JP2024516825A

JP2024516825A - トポイソメラーゼｉ阻害剤のペプチドコンジュゲートの投与レジメン

Info

Publication number: JP2024516825A
Application number: JP2023566472A
Authority: JP
Inventors: パラルカル，ビシュワス; ピーデシリス，アーサー
Original assignee: Cybrexa 2 Inc
Current assignee: Cybrexa 2 Inc
Priority date: 2021-04-29
Filing date: 2022-04-28
Publication date: 2024-04-17
Also published as: CL2023003187A1; WO2022232808A1; EP4329817A1; CA3218253A1; CN117897175A; US20240226308A1; AU2022267389A9; KR20240019097A; TW202308696A; AU2022267389A1; IL308052A; MX2023012779A

Abstract

本発明は、がんなどの疾患の治療に有用であるトポイソメラーゼＩ阻害剤のペプチドコンジュゲート（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤であるエキサテカンのペプチドコンジュゲート）の投与レジメンに関する。

Description

配列表
本出願には、４３２３６－００１９ＷＯ１＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称のＡＳＣＩＩテキストファイルとして電子的に提出された配列表が含まれる。２０２２年４月２６日に作成されたＡＳＣＩＩテキストファイルは、サイズが２．２０キロバイトである。当該ＡＳＣＩＩテキストファイルの資料は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

がんは、細胞増殖の異常な制御を特徴とする一群の疾患である。がんの年間発生率は、米国だけで１６０万人を超えると推定されている。がんの治療には手術、放射線、化学療法、およびホルモンが使用されているが、米国ではがんは依然として２番目に多い死因である。毎年約６０万人のアメリカ人ががんで死亡すると推定されている。

医薬品の全身投与によるヒトのがんの治療は、がん細胞の特徴である制御されていない複製を遅らせるか終了させることによって機能することがよくある。そのような薬剤の１つのクラスはトポイソメラーゼＩ阻害剤である。トポイソメラーゼ１酵素は、スーパーコイル状のＤＮＡを緩和し、ＤＮＡのらせん構造を緩和し、転写調節に関与する。Ｌｉ，Ｍ．，ＧｅｎｏｍｉｃｓＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ１４（２０１６），１６６－１７１を参照されたい。トポイソメラーゼＩは、ＤＮＡの複製と転写における動的な機能により、哺乳動物系の発達に不可欠である。しかしながら、転写調節におけるその直接的な役割のために、トポイソメラーゼＩの機能不全は異常な細胞機能につながる可能性がある。Ｌｉ，Ｍ．，ＧｅｎｏｍｉｃｓＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓＢｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ１４（２０１６），１６６－１７１を参照されたい。したがって、がん、神経変性疾患、自己免疫疾患などのいくつかのヒトの疾患は、トポイソメラーゼＩの調節および活性に関連している。

トポイソメラーゼＩの阻害剤は開発されており、抗がん剤として開発され続けている。特に、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、結腸直腸癌、胃癌、およびその他のがんの治療に広く使用されている。Ｏｇｉｔａｎｉ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２６（２０１６），５０６９－５０７２を参照されたい。トポイソメラーゼＩ阻害剤は、がんの治療に有用であるが、これらの化合物は好中球減少症や重度の下痢などの副作用も示す。これらの病組織へのトポイソメラーゼ阻害剤の優先的送達は、これらの深刻な副作用を回避する可能性がある。トポイソメラーゼＩ阻害剤のペプチドコンジュゲートは、米国特許出願公開第２０２１／００９７１９号に記載されている。トポイソメラーゼ阻害剤のペプチドコンジュゲートのさらなる開発およびその投与レジメンが必要とされている。

本開示は、とりわけ、患者におけるがんを治療する方法であって、患者に、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
［式中、Ｒ^１はペプチドであり、
Ｒ^２は、トポイソメラーゼＩに結合する小分子トポイソメラーゼＩ標的化部分であり、
Ｑは、部分Ｒ^１およびＲ^２に共有結合されるリンカーである］を投与することを含み、
該化合物またはその薬学的に許容される塩が、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、方法を提供する。

本開示は、とりわけ、患者におけるがんを治療する方法であって、患者に以下の構造を有する化合物１：

またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｐｖ１は以下の配列：ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１）を含むペプチドである］を投与することを含み、
化合物１またはその薬学的に許容される塩が、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、方法を提供する。

本開示はさらに、患者におけるがんを治療する方法であって、患者に、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
［式中、Ｒ^１はペプチドであり、
Ｒ^２は、トポイソメラーゼＩに結合する小分子トポイソメラーゼＩ標的化部分であり、
Ｑは、部分Ｒ^１およびＲ^２に共有結合されるリンカーである］を投与することを含み、
該化合物またはその薬学的に許容される塩が、該化合物の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、方法を提供する。

本開示はさらに、患者におけるがんを治療する方法であって、患者に以下の構造を有する化合物１：

またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｐｖ１は以下の配列：ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１）を含むペプチドである］を投与することを含み、
化合物１またはその薬学的に許容される塩が、化合物１の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、方法を提供する。

本開示はさらに、化合物１またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与する方法であって、患者に以下の構造を有する化合物１：

またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｐｖ１は以下の配列：ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１）を含むペプチドである］を非経口的に送達することを含み、
化合物１またはその薬学的に許容される塩が、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、方法を提供する。

またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｐｖ１は以下の配列：ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１）を含むペプチドである］を非経口的に送達することを含み、
化合物１またはその薬学的に許容される塩が、化合物１の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、方法を提供する。

本開示はさらに、がんの治療のための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本開示はさらに、本明細書に記載の方法のいずれかで使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本開示はさらに、がんの治療のための医薬の調製における化合物１またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本開示はさらに、本明細書に記載の方法のいずれかで使用するための化合物１またはその薬学的に許容される塩を提供する。

化合物１およびエキサテカン（コホートＡ）の１日目の平均血漿レベルを示す。化合物１およびエキサテカン（コホートＡ）の４日目の平均血漿レベルを示す。化合物１およびエキサテカン（コホートＢ）の１日目の平均血漿レベルを示す。化合物１およびエキサテカン（コホートＢ）の３日目の平均血漿レベルを示す。

式（Ｉ）の化合物の投与
本開示は、とりわけ、患者におけるがんを治療する方法であって、患者に、式（Ｉ）の化合物：

本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与する方法であって、該化合物を患者に非経口的に送達することを含み
［式中、Ｒ^１はペプチドであり、
Ｒ^２は、トポイソメラーゼＩに結合する小分子トポイソメラーゼＩ標的化部分であり、
Ｑは、部分Ｒ^１およびＲ^２に共有結合されるリンカーである］、
該化合物またはその薬学的に許容される塩が、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、方法を提供する。

本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与する方法であって、該化合物を患者に非経口的に送達することを含み
［式中、Ｒ^１はペプチドであり、
Ｒ^２は、トポイソメラーゼＩに結合する小分子トポイソメラーゼＩ標的化部分であり、
Ｑは、部分Ｒ^１およびＲ^２に共有結合されるリンカーである］、
該化合物またはその薬学的に許容される塩が、該化合物の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、方法を提供する。

本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与する方法であって、該化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に非経口的に送達することを含み
［式中、Ｒ^１はペプチドであり、
Ｒ^２は、トポイソメラーゼＩに結合する小分子トポイソメラーゼＩ標的化部分であり、
Ｑは、部分Ｒ^１およびＲ^２に共有結合されるリンカーである］、
該化合物またはその薬学的に許容される塩が、該化合物の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、方法を提供する。

本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物：

いくつかの実施形態では、Ｒ^１のペプチドは、１０～５０個のアミノ酸、２０～４０個のアミノ酸、１０～２０個のアミノ酸、２０～３０個のアミノ酸、または３０～４０個のアミノ酸を有する。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１のペプチドは、立体構造的に制限されたペプチドである。立体構造的に制限されたペプチドは、例えば、大環状ペプチドおよびステープルペプチドを含み得る。ステープルペプチドは、２つのアミノ酸側鎖間の共有結合によって拘束され、ペプチド大環状化合物を形成するペプチドである。立体構造的に制限されたペプチドは、例えば、Ｇｕｅｒｌａｖａｉｓｅｔａｌ．，ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２０１４，４９，３３１－３４５；Ｃｈａｎｇｅｔａｌ．，ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ（２０１３），１１０（３６），Ｅ３４４５－Ｅ３４５４；Ｔｅｓａｕｒｏｅｔａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２０１９，２４，３５１－３７７；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１９），６２（２２），１００９８－１０１０７；およびＤｏｕｇｈｅｒｔｙｅｔａｌ．，ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ（２０１９），１１９（１７），１０２４１－１０２８７に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１のペプチドは、環境感受性ペプチドであり、例えば米国特許第８，０７６，４５１号および同第９，２８９，５０８号、ならびに米国特許公開第２０１９／２０９５８０号に記載されている（これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）が、そのような選択的挿入を可能にする他のペプチドを使用してもよい。他の適切なペプチドは、例えば、Ｗｅｅｒａｋｋｏｄｙ，ｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ１１０（１５），５８３４－５８３９（２０１３年４月９日）に記載されており、これも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。理論に束縛されるものではないが、環境感受性ペプチドは、生理学的変化（例えばｐＨ）に応じて立体構造を変化させ、細胞膜を横切って挿入させると考えられる。ペプチドは酸性組織を標的とし、細胞外ｐＨの低下に応じて、細胞膜を横切って極性の細胞不透過性分子を選択的に移動させることができる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、約６．０未満のｐＨを有する酸性または低酸素外套を有する細胞膜を横切って分子を選択的に送達することができる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、約６．５未満のｐＨを有する酸性または低酸素外套を有する細胞膜を横切って分子を選択的に送達することができる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、約５．５未満のｐＨを有する酸性または低酸素外套を有する細胞膜を横切って分子を選択的に送達することができる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、約５．０から約６．０のｐＨを有する酸性または低酸素外套を有する細胞膜を横切って分子を選択的に送達することができる。

「酸性および／または低酸素外套」という用語は、ｐＨが７．０より低く、好ましくは６．５より低い、問題の病組織における細胞の環境を指す。酸性または低酸素外套は、より好ましくは約５．５のｐＨを有し、最も好ましくは約５．０のｐＨを有する。式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ依存的に酸性および／または低酸素外套を有する細胞膜を横切って挿入してＲ^２－を細胞に挿入し、その後、ジスルフィドリンカーが切断されて遊離Ｒ^２Ｈを送達する。式（Ｉ）の化合物はｐＨ依存性であるので、それらは、細胞を取り巻く酸性または低酸素外套の存在下でのみ細胞膜を横切って優先的に挿入し、酸性または低酸素外套を有しない「正常な」細胞の細胞膜を横切って挿入しない。酸性または低酸素外套を有する細胞の一例として、がん細胞が挙げられる。

ペプチドＲ^１、またはペプチドＲ^１もしくは細胞膜を横切る本発明の化合物の挿入の様式を指すために本明細書で使用される「ｐＨ感受性」または「ｐＨ依存性」という用語は、ペプチドが、中性ｐＨでの膜脂質二重層よりも酸性または低酸素外套を有する細胞膜脂質二重層に対してより高い親和性を有することを意味する。したがって、本発明の化合物は、細胞膜脂質二重層が酸性または低酸素外套を有する場合（「病的」細胞）、細胞膜を通じて優先的に挿入して、Ｒ^２－を細胞の内部に挿入する（したがって、上記のようにＲ^２Ｈを送達する）が、外套（細胞膜脂質二重層の環境）が酸性または低酸素性ではない場合（「正常な」細胞）、細胞膜を通じて挿入しない。この優先的な挿入は、ペプチドＲ^１が、膜挿入を容易にするらせん構造を形成する結果として達成されると考えられている。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１のペプチドは、以下の配列：
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）、
ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）；
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）；
Ａｃ－ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＫＣＧ（配列番号４；Ｐｖ４）；および
ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣ（配列番号５；Ｐｖ５）
のうちの少なくとも１つを含む。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１のペプチドは、以下の配列：
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）、
ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）、および
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）
のうちの少なくとも１つを含む。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１のペプチドは、配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）を含む。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１のペプチドは、配列ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）を含む。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１のペプチドは、配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）を含む。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１のペプチドは、配列Ａｃ－ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＫＣＧ（配列番号４；Ｐｖ４）を含む。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１のペプチドは、配列ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣ（配列番号５；Ｐｖ５）を含む。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１のペプチドは、配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）から本質的になる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１のペプチドは、配列ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）から本質的になる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１のペプチドは、配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）から本質的になる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１のペプチドは、配列ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＫＣＧ（配列番号４；Ｐｖ４）から本質的になる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１のペプチドは、配列ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣ（配列番号５；Ｐｖ５）から本質的になる。

さらなるペプチドは、米国特許出願公開第２０１９／２０９５８０号、米国特許出願第１６／９２５，０９４号、および米国特許出願第１６／９２４，４４５号に開示されており、これらのそれぞれは、その全体が本明細書に組み込まれる。

「小分子トポイソメラーゼＩ標的化部分」または「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、トポイソメラーゼＩに結合する化学基を指す。小分子トポイソメラーゼＩ標的化部分は、トポイソメラーゼＩの活性を阻害する化合物に由来する基であり得る。トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシンならびにその誘導体および類似体、例えば、オポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、シラテカン（ＤＢ－６７、ＡＲ－６７）、コシテカン（ＢＮＰ－１３５０）、ルルトテカン、ギマテカン（ＳＴ１４８１）、ベロテカン（ＣＫＤ－６０２）、ルビテカン、トポテカン、デルクステカン、およびエキサテカンを含む。トポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、Ｏｇｉｔａｎｉ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２６（２０１６），５０６９－５０７２；Ｋｕｍａｚａｗａ，Ｅ．，ＣａｎｃｅｒＣｈｅｍｏｔｈｅｒＰｈａｒｍａｃｏｌ１９９８，４２：２１０－２２０；Ｔａｈａｒａ，Ｍ，ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ２０１４，１３（５）：１１７０－１１８０；Ｎａｋａｄａ，Ｔ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ２０１６，２６：１５４２－１５４５に記載されている。

トポイソメラーゼＩ標的化部分を有する式（Ｉ）の化合物は、米国特許出願公開第２０２１／０００９７１９号に記載されている。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、カンプトテシン、オポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、シラテカン（ＤＢ－６７、ＡＲ－６７）、コシテカン（ＢＮＰ－１３５０）、ルルトテカン、ギマテカン（ＳＴ１４８１）、ベロテカン（ＣＫＤ－６０２）、ルビテカン、トポテカン、デルクステカン、またはエキサテカンである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２はエキサテカンである。

部分Ｑは、コンジュゲートまたはその一部が細胞内にある場合に切断され得るペプチドとトポイソメラーゼＩ阻害剤との間のテザーとして機能するＲ^１とＲ^２を共有結合する結合基である。いくつかの実施形態では、Ｑは１から４０、１から３０、１から２５、１から２０、１から１５、１から１０、または１から５の鎖原子の鎖であり、１から１０のＲ^ｑ置換基で置換されていてもよく、Ｑの１つ以上の鎖炭素原子は酸化されてカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成することができ、１つ以上のＮおよびＳ鎖原子は、それぞれ任意選択で酸化されて、アミンオキシド、スルホキシドまたはスルホニル基を形成することができ；
各Ｒ^ｑは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、およびＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２から選択され、Ｒ^ｑのＣ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、および５～６員のヘテロアリールは、それぞれハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、５もしくは６員のヘテロアリールまたは４～６員のヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく；
２つのＲ^ｑ基は、それらが結合している鎖原子と共に、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキル環を形成できる。

いくつかの実施形態では、Ｒ^ｑは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）およびＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２から選択される。

いくつかの実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ^１はペプチドであり、
Ｒ^２は、トポイソメラーゼＩ阻害剤であり、
環Ｚは、単環式Ｃ_５－７シクロアルキル環または単環式５～７員ヘテロシクロアルキル環であり、
各Ｒ^Ｚは独立して、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、およびＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から選択され、
または２つの隣接するＲ^Ｚは、それらが結合している原子と共に、縮合単環式Ｃ_５－７シクロアルキル環、縮合単環式５～７員ヘテロシクロアルキル環、縮合Ｃ_６－_１０アリール環、または縮合６～１０員ヘテロアリール環を形成し、それぞれがＣ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、およびＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択された１、２、または３の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、およびＲ^ｄ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニルから選択され、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＯ_２から独立して選択された１、２、または３の置換基で置換されていてもよく、および
ｎは、０、１、２、または３である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、または配列番号５の配列を含むペプチドである。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｐｖ１、ＰＶ２、ＰＶ３、ＰＶ４、またはＰＶ５である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^１のシステイン残基を介してコアに結合しており、式ＩＩのジスルフィド部分の硫黄原子の１つは、システイン残基から誘導されている。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、カンプトテシン、オポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、シラテカン（ＤＢ－６７、ＡＲ－６７）、コシテカン（ＢＮＰ－１３５０）、ルルトテカン、ギマテカン（ＳＴ１４８１）、ベロテカン（ＣＫＤ－６０２）、ルビテカン、トポテカン、デルクステカン、またはエキサテカンである。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２はエキサテカンである。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｎ原子を介してコアに結合している。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｚは、単環式Ｃ_５－７シクロアルキル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｚはシクロペンチル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｚはシクロヘキシル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｚはシクロへプチル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｚは、単環式５～７員ヘテロシクロアルキル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｚは、５員ヘテロシクロアルキル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｚは、６員ヘテロシクロアルキル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｚは、７員ヘテロシクロアルキル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、２つの隣接するＲ^Ｚは、それらが結合している原子と共に、縮合単環式Ｃ_５－７シクロアルキル環、縮合単環式５～７員ヘテロシクロアルキル環、縮合Ｃ_６－１０アリール環、または縮合６～１０員ヘテロアリール環を形成し、それぞれが、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、およびＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択された１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、３である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^Ｚおよびｎは、式（ＩＩ）についての上記の実施形態のいずれかと同様に定義される。

いくつかの実施形態では、本化合物は、以下の構造を有する化合物１：

またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｐｖ１は以下の配列：ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１）を含むペプチドである。

いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、該化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．５０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。

本明細書において、患者におけるがんを治療する方法であって、患者に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、該化合物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．５０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１．０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物は、約０．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１．０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１．５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１．２５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１．０ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．７５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物は、約１．５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１．２５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１．０ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．７５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１．０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。

いくつかの実施形態では、化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１．０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。

本明細書において、患者におけるがんを治療する方法であって、患者に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、該化合物またはその薬学的に許容される塩が、該化合物の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約３０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。

本明細書において、患者におけるがんを治療する方法であって、患者に化合物を投与することを含み、該化合物が、約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約３０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約３０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約３０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約３０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約３０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約４５ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約６０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約３０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約４５ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約６０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約３０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、該化合物の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。

本明細書において、患者におけるがんを治療する方法であって、患者に化合物を投与することを含み、該化合物が、約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、該化合物の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約３０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約３０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約３０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物は、約３０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。

いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、連続投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、週１回投与される。

いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、１以上のサイクルを含む断続的投与スケジュールで投与され、各サイクルは、化合物またはその薬学的に許容される塩が投与される連続した日数の第１の期間と、化合物またはその薬学的に許容される塩が投与されない連続した日数の第２の期間とを含む。

いくつかの実施形態では、各サイクルの全長は、７日～６０日である。いくつかの実施形態では、各サイクルの全長は、１４日～３０日である。いくつかの実施形態では、各サイクルの全長は、２１日である。いくつかの実施形態では、各サイクルの全長は、１４日である。いくつかの実施形態では、各サイクルの全長は、２８日である。

いくつかの実施形態では、第１の期間は６日であり、第２の期間はサイクルの残りの期間である。いくつかの実施形態では、第１の期間は５日であり、第２の期間はサイクルの残りの期間である。いくつかの実施形態では、第１の期間は４日であり、第２の期間はサイクルの残りの期間である。いくつかの実施形態では、第１の期間は３日であり、第２の期間はサイクルの残りの期間である。いくつかの実施形態では、第１の期間は２日であり、第２の期間はサイクルの残りの期間である。いくつかの実施形態では、第１の期間は１日であり、第２の期間はサイクルの残りの期間である。

いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のサイクルの１日目にのみ投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のサイクルの１日目と８日目にのみ投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のサイクルの１日目、８日目、１５日目にのみ投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のサイクルの１日目にのみ投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のサイクルの１日目と８日目にのみ投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のサイクルの１日目、８日目、１５日目にのみ投与される。いくつかの実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のサイクルの１日目、８日目、１５日目、２２日目にのみ投与される。

化合物１の投与
本出願は、とりわけ、患者におけるがんを治療する方法であって、以下の構造を有する化合物１：

またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｐｖ１はペプチドである］を投与することを含む、方法を提供する。

本出願はさらに、化合物１またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与する方法であって、患者に以下の構造を有する化合物１：

またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｐｖ１はペプチドである］を非経口的に送達することを含む、方法を提供する。

化合物１は、米国特許出願公開第２０２１／００９７１９号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。化合物１は、トポイソメラーゼＩ阻害剤であるエキサテカンのペプチドコンジュゲートである。トポイソメラーゼＩ阻害剤のペプチドコンジュゲートとして、化合物１はがんなどの各種疾患の治療に有用である。

いくつかの実施形態では、Ｐｖ１は、天然に存在するアミノ酸残基および任意選択で１つ以上の天然に存在しないアミノ酸から構成される、１０～５０アミノ酸配列を含むペプチドである。いくつかの実施形態では、Ｐｖ１は、２０から４０、２０から３０アミノ酸、または３０から４０残基のペプチドである。いくつかの実施形態では、Ｐｖ１は環境感受性ペプチドである。本明細書で使用される場合、「環境感受性ペプチド」は、環境（例えばｐＨ）の変化に応じた立体構造の変化または二次構造の変化を介して細胞膜を横切って挿入することができるものである。いくつかの実施形態では、ペプチドは、約６．０未満のｐＨを有する酸性または低酸素外套を有する細胞膜を横切ってエキサテカン部分を選択的に送達することができる。

いくつかの実施形態では、Ｐｖ１は、以下の配列：ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１）を含むペプチドである。

いくつかの実施形態では、Ｐｖ１は、以下の配列：ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１）を含むペプチドであり、該配列は、１、２、３、４、または５個のアミノ酸の置換、付加、または欠失を含む。

いくつかの実施形態では、Ｐｖ１は、以下の配列：ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１）を含む環境感受性ペプチドであり、該ペプチドがその環境感受性を保持する限り、該配列は、１、２、３、４、または５個のアミノ酸の置換、付加、または欠失を含む。

いくつかの実施形態では、Ｐｖ１は、以下の配列：ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１）から本質的になるペプチドである。

いくつかの実施形態では、Ｐｖ１は、以下の配列：ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１）からなるペプチドである。

本明細書において、患者におけるがんを治療する方法であって、患者に化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、化合物１またはその薬学的に許容される塩が、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．１ｍｇ／ｋｇ～１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．５０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。

本明細書において、患者におけるがんを治療する方法であって、患者に化合物１を投与することを含み、化合物１が、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．５０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１．０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１．０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１．５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１．２５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１．０ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．７５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１は、約１．５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１．２５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１．０ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．７５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ以下の１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１．０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１．０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入として投与される。

本明細書において、患者におけるがんを治療する方法であって、患者に化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、化合物１またはその薬学的に許容される塩が、化合物１の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約３０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。

本明細書において、患者におけるがんを治療する方法であって、患者に化合物１を投与することを含み、化合物１が、約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約５ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約３０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約３０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約３０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約３０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１は、約５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約２０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約３０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約４５ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約６０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１は、約５ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約２０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約３０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約４５ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約６０ｍｇ／ｍ^２以下の１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約３０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ^２／ｍの用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。

本明細書において、患者におけるがんを治療する方法であって、患者に化合物１を投与することを含み、化合物１が、約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される、方法が提供される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約５ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、化合物１の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約２０ｍｇ／ｍ^２～約３０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約１０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約３０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約３０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。いくつかの実施形態では、化合物１は、約３０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内注入として投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、連続投与スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、週１回投与される。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１以上のサイクルを含む断続的投与スケジュールで投与され、各サイクルは、化合物１またはその薬学的に許容される塩が投与される連続した日数の第１の期間と、化合物１またはその薬学的に許容される塩が投与されない連続した日数の第２の期間とを含む。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のサイクルの１日目にのみ投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のサイクルの１日目と８日目にのみ投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２１日間のサイクルの１日目、８日目、１５日目にのみ投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のサイクルの１日目にのみ投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のサイクルの１日目と８日目にのみ投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のサイクルの１日目、８日目、１５日目にのみ投与される。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、２８日間のサイクルの１日目、８日目、１５日目、２２日目にのみ投与される。

いくつかの実施形態では、列挙された投与量は、患者の体重に関して表され、ｍｇ／ｋｇの単位（例えば、投与すべき化合物の量を患者の体重で割ったもの）で提供される。いくつかの実施形態では、列挙された投与量は、患者の体表面積に関して表され、ｍｇ／ｍ^２の単位（例えば、投与すべき化合物の量を患者の体表面積の二乗で割ったもの）で提供される。患者の体表面積は、当業者に既知の方法および式を用いて計算することができる。例えば、患者の体表面積は、Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒによって公開された１９８７年の式（ＭｏｓｔｅｌｌｅｒＲＤ．Ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｏｆｂｏｄｙ－ｓｕｒｆａｃｅａｒｅａ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．１９８７；３１７（１７）：１０９８）を用いて計算することができる。

開示された方法を使用して治療可能ながんの例としては、卵巣癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、および肉腫が挙げられる。開示された方法を使用して治療可能ながんのさらなる例としては、虫垂癌および骨肉腫が挙げられる。

本開示の方法を使用して治療可能ながんのさらなる例としては、結腸直腸癌、胃癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮体癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌または尿道癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発癌、およびこれらのがんの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、本開示の方法で治療可能ながんは、膀胱癌、骨癌、神経膠腫、乳癌（例えば、三重陰性乳癌）、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮体癌、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、胆嚢癌、胃癌、胃腸腫瘍、頭頸部癌（上部気道消化器癌）、腸癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、腺癌）、メラノーマ、前立腺癌、直腸癌、腎明細胞癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、および子宮癌を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の方法で治療可能ながんは、メラノーマ（例えば、転移性悪性黒色種）、腎癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン抵抗性前立腺癌）、乳癌、三重陰性乳癌、結腸癌、および肺癌（例えば、非小細胞肺癌および小細胞肺癌）を含む。さらに、本開示は、化合物１または本開示の別の化合物を使用して増殖が阻害され得る難治性または再発性の悪性腫瘍を含む。

いくつかの実施形態では、本開示の方法を使用して治療可能ながんは、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮体癌、卵巣癌、子宮癌、腎癌、肝癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、神経膠芽細胞腫、肉腫、膀胱癌など）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発または難治性ＮＨＬおよび再発濾胞を含む）、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫）、およびこれらのがんの組み合わせを含むが、これらに限定されない。

本開示の化合物は、トポイソメラーゼＩ阻害剤自体よりもある種の治療上の利点を示すことができる。例えば、本開示の化合物の投与は、対応するトポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、エキサテカン）の投与と比較して、低減した毒性（例えば、骨髄または胃の毒性）を示すことができる。いくつかの実施形態では、骨髄毒性は、対象の試料からの総骨髄数（例えば、マウスの大腿骨における総骨髄数）によって測定される。いくつかの実施形態では、骨髄毒性は、骨髄組織におけるＰＡＲｙｌａｔｉｏｎによって測定される。いくつかの実施形態では、骨髄毒性は、総有核骨髄細胞に従って測定される。いくつかの実施形態では、胃毒性は、ｉｎｓｉｔｕおよびｅｘｖｉｖｏの両方で撮影された対象（例えば、マウス）の胃の写真を使用して評価される。

化合物１は、トポイソメラーゼＩ阻害剤自体よりもある種の治療上の利点を示すことができる。例えば、化合物１の投与は、対応するトポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、エキサテカン）の投与と比較して、低減した毒性（例えば、骨髄または胃の毒性）を示すことができる。いくつかの実施形態では、骨髄毒性は、対象の試料からの総骨髄数（例えば、マウスの大腿骨における総骨髄数）によって測定される。いくつかの実施形態では、骨髄毒性は、骨髄組織におけるＰＡＲｙｌａｔｉｏｎによって測定される。いくつかの実施形態では、骨髄毒性は、総有核骨髄細胞に従って測定される。いくつかの実施形態では、胃毒性は、ｉｎｓｉｔｕおよびｅｘｖｉｖｏの両方で撮影された対象（例えば、マウス）の胃の写真を使用して評価される。

いくつかの実施形態では、がんは難治性である。いくつかの実施形態では、患者は、がんに対する少なくとも１回の以前の治療に失敗している。がんに対する以前の治療には、例えば、化学療法剤、標的がん療法、免疫療法または放射線療法が含まれ得る。以前の治療の化学療法剤には、本明細書に列挙された任意の例示的な化学療法剤が含まれ得る。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、追加の療法と組み合わせて投与される。追加の療法には、例えば、化学療法剤、標的がん療法、免疫療法または放射線療法が含まれ得る。

いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、追加の療法と組み合わせて投与される。追加の療法には、例えば、化学療法剤、標的がん療法、免疫療法または放射線療法が含まれ得る。

例示的な化学療法剤としては、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミドなどのアルキル化剤（窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。

さらなる化学療法剤としては、必要に応じてカルムスチン（ＢＣＮＵ）およびシスプラチンのような他の化学療法剤と併用するダカルバジン（ＤＴＩＣ）；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン、およびタモキシフェンで構成される「ダートマス療法」；シスプラチン、ビンブラスチン、およびＤＴＩＣの組み合わせ；またはテモゾロミドが挙げられる。

さらなる化学療法剤としては、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む免疫療法薬が挙げられる。

さらなる化学療法剤としては、例えば、代謝拮抗剤（葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない）、例えばメトトレキサート、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンが挙げられる。

さらなる化学療法剤としては、例えば、特定の天然産物およびそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ－Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ－ａ）、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。

さらなる化学療法剤としては、例えば、ナベルベン（ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ－１１、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イホスアミド（ｉｆｏｓａｍｉｄｅ）、およびドロロキサフィンが挙げられる。

さらなる化学療法剤としては、例えば、エピドフィロトキシン；抗腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金配位錯体；生物学的応答調節物質；成長阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；および造血成長因子が挙げられる。

さらなる化学療法剤としては、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ－４、４－１ＢＢ、およびＰＤ－１などの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－αなど）に対する抗体が挙げられる。

さらなる化学療法剤としては、ＣＣＲ２およびＣＣＲ４を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニストなどの免疫細胞の遊走をブロックするものが挙げられる。

さらなる化学療法剤としては、化学療法の組み合わせ、例えば肺癌および他の固形腫瘍で使用される白金ベースのダブレット（シスプラチンまたはカルボプラチン＋ゲムシタビン；シスプラチンまたはカルボプラチン＋ドセタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチン＋パクリタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチン＋ペメトレキセド）またはゲムシタビン＋パクリタキセル結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））が挙げられる。

本明細書で使用される「治療」という用語は、化合物または組成物を投与されていない対象と比較して、対象においてがん、脳卒中、心筋梗塞、または長期の神経変性疾患などの酸性または低酸素性の病組織が関与する疾患の頻度を低減し、発症を遅延させ、または進行を低減する化合物または組成物の投与を含む。これは、対象の状態を改善または安定化する方法で、状態の症状、臨床徴候、または基礎となる病状を逆転、軽減、または阻止すること（例えば、がんの場合の腫瘍増殖の退行、または心筋梗塞、脳卒中、もしくは同様の心血管疾患における心筋虚血再灌流傷害の減少もしくは改善）を含む。「阻害する」または「低減する」という用語は、未治療の対照集団と比較して、集団における腫瘍増殖を阻害または低減する（例えば、腫瘍のサイズを減少させる）方法に関して、がんに使用される。

本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。

本発明はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物が既存の酸部分または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基性形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中、有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中で反応させることにより調製され得る。一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈＥｄ．，（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１－１９およびＳｔａｈｌｅｔａｌ．，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）に記載されている。

本明細書に記載の全ての刊行物（特許を含む）は、例えば、本明細書に記載の開示に関連して使用され得る、刊行物において記述される構成および手順を記述および開示する目的で参照することにより、本明細書に組み込まれる。本文全体を通して考察された刊行物は、単にそれらの開示が本出願の出願日以前であるために提供される。

本明細書では、いくつかのタイプの範囲が開示されている。任意のタイプの範囲が開示または請求されている場合、その意図は、かかる範囲が、その範囲の終点、ならびにその中に包含される任意のサブ範囲およびサブ範囲の組み合わせなど、合理的に包含することができる各可能な数を個別に開示または請求することである。例えば、有効成分の治療有効量の範囲が開示または請求されている場合、その意図は、本明細書の開示と一致して、かかる範囲が包含することができる全ての可能な数を個別に開示または請求することである。例えば、化合物の治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ（対照の体重の）から約５０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり得るという開示によって開示または請求する。

実施例１．化合物１の第１／２相試験
これは、進行性または転移性の難治性固形腫瘍を有する対象における化合物１のファースト・イン・ヒューマンの第１／２相非盲検、多施設共同、用量漸増、安全性、薬物動態（ＰＫ）、バイオマーカー試験である。

第１相は、化合物１の２つの投与スケジュールの安全性および忍容性が評価される試験の用量漸増パートである。

主要目的：
・以下のスケジュールで投与した場合の進行性または転移性の難治性固形腫瘍を有する対象における化合物１の安全性および忍容性、最大耐用量（ＭＴＤ）、ならびに用量制限毒性（ＤＬＴ）を決定すること：
・３週間ごとに１日用量×５（パートＡ）
・３週間ごとに１日用量×３（パートＢ）
・各スケジュールについて化合物１の推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を確立すること

副次目的：
・化合物１の薬物動態（ＰＫ）を決定すること
・以下の固形腫瘍の効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１に基づいて、化合物１の予備的な抗腫瘍活性を評価すること
・客観的奏効率（ＯＲＲ）
・奏効期間（ＤｏＲ）
・無増悪生存期間（ＰＦＳ）

探索的目的
・抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発現および影響を評価すること
・未結合エキサテカンのＰＫを評価すること
・化合物１の潜在的なバイオマーカー（例えば、エキサテカンの腫瘍内濃度）を評価すること

パートＡ
第１相パートＡは、パートＢより前に登録を開始する。パートＡの対象は、３週間ごとに１日用量を週５回、化合物１で治療される（スケジュールＡ、すなわち５日間の投薬、１６日間の休薬。サイクル長３週間）。３＋３デザインが利用される。しかしながら、潜在的に治療量未満の用量で治療される対象の数を最小限に抑えるために、第１相の最初のコホートには単一対象を登録する。単一対象コホートを、用量制限毒性（ＤＬＴ）期間（すなわち、対象の最初の３週間サイクル）中に化合物１に関連する可能性があると考えられるグレード２有害事象（ＡＥ）を対象が有するまで登録し、その際には、そのコホートに２人のさらなる対象を登録し、その後、３＋３デザインを利用する。ＤＬＴ期間中に化合物１に関連する可能性があると考えられるグレード２のＡＥが発生するまで、前回投与量の１００％までの用量漸増が許可される。

その後の用量漸増は、前回投与量の５０％以下になり得る。

３＋３デザインでは、１つの用量レベルに３人の対象のコホートを登録する。３人の対象のいずれもＤＬＴを経験しない場合、用量を次の高いレベルに引き上げる。コホートの３人の最初の対象のうち１人がＤＬＴを経験する場合、最大３人の追加の対象を登録し、同じ用量で治療する。３人の追加の対象のいずれもＤＬＴを経験しない場合（すなわち、コホートの６人の対象のうち１人のみがＤＬＴを有する場合）、用量を次の高いレベルに引き上げる。１つの用量レベルにおいて最大６人の対象のうち２人以上がＤＬＴを有する場合、そのコホートへの登録を中止し、その用量を最大耐用量（ＭＴＤ）を上回っているとみなす。次いで用量を、以前の用量レベルに減量するか、または以前に評価された用量レベルの中間的なレベルまで減量する。この用量レベルで３人の対象しか登録されていない場合、この用量レベルが耐用量レベルであることを確認するために、３人の追加の対象を登録し、治療する。ＭＴＤは、６人中１人（またはコホートに６人を超える対象が登録されている場合は対象の１／３未満）がＤＬＴを有する場合に評価された最高用量となる。最低５人のＤＬＴ評価可能対象を、想定されるＭＴＤとして評価される任意の用量レベルに登録する。

パートＡの開始用量は、０．２５ｍｇ／ｋｇ／日とする。

パートＢ
第１相パートＢの対象は、３週間ごとに１日用量を週３回のスケジュールで化合物１で治療される（スケジュールＢ、すなわち３日間の投薬、１８日間の休薬。サイクル長３週間）。ＤＬＴ期間を通じてパートＡの少なくとも２つのコホートが安全性について評価された時点で、パートＢの最初のコホートは登録が開始され得る。パートＢの初回用量は、その時点までのパートＡの対象の安全性および忍容性に基づいて決定する。パートＡの化合物１に関連するＡＥの最大グレードがグレード２である場合、パートＢの用量レベル１は、パートＡの新たなコホートとパートＢの最初のコホートにおける総用量が、表１に示されるように化合物１の同じ週総量に達するように選択される。一例として、１日用量×５スケジュールにおけるパートＡのコホート２（例えば０．５０ｍｇ／ｋｇ）の最大ＡＥグレードがグレード２であり、ＳＲＣがパートＡのコホート３の用量漸増を推奨する場合（例えば０．７５ｍｇ／ｋｇに：５日間の総用量＝３．７５ｍｇ／ｋｇ）、ＳＲＣは３日間の合計＝３．７５ｍｇ／ｋｇとなるように最大１．２５ｍｇ／ｋｇ／日の用量でパートＢのコホート１を開始することを推奨することができる）。しかしながら、パートＡのコホート２の最大ＡＥグレードがグレード２を超えている場合、パートＡのコホート３とパートＢのコホート１の１日用量は同じとする（例えば０．７５ｍｇ／ｋｇ／日）（表２を参照のこと）。

パートＢは３＋３デザインに従い、パートＡに記載されているのと同じ用量レベル漸増／漸減ルールに従う。第１相の各対象のＤＬＴ期間は、３週間（すなわち１サイクル）である。対象は、パートＡではサイクル１において計画された５回の１日用量のうち少なくとも４回を投与され、パートＢではサイクル１において計画された３回の１日用量のうち２回投与され、３週間のＤＬＴ期間にわたって安全性について評価可能であるか、またはＤＬＴを有した場合、ＤＬＴについて評価可能であるとみなされる。化合物１に関連する毒性以外の理由でＤＬＴ期間全体を通して安全性について評価できない被験者は、同じ用量コホートで入れ替えられる。

パートＡおよびパートＢでは、コホートの全ての対象がＤＬＴ期間にわたって治療を完了した後またはＤＬＴにより治療を中止した後、そのコホートについてのＤＬＴおよび全ての入手可能なＰＫデータを含む全ての入手可能な安全性データを検討し、用量レベルの推奨を行う。用量レベルの推奨の主な根拠はコホートでのＤＬＴの発生であるが、より低用量のコホートで治療された対象からの長期の安全性データを含む、全ての利用可能な安全性およびＰＫデータを考慮する。

推奨される第ＩＩ相用量（ＲＰ２Ｄ）は、ＭＴＤとして、またはＭＴＤを下回る生物学的活性用量として、各スケジュールに対して決定する。ＭＴＤに達する前に、明らかに生物学的に活性であり（すなわち、奏効が確認され）、かつ耐用量に達した場合、ＭＴＤを定義する前に追加の用量漸増を停止することができる。最低６人の対象が、パートＡおよびパートＢのそれぞれにおいてＲＰ２Ｄで評価される。

パートＡとパートＢの両方でＲＰ２Ｄが確立されると、第２相拡大コホートを開始することができる。一方または両方のスケジュール（３週間ごとに１日用量×３；３週間ごとに１日用量×５）を第２相に進めることができる。１つの拡大コホートには、プラチナ製剤不応性上皮性卵巣癌（原発性腹膜癌および卵管癌を含む）を有する対象を登録し、１つの拡大コホートには、プラチナ製剤抵抗性ＳＣＬＣを有する対象を登録する。第１相からの新たな活性シグナルに基づいて、またはトポイソメラーゼ１阻害剤の有効性が実証された腫瘍タイプにおいて、追加の拡大コホートを含むようにプロトコルを修正することができる。

対象は、化合物１による治療を受け、ＡＥ評価、身体検査、臨床検査、放射線評価、およびＥＣＧにより安全性および疾患状態についてモニタリングされる。ＰＫおよびバイオマーカー試料が収集される。全てのＡＥおよび重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩＣＴＣＡＥ）ｖ５．０を使用して評価する。コンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像診断（ＭＲＩ）による疾患評価は、プロトコルで指定された間隔で実施する。対象は、ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づく病勢進行を伴わずに治療に耐容する限り、治療を継続することができる。

全ての被験者は、治療終了時（ＥＯＴ）評価のために化合物１の最終投与から約３０日後に試験施設に戻る。疾患の進行がない被験者は、進行または新たな全身抗がん療法の開始まで追跡が続けられる。進行中の化合物１関連のＳＡＥおよび臨床的に重大なＡＥについては、消失または安定するまで追加のフォローアップが行われる。

この試験には約１１２名の対象が含まれることが計画されており、第１相に約３０名の対象、第２相の拡大コホートのそれぞれに約４１名の対象が含まれる。

用量制限毒性
ＤＬＴは、第１相に登録された全ての対象について、最初の３週間の治療サイクル（サイクル１、ＤＬＴ期間）を通して評価される。ＤＬＴ期間中に発生し、少なくとも化合物１に関連する可能性があると判断され、以下の基準を満たす任意のＡＥを、ＤＬＴと指定する。対象に対して対象内用量漸増が推奨され、漸増時に毒性が観察された場合、これは対象の最初の３週間サイクルの間に発生したものではないためＤＬＴとはみなされない。しかしながら、このことはＳＲＣのその後の用量レベルの推奨において考慮されることになる。

非血液学的ＤＬＴ：
・任意のグレード５のＡＥ
・電解質異常以外の任意のグレード４のＡＥで、無症状であり、医療管理の有無にかかわらず２日以内に臨床的続発症を伴わずにグレード２に改善するもの
・グレード３以上のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびビリルビンが基準値上限（ＵＬＮ）の２倍超（および直接ビリルビンが３５％超）で胆管閉塞の所見がないもの
・以下の例外を伴う任意の他のグレード３の非血液学的ＡＥ
－グレード３のＡＳＴまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）で、３日以内にグレード２に改善するもの
－グレード３の悪心、嘔吐、下痢、または粘膜炎で、最適な予防策が取られずに発生するもの、または医療管理の有無にかかわらず３日以内にグレード２に改善するもの
－グレード３の発疹で、医療管理の有無にかかわらず３日以内にグレード２に改善するもの
－グレード３の発熱で、合併症がなく、臨床的続発症を伴わず、３日以内にグレード２に改善するもの
－グレード３の電解質異常で、無症状であり、臨床的続発症を伴わず、医療管理の有無にかかわらず３日以内にグレード２に改善するもの
－グレード３の疲労または無力症で、７日以内にグレード２に改善するもの
血液学的ＤＬＴ
・任意のグレード５のＡＥ
・グレード３またはグレード４の発熱性好中球減少症
・グレード４の好中球減少症で、発熱または臨床的に重大な感染症を伴わず、
７日間持続するものまたは症候性のもの
・グレード４の血小板減少症
・グレード３の血小板減少症で、臨床的に重大な出血を伴うもの

対象の選択基準
１．対象は、組織学的または細胞学的に診断された固形腫瘍であって、進行性または転移性であり、進行性または転移性疾患に対して施された少なくとも１つの全身療法レジメン中もしくはその後に進行しているか、または承認された療法が存在しない、固形腫瘍を有する。対象の前治療には、対象の疾患、ステージ、および治療ラインに対して生存率の改善が実証された全ての承認されたレジメンが含まれるべきである。
第１相では、以下の腫瘍タイプを有する対象が優先される。
・卵巣癌
・ＳＣＬＣ
・非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
・ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）／ＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２－）乳癌
・胃癌
・食道癌
・結腸直腸癌
・膵臓癌
・尿路上皮癌
・肉腫
・ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２変異を有する腫瘍
ただし、適格性を満たす他の固形腫瘍を有する対象は除外されない。
第２相拡大コホートでは、上皮性卵巣癌またはＳＣＬＣを有する対象は、プラチナ製剤化学療法の最終投与から６ヶ月以内に疾患の進行または再発が認められなければならない。
２．年齢がインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）へ署名した時点で１８歳であること
３．ＲＥＣＩＳＴ１．１による測定可能な疾患を有すること
４．適切な腫瘍試料は、スクリーニング期間中および対象の直近の全身療法後に採取されたコア針生検または切開もしくは切除生検から得られなければならない。過去に得られたアーカイブ試料は、その試料が最近の全身療法後に採取されたものであれば、メディカルモニターによってこの選択基準について承認される場合がある。生検は、放射線療法後にその病変に病勢進行が認められる場合を除いて、過去に照射を受けた病変からのものであってはならない。最小限の適切な腫瘍試料は、約３コア針生検からの腫瘍の同等量と定義され、４～５コアからの組織が最適である。
５．治療中生検、好ましくは化合物１治療前の試料が得られたのと同じ病変の治療中生検に、そのような生検が許容可能な安全性で実施できると治験責任医師が判断する限り、同意すること。３～５コア生検が得られる病変は、スクリーニング期間中に同定されるべきである。
６．書面によるインフォームドコンセントを提供していること
７．ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０または１であること。
８．以下のように、肝機能、腎機能、血液機能、肺機能、および凝固機能が十分であること
ａ．ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ
ｂ．ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）≦３．０×ＵＬＮ
ｃ．血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ、および／またはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式に基づく推算クレアチニンクリアランスが６０ｍｌ／分以上
ｄ．好中球絶対数≧１５００／ｍｍ^３
ｅ．血小板数≧１００，０００／ｍｍ^３
ｆ．ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ。適格基準を満たすための輸血は許容される
ｇ．国際標準化比（ＩＮＲ）≦１．５×ＵＬＮ、および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ。治療量の抗凝固薬を投与されている対象は、ＩＮＲおよび／またはａＰＴＴが、意図する使用の治療域の上限以下でなければならない。
ｈ．室内空気でＯ_２飽和度＞９０％
ｉ．化合物１の初回投与の３日以内の血清カリウム、マグネシウム、およびカルシウムまたはイオン化カルシウム≧ＬＬＮ。対象は、この適格基準を満たす補給を受けてもよい。
９．スクリーニング中の血清妊娠検査が陰性であり（妊娠可能な女性の場合）、化合物１の初回投与前のサイクル１の１日目の血清妊娠検査または尿妊娠検査が陰性であること
１０．妊娠可能な女性は、非常に効果的な避妊法を使用すること、ならびに試験治療中および化合物１の最終投与後４ヶ月間、卵子の提供または保存を控えることに同意しなければならない。女性は、以下に該当しない限り、妊娠可能性があると考えられる：
ａ．子宮摘出術、両側卵管閉塞術、もしくは両側卵巣摘出術を受けたことがある；
ｂ．年齢が６０歳以上で無月経である；または
ｃ．年齢が６０歳を下回っており、閉経状態を誘発する薬剤の非存在下で１２ヶ月以上無月経であり（不規則な月経または微量出血がないことを含む）、血清エストラジオールおよび卵胞刺激ホルモン濃度が施設の閉経後臨床検査範囲内であることにより卵巣不全が確認されている。
１１．生殖可能な男性は、非常に効果的な避妊法を使用すること、ならびに試験治療中および化合物１の最終投与後４ヶ月間、精子の提供または保存を控えることに同意すること。男性は、無精子症が確認された両側精管切除術、または両側精巣摘出術を受けていない限り、生殖可能であると考えられる。

対象の除外基準
１．化合物１の初回投与前３週間以内の細胞傷害性化学療法、生物学的製剤、治験薬、または放射線療法。この間隔は、骨のみの放射線療法または治験薬で、最終投与から２週間が経過してもＡＥとの関連が予想されない場合、メディカルモニターの承認により２週間に短縮することができる。
２．化合物１の初回投与前１４日以内の低分子キナーゼ阻害剤またはホルモン剤
３．ベースラインまたはＮＣＩＣＴＣＡＥｖ５．０に基づくグレード１以下に回復していない臨床的に重大なＡＥ
４．現在、他の抗がん剤または治験薬（複数可）を投与されている対象
５．化合物１の初回投与前４週間以内に大手術または１４日以内に小手術。十分な創傷治癒の必要性がある。
６．以下を含むがこれらに限定されない、臨床的に重大な併発疾患。
ａ．ＮｅｗＹｏｒｋＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのクラスＩＩＩまたはＩＶの心不全
ｂ．化合物１の初回投与前２６週間以内の心筋梗塞または脳卒中
ｃ．化合物１の初回投与前１３週間以内の不安定狭心症、ただし基礎疾患が手技的介入（例えば、ステント、バイパス）によって改善され、対象が化合物１の初回投与前４週間にわたって狭心症がなかった場合を除く。
ｄ．重度の大動脈弁狭窄症
ｅ．コントロール不良の不整脈。不整脈が確認されている対象のメディカルモニターの承認を必要とする。
ｆ．スクリーニング中のＦｒｅｄｅｒｉｃｉａ基準（ＱＴｃＦ）によりＱＴｃ＞４５０ミリ秒（１～２分間隔で１０分以内に得られた３回のＥＣＧからの３つのＱＴｃＦ値の平均に基づく）
ｇ．抗生物質、抗ウイルス薬または抗真菌薬の全身投与を必要とする臨床的に重大な活動性感染症。対象は、化合物１の初回投与前３日以上にわたって、医学的に安定しており、発熱がなく、抗菌薬治療を受けていてはならない（合併症のない尿路感染症または上気道感染症の対象は除く）。
ｈ．腫瘍微小環境以外の低ｐＨ組織環境を生じさせる可能性のある進行中の炎症性疾患またはプロセス（メディカルモニターによって承認される場合を除く）。
７．原発性ＣＮＳ腫瘍または臨床的に活動性のＣＮＳ転移またはがん性髄膜炎を有する対象脳転移は、化合物１の計画された初回投与前２週間以内に得られた脳ＭＲＩまたはＣＴスキャンを少なくとも４週間前に得られたものと比較した際に進行がなく、スキャン間にプレドニゾン＞１０ｍｇ／日に相当するステロイドの用量、ステロイドの増量、または脳転移を制御するための他の治療を対象が必要としなかった場合に、安定とみなされる。
８．ＱＴ間隔を延長させることが知られている医薬またはトルサード・ド・ポワントを伴う医薬を服用している対象。ただし、対象が化合物１の初回投与の少なくとも５半減期前または７日前（いずれか長い方）に、これらの服用を安全に中止するか、またはＱＴ間隔を有意に延長させない同等の医薬に変更できる場合を除く。
９．強力なＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ１Ａ２阻害剤または誘導剤を服用している対象。ただし、対象が化合物１の初回投与の少なくとも５半減期前に、これらの服用を安全に中止するか、またはＣＹＰ３Ａ４もしくはＣＹＰ１Ａ２の強力な誘導剤または阻害剤ではない同等の医薬に変更できる場合を除く。
１０．治療域が狭いＣＹＰ３ＡおよびＣＹＰ２Ｂ６の感受性基質を服用している対象。ただし、対象がこれらの服用を安全に中止するか、または治療域が狭いＣＹＰ３ＡおよびＣＹＰ２Ｂ６の感受性基質ではない同等の医薬に変更できる場合を除く。
１１．既知のＨＩＶ感染歴
１２．活動性Ｂ型またはＣ型肝炎感染
１３．別の悪性腫瘍の既往（治癒の可能性がある治療が行われている場合を除く）。
１４．妊娠中または授乳中の女性。
１５．本プロトコルで要求される手順を遵守する意思がない、または遵守できないこと。

対象の中止基準
対象は以下のいずれかの理由により化合物１による治療を中止しなければならない：
・対象が試験治療の中止を希望する。
・許容できないＡＥが認められ、治験責任医師の見解で、継続的な試験治療が対象の最善の利益にならないことが示唆される。
・併発疾患が認められ、継続的な試験治療が、対象を許容できないリスクに曝すか、または試験要件を継続して遵守する能力もしくはインフォームドコンセントを自由意思で提供する能力に影響を及ぼし得る。
・試験薬治療またはプロトコル要件の不遵守（例えば、治験来院ができなかったなど）
・プロトコル外の抗がん剤などの許容できない併用薬の使用。
・妊娠したまたは授乳中の女性対象。
・プロトコルで指定された治療中止の理由。
・治験依頼者による試験の中止。

試験薬および投与の説明
化合物１は、滅菌濾過溶液から生成された凍結乾燥粉末ケーキ（目標用量２０ｍｇ／バイアル、各バイアルは過剰分を考慮して２１．５ｍｇの活性物質を含有する）として無菌的に製造される。本生成物は、注射用水（ＷＦＩ）（使用するバイアルあたり５．０ｍＬ）で再構成され、次いで希釈のために輸液バッグに移されることが意図されている。

予備的結果
化合物１を１時間の静脈内注入として投与した。上記のように、試験の最初の患者を０．２５ｍｇ／ｋｇの開始用量で治療し、３週間ごとに週５回１日用量を投与した（スケジュールＡ）。まず加速型用量漸増を利用し、そこでは、単一患者コホートを登録し、グレード２以上の治療関連有害事象（ＴＲＡＥ）が発生するまで各新たなコホートに１００％まで用量を増加させた。単一患者をコホートＡ１（０．２５ｍｇ／ｋｇ）に登録した。コホートＡ２では用量を２倍にして０．５ｍｇ／ｋｇとし、グレード２レベルを上回る有害事象が発生したため、このコホートには３人の患者を登録した。スケジュールＡの最初の４人の患者から得られた所見は以下のとおりであった：
・化合物１の半減期は約２０時間であり、これは予測された半減期（約８時間）より長く、５日間の連続投与により有意な蓄積をもたらした
・ｍｇ／ｋｇベースでの投与では、コホート内での投与量に大きなばらつきが生じた（例えば、一例では、ある患者は同じコホート内の別の患者の２倍を超える用量を投与された）。

注目すべきことに、サイクル１の後、１人の卵巣癌患者に部分奏効（ＰＲ）が認められた。サイクル２ではその患者の用量を低減し、リステージングにより、完全奏効（ＣＲ）およびＣＡ－１２５バイオマーカーレベルの正常化が示された。

スケジュールＡでの所見の結果、患者を以下の投与スケジュールで登録した：
スケジュールＢ：３週間ごとに１日１回を週３回、ｍｇ／ｍ^２ベース（すなわち、患者の体表面積に基づいて用量を計算）
スケジュールＣ：週１回、ｍｇ／ｍ^２ベース。このスケジュールで治療された患者は、化合物１およびエキサテカンの完全なＰＫプロファイルを評価するために、－１４日目にセンチネル投与を受け、その後２週間治療を受けなかった。週１回の投与は、サイクル１の１日目に開始した。

図１Ａは、化合物１およびエキサテカン（コホートＡ）の１日目の平均血漿レベルを示す。

図１Ｂは、化合物１およびエキサテカン（コホートＡ）の４日目の平均血漿レベルを示す。

図２Ａは、化合物１およびエキサテカン（コホートＢ）の１日目の平均血漿レベルを示す。

図２Ｂは、化合物１およびエキサテカン（コホートＢ）の３日目の平均血漿レベルを示す。

以下の表は、スケジュールＢおよびスケジュールＣに登録された患者の状態をまとめたものである。

上記の表に示されるように、この試験に登録された何人かの患者は臨床的利益を得た。例えば、
患者２－５（コホートＢ２）は、この治療での病勢進行の２８ヶ月前からトポイソメラーゼ阻害剤であるトラスツズマブデルクステカンを含む複数の前治療歴のある乳癌患者であった。化合物１の４サイクル後、患者は病勢安定を示した。
患者２－６（コホートＢ２）は、疼痛を引き起こす大きな胸壁病変を有する乳癌患者であった。化合物１の２サイクルは、胸壁病変の２０％減（治療前から）、疼痛の消失、および多数の非標的病変の減少を示した。化合物１の４サイクルは、両方の標的病変のさらなる減少（治療前から２９．１％減）と、非標的病変のさらなる減少を示した。
患者１－９（コホートＢ３）は、ＦＯＬＦＩＲＩ＋ベバシズマブのイリノテカンを含むレジメンを含む前治療を受けた結腸直腸癌患者であった。治験責任医師は、２サイクルの化合物１治療後の標的病変の１６％の減少および腸症状の消失を報告した。
患者３－１（コホートＢ３）は、２ラインのイリノテカンを含むレジメン（ＦＯＬＦＵＲＩ＋ベバシズマブ；ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ＋ベバシズマブ）を含む前治療を受けた結腸直腸癌患者であった。化合物１の２サイクルは、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）の減少と共に病勢安定を示した。
患者２－１１（コホートＢ３）は、複数の前治療歴のある卵巣癌患者であった。化合物１の２サイクルは、ＣＡ－１２５バイオマーカーレベルの低下と共に安定した疾患を示した。
患者２－９（コホートＣ１）は、複数の前治療歴のある乳癌患者であった。化合物１の２サイクルは、部分奏効を示した。

本明細書に説明されるものに加え、本発明の種々の変形が、前述の説明から当業者に明らかとなるであろう。このような変形は、添付の特許請求の範囲内にあることも意図される。本出願において引用される全ての特許、特許出願、および刊行物を含むが、これらに限定されない各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims

患者におけるがんを治療する方法であって、前記患者に、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
［式中、Ｒ^１はペプチドであり、
Ｒ^２は、トポイソメラーゼＩに結合する小分子トポイソメラーゼＩ標的化部分であり、
Ｑは、部分Ｒ^１およびＲ^２に共有結合されるリンカーである］を投与することを含み、
前記化合物または前記その薬学的に許容される塩が、前記化合物の遊離型の量によって測定して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、前記方法。
Ｒ^１が、立体構造的に制限されたペプチドである、請求項１に記載の方法。
Ｒ^１が、約６．０未満のｐＨを有する酸性または低酸素外套を有する細胞膜を横切って－ＱＲ^２を選択的に送達することができるペプチドである、請求項１に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、カンプトテシン、オポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、シラテカン（ＤＢ－６７、ＡＲ－６７）、コシテカン（ＢＮＰ－１３５０）、ルルトテカン、ギマテカン（ＳＴ１４８１）、ベロテカン（ＣＫＤ－６０２）、ルビテカン、トポテカン、デルクステカン、またはエキサテカンのラジカルである、請求項１に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
患者におけるがんを治療する方法であって、前記患者に以下の構造を有する化合物１：

またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｐｖ１は以下の配列：ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１）を含むペプチドである］を投与することを含み、
前記化合物１または前記その薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、前記方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記患者に静脈内投与される、請求項５に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項５または６に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項５または６に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項５または６に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項５または６に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約０．５０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項５または６に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項５または６に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項５または６に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、連続投与スケジュールで投与される、請求項５～１３のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１以上のサイクルを含む断続的投与スケジュールで投与され、各サイクルが、前記化合物１または前記その薬学的に許容される塩が投与される連続した日数の第１の期間と、前記化合物１または前記その薬学的に許容される塩が投与されない連続した日数の第２の期間とを含む、請求項５～１３のいずれか１項に記載の方法。
各サイクルの全長が７日～６０日である、請求項１５に記載の方法。
各サイクルの全長が１４日～３０日である、請求項１５に記載の方法。
各サイクルの全長が２１日である、請求項１５に記載の方法。
前記第１の期間が５日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の期間が３日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の期間が２日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の期間が１日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の方法。
患者におけるがんを治療する方法であって、前記患者に、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
［式中、Ｒ^１はペプチドであり、
Ｒ^２は、トポイソメラーゼＩに結合する小分子トポイソメラーゼＩ標的化部分であり、
Ｑは、部分Ｒ^１およびＲ^２に共有結合されるリンカーである］を投与することを含み、
前記化合物または前記その薬学的に許容される塩が、前記化合物の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、前記方法。
Ｒ^１が、立体構造的に制限されたペプチドである、請求項２３に記載の方法。
Ｒ^１が、約６．０未満のｐＨを有する酸性または低酸素外套を有する細胞膜を横切って－ＱＲ^２を選択的に送達することができるペプチドである、請求項２３に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^２が、カンプトテシン、オポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、シラテカン（ＤＢ－６７、ＡＲ－６７）、コシテカン（ＢＮＰ－１３５０）、ルルトテカン、ギマテカン（ＳＴ１４８１）、ベロテカン（ＣＫＤ－６０２）、ルビテカン、トポテカン、デルクステカン、またはエキサテカンのラジカルである、請求項２３に記載の方法またはその薬学的に許容される塩。
患者におけるがんを治療する方法であって、前記患者に以下の構造を有する化合物１：

またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｐｖ１は以下の配列：ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１）を含むペプチドである］を投与することを含み、
前記化合物１または前記その薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、前記方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記患者に静脈内投与される、請求項２７に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項２７または２８に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項２７または２８に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項２７または２８に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項２７または２８に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項２７または２８に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項２７または２８に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項２７または２８に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、連続投与スケジュールで投与される、請求項２７～３５のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、週１回投与される、請求項２７～３６のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１以上のサイクルを含む断続的投与スケジュールで投与され、各サイクルが、前記化合物１または前記その薬学的に許容される塩が投与される連続した日数の第１の期間と、前記化合物１または前記その薬学的に許容される塩が投与されない連続した日数の第２の期間とを含む、請求項２７～３５のいずれか１項に記載の方法。
各サイクルの全長が７日～６０日である、請求項３８に記載の方法。
各サイクルの全長が１４日～３０日である、請求項３８に記載の方法。
各サイクルの全長が２１日である、請求項３８に記載の方法。
前記第１の期間が５日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項３８～４１のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の期間が３日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項３８～４１のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の期間が２日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項３８～４１のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の期間が１日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項３８～４１のいずれか１項に記載の方法。
前記がんが、卵巣癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膵臓癌、尿路上皮癌、および肉腫から選択される、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。
前記患者が、がんに対する少なくとも１回の以前の治療に失敗している、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩を、追加の療法と組み合わせて投与することをさらに含む、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。
化合物１またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者に以下の構造を有する化合物１：

またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｐｖ１は以下の配列：ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１）を含むペプチドである］を非経口的に送達することを含み、
前記化合物１または前記その薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、前記方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記患者に静脈内投与される、請求項４９に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項４９または５０に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項４９または５０に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項４９または５０に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約０．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項４９または５０に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約０．５０ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項４９または５０に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約０．７５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項４９または５０に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約１．２５ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与される、請求項４９または５０に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、連続投与スケジュールで投与される、請求項４９～５７のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１以上のサイクルを含む断続的投与スケジュールで投与され、各サイクルが、前記化合物１または前記その薬学的に許容される塩が投与される連続した日数の第１の期間と、前記化合物１または前記その薬学的に許容される塩が投与されない連続した日数の第２の期間とを含む、請求項４９～５７のいずれか１項に記載の方法。
各サイクルの全長が７日～６０日である、請求項５９に記載の方法。
各サイクルの全長が１４日～３０日である、請求項５９に記載の方法。
各サイクルの全長が２１日である、請求項５９に記載の方法。
前記第１の期間が５日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項５９～６２のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の期間が３日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項５９～６２のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の期間が２日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項５９～６２のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の期間が１日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項５９～６２のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩を、追加の療法と組み合わせて投与することをさらに含む、請求項４９～６６のいずれか１項に記載の方法。
化合物１またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与する方法であって、前記患者に以下の構造を有する化合物１：

またはその薬学的に許容される塩［式中、Ｐｖ１は以下の配列：ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１）を含むペプチドである］を非経口的に送達することを含み、
前記化合物１または前記その薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約５ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、前記方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記患者に静脈内投与される、請求項６８に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約１０ｍｇ／ｍ^２～約８０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項６８または６９に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項６８または６９に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２～約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項６８または６９に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約２０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項６８または６９に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約３０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項６８または６９に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約４５ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項６８または６９に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、前記化合物１の遊離型の量によって測定して約６０ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される、請求項６８または６９に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、連続投与スケジュールで投与される、請求項６８～７６のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、週１回投与される、請求項６８～７７のいずれか１項に記載の方法。
前記化合物１またはその薬学的に許容される塩が、１以上のサイクルを含む断続的投与スケジュールで投与され、各サイクルが、前記化合物１または前記その薬学的に許容される塩が投与される連続した日数の第１の期間と、前記化合物１または前記その薬学的に許容される塩が投与されない連続した日数の第２の期間とを含む、請求項６８～７６のいずれか１項に記載の方法。
各サイクルの全長が７日～６０日である、請求項７９に記載の方法。
各サイクルの全長が１４日～３０日である、請求項７９に記載の方法。
各サイクルの全長が２１日である、請求項７９に記載の方法。
前記第１の期間が５日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項７９～８２のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の期間が３日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項７９～８２のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の期間が２日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項７９～８２のいずれか１項に記載の方法。
前記第１の期間が１日であり、前記第２の期間が前記サイクルの残りの期間である、請求項７９～８２のいずれか１項に記載の方法。