CN118414173A - 抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂的组合 - Google Patents

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Abstract

提供了用于组合施用抗TROP2抗体‑药物缀合物与PARP1选择性抑制剂的药物产品。该抗TROP2抗体‑药物缀合物为其中由下式(其中A表示与抗TROP2抗体的连接位置)表示的药物接头经由硫醚键与抗TROP2抗体缀合的抗体‑药物缀合物。还提供了治疗用途和方法，其中该抗TROP2抗体‑药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂被组合施用于受试者：式(II)

Description

抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂的组合
[技术领域]
本披露涉及用于将特异性抗体-药物缀合物与PARP1选择性抑制剂组合施用的药物产品，该特异性抗体-药物缀合物具有经由接头结构与抗TROP2抗体缀合的抗肿瘤药物，本披露还涉及治疗用途和方法，其中该特异性抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂被组合施用于受试者。
[背景技术]
酶的聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)家族在许多细胞过程(如复制、重组、染色质重塑和DNA损伤修复)中发挥重要作用(O'Connor MJ,Mol Cell[分子细胞](2015)60(4),547-560)。单链断裂和双链断裂作为DNA损伤的类型，各自具有修复机制。如果DNA损伤的类型是单链断裂，则它将通过主要由PARP(聚[腺苷-5'-二磷酸(ADP)-核糖]聚合酶)作用于其上的碱基切除修复来修复。如果DNA损伤的类型是双链断裂，则它将通过主要由BRCA、ATM、RAD51等作用于其上的同源重组修复来修复(Lord CJ等人,Nature[自然](2012)481,287-294)。
PARP1和PARP2因其在DNA损伤修复中的作用而是被最广泛研究的PARP。PARP1由DNA损伤断裂活化并且起着催化聚(ADP-核糖)(PAR)链添加至靶标蛋白的作用。这种翻译后修饰(称为PAR基化(PARylation))介导另外的DNA修复因子募集到DNA损伤中。完成此募集作用后，PARP自动PAR基化触发结合的PARP从DNA释放，从而允许使用其他DNA修复蛋白以完成修复。因此，PARP与受损位点的结合、其催化活性以及其最终从DNA释放都是癌细胞应对由化疗剂和放疗引起的DNA损伤的重要步骤(Bai P.,Mol Cell[分子细胞](2015)58,947–958)。
PARP家族酶的抑制已被用作通过使互补DNA修复途径失活而选择性杀死癌细胞的策略。许多临床前和临床研究已经表明，荷BRCA1或BRCA2(参与通过同源重组(HR)而修复双链DNA断裂(DSB)的关键肿瘤抑制蛋白)的有害改变的肿瘤细胞对DNA修复酶的PARP家族的小分子抑制剂选择性敏感。此类肿瘤的同源重组修复(HRR)途径有缺陷，并且其存活取决于PARP酶的功能。尽管PARP抑制剂疗法主要靶向BRCA突变的癌症，但是PARP抑制剂已在非BRCA突变型肿瘤中进行了临床测试，这些肿瘤表现出同源重组缺陷(HRD)(Turner N,TuttA,Ashworth A.Hallmarks of'BRCAness'in sporadic cancers[散发性癌症中'BRCAness'的标志].Nat Rev Cancer[癌症自然评论]2004；4:814-9)。
PARP抑制剂是具有抑制PARP(特别是PARP1和PARP2)功能，从而防止单链断裂修复的药物。已知包括乳腺癌和卵巢癌的一些癌症在双链断裂修复中存在异常，并且PARP抑制剂由于对这些癌症的合成致死性，已被揭示具有抗肿瘤作用(Benafif S等人,Onco.Targets Ther.[肿瘤靶向与治疗](2015)8,519-528；Fong PC等人,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志](2009)361,123-134；Fong PC等人,J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志](2010)28,2512-2519；Gelmon KA等人,Lancet Oncol.[柳叶刀-肿瘤学](2011)12,852-861)。
在例如WO 2004/080976中教导了PARP抑制剂的实例及其作用机制。已知的PARP抑制剂包括奥拉帕尼(olaparib)(Menear KA等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志](2008)51,6581-6591)、卢卡帕尼(rucaparib)(Gillmore AT等人,Org.Process Res.Dev.[有机工艺研究与开发](2012)16,1897-1904)、尼拉帕尼(niraparib)(Jones P等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志](2009)52,7170-7185)和他拉唑帕尼(talazoparib)(Shen Y等人,Clin.Cancer Res.[临床癌症研究](2013)19(18),5003-15)。
据信，与非选择性PARP抑制剂相比，对PARP1选择性提高的PARP抑制剂可具有提高的功效和降低的毒性。还据信对PARP1的选择性强抑制将导致PARP1捕获在DNA上，这通过使S期中的复制叉坍塌而导致DNA双链断裂(DSB)。还据信PARP1-DNA捕获是选择性杀死具有HRD的肿瘤细胞的有效机制。
由与抗体缀合的细胞毒性药物组成的抗体-药物缀合物(ADC)可以选择性地将药物递送至癌细胞，并且可以因此预期会引起药物在癌细胞内累积并杀死癌细胞(Ducry,L.等人,Bioconjugate Chem.[生物共轭化学](2010)21,5-13；Alley,S.C.等人,CurrentOpinion in Chemical Biology[当代化学生物学观点](2010)14,529-537；DamleN.K.Expert Opin.Biol.Ther.[生物治疗专家观点](2004)4,1445-1452；Senter P.D.等人,Nature Biotechnology[自然-生物技术](2012)30,631-637；Burris HA.等人,J.Clin.Oncol.[临床肿瘤学杂志](2011)29(4):398-405)。
一种这样的抗体-药物缀合物是德达博妥单抗(datopotamab deruxtecan)，其由TROP2靶向抗体和依喜替康(exatecan)的衍生物组成。特别地，WO 2015/098099和WO 2020/240467提供了示例性TROP2靶向抗体-药物缀合物(包括德达博妥单抗(DS-1062))的详细描述。德达博妥单抗已在多种肿瘤类型(包括肺癌和乳腺癌)中显示出临床功效。需要鉴定抗TROP2抗体-药物缀合物(如德达博妥单抗)的组合配偶体以增强功效、增加治疗响应的持久性、改善对患者的耐受性和/或降低剂量依赖性毒性。
尽管抗TROP2抗体-药物缀合物(如德达博妥单抗(DS-1062))、PARP抑制剂(如PARP1选择性抑制剂)以及抗体-药物缀合物与奥拉帕尼或其他PARP抑制剂的组合具有治疗潜力(WO 2020/122034)，但没有公开文献描述证明TROP2靶向抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂的组合使用具有优异效果的测试结果。
因此，仍然需要改进的治疗组合物和方法，其可以增强现有癌症治疗剂的功效、增加治疗响应的持久性、改善对患者的耐受性和/或降低剂量依赖性毒性。
[发明内容]
本披露中使用的抗体-药物缀合物(包括拓扑异构酶I抑制剂依喜替康的衍生物的抗TROP2抗体-药物缀合物，作为组分)已被证实当单独施用时，在治疗某些癌症诸如乳腺癌和肺癌时表现出优异的抗肿瘤效果。此外，已经证实PARP1抑制剂在某些癌症的治疗中表现出抗肿瘤作用。然而，需要提供药物和治疗，其可以在癌症治疗中获得优异的抗肿瘤效果，例如增强的功效、增加的治疗响应持久性和/或降低的剂量依赖性毒性。
本披露提供了药物产品，其通过将抗TROP2抗体-药物缀合物与PARP1选择性抑制剂组合施用，在癌症治疗中表现出优异的抗肿瘤效果。本披露还提供了治疗用途和方法，其中将抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂组合施用于受试者。
具体地，本披露涉及以下[1]至[83]：
[1]一种药物产品，该药物产品包含用于组合施用的抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗TROP2抗体缀合的抗体-药物缀合物：
其中A表示与抗体的连接位置；
[2]根据[1]所述的药物产品，其中该PARP1选择性抑制剂为由下式(I)表示的化合物：
其中：
X1和X2各自独立地选自N和C(H)，
X3独立地选自N和C(R4)，其中R4是H或氟，
R1是C1-4烷基或C1-4氟烷基，
R2独立地选自H、卤代、C1-4烷基、和C1-4氟烷基，并且
R3是H或C1-4烷基，
或其药学上可接受的盐
条件是：
当X1是N时，则X2是C(H)，并且X3是C(R4)，
当X2是N时，则X1＝C(H)，并且X3是C(R4)，并且
当X3是N时，则X1和X2均为C(H)；
[3]根据[2]所述的药物产品，其中，在式(I)中，R3是C1-4烷基；
[4]根据[3]所述的药物产品，其中，在式(I)中，R3是甲基；
[5]根据[2]至[4]中任一项所述的药物产品，其中，在式(I)中，R1是乙基；
[6]根据[1]所述的药物产品，其中该PARP1选择性抑制剂为由下式(Ia)表示的化合物：
其中
R1是C1-4烷基，
R2选自H、卤代、C1-4烷基、和C1-4氟烷基，
R3是H或C1-4烷基，并且
R4是H，
或其药学上可接受的盐；
[7]根据[6]所述的药物产品，其中，在式(Ia)中，R2是H或卤代；
[8]根据[6]所述的药物产品，其中，在式(Ia)中，R1是乙基，R2选自H、氯和氟，并且R3是甲基；
[9]根据[1]所述的药物产品，其中PARP1选择性抑制剂为AZD5305，也称为AZ14170049，由下式表示：
或其药学上可接受的盐；
[10]根据[1]至[9]中任一项所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含：由SEQ ID NO:3[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基50至54]表示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO:4[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基69至85]表示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO:5[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基118至129]表示的氨基酸序列组成的CDRH3，该轻链包含：由SEQ ID NO:6[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基44至54]表示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:7[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基70至76]表示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO:8[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基109至117]表示的氨基酸序列组成的CDRL3；
[11]根据[10]所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含由SEQ ID NO:9[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基20至140]表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由SEQ ID NO:10[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基21至129]表示的氨基酸序列组成的轻链可变区；
[12]根据[11]所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:12[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基20至470]表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:13[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基21至234]表示的氨基酸序列组成；
[13]根据[11]所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:11[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基20至469]表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:13[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基21至234]表示的氨基酸序列组成；
[14]根据[1]至[13]中任一项所述的药物产品，其中该抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在2至8的范围内；
[15]根据[14]所述的药物产品，其中该抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在3.5至4.5的范围内；
[16]根据[15]所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物为德达博妥单抗(DS-1062)；
[17]根据[1]至[16]中任一项所述的药物产品，其中该产品是包含抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂的组合物，用于同时施用；
[18]根据[1]至[16]中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂，用于顺序或同时施用；
[19]根据[1]至[18]中任一项所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用；
[20]根据[19]所述的药物产品，其中该剂量的抗TROP2抗体-药物缀合物每三周施用一次；
[21]根据[1]至[20]中任一项所述的药物产品，其中该PARP1选择性抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用；
[22]根据[1]至[21]中任一项所述的药物产品，其中该产品用于治疗癌症；
[23]根据[22]所述的药物产品，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、子宫内膜癌和黑色素瘤；
[24]根据[23]所述的药物产品，其中该癌症为乳腺癌；
[25]根据[24]所述的药物产品，其中该乳腺癌为三阴性乳腺癌；
[26]根据[24]所述的药物产品，其中该乳腺癌为激素受体(HR)阳性、HER2阴性乳腺癌；
[27]根据[23]所述的药物产品，其中该癌症为肺癌；
[28]根据[27]所述的药物产品，其中该肺癌为非小细胞肺癌；
[29]根据[28]所述的药物产品，其中该非小细胞肺癌为具有可操作的基因组改变的非小细胞肺癌；
[30]根据[28]所述的药物产品，其中该非小细胞肺癌为不具有可操作的基因组改变的非小细胞肺癌；
[31]根据[27]所述的药物产品，其中该肺癌为小细胞肺癌；
[32]根据[23]所述的药物产品，其中该癌症为结直肠癌；
[33]根据[23]所述的药物产品，其中该癌症为胃癌；
[34]根据[23]所述的药物产品，其中该癌症为胰腺癌；
[35]根据[23]所述的药物产品，其中该癌症为卵巢癌；
[36]根据[23]所述的药物产品，其中该癌症为前列腺癌；
[37]根据[23]所述的药物产品，其中该癌症为肾癌；
[38]根据[23]所述的药物产品，其中该癌症为膀胱癌；
[39]根据[23]所述的药物产品，其中该癌症为胆道癌；
[40]根据[23]所述的药物产品，其中该癌症为子宫颈癌；
[41]根据[23]所述的药物产品，其中该癌症为子宫内膜癌；
[42]根据[23]至[41]中任一项所述的药物产品，其中该癌症缺乏同源重组(HR)依赖性DNA DSB修复活性；
[43]根据[23]至[41]中任一项所述的药物产品，其中该癌症不缺乏同源重组(HR)依赖性DNA DSB修复活性；
[44]根据[23]至[41]中任一项所述的药物产品，其中该癌症对使用PARP抑制剂的先前治疗表现出抗性或难治性；
[45]根据[44]所述的药物产品，其中该先前治疗使用选自奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼和维利帕尼(veliparib)的PARP抑制剂；
[46]根据[1]至[21]中任一项所述的药物产品，该药物产品用于治疗癌症；
[47]根据[46]所述用于使用的药物产品，其中该癌症根据[23]至[45]中任一项所限定；
[48]抗TROP2抗体-药物缀合物或PARP1选择性抑制剂在制备药物中的用途，该药物用于组合施用该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂以治疗癌症，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂根据[1]至[16]中任一项所限定；
[49]根据[48]所述的用途，其中该癌症根据[23]至[45]中任一项所限定；
[50]根据[48]或[49]所述的用途，其中该药物是包含抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂的组合物，用于同时施用；
[51]根据[48]或[49]所述的用途，其中该药物是组合制剂，该组合制剂包含抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂，用于顺序或同时施用；
[52]根据[48]至[51]中任一项所述的用途，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用；
[53]根据[52]所述的用途，其中该剂量的抗TROP2抗体-药物缀合物每三周施用一次；
[54]根据[48]至[53]中任一项所述的用途，其中该PARP1选择性抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用；
[55]一种与PARP1选择性抑制剂组合用于癌症治疗的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂根据[1]至[16]中任一项所限定；
[56]根据[55]所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该癌症根据[23]至[45]中任一项所限定；
[57]根据[55]或[56]所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该使用包括按顺序施用该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂；
[58]根据[55]至[57]中任一项所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用；
[59]根据[58]所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该剂量的抗TROP2抗体-药物缀合物每三周施用一次；
[60]根据[55]至[59]中任一项所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该PARP1选择性抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用；
[61]根据[55]或[56]所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该使用包括同时施用该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂；
[62]一种用于受试者的癌症治疗的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中所述治疗包括向所述受试者分开、顺序或同时施用i)所述抗TROP2抗体-药物缀合物，和ii)PARP1选择性抑制剂，其中所述抗TROP2抗体-药物缀合物和所述PARP1选择性抑制剂根据[1]至[16]中任一项所限定；
[63]根据[62]所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用；
[64]根据[63]所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该剂量的抗TROP2抗体-药物缀合物每三周施用一次；
[65]根据[62]至[64]中任一项所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该PARP1选择性抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用；
[66]一种与抗TROP2抗体-药物缀合物组合用于癌症治疗的PARP1选择性抑制剂，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂根据[1]至[16]中任一项所限定；
[67]根据[66]所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该癌症根据[23]至[45]中任一项所限定；
[68]根据[66]或[67]所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该使用包括按顺序施用该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂；
[69]根据[66]至[68]中任一项所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用；
[70]根据[69]所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该剂量的抗TROP2抗体-药物缀合物每三周施用一次；
[71]根据[66]至[70]中任一项所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该PARP1选择性抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用；
[72]根据[66]或[67]所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该使用包括同时施用该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂；
[73]一种用于受试者的癌症治疗的PARP1选择性抑制剂，其中所述治疗包括向所述受试者分开、顺序或同时施用i)所述PARP1选择性抑制剂，和ii)抗TROP2抗体-药物缀合物，其中所述PARP1选择性抑制剂和所述抗TROP2抗体-药物缀合物根据[1]至[16]中任一项所限定；
[74]根据[73]所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用；
[75]根据[74]所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该剂量的抗TROP2抗体-药物缀合物每三周施用一次；
[76]根据[73]至[75]中任一项所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该PARP1选择性抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用；
[77]一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者组合施用根据[1]至[16]中任一项所限定的抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂；
[78]根据[77]所述的方法，其中该癌症根据[23]至[45]中任一项所限定；
[79]根据[77]或[78]所述的方法，其中该方法包括按顺序施用抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂；
[80]根据[77]至[79]中任一项所述的方法，其中该方法包括以6mg/kg体重的剂量施用该抗TROP2抗体-药物缀合物。
[81]根据[80]所述的方法，其中该方法包括每三周施用一次该剂量的抗TROP2抗体-药物缀合物。
[82]根据[77]至[81]中任一项所述的方法，其中该方法包括在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用该PARP1选择性抑制剂；以及
[83]根据[77]或[78]所述的方法，其中该方法包括同时施用抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂。
[披露的有利效果]
本披露提供了药物产品，其中将抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂组合施用，该抗TROP2抗体-药物缀合物具有经由接头结构与抗TROP2抗体缀合的抗肿瘤药物，并且本披露还提供了治疗用途和方法，其中将抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂组合施用于受试者。因此，本披露可以提供在癌症治疗中可以获得优异抗肿瘤效果的药物和治疗。
[附图说明]
[图1]图1是显示抗TROP2抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)的图。
[图2]图2是显示抗TROP2抗体的轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO:2)的图。
[图3]图3是显示重链CDRH1的氨基酸序列(SEQ ID NO:3[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基50至54])的图。
[图4]图4是显示重链CDRH2的氨基酸序列(SEQ ID NO:4[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基69至85])的图。
[图5]图5是显示重链CDRH3的氨基酸序列(SEQ ID NO:5[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基118至129])的图。
[图6]图6是显示轻链CDRL1的氨基酸序列(SEQ ID NO:6[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基44至54])的图。
[图7]图7是显示轻链CDRL2的氨基酸序列(SEQ ID NO:7[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基70至76])的图。
[图8]图8是显示轻链CDRL3的氨基酸序列(SEQ ID NO:8[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基109至117])的图。
[图9]图9是显示重链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NO:9[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基20至140])的图。
[图10]图10是显示轻链可变区的氨基酸序列(SEQ ID NO:10[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基21至129])的图。
[图11]图11是显示重链的氨基酸序列(SEQ ID NO:11[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基20至469])的图。
[图12A和12B]图12A和12B是显示在表达TROP2的肺癌细胞系中，通过将DS-1062与AZD5305(PARP1选择性抑制剂)组合的高通量筛选而获得的组合矩阵的图。
[图13A和13B]图13A和13B是显示在表达TROP2的乳腺癌细胞系中，通过将DS-1062与AZD5305组合的高通量筛选而获得的组合矩阵的图。
[图14]图14是显示在用DS-1062与AZD5305组合处理的细胞系中，组合Emax和Loewe协同评分的图。
[图15A和15B]图15A和15B是显示在表达TROP2的肺癌细胞系中，通过将DS-1062与奥拉帕尼组合的高通量筛选而获得的组合矩阵的图。
[图16A和16B]图16A和16B是显示在表达TROP2的乳腺癌细胞系中，通过将DS-1062与奥拉帕尼组合的高通量筛选而获得的组合矩阵的图。
[图17]图17是显示在用DS-1062与奥拉帕尼组合处理的细胞系中，组合Emax和Loewe协同评分的图。
[图18]图18是显示单独使用DS-1062或AZD5305或者组合使用DS-1062与AZD5305进行体内治疗的肿瘤体积的图。
[图19A和19B]图19A是显示单独使用DS-1062或AZD5305或者组合使用DS-1062与AZD5305进行体内治疗的肿瘤体积的图。虚线表示AZD5305给药期的结束。图19B是来自该研究的每个治疗组中实现完全响应的小鼠百分比的图。
[图20]图20是显示在NCI-N87异种移植模型中，单独使用DS-1062或AZD5305或者组合使用DS-1062与AZD5305进行体内治疗的肿瘤体积的图。
[图21]图21是显示在NCI-N87异种移植物中，单独使用DS-1062或AZD5305或者组合使用DS-1062与AZD5305进行体内治疗的肿瘤体积的图。
[图22]图22是显示在CTG-3718异种移植模型中，单独使用DS-1062或AZD5305或者组合使用DS-1062与AZD5305进行体内治疗的肿瘤体积的图。
为了更容易地理解本披露，首先定义某些术语。另外的定义贯穿详细说明列出。
在详细描述本披露之前，应理解的是本披露不限于特定的组合物或方法步骤，因为这些组合物或方法步骤可以变化。如在本说明书和随附权利要求书中所使用，除非上下文另外明确说明，否则单数形式“一个/种(a/an)”和“该(the)”包括复数参考对象。术语“一个”(或“一种”)以及术语“一个或多个”和“至少一个”在本文可以互换使用。
此外，“和/或”在本文使用时被认为是两个所指定的特征或组分中每一者与或不与另一者一起的具体披露。因此，术语“和/或”如在词组如“A和/或B”中使用时在此旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)、以及“B”(单独)。同样，如在诸如“A、B和/或C”等短语中所用的术语“和/或”意图涵盖以下方面中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本披露所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。例如，Concise Dictionary of Biomedicine andMolecular Biology[简明生物医学和分子生物学词典],Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC出版社(CRC Press)；Dictionary of Cell and Molecular Biology[细胞和分子生物学词典],第3版,1999,学术出版社(Academic Press)；以及Oxford Dictionary OfBiochemistry And Molecular Biology[生物化学和分子生物学牛津词典],修订版,2000,牛津大学出版社(Oxford University Press)为技术人员提供了在本披露中使用的许多术语的通用词典注释。
单位、前缀和符号是以它们的国际单位系统(Système International deUnites)(SI)接受的形式表示。数值范围包括限定该范围的数字。
应当理解，无论在什么情况下本文用语言“包含”描述各个方面时，也提供了用“由……组成”和/或“主要由……组成”描述的其他类似方面。
术语“抑制”、“阻止”、以及“阻遏”在此可互换地使用，并且指生物活性的任何统计学显著的降低，包括活性的完全阻止。例如，“抑制”可以指生物活性的约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的降低。细胞增殖可以使用本领域公认的技术测定，这些技术测量细胞分裂速率、和/或经历细胞分裂的细胞在细胞群中的分数、和/或由于终末分化或细胞死亡(例如，胸苷掺入)自细胞群的细胞损失的速率。
术语“受试者”是指有待成为特定治疗的接受者的任何动物(例如，哺乳动物)，包括但不限于人类、非人类灵长动物、啮齿类等。典型地，术语“受试者”和“患者”在本文关于人类受试者可互换地使用。
术语“药物产品”是指此类制剂，其形式允许活性成分的生物活性，其作为含有所有活性成分的组合物(用于同时施用)，或者作为各自含有至少一种但不是所有活性成分的单独组合物的组合(组合制剂)(用于顺序或同时施用)，并且其不含有对将施用该产品的受试者具有不可接受的毒性的额外组分。此类产品可以是无菌的。“同时施用”是指活性成分同时施用。“顺序施用”是指活性成分按任一顺序、以各次施用之间的时间间隔相继地施用。时间间隔可以是例如小于24小时，优选小于6小时，更优选小于2小时。
术语如“治疗(treating或treatment或to treat)”或“减轻(alleviating或toalleviate)”是指(1)使得诊断的病理性病症或障碍被治愈、减缓、减轻症状、和/或停止进展的治疗措施以及(2)防止和/或减缓所靶向的病理学病症或障碍的发展的预防性或防止性措施。因此，需要治疗的那些包括已患有障碍的那些；倾向于患有障碍的那些；以及在他们中需要预防障碍的那些。在某些方面中，如果患者显示出例如，总的、部分的、或瞬时的某一类型癌症的缓解，则根据本披露的方法成功“治疗”了该受试者的癌症。
术语“癌症”、“肿瘤”、“癌性”、和“恶性”指或描述在哺乳动物中典型特征为不受控制的细胞生长的生理病症。癌症的实例包括但不限于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、子宫内膜癌和黑色素瘤。癌症包括血液系统恶性肿瘤，如急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤以及实体瘤如乳腺癌、肺癌、成神经细胞瘤和结肠癌。
如本文使用的术语“细胞毒剂”是广泛定义的并且是指抑制或阻止细胞的功能和/或造成细胞破坏(细胞死亡)、和/或施加抗肿瘤/抗增殖作用的一种物质。例如，细胞毒性试剂直接或间接阻止赘生性肿瘤细胞的发育、成熟、或扩散。该术语还包括仅引起抑制细胞生长效应并且不仅仅是细胞毒性效应的此类试剂。该术语包括如下指定的化疗剂，连同其他TROP2拮抗剂、抗血管生成剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶A抑制剂，细胞因子家族的成员、放射性同位素，以及毒素如细菌、真菌、植物或动物来源的酶促活性毒素。
术语“化疗剂”是包括天然或合成的化学化合物的术语“细胞毒剂”的子集。
根据本披露的方法或用途，本披露的化合物可以施用于患者，以促进对于癌症的积极治疗响应。术语对于癌症治疗的“积极治疗响应”是指与该疾病相关的症状的改进。例如，疾病的改进可以表征为完全响应。术语“完全响应”是指没有临床上可检测的疾病，并且任何先前的测试结果都正常。可替代地，疾病的改善可以被归类为部分响应。“积极治疗响应”涵盖从本披露的化合物的施用得到的癌症的进展和/或持续时间的减少或抑制，癌症的严重性的减少或改进、和/或其一种或多种症状的改进。在特定的方面，此类术语是指施用本披露的化合物之后以下一种、两种或三种或更多种结果：
(1)癌细胞群的稳定化、减少或消除；
(2)癌症生长的稳定或减少；
(3)癌症形成受损；
(4)原发性、区域性和/或转移性癌症的根除、去除，或控制；
(5)死亡率降低；
(6)无疾病、无复发、无进展、和/或总生存期、持续时间或比率的增加；
(7)响应率、响应的持久性或响应或处于缓解的患者数量的增加；
(8)住院率的降低，
(9)住院时间的减少，
(10)癌症的尺寸维持并且不增加或增加少于10％、优选小于5％、优选小于4％、优选小于2％，以及
(11)处于缓解的患者数量的增加。
(12)否则治疗癌症要求的辅助治疗(如，化疗或激素治疗)的数目的减少。
临床响应可以使用筛选技术评定，如PET、磁共振成像(MRI)扫描、x-射线照相成像、计算机断层成像(CT)扫描、流式细胞计量术或荧光活化细胞分选仪(FACS)分析、组织学、宏观病理学、和血液化学，包括但不限于可通过ELISA、RIA、色谱法等检测的变化。除了这些积极治疗响应之外，正经受治疗的受试者可以经历与该疾病相关的症状的改进的有益效果。
烷基基团和部分是直链的或支链的，例如C1-8烷基、C1-6烷基、C1-4烷基或C5-6烷基。烷基基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基以及正辛基，如甲基或正己基。
氟烷基基团是其中一个或多个H原子被一个或多个氟原子替换的烷基基团，例如C1-8氟烷基、C1-6氟烷基、C1-4氟烷基或C5-6氟烷基。实例包括氟甲基(CH2F-)、二氟甲基(CHF2-)、三氟甲基(CF3-)、2,2,2-三氟乙基(CF3CH2-)、1,1-二氟乙基(CH3CHF2-)、2,2-二氟乙基(CHF2CH2-)、和2-氟乙基(CH2FCH2-)。
卤代意指氟、氯、溴、和碘。在一个实施例中，卤代是氟或氯。
如本文使用的，短语“有效量”意指一种化合物或组合物的足以显著和积极改变有待治疗的症状和/或病症(例如，提供积极临床响应)的量。用于药物产品中的活性成分的有效量将随所治疗的特定病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、同步治疗的性质、所采用的一种或多种特定活性成分、所利用的一种或多种特定药学上可接受的赋形剂/载剂、以及处于主治医生的知识和专业知识范围内的类似因素而变化。特别地，与抗体-药物缀合物组合用于癌症治疗的化合物的有效量是以下量，其使得该组合足以对症缓解温血动物如人的癌症症状，以减缓癌症进展，或降低具有癌症症状的患者恶化的风险。
在本说明书中，除非另外说明，否则如本文使用的术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内，适合用于与人类和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症(与合理的益处/风险比相称)的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
应当理解，具有式(I)的化合物可以形成稳定的药学上可接受的酸盐或碱盐，并且在此类情况下施用作为盐的化合物可能是合适的。酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、延胡索酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、氨基苯磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、以及十一烷酸盐。尽管其他的盐可以用于如分离或纯化产物中，但是无毒的生理学上可接受的盐是优选的。
这些盐可以通过常规手段来形成，例如通过在溶剂或介质中(这种盐在该溶剂或介质中不溶)或在一种溶剂(例如在真空中除去水的溶剂)中使该产物的游离碱形式与一种或多种适当的酸的等效物反应，或通过冷冻干燥，或在适合的离子交换树脂上通过将一种现存的盐的阴离子交换为另一种阴离子。
具有式(I)的化合物可以具有超过一个手性中心，并且应理解该申请涵盖所有个体立体异构体、对映异构体和非对映异构体及其混合物。因而，应当理解，在具有式(I)的化合物可凭借一个或多个不对称碳原子而以光学活性形式或外消旋形式存在的情况下，本申请包括在其定义中任何此类具有上述活性的光学活性形式或外消旋形式。本申请涵盖了所有这类具有此处定义的活性的立体异构体。
因此，贯穿本说明书，提及具有式(I)的化合物时，应理解该术语化合物包括作为PARP1选择性抑制剂的非对映异构体、非对映异构体的混合物以及对映异构体。
还应理解的是某些具有式(I)的化合物及其药用盐能以溶剂化连同非溶剂化形式(例如像，水合形式和无水形式)存在。应当理解的是，在此的化合物涵盖了所有这类溶剂化的形式。为了清楚起见，这包括化合物游离形式的溶剂化(例如，含水的)的形式以及化合物的盐的溶剂化(例如，含水的)的形式二者。
一些具有式(I)的化合物可以是结晶的并且可以具有多于一种的结晶形式。应当理解，本披露涵盖任何结晶或无定形形式或其混合物，其具有PARP1选择性抑制活性。通常已知可以使用常规技术分析结晶材料，例如X-射线粉末衍射(下文称为XRPD)分析和差示扫描量热法(DSC)。
如本文所述的式(I)旨在涵盖其组成原子的所有同位素。例如，H(或氢)包括氢的任何同位素形式，包括1H、2H(D)、以及3H(T)；C包括碳的任何同位素形式，包括12C、13C、以及14C；O包括氧的任何同位素形式，包括16O、17O、以及18O；N包括氮的任何同位素形式，包括13N、14N、以及15N；F包括氟的任何同位素形式，包括19F以及18F；等等。在一方面，具有式(I)的化合物包括本文中涵盖的原子的同位素，这些同位素的量对应于其天然存在的丰度。然而，在某些情况下，可能希望的是富集处于一种正常情况下会以较低丰度存在的具体同位素中的一种或多种原子。例如，正常情况下1H以大于99.98％的丰度存在；然而，在一方面，具有在此提出的任何化学式的化合物可以在H存在的一个或多个位置处富集2H或3H。在另一个方面，当具有在此提出的任何化学式的化合物富集一种放射性同位素(例如，3H以及14C)时，该化合物可以用于药物和/或底物组织分布测定。应当理解的是，本申请涵盖了所有这类同位素形式。
[具体实施方式]
在下文中，描述了用于实施本披露的优选方式。给出下面描述的实施例仅仅是为了说明本披露的典型实施例的一个实例，而不是为了限制本披露的范围。
1.抗体-药物缀合物
本披露中使用的抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗TROP2抗体缀合的抗体-药物缀合物：
其中A表示与抗体的连接位置。
在本披露中，抗体-药物缀合物中由接头和药物组成的部分结构被称为“药物-接头”。药物-接头与抗体中链间二硫键位点(重链之间的两个位点，以及重链和轻链之间的两个位点)形成的硫醇基(换句话说，半胱氨酸残基的硫原子)相连。
本披露的药物-接头包括依喜替康(IUPAC名称：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氢-9-羟基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮，(也表示为化学名：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))，其为拓扑异构酶I抑制剂，作为组分。依喜替康是具有抗肿瘤作用的喜树碱衍生物，由下式表示：
本披露中使用的抗TROP2抗体-药物缀合物也可以由下式表示：
在此，药物-接头经由硫醚键与抗TROP2抗体(“抗体-”)缀合。n的含义与所谓的缀合药物分子的平均数(DAR；药物与抗体比率)的含义相同，并指示每个抗体分子所缀合的药物-接头单元的平均数。
在迁移到癌细胞中后，本披露中使用的抗TROP2抗体-药物缀合物在接头部分被切割，以释放由下式表示的化合物：
2.抗体-药物缀合物中的抗TROP2抗体
本发明中使用的抗体-药物缀合物中的抗TROP2抗体可以来源于任何物种，并且优选为来源于人、大鼠、小鼠或兔的抗体。在抗体来源于除人类物种之外的物种的情况下，优选地使用熟知的技术将其嵌合化或人源化。本发明的抗体可以为多克隆抗体或单克隆抗体，并且优选为单克隆抗体。
本发明中使用的抗体-药物缀合物中的抗体是优选具有能够靶向癌细胞的特性的抗体，并且优选是具有例如，能够识别癌细胞的特性、能够与癌细胞结合的特性、在癌细胞中内化的特性和/或针对癌细胞的杀细胞活性的抗体。
该抗体对癌细胞的结合活性可以使用流式细胞术来证实。该抗体到肿瘤细胞中的内化可以使用以下来证实：(1)使用与治疗性抗体结合的二级抗体(荧光标记的)在荧光显微镜下观察掺入细胞中的抗体的测定(Cell Death and Differentiation[细胞死亡与差异](2008)15，751-761)，(2)使用与治疗性抗体结合的二级抗体(荧光标记的)测量掺入细胞中的荧光强度的测定(Molecular Biology of the Cell[细胞分子生物学],第15卷,5268-5282,2004年12月)，或(3)使用与治疗性抗体结合的免疫毒素的Mab-ZAP测定，其中该毒素在掺入细胞后释放以抑制细胞生长(Bio Techniques[生物技术]28:162-165,2000年1月)。作为免疫毒素，可以使用白喉毒素催化结构域和蛋白G的重组复合蛋白。
通过测定对抗细胞生长的抑制活性，可以在体外证实该抗体的抗肿瘤活性。例如，培养过表达抗体的靶蛋白的癌细胞系，并将抗体以不同浓度加入培养系统中，以测定对抗病灶形成、集落形成和球状体生长的抑制活性。可以在体内证实抗肿瘤活性，例如，通过将抗体施用于具有移植的高表达靶蛋白的癌细胞系的裸鼠，并测定癌细胞的变化。
由于在抗体-药物缀合物中缀合的化合物发挥抗肿瘤作用，优选但非必须的是抗体本身应该具有抗肿瘤作用。为了特异性和选择性地发挥抗肿瘤化合物对癌细胞的细胞毒活性，重要且也是优选的是，该抗体应该具有被内化以迁移到癌细胞中的特性。
本发明中使用的抗体-药物缀合物中的抗体可以通过本领域已知的方法获得。例如，可以使用本领域通常实施的方法获得本发明的抗体，该方法涉及用抗原多肽对动物进行免疫，并收集和纯化体内产生的抗体。抗原的来源不限于人类，并且动物可以用来源于非人类动物如小鼠、大鼠等的抗原进行免疫。在这种情况下，可以测试与获得的异源抗原结合的抗体与人类抗原的交叉反应性，以筛选适用于人类疾病的抗体。
可替代地，根据本领域已知的方法，可以将产生针对该抗原的抗体的抗体产生细胞与骨髓瘤细胞融合(例如，Kohler和Milstein,Nature[自然](1975)256,第495-497页；Kennet,R.编辑,Monoclonal Antibodies[单克隆抗体],第365-367页,Plenum Press[普莱纽姆出版社],纽约(1980))以建立杂交瘤，从杂交瘤中可以继而获得单克隆抗体。
可以通过基因工程改造宿主细胞以产生编码抗原蛋白的基因来获得抗原。具体地，制备容许抗原基因表达的载体并将其转移至宿主细胞以便该基因被表达。这样表达的抗原可以被纯化。该抗体还可以通过用上述基因工程改造的表达抗原的细胞或表达该抗原的细胞系来免疫动物的方法获得。
本发明中使用的抗体-药物缀合物中的抗体优选为通过人工修饰以降低对人的异源抗原性而获得的重组抗体，如嵌合抗体或人源化抗体，或者优选为仅具有来源于人的抗体的基因序列的抗体，即人抗体。这些抗体可以用已知的方法生产。
作为嵌合抗体，可以例举其中抗体可变区和恒定区来源于不同物种的抗体，例如其中小鼠或大鼠来源的抗体可变区与人源性抗体恒定区连接的嵌合抗体(Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊],81,6851-6855,(1984))。
作为人源化抗体，可以例举通过仅将异源抗体的互补决定区(CDR)整合到人源性抗体中获得的抗体(Nature[自然](1986)321,第522-525页)、通过CDR移植方法将异源抗体框架的一部分氨基酸残基以及异源抗体的CDR序列移植到人抗体中获得的抗体(WO 90/07861)，和使用基因转化诱变策略(美国专利号5821337)进行人源化的抗体。
作为人抗体，可以例举通过使用产生人抗体的小鼠产生的抗体，该小鼠具有包含人抗体的重链和轻链的基因的人染色体片段(参见Tomizuka,K.等人,Nature Genetics[自然遗传学](1997)16,第133-143页；Kuroiwa,Y.等人,Nucl.Acids Res.[核酸研究](1998)26,第3447-3448页；Yoshida,H.等人,Animal Cell Technology:Basic and AppliedAspects[动物细胞技术：基础和应用方面]第10卷,第69-73页(Kitagawa,Y.,Matsuda,T.和Iijima,S.编辑),Kluwer Academic Publishers[克吕韦尔学术出版社],1999；Tomizuka,K.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊](2000)97,第722-727页等)。作为替代，可以例举通过噬菌体展示获得的抗体，该抗体选自人抗体库(参见Wormstone，I.M.等人，Investigative Ophthalmology&Visual Science[调查性眼科与视觉科学](2002)43(7),第2301-2308页；Carmen,S.等人,Briefings in Functional Genomics andProteomics[功能基因组学和蛋白质组学简介](2002),1(2),第189-203页；Siriwardena,D.等人,Ophthalmology[眼科学](2002)109(3),第427-431页等)。
在用于本发明的抗体-药物缀合物中的抗体中，还包括该抗体的修饰变体。修饰变体是指通过对根据本发明的抗体进行化学或生物修饰而获得的变体。化学修饰变体的实例包括包含化学部分与氨基酸骨架连接的变体、包含化学部分与N连接或O连接的碳水化合物链连接的变体等。生物修饰变体的实例包括通过翻译后修饰(如N连接或O连接的糖基化、N或C末端加工、脱酰胺、天冬氨酸异构化或甲硫氨酸氧化)获得的变体，以及通过在原核宿主细胞中表达而在N末端添加甲硫氨酸残基的变体。此外，经标记以使得能够检测或分离根据本发明的抗体或抗原的抗体，例如酶标记的抗体、荧光标记的抗体和亲和标记的抗体也包括在修饰变体的含义中。根据本发明的抗体的这种修饰变体可用于提高抗体的稳定性和血液滞留性、降低其抗原性、检测或分离抗体或抗原，等等。
此外，通过调节与根据本发明的抗体连接的聚糖的修饰(糖基化、去糖基化等)，有可能增强抗体依赖性细胞毒活性。作为调节抗体聚糖的修饰的技术，国际公开号WO 99/54342、国际公开号WO 00/61739、国际公开号WO 02/31140、国际公开号WO 2007/133855、国际公开号WO 2013/120066等是已知的。然而，该技术不限于此。在根据本发明的抗体中，还包括其中聚糖的修饰受到调节的抗体。
已知在培养的哺乳动物细胞中产生的抗体的重链的羧基末端处的赖氨酸残基缺失(Journal of Chromatography A[色谱法杂志A辑],705:129-134(1995))，并且还已知在培养的哺乳动物细胞中产生的抗体的重链的羧基末端的处两个氨基酸残基(甘氨酸和赖氨酸)缺失，并且以新的反式位于羧基末端处的脯氨酸残基被酰胺化(AnalyticalBiochemistry[分析生物化学],360:75-83(2007))。然而，重链序列的这种缺失和修饰不影响抗体的抗原结合亲和力和效应子功能(补体活化、抗体依赖性细胞毒性等)。因此，在根据本发明的抗体中，也包括经过这种修饰的抗体和抗体的功能片段，并且还包括其中在重链的羧基末端处缺失了一个或两个氨基酸的缺失变体、通过缺失变体的酰胺化获得的变体(例如，其中羧基末端脯氨酸残基已经酰胺化的重链)等。在根据本发明的抗体的重链的羧基末端处具有缺失的缺失变体的类型不限于上述变体，只要抗原结合亲和力和效应子功能是保全的。构成根据本发明的抗体的两条重链可以是选自由全长重链和上述缺失变体组成的组中的一种类型，或者可以是从中选择的两种类型的组合。每种缺失变体的量的比率可以受产生根据本发明的抗体的培养的哺乳动物细胞的类型和培养条件影响；然而，可以优选地例举其中在根据本发明的抗体的两条重链中，羧基末端处的一个氨基酸残基已经缺失的抗体。
作为根据本发明的抗体的同种型，例如，可以例举IgG(IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)。优选地，可以例举IgG1或IgG2。
在本发明中，术语“抗TROP2抗体”是指特异性结合TROP2(TACSTD2：肿瘤相关钙信号转导子2；EGP-1)，并优选地通过与TROP2结合而在表达TROP2的细胞中具有内化活性的抗体。
抗TROP2抗体的实例包括hTINA1-H1L1(WO 2015/098099)。
3.抗体-药物缀合物的生产
用于生产根据本发明的抗体-药物缀合物的药物-接头中间体由下式表示。
药物-接头中间体可以表示为化学名称为N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]甘氨酰-甘氨酰-L-苯基丙氨酰基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基]氨基}-2-氧代乙氧基)甲基]甘氨酰胺，并且可以参照WO 2014/057687、WO 2015/098099、WO 2015/115091、WO 2015/155998、WO 2019/044947等中的描述来生产。
本发明中使用的抗体-药物缀合物可以通过使上述药物-接头中间体和具有硫醇基(可替代地，也称为巯基)的抗TROP2抗体反应来生产。
具有巯基的抗TROP2抗体可以通过本领域熟知的方法获得(Hermanson,G.T,Bioconjugate Techniques[生物缀合技术],第56-136页,第456-493页,Academic Press[学术出版社](1996))。例如，通过对抗体中的每个链间二硫化物使用0.3至3摩尔当量的还原剂如三(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)，并在含有螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)的缓冲溶液中与抗体反应，可以获得抗体中链间二硫化物部分或完全还原的具有巯基的抗体。
此外，通过对每个具有巯基的抗体使用2至20摩尔当量的药物-接头中间体，可以生产其中每个抗体分子缀合2至8个药物分子的抗体-药物缀合物。
生产的抗体-药物缀合物的每个抗体分子的缀合药物分子平均数可例如通过以下测定：基于抗体-药物缀合物及其缀合前体在280nm和370nm两个波长下的UV吸光度测量的计算方法(UV方法)或基于通过用还原剂处理抗体-药物缀合物获得的片段的HPLC测量的定量的计算方法(HPLC方法)。
可以参考例如WO 2015/098099和WO 2017/002776中的描述来进行抗体和药物-接头中间体之间的缀合以及抗体-药物缀合物的每个抗体分子的缀合药物分子平均数的计算。
在本发明中，术语“抗TROP2抗体-药物缀合物”是指以下抗体-药物缀合物，其使得根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗TROP2抗体。
该抗TROP2抗体优选地是包含重链和轻链的抗体，该重链包含：由SEQ ID NO:3[＝由SEQ ID NO:1的氨基酸残基50至54组成的氨基酸序列]表示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO:4[＝由SEQ ID NO:1的氨基酸残基69至85组成的氨基酸序列]表示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO:5[＝由SEQ ID NO:1的氨基酸残基118至129组成的氨基酸序列]表示的氨基酸序列组成的CDRH3，该轻链包含：由SEQ ID NO:6[＝由SEQ ID NO:2的氨基酸残基44至54组成的氨基酸序列]表示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:7[＝由SEQ ID NO:2的氨基酸残基70至76组成的氨基酸序列]表示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO:8[＝由SEQ ID NO:2的氨基酸残基109至117组成的氨基酸序列]表示的氨基酸序列组成的CDRL3，
更优选包含重链和轻链的抗体，该重链包含由SEQ ID NO:9[＝由SEQ ID NO:1的氨基酸残基20至140组成的氨基酸序列]表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由SEQ ID NO:10[＝由SEQ ID NO:2的氨基酸残基21至129组成的氨基酸序列]表示的氨基酸序列组成的轻链可变区，以及
甚至更优选包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:12[＝由SEQ ID NO:1的氨基酸残基20至470组成的氨基酸序列]表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:13[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基21至234]表示的氨基酸序列组成，或包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:11[＝由SEQ ID NO:1的氨基酸残基20至469组成的氨基酸序列]表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:13[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基21至234]表示的氨基酸序列组成。
抗TROP2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数优选地为2至8，更优选地为3至5，甚至更优选地为3.5至4.5，并且甚至更优选地为约4。
抗TROP2抗体-药物缀合物可以参考WO 2015/098099和WO 2017/002776中的描述来生产。
在优选的实施例中，抗TROP2抗体-药物缀合物为德达博妥单抗(DS-1062)。
4.PARP1选择性抑制剂
在本披露中，术语“PARP1选择性抑制剂”是指PARP抑制剂，其表现出相对于其他PARP家族成员(如PARP2、PARP3、PARP5a、和PARP6)对PARP1的选择性，有利地相对于PARP2对PARP1的选择性，优选地相对于PARP2对PARP1至少10倍的选择性，并且更优选地相对于PARP2对PARP1至少100倍的选择性。优选的PARP1选择性抑制剂的实例可包括本文披露的那些。
可根据本披露使用的PARP1选择性抑制剂的实例包括具有式(I)的氮杂喹诺酮化合物。本文所述的具有式(I)的氮杂喹诺酮化合物对PARP1的选择性比其他PARP家族成员(如PARP2、PARP3、PARP5a、和PARP6)出人意料地高。有利地，本文所述的具有式(I)的化合物具有低hERG活性。众所周知，由人类ether-à-gogo相关基因(hERG)编码的心脏离子通道的阻断是药物发现和开发的风险因素，并且hERG的阻断可导致安全问题，如心律失常。
因此，在本披露中使用的PARP1选择性抑制剂的优选实施例中，PARP1选择性抑制剂为由下式(I)表示的化合物：
其中：
X1和X2各自独立地选自N和C(H)，
X3独立地选自N和C(R4)，其中R4是H或氟，
R1是C1-4烷基或C1-4氟烷基(优选是乙基)，
R2独立地选自H、卤代、C1-4烷基、和C1-4氟烷基，并且
R3是H或C1-4烷基(优选地是C1-4烷基，更优选地是甲基)，
或其药学上可接受的盐
条件是：
当X1是N时，则X2是C(H)，并且X3是C(R4)，
当X2是N时，则X1＝C(H)，并且X3是C(R4)，并且
当X3是N时，则X1和X2均为C(H)。
在一个实施例中，本披露中使用的PARP1选择性抑制剂是具有式(Ia)的化合物：
其中
R1是C1-4烷基，R2选自H、卤代、C1-4烷基和C1-4氟烷基(优选地选自二氟甲基、三氟甲基和甲基，或者是H或卤代)，R3是H或C1-4烷基，并且R4是H。在具有式(Ia)的化合物中，优选地R1是乙基，R2选自H、氯和氟，R3是甲基，并且R4是H。
在另一个实施例中，本披露中使用的PARP1选择性抑制剂是具有式(Ib)的化合物：
其中
R1是C1-4烷基，R2是H或卤代，并且R3是H或C1-4烷基。在具有式(Ib)的化合物中，优选地R1是乙基，R2选自H、氯和氟，并且R3是甲基。
在另一个实施例中，本披露中使用的PARP1选择性抑制剂是具有式(Ic)的化合物：
其中
R1是C1-4烷基或C1-4氟烷基，R2独立地选自H、卤代、C1-4烷基、和C1-4氟烷基，R3是H或C1-4烷基，并且R4是H或氟。
在另一个实施例中，PARP1选择性抑制剂是具有式(Ic)的化合物，其中：
R1独立地选自乙基、正丙基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基、和2,2,2-三氟乙基；R2独立地选自H、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氟、和氯；R3是H或甲基，并且R4是H。
在另一个实施例中，PARP1选择性抑制剂是具有式(I)或具有式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物，其相对于PARP2具有对PARP1的选择性，优选地相对于PARP2具有对PARP1至少10倍的选择性，并且更优选地相对于PARP2具有对PARP1至少100倍的选择性。
在其他实施例中，本披露中使用的PARP1选择性抑制剂为选自以下的化合物：
5-[4-[(3-乙基-2-氧代-1H-1,6-萘啶-7-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
5-[4-[(3-乙基-2-氧代-1H-1,6-萘啶-7-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
6-氯-5-[4-[(3-乙基-2-氧代-1H-1,6-萘啶-7-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
6-氯-5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺
6-乙基-5-[4-[(2-乙基-3-氧代-4H-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
5-[4-[(2-乙基-3-氧代-4H-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺、
6-(二氟甲基)-5-[4-[(2-乙基-3-氧代-4H-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
5-[4-[(2-乙基-3-氧代-4H-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
5-[4-[(2-乙基-3-氧代-4H-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
5-[4-[(2-乙基-3-氧代-4H-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-N,6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、
6-氯-5-[4-[(2-乙基-3-氧代-4H-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
N-甲基-5-[4-[[3-氧代-2-(三氟甲基)-4H-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、
6-氯-N-甲基-5-[4-[[3-氧代-2-(三氟甲基)-4H-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、
6-氟-N-甲基-5-[4-[[3-氧代-2-(三氟甲基)-4H-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、
N-甲基-5-[4-[(3-氧代-2-丙基-4H-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、
6-氯-N-甲基-5-[4-[(3-氧代-2-丙基-4H-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、
6-氟-N-甲基-5-[4-[(3-氧代-2-丙基-4H-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、
5-[4-[(2-乙基-7-氟-3-氧代-4H-喹喔啉-6-基)甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
5-[4-[[2-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-4H-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
5-[4-[[2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-4H-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
5-[4-[[2-(2,2-二氟乙基)-3-氧代-4H-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-6-氟-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
5-[4-[[2-(2-氟乙基)-3-氧代-4H-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
6-氟-5-[4-[[2-(2-氟乙基)-3-氧代-4H-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
N-甲基-5-[4-[[3-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-4H-喹喔啉-6-基]甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺、和
6-氟-N-甲基-5-(4-((3-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢喹喔啉-6-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺，
或其药学上可接受的盐
在另一个实施例中，本披露中使用的PARP1选择性抑制剂为选自以下的化合物：
6-(二氟甲基)-5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺、
5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-6(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺、
5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-N,6-二甲基-吡啶-2-甲酰胺、和
N-乙基-5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺，
或其药学上可接受的盐。
在优选的实施例中，本披露中使用的PARP1选择性抑制剂是由下式表示的化合物AZD5305(5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺)：
或其药学上可接受的盐。
5.抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂的组合
在本披露的第一组合实施例中，与PARP1选择性抑制剂组合的抗TROP2抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗TROP2抗体缀合的抗体-药物缀合物：
其中A表示与抗体的连接位置。
在另一个组合实施例中，将如上文针对第一组合实施例所定义的抗TROP2抗体-药物缀合物与PARP1选择性抑制剂组合，该PARP1选择性抑制剂为由下式(I)表示的化合物：
其中：
X1和X2各自独立地选自N和C(H)，
X3独立地选自N和C(R4)，其中R4是H或氟，
R1是C1-4烷基或C1-4氟烷基，
R2独立地选自H、卤代、C1-4烷基、和C1-4氟烷基，并且
R3是H或C1-4烷基，
或其药学上可接受的盐
条件是：
当X1是N时，则X2是C(H)，并且X3是C(R4)，
当X2是N时，则X1＝C(H)，并且X3是C(R4)，并且
当X3是N时，则X1和X2均为C(H)。
在另一个组合实施例中，将如上文所定义的抗TROP2抗体-药物缀合物与如上文所定义的PARP1选择性抑制剂组合，其中，在式(I)中，R3是C1-4烷基。
在另一个组合实施例中，将如上文所定义的抗TROP2抗体-药物缀合物与如上文所定义的PARP1选择性抑制剂组合，其中，在式(I)中，R3是甲基。
在另一个组合实施例中，将如上文所定义的抗TROP2抗体-药物缀合物与如上文所定义的PARP1选择性抑制剂组合，其中，在式(I)中，R1是乙基。
在另一个组合实施例中，将如上文所定义的抗TROP2抗体-药物缀合物与PARP1选择性抑制剂组合，该PARP1选择性抑制剂为由下式(Ia)表示的化合物：
其中
R1是C1-4烷基，
R2选自H、卤代、C1-4烷基、和C1-4氟烷基，
R3是H或C1-4烷基，并且
R4是H，
或其药学上可接受的盐。
在另一个组合实施例中，将如上文所定义的抗TROP2抗体-药物缀合物与如上文所定义的PARP1选择性抑制剂组合，其中，在式(Ia)中，R2是H或卤代。
在另一个组合实施例中，将如上文所定义的抗TROP2抗体-药物缀合物与如上文所定义的PARP1选择性抑制剂组合，其中，在式(Ia)中，R1是乙基，R2选自H、氯和氟，并且R3是甲基。
在另一个组合实施例中，将如上文所定义的抗TROP2抗体-药物缀合物与PARP1选择性抑制剂组合，其中该PARP1选择性抑制剂为由下式表示的AZD5305：
或其药学上可接受的盐。
在上述每个组合实施例的实施例中，该抗TROP2抗体包含重链和轻链，该重链包含：由SEQ ID NO:3[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基50至54]表示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO:4[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基69至85]表示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO:5[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基118至129]表示的氨基酸序列组成的CDRH3，该轻链包含：由SEQ ID NO:6[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基44至54]表示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:7[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基70至76]表示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO:8[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基109至117]表示的氨基酸序列组成的CDRL3。在上述每个组合实施例的另一个实施例中，该抗TROP2抗体包含重链和轻链，该重链包含由SEQ ID NO:9[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基20至140]表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由SEQ ID NO:10[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基21至129]表示的氨基酸序列组成的轻链可变区。在上述每个组合实施例的另一个实施例中，该抗TROP2抗体包含重链和轻链，该重链由SEQ ID NO:12[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基20至470]表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:13[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基21至234]表示的氨基酸序列组成。在上述每个组合实施例的另一个实施例中，该抗TROP2抗体包含重链和轻链，该重链由SEQ ID NO:11[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基20至469]表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:13[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基21至234]表示的氨基酸序列组成。
在本披露的特别优选的组合实施例中，该抗TROP2抗体-药物缀合物为德达博妥单抗(DS-1062)，并且该PARP1选择性抑制剂为由下式表示的化合物：
也称为AZD5305。
6.治疗组合用途和方法
下文描述了药物产品和治疗用途及方法，其中组合施用根据本披露的抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂。
本披露的药物产品和治疗用途和方法的特征可能在于抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂作为活性组分分别包含在不同的配制品中，并且同时或在不同的时间施用，或其特征在于抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂作为活性组分包含在单一配制品中并进行施用。
在本披露的药物产品和治疗方法中，本披露中使用的单一PARP1选择性抑制剂可以与抗TROP2抗体-药物缀合物组合施用，或者两种或更多种不同的PARP1选择性抑制剂可以与抗体-药物缀合物组合施用。
本披露的药物产品和治疗方法可以用于治疗癌症，并且可以优选地用于治疗至少一种选自由以下组成的组的癌症：乳腺癌(包括三阴性乳腺癌和激素受体(HR)阳性，HER2阴性乳腺癌)、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结直肠癌(也称为结肠和直肠癌，并且包括结肠癌和直肠癌)、胃癌(也称为胃腺癌)、食管癌、头颈癌(包括唾液腺癌和咽喉癌)、食管胃连接部腺癌、胆道癌(包括胆管癌)、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、子宫颈癌(包括宫颈癌)、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、子宫内膜癌和黑色素瘤，并且可以更优选地用于治疗至少一种选自由以下组成的组的癌症：乳腺癌(优选三阴性乳腺癌和激素受体(HR)阳性，HER2阴性乳腺癌)、肺癌(优选非小细胞肺癌，包括具有可操作的基因组改变的非小细胞肺癌和不具有可操作的基因组改变的非小细胞肺癌，其中可操作的基因组改变包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、RET和MET外显子14跳过)、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌和子宫内膜癌。此外，本披露的药物产品和治疗方法可以优选地用于治疗缺乏同源重组(HR)依赖性DNA DSB修复活性的癌症，或不缺乏同源重组(HR)依赖性DNA DSB修复活性的癌症。此外，本披露的药物产品和治疗方法可以优选地用于治疗对使用PARP抑制剂(特别是选自奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼和维利帕尼的PARP抑制剂)的先前治疗表现出抗性或难治性的癌症。TROP2肿瘤标记物的存在或不存在可以通过以下确定：例如，通过从癌症患者收集肿瘤组织以制备福尔马林固定的石蜡包埋的(FFPE)标本，并对该标本进行基因产物(蛋白质)测试，例如，用免疫组织化学(IHC)法、流式细胞仪或蛋白质印迹法，或进行基因转录测试，例如，用原位杂交(ISH)法、定量PCR法(q-PCR)或微阵列分析，或者通过从癌症患者收集无细胞循环肿瘤DNA(ctDNA)并用如下一代测序(NGS)的方法对ctDNA进行测试。
本披露的药物产品和治疗方法可优选用于哺乳动物，并且可更优选用于人类。
本披露的药物产品和治疗方法的抗肿瘤效果可以例如通过以下来证实：生成其中将癌细胞移植到测试动物的模型，并且测量由于应用本披露的药物产品和治疗方法而导致的肿瘤体积的减小、生命延长效果。此外，与本发明中使用的抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂中的每一种的单次施用的抗肿瘤效果进行比较可以证实本披露中使用的抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂的组合效果。
此外，在临床研究中，可以用实体瘤反应评价标准(RECIST)评价方法、WHO评价方法、麦克唐纳评价方法、体重测量和其他方法来证实本披露的药物产品和治疗方法的抗肿瘤效果；并且可以通过如完全响应(CR)、部分响应(PR)、疾病进展(PD)、客观响应率(ORR)、响应持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的指标来确定。
与用于癌症疗法的现有药物产品和治疗方法相比，前述方法可以证实本披露的药物产品和治疗方法在抗肿瘤效果方面的优越性。
本披露的药物产品和治疗方法可以延缓癌细胞的生长、抑制其增殖，并且进一步可以杀死癌细胞。这些作用可以使癌症患者摆脱由癌症引起的症状，或者可以实现改善癌症患者的QOL并通过维持癌症患者的生命而达到治疗效果。即使该药物产品和治疗方法不能完成杀死癌细胞，它们也可以通过抑制或控制癌细胞的生长来实现癌症患者的更高QOL，同时实现更长期的存活。
可以预期本发明的药物产品通过作为全身疗法应用于患者以及另外通过局部应用于癌组织来发挥治疗效果。
在另一个方面，本披露的药物产品和治疗方法提供了在用电离辐射或其他化学治疗剂的癌症治疗中作为辅助剂的用途。例如，在癌症的治疗中，该治疗可以包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的药物产品，其同时或顺序地与电离辐射或其他化学治疗剂一起施用。
本披露的药物产品和治疗方法可用作与外科手术结合的辅助化疗。本披露的药物产品可以在外科手术之前为了减小肿瘤大小的目的而施用(称为术前辅助化疗或新辅助治疗)，或者可以在外科手术之后为了防止肿瘤复发的目的而施用(称为术后辅助化疗或辅助治疗)。
在另外的方面，本披露的药物产品可以用于治疗缺乏同源重组(HR)依赖性DNADSB修复活性的癌症。HR依赖性DNA DSB修复途径经由同源机制修复DNA中的双链断裂(DSB)，以重建连续的DNA螺旋(K.K.Khanna和S.P.Jackson,Nat.Genet.[自然遗传学]27(3):247-254(2001))。HR依赖性DNA DSB修复途径的组分包括但不限于ATM(NM_000051)、RAD51(NM_002875)、RAD51L1(NM_002877)、RAD51C(NM_002876)、RAD51L3(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、XRCC2(NM_005431)、XRCC3(NM_005432)、RAD52(NM_002879)、RAD54L(NM_003579)、RAD54B(NM_012415)、BRCA1(NM_007295)、BRCA2(NM_000059)、RAD50(NM_005732)、MRE11A(NM_005590)和NBS1(NM_002485)。HR依赖性DNA DSB修复途径中涉及的其他蛋白质包括调节因子例如EMSY(Hughes-Davies等人,Cell[细胞],115,第523-535页)。HR组分也描述于Wood等人,Science[科学],291,1284-1289(2001)中。缺乏HR依赖性DNA DSB修复的癌症可以包含一种或多种癌细胞、或由其组成，这些癌细胞相对于正常细胞具有降低的或消除的通过该途径修复DNA DSB的能力，即HR依赖性DNA DSB修复途径的活性可在一种或多种癌细胞中降低或消除。HR依赖性DNA DSB修复途径的一种或多种组分的活性可以在患有缺乏HR依赖性DNA DSB修复的癌症的个体的一种或多种癌细胞中消除。HR依赖性DNA DSB修复途径的组分在本领域中是充分表征的(参见例如，Wood等人,Science[科学],291,1284-1289(2001))并且包括以上列出的组分。
在一些实施例中，癌细胞可具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型，即在癌细胞中BRCA1和/或BRCA2活性被降低或消除。具有这种表型的癌细胞的BRCA1和/或BRCA2有缺陷，即BRCA1和/或BRCA2的表达和/或活性可以在癌细胞中降低或消除，例如通过编码核酸中的突变或多态性的方式，或通过编码调节因子的基因(例如编码BRCA2调节因子的EMSY基因)中的扩增、突变或多态性的方式(Hughes-Davies等人,Cell[细胞],115,523-535)。BRCA1和BRCA2是已知的肿瘤抑制因子，其野生型等位基因在杂合子携带者的肿瘤中经常丢失(Jasin M.,Oncogene[癌基因],21(58),8981-93(2002)；Tutt等人,Trends Mol Med.[分子医学趋势],8(12),571-6,(2002))。BRCA1和/或BRCA2突变与乳腺癌的关联在本领域中是充分表征的(Radice,P.J.,Exp Clin Cancer Res.[实验与临床癌症研究],21(3增刊),9-12(2002))。还已知编码BRCA2结合因子的EMSY基因的扩增与乳腺癌和卵巢癌有关。BRCA1和/或BRCA2中突变的携带者罹患某些癌症(包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌、胃肠癌和肺癌)的风险也较高。在一些实施例中，个体对于BRCA1和/或BRCA2或其调节剂中的一个或多个变异(例如突变和多态性)是杂合的。对BRCA1和BRCA2的变异的检测是本领域熟知的，并且例如描述于EP 699 754，EP 705 903，Neuhausen,S.L.和Ostrander,E.A.,Genet.Test[基因检测],1,75-83(1992)；Chappnis,P.O.和Foulkes,W.O.,Cancer TreatRes[癌症治疗研究],107,29-59(2002)；Janatova M.等人,Neoplasma[赘生物],50(4),246-505(2003)；Jancarkova,N.,Ceska Gynekol.,68(1),11-6(2003)中。BRCA2结合因子EMSY的扩增的确定描述于Hughes-Davies等人,Cell[细胞],115,523-535中。
与癌症相关的突变和多态性可以通过检测变体核酸序列的存在而在核酸水平上检测，或者通过检测变体(即突变体或等位基因变体)多肽的存在而在蛋白质水平上检测。
本披露的药物产品可以作为含有至少一种药学上合适的成分的药物组合物施用。根据本披露中使用的抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂的剂量、施用浓度等，可以从本领域通常使用的配制品添加剂等中适当选择和应用药学上合适的成分。例如，本披露中使用的抗体-药物缀合物可以作为含有缓冲剂(如组氨酸缓冲剂)、赋形剂(如蔗糖或海藻糖)以及表面活性剂(如聚山梨醇酯80或20)的药物组合物进行施用。本披露中使用的包含抗体-药物缀合物的药物产品可以优选用作注射剂，可以更优选用作含水注射剂或冻干注射剂，并且可以甚至更优选用作冻干注射剂。在本披露中使用的含有抗TROP2抗体-药物缀合物的药物产品是含水注射剂的情况下，其可以优选用合适的稀释剂稀释，然后作为静脉输注液给予。对于稀释剂，可以例举右旋糖溶液、生理盐水等，并且可以优选地例举右旋糖溶液，并且可以更优选地例举5％右旋糖溶液。在本披露的药物产品是冻干注射剂的情况下，可以优选地将其溶解在注射用水中，随后可以用合适的稀释剂稀释所需量，并且然后作为静脉输注液给予。对于稀释剂，可以例举右旋糖溶液、生理盐水等，并且可以优选地例举右旋糖溶液，并且可以更优选地例举5％右旋糖溶液。
可以用于施用本披露的药物产品的施用途径的实例包括静脉内、皮内、皮下、肌内和腹膜内途径，并且优选地包括静脉内途径。
本披露中使用的抗TROP2抗体-药物缀合物可以以1至180天的间隔向人施用一次，并且可以优选地一周施用一次、每2周施用一次、每3周施用一次或每4周施用一次，并且可以甚至更优选地每3周施用一次。另外，本发明中使用的抗体-药物缀合物可以以约0.001至100mg/kg的剂量施用，并且可以优选地以0.8至12.4mg/kg的剂量施用。例如，该抗TROP2抗体-药物缀合物可以以0.27mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg、6.0mg/kg或8.0mg/kg的剂量每3周施用一次，并且可以优选以6.0mg/kg的剂量每3周施用一次。
PARP1选择性抑制剂可以通过任何合适的施用途径以合适的剂量施用。特定疾病状态的治疗性治疗所需的剂量大小将必然改变，这取决于所治疗的受试者、施用途径和正在治疗的疾病的严重性。有关施用途径和剂量方案的进一步信息，可参阅ComprehensiveMedicinal Chemistry[综合药物化学]第5卷第25.3章(编委会主席Corwin Hansch),Pergamon Press[培格曼出版社]1990。
具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐通常会经由口服途径以如下药物制剂形式施用，这些药物制剂包含活性成分或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或这样的盐的溶剂化物，呈药学上可接受的剂型。取决于待治疗的障碍和患者，组合物可以按不同剂量施用。
以上所述的具有式(I)的化合物的药物配制品可以被制备用于口服施用，特别地呈片剂或胶囊形式，并且尤其涉及目的在于提供靶向结肠的药物释放的技术(Patel,M.M.Expert Opin.Drug Deliv.[关于药物递送的专家意见]2011,8(10),1247-1258)。
以上所述的具有式(I)的化合物的药物配制品可以方便地以单位剂型施用，并且可以通过制药领域中熟知的任何方法，例如如Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],第17版,Mack Publishing Company,Easton,PA.[马克出版公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州],(1985)中所述的制备。
适于口服施用的具有式(I)的化合物的药物配制品可以包含一种或多种生理上可相容的载剂和/或赋形剂，并且可以呈固体或液体的形式。片剂和胶囊可以用粘合剂、填充剂、润滑剂和/或表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)制备。液体组合物可以含有常规添加剂，如悬浮剂、乳化剂和/或防腐剂。液体组合物可以包封在例如明胶中以提供单位剂型。固体口服剂型包括片剂、两件式硬壳胶囊和软弹性明胶(SEG)胶囊。此类两件式硬壳胶囊可以例如通过将具有式(I)的化合物填充到明胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)壳中来制备。
具有式(I)的化合物的干壳配制品典型地包含约40％至60％w/w浓度的明胶、约20％至30％浓度的增塑剂(如甘油、山梨糖醇或丙二醇)和约30％至40％浓度的水。也可以存在其他材料，如防腐剂、染料、遮光剂和调味剂。液体填充材料包括已经溶解、增溶或分散(使用悬浮剂进行，如蜂蜡、氢化蓖麻油或聚乙二醇4000)的固体药物或在一种媒介物或多种媒介物(如矿物油、植物油、甘油三酯、二醇、多元醇和表面活性试剂)的组合中的液体药物。
在治疗性治疗人类时，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的合适的每日剂量是约0.0001-100mg/kg体重。口服配制品是优选的，特别是片剂或胶囊，其可以通过本领域技术人员已知的方法配制，以提供0.1mg至1000mg范围内的活性化合物的剂量。
[实例]
鉴于下面示出的实例具体描述本披露。然而，本披露不限于这些。此外，决不能以限制的方式对其进行解释。
PARP1选择性抑制剂的合成
示例性PARP1选择性抑制剂的合成描述于WO 2021/013735的实例1至32中，包括中间体化合物的制备和所使用的一般实验条件。在WO 2021/013735的实例4中，通过在减压下蒸发甲醇/二氯甲烷溶液获得呈部分结晶固体的5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺。如此获得的结晶材料被表征为结晶形式A，在XRPD分析下表现出如下峰：
针对形式A的XRPD峰
形式A的特征在于提供使用CuKα辐射测量的以下2θ值中的至少一者：8.3、12.4、和19.4°。DSC分析表明，形式A具有在254℃开始并且在255℃达到峰的熔点。
PARP1选择性抑制剂的生物测定
可以采用如WO 2021/013735中所述的测试程序(PARP荧光各向异性结合测定；hERG电生理测定；PARP增殖测定-4天化合物给药)，以确定本文所述的PARP1选择性抑制剂化合物的抑制特性。
如WO 2021/013735的实例1至32中所述的PARP1选择性抑制剂的分析结果如下所示：
实例1：抗TROP2抗体-药物缀合物的生产
根据WO 2015/098099和WO 2017/002776中描述的生产方法，并使用抗TROP2抗体(包含由SEQ ID NO:12[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基20至470]表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO:13[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基21至234]表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体)，生产其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗TROP2抗体缀合的抗TROP2抗体-药物缀合物(DS-1062：德达博妥单抗)：
其中A表示与抗体的连接位置。抗体-药物缀合物的DAR为约4。
实例2：PARP1选择性抑制剂的生产
根据WO 2021/013735的实例4的方法，生产了具有式(I)的PARP1选择性抑制剂，具体为5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺(AZD5305)：
实例3：抗肿瘤测试
抗体-药物缀合物DS-1062(德达博妥单抗)与PARP1选择性抑制剂AZD5305(5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺)或奥拉帕尼的组合
方法：
运行高通量组合筛选，其中用DS-1062和AZD5305(PARP1选择性抑制剂)或奥拉帕尼的组合处理6种肺癌和5种乳腺癌细胞系(表1)。
表1
细胞系 癌症类型
NCI-H1975 肺
NCI-H1650 肺
NC-H322 肺
HCC2935 肺
NCI-H3255 肺
CALU3 肺
HCC70 乳腺
HCC1187 乳腺
HCC1806 乳腺
MDA-MB-468 乳腺
HCC38 乳腺
屏幕上的读数是7天CellTiter-Glo细胞活力测定，以6x 6剂量响应矩阵进行(DS-1062以5点对数连续稀释，并且AZD5305或奥拉帕尼以半对数连续稀释)。AZD5305和奥拉帕尼的最大浓度是3μM并且DS-1062的最大浓度是10μg/ml。此外，依喜替康(DNA拓扑异构酶I抑制剂)也与AZD5305平行地进行筛选，以帮助将有效组合的作用机制解卷积。基于组合Emax和Loewe协同评分的组合来评估组合活性。
结果：
DS-1062+AZD5305组合针对表达TROP2的肺癌细胞系(NCIH1650、NCI-H322、NCI-H3255、CALU3)的结果显示于图12A和12B以及表2中，并且针对表达TROP2的乳腺癌细胞系(HCC1187、HCC1806、MDA-MB-468、HCC38)的结果显示于图13A和13B以及表3中。
图12A和13A显示测量的细胞活力信号的矩阵。X轴代表药物A(DS-1062)，并且Y轴代表药物B(AZD5305)。方框中的值代表在第7天用药物A+B处理的细胞与用DMSO对照处理的细胞的比率。将所有值归一化为第0天的细胞活力值。0和100之间的值代表％生长抑制，并且高于100的值代表细胞死亡。
图12B和13B显示Loewe超额矩阵。方框中的值代表由Loewe加性模型计算的超额值。
表2和3显示HSA和Loewe加性评分和组合Emax：
表2：肺癌细胞系中的DS-1062+AZD5305组合结果
细胞系 NCI-H1650 NCI-H322 NCI-H3255 CALU3
HSA协同评分 9.43 8.14 12.23 7.84
Loewe协同评分 9.43 8.14 12.18 7.84
组合Emax 82 84 137 131
表3：乳腺癌细胞系中的DS-1062+AZD5305组合结果
注意：
如果两种化合物通过相同的机制作用于相同的分子靶标，则Loewe剂量加性预测预期的响应。它基于化合物之间零相互作用的假设计算加性，并且它独立于剂量-响应关系的性质。
HSA(最高单一药剂)[Berenbaum 1989]量化了两种单一化合物在其相应浓度下的较高效果。将组合效果与组合中所用浓度的每种单一药剂的效果进行比较。超过最高单一药剂效果表明协同作用。HSA不要求化合物影响相同的靶标。
超额矩阵：对于浓度矩阵中的每个孔，将测量值或拟合值与每个浓度对的预测非协同值进行比较。预测值由选择的模型决定。预测值和观察值之间的差异可能表明协同作用或拮抗作用，并显示在超额矩阵中。超额矩阵值通过组合评分超额量和协同评分进行总结。
组合Emax：在测试的组合基质中观察到的最大抗增殖作用。将所有值归一化为第0天的细胞活力值。0和100之间的值代表％生长抑制，并且高于100的值代表细胞死亡。
图14显示在用DS-1062与AZD5305组合处理的不同细胞系中的组合Emax和Loewe协同评分。
从图12A和12B以及表2可以看出，AZD5305与DS-1062协同作用，并且也增加了表达TROP2的肺癌细胞系中的细胞死亡。从图13A和13B以及表3可以看出，AZD5305与DS-1062协同作用，并且也在Emax(3μM AZD5305和10μg/ml DS-1062)下增加了表达TROP2的乳腺癌细胞系中的细胞死亡。从图14可以看出，在四种细胞系中，用DS-1062与AZD5305组合治疗导致高组合Emax(>100)和高Loewe协同评分(>5)。
DS-1062+奥拉帕尼组合针对表达TROP2的肺癌细胞系(NCIH1650、NCI-H322、NCI-H3255、CALU3)的结果显示于图15A和15B以及表4中，并且针对表达TROP2的乳腺癌细胞系(HCC1187、HCC1806、MDA-MB-468、HCC38)的结果显示于图16A和16B以及表5中。
图15A和16A显示测量的细胞活力信号的矩阵。X轴代表药物A(DS-1062)，并且Y轴代表药物B(奥拉帕尼)。方框中的值代表在第7天用药物A+B处理的细胞与用DMSO对照处理的细胞的比率。将所有值归一化为第0天的细胞活力值。0和100之间的值代表％生长抑制，并且高于100的值代表细胞死亡。
图15B和16B显示Loewe超额矩阵。方框中的值代表由Loewe加性模型计算的超额值。
表4和5显示HSA和Loewe加性评分和组合Emax：
表4：肺癌细胞系中的DS-1062+奥拉帕尼组合结果
表5：乳腺癌细胞系中的DS-1062+奥拉帕尼组合结果
图17显示在用DS-1062与奥拉帕尼组合处理的不同细胞系中的组合Emax和Loewe协同评分。
从图15A和15B以及表4可以看出，奥拉帕尼与DS-1062协同作用，并且也增加了表达TROP2的肺癌细胞系中的细胞死亡。从图16A和16B以及表5可以看出，奥拉帕尼与DS-1062协同作用，并且也在Emax(3μM奥拉帕尼和10μg/ml DS-1062)下增加了表达TROP2的乳腺癌细胞系中的细胞死亡。从图17可以看出，在一种细胞系中，用DS-1062与奥拉帕尼组合治疗导致高组合Emax(>100)和高Loewe协同评分(>5)。
实例3中的结果表明，使用AZD5305或奥拉帕尼的选择性PARP1抑制在体外增强了DS-1062在表达TROP2的肺癌和乳腺癌细胞系中的抗肿瘤功效。在实例3中，AZD5305与DS-1062组合显示出在四种表达TROP2的肺癌细胞系(图12A、12B、14和表2)和四种表达TROP2的乳腺癌细胞系(图13A、13B和14，以及表3)中的组合益处。DS-1062+AZD5305组合在特定细胞系(例如NCI-H1650、NCI-H3255、HCC1806、HCC38)中显示出比DS-1062+奥拉帕尼组合更强的协同作用。
实例4：抗肿瘤测试–体内–NCI-N87异种移植模型
抗体-药物缀合物DS-1062(德达博妥单抗)与PARP1选择性抑制剂AZD5305(5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺)的组合
方法：
使用5周龄至8周龄的雌性裸鼠(查士利华公司(Charles River))，在进入研究前适应环境7天。将5x 106个NCI-N87肿瘤细胞(胃癌细胞系)(基质胶中1:1)皮下植入雌性裸鼠的侧腹。当肿瘤达到大约250mm3时，将大小相似的肿瘤随机分配到治疗组，如表6所示：
表6
PO：口服(per os)给药
QD：每天一次(quaque die)给药
根据给药当天的个体体重计算每只动物的化合物剂量。DS-1062和AZD5305在同一天给药，其中DS-1062在AZD5305 PO给药后大约5小时施用。在第1天，以10mg/kg的单个剂量施用DS-1062，并且以1mg/kg QD施用AZD5305，持续21天。给药持续时间为21天。
10mg/kg DS-1062的配制品
在给药当天通过在25mM组氨酸缓冲液、9％蔗糖(pH 5.5)中将DS-1062储备液(20.1mg/ml)稀释至0.6mg/ml，并分别将3mg/kg和10mg/kg给药溶液稀释至2mg/ml来制备DS-1062的给药溶液。在以5ml/kg的给药体积经由IV注射进行施用之前，使用移液管将每种给药溶液充分混合。
1mg/kg AZD5305的配制品
为了配制1mg/kg给药溶液，制备0.1mg/ml浓度的AZD5305，其导致PO给药的给药体积为10ml/kg。总共需要49ml的媒介物。将体积为15μl的1M HCl添加至化合物中并且通过涡旋充分混合。将体积为1ml的无菌水添加至Eppendorf管中，并使用颗粒杵将其与化合物充分混合。将化合物超声处理大约5分钟，然后将内容物转移至玻璃瓶中。使用体积为1ml的无菌水冲洗Eppendorf管中任何残留的化合物，然后将其转移至玻璃瓶中。将剩余体积的无菌水(37.2ml；总媒介物体积的80％)添加至玻璃瓶中，并使用磁力搅拌器充分混合。将给药溶液的pH调节至pH 3.74，然后将剩余的媒介物(9.772ml的无菌水)添加至玻璃瓶中并使用磁力搅拌器充分混合。将给药溶液避光并且每天取少量的等分试样用于给药。将所有剩余的给药溶液在冰箱中保持至多7天。1mg/kg AZD5305的最终给药基质是澄清溶液。
测量
肿瘤生长抑制(TGI)计算如下：
TGI％＝{1-(MTV处理的/MTV对照)}*100
其中MTV＝平均肿瘤体积
在最终测量当天，使用(log(相对肿瘤体积)＝log(最终体积/开始体积))的单尾t检验来评估统计显著性，与媒介物对照进行比较。
结果
单独用DS-1062或AZD5305或者用DS-1062与AZD5305组合治疗的肿瘤体积在图18中示出。数据代表治疗组肿瘤体积随时间的变化。图18中的虚线表示给药周期的结束。有关完整剂量和时间表信息，参考上表6。显示的值是平均值±SEM；对于所有治疗组，n＝8。
在NCI-N87异种移植物中，单独使用DS-1062或AZD5305或者使用DS-1062与AZD5305组合治疗后的TGI响应(第19天，TGI％)在表7中示出：
表7
不显著
在治疗后第19天，用10mg/kg DS-1062的单一疗法显示82％的TGI值。在治疗后第19天，AZD5305单一疗法实现了22％的TGI。AZD5305与10mg/kg的DS-1062的组合治疗在治疗后第19天产生了91％的TGI，并且显示出比任一单一疗法更好的响应。
治疗组通常耐受性良好，并且所有治疗组的平均体重在研究期间保持稳定。
实例5：抗肿瘤测试–体内–TNBC患者来源的异种移植模型
抗体-药物缀合物DS-1062(德达博妥单抗)与PARP1选择性抑制剂AZD5305(5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺)的组合
方法：
使用5周龄至8周龄的雌性裸鼠(查士利华公司(Charles River))，在进入研究前适应环境7天。人患者来源的异种移植物(PDX)模型CTG-3303是从在用PARP抑制剂他拉唑帕尼治疗后复发的三阴性乳腺癌(TNBC)患者新鲜切除的肿瘤碎片中建立的。该PDX是根据适当的同意程序获得的。该TNBC PDX模型在裸鼠体内以动物间片段的形式皮下传代。当肿瘤达到大约250mm3时，将大小相似的肿瘤随机分配到治疗组，如表8所示：
表8
PO：口服(per os)给药
QD：每天一次(quaque die)给药
根据给药当天的个体体重计算每只动物的化合物剂量。DS-1062和AZD5305在同一天给药，其中DS-1062在AZD5305 PO给药后大约5小时施用。在第1天，以10mg/kg的单个剂量施用DS-1062，并且以1mg/kg QD施用AZD5305，持续21天。给药持续时间为21天。
10mg/kg DS-1062的配制品
在给药当天通过在25mM组氨酸缓冲液、9％蔗糖(pH 5.5)中将DS-1062储备液(20.1mg/ml)稀释至0.6mg/ml，并分别将3mg/kg和10mg/kg给药溶液稀释至2mg/ml来制备DS-1062的给药溶液。在以5ml/kg的给药体积经由IV注射进行施用之前，使用移液管将每种给药溶液充分混合。
1mg/kg AZD5305的配制品
为了配制1mg/kg给药溶液，制备0.1mg/ml浓度的AZD5305，其导致PO给药的给药体积为10ml/kg。总共需要49ml的媒介物。将体积为15μl的1M HCl添加至化合物中并且通过涡旋充分混合。将体积为1ml的无菌水添加至Eppendorf管中，并使用颗粒杵将其与化合物充分混合。将化合物超声处理大约5分钟，然后将内容物转移至玻璃瓶中。使用体积为1ml的无菌水冲洗Eppendorf管中任何残留的化合物，然后将其转移至玻璃瓶中。将剩余体积的无菌水(37.2ml；总媒介物体积的80％)添加至玻璃瓶中，并使用磁力搅拌器充分混合。将给药溶液的pH调节至pH 3.74，然后将剩余的媒介物(9.772ml的无菌水)添加至玻璃瓶中并使用磁力搅拌器充分混合。将给药溶液避光并且每天取少量的等分试样用于给药。将所有剩余的给药溶液在冰箱中保持至多7天。1mg/kg AZD5305的最终给药基质是澄清溶液。
测量
肿瘤生长抑制(TGI)计算如下：
TGI％＝{1-(MTV处理的/MTV对照)}*100
其中MTV＝平均肿瘤体积
在最终测量当天，使用(log(相对肿瘤体积)＝log(最终体积/开始体积))的单尾t检验来评估统计显著性，与媒介物对照进行比较。
结果
单独用DS-1062或AZD5305或者用DS-1062与AZD5305组合治疗的肿瘤体积在图19A中示出。数据代表治疗组肿瘤体积随时间的变化。图19A中的虚线表示给药周期的结束。有关完整剂量和时间表信息，参考上表8。显示的值是平均值±SEM；对于所有治疗组，n＝8。
在NCI-N87异种移植物中，单独使用DS-1062或AZD5305或者使用DS-1062与AZD5305组合治疗后的TGI响应(第46天，TGI％)在表9中示出：
表9
不显著
在治疗后第46天，用10mg/kg DS-1062的单一疗法显示88％的TGI值。在治疗后第46天，AZD5305单一疗法实现了28％的TGI。AZD5305与10mg/kg的DS-1062的组合治疗在治疗后第94天产生了94％的TGI，并且显示出比任一单一疗法更好的响应。
治疗组通常耐受性良好，并且所有治疗组的平均体重在研究期间保持稳定。
此外，计算了治疗后第46天每个治疗组中实现完全响应(定义为肿瘤体积<20mm3)的小鼠的百分比，并显示在图19B中。用10mg/kg的DS-1062的单一疗法导致8只小鼠中有1只(12.5％)在治疗后第46天实现完全响应。AZD5305单一疗法导致8只小鼠中有0只(0％)在治疗后第46天实现完全响应。使用10mg/kg的AZD5305与DS-1062的组合治疗导致8只小鼠中有2只(25％)在治疗后第46天实现完全响应，并且导致比任一单一疗法更高的完全响应率。
实例6：抗肿瘤测试(剂量滴定)–体内–NCI-N87异种移植模型
抗体-药物缀合物DS-1062(德达博妥单抗)与PARP1选择性抑制剂AZD5305(5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺)的组合-剂量滴定
方法：
使用5周龄至8周龄的雌性裸鼠(查士利华公司(Charles River))，在进入研究前适应环境7天。将5x 106个NCI-N87肿瘤细胞(胃癌细胞系)(基质胶中1:1)皮下植入雌性裸鼠的侧腹。当肿瘤达到大约250mm3时，将大小相似的肿瘤随机分配到治疗组，如表10所示：
表10
PO：口服(per os)给药
QD：每天一次(quaque die)给药
根据给药当天的个体体重计算每只动物的化合物剂量。DS-1062和AZD5305在同一天给药，其中DS-1062在AZD5305 PO给药后大约5小时施用。在第1天，以10mg/kg的单个剂量施用DS-1062，并且以1、0.1或0.01mg/kg QD施用AZD5305，持续21天。给药持续时间为21天。
结果
单独用DS-1062或AZD5305或者用DS-1062与AZD5305组合治疗的肿瘤体积在图20中示出。数据代表治疗组肿瘤体积随时间的变化。图20中的虚线表示给药周期的结束。有关完整剂量和时间表信息，参考上表10。显示的值是平均值±SEM；对于所有治疗组，n＝8。
在NCI-N87异种移植物中，单独使用DS-1062或AZD5305或者使用DS-1062与AZD5305组合治疗后的TGI响应(第49天，TGI％)在表11中示出：
表11
不显著
在治疗后第49天，用10mg/kg DS-1062的单一疗法显示75％的TGI值。在治疗后第49天，AZD5305单一疗法实现了18％的TGI。DS-1062与1mg/kg的AZD5305的组合治疗在治疗后第49天产生了94％的TGI，而与0.1mg/kg的AZD5305的组合在治疗后第49天产生了93％的TGI，这表明降低AZD5305的剂量不会降低组合功效。
治疗组通常耐受性良好，并且所有治疗组的平均体重在研究期间保持稳定。
实例7：抗肿瘤测试(剂量方案优化)–体内–NCI-N87异种移植模型
抗体-药物缀合物DS-1062(德达博妥单抗)与PARP1选择性抑制剂AZD5305(5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺)的组合-剂量方案优化
方法：
使用5周龄至8周龄的雌性裸鼠(查士利华公司(Charles River))，在进入研究前适应环境7天。将5x 106个NCI-N87肿瘤细胞(胃癌细胞系)(基质胶中1:1)皮下植入雌性裸鼠的侧腹。当肿瘤达到大约250mm3时，将大小相似的肿瘤随机分配到治疗组，如表12所示：
表12
PO：口服(per os)给药
QD：每天一次(quaque die)给药
根据给药当天的个体体重计算每只动物的化合物剂量。在第1天，以10mg/kg的单个剂量施用DS-1062，并且在第1-21天、第1-7天或第8-15天以0.1mg/kg QD，或者在第8-15天以0.03mg/kg QD施用AZD5305。
结果
单独用DS-1062或AZD5305或者用DS-1062与AZD5305组合治疗的肿瘤体积在图21中示出。数据代表治疗组肿瘤体积随时间的变化。图21中的虚线表示AZD5305给药周期的开始和结束。有关完整剂量和时间表信息，参考上表12。显示的值是平均值±SEM；对于所有治疗组，n＝8。
在NCI-N87异种移植物中，单独使用DS-1062或AZD5305或者使用DS-1062与AZD5305组合治疗后的TGI响应(第52天，TGI％)在表13中示出：
表13
不显著
在治疗后第52天，用10mg/kg DS-1062的单一疗法显示84％的TGI值。在治疗后第52天，AZD5305单一疗法实现了26％的TGI。DS-1062在第1-21天与0.1mg/kg的AZD5305的组合治疗在治疗后第52天产生了95％的TGI，在第1-7天与0.1mg/kg的AZD5305的组合在治疗后第52天产生了93％的TGI，在8-15天与0.1mg/kg的AZD5305的组合在治疗后第52天产生了89％的TGI，并且在第8-15天与0.03mg/kg的AZD5305的组合产生了91％的TGI，表明将AZD5305的剂量方案从21天减少到7天不会降低该组合的功效。
实例8：抗肿瘤测试–体内–CTG-3718异种移植模型
抗体-药物缀合物DS-1062(德达博妥单抗)与PARP1选择性抑制剂AZD5305(5-[4-[(7-乙基-6-氧代-5H-1,5-萘啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺)的组合
方法：
人患者来源的异种移植物(PDX)模型CTG-3718是从在用PARP抑制剂他拉唑帕尼治疗后复发的卵巢癌患者新鲜切除的肿瘤碎片中建立的。该PDX是根据适当的同意程序获得的。该卵巢PDX模型在裸鼠体内以动物间片段的形式皮下传代。当肿瘤达到大约250mm3时，将大小相似的肿瘤随机分配到治疗组，如表14所示：
表14
PO：口服(per os)给药
QD：每天一次(quaque die)给药
结果
单独用DS-1062或AZD5305或者用DS-1062与AZD5305组合治疗的肿瘤体积在图22中示出。数据代表治疗组肿瘤体积随时间的变化。图22中的虚线表示AZD5305给药的开始和结束。有关完整剂量和时间表信息，参考上表14。显示的值是平均值±SEM；对于所有治疗组，n＝8。
在CTG-3718异种移植物中，单独使用DS-1062或AZD5305或者使用DS-1062与AZD5305组合治疗后的TGI响应(第28天，TGI％)在表15中示出：
表15
不显著
在治疗后第28天，用10mg/kg DS-1062的单一疗法显示72％的TGI值。在治疗后第28天，0.1mg/kg的AZD5305单一疗法实现了-16％的TGI。DS-1062与0.1mg/kg的AZD5305的组合治疗在治疗后第28天产生了88％的TGI，表明该组合展示出比任一单一疗法更高的功效。
前述书面说明书被认为是足以使得本领域的技术人员能够实践这些实施例。前述描述和实例详述了某些实施例并且描述了诸位发明人所期望的最佳方式。然而，将会了解的是无论前述内容可以如何详述出现在本文中，能以许多方式实践这些实施例并且权利要求书包括其任何等效物。
序列表的自由文本
SEQ ID NO:1-抗TROP2抗体的重链的氨基酸序列
SEQ ID NO:2-抗TROP2抗体的轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO:3-重链CDRH1的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基50至54]
SEQ ID NO:4-重链CDRH2的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基69至85]
SEQ ID NO:5-重链CDRH3的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基118至129]
SEQ ID NO:6-轻链CDRL1的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基44至54]
SEQ ID NO:7-轻链CDRL2的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基70至76]
SEQ ID NO:8-轻链CDRL3的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基109至117]
SEQ ID NO:9-重链可变区的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基20至140]
SEQ ID NO:10-轻链可变区的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基21至129]
SEQ ID NO:11-重链的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基20至469]
SEQ ID NO:12-重链的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:1的氨基酸残基20至470]
SEQ ID NO:13-轻链的氨基酸序列[＝SEQ ID NO:2的氨基酸残基21至234]

Claims (83)

1.一种药物产品，该药物产品包含用于组合施用的抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗TROP2抗体缀合的抗体-药物缀合物：
其中A表示与抗体的连接位置。
2.根据权利要求1所述的药物产品，其中该PARP1选择性抑制剂为由下式(I)表示的化合物：
其中：
X1和X2各自独立地选自N和C(H)，
X3独立地选自N和C(R4)，其中R4是H或氟，
R1是C1-4烷基或C1-4氟烷基，
R2独立地选自H、卤代、C1-4烷基、和C1-4氟烷基，并且
R3是H或C1-4烷基，
或其药学上可接受的盐
条件是：
当X1是N时，则X2是C(H)，并且X3是C(R4)，
当X2是N时，则X1＝C(H)，并且X3是C(R4)，并且
当X3是N时，则X1和X2均为C(H)。
3.根据权利要求2所述的药物产品，其中，在式(I)中，R3是C1-4烷基。
4.根据权利要求3所述的药物产品，其中，在式(I)中，R3是甲基。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的药物产品，其中，在式(I)中，R1是乙基。
6.根据权利要求1所述的药物产品，其中该PARP1选择性抑制剂为由下式(Ia)表示的化合物：
其中
R1是C1-4烷基，
R2选自H、卤代、C1-4烷基、和C1-4氟烷基，
R3是H或C1-4烷基，并且
R4是H，
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的药物产品，其中，在式(Ia)中，R2是H或卤代。
8.根据权利要求6所述的药物产品，其中在式(Ia)中，R1是乙基，R2选自H、氯和氟，并且R3是甲基。
9.根据权利要求1所述的药物产品，其中该PARP1选择性抑制剂为AZD5305，也称为AZ14170049，由下式表示：
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含：由SEQ ID NO:3表示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO:4表示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO:5表示的氨基酸序列组成的CDRH3，该轻链包含：由SEQ ID NO:6表示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:7表示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO:8表示的氨基酸序列组成的CDRL3。
11.根据权利要求10所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含由SEQ ID NO:9表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由SEQ IDNO:10表示的氨基酸序列组成的轻链可变区。
12.根据权利要求11所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:12表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:13表示的氨基酸序列组成。
13.根据权利要求11所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:11表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:13表示的氨基酸序列组成。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物产品，其中该抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在2至8的范围内。
15.根据权利要求14所述的药物产品，其中该抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在3.5至4.5的范围内。
16.根据权利要求15所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物为德达博妥单抗(DS-1062)。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物产品，其中该产品是包含该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂的组合物，用于同时施用。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂，用于顺序或同时施用。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用。
20.根据权利要求19所述的药物产品，其中该剂量的抗TROP2抗体-药物缀合物每三周施用一次。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的药物产品，其中该PARP1选择性抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的药物产品，其中该产品用于治疗癌症。
23.根据权利要求22所述的药物产品，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤、子宫内膜癌和黑色素瘤。
24.根据权利要求23所述的药物产品，其中该癌症为乳腺癌。
25.根据权利要求24所述的药物产品，其中该乳腺癌为三阴性乳腺癌。
26.根据权利要求24所述的药物产品，其中该乳腺癌为激素受体(HR)阳性、HER2阴性乳腺癌。
27.根据权利要求23所述的药物产品，其中该癌症为肺癌。
28.根据权利要求27所述的药物产品，其中该肺癌为非小细胞肺癌。
29.根据权利要求28所述的药物产品，其中该非小细胞肺癌为具有可操作的基因组改变的非小细胞肺癌。
30.根据权利要求28所述的药物产品，其中该非小细胞肺癌为不具有可操作的基因组改变的非小细胞肺癌。
31.根据权利要求27所述的药物产品，其中该肺癌为小细胞肺癌。
32.根据权利要求23所述的药物产品，其中该癌症为结直肠癌。
33.根据权利要求23所述的药物产品，其中该癌症为胃癌。
34.根据权利要求23所述的药物产品，其中该癌症为胰腺癌。
35.根据权利要求23所述的药物产品，其中该癌症为卵巢癌。
36.根据权利要求23所述的药物产品，其中该癌症为前列腺癌。
37.根据权利要求23所述的药物产品，其中该癌症为肾癌。
38.根据权利要求23所述的药物产品，其中该癌症为膀胱癌。
39.根据权利要求23所述的药物产品，其中该癌症为胆道癌。
40.根据权利要求23所述的药物产品，其中该癌症为子宫颈癌。
41.根据权利要求23所述的药物产品，其中该癌症为子宫内膜癌。
42.根据权利要求23至41中任一项所述的药物产品，其中该癌症缺乏同源重组(HR)依赖性DNA DSB修复活性。
43.根据权利要求23至41中任一项所述的药物产品，其中该癌症不缺乏同源重组(HR)依赖性DNA DSB修复活性。
44.根据权利要求23至41中任一项所述的药物产品，其中该癌症对使用PARP抑制剂的先前治疗表现出抗性或难治性。
45.根据权利要求44所述的药物产品，其中该先前治疗使用选自奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼和维利帕尼的PARP抑制剂。
46.根据权利要求1至21中任一项所述的药物产品，该药物产品用于治疗癌症。
47.根据权利要求46所述用于使用的药物产品，其中该癌症根据权利要求23至45中任一项所限定。
48.抗TROP2抗体-药物缀合物或PARP1选择性抑制剂在制备药物中的用途，该药物用于组合施用该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂以治疗癌症，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂根据权利要求1至16中任一项所限定。
49.根据权利要求48所述的用途，其中该癌症根据权利要求23至45中任一项所限定。
50.根据权利要求48或49所述的用途，其中该药物是包含该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂的组合物，用于同时施用。
51.根据权利要求48或49所述的用途，其中该药物是组合制剂，该组合制剂包含该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂，用于顺序或同时施用。
52.根据权利要求48至51中任一项所述的用途，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用。
53.根据权利要求52所述的用途，其中该剂量的抗TROP2抗体-药物缀合物每三周施用一次。
54.根据权利要求48至53中任一项所述的用途，其中该PARP1选择性抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用。
55.一种与PARP1选择性抑制剂组合用于癌症治疗的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂根据权利要求1至16中任一项所限定。
56.根据权利要求55所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该癌症根据权利要求23至45中任一项所限定。
57.根据权利要求55或56所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该使用包括按顺序施用该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂。
58.根据权利要求55至57中任一项所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用。
59.根据权利要求58所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该剂量的抗TROP2抗体-药物缀合物每三周施用一次。
60.根据权利要求55至59中任一项所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该PARP1选择性抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用。
61.根据权利要求55或56所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该使用包括同时施用该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂。
62.一种用于受试者的癌症治疗的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中所述治疗包括向所述受试者分开、顺序或同时施用i)所述抗TROP2抗体-药物缀合物，和ii)PARP1选择性抑制剂，其中所述抗TROP2抗体-药物缀合物和所述PARP1选择性抑制剂根据权利要求1至16中任一项所限定。
63.根据权利要求62所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用。
64.根据权利要求63所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该剂量的抗TROP2抗体-药物缀合物每三周施用一次。
65.根据权利要求62至64中任一项所述用于使用的抗TROP2抗体-药物缀合物，其中该PARP1选择性抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用。
66.一种与抗TROP2抗体-药物缀合物组合用于癌症治疗的PARP1选择性抑制剂，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂根据权利要求1至16中任一项所限定。
67.根据权利要求66所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该癌症根据权利要求23至45中任一项所限定。
68.根据权利要求66或67所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该使用包括按顺序施用该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂。
69.根据权利要求66至68中任一项所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用。
70.根据权利要求69所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该剂量的抗TROP2抗体-药物缀合物每三周施用一次。
71.根据权利要求66至70中任一项所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该PARP1选择性抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用。
72.根据权利要求66或67所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该使用包括同时施用该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂。
73.一种用于受试者的癌症治疗的PARP1选择性抑制剂，其中所述治疗包括向所述受试者分开、顺序或同时施用i)所述PARP1选择性抑制剂，和ii)抗TROP2抗体-药物缀合物，其中所述PARP1选择性抑制剂和所述抗TROP2抗体-药物缀合物根据权利要求1至16中任一项所限定。
74.根据权利要求73所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用。
75.根据权利要求74所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该剂量的抗TROP2抗体-药物缀合物每三周施用一次。
76.根据权利要求73至75中任一项所述用于使用的PARP1选择性抑制剂，其中该PARP1选择性抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用。
77.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者组合施用根据权利要求1至16中任一项所限定的抗TROP2抗体-药物缀合物和PARP1选择性抑制剂。
78.根据权利要求77所述的方法，其中该癌症根据权利要求23至45中任一项所限定。
79.根据权利要求77或78所述的方法，其中该方法包括按顺序施用该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂。
80.根据权利要求77至79中任一项所述的方法，其中该方法包括以6mg/kg体重的剂量施用该抗TROP2抗体-药物缀合物。
81.根据权利要求80所述的方法，其中该方法包括每三周施用一次该剂量的抗TROP2抗体-药物缀合物。
82.根据权利要求77至81中任一项所述的方法，其中该方法包括在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用该PARP1选择性抑制剂。
83.根据权利要求77或78所述的方法，其中该方法包括同时施用该抗TROP2抗体-药物缀合物和该PARP1选择性抑制剂。
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