KR20240125925A - 항체-약물 콘쥬게이트와 parp1 선택적 억제제의 조합 - Google Patents

항체-약물 콘쥬게이트와 parp1 선택적 억제제의 조합 Download PDF

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2세 제롬 토마스 메테탈
엘리사베타 레오
얀 발레
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아스트라제네카 유케이 리미티드
다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

PARP1 선택적 억제제와 조합된 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 투여를 위한 의약품이 제공된다. 상기 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 하기 화학식 II:
[화학식 II]

(여기서, A는 항-TROP2 항체에 대한 연결 위치를 나타냄)로 표시되는 약물-링커가 티오에테르 결합을 통해 항-TROP2 항체에 콘쥬게이션된 항체-약물 콘쥬게이트이다. 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제가 대상체에 조합 투여되는 치료적 용도 및 방법이 또한 제공된다.

Description

항체-약물 콘쥬게이트와 PARP1 선택적 억제제의 조합
본 발명은 항종양 약물이 링커 구조체를 통해 항-TROP2 항체에 콘쥬게이션된 특이적 항체-약물 콘쥬게이트를 PARP1 선택적 억제제와 조합하여 투여하기 위한 의약품, 및 특이적 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 대상체에 조합 투여하는 치료적 용도 및 방법에 관한 것이다.
폴리(ADP-리보스) 폴리머라아제(PARP) 패밀리의 효소는 복제, 재조합, 염색질 리모델링 및 DNA 손상 복구와 같은 다수의 세포 과정에서 중요한 역할을 한다(문헌[O’Connor MJ, Mol Cell (2015) 60(4), 547-560]). DNA 손상 유형으로서의 단일 가닥 파괴 및 이중 가닥 파괴는 각각 복구 메커니즘을 갖는다. DNA 손상 유형이 단일 가닥 파괴인 경우, 주로 PARP(폴리[아데노신-5'-디포스페이트(ADP)-리보스]폴리머라아제)가 이것에 작용함으로써 염기 절단 복구를 통해 이것이 복구된다. DNA 손상 유형이 이중 가닥 파괴인 경우, 주로 BRCA, ATM, RAD51 등이 이것에 작용함으로써 상동 재조합 복구를 통해 이것이 복구된다(문헌[Lord CJ, et al., Nature (2012) 481, 287-294]).
PARP1 및 PARP2는 DNA 손상 복구에서의 역할에 대해 가장 광범위하게 연구된 PARP이다. PARP1은 DNA 손상 파괴에 의해 활성화되고 표적 단백질에 대한 폴리(ADP-리보스)(PAR) 사슬의 부가를 촉매하는 기능을 한다. PAR화(PARylation)로 알려진 이 번역 후 변형은 DNA 병변으로의 추가 DNA 복구 인자의 모집을 매개한다. 이러한 모집 역할의 완료 후 PARP 자가-PAR화는 DNA로부터의 결합 PARP의 방출을 촉발하여 다른 DNA 복구 단백질에 대한 접근을 허용하여 복구를 완료한다. 따라서 손상된 부위에 대한 PARP의 결합, 그의 촉매 활성, 및 DNA로부터의 그의 최종 방출은 모두 암 세포가 화학요법제 및 방사선 요법에 의해 야기되는 DNA 손상에 반응하는 중요한 단계이다(문헌[Bai P., Mol Cell (2015) 58, 947-958]).
PARP 패밀리 효소의 억제는 상보적인 DNA 복구 경로를 불활성화하여 암 세포를 선택적으로 사멸시키는 전략으로 활용되었다. 다수의 전임상 및 임상 연구에서 상동 재조합(HR)에 의한 이중 가닥 DNA 파괴(DSB) 복구에 관여하는 주요 종양 억제 단백질인 BRCA1 또는 BRCA2의 유해한 변경을 포함하는 종양 세포가 PARP 패밀리의 DNA 복구 효소의 소분자 억제제에 선택적으로 민감하다는 것이 입증되었다. 이러한 종양은 결함성 상동 재조합 복구(homologous recombination repair; HRR) 경로를 가지며, 생존을 위해 PARP 효소 기능에 의존한다. PARP 억제제 요법은 주로 BRCA-돌연변이 암을 표적으로 했지만 PARP 억제제는 상동 재조합 결함(homologous recombination deficiency; HRD)을 나타내는 비-BRCA 돌연변이 종양에서 임상적으로 테스트되었다(문헌[(Turner N, Tutt A, Ashworth A. Hallmarks of 'BRCAness' in sporadic cancers. Nat Rev Cancer 2004;4: 814-9]).
PARP 억제제는 PARP(특히 PARP1 및 PARP2)를 억제하여 단일 가닥 파괴 복구를 방지하는 기능을 갖는 약물이다. 유방암 및 난소암을 포함한 일부 암에서는 이중 가닥 파괴 복구에 이상이 있는 것으로 알려져 있으며, PARP 억제제는 이들 암에 대한 합성적 치사성으로 인해 항종양 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다(문헌[Benafif S, et al., Onco. Targets Ther. (2015) 8, 519-528]; 문헌[Fong PC, et al., N. Engl. J. Med. (2009) 361, 123-134]; 문헌[Fong PC, et al., J. Clin. Oncol. (2010) 28, 2512-2519]; 문헌[Gelmon KA, et al., Lancet Oncol. (2011) 12, 852-861]).
PARP 억제제 및 그의 작용 메커니즘의 예는 예를 들어 WO 2004/080976에 교시되어 있다. 공지된 PARP 억제제는 올라파립(문헌[Menear KA, et al., J. Med. Chem. (2008) 51, 6581-6591]), 루카파립(문헌[Gillmore AT, et al., Org. Process Res. Dev. (2012) 16, 1897-1904]), 니라파립(문헌[Jones P, et al., J. Med. Chem. (2009) 52, 7170-7185]), 및 탈라조파립(문헌[Shen Y, et al., Clin. Cancer Res. (2013) 19(18), 5003-15])을 포함한다.
PARP1에 대한 개선된 선택성을 갖는 PARP 억제제는 비-선택적 PARP 억제제와 비교하여 개선된 효능 및 감소된 독성을 가질 수 있는 것으로 여겨진다. 또한 PARP1을 선택적으로 강력하게 억제하면 DNA 상에 PARP1이 포획되어, S-기의 복제 분기점의 붕괴를 통한 DNA 이중 가닥 파괴(DSB)로 이어진다고 여겨진다. 또한 PARP1-DNA 포획은 HRD를 갖는 종양 세포를 선택적으로 사멸시키는 효과적인 메커니즘인 것으로 여겨진다.
항체에 콘쥬게이션된 세포독성 약물로 구성된 항체-약물 콘쥬게이트(ADC)는 암 세포에 선택적으로 약물을 전달할 수 있으며, 따라서 암 세포 내에서의 약물의 축적을 야기하여 암 세포를 사멸시킬 것으로 기대될 수 있다(문헌[Ducry, L., et al., Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13]; 문헌[Alley, S. C., et al., Current Opinion in Chemical Biology (2010) 14, 529-537]; 문헌[Damle N. K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452]; 문헌[Senter P. D., et al., Nature Biotechnology (2012) 30, 631-637]; 문헌[Burris HA., et al., J. Clin. Oncol. (2011) 29(4): 398-405]).
하나의 이러한 항체-약물 콘쥬게이트로는 TROP2-표적화 항체와 엑사테칸 유도체로 구성된 다토포타맙 데룩스테칸이 있다. 특히, WO 2015/098099 및 WO 2020/240467은 다토포타맙 데룩스테칸(DS-1062)을 포함한 예시적인 TROP2-표적화 항체-약물 콘쥬게이트에 대한 상세한 설명을 제공한다. 다토포타맙 데룩스테칸은 폐암 및 유방암을 포함한 다수의 종양 유형에서 임상 효능을 보여주었다. 효능 향상, 치료 반응 지속성 증가, 환자의 내약성 개선 및/또는 용량-의존적 독성 감소를 위해 다토포타맙 데룩스테칸과 같은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 조합 파트너를 확인할 필요가 있다.
다토포타맙 데룩스테칸(DS-1062)과 같은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트, PARP1 선택적 억제제와 같은 PARP 억제제, 및 항체-약물 콘쥬게이트(올라파립 또는 다른 PARP 억제제와 조합)(WO 2020/122034)의 치료적 잠재력에도 불구하고, TROP2-표적화 항체-약물 콘쥬게이트와 PARP1 선택적 억제제의 병용의 우수한 효과를 입증하는 테스트 결과가 기술된 문헌은 공개되지 않았다.
따라서, 기존 암 치료제의 효능을 향상시키고/시키거나, 치료 반응의 지속성을 증가시키고/시키거나, 환자의 내약성을 개선하고/하거나 용량-의존적 독성을 감소시킬 수 있는 개선된 치료 조성물 및 방법에 대한 필요성이 남아있다.
본 발명에 사용되는 항체-약물 콘쥬게이트(토포이소머라아제 I 억제제 엑사테칸의 유도체를 성분으로서 포함하는 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트)는 단독으로 투여되는 경우 유방암 및 폐암과 같은 특정 암의 치료에서 탁월한 항종양 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 또한, PARP1 억제제는 특정 암의 치료에서 항종양 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 그러나, 암 치료에 있어서 효능 향상, 치료 반응의 지속성 증가 및/또는 용량-의존적 독성 감소와 같은 우수한 항종양 효과를 얻을 수 있는 약제 및 치료법을 제공하는 것이 요구된다.
본 발명은 PARP1 선택적 억제제와 조합된 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 투여를 통해, 암 치료에서 탁월한 항종양 효과를 나타낼 수 있는 의약품을 제공한다. 본 발명은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제가 대상체에 조합 투여되는 치료적 용도 및 방법을 또한 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 [1] 내지 [83]에 관한 것이다:
[1] 조합 투여를 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 포함하는 의약품으로서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 하기 화학식:
(여기서, A는 항체에 대한 연결 위치를 나타냄)으로 표시되는 약물-링커가 티오에테르 결합을 통해 항-TROP2 항체에 콘쥬게이션된 항체-약물 콘쥬게이트인, 의약품;
[2] [1]에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염인, 의약품:
[화학식 I]
(여기서,
X1 및 X2는 N 및 C(H)로부터 각각 독립적으로 선택되며,
X3은 N 및 C(R4)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R4는 H 또는 플루오로이며,
R1은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이며,
R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R3은 H 또는 C1-4 알킬이되,
단,
X1이 N이면, X2는 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
X2가 N이면, X1은 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
X3이 N이면, X1 및 X2 둘 다가 C(H)임);
[3] [2]에 있어서, 화학식 I에서, R3은 C1-4 알킬인, 의약품;
[4] [3]에 있어서, 화학식 I에서, R3은 메틸인, 의약품;
[5] [2] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I에서, R1은 에틸인, 의약품;
[6] [1]에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염인, 의약품:
[화학식 Ia]
(여기서,
R1은 C1-4 알킬이며,
R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 선택되며,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이며,
R4는 H임);
[7] [6]에 있어서, 화학식 Ia에서, R2는 H 또는 할로인, 의약품;
[8] [6]에 있어서, 화학식 Ia에서, R1은 에틸이며, R2는 H, 클로로 및 플루오로로부터 선택되며, R3은 메틸인, 의약품;
[9] [1]에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 하기 화학식으로 표시되는, AZ14170049로도 알려진, AZD5305 또는 이의 제약상 허용가능한 염인, 의약품:
;
[10] [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 항-TROP2 항체는 서열 번호 3[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 50 내지 54]으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRH1, 서열 번호 4[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 69 내지 85]로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRH2 및 서열 번호 5[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 118 내지 129]로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRH3을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 6[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 44 내지 54]으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRL1, 서열 번호 7[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 70 내지 76]로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRL2 및 서열 번호 8[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 109 내지 117]로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRL3을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체인, 의약품;
[11] [10]에 있어서, 항-TROP2 항체는 서열 번호 9[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 20 내지 140]로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변 영역을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 10[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 21 내지 129]으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체인, 의약품;
[12] [11]에 있어서, 항-TROP2 항체는 서열 번호 12[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 20 내지 470]로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 13[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 21 내지 234]으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 경쇄를 포함하는 항체인, 의약품;
[13] [11]에 있어서, 항-TROP2 항체는 서열 번호 11[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 20 내지 469]로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 13[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 21 내지 234]으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 경쇄를 포함하는 항체인, 의약품;
[14] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 있어서, 항체-약물 콘쥬게이트에서의 항체 분자당 콘쥬게이션된 약물-링커 단위의 평균 개수가 2 내지 8개의 범위인, 의약품;
[15] [14]에 있어서, 항체-약물 콘쥬게이트에서의 항체 분자당 콘쥬게이션된 약물-링커 단위의 평균 개수가 3.5 내지 4.5개의 범위인, 의약품;
[16] [15]에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 다토포타맙 데룩스테칸(DS-1062)인, 의약품;
[17] [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서, 의약품은 동시 투여를 위한, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 포함하는 조성물인, 의약품;
[18] [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 있어서, 의약품은 순차 또는 동시 투여를 위한, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 포함하는 조합 제제인, 의약품;
[19] [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 체중 1 kg당 6 mg의 용량으로 투여되는, 의약품;
[20] [19]에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 용량은 3주마다 1회 투여되는, 의약품;
[21] [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 3주 주기의 첫 번째 주, 두 번째 주 및/또는 세 번째 주 동안 매일 투여되는, 의약품;
[22] [1] 내지 [21] 중 어느 하나에 있어서, 의약품은 암 치료용인, 의약품;
[23] [22]에 있어서, 암은 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 식도암, 두경부암, 식도위 접합부 선암종, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 자궁 암육종, 요로상피암, 전립선암, 방광암, 위장관 기질 종양, 소화관 기질 종양, 자궁경부암, 편평 세포 암종, 복막암, 간암, 간세포암, 자궁체부 암종, 신장암, 외음부암, 갑상선암, 음경암, 백혈병, 악성 림프종, 형질세포종, 골수종, 다형성 교모세포종, 골육종, 육종, 자궁내막암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 의약품;
[24] [23]에 있어서, 암은 유방암인, 의약품;
[25] [24]에 있어서, 유방암은 삼중 음성 유방암인, 의약품;
[26] [24]에 있어서, 유방암은 호르몬 수용체(HR)-양성, HER2-음성 유방암인, 의약품;
[27] [23]에 있어서, 암은 폐암인, 의약품;
[28] [27]에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암인, 의약품;
[29] [28]에 있어서, 비소세포 폐암은 유효한 게놈 변이(actionable genomic alteration)가 있는 비소세포 폐암인, 의약품;
[30] [28]에 있어서, 비소세포 폐암은 유효한 게놈 변이가 없는 비소세포 폐암 폐암인, 의약품;
[31] [27]에 있어서, 폐암은 소세포 폐암인, 의약품;
[32] [23]에 있어서, 암은 결장직장암인, 의약품;
[33] [23]에 있어서, 암은 위암인, 의약품;
[34] [23]에 있어서, 암은 췌장암인, 의약품;
[35] [23]에 있어서, 암은 난소암인, 의약품;
[36] [23]에 있어서, 암은 전립선암인, 의약품;
[37] [23]에 있어서, 암은 신장암인, 의약품;
[38] [23]에 있어서, 암은 방광암인, 의약품;
[39] [23]에 있어서, 암은 담도암인, 의약품;
[40] [23]에 있어서, 암은 자궁경부암인, 의약품;
[41] [23]에 있어서, 암은 자궁내막암인, 의약품;
[42] [23] 내지 [41] 중 어느 하나에 있어서, 암은 상동 재조합(HR) 의존성 DNA DSB 복구 활성 결함성인, 의약품;
[43] [23] 내지 [41] 중 어느 하나에 있어서, 암은 상동 재조합(HR) 의존성 DNA DSB 복구 활성 비결함성인, 의약품;
[44] [23] 내지 [41] 중 어느 하나에 있어서, 암은 PARP 억제제를 이용한 이전 치료에 대해 저항성 또는 불응성을 나타내는, 의약품;
[45] [44]에 있어서, 이전 치료는 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립 및 벨리파립으로부터 선택되는 PARP 억제제를 이용한 것인, 의약품;
[46] 암 치료에 사용하기 위한, [1] 내지 [21] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 의약품;
[47] [46]에 있어서, 암은 [23] 내지 [45] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 사용을 위한 의약품;
[48] 암을 치료하기 위한, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제의 조합 투여를 위한 의약의 제조에 있어서 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 또는 PARP1 선택적 억제제의 용도로서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제는 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 용도;
[49] [48]에 있어서, 암은 [23] 내지 [45] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 용도;
[50] [48] 또는 [49]에 있어서, 의약은 동시 투여를 위한, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 포함하는 조성물인, 용도;
[51] [48] 또는 [49]에 있어서, 의약은 순차 또는 동시 투여를 위한, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 포함하는 조합 제제인, 용도;
[52] [48] 내지 [51] 중 어느 하나에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 체중 1 kg당 6 mg의 용량으로 투여되는, 용도;
[53] [52]에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 용량은 3주마다 1회 투여되는, 용도;
[54] [48] 내지 [53] 중 어느 하나에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 3주 주기의 첫 번째 주, 두 번째 주 및/또는 세 번째 주 동안 매일 투여되는, 용도;
[55] PARP1 선택적 억제제와 조합하여, 암 치료에 사용하기 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트로서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제는 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트;
[56] [55]에 있어서, 암은 [23] 내지 [45] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트;
[57] [55] 또는 [56]에 있어서, 상기 사용은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트;
[58] [55] 내지 [57] 중 어느 하나에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 체중 1 kg당 6 mg의 용량으로 투여되는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트;
[59] [58]에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 용량은 3주마다 1회 투여되는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트;
[60] [55] 내지 [59] 중 어느 하나에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 3주 주기의 첫 번째 주, 두 번째 주 및/또는 세 번째 주 동안 매일 투여되는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트;
[61] [55] 또는 [56]에 있어서, 상기 사용은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 동시에 투여하는 것을 포함하는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트;
[62] 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트로서, 상기 치료는 i) 상기 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트, 및 ii) PARP1 선택적 억제제를 상기 대상체에 개별, 순차 또는 동시 투여하는 것을 포함하고, 상기 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 상기 PARP1 선택적 억제제는 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트;
[63] [62]에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 체중 1 kg당 6 mg의 용량으로 투여되는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트;
[64] [63]에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 용량은 3주마다 1회 투여되는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트;
[65] [62] 내지 [64] 중 어느 하나에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 3주 주기의 첫 번째 주, 두 번째 주 및/또는 세 번째 주 동안 매일 투여되는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트;
[66] 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트와 조합하여 암 치료에 사용하기 위한 PARP1 선택적 억제제로서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제는 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, PARP1 선택적 억제제;
[67] [66]에 있어서, 암은 [23] 내지 [45] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제;
[68] [66] 또는 [67]에 있어서, 상기 사용은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제;
[69] [66] 내지 [68] 중 어느 하나에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 체중 1 kg당 6 mg의 용량으로 투여되는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제;
[70] [69]에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 용량은 3주마다 1회 투여되는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제;
[71] [66] 내지 [70] 중 어느 하나에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 3주 주기의 첫 번째 주, 두 번째 주 및/또는 세 번째 주 동안 매일 투여되는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제;
[72] [66] 또는 [67]에 있어서, 상기 사용은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 동시에 투여하는 것을 포함하는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제;
[73] 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 PARP1 선택적 억제제로서, 상기 치료는 i) 상기 PARP1 선택적 억제제, 및 ii) 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트를 상기 대상체에 개별, 순차 또는 동시 투여하는 것을 포함하고, 상기 PARP1 선택적 억제제 및 상기 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, PARP1 선택적 억제제;
[74] [73]에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 체중 1 kg당 6 mg의 용량으로 투여되는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제;
[75] [74]에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 용량은 3주마다 1회 투여되는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제;
[76] [73] 내지 [75] 중 어느 하나에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 3주 주기의 첫 번째 주, 두 번째 주 및/또는 세 번째 주 동안 매일 투여되는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제;
[77] 암 치료 방법으로서, [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에 조합 투여하는 단계를 포함하는, 방법;
[78] [77]에 있어서, 암은 [23] 내지 [45] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 방법;
[79] [77] 또는 [78]에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 순차 투여하는 단계를 포함하는, 방법;
[80] [77] 내지 [79] 중 어느 하나에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트를 체중 1 kg당 6 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법;
[81] [80]에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 용량을 3주마다 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법;
[82] [77] 내지 [81] 중 어느 하나에 있어서, PARP1 선택적 억제제를 3주 주기의 첫 번째 주, 두 번째 주 및/또는 세 번째 주 동안 매일 투여하는 단계를 포함하는, 방법; 및
[83] [77] 또는 [78]에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 동시 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
[발명의 유리한 효과]
본 발명은 항종양 약물이 링커 구조체를 통해 항-TROP2 항체에 콘쥬게이션된 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트, 및 PARP1 선택적 억제제를 조합 투여하는 의약품, 및 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 대상체에 조합 투여하는 치료적 용도 및 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 암 치료에서 우수한 항종양 효과를 얻을 수 있는 약제 및 치료법을 제공할 수 있다.
[도 1] 도 1은 항-TROP2 항체의 중쇄의 아미노산 서열(서열 번호 1)을 나타내는 다이어그램이다.
[도 2] 도 2는 항-TROP2 항체의 경쇄의 아미노산 서열(서열 번호 2)을 나타내는 다이어그램이다.
[도 3] 도 3은 중쇄 CDRH1의 아미노산 서열(서열 번호 3[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 50 내지 54])을 나타내는 다이어그램이다.
[도 4] 도 4는 중쇄 CDRH2의 아미노산 서열(서열 번호 4[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 69 내지 85])을 나타내는 다이어그램이다.
[도 5] 도 5는 중쇄 CDRH3의 아미노산 서열(서열 번호 5[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 118 내지 129])을 나타내는 다이어그램이다.
[도 6] 도 6은 경쇄 CDRL1의 아미노산 서열(서열 번호 6[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 44 내지 54])을 나타내는 다이어그램이다.
[도 7] 도 7은 경쇄 CDRL2의 아미노산 서열(서열 번호 7[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 70 내지 76])을 나타내는 다이어그램이다.
[도 8] 도 8은 경쇄 CDRL3의 아미노산 서열(서열 번호 8[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 109 내지 117])을 나타내는 다이어그램이다.
[도 9] 도 9는 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열(서열 번호 9[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 20 내지 140])을 나타내는 다이어그램이다.
[도 10] 도 10은 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열(서열 번호 10[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 21 내지 129])을 나타내는 다이어그램이다.
[도 11] 도 11은 중쇄의 아미노산 서열(서열 번호 11[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 20 내지 469])을 나타내는 다이어그램이다.
[도 12a 및 도 12b] 도 12a 및 도 12b는 TROP2-발현 폐암 세포주에서 DS-1062를 AZD5305(PARP1 선택적 억제제)와 조합하여 고처리량 스크린을 이용하여 얻어지는 조합 매트릭스를 나타내는 다이어그램이다.
[도 13a 및 도 13b] 도 13a 및 도 13b는 TROP2-발현 유방암 세포주에서 DS-1062를 AZD5305와 조합하여 고처리량 스크린을 이용하여 얻어지는 조합 매트릭스를 나타내는 다이어그램이다.
[도 14] 도 14는 DS-1062를 AZD5305와 조합한 것으로 처리된 세포주에서 조합 Emax 및 Loewe 시너지 점수를 나타내는 다이어그램이다.
[도 15a 및 도 15b] 도 15a 및 도 15b는 TROP2-발현 폐암 세포주에서 DS-1062를 올라파립과 조합하여 고처리량 스크린을 이용하여 얻어지는 조합 매트릭스를 나타내는 다이어그램이다.
[도 16a 및 도 16b] 도 16a 및 도 16b는 TROP2-발현 유방암 세포주에서 DS-1062를 올라파립과 조합하여 고처리량 스크린을 이용하여 얻어지는 조합 매트릭스를 나타내는 다이어그램이다.
[도 17] 도 17은 DS-1062를 올라파립과 조합한 것으로 처리된 세포주에서 조합 Emax 및 Loewe 시너지 점수를 나타내는 다이어그램이다.
[도 18] 도 18은 DS-1062 또는 AZD5305를 단독으로 이용하거나, DS-1062를 AZD5305와 조합한 것을 이용한 생체 내 처리에 대한 종양 부피를 나타내는 그래프이다.
[도 19a 및 도 19b] 도 19a는 DS 1062 또는 AZD5305를 단독으로 이용하거나, DS-1062를 AZD5305와 조합한 것을 이용한 생체 내 처리에 대한 종양 부피를 나타내는 그래프이다. 점선은 AZD5305 투약 기간의 종료를 나타낸다. 도 19b는 본 연구로부터의 각각의 처리군에서 완전 반응을 달성한 마우스의 백분율 그래프이다.
[도 20] 도 20은 NCI-N87 이종이식 모델에서 DS-1062 또는 AZD5305를 단독으로 이용하거나, DS-1062를 AZD5305와 조합한 것을 이용한 생체 내 처리에 대한 종양 부피를 나타내는 그래프이다.
[도 21] 도 21은 NCI-N87 이종이식 모델에서 DS-1062 또는 AZD5305를 단독으로 이용하거나, DS-1062를 AZD5305와 조합한 것을 이용한 생체 내 처리에 대한 종양 부피를 나타내는 그래프이다.
[도 22] 도 22는 CTG-3718 이종이식 모델에서 DS-1062 또는 AZD5305를 단독으로 이용하거나, DS-1062를 AZD5305와 조합한 것을 이용한 생체 내 처리에 대한 종양 부피를 나타내는 그래프이다.
본 발명이 더욱 용이하게 이해될 수 있도록 하기 위하여, 먼저 특정 용어를 정의한다. 추가적인 정의는 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용] 전반에 걸쳐 기재되어 있다.
본 발명을 상세하게 설명하기 전에, 본 발명이 특정 조성물 또는 방법 단계에 한정되지 않으며, 따라서 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 용어 "하나"(또는 "한")뿐만 아니라 용어 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
또한, 본원에서 사용되는 "및/또는"은 2개의 특정된 특징 또는 성분 각각이 나머지 하나와 함께 또는 나머지 하나 없이 구체적으로 개시된 것으로서 해석되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 이용되는 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하고자 한다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에서 이용되는 용어 "및/또는"은 각각의 다음 양태: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독)를 포괄하고자 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명과 관련된 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌[the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press]; 문헌[The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press]; 및 문헌[the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 본 개시내용에 사용되는 여러 용어의 일반 사전을 당업자에게 제공한다.
단위, 접두어, 및 기호는 이의 국제 단위 체계(SI) 허용 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 정의하는 수치의 경계를 포함한다.
본원에 "포함하는"이라는 어구와 함께 양태가 기술되어 있는 경우에, "~으로 이루어진" 및/또는 "~으로 본질적으로 이루어진"에 관해 기술된 다른 유사한 양태도 제공된다는 것이 이해된다.
용어 "억제한다", "차단한다" 및 "저해한다"는 본원에 상호교환가능하게 사용되며, 활성의 완전한 차단을 포함하는 생물학적 활성의 임의의 통계적으로 유의미한 감소를 지칭한다. 예를 들어, "억제"는 생물학적 활성의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%의 감소를 지칭할 수 있다. 세포 증식은 세포 분열의 속도, 및/또는 세포 분열을 겪고 있는 세포 집단 내의 세포의 분율, 및/또는 말기 분화 또는 세포 사멸(예를 들어, 티미딘 도입)로 인한 세포 집단으로부터의 세포 소실 속도를 측정하는 당해 분야에서 인정된 기법을 이용하여 분석될 수 있다.
용어 "대상체"는 특정 치료의 수령자가 되는, 인간, 비-인간 영장류, 설치류 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 동물(예를 들어, 포유동물)을 지칭한다. 전형적으로, 용어 "대상체" 및 "환자"는 인간 대상체에 대해 본원에서 상호교환가능하게 이용된다.
용어 "의약품"은, (동시 투여를 위한) 모든 활성 성분을 함유하는 조성물로서, 또는 (순차 또는 동시 투여를 위한) 활성 성분 중 전부는 아니지만 적어도 하나를 각각 포함하는 별개의 조성물들의 조합(조합 제제)으로서, 활성 성분의 생물학적 활성을 허용하는 형태이며, 의약품을 투여할 대상체에게 허용불가능한 독성이 있는 추가 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 제품은 멸균 제품일 수 있다. "동시 투여"는 활성 성분들이 동시에 투여됨을 의미한다. "순차 투여"는 활성 성분들이 개별 투여 사이에 시간 간격을 두고 어느 순서로든 차례로 투여됨을 의미한다. 시간 간격은 예를 들어 24시간 미만, 바람직하게는 6시간 미만, 더 바람직하게는 2시간 미만일 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료하기 위한" 또는 "완화하는" 또는 "완화하기 위한"과 같은 용어는 (1) 진단받은 병리적 병태 또는 장애를 치유하고/하거나, 둔화시키고/시키거나, 이의 증상을 경감시키고/시키거나 이의 진행을 중지시키는 치료적 조치 및 (2) 표적화된 병리적 병태 또는 장애를 예방하고/하거나 이의 발생을 둔화시키는 예방적 또는 방지적 조치 둘 다를 지칭한다. 따라서, 치료를 필요로 하는 대상체에는 이미 장애를 갖고 있는 대상체; 장애를 갖기 쉬운 대상체; 및 장애가 방지되어야 하는 대상체가 포함된다. 특정 양태에서, 대상체는 환자가 예를 들어 특정 유형의 암의 완전한, 부분적인 또는 일시적인 관해를 나타내는 경우, 본 발명의 방법에 따라 암에 대해 성공적으로 "치료된" 것이다.
용어 "암", "종양", "암성" 및 "악성"은 전형적으로, 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리적 상태를 지칭하거나 설명한다. 암의 예는 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 식도암, 두경부암, 식도위 접합부 선암종, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 자궁 암육종, 요로상피암, 전립선암, 방광암, 위장관 기질 종양, 소화관 기질 종양, 자궁경부암, 편평 세포 암종, 복막암, 간암, 간세포암, 자궁체부 암종, 신장암, 외음부암, 갑상선암, 음경암, 백혈병, 악성 림프종, 형질세포종, 골수종, 다형성 교모세포종, 골육종, 육종, 자궁내막암, 및 흑색종을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 암에는 혈액 악성종양, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 광범위 큰 B 세포 림프종, 버키트 림프종, 소포 림프종 및 고형 종양, 예컨대 유방암, 폐암, 신경모세포종 및 결장암이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "세포독성제"는 광범위하게 정의되고, 세포의 기능을 억제하거나 방지하고/하거나, 세포의 파괴(세포 사멸)를 야기하고/하거나, 항-신생물/항-증식 효과를 발휘하는 물질을 지칭한다. 예를 들어, 세포독성제는 신생 종양 세포의 발생, 성숙 또는 확산을 직접적으로 또는 간접적으로 방지한다. 상기 용어는 단순한 세포독성 효과가 아니라 세포성장 정지 효과만을 야기하는 제제도 포함한다. 상기 용어는 아래에 명시된 화학요법제들뿐만 아니라 기타 TROP2 길항제, 항-혈관신생제, 티로신 키나아제 억제제, 단백질 키나아제 A 억제제, 사이토카인 패밀리의 구성원, 방사성 동위원소 및 독소, 예컨대, 세균, 진균, 식물 또는 동물 유래의 효소적 활성 독소도 포함한다.
용어 "화학요법제"는 천연 또는 합성 화학 화합물을 포함하는 용어 "세포독성제"의 하위세트이다.
본 발명의 방법 또는 용도에 따라, 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하여 암에 대한 양성 치료 반응을 촉진할 수 있다. 암 치료에 대한 용어 "양성 치료 반응"은 질환과 연관된 증상의 개선을 지칭한다. 예를 들어, 질환의 개선은 완전 반응으로 특징지어질 수 있다. 용어 "완전 반응"은 임의의 이전의 테스트 결과의 정상화와 함께 임상적으로 검출가능한 질환의 부재를 지칭한다. 대안적으로, 질환의 개선은 부분 반응인 것으로 분류될 수 있다. "양성 치료 반응"은 본 발명의 화합물의 투여로 생성되는 암의 진행 및/또는 지속기간의 감소 또는 억제, 암 중증도의 감소 또는 완화 및/또는 이의 하나 이상의 증상의 완화를 포괄한다. 구체적인 양태에서, 이러한 용어는 본 발명의 화합물의 투여 후 다음의 1개, 2개 또는 3개 또는 그 이상의 결과를 지칭한다:
(1) 암 세포 집단의 안정화, 감소 또는 제거;
(2) 암 성장의 안정화 또는 감소;
(3) 암 형성의 손상;
(4) 원발성 암, 국소진행 암 및/또는 전이성 암의 박멸, 제거 또는 제어;
(5) 사망률의 감소;
(6) 무-질환, 무-재발, 무-진행 및/또는 전반적 생존, 기간 또는 비율의 증가;
(7) 반응률, 반응 지속성, 또는 반응하거나 관해 상태인 환자의 수의 증가;
(8) 입원율의 감소,
(9) 입원 기간의 감소,
(10) 암의 크기가 유지되고 증가하지 않거나 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 바람직하게는 4% 미만, 바람직하게는 2% 미만으로 증가함, 및
(11) 관해 상태의 환자의 수의 증가.
(12) 달리 암을 치료하기 위해 요구될 보조 요법(예를 들어, 화학요법 또는 호르몬 요법)의 수의 감소.
임상 반응은 스크리닝 기법, 예컨대 PET, 자기 공명 영상(MRI) 스캔, x선 방사선 촬영, 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔, 유세포 분석법 또는 형광-활성화 세포 분류기(FACS) 분석, 조직학, 육안적 병리학 및 혈액 화학(ELISA, RIA, 크로마토그래피 등에 의해 검출가능한 변화를 포함하지만 이에 한정되지 않음)을 사용하여 평가될 수 있다. 이러한 양성 치료 반응에 부가하여, 요법을 받고 있는 대상체는 질환과 연관된 증상의 유익한 개선 효과를 경험할 수 있다.
알킬 기 및 모이어티는 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들어 C1-8 알킬, C1-6 알킬, C1-4 알킬 또는 C5-6 알킬이다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸, 예컨대 메틸 또는 n-헥실이 있다.
플루오로알킬 기는 하나 이상의 H 원자가 하나 이상의 플루오로 원자로 대체된 알킬 기, 예를 들어 C1-8 플루오로알킬, C1-6 플루오로알킬, C1-4 플루오로알킬 또는 C5-6 플루오로알킬이다. 예는 플루오로메틸(CH2F-), 디플루로메틸(CHF2-), 트리플루오로메틸(CF3-), 2,2,2-트리플루오로에틸(CF3CH2-), 1,1-디플루오로에틸(CH3CHF2-), 2,2-디플루오로에틸(CHF2CH2-), 및 2-플루오로에틸(CH2FCH2-)을 포함한다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 의미한다. 일 실시 형태에서, 할로는 플루오로 또는 클로로이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "유효량"은 치료할 증상 및/또는 병태를 유의하게 그리고 긍정적으로 변경하기에(예를 들어, 양성 임상 반응을 제공하기에) 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 의약품에 사용하기 위한 활성 성분의 유효량은 치료할 특정 병태, 병태의 중증도, 치료 지속기간, 동시 요법의 특성, 이용되는 특정 활성 성분(들), 이용되는 특정한 제약상 허용가능한 부형제(들)/담체(들), 및 주치의의 지식과 전문 지식 내에 있는 유사 요인에 따라 달라질 것이다. 특히, 항체-약물 콘쥬게이트와 조합하여 암 치료에 사용하기 위한 화합물의 유효량은, 이러한 조합이 인간과 같은 온혈 동물에서 증상을 완화하거나 암의 진행을 늦추거나 암 증상이 있는 환자의 악화 위험을 줄이기에 충분한 양이다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
화학식 I의 화합물은 안정한 제약상 허용가능한 산 또는 염기 염을 형성할 수 있으며, 이러한 경우 염으로서의 화합물의 투여가 적절할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이카르보네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 콜린, 시트레이트, 시클로헥실 술파메이트, 디에틸렌디아민, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 히드록시말레에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 메글루민, 2-나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술파닐레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트(p-톨루엔술포네이트), 트리플루오로아세테이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 비독성이고 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하지만, 생성물을 단리하거나 정제하는 것과 같은 것에서 다른 염이 유용할 수 있다.
염은 통상적인 수단에 의해, 예컨대 적합한 이온-교환 수지에서 기존 염의 음이온을 또 다른 음이온으로 교환함으로써 또는 동결 건조에 의해 또는 진공에서 제거되는 물과 같은 용매 중에서 또는 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서 생성물의 유리 염기 형태를 1 당량 이상의 적절한 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 초과의 키랄 중심을 가질 수 있고, 본 출원은 모든 개별 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한에 있어서는, 본 출원은 상기 언급된 활성을 갖는 임의의 이러한 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태를 이의 정의에 포함함이 이해되어야 한다. 본 출원은 본원에 정의된 바와 같은 활성을 갖는 이러한 모든 입체이성질체를 포괄한다.
따라서, 본 명세서 전체에 걸쳐, 화학식 I의 화합물이 언급되는 경우, 용어 '화합물'은 PARP1 선택적 억제제인 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 및 거울상이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 특정 화합물 및 이의 제약적 염은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태 및 무수 형태로 존재할 수 있음이 또한 이해되어야 한다. 본원의 화합물은 이러한 모든 용매화된 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 명확하게 하기 위해, 이것은 유리 형태의 화합물의 용매화된(예를 들어, 수화된) 형태와, 화합물의 염의 용매화된(예를 들어, 수화된) 형태 둘 다를 포함한다.
일부 화학식 I의 화합물은 결정질일 수 있고, 하나 초과의 결정질 형태를 가질 수 있다. 본 발명은 PARP1 선택적 억제 활성을 갖는, 임의의 결정질 또는 비정질 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 결정질 물질이 통상적인 기술, 예를 들어, 예컨대, X-선 분말 회절(하기에서, XRPD) 분석 및 시차 주사 열량측정법(DSC)을 이용하여 분석될 수 있다는 것은 일반적으로 공지되어 있다.
본원에 기술된 화학식 I은 그의 구성 원자의 모든 동위 원소를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들면, H(또는 수소)는 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 포함하는 수소의 임의의 동위 원소 형태를 포함하고; C는 12C, 13C 및 14C를 포함하는 탄소의 임의의 동위 원소 형태를 포함하고; O는 16O, 17O 및 18O를 포함하는 산소의 임의의 동위 원소 형태를 포함하고; N은 13N, 14N 및 15N을 포함하는 질소의 임의의 동위 원소 형태를 포함하고; F는 19F 및 18F를 포함하는 불소의 임의의 동위 원소 형태를 포함하고; 기타 유사한 경우도 마찬가지이다. 일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 천연 발생 존재비에 상응하는 양으로 그 안에 커버된 원자의 동위 원소를 포함한다. 그러나, 특정 경우에, 통상적으로 더 낮은 존재비로 존재할 특정 동위 원소에서의 하나 이상의 원자의 풍부화가 바람직할 수 있다. 예를 들어, 1H는 통상적으로 99.98%가 넘는 존재비로 존재할 것이지만; 일 양태에서, 본원에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 H가 존재하는 하나 이상의 위치에서 2H 또는 3H가 풍부할 수 있다. 또 다른 양태에서, 본원에 주어진 임의의 화학식의 화합물이 방사성 동위 원소, 예를 들어 3H 및 14C가 풍부한 경우, 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석법(substrate tissue distribution assay)에 유용할 수 있다. 본 출원은 이러한 모든 동위 원소 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
[발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]
이하, 본 발명을 실시하기 위한 바람직한 형태에 대하여 기술한다. 후술하는 실시 형태들은 본 발명의 전형적인 실시 형태의 일례를 예시하기 위해 제공되는 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
1. 항체-약물 콘쥬게이트
본 발명에 사용되는 항체-약물 콘쥬게이트는 하기 화학식:
(여기서, A는 항체에 대한 연결 위치를 나타냄)으로 표시되는 약물-링커가 티오에테르 결합을 통해 항-TROP2 항체에 콘쥬게이션된 항체-약물 콘쥬게이트이다.
본 발명에서, 항체-약물 콘쥬게이트에서 약물 및 링커로 이루어진 부분 구조는 "약물-링커"로 지칭된다. 약물-링커는 항체에서 사슬간 디술피드 결합 부위(중쇄들 사이의 2개의 부위, 및 중쇄와 경쇄 사이의 2개의 부위)에 형성된 티올 기(다시 말해, 시스테인 잔기의 황 원자)에 연결된다.
본 발명의 약물-링커는 성분으로서 토포이소머라아제 I 억제제인 엑사테칸(IUPAC 명: (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-1,2,3,9,12,15-헥사히드로-9-히드록시-4-메틸-10H,13H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13-디온, (화학명: (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-2,3-디히드로-9-히드록시-4-메틸-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-10,13(9H,15H)-디온)으로도 표시됨)을 포함한다. 엑사테칸은 하기 화학식으로 표시되는, 항종양 효과를 갖는 캄프토테신 유도체이다:
.
본 발명에 사용되는 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 하기 화학식으로 또한 표시될 수 있다:

여기서, 약물-링커는 티오에테르 결합을 통해 항-TROP2 항체('항체-')에 콘쥬게이션된다. n의 의미는 소위 콘쥬게이션된 약물 분자의 평균 수(DAR; 약물-대-항체 비)와 동일하며, 항체 분자당 콘쥬게이션된 약물-링커의 단위의 평균 개수를 나타낸다.
암 세포 내로 이동한 후에, 본 발명에 사용되는 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 링커 부분에서 절단되어 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 방출한다:
.
2. 항체-약물 콘쥬게이트에서의 항-TROP2 항체
본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘쥬게이트에서의 항-TROP2 항체는 임의의 종으로부터 유래될 수 있으며, 바람직하게는 인간, 래트, 마우스, 또는 토끼로부터 유래된 항체이다. 항체가 인간 종 이외의 종으로부터 유래되는 경우, 이는 바람직하게는 잘 알려진 기술을 사용하여 키메라화 또는 인간화된다. 본 발명의 항체는 다클론 항체 또는 단클론 항체일 수 있으며 바람직하게는 단클론 항체이다.
본 발명에 사용되는 항체-약물 콘쥬게이트에서의 항체는, 바람직하게는 암 세포를 표적화할 수 있는 특징을 갖는 항체이고, 바람직하게는 예를 들어 암 세포를 인식할 수 있는 특성, 암 세포에 결합할 수 있는 특성, 암 세포에 내재화되는 특성 및/또는 암 세포에 대한 살세포 활성을 갖는 항체이다.
암 세포에 대한 항체의 결합 활성은 유세포 분석법을 사용하여 확인될 수 있다. 종양 세포 내로의 항체의 내재화는 (1) 치료용 항체에 결합하는 이차 항체(형광 표지됨)를 사용하여 형광 현미경 하에서 세포에 혼입된 항체를 시각화하는 분석법(문헌[Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761]), (2) 치료용 항체에 결합하는 이차 항체(형광 표지됨)를 사용하여 세포에 혼입된 형광 강도를 측정하는 분석법(문헌[Molecular Biology of the Cell, Vol. 15, 5268-5282, December 2004]), 또는 (3) 치료용 항체에 결합하는 면역독소(여기서, 상기 독소는 세포 내로의 혼입시에 방출되어 세포 성장을 억제함)를 사용하는 Mab-ZAP 분석법(문헌[Bio Techniques 28: 162-165, January 2000])을 사용하여 확인될 수 있다. 면역독소로서는 디프테리아 독소 촉매 도메인과 단백질 G의 재조합 복합 단백질이 사용될 수 있다.
항체의 항종양 활성은 세포 성장에 대한 억제 활성을 결정함으로써 시험관 내에서 확인될 수 있다. 예를 들어, 항체에 있어서의 표적 단백질을 과발현하는 암 세포주를 배양하고, 항체를 다양한 농도로 배양 시스템에 첨가하여 병소 형성, 콜로니 형성 및 스페로이드 성장에 대한 억제 활성을 결정한다. 항종양 활성은 예를 들어 표적 단백질을 고발현하는 암 세포주를 이식한 누드 마우스에 항체를 투여하고 암 세포의 변화를 결정함으로써 생체 내에서 확인될 수 있다.
항체-약물 콘쥬게이트에서의 콘쥬게이션된 화합물이 항종양 효과를 발휘하므로, 항체 자체가 항종양 효과를 갖는 것이 바람직하기는 하지만 필수적인 것은 아니다. 암 세포에 대한 항종양 화합물의 세포독성 활성을 특이적이고 선택적으로 발휘하기 위해서는 항체가 암 세포 내로 이동하도록 내재화되는 특성을 갖는 것이 중요하고 또한 바람직하다.
본 발명에 사용되는 항체-약물 콘쥬게이트에서의 항체는 당업계에 공지된 절차에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 항원성 폴리펩티드로 동물을 면역화하는 단계 및 생성된 항체를 수집 및 정제하는 단계(생체 내에서)를 포함하는, 당업계에서 통상적으로 수행되는 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 항원의 기원은 인간에 한정되지 않으며, 동물은 마우스, 래트 등과 같은 비-인간 동물로부터 유래된 항원으로 면역화될 수 있다. 이 경우, 수득된 이종 항원에 결합하는 항체와 인간 항원의 교차-반응성을 테스트하여 인간 질환에 적용가능한 항체에 대해 스크리닝할 수 있다.
대안적으로, 항원에 대한 항체를 생성하는 항체-생성 세포는 당업계에 공지된 방법(예를 들어, 문헌[Kohler and Milstein, Nature (1975) 256, p.495-497]; 문헌[Kennet, R. ed., Monoclonal Antibodies, p.365-367, Plenum Press, N.Y. (1980)])에 따라 골수종 세포와 융합되어 하이브리도마를 확립할 수 있으며, 결국 이로부터 단클론 항체가 수득될 수 있다.
항원은 숙주 세포를 유전자 조작하여 항원성 단백질을 코딩하는 유전자를 생성함으로써 수득될 수 있다. 구체적으로, 항원 유전자의 발현을 허용하는 벡터를 준비하고 숙주 세포로 옮겨 유전자가 발현되도록 한다. 이렇게 발현된 항원은 정제될 수 있다. 항체는 또한 전술한 유전자 조작된 항원-발현 세포 또는 이 항원을 발현하는 세포주로 동물을 면역화하는 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에 사용되는 항체-약물 콘쥬게이트에서의 항체는 바람직하게는 키메라 항체 또는 인간화 항체와 같이 인간에 대한 이종 항원성을 감소시킬 목적으로 인공 변형에 의해 수득된 재조합 항체이거나, 바람직하게는 인간으로부터 유래된 항체의 유전자 서열만을 갖는 항체, 즉 인간 항체이다. 이들 항체는 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다.
키메라 항체로서는, 항체 가변 및 불변 영역이 상이한 종으로부터 유래된 항체, 예를 들어, 마우스- 또는 래트-유래 항체 가변 영역이 인간-유래 항체 불변 영역에 연결된 키메라 항체가 예시될 수 있다(문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6851-6855, (1984)]).
인간화 항체로서는, 인간-유래 항체에 이종 항체의 상보성 결정 영역(CDR)만을 통합하여 수득된 항체(문헌[(Nature (1986) 321, pp. 522-525]), 인간 항체에 이종 항체의 프레임워크의 아미노산 잔기의 일부뿐만 아니라 이종 항체의 CDR 서열을 CDR-그래프팅 방법에 의해 그래프팅하여 수득된 항체(WO 90/07861), 및 유전자 변환 돌연변이유발 전략을 사용하여 인간화된 항체(미국 특허 제5821337호)가 예시될 수 있다.
인간 항체로서는, 인간 항체의 중쇄 및 경쇄의 유전자를 포함하는 인간 염색체 단편을 갖는 인간 항체-생성 마우스를 사용하여 생성된 항체(문헌[Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p.133-143]; 문헌[Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448]; 문헌[Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology: Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999]; 문헌[Tomizuka, K. et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97, p.722-727] 등 참조)가 예시될 수 있다. 대안으로는, 파지 디스플레이에 의해 수득된 항체(인간 항체 라이브러리로부터 선택되는 항체)(문헌[Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002) 43 (7), p.2301-2308]; 문헌[Carmen, S. et. al., Briefings in Functional Genomics and Proteomics (2002), 1 (2), p.189-203]; 문헌[Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology (2002) 109 (3), p.427-431] 등 참조)가 예시될 수 있다.
본 발명에 사용되는 항체-약물 콘쥬게이트에서의 항체에는 항체의 변형된 변이체도 포함된다. 변형된 변이체는 본 발명에 따른 항체를 화학적 또는 생물학적으로 변형시켜 수득되는 변이체를 지칭한다. 화학적으로 변형된 변이체의 예에는 아미노산 골격에 대한 화학 모이어티의 연결을 포함하는 변이체, N-연결 또는 O-연결 탄수화물 사슬에 대한 화학 모이어티의 연결을 포함하는 변이체 등이 포함된다. 생물학적으로 변형된 변이체의 예에는 번역 후 변형(예를 들어 N-연결 또는 O-연결 글리코실화, N- 또는 C-말단 프로세싱, 탈아미드화, 아스파르트산의 이성질체화, 또는 메티오닌의 산화)에 의해 수득되는 변이체, 및 메티오닌 잔기가 원핵 숙주 세포에서의 발현에 의해 N 말단에 부가된 변이체가 포함된다. 또한, 본 발명에 따른 항체 또는 항원을 검출 또는 단리할 수 있도록 표지된 항체, 예를 들어 효소-표지 항체, 형광-표지 항체, 및 친화성-표지 항체가 또한 변형된 변이체의 의미 내에 포함된다. 본 발명에 따른 항체의 이러한 변형된 변이체는 항체의 안정성 및 혈중 체류성 향상, 이의 항원성의 감소, 항체 또는 항원의 검출 또는 단리 등에 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 항체에 연결된 글리칸의 변형(글리코실화, 탈푸코실화 등)을 조절함으로써, 항체-의존성 세포성 세포독성 활성을 향상시킬 수 있다. 항체의 글리칸 변형을 조절하는 기술로는 국제 공개 번호 WO 99/54342, 국제 공개 번호 WO 00/61739, 국제 공개 번호 WO 02/31140, 국제 공개 번호 WO 2007/133855, 국제 공개 번호 WO 2013/120066 등이 알려져 있다. 그러나, 기술은 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 항체에서, 글리칸의 변형이 조절된 항체가 또한 포함된다.
배양된 포유동물 세포에서 생성된 항체의 중쇄의 카르복실 말단의 라이신 잔기는 결실된 것으로 알려져 있으며(문헌[Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995)]), 또한, 배양된 포유동물 세포에서 생성된 항체의 중쇄의 카르복실 말단의 2개의 아미노산 잔기(글리신 및 라이신)는 결실되고 카르복실 말단에 새로 두어진 프롤린 잔기는 아미드화된 것으로 알려져 있다(문헌[Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007)]). 그러나, 이러한 중쇄 서열의 결실 및 변형은 항체의 항원-결합 친화성 및 이펙터 기능(보체 활성화, 항체-의존성 세포성 세포독성 등)에 영향을 미치지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 항체에는 이러한 변형을 거친 항체 및 항체의 기능성 단편이 또한 포함되며, 중쇄의 카르복실 말단에서 1개 또는 2개의 아미노산이 결실된 결실 변이체, 결실 변이체의 아미드화에 의해 수득되는 변이체(예를 들어, 카르복실 말단 프롤린 잔기가 아미드화된 중쇄) 등이 또한 포함된다. 본 발명에 따른 항체의 중쇄의 카르복실 말단에 결실을 갖는 결실 변이체의 유형은 항원-결합 친화성 및 이펙터 기능이 보존되는 한 상기 변이체에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 항체를 구성하는 2개의 중쇄는 전장 중쇄 및 전술한 결실 변이체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 유형일 수 있거나, 이들로부터 선택된 2가지 유형의 조합일 수 있다. 각각의 결실 변이체 양의 비는 본 발명에 따른 항체를 생성하는 배양된 포유동물 세포의 유형 및 배양 조건에 의해 영향을 받을 수 있지만; 본 발명에 따른 항체에서 2개의 중쇄 모두에서 카르복실 말단의 1개의 아미노산 잔기가 결실된 항체가 바람직하게 예시될 수 있다.
본 발명에 따른 항체의 이소타입으로는 예를 들어 IgG(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)가 예시될 수 있다. 바람직하게는 IgG1 또는 IgG2가 예시될 수 있다.
본 발명에서 용어 "항-TROP2 항체"는 TROP2(TACSTD2: 종양 관련 칼슘 신호 변환자 2(Tumor-associated calcium signal transducer 2); EGP-1)에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는, TROP2에 결합함으로써 TROP2-발현 세포에서의 내재화의 활성을 갖는 항체를 지칭한다.
항-TROP2 항체의 예에는 hTINA1-H1L1(WO 2015/098099)이 포함된다.
3. 항체-약물 콘쥬게이트의 제조
본 발명에 따른 항체-약물 콘쥬게이트의 생성에 사용하기 위한 약물-링커 중간체는 하기 화학식으로 표시된다.

약물-링커 중간체는 화학명 N-[6-(2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)헥사노일]글리실글리실-L-페닐알라닐-N-[(2-{[(1S,9S)-9-에틸-5-플루오로-9-히드록시-4-메틸-10,13-디옥소-2,3,9,10,13,15-헥사히드로-1H,12H-벤조[de]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-1-일]아미노}-2-옥소에톡시)메틸]글리신아미드로 표시될 수 있으며, WO 2014/057687, WO 2015/098099, WO 2015/115091, WO 2015/155998, WO 2019/044947 등의 설명을 참조하여 생성될 수 있다.
본 발명에 사용되는 항체-약물 콘쥬게이트는 전술한 약물-링커 중간체와 티올 기(대안적으로 술프히드릴 기로 지칭됨)를 갖는 항-TROP2 항체를 반응시켜 생성될 수 있다.
술프히드릴 기를 갖는 항-TROP2 항체는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 수득될 수 있다(문헌[Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp. 56-136, pp. 456-493, Academic Press (1996)]). 예를 들어, 항체 내 사슬간 디술피드당 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 히드로클로라이드(TCEP)와 같은 환원제를 0.3 내지 3몰 당량으로 사용하고 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이팅제를 함유하는 완충 용액에서 항체와 반응시킴으로써, 항체 내에 부분적으로 또는 완전히 환원된 사슬간 디술피드를 갖는 술프히드릴 기를 갖는 항체를 수득할 수 있다.
또한, 술프히드릴 기를 갖는 항체당 2 내지 20몰 당량의 약물-링커 중간체를 사용함으로써, 항체 분자당 2 내지 8개의 약물 분자가 콘쥬게이션된 항체-약물 콘쥬게이트를 생성할 수 있다.
예를 들어, 280 nm 및 370 nm의 2개의 파장에서 항체-약물 콘쥬게이트 및 이의 콘쥬게이션 전구체에 대한 UV 흡광도를 측정하는 것에 기초한 계산 방법(UV 방법), 또는 항체-약물 콘쥬게이트를 환원제로 처리하여 수득된 단편에 대한 HPLC 측정을 통한 정량화에 기초한 계산 방법(HPLC법)에 의해, 생성된 항체-약물 콘쥬게이트의 항체 분자당 콘쥬게이션된 약물 분자의 평균 개수를 결정할 수 있다.
항체와 약물-링커 중간체 사이의 콘쥬게이션 및 항체-약물 콘쥬게이트의 항체 분자당 콘쥬게이션된 약물 분자의 평균 개수의 계산은 예를 들어 WO 2015/098099 및 WO 2017/002776의 설명을 참조하여 수행될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트"는 본 발명에 따른 항체-약물 콘쥬게이트에서의 항체가 항-TROP2 항체인 항체-약물 콘쥬게이트를 지칭한다.
항-TROP2 항체는 바람직하게는 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 50 내지 54로 이루어진 아미노산 서열]로 이루어진 CDRH1, 서열 번호 4로 표시되는 아미노산 서열[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 69 내지 85로 이루어진 아미노산 서열]로 이루어진 CDRH2 및 서열 번호 5로 표시되는 아미노산 서열[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 118 내지 129로 이루어진 아미노산 서열]로 이루어진 CDRH3을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 6으로 표시되는 아미노산 서열[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 44 내지 54로 이루어진 아미노산 서열]로 이루어진 CDRL1, 서열 번호 7로 표시되는 아미노산 서열[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 70 내지 76으로 이루어진 아미노산 서열]로 이루어진 CDRL2 및 서열 번호 8로 표시되는 아미노산 서열[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 109 내지 117로 이루어진 아미노산 서열]로 이루어진 CDRL3을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체,
더 바람직하게는 서열 번호 9로 표시되는 아미노산 서열[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 20 내지 140으로 이루어진 아미노산 서열]로 이루어진 중쇄 가변 영역을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 21 내지 129로 이루어진 아미노산 서열]로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체,
더욱 더 바람직하게는 서열 번호 12로 표시되는 아미노산 서열[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 20 내지 470으로 이루어진 아미노산 서열]로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 13[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 21 내지 234]으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 경쇄를 포함하는 항체, 또는 서열 번호 11로 표시되는 아미노산 서열[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 20 내지 469로 이루어진 아미노산 서열]로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 13[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 21 내지 234]으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 경쇄를 포함하는 항체이다.
항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트에서의 항체 분자당 콘쥬게이션된 약물-링커의 단위의 평균 개수는 바람직하게는 2 내지 8개, 더 바람직하게는 3 내지 5개, 더욱 더 바람직하게는 3.5 내지 4.5개, 더욱 더 바람직하게는 약 4개이다.
항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 WO 2015/098099 및 WO 2017/002776의 설명을 참조하여 생성될 수 있다.
바람직한 실시 형태에서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 다토포타맙 데룩스테칸(DS-1062)이다.
4. PARP1 선택적 억제제
본 발명에서, 용어 "PARP1 선택적 억제제"는 PARP2, PARP3, PARP5a, 및 PARP6과 같은 다른 PARP 패밀리 구성원에 비해 PARP1에 대한 선택성, 유리하게는 PARP2에 비해 PARP1에 대한 선택성, 바람직하게는 PARP2에 비해 PARP1에 대한 적어도 10배의 선택성, 더 바람직하게는 PARP2에 비해 PARP1에 대한 적어도 100배의 선택성을 나타내는 PARP 억제제를 지칭한다. PARP1 선택적 억제제의 바람직한 예는 본원에 개시된 것들을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 PARP1 선택적 억제제의 예는 화학식 I의 아자퀴놀론 화합물을 포함한다. 본원에 기술된 화학식 I의 아자퀴놀론 화합물은 PARP2, PARP3, PARP5a 및 PARP6과 같은 다른 PARP 패밀리 구성원에 비해 PARP1에 대해 놀랍도록 높은 선택성을 갖는다. 유리하게는, 본원에 기술된 화학식 I의 화합물은 낮은 hERG 활성을 갖는다. 인간 ether--gogo-관련 유전자(hERG)에 의해 코딩된 심장 이온 채널의 차단이 신약 발견 및 개발에서의 위험 요인이며 hERG의 차단은 심장 부정맥과 같은 안전 문제를 일으킬 수 있다는 것은 잘 알려져 있다.
따라서, 본 발명에서 사용되는 PARP1 선택적 억제제의 바람직한 실시 형태에서, PARP1 선택적 억제제는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
[화학식 I]

(여기서,
X1 및 X2는 N 및 C(H)로부터 각각 독립적으로 선택되며,
X3은 N 및 C(R4)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R4는 H 또는 플루오로이며,
R1은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이며(바람직하게는 에틸이며),
R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이되(바람직하게는 C1-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸이되),
단,
X1이 N이면, X2는 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
X2가 N이면, X1은 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
X3이 N이면, X1 및 X2 둘 다가 C(H)임).
일 실시 형태에서 본 발명에 사용되는 PARP1 선택적 억제제는 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
[화학식 Ia]

(여기서,
R1은 C1-4 알킬이고, R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 선택되고(바람직하게는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 및 메틸로부터 선택되거나, H 또는 할로임), R3은 H 또는 C1-4 알킬이고, R4는 H임). 화학식 Ia의 화합물에서, 바람직하게는 R1은 에틸이고, R2는 H, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고, R3은 메틸이고, R4는 H이다.
또 다른 실시 형태에서 본 발명에 사용되는 PARP1 선택적 억제제는 하기 화학식 Ib의 화합물이다:
[화학식 Ib]

(여기서,
R1은 C1-4 알킬이고, R2는 H 또는 할로이고, R3은 H 또는 C1-4 알킬임). 화학식 Ib의 화합물에서, 바람직하게는 R1은 에틸이고, R2는 H, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고, R3은 메틸이다.
또 다른 실시 형태에서 본 발명에 사용되는 PARP1 선택적 억제제는 하기 화학식 Ic의 화합물이다:
[화학식 Ic]

(여기서,
R1은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이고, R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이고, R4는 H 또는 플루오로임).
또 다른 실시 형태에서 PARP1 선택적 억제제는,
R1이 에틸, n-프로필, 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸,
2,2-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 독립적으로 선택되고; R2가 H, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로, 및 클로로로부터 독립적으로 선택되고; R3이 H 또는 메틸이고, R4가 H인, 화학식 Ic의 화합물이다.
또 다른 실시 형태에서 PARP1 선택적 억제제는 PARP2에 비해 PARP1에 대한 선택성, 바람직하게는 PARP2에 비해 PARP1에 대한 적어도 10배의 선택성, 더 바람직하게는 PARP2에 비해 PARP1에 대한 적어도 100배의 선택성을 갖는, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 Ia, Ib 또는 Ic의 화합물이다.
다른 실시 형태에서 본 발명에 사용되는 PARP1 선택적 억제제는 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
5-[4-[(3-에틸-2-옥소-1H-1,6-나프티리딘-7-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
5-[4-[(3-에틸-2-옥소-1H-1,6-나프티리딘-7-일)메틸]피페라진-1-일]-6-플루오로-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
6-클로로-5-[4-[(3-에틸-2-옥소-1H-1,6-나프티리딘-7-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]-6-플루오로-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
6-클로로-5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복스아미드
6-에틸-5-[4-[(2-에틸-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
5-[4-[(2-에틸-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드,
6-(디플루오로메틸)-5-[4-[(2-에틸-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
5-[4-[(2-에틸-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
5-[4-[(2-에틸-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일)메틸]피페라진-1-일]-6-플루오로-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
5-[4-[(2-에틸-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일)메틸]피페라진-1-일]-N,6-디메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
6-클로로-5-[4-[(2-에틸-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
N-메틸-5-[4-[[3-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4H-퀴녹살린-6-일]메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복스아미드,
6-클로로-N-메틸-5-[4-[[3-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4H-퀴녹살린-6-일]메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복스아미드,
6-플루오로-N-메틸-5-[4-[[3-옥소-2-(트리플루오로메틸)-4H-퀴녹살린-6-일]메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복스아미드,
N-메틸-5-[4-[(3-옥소-2-프로필-4H-퀴녹살린-6-일)메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복스아미드,
6-클로로-N-메틸-5-[4-[(3-옥소-2-프로필-4H-퀴녹살린-6-일)메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복스아미드,
6-플루오로-N-메틸-5-[4-[(3-옥소-2-프로필-4H-퀴녹살린-6-일)메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복스아미드,
5-[4-[(2-에틸-7-플루오로-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일)메틸]피페라진-1-일]-6-플루오로-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
5-[4-[[2-(1,1-디플루오로에틸)-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일]메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
5-[4-[[2-(2,2-디플루오로에틸)-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일]메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
5-[4-[[2-(2,2-디플루오로에틸)-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일]메틸]피페라진-1-일]-6-플루오로-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
5-[4-[[2-(2-플루오로에틸)-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일]메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
6-플루오로-5-[4-[[2-(2-플루오로에틸)-3-옥소-4H-퀴녹살린-6-일]메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
N-메틸-5-[4-[[3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4H-퀴녹살린-6-일]메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복스아미드, 및
6-플루오로-N-메틸-5-(4-((3-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3,4-디히드로퀴녹살린-6-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린아미드.
또 다른 실시 형태에서 본 발명에 사용되는 PARP1 선택적 억제제는 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
6-(디플루오로메틸)-5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드,
5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-6 (트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드,
5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]-N,6-디메틸-피리딘-2-카르복스아미드, 및
N-에틸-5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복스아미드.
바람직한 실시 형태에서 본 발명에 사용되는 PARP1 선택적 억제제는 하기 화학식으로 표시되는 화합물 AZD5305(5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드) 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다:
.
5. 항체-약물 콘쥬게이트와 PARP1 선택적 억제제의 조합
본 발명의 제1 조합 실시 형태에서, PARP1 선택적 억제제와 조합되는 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 하기 화학식:

(여기서, A는 항체에 대한 연결 위치를 나타냄)으로 표시되는 약물-링커가 티오에테르 결합을 통해 항-TROP2 항체에 콘쥬게이션된 항체-약물 콘쥬게이트이다.
또 다른 조합 실시 형태에서, 제1 조합 실시 형태에 대해 상기에 정의된 바와 같은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염인 PARP1 선택적 억제제와 조합된다:
[화학식 I]

(여기서,
X1 및 X2는 N 및 C(H)로부터 각각 독립적으로 선택되며,
X3은 N 및 C(R4)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R4는 H 또는 플루오로이며,
R1은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이며,
R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R3은 H 또는 C1-4 알킬이되,
단,
X1이 N이면, X2는 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
X2가 N이면, X1은 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
X3이 N이면, X1 및 X2 둘 다가 C(H)임).
또 다른 조합 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는, 화학식 I에서, R3이 C1-4 알킬인 상기에 정의된 바와 같은 PARP1 선택적 억제제와 조합된다.
또 다른 조합 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는, 화학식 I에서, R3이 메틸인 상기에 정의된 바와 같은 PARP1 선택적 억제제와 조합된다.
또 다른 조합 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는, 화학식 I에서, R1이 에틸인 상기에 정의된 바와 같은 PARP1 선택적 억제제와 조합된다.
또 다른 조합 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염인 PARP1 선택적 억제제와 조합된다:
[화학식 Ia]

(여기서,
R1은 C1-4 알킬이며,
R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 선택되며,
R3은 H 또는 C1-4 알킬이며,
R4는 H임).
또 다른 조합 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는, 화학식 Ia에서, R2가 H 또는 할로인 상기에 정의된 바와 같은 PARP1 선택적 억제제와 조합된다.
또 다른 조합 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는, 화학식 Ia에서, R1이 에틸이고, R2가 H, 클로로 및 플루오로로부터 선택되고, R3이 메틸인 상기에 정의된 바와 같은 PARP1 선택적 억제제와 조합된다.
또 다른 조합 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 하기 화학식으로 표시되는 AZD5305 또는 이의 제약상 허용가능한 염인 PARP1 선택적 억제제와 조합된다:
.
상기 기술된 조합 실시 형태 각각의 일 실시 형태에서, 항-TROP2 항체는 서열 번호 3[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 50 내지 54]으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRH1, 서열 번호 4[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 69 내지 85]로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRH2 및 서열 번호 5[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 118 내지 129]로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRH3을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 6[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 44 내지 54]으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRL1, 서열 번호 7[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 70 내지 76]로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRL2 및 서열 번호 8[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 109 내지 117]로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRL3을 포함하는 경쇄를 포함한다. 상기 기술된 조합 실시 형태 각각의 또 다른 실시 형태에서, 항-TROP2 항체는 서열 번호 9[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 20 내지 140]로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변 영역을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 10[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 21 내지 129]으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함하는 경쇄를 포함한다. 상기 기술된 조합 실시 형태 각각의 또 다른 실시 형태에서, 항-TROP2 항체는 서열 번호 12[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 20 내지 470]로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 13[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 21 내지 234]으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 경쇄를 포함한다. 상기 기술된 조합 실시 형태 각각의 또 다른 실시 형태에서, 항-TROP2 항체는 서열 번호 11[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 20 내지 469]로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 13[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 21 내지 234]으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 경쇄를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 조합 실시 형태에서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 다토포타맙 데룩스테칸(DS-1062)이고 PARP1 선택적 억제제는 하기 화학식으로 표시되는 화합물이다:
(AZD5305로서 또한 확인됨).
6. 치료적 조합 용도 및 방법
본 발명에 따른 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트와 PARP1 선택적 억제제를 조합 투여하는 의약품 및 치료적 용도 및 방법이 하기에 기술된다.
본 발명의 의약품 및 치료적 용도 및 방법은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제가 상이한 제형들에 활성 성분으로서 개별적으로 함유되고, 동시에 또는 상이한 시점에 투여되는 것을 특징으로 할 수 있거나, 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제가 단일 제형에 활성 성분으로서 함유되고 투여되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 의약품 및 치료적 방법에서, 본 발명에 사용되는 단일 PARP1 선택적 억제제가 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트와 조합되어 투여될 수 있거나, 둘 이상의 상이한 PARP1 선택적 억제제가 항체-약물 콘쥬게이트와 조합되어 투여될 수 있다.
본 발명의 의약품 및 치료적 방법은 암의 치료에 사용될 수 있으며, 바람직하게는 유방암(삼중 음성 유방암 및 호르몬 수용체(HR)-양성, HER2-음성 유방암 포함), 폐암(소세포 폐암 및 비소세포 폐암 포함), 결장직장암(결장 및 직장암으로도 칭해지며 결장암 및 직장암을 포함함), 위암(위 선암종으로도 칭해짐), 식도암, 두경부암(타액선암 및 인두암 포함), 식도위 접합부 선암종, 담도암(담관암 포함), 파제트병, 췌장암, 난소암, 자궁 암육종, 요로상피암, 전립선암, 방광암, 위장관 기질 종양, 자궁경부암(자궁의 경부암 포함), 편평 세포 암종, 복막암, 간암, 간세포암, 자궁체부 암종, 신장암, 외음부암, 갑상선암, 음경암, 백혈병, 악성 림프종, 형질세포종, 골수종, 다형성 교모세포종, 골육종, 육종, 자궁내막암, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 암의 치료에 사용될 수 있으며, 더 바람직하게는 유방암(바람직하게는 삼중 음성 유방암 및 호르몬 수용체(HR)-양성, HER2-음성 유방암), 폐암(바람직하게는 비소세포 폐암(유효한 게놈 변이가 있는 비소세포 폐암 및 유효한 게놈 변이가 없는 비소세포 폐암 포함(여기서, 유효한 게놈 변이는 EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, 및 MET 엑손 14 스키핑을 포함함))), 결장직장암, 위암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 신장암, 및 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 암의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 의약품 및 치료적 방법은 바람직하게는 상동 재조합(HR) 의존성 DNA DSB 복구 활성 결함성 암, 또는 상동 재조합(HR) 의존성 DNA DSB 복구 활성 비결함성 암의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 의약품 및 치료적 방법은 바람직하게는 PARP 억제제(특히 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립 및 벨리파립으로부터 선택되는 PARP 억제제)를 사용한 이전 치료에 대해 저항성 또는 불응성을 나타내는 암의 치료에 사용될 수 있다. TROP2 종양 마커의 존재 또는 부재는, 예를 들어 암 환자로부터 종양 조직을 수집하여 포르말린-고정 파라핀-포매(FFPE) 검체를 준비하고, 예를 들어, 검체를 면역조직화학적(IHC) 방법, 유세포 분석기 또는 웨스턴 블롯팅(Western blotting)으로 유전자 산물(단백질)에 대해 테스트하거나, 또는 예를 들어, 원위치 혼성화(in situ hybridization, ISH) 방법, 정량적 PCR 방법(q-PCR), 또는 마이크로어레이 분석으로 유전자 전사에 대해 테스트함으로써, 또는 암 환자로부터 무세포 순환 종양 DNA(ctDNA)를 수집하고 ctDNA를 차세대 서열결정법(NGS)과 같은 방법으로 테스트함으로써 결정될 수 있다.
본 발명의 의약품 및 치료적 방법은 바람직하게는 포유동물에 사용될 수 있으며, 더 바람직하게는 인간에 사용될 수 있다.
본 발명의 의약품 및 치료적 방법의 항종양 효과는, 예를 들어 테스트 동물에 암 세포를 이식한 모델을 생성하고, 본 발명의 의약품 및 치료적 방법의 적용으로 인한 종양 부피의 감소, 생명 연장 효과를 측정함으로써 확인될 수 있다. 또한, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제 각각의 단일 투여의 항종양 효과를 비교하여, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제의 병용 효과를 확인할 수 있다.
또한, 본 발명의 의약품 및 치료적 방법의 항종양 효과는 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST) 평가 방법, WHO 평가 방법, Macdonald 평가 방법, 체중 측정 및 기타 방법을 사용하여 임상 연구에서 확인될 수 있으며; 완전 반응(CR), 부분 반응(PR), 진행성 질환(PD), 객관적 반응률(ORR), 반응 지속기간(DoR), 무진행 생존율(PFS), 및 전체 생존율(OS)과 같은 지표에 의해 결정될 수 있다.
전술한 방법에 의하면 암 요법을 위한 기존의 의약품 및 치료 방법과 비교하여 본 발명의 의약품 및 치료적 방법의 항종양 효과 면에서의 우월성이 확인될 수 있다.
본 발명의 의약품 및 치료적 방법은 암 세포의 성장을 지연시키고, 이의 증식을 억제할 수 있으며, 나아가 암 세포를 사멸시킬 수 있다. 이러한 효과는 암 환자가 암으로 인한 증상으로부터 자유로워지게 할 수 있거나 암 환자의 QOL 개선을 달성할 수 있고, 암 환자의 생명을 유지함으로써 치료 효과를 얻을 수 있다. 본 발명의 의약품 및 치료적 방법은 암 세포를 사멸시키지 못하더라도, 암 세포의 성장을 억제하거나 제어함으로써 장기 생존을 달성하면서 암 환자의 더 높은 QOL을 달성할 수 있다.
본 발명의 의약품은 환자에 대한 전신 요법으로서의 적용에 의해, 그리고 추가로 암 조직에 대한 국소 적용에 의해 치료 효과를 발휘할 것으로 예상할 수 있다.
본 발명의 의약품 및 치료적 방법은, 또 다른 양태에서, 이온화 방사선 또는 다른 화학요법제를 사용한 암 요법에서 보조제로서 사용하기 위해 제공된다. 예를 들어, 암 치료에서, 치료는 이온화 방사선 또는 다른 화학요법제와 동시에 또는 순차적으로, 치료적 유효량의 의약품을, 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 의약품 및 치료적 방법은 외과 수술과 조합된 보조 화학요법으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 의약품은 외과 수술 전에 종양 크기를 감소시키기 위한 목적으로 투여될 수 있거나(수술 전 보조 화학요법 또는 신보조 요법으로 지칭됨), 외과 수술 후 종양의 재발 방지를 목적으로 투여될 수 있다(수술 후 보조 화학요법 또는 보조 요법으로 지칭됨).
추가의 양태에서, 본 발명의 의약품은 상동 재조합(HR) 의존성 DNA DSB 복구 활성 결함성 암의 치료에 사용될 수 있다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로는 상동 메커니즘을 통해 DNA의 이중 가닥 파괴(DSB)를 복구하여 연속적인 DNA 나선을 재형성한다(문헌[K.K. Khanna and S.P. Jackson, Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001)]). HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성 요소는 ATM(NM_000051), RAD51(NM_002875), RAD51L1(NM_002877), RAD51C(NM_002876), RAD51L3(NM_002878), DMC1(NM_007068), XRCC2(NM_005431), XRCC3(NM_005432), RAD52(NM_002879), RAD54L(NM_003579), RAD54B(NM_012415), BRCA1(NM_007295), BRCA2(NM_000059), RAD50(NM_005732), MRE11A(NM_005590) 및 NBS1(NM_002485)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로에 관련된 다른 단백질은 EMSY와 같은 조절 인자를 포함한다(문헌[Hughes-Davies, et al., Cell, 115, pp523-535]). HR 구성 요소는 또한 문헌[Wood, et al., Science, 291, 1284-1289 (2001)]에 기술되어 있다. HR 의존성 DNA DSB 복구 결함성인 암은 정상 세포에 비해 그 경로를 통한 DNA DSB 복구 능력이 감소되거나 없어진 하나 이상의 암 세포를 포함하거나 이로 이루어질 수 있으며, 즉, HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 활성이 상기 하나 이상의 암 세포에서 감소되거나 무효화될 수 있다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 하나 이상의 구성 요소의 활성은 HR 의존성 DNA DSB 복구 결함성인 암을 갖는 개체의 상기 하나 이상의 암 세포에서 무효화될 수 있다. HR 의존성 DNA DSB 복구 경로의 구성 요소는 당업계에서 잘 특성화되어 있으며(예를 들어, 문헌[Wood, et al., Science, 291, 1284-1289 (2001)] 참조), 상기 열거된 구성 요소를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 결함성 표현형을 가질 수 있으며, 즉, BRCA1 및/또는 BRCA2 활성이 암 세포에서 감소되거나 무효화된다. 이 표현형을 갖는 암 세포는 BRCA1 및/또는 BRCA2 결함성일 수 있으며, 즉, BRCA1 및/또는 BRCA2의 발현 및/또는 활성은 예를 들어 코딩 핵산의 돌연변이 또는 다형성에 의해, 또는 조절 인자를 코딩하는 유전자, 예를 들어 BRCA2 조절 인자를 코딩하는 EMSY 유전자의 증폭, 돌연변이 또는 다형성에 의해 암 세포에서 감소되거나 무효화될 수 있다(문헌[Hughes-Davies, et al., Cell, 115, 523-535]). BRCA1 및 BRCA2는 이형접합 보인자의 종양에서 야생형 대립유전자가 빈번하게 손실되는 알려진 종양 억제자이다(문헌[Jasin M., Oncogene, 21(58), 8981-93 (2002)]; 문헌[Tutt, et al., Trends Mol Med., 8 (12), 571-6, (2002)]). BRCA1 및/또는 BRCA2 돌연변이와 유방암의 연관성은 당업계에 잘 특성화되어 있다(문헌[Radice, P.J., Exp Clin Cancer Res., 21(3 Suppl), 9-12 (2002)]). BRCA2 결합 인자를 코딩하는 EMSY 유전자의 증폭은 유방암 및 난소암과 관련이 있는 것으로도 알려져 있다. 또한 BRCA1 및/또는 BRCA2의 돌연변이 보인자는 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 혈액암, 위장암 및 폐암을 포함한 특정 암의 위험도가 상승된다. 일부 실시 형태에서, 개체는 BRCA1 및/또는 BRCA2 또는 이의 조절자의 돌연변이 및 다형성과 같은 하나 이상의 변이에 대해 이형접합성이다. BRCA1 및 BRCA2의 변이의 검출은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 EP 699 754, EP 705 903, 문헌[Neuhausen, S.L. and Ostrander, E.A., Genet. Test, 1, 75-83 (1992)]; 문헌[Chappnis, P.O. and Foulkes, W.O., Cancer Treat Res, 107, 29-59 (2002)]; 문헌[Janatova M., et al., Neoplasma, 50(4), 246-505 (2003)]; 문헌[Jancarkova, N., Ceska Gynekol., 68{1), 11-6 (2003)]에 기술되어 있다. BRCA2 결합 인자 EMSY의 증폭의 결정은 문헌[Hughes-Davies, et al., Cell, 115, 523-535]에 기술되어 있다.
암과 관련된 돌연변이 및 다형성은 변이형 핵산 서열의 존재를 검출함으로써 핵산 수준에서, 또는 변이형(즉, 돌연변이형 또는 대립유전자 변이형) 폴리펩티드의 존재를 검출함으로써 단백질 수준에서 검출될 수 있다.
본 발명의 의약품은 적어도 하나의 제약상 적합한 성분을 함유하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 제약상 적합한 성분은 본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제의 투여량, 투여 농도 등에 따라 당업계에서 일반적으로 사용되는 제형 첨가제 등으로부터 적합하게 선택되고 적용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘쥬게이트는 히스티딘 완충액과 같은 완충액, 수크로스 또는 트레할로스와 같은 부형제, 및 폴리소르베이트 80 또는 20과 같은 계면활성제를 함유하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 본 발명에 사용되는 항체-약물 콘쥬게이트를 함유하는 의약품은 바람직하게는 주사제로 사용될 수 있으며, 더 바람직하게는 수성 주사제 또는 동결건조 주사제로 사용될 수 있고, 더욱 더 바람직하게는 동결건조 주사제로 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트를 함유하는 의약품이 수성 주사제인 경우, 이것은 바람직하게는 적합한 희석제로 희석된 다음 정맥내 주입으로 투여될 수 있다. 희석제에 있어서, 덱스트로스 용액, 생리식염수 등이 예시될 수 있으며, 덱스트로스 용액이 바람직하게 예시될 수 있고, 5% 덱스트로스 용액이 더 바람직하게 예시될 수 있다. 본 발명의 의약품이 동결건조 주사제인 경우, 이것을 바람직하게는 주사용수에 용해시키고, 그 후 필요한 양을 적합한 희석제로 희석한 다음 정맥내 주입으로 투여할 수 있다. 희석제에 있어서, 덱스트로스 용액, 생리식염수 등이 예시될 수 있으며, 덱스트로스 용액이 바람직하게 예시될 수 있고, 5% 덱스트로스 용액이 더 바람직하게 예시될 수 있다.
본 발명의 의약품을 투여하기 위해 사용될 수 있는 투여 경로의 예에는 정맥내, 피내, 피하, 근육내 및 복강내 경로가 포함되며, 바람직하게는 정맥내 경로가 포함된다.
본 발명에서 사용되는 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 인간에게 1일 내지 180일의 간격으로 1회 투여될 수 있으며, 바람직하게는 주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여될 수 있고, 더욱 더 바람직하게는 3주마다 1회 투여될 수 있다. 또한, 본 발명에서 사용되는 항체-약물 콘쥬게이트는 약 0.001 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 0.8 내지 12.4 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 0.27 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg, 6.0 mg/kg, 또는 8.0 mg/kg의 용량으로 3주마다 1회 투여될 수 있으며, 바람직하게는 6.0 mg/kg의 용량으로 3주마다 1회 투여될 수 있다.
PARP1 선택적 억제제는 임의의 적합한 투여 경로에 의해 적합한 용량으로 투여될 수 있다. 특정 질환 상태의 치료적 처치를 위해 요구되는 용량의 크기는 반드시 치료받는 대상체, 투여 경로 및 치료받고 있는 병의 중증도에 따라 변화될 것이다. 투여 경로 및 투약 요법에 대한 추가 정보에 대해서는, 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염은 보통 제약상 허용가능한 투여 형태로, 활성 성분 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물을 포함하는 제약 제제의 형태로, 경구 경로를 통해 투여될 것이다. 치료할 장애 및 환자에 따라, 조성물은 다양한 용량으로 투여될 수 있다.
상기에 기술된 화학식 I의 화합물의 제약 제형은 특히 정제 또는 캡슐의 형태로, 그리고 특히 결장-표적화 약물 방출을 제공하는 것을 목표로 하는 기술을 포함하는 경구 투여용으로 제조될 수 있다(문헌[Patel, M. M. Expert Opin. Drug Deliv. 2011, 8 (10), 1247-1258]).
상기에 기술된 화학식 I의 화합물의 제약 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 투여될 수 있으며, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985)]에 기술된 바와 같은, 제약 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 제약 제형은 하나 이상의 생리학적으로 상용성인 담체들 및/또는 부형제들을 포함할 수 있고 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 정제 및 캡슐은 결합제, 충전제, 활택제, 및/또는 계면활성제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트를 이용하여 제조될 수 있다. 액체 조성물은 현탁제, 유화제 및/또는 방부제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 액체 조성물은 단위 투여 형태를 제공하기 위해 예를 들어 젤라틴에 캡슐화될 수 있다. 고체 경구 투여 형태는 정제, 투-피스(two-piece) 경질 쉘 캡슐 및 연질 탄성 젤라틴(SEG) 캡슐을 포함한다. 투-피스 경질 쉘 캡슐은 예를 들어 화학식 I의 화합물을 젤라틴 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 쉘에 충전함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 건식 쉘 제형은 전형적으로 약 40% 내지 60%(w/w) 농도의 젤라틴, 약 20% 내지 30% 농도의 가소제(예컨대 글리세린, 소르비톨 또는 프로필렌 글리콜) 및 약 30% 내지 40% 농도의 물을 포함한다. 방부제, 염료, 유백제 및 착향제와 같은 다른 재료도 존재할 수 있다. 액체 충전 재료는 (밀랍, 수소화 피마자유 또는 폴리에틸렌 글리콜 4000과 같은 현탁제를 사용하여) 용해, 가용화 또는 분산된 고체 약물 또는 광유, 식물유, 트리글리세리드, 글리콜, 폴리올 및 표면 활성제와 같은 비히클들의 조합 또는 비히클 중 액체 약물을 포함한다.
인간의 치료적 처치에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 적합한 1일 용량은 체중 1 kg당 약 0.0001 내지 100 mg이다. 경구 제형, 특히 0.1 mg 내지 1000 mg의 범위의 활성 화합물의 용량을 제공하도록 당업자에게 공지된 방법에 의해 제형화될 수 있는 정제 또는 캡슐이 바람직하다.
[실시예]
본 발명은 하기에 나타낸 실시예를 고려하여 구체적으로 기술된다. 그러나, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명은 제한적으로 해석되어서는 안 된다.
PARP1 선택적 억제제의 합성
예시적인 PARP1 선택적 억제제의 합성은 중간체 화합물의 제조 및 사용된 일반적인 실험 조건을 포함하여 WO 2021/013735의 실시예 1 내지 32에 기술되어 있다. WO　2021/013735의 실시예 4에서, 감압 하에 메탄올/디클로로메탄 용액을 증발시킴으로써 5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드를 부분 결정질 고체로서 얻었다. 이렇게 얻어진 결정질 물질을 결정질 형태 A로 특성화하였으며, 이는 XRPD 분석 하에서 다음과 같은 피크를 나타냈다:


형태 A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정된 하기 2θ 값들 중 적어도 하나를 제공하는 것을 특징으로 한다: 8.3, 12.4, 및 19.4°. DSC 분석은 형태 A가 254℃에서 개시점 및 255℃에서 피크를 갖는 융점을 가짐을 나타낸다.
PARP1 선택적 억제제에 대한 생물학적 분석
WO 2021/013735에 기술된 바와 같은 테스트 절차(PARP 형광 이방성 결합 분석법; hERG 전기생리학적 분석법; PARP 증식 분석법 - 4일의 화합물 투약)를 사용하여 본원에 기술된 PARP1 선택적 억제제 화합물의 억제 특성을 결정할 수 있다.
WO 2021/013735의 실시예 1 내지 32에 기술된 바와 같은 PARP1 선택적 억제제에 대한 분석 결과를 다음과 같이 나타낸다:

실시예 1: 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 생성
WO 2015/098099 및 WO 2017/002776에 기술된 생성 방법에 따라 그리고 항-TROP2 항체(서열 번호 12[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 20 내지 470]로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 13[=서열 번호 2의 아미노산 잔기 21 내지 234]으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 경쇄를 포함하는 항체)를 사용하여, 하기 화학식:

(여기서, A는 항체에 대한 연결 위치를 나타냄)으로 표시되는 약물-링커가 티오에테르 결합을 통해 항-TROP2 항체에 콘쥬게이션된 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트를 생성하였다(DS-1062: 다토포타맙 데룩스테칸). 항체-약물 콘쥬게이트의 DAR은 대략 4이다.
실시예 2: PARP1 선택적 억제제의 생성
WO 2021/013735의 실시예 4의 방법에 따라, 화학식 I의 PARP1 선택적 억제제, 구체적으로 5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드(AZD5305)를 생성하였다:
.
실시예 3: 항종양 테스트
항체-약물 콘쥬게이트 DS-1062(다토포타맙 데룩스테칸)과 PARP1 선택적 억제제 AZD5305(5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드) 또는 올라파립의 조합
방법:
고처리량 조합 스크린을 실행하였으며, 여기서 6가지의 폐암 세포주 및 5가지의 유방암 세포주(표 1)를 DS-1062와 AZD5305(PARP1 선택적 억제제) 또는 올라파립의 조합으로 처리하였다.
[표 1]

스크린의 판독값은 6 x 6 용량 반응 매트릭스(DS-1062에 대해 5점 로그 연속 희석 및 AZD5305 또는 올라파립에 대해 하프 로그 연속 희석)로서 수행된, 7일 CellTiter-Glo 세포 생존능 분석이었다. 최대 농도는 AZD5305 및 올라파립의 경우 3 μM이고 DS-1062의 경우 10 μg/ml였다. 또한, 효과적인 조합의 작용 메커니즘을 해독하는 데 도움을 주기 위해, 엑사테칸(DNA 토포이소머라아제 I 억제제)을 AZD5305와 병행하여 또한 스크리닝하였다. 조합 Emax 및 Loewe 시너지 점수들의 조합에 기초하여 조합 활성을 평가하였다.
결과:
DS-1062 + AZD5305 조합에 대한 결과는 TROP2-발현 폐암 세포주(NCIH1650, NCI-H322, NCI-H3255, CALU3)에 대해 도 12a 및 도 12b 및 표 2에 예시되어 있고, TROP2-발현 유방암 세포주(HCC1187, HCC1806, MDA-MB-468, HCC38)에 대해 도 13a 및 도 13b 및 표 3에 예시되어 있다.
도 12a 및 도 13a는 측정된 세포 생존능 신호의 매트릭스를 나타낸다. X 축은 약물 A(DS-1062)를 나타내고, Y 축은 약물 B(AZD5305)를 나타낸다. 상자 안의 값은 7일차에 DMSO 대조군과 비교하여 약물 A + B로 처리된 세포의 비를 나타낸다. 모든 값은 0일차의 세포 생존능 값에 대해 정규화된다. 0 내지 100의 값은 % 성장 억제율을 나타내고 100을 초과하는 값은 세포 사멸을 나타낸다.
도 12b 및 도 13b는 Loewe 초과 매트릭스(excess matrix)를 나타낸다. 상자 안의 값은 Loewe 가산성 모델에 의해 계산된 초과 값을 나타낸다.
표 2 및 표 3은 HSA 및 Loewe 가산성 점수와 조합 Emax를 나타낸다:
[표 2]

[표 3]

주:
Loewe 용량 가산성(Dose Additivity)은 상기 두 화합물이 동일한 메커니즘에 의해 동일한 분자 표적에 작용하는 경우 예상되는 반응을 예측한다. 이것은 상기 화합물들 사이의 상호작용이 0이라는 가정에 기반하여 가산성을 계산하며 용량-반응 관계의 특성과는 무관하다.
HSA(Highest Single Agent)[Berenbaum 1989]는 상응하는 농도에서 상기 두 가지 단일 화합물 효과 중 더 높은 것을 정량화한다. 조합 효과는 조합에 사용된 농도에서 각 단일 제제의 효과와 비교된다. 최고 단일 제제 효과를 초과하는 초과량은 협동성(cooperativity)을 나타낸다. HSA는 화합물이 동일한 표적에 영향을 미치는 것을 필요로 하지 않는다.
초과 매트릭스: 농도 매트릭스의 각 웰에 대해, 측정값 또는 적합값을 각각의 농도 쌍에 대해 예측된 비-시너지 값과 비교한다. 예측 값은 선택된 모델에 의해 결정된다. 예측 값과 관찰 값의 차이는 시너지 또는 길항 작용을 나타낼 수 있으며 초과 매트릭스로 표시된다. 초과 매트릭스 값은 초과 부피(Excess Volume) 및 시너지 점수의 조합 점수에 의해 요약된다.
조합 Emax: 테스트된 조합 매트릭스에서 관찰된 최대 항증식 효과. 모든 값은 0일차의 세포 생존능 값에 대해 정규화된다. 0 내지 100의 값은 % 성장 억제율을 나타내고 100을 초과하는 값은 세포 사멸을 나타낸다.
도 14는 AZD5305와 조합된 DS-1062로 처리된 다양한 세포주에서의 조합 Emax 및 Loewe 시너지 점수를 나타낸다.
도 12a 및 도 12b, 및 표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, AZD5305는 TROP2-발현 폐암 세포주에서 DS-1062와 상승적으로 상호작용하고 또한 세포 사멸을 증가시켰다. 도 13a 및 도 13b, 및 표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, AZD5305는 Emax(3 μM AZD5305 및 10 μg/ml DS-1062)에서 TROP2-발현 유방암 세포주에서 DS-1062와 상승적으로 상호작용하고 또한 세포 사멸을 증가시켰다. 도 14로부터 알 수 있는 바와 같이, 4가지의 세포주에서, AZD5305와 조합된 DS-1062를 사용한 처리는 높은 조합 Emax(>100) 및 높은 Loewe 시너지 점수(>5)를 초래하였다.
DS-1062 + 올라파립 조합에 대한 결과는 TROP2-발현 폐암 세포주(NCIH1650, NCI-H322, NCI-H3255, CALU3)에 대해 도 15a 및 도 15b 및 표 4에 예시되어 있고, TROP2-발현 유방암 세포주(HCC1187, HCC1806, MDA-MB-468, HCC38)에 대해 도 16a 및 도 16b 및 표 5에 예시되어 있다.
도 15a 및 16a는 측정된 세포 생존능 신호의 매트릭스를 나타낸다. X 축은 약물 A(DS-1062)를 나타내고, Y 축은 약물 B(올라파립)를 나타낸다. 상자 안의 값은 7일차에 DMSO 대조군과 비교하여 약물 A + B로 처리된 세포의 비를 나타낸다. 모든 값은 0일차의 세포 생존능 값에 대해 정규화된다. 0 내지 100의 값은 % 성장 억제율을 나타내고 100을 초과하는 값은 세포 사멸을 나타낸다.
도 15b 및 16b는 Loewe 초과 매트릭스를 나타낸다. 상자 안의 값은 Loewe 가산성 모델에 의해 계산된 초과 값을 나타낸다.
표 4 및 표 5는 HSA 및 Loewe 가산성 점수와 조합 Emax를 나타낸다:
[표 4]

[표 5]

도 17은 올라파립과 조합된 DS-1062로 처리된 다양한 세포주에서의 조합 Emax 및 Loewe 시너지 점수를 나타낸다.
도 15a 및 도 15b, 및 표 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 올라파립은 TROP2-발현 폐암 세포주에서 DS-1062와 상승적으로 상호작용하고 또한 세포 사멸을 증가시켰다. 도 16a 및 도 16b, 및 표 5로부터 알 수 있는 바와 같이, 올라파립은 Emax(3 μM 올라파립 및 10 μg/ml DS-1062)에서 TROP2-발현 유방암 세포주에서 DS-1062와 상승적으로 상호작용하고 또한 세포 사멸을 증가시켰다. 도 17로부터 알 수 있는 바와 같이, 1가지의 세포주에서, 올라파립과 조합된 DS-1062를 사용한 처리는 높은 조합 Emax(>100) 및 높은 Loewe 시너지 점수(>5)를 초래하였다.
실시예 3의 결과는 AZD5305 또는 올라파립을 사용한 선택적 PARP1 억제가 시험관 내에서 TROP2-발현 폐암 및 유방암 세포주에서 DS-1062의 항종양 효능을 향상시킨다는 것을 입증한다. 실시예 3에서, DS-1062와 조합된 AZD5305는 4가지의 TROP2-발현 폐암 세포주(도 12a, 도 12b, 도 14 및 표 2) 및 4가지의 TROP2-발현 유방암 세포주(도 13a, 도 13b 및 도 14, 및 표 3)에서 조합 이점을 나타냈다. DS-1062 + AZD5305 조합은 특정 세포주(예를 들어 NCI-H1650, NCI-H3255, HCC1806, HCC38)에서 DS-1062 + 올라파립 조합보다 더 큰 시너지를 나타낸다.
실시예 4: 항종양 테스트 - 생체 내 - NCI-N87 이종이식 모델
항체-약물 콘쥬게이트 DS-1062(다토포타맙 데룩스테칸)과 PARP1 선택적 억제제 AZD5305(5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드)의 조합
방법:
5 내지 8주령 암컷 누드 마우스(Charles River)를 연구에 들어가기 전 7일간 적응시킨 후에 사용하였다. 5x106개의 NCI-N87 종양 세포(위암 세포주)(Matrigel 중 1:1)를 암컷 누드 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 종양이 대략 250 mm3에 도달했을 때, 유사한 크기의 종양을 표 6에 나타낸 바와 같은 치료군에 무작위로 할당하였다:
[표 6]

각 동물에 대한 화합물의 용량을 투약 당일 개별 체중을 기준으로 계산하였다. DS-1062 및 AZD5305를 같은 날에 투약하였으며, DS-1062를 AZD5305의 PO 투약 약 5시간 후에 투여하였다. DS-1062를 1일차에 10 mg/kg의 단일 용량으로 투여하였고 AZD5305를 21일 동안 1 mg/kg QD로 투여하였다. 투약 기간은 21일이었다.
10 mg/kg의 DS-1062의 제형화
투약 당일에 DS-1062 스톡(20.1 mg/ml)을 각각 3 mg/kg 및 10 mg/kg 투약 용액에 대해 0.6 mg/ml 및 2 mg/ml까지 25 mM 히스티딘 완충액, 9% 수크로스(pH 5.5)에 희석하여 DS-1062의 투약 용액을 제조하였다. 각 투약 용액을 피펫을 사용하여 잘 혼합한 후 5 ml/kg의 투약 부피로 IV 주사를 통해 투여하였다.
1 mg/kg의 AZD5305의 제형화
1 mg/kg 투약 용액을 제형화하기 위해, PO 투약을 위한 10 ml/kg의 투약 부피를 초래하는 0.1 mg/ml 농도의 AZD5305를 준비하였다. 총 49 ml의 비히클이 필요하였다. 15 μl 부피의 1 M HCl을 화합물에 첨가하고 볼텍싱에 의해 잘 혼합하였다. 1 ml 부피의 멸균수를 Eppendorf 튜브에 첨가하고 펠렛 막자를 사용하여 화합물과 잘 혼합하였다. 화합물을 약 5분 동안 초음파 처리한 다음, 내용물을 유리병으로 옮겼다. 1 ml 부피의 멸균수를 사용하여 임의의 나머지 화합물의 Eppendorf 튜브를 헹구고 유리병으로 옮겼다. 나머지 부피의 멸균수(37.2 ml; 총 비히클 부피의 총 80%)를 유리병에 첨가하고 자기 교반기를 사용하여 잘 혼합하였다. 투약 용액의 pH를 pH 3.74로 조정한 다음, 나머지 비히클(9.772 ml의 멸균수)을 유리병에 첨가하고 자기 교반기를 사용하여 잘 혼합하였다. 투약 용액을 빛으로부터 보호하고 투약을 위해 매일 소량의 분취물을 취하였다. 모든 나머지 투약 용액은 냉장고에서 최대 7일 동안 보관되었다. 1 mg/kg AZD5305에 대한 최종 투약 매트릭스는 투명 용액이었다.
측정
종양 성장 억제율(TGI)을 다음과 같이 계산하였다:
TGI% = {1-(치료받은 MTV/대조군 MTV)}*100
여기서, MTV = 평균 종양 부피임.
비히클 대조군과 비교하여, 최종 측정일에 (log(상대적 종양 부피) = log(최종 부피 / 시작 부피))의 단측 t-검정을 사용하여 통계적 유의성을 평가하였다.
결과
DS-1062 또는 AZD5305 단독 치료 또는 AZD5305와 조합된 DS-1062 치료에 대한 종양 부피가 도 18에 예시되어 있다. 데이터는 치료군에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피의 변화를 나타낸다. 도 18의 점선은 투약 기간의 종료를 나타낸다. 전체 용량 및 일정 정보에 대해서는 상기 표 6을 참조한다. 예시된 값은 평균 ±SEM이며; 모든 치료군에 대해 n=8이다.
NCI-N87 이종이식편에서, DS-1062 또는 AZD5305 단독 치료 또는 AZD5305와 조합된 DS-1062 치료 후 TGI 반응(19일차 TGI%)이 표 7에 예시되어 있다:
[표 7]

10 mg/kg의 DS-1062를 사용한 단독요법은 치료 후 19일차에 82%의 TGI 값을 나타냈다. AZD5305 단독요법은 치료 후 19일차에 22%의 TGI를 달성하였다. AZD5305와 DS-1062(10 mg/kg)의 조합 치료는 치료 후 19일차에 91%의 TGI를 초래하였으며 각각의 단독요법보다 더 양호한 반응을 보여주었다.
치료군은 일반적으로 내약성이 양호하였으며 모든 치료군의 평균 체중은 연구 동안 안정적으로 유지되었다.
실시예 5: 항종양 테스트 - 생체 내 - TNBC 환자 유래 이종이식 모델
항체-약물 콘쥬게이트 DS-1062(다토포타맙 데룩스테칸)과 PARP1 선택적 억제제 AZD5305(5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드)의 조합
방법:
5 내지 8주령 암컷 누드 마우스(Charles River)를 연구에 들어가기 전 7일간 적응시킨 후에 사용하였다. PARP 억제제 탈라조파립으로 치료시에 재발한 삼중 음성 유방암(TNBC) 환자의 새로 절제된 종양의 단편으로부터 인간 환자 유래 이종이식(PDX) 모델인 CTG-3303이 확립되었다. 이 PDX를 적절한 동의 절차에 따라 획득하였다. 이 TNBC PDX 모델을 누드 마우스에서 동물에서 동물로 단편으로 생체 내에서 피하 계대배양하였다. 종양이 대략 250 mm3에 도달했을 때, 유사한 크기의 종양을 표 8에 나타낸 바와 같은 치료군에 무작위로 할당하였다:
[표 8]

각 동물에 대한 화합물의 용량을 투약 당일 개별 체중을 기준으로 계산하였다. DS-1062 및 AZD5305를 같은 날에 투약하였으며, DS-1062를 AZD5305의 PO 투약 약 5시간 후에 투여하였다. DS-1062를 1일차에 10 mg/kg의 단일 용량으로 투여하였고 AZD5305를 21일 동안 1 mg/kg QD로 투여하였다. 투약 기간은 21일이었다.
10 mg/kg의 DS-1062의 제형화
투약 당일에 DS-1062 스톡(20.1 mg/ml)을 각각 3 mg/kg 및 10 mg/kg 투약 용액에 대해 0.6 mg/ml 및 2 mg/ml까지 25 mM 히스티딘 완충액, 9% 수크로스(pH 5.5)에 희석하여 DS-1062의 투약 용액을 제조하였다. 각 투약 용액을 피펫을 사용하여 잘 혼합한 후 5 ml/kg의 투약 부피로 IV 주사를 통해 투여하였다.
1 mg/kg의 AZD5305의 제형화
1 mg/kg 투약 용액을 제형화하기 위해, PO 투약을 위한 10 ml/kg의 투약 부피를 초래하는 0.1 mg/ml 농도의 AZD5305를 준비하였다. 총 49 ml의 비히클이 필요하였다. 15 μl 부피의 1 M HCl을 화합물에 첨가하고 볼텍싱에 의해 잘 혼합하였다. 1 ml 부피의 멸균수를 Eppendorf 튜브에 첨가하고 펠렛 막자를 사용하여 화합물과 잘 혼합하였다. 화합물을 약 5분 동안 초음파 처리한 다음, 내용물을 유리병으로 옮겼다. 1 ml 부피의 멸균수를 사용하여 임의의 나머지 화합물의 Eppendorf 튜브를 헹구고 유리병으로 옮겼다. 나머지 부피의 멸균수(37.2 ml; 총 비히클 부피의 총 80%)를 유리병에 첨가하고 자기 교반기를 사용하여 잘 혼합하였다. 투약 용액의 pH를 pH 3.74로 조정한 다음, 나머지 비히클(9.772 ml의 멸균수)을 유리병에 첨가하고 자기 교반기를 사용하여 잘 혼합하였다. 투약 용액을 빛으로부터 보호하고 투약을 위해 매일 소량의 분취물을 취하였다. 모든 나머지 투약 용액은 냉장고에서 최대 7일 동안 보관되었다. 1 mg/kg AZD5305에 대한 최종 투약 매트릭스는 투명 용액이었다.
측정
종양 성장 억제율(TGI)을 다음과 같이 계산하였다:
TGI% = {1-(치료받은 MTV/대조군 MTV)}*100
여기서, MTV = 평균 종양 부피임.
비히클 대조군과 비교하여, 최종 측정일에 (log(상대적 종양 부피) = log(최종 부피 / 시작 부피))의 단측 t-검정을 사용하여 통계적 유의성을 평가하였다.
결과
DS-1062 또는 AZD5305 단독 치료 또는 AZD5305와 조합된 DS-1062 치료에 대한 종양 부피가 도 19a에 예시되어 있다. 데이터는 치료군에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피의 변화를 나타낸다. 도 19a의 점선은 투약 기간의 종료를 나타낸다. 전체 용량 및 일정 정보에 대해서는 상기 표 8을 참조한다. 예시된 값은 평균 ±SEM이며; 모든 치료군에 대해 n=8이다.
NCI-N87 이종이식편에서, DS-1062 또는 AZD5305 단독 치료 또는 AZD5305와 조합된 DS-1062 치료 후 TGI 반응(46일차 TGI%)이 표 9에 예시되어 있다:
[표 9]

10 mg/kg의 DS-1062를 사용한 단독요법은 치료 후 46일차에 88%의 TGI 값을 나타냈다. AZD5305 단독요법은 치료 후 46일차에 28%의 TGI를 달성하였다. AZD5305와 DS-1062(10 mg/kg)의 조합 치료는 치료 후 94일차에 94%의 TGI를 초래하였으며 각각의 단독요법보다 더 양호한 반응을 보여주었다.
치료군은 일반적으로 내약성이 양호하였으며 모든 치료군의 평균 체중은 연구 동안 안정적으로 유지되었다.
또한, 치료 후 46일차에 완전 반응(종양 부피 <20 mm3로 정의됨)을 달성한 각 치료군에서의 마우스의 백분율을 계산하였으며, 이는 도 19b에 예시되어 있다. 10 mg/kg의 DS-1062를 사용한 단독요법에 의해 치료 후 46일차에 8마리의 마우스 중 1마리(12.5%)가 완전 반응을 달성하였다. AZD5305 단독요법에 의해 치료 후 46일차에 8마리의 마우스 중 0마리(0%)가 완전 반응을 달성하였다. AZD5305와 DS-1062(10 mg/kg)의 조합 치료에 의해 치료 후 46일차에 8마리의 마우스 중 2마리(25%)가 완전 반응을 달성하였으며 각각의 단독요법보다 더 높은 완전 반응 비율이 초래되었다.
실시예 6: 항종양 테스트(용량 적정) - 생체 내 - NCI-N87 이종이식 모델
항체-약물 콘쥬게이트 DS-1062(다토포타맙 데룩스테칸)과 PARP1 선택적 억제제 AZD5305(5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드)의 조합 - 용량 적정
방법:
5 내지 8주령 암컷 누드 마우스(Charles River)를 연구에 들어가기 전 7일간 적응시킨 후에 사용하였다. 5x106개의 NCI-N87 종양 세포(위암 세포주)(Matrigel 중 1:1)를 암컷 누드 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 종양이 대략 250 mm3에 도달했을 때, 유사한 크기의 종양을 표 10에 나타낸 바와 같은 치료군에 무작위로 할당하였다:
[표 10]

각 동물에 대한 화합물의 용량을 투약 당일 개별 체중을 기준으로 계산하였다. DS-1062 및 AZD5305를 같은 날에 투약하였으며, DS-1062를 AZD5305의 PO 투약 약 5시간 후에 투여하였다. DS-1062를 1일차에 10 mg/kg의 단일 용량으로 투여하였고 AZD5305를 21일 동안 1, 0.1 또는 0.01 mg/kg QD로 투여하였다. 투약 기간은 21일이었다.
결과
DS-1062 또는 AZD5305 단독 치료 또는 AZD5305와 조합된 DS-1062 치료에 대한 종양 부피가 도 20에 예시되어 있다. 데이터는 치료군에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피의 변화를 나타낸다. 도 20의 점선은 투약 기간의 종료를 나타낸다. 전체 용량 및 일정 정보에 대해서는 상기 표 10를 참조한다. 예시된 값은 평균 ±SEM이며; 모든 치료군에 대해 n=8이다.
NCI-N87 이종이식편에서, DS-1062 또는 AZD5305 단독 치료 또는 AZD5305와 조합된 DS-1062 치료 후 TGI 반응(49일차 TGI%)이 표 11에 예시되어 있다:
[표 11]

10 mg/kg의 DS-1062를 사용한 단독요법은 치료 후 49일차에 75%의 TGI 값을 나타냈다. AZD5305 단독요법은 치료 후 49일차에 18%의 TGI를 달성하였다. DS-1062와 AZD5305(1 mg/kg)의 조합 치료는 치료 후 49일차에 94%의 TGI를 초래한 반면, AZD5305(0.1 mg/kg)와의 조합은 치료 후 49일차에 93%의 TGI를 초래하였으며, 이는 AZD5305의 용량의 저하가 조합 효능을 저하시키지 않음을 나타낸다.
치료군은 일반적으로 내약성이 양호하였으며 모든 치료군의 평균 체중은 연구 동안 안정적으로 유지되었다.
실시예 7: 항종양 테스트(용량 섭생법 최적화) - 생체 내 - NCI-N87 이종이식 모델
항체-약물 콘쥬게이트 DS-1062(다토포타맙 데룩스테칸)과 PARP1 선택적 억제제 AZD5305(5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드)의 조합 - 용량 섭생법 최적화
방법:
5 내지 8주령 암컷 누드 마우스(Charles River)를 연구에 들어가기 전 7일간 적응시킨 후에 사용하였다. 5x106개의 NCI-N87 종양 세포(위암 세포주)(Matrigel 중 1:1)를 암컷 누드 마우스의 옆구리에 피하 이식하였다. 종양이 대략 250 mm3에 도달했을 때, 유사한 크기의 종양을 표 12에 나타낸 바와 같은 치료군에 무작위로 할당하였다:
[표 12]

각 동물에 대한 화합물의 용량을 투약 당일 개별 체중을 기준으로 계산하였다. DS-1062를 1일차에 10 mg/kg의 단일 용량으로 투여하고, AZD5305를 1일차~21일차, 1일차~7일차 또는 8일차~15일차에 0.1 mg/kg QD로 투여하거나 또는 8일차~15일차에 0.03 mg/kg QD로 투여하였다.
결과
DS-1062 또는 AZD5305 단독 치료 또는 AZD5305와 조합된 DS-1062 치료에 대한 종양 부피가 도 21에 예시되어 있다. 데이터는 치료군에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피의 변화를 나타낸다. 도 21의 점선은 AZD5305 투약 주기의 시작 및 종료를 나타낸다. 전체 용량 및 일정 정보에 대해서는 상기 표 12를 참조한다. 예시된 값은 평균 ±SEM이며; 모든 치료군에 대해 n=8이다.
NCI-N87 이종이식편에서, DS-1062 또는 AZD5305 단독 치료 또는 AZD5305와 조합된 DS-1062 치료 후 TGI 반응(52일차 TGI%)이 표 13에 예시되어 있다:
[표 13]

10 mg/kg의 DS-1062를 사용한 단독요법은 치료 후 52일차에 84%의 TGI 값을 나타냈다. AZD5305 단독요법은 치료 후 52일차에 26%의 TGI를 달성하였다. 1일차~21일차에서의 DS-1062와 AZD5305(0.1 mg/kg)의 조합 치료는 치료 후 52일차에 95%의 TGI를 초래하고, 1일차~7일차에서의 AZD5305(0.1 mg/kg)와의 조합은 치료 후 52일차에 93%의 TGI를 초래하고, 8일차~15일차에서의 AZD5305(0.1 mg/kg)와의 조합은 치료 후 52일차에 89%의 TGI를 초래하고, 8일차~15일차에서의 AZD5305(0.03 mg/kg)와의 조합은 91%의 TGI를 초래하였으며, 이는 AZD5305의 용량 일정을 21일에서 7일로 줄이는 것이 이 조합의 효능을 저하시키지 않음을 나타낸다.
실시예 8: 항종양 테스트 - 생체 내 - CTG-3718 이종이식 모델
항체-약물 콘쥬게이트 DS-1062(다토포타맙 데룩스테칸)과 PARP1 선택적 억제제 AZD5305(5-[4-[(7-에틸-6-옥소-5H-1,5-나프티리딘-3-일)메틸]피페라진-1-일]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드)의 조합
방법:
PARP 억제제 탈라조파립으로 치료시에 재발한 난소암 환자의 새로 절제된 종양의 단편으로부터 인간 환자 유래 이종이식(PDX) 모델인 CTG-3718이 확립되었다. 이 PDX를 적절한 동의 절차에 따라 획득하였다. 이 난소 PDX 모델을 누드 마우스에서 동물에서 동물로 단편으로 생체 내에서 피하 계대배양하였다. 종양이 대략 250 mm3에 도달했을 때, 유사한 크기의 종양을 표 14에 나타낸 바와 같은 치료군에 무작위로 할당하였다:
[표 14]

결과
DS-1062 또는 AZD5305 단독 치료 또는 AZD5305와 조합된 DS-1062 치료에 대한 종양 부피가 도 22에 예시되어 있다. 데이터는 치료군에 대한 시간 경과에 따른 종양 부피의 변화를 나타낸다. 도 22의 점선은 AZD5305 투약의 시작 및 종료를 나타낸다. 전체 용량 및 일정 정보에 대해서는 상기 표 14를 참조한다. 예시된 값은 평균 ±SEM이며; 모든 치료군에 대해 n=8이다.
CTG-3718 이종이식편에서, DS-1062 또는 AZD5305 단독 치료 또는 AZD5305와 조합된 DS-1062 치료 후 TGI 반응(28일차 TGI%)이 표 15에 예시되어 있다:
[표 15]

10 mg/kg의 DS-1062를 사용한 단독요법은 치료 후 28일차에 72%의 TGI 값을 나타냈다. 0.1 mg/kg의 AZD5305 단독요법은 치료 후 28일차에 -16%의 TGI를 달성하였다. DS-1062와 AZD5305(0.1 mg/kg)의 조합 치료는 치료 후 28일차에 88%의 TGI를 초래하였으며, 이는 상기 조합이 두 가지 단독요법보다 더 높은 효능을 나타냈음을 나타낸다.
상기 기재된 명세서는 당업자가 실시 형태를 실시할 수 있기에 충분한 것으로 여겨진다. 전술한 설명 및 실시예는 특정 실시 형태를 상세히 설명하며, 발명자들이 고안한 최적의 방식을 기술하고 있다. 그러나 전술된 내용이 문헌에서 얼마나 상세히 기술되었는지에 관계없이, 이러한 실시 형태들은 다양한 방식으로 실행될 수 있고, 청구범위는 이의 임의의 등가물을 포함한다는 점이 이해될 것이다.
서열 목록의 프리 텍스트
서열 번호 1 - 항-TROP2 항체의 중쇄의 아미노산 서열
서열 번호 2 - 항-TROP2 항체의 경쇄의 아미노산 서열
서열 번호 3 - 중쇄 CDRH1의 아미노산 서열[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 50 내지 54]
서열 번호 4 - 중쇄 CDRH2의 아미노산 서열[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 69 내지 85]
서열 번호 5 - 중쇄 CDRH3의 아미노산 서열[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 118 내지 129]
서열 번호 6 - 경쇄 CDRL1의 아미노산 서열[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 44 내지 54]
서열 번호 7 - 경쇄 CDRL2의 아미노산 서열[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 70 내지 76]
서열 번호 8 - 경쇄 CDRL3의 아미노산 서열[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 109 내지 117]
서열 번호 9 - 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 20 내지 140]
서열 번호 10 - 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 21 내지 129]
서열 번호 11 - 중쇄의 아미노산 서열[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 20 내지 469]
서열 번호 12 - 중쇄의 아미노산 서열[= 서열 번호 1의 아미노산 잔기 20 내지 470]
서열 번호 13 - 경쇄의 아미노산 서열[= 서열 번호 2의 아미노산 잔기 21 내지 234]
서열목록 전자파일 첨부

Claims (83)

  1. 조합 투여를 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 포함하는 의약품으로서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 하기 화학식:
    (여기서, A는 항체에 대한 연결 위치를 나타냄)으로 표시되는 약물-링커가 티오에테르 결합을 통해 항-TROP2 항체에 콘쥬게이션된 항체-약물 콘쥬게이트인, 의약품.
  2. 제1항에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염인, 의약품:
    [화학식 I]

    (여기서,
    X1 및 X2는 N 및 C(H)로부터 각각 독립적으로 선택되며,
    X3은 N 및 C(R4)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R4는 H 또는 플루오로이며,
    R1은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이며,
    R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R3은 H 또는 C1-4 알킬이되,
    단,
    X1이 N이면, X2는 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
    X2가 N이면, X1은 C(H)이고, X3은 C(R4)이며,
    X3이 N이면, X1 및 X2 둘 다가 C(H)임).
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I에서, R3은 C1-4 알킬인, 의약품.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 I에서, R3은 메틸인, 의약품.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서, R1은 에틸인, 의약품.
  6. 제1항에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염인, 의약품:
    [화학식 Ia]

    (여기서,
    R1은 C1-4 알킬이며,
    R2는 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 플루오로알킬로부터 선택되며,
    R3은 H 또는 C1-4 알킬이며,
    R4는 H임).
  7. 제6항에 있어서, 화학식 Ia에서, R2는 H 또는 할로인, 의약품.
  8. 제6항에 있어서, 화학식 Ia에서, R1은 에틸이며, R2는 H, 클로로 및 플루오로로부터 선택되며, R3은 메틸인, 의약품.
  9. 제1항에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 하기 화학식으로 표시되는, AZ14170049로도 알려진, AZD5305 또는 이의 제약상 허용가능한 염인, 의약품:
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TROP2 항체는 서열 번호 3으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRH1, 서열 번호 4로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRH2 및 서열 번호 5로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRH3을 포함하는 중쇄, 및 서열 번호 6으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRL1, 서열 번호 7로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRL2 및 서열 번호 8로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 CDRL3을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체인, 의약품;
  11. 제10항에 있어서, 항-TROP2 항체는 서열 번호 9로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변 영역을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 10으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체인, 의약품.
  12. 제11항에 있어서, 항-TROP2 항체는 서열 번호 12로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 13으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 경쇄를 포함하는 항체인, 의약품.
  13. 제11항에 있어서, 항-TROP2 항체는 서열 번호 11로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 서열 번호 13으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 경쇄를 포함하는 항체인, 의약품.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항체-약물 콘쥬게이트에서의 항체 분자당 콘쥬게이션된 약물-링커 단위의 평균 개수는 2 내지 8개의 범위인, 의약품.
  15. 제14항에 있어서, 항체-약물 콘쥬게이트에서의 항체 분자당 콘쥬게이션된 약물-링커 단위의 평균 개수는 3.5 내지 4.5개의 범위인, 의약품.
  16. 제15항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 다토포타맙 데룩스테칸(DS-1062)인, 의약품.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품은 동시 투여를 위한, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 포함하는 조성물인, 의약품.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품은 순차 또는 동시 투여를 위한, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 포함하는 조합 제제인, 의약품.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 체중 1 kg당 6 mg의 용량으로 투여되는, 의약품.
  20. 제19항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 용량은 3주마다 1회 투여되는, 의약품.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 3주 주기의 첫 번째 주, 두 번째 주 및/또는 세 번째 주 동안 매일 투여되는, 의약품.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품은 암 치료용인, 의약품.
  23. 제22항에 있어서, 암은 유방암, 폐암, 결장직장암, 위암, 식도암, 두경부암, 식도위 접합부 선암종, 담도암, 파제트병, 췌장암, 난소암, 자궁 암육종, 요로상피암, 전립선암, 방광암, 위장관 기질 종양, 소화관 기질 종양, 자궁경부암, 편평 세포 암종, 복막암, 간암, 간세포암, 자궁체부 암종, 신장암, 외음부암, 갑상선암, 음경암, 백혈병, 악성 림프종, 형질세포종, 골수종, 다형성 교모세포종, 골육종, 육종, 자궁내막암 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 의약품.
  24. 제23항에 있어서, 암은 유방암인, 의약품.
  25. 제24항에 있어서, 유방암은 삼중 음성 유방암인, 의약품.
  26. 제24항에 있어서, 유방암은 호르몬 수용체(HR)-양성, HER2-음성 유방암인, 의약품.
  27. 제23항에 있어서, 암은 폐암인, 의약품.
  28. 제27항에 있어서, 폐암은 비소세포 폐암인, 의약품.
  29. 제28항에 있어서, 비소세포 폐암은 유효한 게놈 변이(actionable genomic alteration)가 있는 비소세포 폐암인, 의약품.
  30. 제28항에 있어서, 비소세포 폐암은 유효한 게놈 변이가 없는 비소세포 폐암 폐암인, 의약품.
  31. 제27항에 있어서, 폐암은 소세포 폐암인, 의약품.
  32. 제23항에 있어서, 암은 결장직장암인, 의약품.
  33. 제23항에 있어서, 암은 위암인, 의약품.
  34. 제23항에 있어서, 암은 췌장암인, 의약품.
  35. 제23항에 있어서, 암은 난소암인, 의약품.
  36. 제23항에 있어서, 암은 전립선암인, 의약품.
  37. 제23항에 있어서, 암은 신장암인, 의약품.
  38. 제23항에 있어서, 암은 방광암인, 의약품.
  39. 제23항에 있어서, 암은 담도암인, 의약품.
  40. 제23항에 있어서, 암은 자궁경부암인, 의약품.
  41. 제23항에 있어서, 암은 자궁내막암인, 의약품.
  42. 제23항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 상동 재조합(HR) 의존성 DNA DSB 복구 활성 결함성인, 의약품.
  43. 제23항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 상동 재조합(HR) 의존성 DNA DSB 복구 활성 비결함성인, 의약품.
  44. 제23항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 PARP 억제제를 이용한 이전 치료에 대해 저항성 또는 불응성을 나타내는, 의약품.
  45. 제44항에 있어서, 이전 치료는 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립 및 벨리파립으로부터 선택되는 PARP 억제제를 이용한 것인, 의약품.
  46. 암 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약품.
  47. 제46항에 있어서, 암은 제23항 내지 제45항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 사용을 위한 의약품.
  48. 암을 치료하기 위한, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제의 조합 투여를 위한 의약의 제조에 있어서 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 또는 PARP1 선택적 억제제의 용도로서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 용도.
  49. 제48항에 있어서, 암은 제23항 내지 제45항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 용도.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 의약은 동시 투여를 위한, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 포함하는 조성물인, 용도.
  51. 제48항 또는 제49항에 있어서, 의약은 순차 또는 동시 투여를 위한, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 포함하는 조합 제제인, 용도.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 체중 1 kg당 6 mg의 용량으로 투여되는, 용도.
  53. 제52항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 용량은 3주마다 1회 투여되는, 용도.
  54. 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 3주 주기의 첫 번째 주, 두 번째 주 및/또는 세 번째 주 동안 매일 투여되는, 용도.
  55. PARP1 선택적 억제제와 조합하여, 암 치료에 사용하기 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트로서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트.
  56. 제55항에 있어서, 암은 제23항 내지 제45항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 사용은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 체중 1 kg당 6 mg의 용량으로 투여되는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트.
  59. 제58항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 용량은 3주마다 1회 투여되는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트.
  60. 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 3주 주기의 첫 번째 주, 두 번째 주 및/또는 세 번째 주 동안 매일 투여되는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트.
  61. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 사용은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 동시에 투여하는 것을 포함하는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트.
  62. 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트로서, 상기 치료는 i) 상기 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트, 및 ii) PARP1 선택적 억제제를 상기 대상체에 개별, 순차 또는 동시 투여하는 것을 포함하고, 상기 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 상기 PARP1 선택적 억제제는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트.
  63. 제62항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 체중 1 kg당 6 mg의 용량으로 투여되는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트.
  64. 제63항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 용량은 3주마다 1회 투여되는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트.
  65. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 3주 주기의 첫 번째 주, 두 번째 주 및/또는 세 번째 주 동안 매일 투여되는, 사용을 위한 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트.
  66. 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트와 조합하여 암 치료에 사용하기 위한 PARP1 선택적 억제제로서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, PARP1 선택적 억제제.
  67. 제66항에 있어서, 암은 제23항 내지 제45항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 사용은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제.
  69. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 체중 1 kg당 6 mg의 용량으로 투여되는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제.
  70. 제69항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 용량은 3주마다 1회 투여되는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제.
  71. 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 3주 주기의 첫 번째 주, 두 번째 주 및/또는 세 번째 주 동안 매일 투여되는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제.
  72. 제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 사용은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 동시에 투여하는 것을 포함하는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제.
  73. 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한 PARP1 선택적 억제제로서, 상기 치료는 i) 상기 PARP1 선택적 억제제, 및 ii) 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트를 상기 대상체에 개별, 순차 또는 동시 투여하는 것을 포함하고, 상기 PARP1 선택적 억제제 및 상기 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, PARP1 선택적 억제제.
  74. 제73항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트는 체중 1 kg당 6 mg의 용량으로 투여되는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제.
  75. 제74항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 용량은 3주마다 1회 투여되는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제.
  76. 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, PARP1 선택적 억제제는 3주 주기의 첫 번째 주, 두 번째 주 및/또는 세 번째 주 동안 매일 투여되는, 사용을 위한 PARP1 선택적 억제제.
  77. 암 치료 방법으로서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에 조합 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  78. 제77항에 있어서, 암은 제23항 내지 제45항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 방법.
  79. 제77항 또는 제78항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 순차 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  80. 제77항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트를 체중 1 kg당 6 mg의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  81. 제80항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트의 용량을 3주마다 1회 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  82. 제77항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, PARP1 선택적 억제제를 3주 주기의 첫 번째 주, 두 번째 주 및/또는 세 번째 주 동안 매일 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  83. 제77항 또는 제78항에 있어서, 항-TROP2 항체-약물 콘쥬게이트 및 PARP1 선택적 억제제를 동시 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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