JP7411414B2 - ペプチドの製造方法、及び塩基の処理方法 - Google Patents
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Description
〔1〕ペプチドの製造方法であって、該方法は以下の工程:
(a)塩基X、アミノ基含有化合物、及び、塩基Yと酸Zで形成される塩を共存させる工程;及び
(b)前記工程(a)の後に、前記アミノ基含有化合物、及び、保護基Pによりアミノ基が保護されたアミノ酸又はペプチドを共存させ、ペプチド鎖を伸長させる工程;
を含み、ここで前記塩基Yの共役酸のpKaが、前記塩基Xの共役酸のpKaよりも小さい、前記方法。
〔2〕ペプチドの製造における塩基Xの処理方法であって、該方法は〔1〕に記載の工程(a)を含み、ここで前記塩基Yの共役酸のpKaが、前記塩基Xの共役酸のpKaよりも小さい、前記方法。
〔3〕さらに〔1〕に記載の工程(b)を含む、〔2〕に記載の方法。
〔4〕〔2〕又は〔3〕に記載の処理方法を含む、ペプチドの製造方法。
〔5〕前記工程(a)が、塩基X、アミノ基含有化合物、及び、塩基Yと酸Zで形成される塩を混合することにより行われる、〔1〕~〔4〕のいずれかに記載の方法。
〔6〕前記工程(a)が、塩基X及びアミノ基含有化合物を含む混合物と、塩基Yと酸Zで形成される塩を混合することにより行われる、〔1〕~〔5〕のいずれかに記載の方法。
〔7〕前記工程(a)が、塩基Xを不活化するための工程である、〔1〕~〔6〕のいずれかに記載の方法。
〔8〕前記工程(b)が、前記アミノ基含有化合物を含む混合物と、保護基Pによりアミノ基が保護されたアミノ酸又はペプチドを混合することにより行われる、〔1〕、又は〔3〕~〔7〕のいずれかに記載の方法。
〔9〕前記工程(a)の前に、さらに以下の工程:
(a’)保護基Qにより保護されたアミノ基含有化合物の該保護基Qを前記塩基Xで除去する工程;
を含む、〔1〕~〔8〕のいずれかに記載の方法。
〔10〕前記塩基Xが、保護基Qにより保護されたアミノ基の脱保護剤である、〔1〕~〔9〕に記載の方法。
〔11〕〔1〕における前記保護基P、又は、〔9〕若しくは〔10〕における前記保護基P及びQが塩基により除去可能な保護基である、〔1〕~〔10〕のいずれかに記載の方法。
〔12〕前記塩基により除去可能な保護基が、塩基Xにより除去可能な保護基である、〔11〕に記載の方法。
〔13〕前記塩基Xにより除去可能な保護基がFmoc骨格を有する保護基である、〔12〕に記載の方法。
〔14〕前記Fmoc骨格を有する保護基がFmoc基である、〔13〕に記載の方法。
〔15〕前記保護基Qが、前記保護基Pと同じ種類の保護基である、〔9〕~〔14〕のいずれかに記載の方法。
〔16〕前記塩基Xが有機塩基である、〔1〕~〔15〕のいずれかに記載の方法。
〔17〕前記塩基Xが、アミン、アミジン骨格を有する塩基、及びグアニジン骨格を有する塩基からなる群より選択される少なくとも一種の塩基である、〔1〕~〔16〕のいずれかに記載の方法。
〔18〕前記塩基Xが、アミジン骨格を有する塩基である、〔1〕~〔17〕のいずれかに記載の方法。
〔19〕前記塩基Xが、DBU及びピペリジンからなる群より選択される少なくとも一種の塩基である、〔1〕~〔18〕のいずれかに記載の方法。
〔20〕前記塩基XがDBUである、〔1〕~〔19〕のいずれかに記載の方法。
〔21〕前記アミノ基含有化合物が、(i)固相支持体と結合しているアミノ基含有化合物、又は、(ii)保護基により保護されたカルボキシ基を有するアミノ基含有化合物である、〔1〕~〔20〕のいずれかに記載の方法。
〔22〕前記(i)に記載の固相支持体が塩基により除去されない固相支持体であるか、又は、前記(ii)に記載の保護基が塩基により除去されない保護基である、〔21〕に記載の方法。
〔23〕前記アミノ基含有化合物が、固相支持体と結合しているアミノ基含有化合物である、〔1〕~〔22〕のいずれかに記載の方法。
〔24〕前記アミノ基含有化合物が、遊離の第一級アミノ基又は遊離の第二級アミノ基を少なくとも一つ有するアミノ基含有化合物である、〔1〕~〔23〕のいずれかに記載の方法。
〔25〕前記固相支持体が、塩基により切断されないリンカーを含む固相支持体である、〔21〕~〔24〕のいずれかに記載の方法。
〔26〕前記固相支持体が、酸感受性の固相支持体である、〔21〕~〔25〕のいずれかに記載の方法。
〔27〕前記酸感受性の固相支持体が、トリチル基を含む酸感受性固相支持体である、〔26〕に記載の方法。
〔28〕前記アミノ基含有化合物が、遊離の第一級アミノ基又は遊離の第二級アミノ基を少なくとも一つ有するアミノ酸又はペプチドである、〔1〕~〔27〕のいずれかに記載の方法。
〔29〕前記アミノ基含有化合物が、遊離の第二級アミノ基を一つ有する、〔1〕~〔28〕のいずれかに記載の方法。
〔30〕前記遊離の第二級アミノ基が、遊離のN-アルキル(C1-6)アミノ基である、〔29〕に記載の方法。
〔31〕前記遊離の第二級アミノ基が、遊離のN-メチルアミノ基である、〔29〕又は〔30〕に記載の方法。
〔32〕前記ペプチドの製造が固相合成法により行われる、〔1〕又は〔4〕~〔31〕のいずれかに記載の方法。
〔33〕前記塩基Yの共役酸のpKaが5.0以上である、〔1〕~〔32〕のいずれかに記載の方法。
〔34〕前記塩基Yの共役酸のpKaが9.0以上である、〔1〕~〔33〕のいずれかに記載の方法。
〔35〕前記塩基Yの共役酸のpKaが、前記アミノ基含有化合物のN末端のアミノ基の共役酸のpKaよりも大きい、〔1〕~〔34〕のいずれかに記載の方法。
〔36〕前記塩基Yの共役酸のpKaが15.0以下である、〔1〕~〔35〕のいずれかに記載の方法。
〔37〕前記塩基Yの共役酸のpKaが11.5以下である、〔1〕~〔36〕のいずれかに記載の方法。
〔38〕前記塩基Yが有機塩基である、〔1〕~〔37〕のいずれかに記載の方法。
〔39〕前記塩基Yがアミン類、又はピリジン類である、〔1〕~〔38〕のいずれかに記載の方法。
〔40〕前記塩基Yが、トリエチルアミン、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される少なくとも一種の塩基である、〔1〕~〔39〕のいずれかに記載の方法。
〔41〕前記酸Zが、pKaが5.0以下の酸である、〔1〕~〔40〕のいずれかに記載の方法。
〔42〕前記酸Zが、pKaが-10.0以上の酸である、〔1〕~〔41〕のいずれかに記載の方法。
〔43〕前記塩基Yの共役酸のpKaが、前記酸ZのpKaよりも大きい、〔1〕~〔42〕のいずれかに記載の方法。
〔44〕前記保護基Pによりアミノ基が保護されたアミノ酸又はペプチドが、遊離のカルボキシ基、又は活性エステル化されたカルボキシ基を少なくとも一つ有するアミノ酸又はペプチドである、〔1〕又は〔3〕~〔43〕のいずれかに記載の方法。
〔45〕前記保護基Pによりアミノ基が保護されたアミノ酸又はペプチドが、遊離のカルボキシ基、又は活性エステル化されたカルボキシ基を一つ有し、その他の反応性官能基が保護基で保護されているアミノ酸又はペプチドである、〔1〕又は〔3〕~〔44〕のいずれかに記載の方法。
〔46〕前記工程(a’)~(b)を2回以上繰り返す、〔1〕又は〔4〕~〔45〕のいずれかに記載の方法。
〔47〕前記工程(a)と(b)の間に洗浄工程を含まないか、又は1~5回の洗浄工程を含む、〔1〕又は〔3〕~〔46〕のいずれかに記載の方法。
〔48〕前記工程(a)と(b)の間、及び、前記工程(a’)と(a)の間のいずれにも洗浄工程を含まないか、又は、合計1~5回の洗浄工程を含む、〔1〕又は〔3〕~〔47〕のいずれかに記載の方法。
〔49〕前記工程(b)が縮合剤の存在下で行われる、〔1〕又は〔3〕~〔48〕のいずれかに記載の方法。
〔50〕前記工程(b)のペプチド鎖の伸長がアミド結合によりなされる、〔1〕又は〔3〕~〔49〕のいずれかに記載の方法。
〔51〕前記工程(b)の後に、さらに以下の工程:
(c)ペプチドを固相支持体から切り出す工程;
を含む、〔1〕又は〔3〕~〔50〕のいずれかに記載の方法。
〔52〕前記工程(b)の後に、さらに以下の工程:
(c’)ペプチドの保護基を除去する工程;
を含む、〔1〕又は〔3〕~〔51〕のいずれかに記載の方法。
〔53〕前記ペプチドの製造方法が、N置換アミノ酸を少なくとも一つ含むペプチドの製造方法である、〔1〕又は〔4〕~〔52〕に記載の方法。
〔54〕前記N置換アミノ酸がN-アルキルアミノ酸である、〔53〕に記載の方法。
〔55〕前記N-アルキルアミノ酸がN-アルキル(C1-3)アミノ酸である、〔54〕に記載の方法。
〔56〕前記N-アルキル(C1-3)アミノ酸が、N-メチルアミノ酸である、〔55〕に記載の方法。
〔57〕〔1〕又は〔4〕~〔56〕のいずれかに記載の方法によって製造されるペプチド。
〔58〕〔1〕~〔56〕のいずれかに記載の方法において使用するための塩基Xの不活化剤であって、該不活化剤は塩基Yと酸Zで形成される塩を含む、前記不活化剤。
HR11N-X-D (I)
[式中、
HR11N-X-は、アミノ酸又はペプチドの残基を表し、
HR11N-は、アミノ酸又はペプチドのN末端アミノ基を表し、
R11は、H、又はアルキル基を表し、
Dは、XのC末端側と結合した固相支持体又は保護基を表す。]
で表される。
R1~R10は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、アリール基、又はハロゲン基を表し、
*は、アミノ酸又はペプチドのアミノ基との結合点を表す。]
非特許文献i)Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition、
非特許文献ii)Chemical Reviews, 2009, 109(6), 2455-2504。
DBUの共役酸(pKa=11.9;R. Srivastava, J. Mol. Catal. A: Chem. 264 (2007) 146-152);
ピペリジンの共役酸(pKa=11.22;Hall, H.K., Jr. J. A.m. Chem. Soc. 1957, 79, 5441);
Et3Nの共役酸(pKa=10.65;Hall, H.K., Jr. J. A.m. Chem. Soc. 1957, 79, 5441);
DIPEAの共役酸(pKa=11.44;Chemical and Pharmaceutical Bulletin,1995,43,1872-1877);
2,4,6-トリメチルピリジンの共役酸(pKa=7.48;Clarke, K., Rothwell, K. J. Chem. Soc. 1960, 1885);
2,6-ジメチルピリジンの共役酸(pKa=6.77;Clarke, K., Rothwell, K. J. Chem. Soc. 1960, 1885);
ピリジンの共役酸(pKa=5.21;D.H. Ripin, D.A. Evans, pKa’s of Nitrogen Acids,[online], [2017年12月5日検索]、インターネット<URL:http://evans.rc.fas.harvard.edu/pdf/evans_pKa_table.pdf>);
TsOH(pKa=-6.62;J. Org. Chem., 1986, 51, 5013-5015);
HOAt(pka=3.28;Chem. Eur. J. 2009, 15, 9394-9403);
HOBt(pKa=4.60;Chem. Eur. J. 2009, 15, 9394-9403);
oxyma(pKa=4.60;Chem. Eur. J. 2009, 15, 9394-9403);
HCl(pKa=-8.0;D.H. Ripin, D.A. Evans, pKa’s of Inorganic and Oxo-Acids, [online], [2017年12月5日検索]、インターネット<URL:http://evans.rc.fas.harvard.edu/pdf/evans_pKa_table.pdf>);
HFIP(pKa=9.3;Tetrahedron Asymmetry,2012,23,1023-1027)。
(a’)保護基Qにより保護されたアミノ基含有化合物の該保護基Qを塩基Xで除去する工程;
(a)前記塩基X、前記アミノ基含有化合物、及び、塩基Yと酸Zで形成される塩を共存させる工程;及び
(b)前記工程(a)の後に、前記アミノ基含有化合物、及び、保護基Pによりアミノ基が保護されたアミノ酸又はペプチドを共存させ、ペプチド鎖を伸長させる工程。
本開示における工程(b)は、前記アミノ基含有化合物と保護基Pによりアミノ基が保護されたアミノ酸又は保護基Pによりアミノ基が保護されたペプチド(このペプチドを「ペプチド1」と呼ぶ場合がある)との間にアミド結合を形成させ、「ペプチド2」を取得する工程と言い換えることもできる。本開示における「ペプチド2」は、前記アミノ基含有化合物と前記保護基Pによりアミノ基が保護されたアミノ酸とがアミド結合により結合したもの、または前記アミノ基含有化合物と前記「ペプチド1」とがアミド結合により結合したものであってよく、本開示における製造対象となるペプチドである。
伸長されたアミノ基含有化合物の製造方法であって、以下の工程(a’)、(a)及び(b)からなる群より選択される少なくとも一つの工程を含む方法;
(a’)保護基Qにより保護されたアミノ基含有化合物の該保護基Qを塩基Xで除去する工程;
(a)前記塩基X、前記アミノ基含有化合物、及び、塩基Yと酸Zで形成される塩を共存させる工程;及び
(b)前記工程(a)の後に、前記アミノ基含有化合物、及び、保護基Pによりアミノ基が保護されたアミノ酸又は保護基Pによりアミノ基が保護されたペプチドを共存させ、前記保護基Pによりアミノ基が保護されたアミノ酸又は前記保護基Pによりアミノ基が保護されたペプチドとの結合によって伸長されたアミノ基含有化合物を取得する工程。
あるいは本開示の方法は、上記工程の少なくとも1つを含む、アミノ基含有化合物の伸長方法に関する。
伸長されたアミノ基含有化合物の製造における塩基Xの処理方法であって、以下の工程(a’)、(a)及び(b)からなる群より選択される少なくとも一つの工程を含む方法;
(a’)保護基Qにより保護されたアミノ基含有化合物の該保護基Qを塩基Xで除去する工程;
(a)前記塩基X、前記アミノ基含有化合物、及び、塩基Yと酸Zで形成される塩を共存させる工程;及び
(b)前記工程(a)の後に、前記アミノ基含有化合物、及び、保護基Pによりアミノ基が保護されたアミノ酸又は保護基Pによりアミノ基が保護されたペプチドを共存させ、前記保護基Pによりアミノ基が保護されたアミノ酸又は前記保護基Pによりアミノ基が保護されたペプチドとの結合によって伸長されたアミノ基含有化合物を取得する工程。
あるいは本開示の方法は、上記工程の少なくとも1つを含む、アミノ基含有化合物の伸長における塩基Xの処理方法に関する。
工程(a’)で使用される、保護基Qにより保護されたアミノ基含有化合物は、例えば以下の方法により用意することができる。例えば、固相支持体にアミノ基が保護基Qにより保護された化合物(例えば、アミノ酸又はペプチド)を結合させる方法が挙げられる。いくつかの態様において、トリチル基を有する固相支持体に対して、アミノ基がFmoc骨格を有する保護基により保護された化合物のカルボキシ基を結合させる方法が挙げられるが、これに限定されない。このように、当技術分野において周知の方法を利用して、保護基Qにより保護されたアミノ基含有化合物を用意することができる。他の方法としては、保護基Qにより保護されたアミノ基以外の官能基を別の保護基により保護することにより、目的の化合物を用意してもよい。この場合、保護基Q以外の保護基は塩基により除去されない保護基であることが好ましい。例えば、WO2013/100132に記載の方法に準じることができる。
工程(a’)は、保護基Qが除去される条件下で行ってよく、溶媒としては有機溶媒を使用してよい。このような有機溶媒としては、特に限定されないが、DMF、NMPなどが例示され、適宜これらを組み合わせて使用してよい。本工程は、例えば塩基XとしてDBUを使用する場合には、DMFなどの溶媒中に2%(容量ベース)のDBUを含む溶液で処理することにより行ってよい。この場合、例えば、室温にて10分間、振とうさせることにより行ってよい。本工程は、例えば塩基Xとしてピペリジンを使用する場合には、NMP又はDMFなどの溶媒中に10~50%容量ベース)ピペリジンを含む溶液で処理することにより行ってよい。いくつかの態様において、本工程により、工程(a)におけるアミノ基含有化合物が製造され得る。
工程(a)は、塩基X、アミノ基含有化合物、及び、塩基Yと酸Zで形成される塩を共存させることができる方法で行ってよく、特に限定されない。いくつかの態様において、塩基Yと酸Zを予め混合し塩を形成させてもよく、また他の態様において、塩基Yと酸Zを別々に溶媒中に混合することで、溶媒中で塩を形成させてもよい。いくつかの態様において、工程(a)は、塩基X、アミノ基含有化合物、及び、塩基Yと酸Zで形成される塩を混合することにより行われてよい。いくつかの態様において、工程(a)は、塩基X、アミノ基含有化合物、塩基Y、及び酸Zを混合することにより行われてよい。いくつかの態様において、工程(a)は、塩基X、及びアミノ基含有化合物を含む混合物と、塩基Yと酸Zで形成される塩、又は該塩を含む組成物を混合することにより行われてよい。他の態様において、工程(a)は、塩基X、及びアミノ基含有化合物を含む混合物と、塩基Y及び酸Z(又は塩基Yを含む組成物、及び酸Zを含む組成物)を混合することにより行われてよい。前記組成物は溶液であってもよい。各成分の混合の順番は特に限定されない。工程(a)における塩基Xは、工程(a’)で使用された塩基Xが残留したものであってよい。工程(a)に使用される溶媒としては、特に限定されないが、DCM、DMF、NMPなどが例示され、適宜これらを組み合わせて使用してよい。いくつかの態様においては、工程(a)の後に、同工程で使用した溶媒を除去してから次の工程に進んでもよく、また、再度工程(a)を繰り返してもよい。いくつかの態様において、工程(a)は、塩基Xを不活化する工程であってよい。この工程(a)における、塩の添加量は、特に限定されないが、塩基Xの残留量(モル数)よりも多いことが好ましい。この場合、脱保護に使用した塩基Xの量から脱保護後に排出された塩基Xの量を差し引いた量を残留量としてよい。排出された塩基Xの定量には、NMR、LC、GCなどの分析機器を用いてもよい。また、塩による処理時間は特に限定されないが、例えば5分~15分であってよい。工程(a)は、塩基Xを不活化するために行われてもよい。
いくつかの態様において、本工程は、アミノ基含有化合物を含む混合物と、保護基Pによりアミノ基が保護されたアミノ酸又はペプチドを混合することにより行われてよい。いくつかの態様において、本工程は、ペプチド鎖が伸長される条件で行われてよい。いくつかの態様において、本工程で使用されるアミノ基が保護基Pで保護されたアミノ酸又はペプチドは、遊離のカルボキシ基、又は活性エステル化されたカルボキシ基を有するアミノ酸又はペプチドであってよく、遊離のカルボキシ基、又は活性エステル化されたカルボキシ基を一つ有するアミノ酸又はペプチドが好ましく例示される。アミノ基が保護基Pで保護されたアミノ酸又はペプチドが、遊離のカルボキシ基を有する場合のいくつかの態様では、工程(b)においてペプチド伸長と同じ反応系において、該カルボキシ基を活性エステル化させてもよい。
(c1)ペプチドを固相支持体から切り出す工程;
(c2)ペプチドの保護基を除去する工程。
本工程は、最後に工程(b)を行った後に、伸長されたペプチドを固相支持体から切り出す工程である。切り出し工程を行う前にペプチドの構造変換や環化を行うことも可能である。いくつかの態様において、切り出し時点で、保護基で保護されている側鎖官能基は脱保護されていても、されていなくてもよく、いくつかの保護基のうち一部のみが脱保護されていてもよい。側鎖官能基が保護されたまま、切り出し工程が行われることが好ましい。このように保護基を残すことで、ペプチドフラグメントの望まないカップリング又は他の望まない反応を防ぐことができる。また、本工程の後にペプチドの修飾(誘導体化、環状化など)をする場合には、次の反応に必要な官能基の保護基のみを除去してもよい。
本工程は、最後に工程(b)を行った後に、伸長されたペプチドの保護基を除去する工程であり、いくつかの態様において、ペプチドをDMF、NMP、ジクロロメタンなどの溶媒で洗浄し、その後に、DMF、NMPなどの溶媒中に20%のピペリジン、または2%のDBUを含む溶液で処理することにより、保護基の除去を行ってよい。保護基の除去方法は特に限定されず、除去したい保護基の種類に合わせて選択できる。ペプチドの保護基の除去は、すべての官能基の保護基について同時に行ってもよく、別々に行ってもよい。本工程の後にペプチドの修飾(誘導体化、環状化など)をする場合には、次の反応に必要な官能基の保護基のみを除去してもよい。
いくつかの態様において、本開示における方法は、前記工程(a’)と(b)の間に洗浄工程を含んでよい。前記工程(b)と(c1)、又は(b)と(c2)の間に洗浄工程を含んでもよい。前記洗浄としては、固相支持体の洗浄が挙げられる。工程(a’)と(a)の間、及び/又は、工程(a)と(b)の間に洗浄を行うことで、工程(b)のペプチド鎖の伸長反応に必要のない物質(例えば、副生成物、塩基、塩など)を除去することができる。工程(b)と(c1)、又は(b)と(c2)の間に洗浄を行うことで、ペプチド鎖の伸長に使用した試薬の残留物や副生成物を除去することができる。
1H NMR (BRUKER Ascend 400, 400 MHz, DMSO-d6) δ 10.020 (1H, bs), 3.626-3.551 (2H, m), 3.141-3.076 (2H, m), 1.339-1.276 (15H, m)
1H NMR (BRUKER Ascend 400, 400 MHz, DMSO-d6) δ 8.227 (1H, bs), 7.485 (2H, d, J = 8.0), 7.121 (2H, d, J = 8.0), 3.618-3.589 (2H, m), 3.131-3.114 (2H, m), 2.289 (3H, s), 1.263-1.192 (15H, m)
1H NMR (BRUKER Ascend 400, 400 MHz, DMSO-d6) δ 10.601 (1H, bs), 8.368 (1H, dd, J = 4.4, 1.2), 8.192 (1H, dd, J = 8.0, 1.6), 7.209 (1H, dd, J = 8.0, 4.4), 3.479 (2H, bs), 2.970 (2H, bs), 1.210-1.149 (15H, m)
1H NMR (BRUKER Ascend 400, 400 MHz, DMSO-d6) δ 8.530 (1H, bs), 4.192 (2H, q, J = 6.8), 3.600-3.568 (2H, m), 3.110-3.093 (2H, m), 1.261-1.210 (18H, m)
1H NMR (BRUKER Ascend 400, 400 MHz, DMSO-d6) δ 7.760-7.737 (1H, m), 7.447-7.426 (1H, m), 7.241-7.171 (2H, m), 3.459-3.431 (1.6H, m), 2.951-2.934 (1.6H, m), 1.186-1.139 (12H, m)
1H NMRより、化合物5はHOBt (1等量)に対し、DIPEAが0.8等量含まれる混合物として得られ、以下の検討ではこの比率での塩として用いた。
実施例2-1:Fmoc-Asp(O-Trt(2-Cl)-resin)-pip(化合物31)の調製
ペプチドが担持された固相支持体の調製として、N末端がFmocで保護されたアスパラギン酸の側鎖のカルボキシ基と結合した2-クロロトリチル樹脂(Fmoc-Asp(O-Trt(2-Cl)-resin)-pip, (化合物31))については、文献記載の方法にて合成した。(文献:WO 2013/100132 A1)
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)のDMF溶液(2%v/v)を1カラムあたり0.7 mLを加えて5~10分間静置し、脱保護(脱Fmoc)を行った。続いて、樹脂をDMF(1カラムあたり0.7 mL、4回繰り返す)にて洗浄した。
脱保護工程を経た樹脂に対し、セットしたFmoc-アミノ酸溶液(1カラムあたり0.30 mL)とDIC/DMF溶液(1カラムあたり0.36 mL)とを混合した溶液を加え、40度にて静置した。反応完結後、樹脂をDMF(1カラムあたり0.7 mL、4回繰り返す)にて洗浄した。
本実施例は、2%DBU/DMF溶液にて脱Fmocを行った後の樹脂の洗浄回数を増やすことによる過剰伸長の抑制効果を確認するために行われた。
本実施例では、100 mg樹脂でのペプチド伸長にて、過剰伸長体が確認された(11 area%(UV)の過剰伸長体が生成)。
本実施例では、100 mg 樹脂で伸長した際にみられた過剰伸長が、洗浄溶媒の多種類化、および洗浄回数の増加の組み合わせによって抑制できることが確認された。
LCMS (ESI) m/z = 840.5 (M+H)+
保持時間:1.02 分(分析条件SQDFA05)
本実施例では、実施例3-2よりも洗浄回数を増加させた、より厳格な洗浄法を適用した場合においても、1 g 樹脂では過剰伸長が検出されることが確認された。
LCMS (ESI) m/z = 840.3 (M+H)+
保持時間:1.01 分(分析条件SQDFA05)
LCMS (ESI) m/z = 981.3 (M-H)-
保持時間:1.07分(分析条件SQDFA05)
本実施例では、塩洗浄法を適用することで1 g 樹脂でも過剰伸長を抑制できることが確認された。
LCMS (ESI) m/z = 840.4 (M+H)+
保持時間:1.02 分(分析条件SQDFA05)
LCMS (ESI) m/z = 981.4 (M-H)-
保持時間:1.07分(分析条件SQDFA05)
本実施例では、2%DBU/DMF溶液にて脱Fmocを行った後の樹脂の洗浄に、トリエチルアミン塩酸塩/ジクロロメタン溶液(「塩溶液」と記述する場合がある)を用いた場合と用いない場合で、過剰伸長体の生成を比較した(脱Fmoc後の総洗浄回数として、2回および3回)。
フィルター付きの反応容器に、調製したFmoc-MePhe-MeVal-Asp(O-Trt(2-Cl)-resin)-pip(化合物32: 0.3753 mmol/g)を100 mg入れ、ジクロロメタン(1 mL)を加えて室温にて1時間振とうし、樹脂の膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、樹脂をDMF(0.7 mL)で2回洗浄した。続いて、樹脂に2% DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:0.7 mL)を加えて室温にて10分間振とうし、脱Fmocをおこなった。脱Fmoc溶液を除去した後、樹脂にジクロロメタン(1 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の1回目を実施した。洗浄液を除去した後、樹脂にDMF(0.7 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の2回目を実施した。洗浄液を除去した後、3回目の洗浄を実施する場合には、樹脂にDMF(0.7 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄液を除去した。
LCMS (ESI) m/z = 840.5 (M+H)+
保持時間:1.02分(分析条件SQDFA05)
LCMS (ESI) m/z = 981.5 (M-H)-
保持時間:1.06分(分析条件SQDFA05)
フィルター付きの反応容器に、調製したFmoc-MePhe-MeVal-Asp(O-Trt(2-Cl)-resin)-pip(化合物32: 0.3753 mmol/g)を100 mg入れ、ジクロロメタン(1 mL)を加えて室温にて1時間振とうし、樹脂の膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、樹脂をDMF(0.7 mL)で2回洗浄した。続いて、樹脂に2% DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:0.7 mL)を加えて室温にて10分間振とうし、脱Fmocを行った。脱Fmoc溶液を除去した後、樹脂に0.08 M トリエチルアミン塩酸塩/ジクロロメタン溶液(1 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の1回目を実施した。洗浄液を除去した後、樹脂にDMF(0.7 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の2回目を実施した。洗浄液を除去した後、3回目の洗浄を実施する場合には、樹脂にDMF(0.7 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄液を除去した。得られた樹脂に対し、Ser(tBu)の伸長反応を実施した。
本実施例では、2%DBU/DMF溶液にて脱Fmocを行った後の樹脂の洗浄に、様々な塩基と酸で形成される塩の溶液(「塩溶液」と記述する場合がある)を用いた場合の洗浄効果を確認した。
フィルター付きの反応容器に、調製したFmoc-MePhe-MeVal-Asp(O-Trt(2-Cl)-resin)-pip(化合物32: 0.3753 mmol/g)を100 mg入れ、ジクロロメタン(1 mL)を加えて室温にて1時間振とうし、樹脂の膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、樹脂をDMF(0.7 mL)で2回洗浄した。続いて、樹脂に2% DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:0.7 mL)を加えて室温にて10分間振とうし、脱Fmocを行った。脱Fmoc溶液を除去した後、樹脂に下記表中の塩と有機溶媒の溶液(いずれも0.08 M, 1 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の1回目を実施した。洗浄液を除去した後、樹脂にDMF(0.7 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の2回目を実施した。洗浄液を除去した後、得られた樹脂に対し、Ser(tBu)の伸長反応を実施した。
本実施例では、あらかじめ調製した塩を溶媒に溶解させて塩溶液を調製するのではなく、溶媒に対して塩基(2,4,6-トリメチルピリジン)と酸(oxyma)をそれぞれ溶解させて塩溶液を調製し、洗浄を行った。
フィルター付きの反応容器に、調製したFmoc-MePhe-MeVal-Asp(O-Trt(2-Cl)-resin)-pip(化合物32: 0.3753 mmol/g)を100 mg入れ、ジクロロメタン(1 mL)を加えて室温にて1時間振とうし、樹脂の膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、樹脂をDMF(0.7 mL)で2回洗浄した。続いて、樹脂に2% DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:0.7 mL)を加えて室温にて10分間振とうし、脱Fmocを行った。脱Fmoc溶液を除去した後、樹脂に調製した0.08 M 2,4,6-トリメチルピリジン・oxyma塩/DMF溶液(1 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の1回目を実施した。洗浄液を除去した後、樹脂にDMF(0.7 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の2回目を実施した。洗浄液を除去した後、得られた樹脂に対し、Ser(tBu)の伸長反応を実施した。
フィルター付きの反応容器に、調製したFmoc-MePhe-MeVal-Asp(O-Trt(2-Cl)-resin)-pip(化合物32: 0.3753 mmol/g)を100 mg入れ、ジクロロメタン(1 mL)を加えて室温にて1時間振とうし、樹脂の膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、樹脂をDMF(0.7 mL)で2回洗浄した。続いて、樹脂に2% DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:0.7 mL)を加えて室温にて10分間振とうし、脱Fmocをおこなった。脱Fmoc溶液を除去した後、樹脂に0.08 M ピリジン塩酸塩/ジクロロメタン溶液(1 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の1回目を実施した。洗浄液を除去した後、樹脂にDMF(0.7 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の2回目を実施した。洗浄液を除去した後、得られた樹脂に対し、Ser(tBu)の伸長反応を実施した。
伸長反応は0.6 M Fmoc-Ser(tBu)-OH / 0.375 M HOAt / NMP溶液(0.3 mL)と10% DIC/DMF溶液(0.36 mL)とを混合した溶液を樹脂に加え、40度にて2.5時間振とうすることで実施した。
DMF (およそ10 mL)に対して、DIPEA(DIEA)(129.3 mg)とHFIP(168.0 mg)を逐次的に溶解させた後、溶液全体が12 mLとなるようDMFを加え、0.08 M DIPEA・HFIP塩/DMF溶液を調製した。
フィルター付きの反応容器に、調製したFmoc-MePhe-MeVal-Asp(O-Trt(2-Cl)-resin)-pip(化合物32: 0.3753 mmol/g)を100 mg入れ、ジクロロメタン(1 mL)を加えて室温にて1時間振とうし、樹脂の膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、樹脂をDMF(0.7 mL)で2回洗浄した。続いて、樹脂に2% DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:0.7 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、脱Fmocを行った。脱Fmoc溶液を除去した後、樹脂に調製した0.08 M DIPEA・HFIP塩/DMF溶液(1 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の1回目を実施した。洗浄液を除去した後、樹脂にDMF(0.7 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の2回目を実施した。洗浄液を除去した後、得られた樹脂に対し、Ser(tBu)の伸長反応を実施した。
HFIPのpKa値は9.3であることが文献にて知られている(Tetrahedron Asymmetry, 2012, 23, 1023-1027)。塩洗浄において塩を形成する酸のpKa値が9程度では、残留DBUを不活化するには不十分であるということが示された。
脱Fmoc工程
フィルター付きの反応容器に、調製したFmoc-Asp(O-Trt(2-Cl)-resin)-pip(化合物31: 0.461 mmol/g)を60 g入れ、DCM(600 mL)を加えて室温にて30分振とうし、樹脂の膨潤を行った。DCMをフィルターで除去した後、樹脂をDMF(600 mL)で2回洗浄した。続いて、樹脂に2% DBU/DMF溶液(脱Fmoc溶液:420 mL)を加えて室温にて30分間振とうし、脱Fmocを行った。脱Fmoc溶液を除去した後、IPA(420 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の1回目を実施した。洗浄液を除去した後、樹脂にEt3N・HCl(7.61 g, 55.3 mmol)を溶解させたDCM(420 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の2回目を実施した。洗浄液を除去した後、再度樹脂にEt3N・HCl(7.61 g, 55.3 mmol)を溶解させたDCM(420 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の3回目を実施した。洗浄液を除去した後、樹脂にDMF(420 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の4回目を実施した。洗浄液を除去した後、樹脂にDMF(420 mL)を加えて室温にて5分間振とうし、洗浄の5回目を実施した。洗浄液を除去した後、得られた樹脂に対し、MePheの伸長反応を実施した。
伸長反応は0.5 M Fmoc-MePhe-OH / 0.3125 M HOAt / NMP溶液(110.8 mL)と10% DIC/DMF溶液(134.2 mL)とを混合した溶液を樹脂に加え、30度にて13時間振とうすることで実施した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、樹脂をIPA(420 mL)、DMF(420 mL)、IPA(420 mL)、DMF(420 mL)と4回洗浄した後、DCM(420 mL)で3回洗浄した。
反応の転換率を確認するために、反応容器から少量の樹脂(約100 mg)を取り出し、DCMで膨潤、DMFで2回洗浄し、未反応点のキャッピングを実施した。キャッピングは0.6 M Fmoc-Gly-OH / 0.375 M HOAt / NMP溶液(0.3 mL)と10% DIC/DMF溶液(0.36 mL)とを混合した溶液を樹脂に加え、室温で1時間振とうすることで実施した。キャッピング溶液の液相をフィルターで除去した後、樹脂をIPA、DMF、IPA、DMFと4回洗浄した後、DCMで3回洗浄した。
得られた樹脂にTFE/DCM溶液(1/1 (v/v))を加えて室温で振とうさせペプチドの切り出しを行った。切り出した溶液をLCMSにて分析し、目的のペプチド(Fmoc-MePhe-Asp-pip (化合物54))の生成を確認した。その際、目的の伸長が進行せず、Fmoc-Gly-OHでペプチドのN末端がキャッピングされた未伸長体(Fmoc-Gly-Asp-pip (化合物55))は観測されなかった。
(数1)
転換率(%)= (目的のFmocアミノ酸が導入されたペプチドのピークのLC UVarea%)×100 / {(目的のFmocアミノ酸が導入されたペプチドのピークのLC UVarea%)+(Fmoc-Glyで未反応点をキャッピングしたペプチドのピークのLC UVarea%)}
Claims (16)
- ペプチドの製造方法であって、該方法は以下の工程:
(a)塩基X、アミノ基含有化合物、及び、塩基Yと酸Zで形成される塩を共存させる工程;及び
(b)前記工程(a)の後に、前記アミノ基含有化合物、及び、保護基Pによりアミノ基が保護されたアミノ酸又はペプチドを共存させ、ペプチド鎖を伸長させる工程;
を含み、ここで前記塩基Yの共役酸のpKaが、前記塩基Xの共役酸のpKaよりも小さく、前記塩基Yの共役酸のpKaが7.0以上であり、且つ前記酸Zが、pKaが5.0以下の酸であり、
前記塩基Xが、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン(DBN)、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(MTBD)、ピロリジン、モルホリン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン及び1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(TBD)からなる群より選択される少なくとも一種の塩基であり、
前記塩基Yが、トリエチルアミン(Et3N)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリメチルアミン、トリブチルアミン及び2,4,6-トリメチルピリジン(2,4,6-コリジン)からなる群より選択される少なくとも一種の塩基である、前記方法。 - ペプチドの製造における塩基Xの処理方法であって、該方法は請求項1に記載の工程(a)を含み、ここで前記塩基Yの共役酸のpKaが、前記塩基Xの共役酸のpKaよりも小さく、前記塩基Yの共役酸のpKaが7.0以上であり、且つ前記酸Zが、pKaが5.0以下の酸であり、
前記塩基Xが、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-ノネン(DBN)、7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(MTBD)、ピロリジン、モルホリン、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン及び1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン(TBD)からなる群より選択される少なくとも一種の塩基であり、
前記塩基Yが、トリエチルアミン(Et3N)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリメチルアミン、トリブチルアミン及び2,4,6-トリメチルピリジン(2,4,6-コリジン)からなる群より選択される少なくとも一種の塩基である、前記方法。 - さらに請求項1に記載の工程(b)を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記工程(a)の前に、さらに以下の工程:
(a’)保護基Qにより保護されたアミノ基含有化合物の該保護基Qを前記塩基Xで除去する工程;
を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。 - 請求項1における前記保護基P、又は、請求項4における前記保護基P及びQが塩基により除去可能な保護基である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基により除去可能な保護基が、Fmoc骨格を有する保護基である請求項5に記載の方法。
- 前記塩基Xが、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)及びピペリジンからなる群より選択される少なくとも一種の塩基である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基Xが、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)である、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノ基含有化合物が、(i)固相支持体と結合しているアミノ基含有化合物、又は、(ii)保護基により保護されたカルボキシ基を有するアミノ基含有化合物である、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基Yが、トリエチルアミン、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される少なくとも一種の塩基である、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基Yの共役酸のpKaが、前記アミノ基含有化合物のN末端のアミノ基の共役酸のpKaよりも大きい、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基Yの共役酸のpKaが15.0以下である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記酸Zが、pKaが-10.0以上の酸である、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノ基含有化合物が、遊離の第一級アミノ基又は遊離の第二級アミノ基を少なくとも一つ有するアミノ酸又はペプチドである、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程(a)の前に、さらに以下の工程:
(a’)保護基Qにより保護されたアミノ基含有化合物の該保護基Qを前記塩基Xで除去
する工程;
を含み、
請求項1に記載の工程(b)を含み、かつ、
前記工程(a’)~(b)を2回以上繰り返す、請求項1、2及び5~14のいずれか一項に記載の方法。 - 請求項1~15のいずれか一項に記載の方法において塩基Xを不活化するための、塩基Yと酸Zで形成される塩の使用。
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