CN116615411A - 包含n-取代氨基酸残基的肽化合物的制造方法 - Google Patents

包含n-取代氨基酸残基的肽化合物的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116615411A
CN116615411A CN202180079780.1A CN202180079780A CN116615411A CN 116615411 A CN116615411 A CN 116615411A CN 202180079780 A CN202180079780 A CN 202180079780A CN 116615411 A CN116615411 A CN 116615411A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
resin
amino acid
compound
fmoc
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180079780.1A
Other languages
English (en)
Inventor
森田雄也
野村研一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority claimed from PCT/JP2021/048093 external-priority patent/WO2022138891A1/ja
Publication of CN116615411A publication Critical patent/CN116615411A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明的课题在于提供有效率地以高收率制造高纯度的肽化合物的方法。发现能够通过在固相法的最初延伸反应之前使肽加载于固相合成用树脂而解决上述课题。

Description

包含N-取代氨基酸残基的肽化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及包含N-取代氨基酸残基的肽化合物的制造方法。
背景技术
中分子化合物(分子量500-2000)作为能够实现阻碍蛋白质-蛋白质相互作用等为代表的棘手靶标的药物开发的模态受到关注(非专利文献1)。
由于肽通常类药性(代谢稳定性或膜透过性)低，因此肽本身难以开发成为医药品。近年来发现，通过肽的环化或在肽中使用N-甲基氨基酸所示例的非天然氨基酸，代谢稳定性或膜透过性提高(非专利文献2、3)。
已知在包含非天然氨基酸的环状肽中，特别是包含N-取代氨基酸的环状肽具有类药性(专利文献1)。
还提示了包含非天然氨基酸的环状肽的文库化合物对产生蛋白质-蛋白质相互作用的抑制剂有用(非专利文献4)。
还明确了包含非天然型氨基酸的环状肽是具有可作为医药品使用程度的膜透过性和代谢稳定性的类药分子的条件，作为医药品模态的环状肽的关注度进一步提高(专利文献2、3)。
另一方面，关于在序列中包含N-甲基氨基酸的肽的制造，N-甲基的空间位阻引起的缩合反应的低反应性和氨基酸残基的α位的外消旋化等导致的目的物的收率降低成为课题。另外，还报告了N-甲基氨基酸残基部位的酰胺键在酸性条件下容易发生开裂反应、二酮哌嗪形成导致的N末端的2个氨基酸残基的脱离反应容易引起缺损等许多课题，与天然型肽的合成相比，其难度较高(非专利文献5)。
肽的合成是通过形成酰胺键并延伸所需序列来实现。作为更具体的方法，可以举出液相法和固相法(非专利文献6)。
其中，固相法包括：加载工序：制备以连接于聚合物树脂(固相合成用树脂)的原子团作为接头、氨基酸或肽的C末端加载于固相合成用树脂的固相合成用树脂的工序；加载于固相合成用树脂的氨基酸或肽的N末端氨基的脱保护工序；缩合工序；通过缩合反应导入N末端被保护的氨基酸作为下一个序列；延伸工序：通过重复达到所需序列的这些脱保护工序和缩合工序，使氨基酸残基连接，直到具有目的序列的肽链为止；脱树脂工序：从固相合成树脂切割具有目的序列的肽。作为延伸工序中使用的N末端被保护的氨基酸，主要广泛使用N末端的氨基被Fmoc基或Boc基保护的氨基酸(非专利文献7、8)。
固相合成用树脂由与树脂中使用的聚合物结合的成为接头的原子团大致区分，通用包含三苯甲基骨架或苄基骨架的接头原子团结合的固相合成用树脂。更具体地，CTC树脂、Wang树脂、SASRIN树脂或Rink Amide树脂等为代表(非专利文献8)。
脱树脂工序主要在酸性条件下实施，但根据接头原子团对酸的稳定性来确定脱树脂的容易度。例如，来自CTC树脂的肽的脱树脂反应也可以在弱酸性试剂中实施，上述CTC树脂以三苯甲基骨架作为接头能够加载肽残基。另一方面，来自Wang树脂的肽的脱树脂反应适用强酸条件，上述Wang树脂以苄基骨架作为接头能够结合肽(非专利文献8)。
使用CTC树脂时，在更温和的酸性条件下可以进行肽的脱树脂反应，因此在使用CTC树脂的肽的制造中，可以将具有在酸性下容易被除去的保护基的肽在不脱保护该保护基的情况下选择性地脱树脂。因此，CTC树脂对制造被这种保护基保护的肽有用(非专利文献9)。另一方面，报道了在使用CTC树脂的肽的固相合成中，由于肽可以在温和的条件下从CTC树脂脱树脂，因此在缩合反应条件下，加载于CTC树脂的氨基酸或肽与树脂的接头的共价键被切断，目的肽的收率降低(也称为过早切割(premature cleavage)或过早肽释放(premature peptide release)、过早酸切割(premature acidolytic cleavage))(非专利文献10、11)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2013/100132号
专利文献2：国际公开第2018/115864号
专利文献3：国际公开第2020/122182号
非专利文献
非专利文献1：Future Med.Chem.，2009，1，1289-1310.
非专利文献2：Acc.Chem.Res.，2008，41，1331-1342.
非专利文献3：Angew.Chem.Int.Ed.，2013，52，254-269.
非专利文献4：Chem.Rev.，2019，119，10360-10391.
非专利文献5：J.Peptide Res.，2005，65，153-166.
非专利文献6：Amino Acids，Peptides and Proteins in Organic Chemistry：Building Blocks，Catalysis and Coupling Chemistry，Volume 3，2011
非专利文献7：Amino Acids，2018，50，39-68.
非专利文献8：Solid phase peptide synthesis(Bachem公司发行)[2020年11月6日检索]、网站<URL：https://www.bachem.com/fileadmin/user_upload/pdf/Catalogs_Brochures/Solid_Phase_Peptide_Synthesis.pdf>
非专利文献9：QSAR Comb.Sci.，2007，26，1027-1035.
非专利文献10：Biopolymers，2012，98，89-97.
非专利文献11：ACS Comb.Sci.，2013，15，229-234.
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于提供有效率地以高收率制造高纯度的肽化合物的方法。
非专利文献10、11中说明了在加载于CTC树脂的天然氨基酸的氨基与被Fmoc保护的天然氨基酸的羧基缩合而形成酰胺键的缩合反应中，使用oxyma、HOBt、HOAt等酸性添加剂时，会发生伴随过早切割的产量降低，而使用碱性条件HBTU和DIPEA的缩合反应中，可以提高产量。然而，由于过早切割的抑制效果是有限的，而且在碱性条件下还可能发生氨基酸的外消旋，因此不能说是优选的反应条件。特别是，关于包含N-甲基氨基酸等空间位阻大的非天然氨基酸的肽合成过程时的过早切割问题的报告不为人知。
本发明人等在使用CTC树脂的固相合成法中，尝试了确定可发生过早切割的氨基酸。进而，在使用CTC树脂的固相合成法中，研究了包含N-取代-氨基酸等空间位阻大的氨基酸残基的肽合成，结果发现在使加载于固相合成树脂的C末端的氨基酸(有时也称为“第1残基的氨基酸”)和从C末端第2残基的氨基酸(有时也称为“第2残基的氨基酸”)缩合的工序中，出现(i)伴随从CTC树脂的第1残基的氨基酸残基的脱离反应即过早切割的产量降低，以及(ii)伴随过度延伸物的副产物的纯度降低，上述过度延伸物是脱离了的氨基酸过度地摄入到作为目的的氨基酸序列而成的。
如上所述，加载于固相合成用树脂的氨基酸残基或肽残基从固相合成用树脂接头的脱离，更具体地，直接结合于固相合成用树脂的第1残基的氨基酸残基从固相合成用树脂接头的脱离尽管在各种氨基酸残基中也可以发生，但迄今为止抑制上述缺陷且抑制副产物生成的有效的肽合成法不为人知。本发明的课题在于提供通过在将加载于固相合成用树脂的肽用作起始原料的包含非天然氨基酸残基的肽的制造中也可适用的制造方法，所述方法是以高收率制造高纯度的肽化合物的方法。
用于解决课题的手段
为了解决上述课题，本发明人等进行了研究，结果发现了在包含空间位阻大的非天然氨基酸的肽化合物的固相合成中将寡肽直接加载于树脂的方法。由此，能够避免容易发生过早切割的固相合成法中的第1残基和第2残基的氨基酸的缩合工序。另外，还确认了对于寡肽从树脂不易发生脱离、加载于固相合成用树脂的寡肽残基进行追加的氨基酸的延伸工序时，过早切割被抑制。
本发明在非限定的具体的一个方式中包含以下发明。
〔1〕一种通过固相法制造包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的方法，其特征在于，在固相法中的最初延伸反应之前，肽被加载于固相合成用树脂。
〔2〕一种通过固相法制造包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的方法，其包括使肽加载于固相合成用树脂的工序。
〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的方法，其中，肽是包含两个以上氨基酸残基的寡肽。
〔4〕根据〔1〕～〔3〕中任一个所述的方法，其中，肽是二肽或三肽。
〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一个所述的方法，其中，肽的C末端的氨基酸残基和/或与该C末端的氨基酸残基相邻的氨基酸残基是非天然氨基酸残基。
〔6〕根据〔1〕～〔5〕中任一个所述的方法，其中，肽的C末端的氨基酸残基是非天然氨基酸残基。
〔7〕根据〔5〕或〔6〕所述的方法，其中，非天然氨基酸残基是N-取代的氨基酸残基。
〔8〕根据〔1〕～〔7〕中任一个所述的方法，其中，肽的C末端的氨基酸残基通过与氨基的β位的碳原子或γ位的碳原子结合的羧基加载于固相合成用树脂。
〔9〕根据〔1〕～〔8〕中任一个所述的方法，其中，肽的C末端的氨基酸残基和/或与该C末端的氨基酸残基相邻的氨基酸残基具有体积大的侧链。
〔10〕根据〔9〕所述的方法，其中，体积大的侧链是任选取代的支链烷基。
〔11〕根据〔10〕所述的方法，其中，支链烷基结合在羧基的α位的碳原子。
〔12〕根据〔11〕所述的方法，其中，支链烷基在羧基的β位的碳原子或γ位的碳原子具有分支。
〔13〕根据〔1〕～〔12〕中任一个所述的方法，其中，肽化合物所包含的至少一个N-取代氨基酸残基是非天然N-取代氨基酸残基。
〔14〕根据〔1〕～〔13〕中任一个所述的方法，其中，肽化合物包含至少两个N-取代氨基酸残基。
〔15〕根据〔1〕～〔14〕中任一个所述的方法，其中，构成肽化合物的总氨基酸残基数的30％是N-取代氨基酸残基。
〔16〕根据〔1〕～〔15〕中任一个所述的方法，其中，肽的C末端的氨基酸残基是天冬氨酸、2-氨基丁酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸、酪氨酸或2-氨基异丁酸或它们的N-取代物或者衍生物，其中天冬氨酸或其N-取代物或者衍生物通过氨基的β位的羧基加载于固相合成用树脂。
〔17〕根据〔1〕～〔16〕中任一个所述的方法，其中，肽的C末端的氨基酸残基由下述式(A)表示：
式中，
L1是单键或者-CHM1-、-CH2CHM1-、-CHM1CH2-、-(CH2)nS(CH2)m-、-(CH2)nS(O)(CH2)m-、或-(CH2)nS(O)2(CH2)m-，其中n和m分别独立地是1或2；
R1是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C7-C14芳烷基、或氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基)，其各自任选被独立地选自由卤素、氧代、羟基、C1-C6烷基、4～7元杂环基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基)、C1-C6烷基磺酰基及C1-C6烷氧基C1-C6烷基组成的组中的一个或多个基团取代，或R1是包含1～4个氨基酸残基的肽链；或者
R1和P1与R1结合的碳原子及P1结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；或者
R1和Q1与它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；或者
R1和M1与R1结合的碳原子及M1结合的碳原子一起形成3～8元脂环；
P1在R1和P1形成4～7元饱和杂环之外的情况下是氢、或C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选被独立地选自由卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基，其各自任选被卤素取代)及氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基)组成的组中的一个或多个基团取代；
Q1在R1和Q1形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下是氢或C1-C6烷基；
M1在R1和M1形成3～8元脂环之外的情况下是氢；
*表示与固相合成用树脂的结合部位；
波浪线表示与相邻的氨基酸残基的结合部位。
〔18〕根据〔17〕所述的方法，其中，
L1是-CHM1-；
R1是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(该C1-C6烷氧基C1-C6烷基任选被羟基或氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基)取代)、任选被一个或多个卤素取代的C7-C14芳烷基、或氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基，该环氨基可以进一步被一个或多个卤素、一个或多个氧代、一个或多个C1-C6烷基或4～7元杂环基取代)；或者
R1和M1与R1结合的碳原子及M1结合的碳原子一起形成3～8元脂环；或者
R1和P1与P1结合的氮原子及R1结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环；
M1在R1和M1形成3～8元脂环之外的情况下是氢；
P1在R1和P1形成4～7元饱和杂环之外的情况下是氢或C1-C6烷基；
Q1是氢。
〔19〕根据〔17〕所述的方法，其中，
肽的C末端的氨基酸残基是bAla、bMeAla、2-ACHxC、2-ACPnC、3-CF3-bAla、Asp-mor、Asp-mor(26-bicyc)、Asp-mor(SO2)、Asp-NMe2、Asp-oxz、Asp-pip、Asp-pip(345-F6)、Asp-pip(4-Me)、Asp-pip-tBu、Asp-piz(oxe)、Asp-pyrro、Asp-pyrro(34-F4)、Asp-pyrro(3-Me2)、D-(Propargyl)Gly-(C#CH2)、D-3-Abu、D-3-MeAbu、D-Gly(Allyl)-(C#CH2)、D-Hph-(C#CH2)、D-Leu-(C#CH2)、D-MeAsp-pyrro、D-MeLeu-(C#CH2)、D-Pic(2)-(C#CH2)、D-Pro-(C#CH2)、D-Ser(iPen)-(C#CH2)、D-Ser(NtBu-Aca)-(C#CH2)、EtAsp-pip、MeAsp-aze、MeAsp-mor、MeAsp-mor(26-bicyc)、MeAsp-mor(SO2)、MeAsp-NMe2、MeAsp-oxz、MeAsp-pip、MeAsp-pip(345-F6)、MeAsp-pip(3-F2)、MeAsp-pip(4-F2)、MeAsp-pip(4-Me)、MeAsp-piz(oxe)、MeAsp-pyrro、MeAsp-pyrro(34-F4)、MeAsp-pyrro(3-Me2)、nPrAsp-pip、MeGly、MeVal、Pro、Aib、Ala、Gly、Tyr(tBu)、Val、D-MeAsp-NMe2、Glu-mor、Glu-pip、MeGlu-pip、Glu-NMe2、MeGlu-NMe2、或MeCys(AcOH)-NMe2。
〔20〕根据〔1〕～〔19〕中任一个所述的方法，其中，与肽的C末端的氨基酸残基相邻的氨基酸残基由下述式(B)表示：
式中，
L2是单键或者-CH2-；
R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8环烷氧基C1-C6烷基、或C7-C14芳烷基，其各自任选被独立地选自由卤素、羟基、氨基(该氨基是-NH2、保护氨基、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基，其各自任选被卤素取代)、氨基羰基(该氨基是-NH2、保护氨基、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基)及C1-C6烷基磺酰基组成的组中的一个或多个基团取代；或者
R2和P2与R2结合的碳原子及P2结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；或者
R2和Q2与它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；或者
P2在R2和P2形成4～7元饱和杂环之外的情况下是氢、或C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选被独立地选自由卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基，其各自任选被卤素取代)及氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基)组成的组中的一个或多个基团取代；
Q2在R2和Q2形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下是氢或C1-C6烷基；
*表示与C末端的氨基酸残基的结合部位；
波浪线表示与相邻的氨基酸残基或氨基的保护基的结合部位。
〔21〕根据〔20〕所述的方法，其中，R2是C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基、C2-C6炔基、任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8环烷氧基C1-C6烷基、或C7-C14芳烷基；或者
R2和P2与P2结合的氮原子及R2结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环；
P2在R2和P2形成4～7元饱和杂环之外的情况下是氢或C1-C6烷基。
〔22〕根据〔21〕所述的方法，其中，与肽的C末端的氨基酸残基相邻的氨基酸残基是MeAla、MeLeu、MeCha、MeVal、MeAla(cPent)、MeAla(cBu)、MeAla(cPr)、MeChg、MeGly(cPent)、MeGly(cBu)、MeGly(cPr)、MeAbu、MeNva、MeNle、Val、Leu、MeNva(5-F2)、MeHle、MeIle、MeSer(nPr)、MeSer(cPr)、MeHnl、MeHnl(7-F2)、MePRA、MeSer(Me)、MeThr、MeSer(cBu)、MeSer(Tfe)、MeThr(Me)、MeHse(Me)、MeMet(O2)、Ile、Nle、Chg、Ala(cBu)、Gly(cPent)、Hle、Nva、Phe、Hph、Gly、Aib、Lys(Boc)、Ala、D-MeVal、Asn(Trt)、Ser(tBu)、或bAla(2-Me2)
〔23〕根据〔1〕～〔22〕中任一个所述的方法，其中，肽是由下述式(1)表示的二肽：
式中，
L1是单键或者-CHM1-、-CH2CHM1-、-CHM1CH2-、-(CH2)nS(CH2)m-、-(CH2)nS(O)(CH2)m-、或-(CH2)nS(O)2(CH2)m-，其中n和m分别独立地是1或2；
R1是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C7-C14芳烷基、或氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基)，其各自任选被独立地选自由卤素、氧代、羟基、C1-C6烷基、4～7元杂环基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基)及C1-C6烷基磺酰基组成的组中的一个或多个基团取代，或R1是包含1～4个氨基酸残基的肽链；或者
R1和P1与R1结合的碳原子及P1结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；或者
R1和Q1与它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；或者
R1和M1与R1结合的碳原子及M1结合的碳原子一起形成3～8元脂环；
P1在R1和P1形成4～7元饱和杂环之外的情况下是氢、或C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选被独立地选自由卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基，其各自任选被卤素取代)及氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基)组成的组中的一个或多个基团取代；
Q1在R1和R1形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下是氢或C1-C6烷基；
M1在R1和R1形成3～8元脂环之外的情况下是氢；
L2是单键或者-CH2-；
R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8环烷氧基C1-C6烷基、或C7-C14芳烷基，其各自任选被独立地选自由卤素、羟基、氨基(该氨基是-NH2、保护氨基、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基，其各自任选被卤素取代)、氨基羰基(该氨基是-NH2、保护氨基、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基)及C1-C6烷基磺酰基组成的组中的一个或多个基团取代；或者
R2和P2与R2结合的碳原子及P2结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；或者
R2和Q2与它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；或者
P2在R2和R2形成4～7元饱和杂环之外的情况下是氢、或C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选被独立地选自由卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基，其各自任选被卤素取代)及氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基)组成的组中的一个或多个基团取代；
Q2在R2和Q2形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下是氢或C1-C6烷基；
*表示与固相合成用树脂的结合部位；
PG是氨基的保护基；
其中，P1和P2不能同时成为氢。
〔24〕根据〔23〕所述的方法，其中，肽是由下述式(2)表示的三肽：
式中，
R1是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(该C1-C6烷氧基C1-C6烷基任选被羟基或氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基)取代)、任选被一个或多个卤素取代的C7-C14芳烷基、或氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基，该环氨基可以进一步被一个或多个卤素、一个或多个氧代、一个或多个C1-C6烷基或4-7元杂环基取代)；或者
R1和M1与R1结合的碳原子及M1结合的碳原子一起形成3～8元脂环；或者
R1和P1与P1结合的氮原子及R1结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环；
M1在R1和M1形成3～8元脂环之外的情况下是氢；
P1在R1和P1形成4～7元饱和杂环之外的情况下是氢或C1-C6烷基；
R2是C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基、C2-C6炔基、任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8环烷氧基C1-C6烷基、或C7-C14芳烷基；或者
R2和P2与P2结合的氮原子及R2结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环；
P2在R2和P2形成4～7元饱和杂环之外的情况下是氢或C1-C6烷基；
Q2是氢；
*表示与固相合成用树脂的结合部位；
PG是氨基的保护基；
其中，P1和P2不能同时成为氢。
〔25〕根据〔1〕～〔24〕中任一个所述的方法，其中，固相合成用树脂是在温和的酸性条件下能够除去的树脂。
〔26〕根据〔25〕所述的方法，其中，温和的酸性条件是加载于固相合成用树脂的肽化合物中所包含的一个或多个氨基酸的侧链的保护基不被除去的条件。
〔27〕根据〔25〕或〔26〕中任一个所述的方法，其中，温和的酸性条件包括室温附近的温度条件。
〔28〕根据〔25〕～〔27〕中任一个所述的方法，其中，温和的条件包括使用酸的稀溶液的条件，酸的稀溶液是用非酸性溶剂稀释酸而成的。
〔29〕根据〔25〕～〔28〕中任一个所述的方法，其中，温和的酸性条件是pH2以上的酸性条件。
〔30〕根据〔28〕或〔29〕所述的方法，其中，酸是水中pKa为-1以上、1以上、2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、8以上、9以上、10以上、11以上或12以上的酸。
〔31〕根据〔30〕所述的方法，其中，酸是TFA、2，2，2-三氟乙醇、1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇、三氯乙酸、乙酸、甲酸或草酸、或它们的混合物。
〔32〕根据〔29〕～〔31〕中任一个所述的方法，其中，稀溶液中酸的容量％为60％以下、50％以下、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下、5％以下、4％以下、3％以下、2％以下或1％以下。
〔33〕根据〔29〕～〔32〕中任一个所述的方法，其中，非酸性溶剂是DCM、二氯乙烷、水或2-MeTHF、或它们的混合溶剂。
〔34〕根据〔26〕～〔33〕中任一个所述的方法，其中，保护基选自由Boc、Trt、THP和tBu组成的组中。
〔35〕根据〔26〕～〔34〕中任一个所述的方法，其中，在侧链具有保护基的氨基酸是Tyr(tBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、Asp(tBu)、Glu(tBu)、Trp(Boc)、Lys(Boc)、His(Boc)、Ser(Trt)、Thr(Trt)、Trp(Trt)、Lys(Trt)、His(Trt)、Asn(Trt)、Gln(Trt)、Ser(THP)或Thr(THP)、或它们的N-烷基体。
〔36〕根据〔1〕～〔35〕中任一个所述的方法，其中，固相合成用树脂是CTC树脂、Wang树脂、SASRIN树脂、Trt树脂、Mtt树脂、Mmt树脂、或Sieber树脂。
〔37〕根据〔36〕所述的方法，其中，固相合成用树脂是CTC树脂或Sieber树脂。
〔38〕根据〔1〕及〔3〕～〔37〕中任一个所述的方法，其中，包括使肽加载于固相合成用树脂的工序。
〔39〕根据〔1〕～〔38〕中任一个所述的方法，其中，进一步包括在肽中延伸一个或多个氨基酸残基的工序。
〔40〕一种环状肽、其盐或它们的溶剂化物的制造方法，其包括以下工序：
按照〔1〕～〔39〕中任一个所述的方法，得到包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的工序；
除去固相合成用树脂的工序；以及
将该肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的C末端侧的基团和N末端侧的基团环化而形成环状部的工序。
〔41〕一种与逐个延伸氨基酸残基相比提高肽化合物的回收率的方法，其特征在于，在通过固相法制造包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的制造中，在最初延伸反应之前，肽被加载于固相合成用树脂。
〔42〕一种与逐个延伸氨基酸残基相比抑制杂质的生成的方法，其特征在于，在通过固相法制造包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的制造中，在最初延伸反应之前，肽被加载于固相合成用树脂。
〔43〕一种与逐个延伸氨基酸残基相比抑制过早切割的方法，其特征在于，在通过固相法制造包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的制造中，在最初延伸反应之前，肽被加载于固相合成用树脂。
发明效果
本发明提供能够适用于制造包含任意种类和数目的氨基酸残基的任意序列的肽化合物并且能够以高收率和高纯度制造肽化合物的有用方法。本发明除了通过抑制过早切割来提高收率之外，还可以通过避免过度延伸物的副产物来提高纯度，由此显著提高目的肽化合物的纯化效率，大幅提高肽固相合成法的生产性。
发明的具体实施方式
(简称)
本说明书中使用的简称在下文描述。
AA：乙酸铵
Al：烯丙基
Alloc：烯丙氧基羰基
Boc：叔丁氧基羰基
Cbz：苄氧羰基
COMU：(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯
DCM：二氯甲烷
DIC：N，N’-二异丙基碳二亚胺
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
FA：甲酸
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
HATU：O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU：O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HFIP：1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt：1-羟基苯并三唑
oxyma：氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯
TBME：叔丁基甲基醚
Teoc：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基
TFA：三氟乙酸
TFE：2，2，2-三氟乙醇
THF：四氢呋喃
Trt：三苯基甲基
本说明书中使用的氨基酸的简称与其结构的关系如下所示。另外，在下表中，各氨基酸以氨基被Fmoc基保护的形式列举，但从下表中也可以掌握Fmoc基被除去而具有游离氨基的各氨基酸及其残基的简称与它们的结构的关系。具体地，例如，MeAsp-pip为具有从下表的Fmoc-MeAsp-pip中除去Fmoc基的以下结构的氨基酸，这对于本领域技术人员是显而易见的，作为该氨基酸残基的MeAsp-pip的结构对于本领域技术人员也是显而易见的。
[表A]
/>
/>
/>
/>
/>
(官能团等的定义)
作为本说明书中的“卤素原子”，示例F、Cl、Br或I。
本说明书中的“烷基”是从脂肪族烃除去任意一个氢原子衍生的1价基团，具有骨架中不含杂原子(指碳和氢原子以外的原子)或不饱和碳-碳键、包含氢和碳原子的烃基或烃基团结构的子集。烷基不仅包含直链状的那种，也包含支链状的那种。作为烷基，具体地，列举碳原子数1～20(C1-C20，下文“Cp-Cq”意味着碳原子数p～q个)的烷基，优选C1-C10烷基，更优选C1-C6烷基。作为烷基，具体地，列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基(2-甲基丙基)、正戊基、仲戊基(1-甲基丁基)、叔戊基(1，1-二甲基丙基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、异戊基(3-甲基丁基)、3-戊基(1-乙基丙基)、1，2-二甲基丙基、2-甲基丁基、正己基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1，1，2，2-四甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基等。
本说明书中的“烯基”是具有至少1个双键(2个相邻SP2碳原子)的1价基团。根据双键和取代基(存在时)的构型，双键的几何学形式可以是entgegen(E)或zusammen(Z)、顺式或反式构型。烯基不仅包含直链状的那种，也包含支链状的那种。作为烯基，优选列举C2-C10烯基、更优选列举C2-C6烯基，具体地，例如，列举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(包括顺式、反式)、3-丁烯基、戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、己烯基等。
本说明书中的“炔基”是具有至少1个三键(2个相邻SP碳原子)的1价基团。炔基不仅包含直链状的那种，也包含支链状的那种。作为炔基，优选列举C2-C10炔基、更优选列举C2-C6炔基，具体地，例如，列举乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2′-氟苯基)-2-丙炔基、2-羟基-2-丙炔基、3-(3-氟苯基)-2-丙炔基、3-甲基-(5-苯基)-4-戊炔基等。
本说明书中的“环烷基”意味着饱和或部分饱和的环状1价脂肪族烃基，包含单环、双环、螺环。作为环烷基，优选列举C3-C8环烷基，具体地，例如，列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、螺[3.3]庚基等。
本说明书中的“芳基”意味着1价芳香族烃环，优选列举C6-C10芳基。作为芳基，具体地，例如，列举苯基、萘基(例如，1-萘基、2-萘基)等。
本说明书中的“杂环基”意味着除碳原子外还包含1～5个杂原子的非芳香族环状1价基团。杂环基可以在环中具有双键和或三键，环中的碳原子任选被氧化形成羰基，可以是单环或稠环。构成环的原子数目优选是4～10(4～10元杂环基)，更优选是4～7(4～7元杂环基)。作为杂环基，具体地，例如，列举氮杂环丁烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噻嗪烷、噻二唑烷基、氮杂环丁烷基、噁唑烷酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑基、二氧戊环基、二噁烷基、四氢吡咯并[1，2-c]咪唑、硫杂环丁烷基、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、磺内酰胺、2-氧杂螺[3.3]庚基等。
本说明书中的“保护杂环基”意味着前述定义的“杂环基”所含的一个或多个官能团，例如氨基被任意保护基保护的基团，优选列举保护4-7元杂环基。作为保护基，具体列举Boc、Fmoc、Cbz、Troc、Alloc等，作为保护杂环基，具体地，例如，列举Boc保护氮杂环丁烷等。
本说明书中的“杂环亚烷基”意味着通过从前述定义的“杂环基”的一个碳原子中除去两个氢原子而产生的游离原子价成为双键的一部分的二价基团。作为杂环亚烷基，优选列举4～7元杂环业烷基，具体地，例如列举四氢吡喃-4-亚基、氮杂环丁烷-3-亚基等。
本说明书中的“保护杂环亚烷基”意味着前述定义的“杂环亚烷基”所含的一个或多个官能团，例如氨基被任意保护基保护的基团，优选列举保护4-7元杂环亚烷基。作为保护基，具体列举Boc、Fmoc、Cbz、Troc、Alloc等，作为保护杂环基，具体地，例如，列举Boc保护氮杂环丁烷-3-亚基等。
本说明书中的“杂芳基”意味着除碳原子外还包含1～5个杂原子的芳香族性的环状1价基团。环可以是单环，也可以是与其它环的稠环，可以部分饱和。构成环的原子数目优选是5～10(5～10元杂芳基)，更优选是5～7(5～7元杂芳基)。作为杂芳基，具体地，例如，列举呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、中氮茚基、咪唑并吡啶基等。
本说明书中的“烷氧基”意味着前述定义的“烷基”结合的氧基，优选列举C1-C6烷氧基。作为烷氧基，具体地，例如，列举甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基等。
本说明书中的“烯基氧基”意味着前述定义的“烯基”结合的氧基，优选列举C2-C6烯基氧基。作为烯基氧基，具体地，例如，列举乙烯基氧基、烯丙氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基(包括顺式、反式)、3-丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基等。
本说明书中的“环烷氧基”意味着前述定义的“环烷基”结合的氧基，优选列举C3-C8环烷氧基。作为环烷氧基，具体地，例如，列举环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基等。
本说明书中的“芳基氧基”意味着前述定义的“芳基”结合的氧基，优选列举C6-C10芳基氧基。作为芳基氧基，具体地，例如，列举苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等。
本说明书中的“氨基”狭义上意味着-NH2，广义上意味着-NRR′，其中R和R′独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或者，R和R′与它们结合的氮原子一起形成环。作为氨基，优选列举-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、4～8元环氨基等。
本说明书中的“单烷基氨基”意味着前述定义的“氨基”中R为氢且R’为前述定义的“烷基”的基团，优选列举单C1-C6烷基氨基。作为单烷基氨基，具体地，例如，列举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。
本说明书中的“二烷基氨基”意味着前述定义的“氨基”中R和R’独立为前述定义的“烷基”的基团，优选列举二C1-C6烷基氨基。作为二烷基氨基，具体地，例如，列举二甲基氨基、二乙基氨基等。
本说明书中的“环氨基”意味着前述定义的“氨基”中R和R’与它们结合的氮原子一起形成环的基团，优选列举4～8元环氨基。作为环氨基，具体地，例如，列举1-吖丁啶基(azetidyl)、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、3-噁唑烷基、1，1-二氧硫代吗啉基-4-基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基等。
本说明书中的“保护氨基”意味着被任意保护基保护的氨基。作为保护氨基，具体地，例如，列举被Boc、Fmoc、Cbz、Troc、Alloc、Trt等保护基保护的氨基。
本说明书中的“氨基羰基”意味着前述定义的“氨基”结合的羰基，优选列举-CONH2、单C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、4～8元环氨基羰基具。作为氨基羰基，具体地，例如列举-CONH2、二甲基氨基羰基、1-氮杂环丁烷基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌嗪基羰基、4-吗啉基羰基、3-噁唑烷基羰基、1，1-二氧硫代吗啉基-4-基羰基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基羰基等。
本说明书中的“烯基氧基羰基”意味着前述定义的“烯基羰基”结合的羰基，优选列举C2-C6烯基氧基羰基。作为烯基氧基羰基，具体地，例如，列举乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯基氧基羰基、2-丙烯基氧基羰基、1-丁烯基氧基羰基、2-丁烯基氧基羰基(包括顺式、反式)、3-丁烯基氧基羰基、戊烯基氧基羰基、己烯基氧基羰基等。
本说明书中的“烷基磺酰基”意味着前述定义的“烷基”结合的磺酰基，优选列举C1-C6烷基磺酰基。作为烷基磺酰基，具体地，例如，列举甲基磺酰基等。
本说明书中的“羟基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被羟基取代的基团，优选羟基C1-C6烷基。作为羟基烷基，具体地，例如，列举羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、5-羟基戊基等。
本说明书中的“卤烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被卤素取代的基团，优选卤代C1-C6烷基，更优选C1-C6氟烷基。作为卤烷基，具体地，例如，列举二氟甲基、三氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3-二氟丙基、4，4-二氟丁基、5，5-二氟戊基等。
本说明书中的“氰基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被氰基取代的基团，优选氰基C1-C6烷基。作为氰基烷基，具体地，例如，列举氰基甲基、2-氰基乙基等。
本说明书中的“氨基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“氨基”取代的基团，优选氨基C1-C6烷基。作为氨基烷基，具体地，例如，列举1-吡啶基甲基、2-(1-哌啶基)乙基、3-(1-哌啶基)丙基、4-氨基丁基等。
本说明书中的“羧基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被羧基取代的基团，优选羧基C1-C6烷基。作为羧基烷基，具体地，例如，列举羧基甲基等。
本说明书中的“烯基氧基羰基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“烯基氧基羰基”取代的基团，优选C2-C6烯基氧基羰基C1-C6烷基，更优选C2-C6烯基氧基羰C1-C2烷基。作为烯基氧基羰基烷基，具体地，例如，列举烯丙氧基羰基甲基、2-(烯丙氧基羰基)乙基等。
本说明书中的“烷氧基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“烷氧基”取代的基团，优选C1-C6烷氧基C1-C6烷基，更优选C1-C6烷氧基C1-C2烷基。作为烷氧基烷基，具体地，例如，列举甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-丙氧基甲基、2-丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、戊氧基甲基、3-甲基丁氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基等。
本说明书中的“环烷基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“环烷基”取代的基团，优选C3-C8环烷基C1-C6烷基，更优选C3-C6环烷基C1-C2烷基。作为环烷基烷基，具体地，例如，列举环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
本说明书中的“环烷氧基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“环烷氧基”取代的基团，优选C3-C8环烷氧基C1-C6烷基，更优选C3-C6环烷氧基C1-C2烷基。作为环烷氧基烷基，具体地，例如，列举环丙氧基甲基、环丁氧基甲基等。
本说明书中的“杂环基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“杂环基”取代的基团，优选4～7元杂环基C1-C6烷基，更优选4～7元杂环基C1-C2烷基。作为杂环基烷基，具体地，列举2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基等。
本说明书中的“烷基磺酰基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“烷基磺酰基”取代的基团，优选C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基，更优选C1-C6烷基磺酰基C1-C2烷基。作为烷基磺酰基烷基，具体地，例如，列举甲基磺酰基甲基、2-(甲基磺酰基)乙基等。
本说明书中的“氨基羰基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“氨基羰基”取代的基团，优选氨基羰基C1-C6烷基，更优选氨基羰基C1-C4烷基。作为氨基羰基烷基，具体地，例如，列举甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、叔丁基氨基羰基甲基、1-氮杂环丁烷基羰基甲基、1-吡咯烷基羰基甲基、1-哌啶基二羰基甲基、4-吗啉基羰基甲基、2-(甲基氨基羰基)乙基、2-(二甲基氨基羰基)乙基、2-(1-氮杂环丁烷基羰基)乙基、2-(1-吡咯烷基羰基)乙基、2-(4-吗啉基羰基)乙基、3-(二甲基氨基羰基)丙基、4-(二甲基氨基羰基)丁基等。
本说明书中的“芳基氧基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“芳基氧基”取代的基团，优选C6-C10芳基氧基C1-C6烷基，更优选C6-C10芳基氧基C1-C2烷基。作为芳基氧基烷基，具体地，例如，列举苯氧基甲基、2-苯氧基乙基等。
本说明书中的“芳烷基(芳基烷基)”意味着前述定义的“烷基”的至少一个氢原子被前述定义的“芳基”取代的基团，优选C7-C14芳烷基，更优选C7-C10芳烷基。作为芳烷基，具体地，例如，列举苄基、苯乙基、3-苯基丙基等。
本说明书中的“芳烷氧基”意味着前述定义的“芳烷基”结合的氧基，优选C7-C14芳烷氧基，更优选C7-C10芳烷氧基。作为芳烷氧基，具体地，例如，列举苯氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基等。
本说明书中的“芳烷氧基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“芳烷氧基”取代的基团，优选C7-C14芳烷氧基C1-C6烷基，更优选C7-C14芳烷氧基C1-C2烷基。作为芳烷氧基烷基，具体地，例如，列举苄氧基甲基、1-(苄氧基)乙基等。
本说明书中的“杂芳基烷基”意味着前述定义的“烷基”的至少一个氢原子被前述定义的“杂芳基”取代的基团，优选5～10元杂芳基C1-C6烷基，更优选5～10元杂芳基C1-C2烷基。作为杂芳基烷基，具体地，例如，列举3-噻吩基甲基、4-噻唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、2-(6-喹啉基)乙基、2-(7-喹啉基)乙基、2-(6-吲哚基)乙基、2-(5-吲哚基)乙基、2-(5-苯并呋喃基)乙基等。
本说明书中的“杂芳基烷氧基”意味着前述定义的“杂芳基烷基”结合的氧基，优选5～10元杂芳基C1-C6烷氧基，更优选5～10元杂芳基C1-C2烷氧基。作为杂芳基烷氧基，具体地，例如，列举3-噻吩基甲氧基、3-吡啶基甲氧基。
本说明书中的“杂芳基烷氧基烷基”意味着前述定义的“烷基”的一个或多个氢被前述定义的“杂芳基烷氧基”取代的基团，优选5～10元杂芳基C1-C6烷氧基C1-C6烷基，更优选5～10元杂芳基C1-C2烷氧基C1-C2烷基。作为杂芳基烷氧基烷基，具体地，例如，列举3-吡啶基甲氧基甲基等。
本说明书中的“杂环亚烷基烷基”意味着前述定义的“烷基”的至少一个氢原子被前述定义的“杂环亚烷基”取代的基团，优选4～7元杂环亚烷基C1-C6烷基，更优选4～7元杂环亚烷基C1-C2烷基。作为杂环亚烷基烷基，具体地，例如，列举四氢-4H-吡喃-4-亚基甲基、氮杂环丁烷-3-亚基甲基等。
本说明书中的“烷氧基烯基”意味着前述定义的“烯基”的一个或多个氢被前述定义的“烷氧基”取代的基团，优选C1-C6烷氧基C2-C6烯基。作为烷氧基烯基，具体地，例如，列举(E)-4-甲氧基-2-丁烯-1-基等。
本说明书中的“氨基羰基烯基”意味着前述定义的“烯基”的一个或多个氢被氨基羰基取代的基团，优选氨基羰基C2-C6烯基。作为氨基羰基烯基，具体地，例如，列举(E)-3-(二甲基氨基羰基)-2-丙烯-1-基等。
本说明书中的“卤烷氧基”意味着前述定义的“烷氧基”的一个或多个氢被卤素取代的基团，优选卤代C1-C6烷氧基。作为卤烷氧基，具体地，例如，列举二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
本说明书中的“亚烷基”意味着从前述定义的“烷基”中除去1个任意氢原子而衍生的二价基团，优选C4-C8亚烷基。作为亚烷基，具体地，列举-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2-、-(CH2)4-、-CH(CH3)CH2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-等。
本说明书中的“脂环”意味着非芳香族烃环。脂环可以在环中具有不饱和键，也可以是具有2个以上环的多环。此外，构成环的碳原子任选被氧化形成羰基。作为脂环，优选列举3～8元脂环，具体地，例如，列举环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、环辛烷环、双环[2.2.1]庚烷环等。
本说明书中的“饱和杂环”意味着除碳原子外还包含1～5个杂原子、环中不含双键和/或三键的非芳香族的杂环。饱和杂环可以是单环，也可以与其它的环、例如苯环等芳香环形成稠环。作为饱和杂环优选列举4～7元饱和杂环，具体地，例如，列举氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、吗啉环、硫代吗啉环、吡咯烷环、4-氧代吡咯烷环、哌啶环、4-氧代哌啶环、哌嗪环、吡唑烷环、咪唑烷环、噁唑烷环、异噁唑烷环、噻唑烷环、异噻唑烷环、噻二唑烷环、噁唑烷酮环、二氧戊环、二噁烷环、硫杂环丁烷环、八氢吲哚环、二氢吲哚环等。
本说明书中的“肽链”指1、2、3、4个或其以上的天然氨基酸和/或非天然氨基酸通过酰胺键和/或酯键连接的肽链。作为肽链，优选包含1～4个氨基酸残基的肽链，更优选由1～4个氨基酸残基组成的肽链。
在本说明书中的“氨基的保护基”中，示例氨基甲酸酯型的保护基、酰胺型的保护基、芳基磺酰胺型的保护基、烷基胺型的保护基、酰亚胺型的保护基等，具体地，列举Fmoc基、Boc基、Alloc基、Cbz基、Teoc基、三氟乙酰基、五氟丙酰基、邻苯二甲酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基(nosyl)、二硝基硝基苯磺酰基、t-Bu基、三苯甲基、枯基、亚苄基、4-甲氧基亚苄基、二苯基亚甲基等。
在本说明书中的“羧基的保护基”中，列举烷基酯型的保护基、苄基酯型的保护基、取代的烷基酯型的保护基等。作为羧基的保护基，具体地，示例甲基、乙基、t-Bu基、苄基、三苯甲基、枯基、甲氧基三苯甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2，2，2-三氯乙基、烯丙基等。
在本说明书中的“羟基的保护基”中，列举烷基醚型的保护基、芳烷基醚型的保护基、甲硅烷基醚型、碳酸酯型的保护基等。作为羟基的保护基，具体地，示例甲氧基甲基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基、烯丙基、2，2，2-三氯乙基、苄基、4-甲氧基苄基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等。
本说明书中的“任选被取代”意味着某基团任选被任意取代基取代。
本说明书中的“任选被保护”意味着某基团任选被任意保护基保护。
本说明书中的“一个或多个”意味着一个或2个以上的数目。“一个或多个”在与某基团的取代基有关的上下文中应用时，该用语意味着从一个至该基团容许的取代基的最大数目。作为“一个或多个”，具体地，例如，列举1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、和/或比其大的数目。
本发明的化合物可以是其盐，优选可以是其化学或药学上可接受的盐。另外，本发明的化合物或其盐还可以是其溶剂化物，优选可以是其化学或药学上可接受的溶剂化物。在本发明的化合物的盐中，例如，包含：盐酸盐；氢溴酸盐；氢碘酸盐；磷酸盐；膦酸盐；硫酸盐；甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐等羧酸盐；或钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铵盐、烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐、四烷基铵盐等铵盐等。这些盐通过例如使该化合物与能够在医药品的制造中使用的酸或碱接触而制造。本发明中的化合物的溶剂化物是指化合物与溶剂一起形成一个分子集团的那种，只要是由伴随医药的施用而容许摄取的溶剂形成的溶剂化物，则没有特别限定。如果溶剂是水，则称为水合物。作为本发明的化合物的溶剂化物，优选水合物，作为这样的水合物，具体地，列举1～10水合物，优选列举1～5水合物，进一步优选列举1～3水合物。在本发明的化合物的溶剂化物中，不仅包含与水、醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)、二甲基甲酰胺等单独溶剂的溶剂化物，还包含与多个溶剂的溶剂化物。
本说明书中的“氨基酸”中，包含天然氨基酸和非天然氨基酸。本说明书中的“天然氨基酸”指Gly、Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、His、Glu、Asp、Gln、Asn、Cys、Met、Lys、Arg、Pro。非天然氨基酸没有特别限定，示例β-氨基酸、γ-氨基酸、D型氨基酸、N-取代氨基酸、α，α-二取代氨基酸、侧链与天然不同的氨基酸、羟基羧酸等。作为本说明书中的氨基酸，任意的空间构型是容许的。对氨基酸的侧链的选择没有特别限制，除了氢原子以外，还可以自由选自例如烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基中，这些基团中的不相邻的1个或2个亚甲基任选被氧原子、羰基(-CO-)或磺酰基(-SO2-)取代。可以分别赋予取代基，这些取代基也没有限制，例如，可以从包含卤素原子、O原子、S原子、N原子、B原子、Si原子、或P原子的任意的取代基中独立地自由选择一个或2个以上。即，示例任选被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基等。在非限定的一个方式中，本说明书中的氨基酸可以是同一分子内具有羧基与氨基的化合物(即使在该情形中，如脯氨酸、羟脯氨酸的亚氨基酸也包含在氨基酸中)。
本说明书中的“氨基酸的侧链”意味着在α-氨基酸的情形中，与氨基和羧基结合的碳(α-碳)结合的原子团。例如，Ala的甲基是氨基酸的侧链。在β-氨基酸的情形中，与α-碳和/或β-碳结合的原子团可以成为氨基酸的侧链，在γ-氨基酸的情形中，与α-碳、β-碳和/或γ-碳结合的原子团可以成为氨基酸的侧链。
本说明书中的“氨基酸的主链”在α-氨基酸的情形中意味着由氨基、α-碳和羧基构成的链状部分，在β-氨基酸的情形中意味着由氨基、β-碳、α-碳和羧基构成的链状部分，在γ-氨基酸的情形中意味着由氨基、γ-碳、β-碳、α-碳和羧基构成的链状部分。
本说明书中的“肽的主链”、“肽化合物的主链”和“环状肽化合物的主链”意味着通过用酰胺键连接多个上述“氨基酸的主链”而形成的结构。
氨基酸的主链氨基可以是未取代(NH2基)，也任选被取代(即，-NHR基：R表示可以具有取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基，这些基团中的不相邻的1个或2个亚甲基任选被氧原子、羰基(-CO-)、或磺酰基(-SO2-)取代，另外，如脯氨酸，与N原子结合的碳链和α位的碳原子可以形成环)。前述R的取代基与上述的氨基酸侧链中的取代基同样地选择。主链氨基被取代的情形中的前述R包含在本说明书中的“氨基酸的侧链”中。这样的主链氨基被取代的氨基酸在本说明书中称为“N-取代氨基酸”。作为本说明书中的“N-取代氨基酸”，优选示例N-烷基氨基酸、N-C1-C6烷基氨基酸、N-C1-C4烷基氨基酸、N-甲基氨基酸，但不限于这些。另外，由于脯氨酸是天然氨基酸，因此从非天然的N-取代氨基酸残基中排除。
本说明书中的构成肽化合物的“氨基酸”中包含分别对应的全部同位素。“氨基酸”的同位素是至少一个原子被原子编号(质子数)相同、质量数(质子和中子数的和)不同的原子以与天然的存在比不同的存在比取代的那种。作为本发明的构成肽化合物的“氨基酸”中包含的同位素的实例，有氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，分别地，包含2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。
作为本说明书中包含卤素原子的取代基，示例取代基中有卤素的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基等，更具体地，示例氟烷基、二氟烷基、三氟烷基等。
作为包含O原子的取代基，列举羟基(-OH)、氧基(-OR)、羰基(-C＝O-R)、羧基(-CO2H)、氧基羰基(-C＝O-OR)、羰基氧基(-O-C＝O-R)、硫羰基(-C＝O-SR)、羰基硫基(-S-C＝O-R)、氨基羰基(-C＝O-NHR)、羰基氨基(-NH-C＝O-R)、氧基羰基氨基(-NH-C＝O-OR)、磺酰基氨基(-NH-SO2-R)、氨基磺酰基(-SO2-NHR)、氨磺酰氨基(-NH-SO2-NHR)、硫代羧基(-C＝O-SH)、羧基羰基(-C＝O-CO2H)等基团。
作为氧基(-OR)的实例，列举烷氧基、环烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基等。作为烷氧基，优选C1-C4烷氧基、C1-C2烷氧基，特别优选甲氧基、或乙氧基。
作为羰基(-C＝O-R)的实例，列举甲酰基(-C＝O-H)、烷基羰基、环烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳烷基羰基等。
作为氧基羰基(-C＝O-OR)的实例，列举烷基氧基羰基、环烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、芳烷基氧基羰基等。
作为羰基氧基(-O-C＝O-R)的实例，列举烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、杂芳基羰基氧基、芳烷基羰基氧基等。
作为硫羰基(-C＝O-SR)的实例，列举烷基硫羰基、环烷基硫羰基、烯基硫羰基、炔基硫羰基、芳基硫羰基、杂芳基硫羰基、芳烷基硫羰基等。
作为羰基硫基(-S-C＝O-R)的实例，列举烷基羰基硫基、环烷基羰基硫基、烯基羰基硫基、炔基羰基硫基、芳基羰基硫基、杂芳基羰基硫基、芳烷基羰基硫基等。
作为氨基羰基(-C＝O-NHR)的实例，列举烷基氨基羰基(例如，C1-C6或C1-C4烷基氨基羰基，特别示例乙基氨基羰基、甲基氨基羰基等。)、环烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基等。除这些外，还列举与-C＝O-NHR中的N原子结合的H原子被烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步取代的基团。
作为羰基氨基(-NH-C＝O-R)的实例，列举烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基等。除这些外，还列举与-NH-C＝O-R中的N原子结合的H原子被烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步取代的基团。
作为氧基羰基氨基(-NH-C＝O-OR)的实例，列举烷氧基羰基氨基、环烷氧基羰基氨基、烯基氧基羰基氨基、炔基氧基羰基氨基、芳基氧基羰基氨基、杂芳基氧基羰基氨基、芳烷基氧基羰基氨基等。除这些外，还列举与-NH-C＝O-OR中的N原子结合的H原子被烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步取代的基团。
作为磺酰基氨基(-NH-SO2-R)的实例，列举烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基等。除这些外，还列举与-NH-SO2-R中的N原子结合的H原子被烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步取代的基团。
作为氨基磺酰基(-SO2-NHR)的实例，列举烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、烯基氨基磺酰基、炔基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基等。除这些外，还列举与-SO2-NHR中的N原子结合的H原子被烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步取代的基团。
作为氨磺酰氨基(-NH-SO2-NHR)的实例，列举烷基氨磺酰氨基、环烷基氨磺酰氨基、烯基氨磺酰氨基、炔基氨磺酰氨基、芳基氨磺酰氨基、杂芳基氨磺酰氨基、芳烷基氨磺酰氨基等。进而，与-NH-SO2-NHR中的N原子结合的2个H原子任选被独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、和芳烷基的取代基取代，此外，这2个取代基可以形成环。
作为包含S原子的取代基，列举硫醇(-SH)、硫基(-S-R)、亚磺酰基(-S＝O-R)、磺酰基(-SO2-R)、磺基(-SO3H)等基团。
作为硫基(-S-R)的实例，选自烷基硫基、环烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基等。
作为磺酰基(-SO2-R)的实例，列举烷基磺酰基、环烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基等。
作为包含N原子的取代基，列举叠氮(-N3，也称为“叠氮基”)、氰基(-CN)、伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-R；也称为单取代氨基)、叔氨基(-NR(R′)；也称为二取代氨基)、脒基(-C(＝NH)-NH2)、取代脒基(-C(＝NR)-NR′R″)、胍基(-NH-C(＝NH)-NH2)、取代胍基(-NR-C(＝NR″′)-NR′R″)、氨基羰基氨基(-NR-CO-NR′R″)、吡啶基、哌啶子基、吗啉代、氮杂环丁烷基等基团。
作为仲氨基(-NH-R；单取代氨基)的实例，列举烷基氨基、环烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基等。
作为叔氨基(-NR(R′)；二取代氨基)的实例，例如，列举烷基(芳烷基)氨基等具有分别独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基等的任意2个取代基的氨基，这些任意2个取代基可以形成环。具体地，示例二烷基氨基，特别是C1-C6二烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。本说明书中的“Cp-Cq二烷基氨基”指氨基中取代有2个Cp-Cq烷基的基团，两个Cp-Cq烷基可以相同也可以不同。
作为取代脒基(-C(＝NR)-NR′R″)的实例，列举N原子上的3个取代基R、R′、和R″分别独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基的基团，例如烷基(芳烷基)(芳基)脒基等。
作为取代胍基(-NR-C(＝NR″′)-NR′R″)的实例，列举R、R′、R″和R″′分别独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基的基团，或它们形成环的基团等。
作为氨基羰基氨基(-NR-CO-NR′R″)的实例，列举R、R′、和R″分别独立地选自氢原子、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基的基团，或它们形成环的基团等。
在本说明书中，构成肽化合物的“氨基酸残基”有时简称为“氨基酸”。
在本说明书中，“直链状的肽化合物”只要是天然氨基酸和/或非天然氨基酸通过酰胺键或酯键连接而形成且不具有环状部的化合物，则没有特别限定。构成直链状的肽化合物的天然氨基酸和非天然氨基酸的总数可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30个，优选范围是6～20个、7～19个、7～18个、7～17个、7～16个、7～15个、8～14个、9～13个。
在本说明书中，“环状肽化合物”只要是天然氨基酸和/或非天然氨基酸通过酰胺键或酯键连接而形成并且具有环状部的化合物，则没有特别限定。构成环状的肽化合物的天然氨基酸和非天然氨基酸的总数可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30个，优选范围是6～20个、7～19个、7～18个、7～17个、7～16个、7～15个、8～14个、9～13个。
在本说明书中，肽化合物的“环状部”意味着2个以上氨基酸残基连接形成的环状部分。另外，在本说明书中，用于指环状肽化合物的部分结构的“直链部”是指环状部的主链结构中不包含的部分，在该部分的链上具有至少一个酰胺键和/或酯键。
本说明书中的构成环状肽化合物的环状部的氨基酸的数目没有限定，例如，列举2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、8以上、9以上、10以上、11以上、12以上、30以下、20以下、18以下、16以下、15以下、14以下、13以下、12以下、11以下、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16。考虑到膜通透性和代谢稳定性两者，构成前述环状部的氨基酸的数目优选2～30、2～15或5～15，更优选5～14、7～14或8～14，进一步优选8～13、9～13、8～12、8～11或9～12，特别优选9～11。
在某方式中，直链部的氨基酸的数目(单元的数目)优选是0～8个残基，更优选是0～3个残基。另外，在非限定的一个方式中，本说明书中的“直链部”有时包含天然氨基酸或非天然氨基酸(包括经过化学修饰或骨架转换的氨基酸)。
在某方式中，本说明书中的环状肽化合物的分子量可以是500～2000。
本说明书中的“肽化合物”可以包含其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
本说明书中的“侧链”意味着在氨基酸的侧链或环状肽化合物的环状部的侧链等上下文中使用的、不包含在各自的主链结构中的部分。
本说明书中的“氨基酸的数目”是构成肽化合物的氨基酸残基(氨基酸单元)的数目，意味着切断连接氨基酸的酰胺键、酯键及环化部的键时产生的氨基酸单元的数目。
本说明书中的“延伸反应”意味着使氨基酸或肽在氨基酸或肽上延伸的反应。延伸反应可以通过对加载于固相合成用树脂的氨基酸或肽进行的固相合成法、以及不使用固相合成用树脂的液相合成法进行。
本说明书中的“加载于固相合成用树脂”意味着将氨基酸或肽与未结合有氨基酸或肽的固相合成用树脂结合。
在本说明书中，用语“和/或”的意义包含“和”和“或”适当组合的所有组合。具体地，例如，“A、B和/或C”包含以下7种变化：
(i)A、(ii)B、(iii)C、(iv)A和B、(v)A和C、(vi)B和C、(vii)A、B和C。
(制造方法)
在某方式中，本发明涉及一种通过固相法制造包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的方法，其特征在于，在固相法中的最初延伸反应之前，肽被加载于固相合成用树脂。
另外，在某方式中，本发明涉及一种通过固相法制造包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的方法，其包括使肽加载于固相合成用树脂的工序。
即，本发明通过使利用液相法等预先制备的寡肽等肽加载于固相合成用树脂，对该肽进行固相法中的肽链的延伸，从而合成具有所需的氨基酸序列的肽化合物。在本说明书中，将在固相法中的最初延伸反应之前加载于固相合成用树脂的肽有时称为“起始肽”。
本说明书中的最初延伸反应优选使氨基酸在起始肽中延伸。
以前，使用固相法的肽化合物的制造是通过在固相合成用树脂加载氨基酸之后，依次使氨基酸延伸来进行的。但是，在该方法中，在用于使加载于固相合成用树脂的氨基酸(第1残基的氨基酸残基)延伸下一个氨基酸(第2残基的氨基酸残基)的缩合工序中，有第1残基的氨基酸残基从固相合成用树脂脱离的情况。这样的脱离在使用能够在温和条件下切割肽化合物的固相合成用树脂的情形中是显著的。另外，有如下情形，即，在延伸第2残基的氨基酸残基之前，在第1残基的氨基酸残基延伸由于过早切割而脱离的第1残基的氨基酸残基，接着第2残基的氨基酸残基延伸的过度延伸物副产物。进而，还有如下情形，即，在非天然氨基酸残基中，利用固相法的延伸反应，例如第1残基的氨基酸向第2残基的氨基酸残基的延伸反应不能充分进行，第2残基的氨基酸残基没有连接而缺损的状态下，下一个氨基酸连接。这些在第二残基的氨基酸残基是具有体积大的侧链的N-取代氨基酸残基的情形中是显著的。通过使用本发明的方法，可以避免这些缺点，以高收率且高纯度制造所需的肽化合物。
在本发明中，起始肽可以使用包含任意数目和任意种类的氨基酸残基的肽。作为这样的肽，具体地，列举包含2个以上氨基酸残基的寡肽，优选二肽或三肽。另外，起始肽的N末端的氨基酸残基的氨基优选被保护基保护。这样的起始肽可以使用本领域公知的方法，例如液相法来制造。N末端被保护的起始肽的制备方法没有限制，例如，具体地通过以下方式制造，即，对羧基被保护的氨基酸残基使用氨基被保护的氨基酸残基和缩合剂，进行该氨基酸残基的延伸反应，接着对生成的肽进行N末端的保护基的脱保护反应和氨基被保护的氨基酸的延伸反应，将其反复进行直至达到所需的残基数，在最终工序中进行C末端的保护基的脱保护反应。成为起始肽的制造原料的氨基酸残基可以从供应商获得或通过公知的方法，例如WO2018/225864中记载的方法制造。
在某方式中，作为起始肽列举其C末端的氨基酸残基(第一残基的氨基酸残基)为非天然氨基酸残基的那种，作为非天然氨基酸残基，优选列举N-烷基氨基酸等N-取代氨基酸残基。作为N-烷基氨基酸，优选N-C1-C6烷基氨基酸，更优选N-甲基氨基酸。虽然不受特定理论的限制，但在第1残基的氨基酸残基为N-取代氨基酸残基的情形中，与N-未取代氨基酸残基的情形相比，有容易发生过早切割的倾向，另外，在其侧链具有体积大的基团的情形中，该倾向更显著。因此，本发明对制造具有这样的氨基酸残基作为C末端的氨基酸残基的肽化合物特别有用。
在某方式中，起始肽的C末端的氨基酸残基(第一残基的氨基酸残基)通过与氨基的α位碳原子、β位碳原子、或γ位碳原子结合的羧基加载于固相合成用树脂。作为通过与氨基的β位碳原子结合的羧基加载于固相合成用树脂的氨基酸残基的实例，列举天冬氨酸或其衍生物。具体地，通过存在于天冬氨酸侧链的羧基加载于固相合成用树脂的情形相当于通过与氨基的β位碳原子结合的羧基加载于固相合成用树脂的情形。另外，作为通过与氨基的γ位碳原子结合的羧基加载于固相合成用树脂的氨基酸残基的实例，列举谷氨酸或其衍生物。具体地，通过存在于谷氨酸侧链的羧基加载于固相合成用树脂的情形相当于通过与氨基的γ位碳原子结合的羧基加载于固相合成用树脂的情形。其它天然氨基酸残基或其N-取代氨基酸残基通常通过与其α位的碳原子结合的羧基加载于固相合成用树脂。
在某方式中，起始肽的C末端氨基酸残基(第一残基的氨基酸残基)可以是天冬氨酸、2-氨基丁酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸、酪氨酸或2-氨基异丁酸或它们的N-取代物和/或衍生物。在第一残基的氨基酸残基是这些氨基酸残基的情形中，容易发生过早切割。作为这些氨基酸残基的N-取代物，优选列举N-烷基体，更优选列举N-甲基体。作为这些氨基酸残基的衍生物，列举对与固相合成用树脂和第2残基的氨基酸残基的结合无关的任意官能团(例如，氨基、羧基、羟基等)被任意取代基(例如，保护基)保护的那种。特别是，作为天冬氨酸的衍生物，具体地，示例对与固相合成用树脂和第2残基的氨基酸残基的结合无关的游离的羧基经过氨基羰基化的那种。作为经过氨基羰基化的天冬氨酸，具体地，列举经过二甲基氨基羰基等二烷基氨基羰基化的天冬氨酸、包含N原子的饱和杂环(例如，氮杂环丁烷环、吗啉环、吡咯烷环、哌啶环、氮杂环庚烷(azepane)环等)的与该N原子间经过氨基羰基化的天冬氨酸等，这些天冬氨酸也可以是N-烷基体等N-取代物。在第1残基的氨基酸残基为天冬氨酸或其N-取代物和/或衍生物的情形中，该氨基酸残基优选通过氨基的β位羧基加载于固相合成用树脂。另外，作为任意官能团(例如，氨基、羧基、羟基等)被任意保护基保护的氨基酸残基，示例氨基酸残基的侧链的氨基被BoC基或Cbz基等氨基甲酸酯型的保护基保护的那种，具体地，例如，示例Lys侧链的氨基被BoC基保护的那种。另外，示例氨基酸残基的侧链的酰胺基被t-Bu基或Trt基等烷基胺型保护基保护的那种，具体地，例如，示例Asn或Gln侧链的酰胺基被Trt基保护的那种，或者氨基酸残基的侧链的羟基被t-Bu基等烷基醚型保护基保护的那种，具体地，例如，示例Ser侧链的羟基、Thr侧链的羟基或Tyr侧链的羟基被t-Bu基保护的那种等。
在某方式中，起始肽列举与其C末端的氨基酸残基相邻的氨基酸残基(第二残基的氨基酸)为非天然氨基酸残基的那种。作为非天然氨基酸残基，优选N-烷基氨基酸等N-取代氨基酸残基和/或氨基酸衍生物，作为N-取代氨基酸残基，优选N-甲基体。作为氨基酸残基的衍生物，列举对与相邻的氨基酸残基的结合无关的任意官能团(例如，氨基、羧基、羟基等)被任意取代基(例如，保护基)保护的那种。具体地，示例氨基酸残基的侧链的氨基被BoC基或Cbz基等氨基甲酸酯型的保护基保护的那种，更具体地，例如，示例Lys侧链的氨基被BoC基保护的那种。另外，示例氨基酸残基的侧链的酰胺基被t-Bu基或Trt基等烷基胺型保护基保护的那种，具体地，例如，示例Asn或Gln侧链的酰胺基被Trt基保护的那种，或者氨基酸残基的侧链的羟基被t-Bu基等烷基醚型保护基保护的那种，具体地，例如，示例Ser侧链的羟基、Thr侧链的羟基或Tyr侧链的羟基被t-Bu基保护的那种等。虽然不受特定理论的限制，但在第2残基的氨基酸为N-取代氨基酸残基的情形中，与N-未取代氨基酸残基的情形相比，有容易发生过早切割的倾向，特别是，在其侧链具有体积大的基团的情形中，该倾向更显著。因此，本发明对制造在第2残基具有这样的氨基酸残基的肽化合物特别有用。
在某方式中，起始肽的C末端的氨基酸残基(第一残基的氨基酸残基)和与C末端的氨基酸残基相邻的氨基酸残基(第二残基的氨基酸)这两者都可以是天然氨基酸残基，但优选其中一者或两者是非天然氨基酸残基。
在某方式中，起始肽的C末端的氨基酸残基(第一残基的氨基酸残基)和/或与C末端的氨基酸残基相邻的氨基酸残基(第二残基的氨基酸残基)具有体积大的侧链。例如，作为具有体积大的侧链的天然氨基酸，列举具有碳原子数为2个以上的侧链的氨基酸，示例Met、Phe、Tyr、Val、Leu、Ile、Trp、Arg、His、Glu、Lys、Gln、Asp、Asn、Cys、Thr等。另外，在侧链具有体积大的保护基的情形中，也可以是具有体积大的侧链的氨基酸残基。例如，Ser本身不具有体积大的侧链，但Ser的侧链被tBu保护的Ser(tBu)相当于具有体积大的侧链的氨基酸残基。另外，无论是天然的还是非天然的，在氨基酸残基的侧链具有任选被取代的支链烷基的氨基酸残基可以是具有体积大的侧链的氨基酸残基。这样的支链烷基优选与氨基酸残基的羧基的α位碳原子结合，支链烷基的分支位置优选是该羧基的β位碳原子或γ位碳原子。例如，Val是在氨基酸残基的羧基的α位碳原子具有支链烷基，且在其β位碳原子具有分支的氨基酸残基的一个实例，Val这样的氨基酸残基可以是具有体积大的侧链的氨基酸残基。另外，Leu是在氨基酸的羧基的α位碳原子具有支链烷基，且在其γ位碳原子具有分支的氨基酸残基的一个实例，Leu这样的氨基酸可以是具有体积大的侧链的氨基酸残基。支链烷基可以具有的取代基的数目和种类没有特别限定，支链烷基可以具有独立地选自由烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氧基、烯基氧基、环烷氧基、芳基氧基、氨基、氨基羰基、烯氧基羰基、烷基磺酰基、羟基、卤素、氰基、羧基、烯基氧基羰基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基烯基、氨基羰基烯基及卤代烷氧基组成的组中的1～5个取代基。虽然不受特定理论的限制，但由于在第一残基的氨基酸残基和/或第二残基的氨基酸残基具有体积大的侧链的情形中，容易发生过早切割，因此本发明对制造包含这样的氨基酸的肽化合物特别有用。
在某方式中，起始肽的C末端的氨基酸残基(第一残基的氨基酸残基)可以由下述式(A)表示：
在式(A)中，L1是单键或者-CHM1-、-CH2CHM1-、-CHM1CH2-、-(CH2)nS(CH2)m-、-(CH2)nS(O)(CH2)m-、或-(CH2)nS(O)2(CH2)m-，其中n和m分别独立地是1或2。
在L1是-(CH2)nS(CH2)m-的情形中，作为-(CH2)nS(CH2)m-，具体地，例如，列举-CH2SCH2-、-CH2CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2CH2-等。
在L1是-(CH2)nS(O)(CH2)m-的情形中，作为-(CH2)nS(O)(CH2)m-，具体地，例如，列举-CH2S(O)CH2-、-CH2CH2S(O)CH2-、-CH2S(O)CH2CH2-、-CH2CH2S(O)CH2CH2-等。
在L1是-(CH2)nS(O)2(CH2)m-的情形中，作为-(CH2)nS(O)2(CH2)m-，具体地，例如，列举-CH2S(O)2CH2-、-CH2CH2S(O)2CH2-、-CH2S(O)2CH2CH2-、-CH2CH2S(O)2CH2CH2-等。
在式(A)中，R1是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C7-C14芳烷基、或氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基)，其各自任选被独立地选自由卤素、氧代、羟基、C1-C6烷基、4-7元杂环基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基)、C1-C6烷基磺酰基及C1-C6烷氧基C1-C6烷基组成的组中的一个或多个基团取代，或R1是包含1～4个氨基酸残基的肽链。在R1是包含1～4个氨基酸残基的肽链的情形中，构成该肽链的1～4个氨基酸残基可以是天然氨基酸残基，也可以是非天然氨基酸残基，可以相同也可以不同。
在L1是单键的情形中，R1优选是氢、C1-C6烷基、任选被羟基取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基、或任选被一个或多个卤素或C1-C6烷氧基C1-C6烷基取代的C7-C14芳烷基。
在L1是单键的情形中，作为R1，更优选是氢、甲基、异丙基、任选被羟基取代的C1-C6烷氧基C1-C2烷基、任选被氟或叔丁氧基取代的苄基，具体地，例如，列举氢、(2-羟基-2-甲基-丙氧基)甲基、苄基、3-氟苄基、4-氟苄基。
在L1是-CHM1-、-CH2CHM1-、或-CHM1CH2-的情形中，R1优选是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(该C1-C6烷氧基C1-C6烷基任选被羟基或氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基)取代)、任选被一个或多个卤素取代的C7-C14芳烷基、或氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基，该环氨基可以进一步被一个或多个卤素、一个或多个氧代、一个或多个C1-C6烷基或4～7元杂环基取代)。
在L1是-CHM1-、-CH2CHM1-、或-CHM1CH2-的情形中，作为R1，更优选是氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、任选被单C1-C4烷基氨基羰基取代的C1-C6烷氧基C1-C2烷基、二甲基氨基羰基；任选被一个或多个氟、C1-C4烷基或4～7元杂环基取代的4～8元环氨基羰基；苄基、苯乙基。
在L1是-CHM1-、-CH2CHM1-、或-CHM1CH2-的情形中，作为R1，具体地，列举氢、甲基、异丁基、三氟甲基、烯丙基、2-丙炔-1-基、(异戊基氧基)甲基、{2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙氧基}甲基、二甲基氨基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、3，3-二甲基吡咯烷基羰基、3，3，4，4-四氟吡咯烷基羰基、4-甲基哌啶基羰基、4-(叔丁基)-哌啶基羰基、3，3，4，4，5，5-六氟哌啶基羰基、3，3-二氟哌啶基羰基、4，4-二氟哌啶基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基、噁唑烷-3-基羰基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基羰基、1，1-二氧硫代吗啉基羰基、1-(氧杂环丁烷-3-基)-哌嗪-4-基羰基、苯乙基等。
在L1是-(CH2)nS(CH2)m-、-(CH2)nS(O)(CH2)m、或-(CH2)nS(O)2(CH2)m-的情形中，R1优选是氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基)。
在式(A)中，R1和P1与R1结合的碳原子及P1结合的氮原子一起可以形成4～7元饱和杂环。
在R1和P1形成4～7元饱和杂环的情形中，作为4～7元饱和杂环，优选氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环。
在式(A)中，R1和Q1与它们结合的碳原子一起可以形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环。
在R1和Q1形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环的情形中，作为3～8元脂环，优选环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环，作为4～7元饱和杂环，优选四氢呋喃环、四氢吡喃环。
在式(A)中，在L1是-CHM1-、-CH2CHM1-、或-CHM1CH2-的情形中，R1和M1与R1结合的碳原子及M1结合的碳原子一起可以形成3～8元脂环。
在R1和M1形成3～8元脂环的情形中，作为3～8元脂环，优选环戊烷环、环己烷环。
在式(A)中，在L1是-CHM1-、-CH2CHM1-、或-CHM1CH2-的情形中，除了R1和M1形成3～8元脂环的情况以外，M1是氢。
在式(A)中，P1在R1和P1形成4～7元饱和杂环之外的情况下是氢、或C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选被独立地选自由卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4-8元环氨基，其各自任选被卤素取代)及氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4-8元环氨基)组成的组中的一个或多个基团取代。
作为P1，优选是氢、C1-C6烷基。作为这样的P1，具体地，例如，列举氢、甲基、乙基、正丙基等。
Q1在R1和R1形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下是氢或C1-C6烷基，优选是氢或甲基。
R1优选是-CONR1AR1B，其中R1A和R1B分别独立地是氢或C1-C6烷基(优选甲基)，或R1A和R1B与它们结合的氮原子一起形成4～8元饱和杂环。该4～8元饱和杂环任选被独立地选自由一个或多个卤素(优选氟)、一个或多个氧代、一个或多个C1-C6烷基(优选C1-C4烷基)、及4～7元杂环基(优选氧杂环丁烷-3-基)组成的组中的一个或多个基团取代。
在式(A)中，*表示与固相合成用树脂的结合部位，波浪线表示与相邻的氨基酸残基的结合部位。
在L1是单键的情形中，作为由式(A)表示的氨基酸残基，具体地，列举MeSer(tBuOH)、MeGly、MePhe、MePhe(3-F)、MePhe(4-F)、D-MePhe、MeVal、Pro、Aib、Ala、Gly、Tyr(tBu)、Val。
在L1是-CHM1-的情形中，作为由式(A)表示的氨基酸残基，具体地，例如，列举bAla、bMeAla、2-ACHxC、2-ACPnC、3-CF3-bAla、Asp-mor、Asp-mor(26-biCyC)、Asp-mor(SO2)、Asp-NMe2、Asp-oxz、Asp-pip、Asp-pip(345-F6)、Asp-pip(4-Me)、Asp-pip-tBu、Asp-piz(oxe)、Asp-pyrro、Asp-pyrro(34-F4)、Asp-pyrro(3-Me2)、D-(Propargyl)Gly-(C#CH2)、D-3-Abu、D-3-MeAbu、D-Gly(Allyl)-(C#CH2)、D-Hph-(C#CH2)、D-Leu-(C#CH2)、D-MeAsp-pyrro、D-MeLeu-(C#CH2)、D-PiC(2)-(C#CH2)、D-Pro-(C#CH2)、D-Ser(iPen)-(C#CH2)、D-Ser(NtBu-ACa)-(C#CH2)、EtAsp-pip、MeAsp-aze、MeAsp-mor、MeAsp-mor(26-biCyC)、MeAsp-mor(SO2)、MeAsp-NMe2、MeAsp-oxz、MeAsp-pip、MeAsp-pip(345-F6)、MeAsp-pip(3-F2)、MeAsp-pip(4-F2)、MeAsp-pip(4-Me)、MeAsp-piz(oxe)、MeAsp-pyrro、MeAsp-pyro(34-F4)、MeAsp-pyrro(3-Me2)、nPrAsp-pip、D-MeAsp-NMe2。
在L1是-CH2CHM1-、或-CHM1CH2-的情形中，作为由式(A)表示的氨基酸残基，具体地，例如，列举Glu-mor、Glu-pip、MeGlu-pip、Glu-NMe2、或MeGlu-NMe2。
在L1是-(CH2)nS(CH2)m-、-(CH2)nS(O)(CH2)m、或-(CH2)nS(O)2(CH2)m-的情形中，作为由式(A)表示的氨基酸残基，具体地，例如，列举MeCys(ACOH)-NMe2。
在某方式中，起始肽的与C末端的氨基酸残基相邻的氨基酸残基(第二残基的氨基酸残基)可以由下述式(B)表示：
在式(B)中，L2是单键或者-CH2-。
在式(B)中，R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8环烷氧基C1-C6烷基、或C7-C14芳烷基，其各自任选被独立地选自由卤素、羟基、氨基(该氨基是-NH2、保护氨基、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基，其各自任选被卤素取代)、氨基羰基(该氨基是-NH2、保护氨基、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基)及C1-C6烷基磺酰基组成的组中的一个或多个基团取代。
在L2是单键的情形中，作为R2，优选是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基(该氨基是-NH2、保护氨基、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基，其各自任选被一个或多个卤素取代)、氨基羰基C1-C6烷基(该氨基是-NH2、保护氨基、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基，其各自任选被一个或多个卤素取代)、C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基、C2-C6炔基、任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8环烷氧基C1-C6烷基、或C7-C14芳烷基。
在L2是单键的情形中，作为R2，优选是C1-C6烷基、氟代C1-C6烷基、羟基C1-C4烷基、保护氨基C1-C4烷基、保护氨基羰基C1-C4烷基、甲基磺酰基C1-C2烷基、C2-C3炔基、任选被一个或多个氟取代的C1-C4烷氧基C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C2烷基、C3-C6环烷氧基C1-C2烷基、苄基、苯乙基。
在L2是单键的情形中，作为R2，更具体地，列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、正丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正戊基、炔丙基、3，3-二氟丁基、5，5-二氟戊基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、正丙氧基甲基、1-羟基乙基、环丙氧基甲基、环丁氧基甲基、(2，2，2-三氟乙氧基)甲基、2-甲基磺酰基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苄基、苯乙基、4-(叔丁氧基羰基氨基)丁基、三苯甲基氨基羰基甲基、叔丁氧基甲基等。
在L2是-CH2-的情形中，作为R2，优选是C1-C6烷基，更优选是甲基。
在式(B)中，R2和P2与R2结合的碳原子及P2结合的氮原子一起可以形成4～7元饱和杂环。
在R2和P2形成4～7元饱和杂环的情形中，作为4～7元饱和杂环，优选氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环。
在式(B)中，R2和Q2与它们结合的碳原子一起可以形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环。
在R2和Q2形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环的情形中，作为3～8元脂环，优选环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环，作为4～7元饱和杂环，优选四氢呋喃环、四氢吡喃环。
在式(B)中，P2在R2和P2形成4～7元饱和杂环之外的情况下是氢、或C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选被独立地选自由卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基，其各自任选被卤素取代)及氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基)组成的组中的一个或多个基团取代。作为P2，优选是氢或C1-C2烷基，具体地，例如，列举氢、甲基。
Q2在R2和Q2形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下是氢或C1-C6烷基，优选是氢或甲基。
*表示与C末端的氨基酸残基的结合部位；
波浪线表示与相邻的氨基酸残基或氨基的保护基的结合部位。
作为由式(B)表示的氨基酸残基，具体地，例如，列举MeAla、MeLeu、MeCha、MeVal、MeAla(CPent)、MeAla(CBu)、MeAla(CPr)、MeChg、MeGly(CPent)、MeGly(CBu)、MeGly(CPr)、MeAbu、MeNva、MeNle、Val、Leu、MeNva(5-F2)、MeHle、MeIle、MeSer(nPr)、MeSer(CPr)、MeHnl、MeHnl(7-F2)、MePRA、MeSer(Me)、MeThr、MeSer(CBu)、MeSer(Tfe)、MeThr(Me)、MeHse(Me)、MeMet(O2)、Ile、Nle、Chg、Ala(CBu)、Gly(CPent)、Hle、Nva、Phe、Hph、Gly、Aib、Lys(BoC)、Ala、D-MeVal、Asn(Trt)、Ser(tBu)、bAla(2-Me2)。
在某方式中，在固相法中的最初延伸反应之前加载于固相合成用树脂的肽可以是由下述式(1)表示的肽。
(式中，
L1是单键或者-CHM1-、-CH2CHM1-、-CHM1CH2-、-(CH2)nS(CH2)m-、-(CH2)nS(O)(CH2)m-、或-(CH2)nS(O)2(CH2)m-，其中n和m分别独立地是1或2；
R1是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C7-C14芳烷基、或氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基)，其各自任选被独立地选自由卤素、氧代、羟基、C1-C6烷基、4～7元杂环基、氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基)及C1-C6烷基磺酰基组成的组中的一个或多个基团取代，或R1是包含1～4个氨基酸残基的肽链；或者
R1和P1与R1结合的碳原子及P1结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；或者
R1和Q1与它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；或者
R1和M1与R1结合的碳原子及M1结合的碳原子一起形成3～8元脂环；
P1在R1和P1形成4～7元饱和杂环之外的情况下是氢、或C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选被独立地选自由卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4-8元环氨基，其各自任选被卤素取代)及氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4-8元环氨基)组成的组中的一个或多个基团取代；
Q1在R1和Q1形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下是氢或C1-C6烷基；
M1在R1和M1形成3～8元脂环之外的情况下是氢；
L2是单键或者-CH2-；
R2为氢、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8环烷氧基C1-C6烷基、或C7-C14芳烷基，其各自任选被独立地选自由卤素、羟基、氨基(该氨基是-NH2、保护氨基、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4-8元环氨基，其各自任选被卤素取代)、氨基羰基(该氨基是-NH2、保护氨基、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4-8元环氨基)及C1-C6烷基磺酰基组成的组中的一个或多个基团取代；或者
R2和P2与R2结合的碳原子及P2结合的氮原子一起形成4～7元饱和杂环；或者
R2和Q2与它们结合的碳原子一起形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环；或者
P2在R2和P2形成4～7元饱和杂环之外的情况下是氢、或C1-C6烷基，该C1-C6烷基任选被独立地选自由卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4-8元环氨基，其各自任选被卤素取代)及氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、或4～8元环氨基)组成的组中的一个或多个基团取代；
Q2在R2和Q2形成3～8元脂环或4～7元饱和杂环之外的情况下是氢或C1-C6烷基；
*表示与固相合成用树脂的结合部位；
PG是氨基的保护基；
其中，P1和P2不能同时成为氢。)
作为由下述式(1)表示的二肽，优选由下述式(2)表示的二肽。
(式中，
R1是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基(该C1-C6烷氧基C1-C6烷基任选被羟基或氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基)取代)、任选被一个或多个卤素取代的C7-C14芳烷基、或氨基羰基(该氨基是-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基或4～8元环氨基，该环氨基可以进一步被一个或多个卤素、一个或多个氧代、一个或多个C1-C6烷基或4-7元杂环基取代)；或者
R1和M1与R1结合的碳原子及M1结合的碳原子一起形成3～8元脂环；或者
R1和P1与P1结合的氮原子及R1结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环；
M1在R1和M1形成3～8元脂环之外的情况下是氢；
P1在R1和P1形成4～7元饱和杂环之外的情况下是氢或C1-C6烷基；
R2是C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基、C2-C6炔基、任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C6烷基、C3-C8环烷氧基C1-C6烷基、或C7-C14芳烷基；或者
R2和P2与P2结合的氮原子及R2结合的碳原子一起形成4～7元饱和杂环；
P2在R2和P2形成4～7元饱和杂环之外的情况下是氢或C1-C6烷基；
Q2是氢；
*表示与固相合成用树脂的结合部位；
PG是氨基的保护基；
其中，P1和P2不能同时成为氢。)
在某方式中，式(1)或式(2)中的L1、P1、Q1、及R1是分别可以与前述式(A)的L1、P1、Q1、及R1相同的基团，L2、P2、Q2、及R2是分别可以与前述式(B)的L2、P2、Q2、及R2相同的基团。其中，在式(1)或式(2)中，优选P1和P2不能同时是氢。
式(1)或式(2)中的PG是氨基的保护基。
在某方式中，在起始肽是二肽的情形中，作为该二肽的非限定的具体例，例如，列举FmoC-MeVal-MeAsp-pip、FmoC-MeIle-MeAsp-pip、FmoC-MeGly(CPent)-MeAsp-pip、FmoC-MeChg-MeAsp-pip、FmoC-MeLeu-MeAsp-pip、FmoC-MeGly(CPent)-MeAsp-NMe2、FmoC-MeLeu-MeAsp-NMe2、FmoC-MeVal-D-3-MeAbu-OH、FmoC-MeChg-D-3-MeAbu-OH、FmoC-MeVal-MeGly-OH、FmoC-MeVal-Asp-NMe2、FmoC-Gly-MeAsp-NMe2、FmoC-Aib-MeAsp-NMe2、FmoC-D-MeVal-MeAsp-NMe2、FmoC-MeVal-D-MeAsp-NMe2、FmoC-bAla(2-Me2)-MeAsp-NMe2、FmoC-bAla(2-Me2)-D-3-MeAbu-OH、FmoC-MeLeu-MeVal-OH、FmoC-MeVal-Pro-OH、FmoC-Phe-Pro-OH、FmoC-Lys(BoC)-Pro-OH、FmoC-MeLeu-Aib-OH、FmoC-MeVal-Gly-OH、FmoC-Ala-Ala-OH、FmoC-Gly-Tyr(tBu)-OH、FmoC-Phe-Gly-OH、FmoC-Asn(Trt)-Gly-OH、FmoC-MeGly(CPent)-MeAsp-mor、FmoC-Gly-Val-OH、FmoC-Ser(tBu)-Gly-OH等。
在某方式中，在起始肽是三肽的情形中，作为该三肽的非限定的具体例，例如，列举Ala-Ala-Pro、Gly-Gly-Gly、Ala-Gly-Asp或其N-取代物或衍生物等。构成三肽的各氨基酸残基可以是经过N-取代的，也可以是经过衍生的。这样，通过使用加载三肽的固相合成用树脂，可以抑制过早切割。在将同种氨基酸连续的序列延伸的情形中，通过代替进行多次氨基酸延伸反应而用肽进行1次延伸，可以缩短反应工序。
通过本发明的利用固相法的前述方法制造的“肽化合物”是直链状的肽化合物，除了上述天然氨基酸残基和非天然氨基酸残基总数的条件之外，将N-取代氨基酸残基包含至少1个、优选至少2个(具体地，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30个，优选5、6或7个，优选范围是2～30个、3～30个、6～20个、7～19个、7～18个、7～17个、7～16个、7～15个、8～14个、9～13个)，将未被N-取代的氨基酸残基包含至少1个。作为这样的肽化合物中所包含的N-取代氨基酸残基数的比例，示例构成肽化合物的总氨基酸残基数的30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上。本发明中的N-取代氨基酸残基可以是脯氨酸以外的非天然N-取代氨基酸残基。本发明的肽化合物可以包含重复序列，例如2个氨基酸残基、3个氨基酸残基、4个氨基酸残基或5个氨基酸残基的重复序列，但其重复次数优选是2次以下或3次以下。另外，本发明肽化合物更优选不包含这样的重复序列。
在某方式中，本发明中使用的“固相合成用树脂”只要可以在通过固相法的肽化合物的合成中应用，则没有特别限定。作为这样的固相合成用树脂，具体地，例如，列举CTC树脂、Sieber树脂、Wang树脂、SASRIN树脂、三苯甲基氯树脂(Trt树脂)、4-甲基三苯甲基氯树脂(Mtt树脂)、4-甲氧基三苯甲基氯树脂(Mmt)等可在酸性条件除去的那种。树脂可以根据应用的氨基酸侧的官能团适当选择。例如，作为氨基酸侧的官能团应用羧酸(主链羧酸、或由Asp或Glu代表的侧链羧酸)、或芳香环上的羟基(由Tyr代表的酚基)时，作为树脂，优选应用三苯甲基氯树脂(Trt树脂)或2-氯三苯甲基氯树脂(CTC树脂)。作为氨基酸侧的官能团应用脂肪族羟基(由Ser或Thr代表的脂肪族醇基)时，作为树脂，优选应用三苯甲基氯树脂(Trt树脂)、2-氯三苯甲基氯树脂(CTC树脂)或4-甲基三苯甲基氯树脂(Mtt树脂)。另外，在本说明书中，有时将树脂记载为树脂。固相合成用树脂可以与不限于肽中的C末端氨基酸的任意位置的氨基酸连接。优选C末端氨基酸的羧基与固相合成用树脂连接，该羧基可以是主链的羧基也可以是侧链的羧基。作为固相合成用树脂，使用在接头部位具有三苯甲基骨架的树脂，具体地，使用CTC树脂、Trt树脂、Mtt树脂、Mmt树脂的情形中，容易产生过早切割，因此本发明的方法特别有益。
关于构成树脂的聚合物的种类没有特别限定。在由聚苯乙烯构成的树脂的情形中，可以应用100-200目或200-400目的任一种。此外，关于交联率也没有特别限定，优选1％DVB(二乙烯基苯)交联的那种。此外，作为构成树脂的聚合物的种类，列举Tentagel、或Chemmatrix。
在某方式中，本发明可以包括使肽加载于固相合成用树脂的工序。在该工序的反应条件中，可以使用本技术领域公知的任意反应条件，没有特别限定，例如优选适用WO2013/100132或WO2018/225864中记载的反应条件、或MerCk株式会社于平成14年5月1日发行的固相合成手册中记载的反应条件等。
作为在固相合成用树脂加载肽的工序，具体地可以示例以下，但不限于这些。
通过用适当的溶剂使树脂膨胀，使氨基被保护基保护的肽(保护肽)溶液在碱存在下作用于固相合成用树脂，从而可以在该树脂加载保护肽。作为膨胀中所使用的溶剂及肽溶液的制备中所使用的溶剂，列举DCM(二氯甲烷)、氯仿、DCE(1，2-二氯乙烷)等卤素系溶剂，THF(四氢呋喃)、2-甲基四氢呋喃、4-甲基四氢吡喃、二噁烷、DME(1，2-二甲氧基乙烷)、TBME(叔丁基甲基醚)、CPME(环戊基甲基醚)、异山梨醇二甲醚等醚系溶剂，丙酮、MEK(甲基乙基酮)、4-甲基-2-戊酮、环戊酮等酮类溶剂，TMU(N，N，N′，N′-四甲基脲)、DMI(1，3-二甲基-2-咪唑啉酮)、DMPU(N，N′-二甲基丙烯脲)等脲类溶剂，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMA(N，N-二甲基乙酰胺)、NFM(N-甲酰基吗啉)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、NBP(N-丁基-2-吡咯烷酮)等酰胺系溶剂，DMSO(二甲基亚砜)等业砜系溶剂，环丁砜等砜系溶剂，乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、GVL(γ-戊内酯)等酯类溶剂，茴香醚、甲苯、α，α，α-三氟甲苯、1，2-二氯苯、苯等芳香族系溶剂，碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸乙烯、碳酸丙烯等碳酸酯类溶剂等，除此之外，还可以使用乙腈、甲醇、乙二醇、水、二甲苯、柠檬烯等溶剂。另外，这些溶剂也可以使用多个溶剂以任意比例混合而成的溶剂。在氨基的保护基中，可以使用FmoC基、BoC基、AlloC基、Cbz基、TeoC基等氨基甲酸酯型保护基，三氟乙酰基等酰胺型保护基，苯磺酰基、甲苯基、硝基苯磺酰基、二硝基硝基苯磺酰基等芳基磺酰胺型保护基，t-Bu基、三苯甲基、枯基等烷基胺型保护基、亚苄基、4-甲氧基亚苄基、二苯基亚甲基等酰亚胺型保护基等。在碱中，可以使用三乙胺、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)、NMM(N-甲基吗啉)、DABCO(1，4-二氮杂双环[2.2.2]-辛烷)等叔胺碱、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)等吡啶系碱等。
在某方式中，本发明进一步包括在加载于固相合成用树脂的肽中延伸一个或多个氨基酸的工序。通过该工序，可以得到具有所需的氨基酸序列的肽化合物。在该工序中，可以使用本技术领域公知的方法，例如，可以适用WO2013/100132、WO2018/225851、WO2018/225864中记载的方法、或MerCk株式会社于平成14年5月1日发行的固相合成手册中记载的方法等。
作为在加载于固相合成树脂的肽延伸一个或多个氨基酸残基的工序，具体地可以示例以下，但不限于这些。
进行对加载于固相合成用树脂的肽的N末端的保护基进行脱保护的工序、使氨基被保护基保护的氨基酸残基(保护氨基酸残基)和缩合试剂在碱的存在下或不存在下在溶剂中作用于前述肽的工序，重复该2个工序，由此可以使多个氨基酸残基延伸。在N末端的保护基中，可以使用FmoC基、BoC基、AlloC基、Cbz基、TeoC基等氨基甲酸酯型保护基，三氟乙酰基等酰胺型保护基，苯磺酰基、甲苯基、硝基苯磺酰基、二硝基硝基苯磺酰基等芳基磺酰胺型保护基，t-Bu基、三苯甲基、枯基等烷基胺型保护基、亚苄基、4-甲氧基亚苄基、二苯基亚甲基等酰亚胺型保护基等，优选使用FmoC基。在使用FmoC基作为保护基的情形中，其脱保护中，可以使用哌啶或DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯)、DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯)等。在缩合试剂中，可以使用DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)、DIC(N，N’-二异丙基碳二亚胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)等碳二亚胺系缩合剂与HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、HOOBt(3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪)、oxyma(氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯)等活化剂的组合，HATU(O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、HBTU(O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、HCTU(O-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、COMU((1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐)等脲盐系缩合剂，PyAOP((7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐)、PyBOP(1H-苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐)、PyOxim([乙基氰基(羟基亚氨基)乙酸-O2]三-1-吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐)等磷鎓盐系缩合剂，1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯胺(Ghosez试剂)、TCFH(氯-N，N，N’，N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐)、PyCIU(N，N，N’，N’-双(四亚甲基)氯甲脒鎓六氟磷酸盐)、BTFFH(氟-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)甲脒鎓六氟磷酸盐)、TFFH(氟-N，N，N’，N’-四甲基脒鎓六氟磷酸盐)等甲脒鎓盐系缩合剂等。在碱中，可以使用三乙胺、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)、NMM(N-甲基吗啉)、DABCO(1，4-二氮杂双环[2.2.2]-辛烷)等叔胺碱、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)等吡啶系碱等。作为溶剂，列举DCM(二氯甲烷)、氯仿、DCE(1，2-二氯乙烷)等卤素系溶剂，THF(四氢呋喃)、4-甲基四氢呋喃、4-甲基四氢吡喃、二噁烷、DME(1，2-二甲氧基乙烷)、TBME(叔丁基甲基醚)、CPME(环戊基甲基醚)、异山梨醇二甲醚等醚系溶剂，丙酮、MEK(甲基乙基酮)、4-甲基-2-戊酮、环戊酮等酮类溶剂，TMU(N，N，N′，N′-四甲基脲)、DMI(1，3-二甲基-2-咪唑啉酮)、DMPU(N，N′-二甲基丙烯脲)等脲类溶剂，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMA(N，N-二甲基乙酰胺)、NFM(N-甲酰基吗啉)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、NBP(N-丁基-2-吡咯烷酮)等酰胺系溶剂，DMSO(二甲基业砜)等亚砜系溶剂，环丁砜等砜系溶剂，乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、GVL(γ-戊内酯)等酯类溶剂，茴香醚、甲苯、α，α，α-三氟甲苯、1，2-二氯苯、苯等芳香族系溶剂，碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸乙烯、碳酸丙烯等碳酸酯类溶剂等，除此之外，还可以使用乙腈、甲醇、乙二醇、水、二甲苯、柠檬烯等溶剂。另外，这些溶剂也可以使用多个溶剂以任意比例混合而成的溶剂。
在某方式中，本发明还涉及环状肽化合物的制造方法，其进一步包括：得到通过本发明的上述方法制造的直链状的肽化合物、其盐、或它们的溶剂化物的工序，除去固相合成用树脂的工序，以及将C末端侧的基团和N末端侧的基团环化而形成环状部的工序。
将肽化合物从固相合成用树脂中除去的工序及将肽化合物的C末端侧的基团和N末端侧的基团环化而形成环状部的工序中，均可以使用本技术领域公知的方法，例如，可以适用WO2013/100132、WO2018/225851、WO2018/225864中记载的方法、或MerCk株式会社于平成14年5月1日发行的固相合成手册中记载的方法等。
作为将肽化合物从固相合成用树脂中除去的工序，具体地可以示例以下，但不限于这些。
进行肽链的延伸直至达到所需的氨基酸序列后，用适当的溶剂使固相合成用树脂膨胀，接着使酸性溶液发挥作用，由此可以从该树脂中除去肽化合物。作为膨胀中所使用的溶剂，列举DCM(二氯甲烷)、氯仿、DCE(1，2-二氯乙烷)等卤素系溶剂，THF(四氢呋喃)、4-甲基四氢呋喃、4-甲基四氢吡喃、二噁烷、DME(1，2-二甲氧基乙烷)、TBME(叔丁基甲基醚)、CPME(环戊基甲基醚)、异山梨醇二甲醚等醚系溶剂，丙酮、MEK(甲基乙基酮)、4-甲基-2-戊酮、环戊酮等酮类溶剂，TMU(N，N，N′，N′-四甲基脲)、DMI(1，3-二甲基-2-咪唑啉酮)、DMPU(N，N′-二甲基丙烯脲)等脲类溶剂，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMA(N，N-二甲基乙酰胺)、NFM(N-甲酰基吗啉)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、NBP(N-丁基-2-吡咯烷酮)等酰胺系溶剂，DMSO(二甲基亚砜)等亚砜系溶剂，环丁砜等砜系溶剂，乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、GVL(γ-戊内酯)等酯类溶剂，茴香醚、甲苯、α，α，α-三氟甲苯、1，2-二氯苯、苯等芳香族系溶剂，碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸乙烯、碳酸丙烯等碳酸酯类溶剂等，除此之外，还可以使用乙腈、甲醇、乙二醇、水、二甲苯、柠檬烯等溶剂。另外，这些溶剂也可以使用多个溶剂以任意比例混合而成的溶剂。在酸性溶液中，可以使用TFE(2，2，2-三氟乙醇)或HFIP(1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇)等氟醇或TFA(三氟乙酸)等羧酸、盐酸等。
在某方式中，本发明中使用的“固相合成用树脂”优选能够将具有通过固相法合成的目的氨基酸序列的肽化合物在例如构成该肽化合物的氨基酸侧链的保护基不被除去的温和酸性条件下切割。作为氨基酸侧链的保护基，具体地，例如，列举BoC、Trt、THP、tBu等。作为在侧链具有保护基的氨基酸，例如列举Tyr(tBu)、Ser(tBu)、Thr(tBu)、Asp(tBu)、Glu(tBu)、Trp(BoC)、Lys(BoC)、His(BoC)、Ser(Trt)、Thr(Trt)、Trp(Trt)、Lys(Trt)、His(Trt)、Asn(Trt)、Gln(Trt)、Ser(THP)或Thr(THP)、或它们的N-烷基体(例如，N甲基体等)。
在某方式中，本发明中使用的“固相合成用树脂”优选能够将加载的肽化合物在温和酸性条件下切割。例如，优选在接头部位具有三苯甲基骨架的树脂(具体地，CTC树脂、Trt树脂、Mtt树脂或Mmt树脂)、或在接头部位具有二苯基甲基骨架的树脂(具体地，Sieber树脂)。作为这样的固相合成用树脂，进一步优选列举CTC树脂或Sieber树脂，最优选列举CTC树脂。
在某方式中，在温和的酸性条件中，可以包括温度条件。本发明中使用的“固相合成用树脂”优选能够在室温附近的温度、例如室温±10℃的温度下的温和酸性条件下除去。
在某方式中，温和的酸性条件是pH2以上的酸性条件。另外，在某方式中，在温和的酸性条件中，可以包括使用酸的稀溶液的条件。在本说明书中，酸的稀溶液意味着用非酸性溶剂稀释酸的溶液，可以通过将酸和非酸性溶剂混合来制备。作为该稀溶液中所使用的酸，列举水中的pKa为-1以上、1以上、2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、8以上、9以上、10以上、11以上、或12以上的酸，具体地，例如，列举TFA、2，2，2-三氟乙醇、1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇、三氯乙酸、乙酸、甲酸或草酸、或它们的混合物等。作为这样的酸，优选列举TFA、2，2，2-三氟乙醇、1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇、乙酸或它们的混合物，更优选列举TFA。稀溶液中酸的容量％可以是60％以下、50％以下、40％以下、30％以下、20％以下、10％以下、5％以下、4％以下、3％以下、2％以下或1％以下，优选是20％以下、10％以下、5％以下、4％以下、3％以下、2％以下或1％以下，更优选是10％以下、5％以下、4％以下、3％以下、2％以下或1％以下。作为酸的稀溶液中所使用的非酸性溶剂，优选是DCM、二氯乙烷、水或2-MeTHF、或它们的混合溶剂，更优选是DCM。作为这样的酸的稀溶液，具体地，例如，列举含有20％以下的容量％的TFA的DCM溶液、含有10％以下的容量％的TFA的DCM溶液、含有5％以下的容量％的TFA的DCM溶液、含有1％以下的容量％的TFA的DCM溶液、含有20％以下的乙酸和20％以下的2，2，2-三氟乙醇的DCM溶液、含有20％以下的1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇的DCM溶液等。
作为将肽化合物的C末端侧的基团和N末端侧的基团环化而形成环状部的工序，具体地可以示例以下，但不限于这些。
通过使缩合试剂在碱的存在下或不存在下作用于溶解在适当溶剂中的直链状的肽化合物，可以将肽化合物的C末端侧的基团和N末端侧的基团环化而形成环状部。作为溶剂，列举DCM(二氯甲烷)、氯仿、DCE(1，2-二氯乙烷)等卤素系溶剂，THF(四氢呋喃)、4-甲基四氢呋喃、4-甲基四氢吡喃、二噁烷、DME(1，2-二甲氧基乙烷)、TBME(叔丁基甲基醚)、CPME(环戊基甲基醚)、异山梨醇二甲醚等醚系溶剂，丙酮、MEK(甲基乙基酮)、4-甲基-2-戊酮、环戊酮等酮类溶剂，TMU(N，N，N′，N′-四甲基脲)、DMI(1，3-二甲基-2-咪唑啉酮)、DMPU(N，N′-二甲基丙烯脲)等脲类溶剂，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMA(N，N-二甲基乙酰胺)、NFM(N-甲酰基吗啉)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、NBP(N-丁基-2-吡咯烷酮)等酰胺系溶剂，DMSO(二甲基亚砜)等亚砜系溶剂，环丁砜等砜系溶剂，乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、GVL(γ-戊内酯)等酯类溶剂，茴香醚、甲苯、α，α，α-三氟甲苯、1，2-二氯苯、苯等芳香族系溶剂，碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸乙烯、碳酸丙烯等碳酸酯类溶剂等，除此之外，还可以使用乙腈、二甲苯、柠檬烯等溶剂。另外，这些溶剂也可以使用多个溶剂以任意比例混合而成的溶剂。在缩合试剂中，可以使用DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)、DIC(N，N’-二异丙基碳二亚胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)等碳二亚胺系缩合剂与HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、HOOBt(3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪)、oxyma(氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯)等活化剂的组合，HATU(O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、HBTU(O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、HCTU(O-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、COMU((1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐)等脲盐系缩合剂，PyAOP((7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐)、PyBOP(1H-苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐)、PyOxim([乙基氰基(羟基亚氨基)乙酸-O2]三-1-吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐)等磷鎓盐系缩合剂，1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯胺(Ghosez试剂)、TCFH(氯-N，N，N’，N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐)、PyCIU(N，N，N’，N’-双(四亚甲基)氯甲脒鎓六氟磷酸盐)、BTFFH(氟-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)甲脒鎓六氟磷酸盐)、TFFH(氟-N，N，N’，N’-四甲基脒鎓六氟磷酸盐)等甲脒鎓盐系缩合剂等。在碱中，可以使用三乙胺、DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)、NMM(N-甲基吗啉)、DABCO(1，4-二氮杂双环[2.2.2]-辛烷)等叔胺碱、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)等吡啶系碱等。
在某方式中，环状肽化合物的肽部位所包含的N-取代氨基酸的数目优选示例2以上或3以上，更优选示例4以上、5以上或6以上，进一步优选是7以上，特别优选示例8以上，并且优选示例20以下、15以下、14以下、13以下、12以下、10以下、9以下。作为本说明书中的环状肽化合物中所包含的N-取代氨基酸的数目，示例构成环状部的氨基酸数目的30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上。
在某方式中，本发明涉及一种与逐个延伸氨基酸残基相比提高肽化合物的回收率的方法，其特征在于，在通过固相法制造包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的制造中，在最初延伸反应之前，肽被加载于固相合成用树脂。即，本发明涉及在起始物质中使用肽(优选二肽或三肽)，通过固相法进行肽链的延伸，得到具有目的氨基酸序列的肽化合物，结果，与在起始物质中使用氨基酸、通过固相法制造具有相同氨基酸序列的肽化合物的情况相比，可以将目的肽化合物的回收率提高例如5％以上、10％以上、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上。
在某方式中，本发明涉及一种与逐个延伸氨基酸残基相比抑制杂质的生成的方法，其特征在于，在通过固相法制造包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的制造中，在最初延伸反应之前，肽被加载于固相合成用树脂。即，本发明涉及在起始物质中使用肽(优选二肽或三肽)，通过固相法进行肽链的延伸，得到具有目的氨基酸序列的肽化合物，结果，与在起始物质中使用氨基酸、通过固相法制造具有相同氨基酸序列的肽化合物的情况相比，可以将杂质(例如，差向异构体、过度延伸物、氨基酸缺损体)的生成抑制0.5％以上、1％以上、5％以上、10％以上、20％以上、30％以上、40％以上。
在某方式中，本发明涉及一种与逐个延伸氨基酸残基相比抑制过早切割的方法，其特征在于，在通过固相法制造包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的制造中，在最初延伸反应之前，肽被加载于固相合成用树脂。即，本发明涉及在起始物质中使用肽(优选二肽或三肽)，通过固相法进行肽链的延伸，得到具有目的氨基酸序列的肽化合物，结果，与在起始物质中使用氨基酸、通过固相法制造具有相同氨基酸序列的肽化合物的情况相比，可以将过早分割大幅抑制例如5％以上、10％以上、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上。
本发明的化合物、其盐或其溶剂化物中，包含所有立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体(包括顺式和反式几何异构体))、前述异构体的外消旋体和其它混合物。例如，本发明的化合物可以具有一个以上不对称点，本发明中包含这样的化合物的外消旋混合物、非对映异构体混合物和对映异构体。
在本发明的化合物作为自由体得到的情形中，该化合物可以按照常规方法转变为该化合物可以形成的盐或它们的水合物或溶剂化物的状态。
另外，在本发明的化合物作为该化合物的盐、水合物或溶剂化物得到的情形中，该化合物可以按照常规方法转变为其自由体。
另外，本说明书中引用的全部现有技术文献作为参考引入本说明书。
实施例
用以下的实施例进一步说明本发明的内容，但本发明不限于该内容。全部原料和试剂得自供应商，或应用公知的方法合成。
LCMS的分析条件在下表记载。
[表1]
实施例1：利用肽合成仪的肽合成中使用的氨基酸等化合物的合成
本说明书内记载的肽合成中，使用表2、表3、表4和表5中记载的氨基酸或肽以及加载它们的树脂。
实施例1-1：直接使用购入品的FmoC-氨基酸及肽
表2中记载的FmoC-氨基酸及肽购自供应商。
[表2]
/>
/>
/>
实施例1-2：FmoC-二肽的合成
表3中记载的FmoC-肽按以下所示方案合成。
[表3]
化合物编号 简称
aa2-001 Fmoc-MeVal-MeAsp-pip
aa2-002 Fmoc-MeIle-MeAsp-pip
aa2-003 Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp-pip
aa2-004 Fmoc-MeChg-MeAsp-pip
aa2-005 Fmoc-MeLeu-MeAsp-pip
aa2-006 Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp-NMe2
aa2-007 Fmoc-MeLeu-MeAsp-NMe2
aa2-008 Fmoc-MeVal-D-3-MeAbu-OH
aa2-009 Fmoc-MeChg-D-3-MeAbu-OH
aa2-010 Fmoc-MeVal-MeGly-OH
aa2-011 Fmoc-MeGly(cPent)-MeAsp-mor
aa2-012 Fmoc-MeVal-Asp-NMe2
aa2-013 Fmoc-Gly-MeAsp-NMe2
aa2-014 Fmoc-Aib-MeAsp-NMe2
aa2-015 Fmoc-bAla(2-Me2)-D-3-MeAbu-OH
aa2-016 Fmoc-MeLeu-MeVal-OH
aa2-017 Fmoc-MeVal-Pro-OH
aa2-018 Fmoc-MeLeu-Aib-OH
aa2-019 Fmoc-MeVal-Gly-OH
aa2-020 Fmoc-D-MeVal-MeAsp-NMe2
aa2-021 Fmoc-bAla(2-Me2)-MeAsp-NMe2
aa2-022 Fmoc-MeVal-D-MeAsp-NMe2
aa2-023 Fmoc-Ala-MeGly(cPent)-MeAsp-NMe2
化合物aa2-001、FmoC-MeVal-MeAsp-pip的合成
化合物aa2-001-a、(3S)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲 基丁酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeVal-MeAsp(OAl)- pip)的合成
起始原料FmoC-MeAsp(OAl)-pip按照WO2018/225864中记载的方法合成。
在氮气流下，向反应容器中加入FmoC-MeVal-OH(4.25g，12.0mmol)、EDCI(3.23g，16.8mmol)、oxyma(2.05g，14.4mmol)及DMF(40mL)。将反应液搅拌30分钟，得到FmoC-MeVal-OH的活性酯溶液。
在氮气流下，向反应容器中加入FmoC-MeAsp(OAl)-pip(5.00g，10.5mmol)和DMF(40mL)，接着在室温下加入DBU(1.60g，10.5mmol)。将反应液搅拌5分钟后，在氮气流下且在室温下加入吡啶盐酸盐(1.33g，11.5mmol)。将反应液搅拌10分钟后，在氮气流下且在室温下加入上述制备的FmoC-MeVal-OH的活性酯溶液和DIPEA(1.49g，11.5mmol)，将反应液搅拌5小时。将反应液减压浓缩，用反相硅胶柱色谱(水/乙腈＝95/5→20/80)纯化得到的残渣，得到作为桃色固体的化合物aa2-001-a3.03g(收率48％)。
LCMS(ESI)m/z＝590.6(M+H)+
保留时间：1.06分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-001、(3S)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲基 丁酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸(FmoC-MeVal-MeAsp-pip)的合成
在氮气流下，向反应容器中加入化合物aa2-001-a(1.18g，2.00mmol)和四三苯基膦钯(23.1mg，0.020mmol)，接着加入DCM(4.0mL)。向反应液中滴加苯基硅烷(0.152g，1.40mmol)后，在室温下将反应液搅拌30分钟。将反应液用TBME(11.8mL)稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液/水(1/1，11.8mL)提取，再用水(5.9mL)提取。向混合的水层中加入85％磷酸水溶液(0.700mL，10.2mmol)，直至酸性达到pH2附近，将水层用DCM(11.8mL)提取2次。将混合的有机层用饱和氯化钠水溶液/水(1/1，11.8mL)清洗后，用硫酸钠干燥有机层。过滤除去干燥材料后，将滤液减压浓缩，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-0011.06g(收率97％)。
LCMS(ESI)m/z＝550.5(M+H)+
保留时间：0.93分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-002、FmoC-MeIle-MeAsp-pip的合成
化合物aa2-002-a、(3S)-3-[[(2S，3S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]- 3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeIle-MeAsp (OAl)-pip)的合成
以化合物FmoC-MeAsp(OAl)-pip(10.0g，21.0mmol)、及FmoC-MeIle-OH(6.80g，18.5mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为橙色固体的化合物aa2-002-a 3.64g(收率29％)。
LCMS(ESI)m/z＝604.6(M+H)+
保留时间：1.10分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-002、(3S)-3-[[(2S，3S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3- 甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸(FmoC-MeIle-MeAsp-pip)的合成
以化合物aa2-002-a(1.21g，2.00mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-0021.05g(收率93％)。
LCMS(ESI)m/z＝564.7(M+H)+
保留时间：0.99分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-003、FmoC-MeGly(CPent)-MeAsp-pip的合成
化合物aa2-003-a、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基) 氨基]乙酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeGly(CPent)- MeAsp(OAl)-pip)的合成
以化合物FmoC-MeAsp(OAl)-pip(10.0g，21.0mmol)、及FmoC-MeGly(CPent)-OH(8.75g，23.1mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为橙色固体的化合物aa2-003-a3.49g(收率27％)。
LCMS(ESI)m/z＝616.6(M+H)+
保留时间：1.11分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-003、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨 基]乙酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸(FmoC-MeGly(CPent)-MeAsp-pip)的合 成
以化合物aa2-003-a(1.23g，2.00mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-0031.12g(收率97％)。
LCMS(ESI)m/z＝576.8(M+H)+
保留时间：0.95分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-004、FmoC-MeChg-MeAsp-pip的合成
化合物aa2-004-a、(3S)-3-[[(2S)-2-环己基-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨 基]乙酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeChg-MeAsp(OAl)- pip)的合成
以化合物FmoC-MeAsp(OAl)-pip(10.0g，21.0mmol)、及FmoC-MeChg-OH(9.10g，23.1mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为黄色固体的化合物aa2-004-a 5.52g(收率42％)。
LCMS(ESI)m/z＝630.6(M+H)+
保留时间：1.13分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-004、(3S)-3-[[(2S)-2-环己基-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基] 乙酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸(FmoC-MeChg-MeAsp-pip)的合成
以化合物aa2-004-a(1.26g，2.00mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-0040.953g(收率81％)。
LCMS(ESI)m/z＝590.6(M+H)+
保留时间：0.97分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-005、FmoC-MeLeu-MeAsp-pip的合成
化合物aa2-005-a、(3S)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-甲 基戊酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeLeu-MeAsp(OAl)- pip)的合成
以化合物FmoC-MeAsp(OAl)-pip(8.00g，16.79mmol)、及FmoC-MeLeu-OH(6.48g，17.63mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为黄色无定形晶体的化合物aa2-005-a 5.00g(收率49％)。
LCMS(ESI)m/z＝604.6(M+H)+
保留时间：1.10分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-005、(3S)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-甲基 戊酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸(FmoC-MeLeu-MeAsp-pip)的合成
以化合物aa2-005-a(1.21g，2.00mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-0051.09g(收率96％)。
LCMS(ESI)m/z＝564.5(M+H)+
保留时间：0.94分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-006、FmoC-MeGly(CPent)-MeAsp-NMe2的合成
化合物aa2-006-a、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨 基]-4-氧代丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeAsp(OAl)-NMe2)的合成
起始原料FmoC-MeAsp(OAl)-OH按照WO2018/225864中记载的方法合成。在氮气流下，向反应容器中加入EDCI(16.9g，88.0mmol)及DMF(144mL)，在0℃下冷却。在0℃下依次加入HOBt(10.9g，80.6mmol)和将FmoC-MeAsp(OAl)-OH(30.0g，73.3mmol)溶解于DCM/DMF(60mL/60mL)中的溶液，在0℃下搅拌30分钟。在0℃下滴加二甲胺(2mol/L THF溶液，40.5mL，80.6mmol)后，在0℃下搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(300mL)，依次用1mol/L盐酸水溶液(240mL)2次、用水(300mL)2次、用饱和碳酸氢钠水溶液/水(1/1，300mL)2次、用饱和氯化钠水溶液/水(1/1，300mL)清洗有机层后，用硫酸钠干燥有机层。过滤除去干燥材料后，将滤液减压浓缩，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-006-a 32.7g(收率102％)。
LCMS(ESI)m/z＝437.2(M+H)+
保留时间：0.86分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-006-b、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基) 氨基]乙酰基]-甲基氨基]-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeGly (CPent)-MeAsp(OAl)-NMe2)的合成
/>
以化合物aa2-006-a(8.50g，19.5mmol)、及FmoC-MeGly(CPent)-OH(7.76g，20.5mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为黄色无定形晶体的化合物aa2-006-b5.02g(收率43％)。
LCMS(ESI)m/z＝576.5(M+H)+
保留时间：1.02分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-006、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨 基]乙酰基]-甲基氨基]-4二甲基氨基)-4-氧代丁酸(FmoC-MeGly(CPent)-MeAsp-NMe2)的 合成
以化合物aa2-006-b(0.921g，1.60mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-0060.786g(收率92％)。
LCMS(ESI)m/z＝536.5(M+H)+
保留时间：0.85分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-007、FmoC-MeLeu-MeAsp-NMe2的合成
化合物aa2-007-b、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基 (甲基)氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeLeu-MeAsp (OAl)-NMe2)的合成
以化合物aa2-006-a(8.50g，19.5mmol)、及FmoC-MeLeu-OH(7.76g，20.5mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为黄色无定形晶体的化合物aa2-007-b 5.00g(收率48％)。
LCMS(ESI)m/z＝564.5(M+H)+
保留时间：1.02分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-007、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲 基)氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸(FmoC-MeLeu-MeAsp-NMe2)的合成
以化合物aa2-007-b(1.13g，2.00mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-0070.995g(收率95％)。
LCMS(ESI)m/z＝524.5(M+H)+
保留时间：0.86分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-008、FmoC-MeVal-D-3-MeAbu-OH的合成
化合物aa2-008-a、(3R)-3-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丁酸-2-丙烯基 酯(FmoC-D-3-MeAbu-OAl)的合成
在氮气流下且在0℃下，向反应容器中依次加入FmoC-D-3-MeAbu-OH(20.0g，59.0mmol)、EDCI(17.0g，88.5mmol)、HOBt(13.6g，88.5mmol)、烯丙醇(8.1mL，118mmol)、DMF(140mL)、及DCM(40mL)，在0℃下搅拌30分钟。接着加入DIPEA(15.4mL，88.5mmol)，在0℃下搅拌30分钟后，在室温下搅拌15分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)清洗有机层后，用硫酸钠干燥有机层。过滤除去干燥材料后，将滤液减压浓缩，得到作为黄色油状物的化合物aa2-008-a的粗产物22.1g(收率99％)。
LCMS(ESI)m/z＝380.1(M+H)+
保留时间：2.12分钟(分析条件SMDmethod_1)
化合物aa2-008-b、(3R)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲 基丁酰基]-甲基氨基]丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeVal-D-3-MeAbu-OAl)的合成
以化合物aa2-008-a(6.00g，15.8mmol)、及FmoC-MeVal-OH(5.82g，16.62mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为褐色无定形晶体的化合物aa2-008-b 3.79g(收率49％)。
LCMS(ESI)m/z＝493.5(M+H)+
保留时间：1.03分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-008、(3R)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲基 丁酰基]-甲基氨基]丁酸(FmoC-MeVal-D-3-MeAbu-OH)的合成
以化合物aa2-008-b(0.788g，1.60mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-0080.607g(收率84％)。
LCMS(ESI)m/z＝453.4(M+H)+
保留时间：0.85分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-009、FmoC-MeChg-D-3-MeAbu-OH的合成
化合物aa2-009-b、(3R)-3-[[(2S)-2-环己基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基) 氨基]乙酰基]-甲基氨基]丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeChg-D-3-MeAbu-OAl)的合成
以化合物aa2-008-a(4.70g，12.4mmol)、及FmoC-MeChg-OH(5.10g，13.0mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为黄色油状物的化合物aa2-009-b 3.70g(收率56％)。
LCMS(ESI)m/z＝533.6(M+H)+
保留时间：1.11分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-009、(3R)-3-[[(2S)-2-环己基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨 基]乙酰基]-甲基氨基]丁酸(FmoC-MeChg-D-3-MeAbu-OH)的合成
以化合物aa2-009-b(0.799g，1.50mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-0090.501g(收率68％)。
LCMS(ESI)m/z＝493.5(M+H)+
保留时间：0.95分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-010、FmoC-MeVal-MeGly-OH的合成
化合物aa2-010-a、2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]乙酸-2-丙烯基酯 (FmoC-MeGly-OAl)的合成
在氮气流下，向反应容器中依次加入FmoC-MeGly-OH(6.00g，19.3mmol)、EDCI(4.43g，23.1mmol)、HOBt(3.12g，23.1mmol)、烯丙醇(1.23g，21.2mmol)、DMF(40mL)、及DCM(12mL)，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(60mL)，依次用1mol/L盐酸水溶液(60mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)、饱和氯化钠水溶液(60mL)清洗有机层后，将有机层减压浓缩，得到作为黄色油状物的化合物aa2-010-a的粗产物6.00g(收率89％)。
LCMS(ESI)m/z＝352.1(M+H)+
保留时间：1.75分钟(分析条件SMDmethod_2)
化合物aa2-010-b、2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲基丁 酰基]-甲基氨基]乙酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeVal-MeGly-OAl)的合成
以化合物aa2-010-a(6.00g，17.07mmol)、及FmoC-MeVal-OH(6.63g，18.76mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为桃色无定形晶体的化合物aa2-010-b 3.37g(收率43％)。
LCMS(ESI)m/z＝465.5(M+H)+
保留时间：1.00分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-010、2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲基丁酰 基]-甲基氨基]乙酸(FmoC-MeVal-MeGly-OH)的合成
以化合物aa2-010-b(0.929g，2.00mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-0100.841g(收率99％)。
LCMS(ESI)m/z＝425.4(M+H)+
保留时间：0.83分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-011、FmoC-MeGly(CPent)-MeAsp-mor的合成
化合物aa2-011-a、(3S)-3-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-吗啉代-4-氧 代-丁酸烯丙基酯(FmoC-MeAsp(OAl)-mor)的合成
起始原料FmoC-MeAsp(OAl)-OH按照WO2018/225864中记载的方法合成。羧基和吗啉的缩合反应通过使用吗啉代替用于合成化合物aa2-006-a的二甲胺来合成。
化合物aa2-011-b、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基) 氨基]乙酰基]-甲基-氨基]-4-吗啉代-4-氧代-丁酸烯丙基酯(FmoC-MeGly(CPent)-MeAsp (OAl)-mor)的合成
在氮氛围下且在室温下，向化合物aa2-011-a(10g，20.90mmol)的脱水DMF(50mL)溶液中滴加DBU(3.15mL，20.90mmol)，搅拌10分钟。在室温下，向反应混合物中添加吡啶盐酸盐(2.66g，22.99mmol)，搅拌10分钟。在室温下，向该反应混合物中添加另外制备的活性酯溶液(后述)，接着滴加DIPEA(4.01mL，22.99mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌4小时15分钟后，添加乙酸乙酯(100mL)、己烷(20mL)和1mol/L盐酸水溶液(100mL)。将得到的混合物用乙酸乙酯-己烷(5∶1)提取(有机相总量约300mL)，用1mol/L盐酸水溶液(100mL)、水(100mL)、碳酸氢钠水溶液(100mLx2)和饱和氯化钠水溶液(100mL)清洗有机相，用硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的粗产物用正相硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，得到化合物aa2-011-b 9.98g(收率81％)。
活性酯溶液的制备按如下实施。在氮氛围下且在室温下，向(2S)-2-环戊基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]乙酸(7.53g，19.85mmol)、WSCI·HCl(5.21g，27.2mmol)和Oxyma(3.56g，25.08mmol)的混合物中添加脱水DMF(55mL)，搅拌40分钟，将由此得到的反应混合物用作活性酯溶液。
LCMS(ESI)m/z＝618(M+H)+
保留时间：0.96分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-011、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨 基]乙酰基]-甲基-氨基]-4-吗啉代-4-氧代-丁酸(FmoC-MeGly(CPent)-MeAsp-mor)的合成
在氮氛围下，向化合物aa2-011-b(9.90g，16.03mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.185g，0.16mmol)的混合物中添加脱水DCM(15ml)，在室温下搅拌。向得到的溶液中滴加苯基硅烷(1.38mL，11.22mmol)。将得到的反应混合物搅拌30分钟后，加入MTBE(100mL)，接着缓慢滴加碳酸氢钠水溶液(将饱和水溶液稀释2倍而成的)(100mL)，停止反应。将得到的混合物用水提取2次(水相总量约150mL)，向水相中添加DCM(100mL)和磷酸(5.6mL)。将得到的混合物用DCM提取2次(有机相总量约200ml)，将有机相用饱和氯化钠水溶液(80mLx2)清洗，用硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，将得到的化合物aa2-0119.57g(收率：100％)用于下一反应。
LCMS(ESI)m/z＝578(M+H)+
保留时间：0.79分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-012、FmoC-MeVal-Asp-NMe2的合成
化合物aa2-012-a、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧 代丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-Asp(OAl)-NMe2)的合成
以购自供应商的FmoC-Asp(OAl)-OH(100.0g，252.9mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-006-a的合成同样的方法，得到作为黄色油状物的化合物aa2-012-a 89g(收率82％)。
LCMS(ESI)m/z＝423.2(M+H)+
保留时间：2.24分钟(分析条件SMDmethod_3)
化合物aa2-012-b、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基 (甲基)氨基]-3-甲基丁酰基]氨基]-4-氧代丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeVal-Asp(OAl)- NMe2)的合成
以化合物aa2-012-a(5.0g，11.8mmol)、及FmoC-MeVal-OH(4.39g，12.4mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为灰白色固体的化合物aa2-012-b 3.4g(收率53％)。
LCMS(ESI)m/z＝536.5(M+H)+
保留时间：0.94分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-012、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲 基)氨基]-3-甲基丁酰基]氨基]-4-氧代丁酸(FmoC-MeVal-Asp-NMe2)的合成
以化合物aa2-012-b(1.16g，2.17mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为白色无定形晶体的化合物aa2-0121.02g(收率95％)。
LCMS(ESI)m/z＝496.5(M+H)+
保留时间：0.78分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-013、FmoC-Gly-MeAsp-NMe2的合成
化合物aa2-013-b、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[2-9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙 酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-Gly-MeAsp(OAl)-NMe2)的合成
以化合物aa2-006-a(5.0g，11.5mmol)、及FmoC-Gly-OH(7.15g，24.1mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为黄色无定形晶体的化合物aa2-013-b 3.9g(收率68％)。
LCMS(ESI)m/z＝494.5(M+H)+
保留时间：0.81分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-013、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[2-9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙酰 基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸(FmoC-Gly-MeAsp-NMe2)的合成
以化合物aa2-013-b(1.07g，2.17mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-0131.01g(收率103％)。
LCMS(ESI)m/z＝454.4(M+H)+
保留时间：0.67分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-014、FmoC-Aib-MeAsp-NMe2的合成
化合物aa2-014-a、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-(甲基氨基)-4-氧代丁酸-2-丙烯基 酯(H-MeAsp(OAl)-NMe2)的合成
向反应容器中加入化合物aa2-006-a(18.0g，41.2mmol)和DCM(180mL)，接着在室温下加入DBU(6.28g，41.2mmol)。将反应液搅拌5分钟后，将反应液减压浓缩，用正相硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/0→0/100，接着DCM/甲醇＝100/0→85/15)进行纯化，得到作为黄色油状物的化合物aa2-014-a 8.1g(收率87％)。
LCMS(ESI)m/z＝215.2(M+H)+
保留时间：0.41分钟(分析条件SMDmethod_4)
化合物aa2-014-b、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[2-9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)- 2-甲基丙酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-Aib-MeAsp(OAl)-NMe2)的合成
在氮气流下，向反应容器中加入化合物aa2-014-a(4.35g，20.3mmol)、FmoC-Aib-OH(6.0g，18.4mmol)、COMU(11.8g，27.7mmol)、及DMF(60mL)，接着在0℃下滴加DIPEA(2.38g，18.4mmol)。在40℃下，将反应液搅拌16小时后，向反应液中加入乙酸乙酯(120mL)，依次用1mol/L盐酸水溶液(60mL)2次、用水(60mL)2次、用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)2次、用饱和氯化钠水溶液(60mL)清洗有机层后，用硫酸钠干燥有机层。过滤除去干燥材料后，将滤液减压浓缩，对于得到的残渣用正相硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/0→50/50)进行纯化，接着用反相硅胶柱色谱(水/乙腈＝95/5→50/50)进行纯化，得到作为黄色固体的化合物aa2-014-b 3.31g(收率37％)。
LCMS(ESI)m/z＝522.5(M+H)+
保留时间：0.85分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-014、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[2-9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2- 甲基丙酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸(FmoC-Aib-MeAsp-NMe2)的合成
以化合物aa2-014-b(1.14g，2.19mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-0141.04g(收率99％)。
LCMS(ESI)m/z＝482.4(M+H)+
保留时间：0.70分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-015、FmoC-bAla(2-Me2)-D-3-MeAbu-OH的合成
化合物aa2-015-b、(3R)-3-[[3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)2，2-二甲基丙酰 基]-甲基氨基]丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-bAla(2-Me2)-D-3-MeAbu-OAl)的合成
以化合物aa2-008-a(8.0g，21.1mmol)、及FmoC-bAla(2-Me2)-OH(7.5g，22.2mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为淡黄色油状物的化合物aa2-015-b 1.28g(收率13％)。
LCMS(ESI)m/z＝479.5(M+H)+
保留时间：1.00分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-015、(3R)-3-[[3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)2，2-二甲基丙酰基]- 甲基氨基]丁酸(FmoC-bAla(2-Me2)-D-3-MeAbu-OH)的合成
在氮气流下，向反应容器中加入化合物aa2-015-b(602mg，1.26mmol)和四三苯基膦钯(14.5mg，0.013mmol)，接着加入DCM(2.5mL)。向反应液中滴加苯基硅烷(95mg，0.88mmol)后，在室温下将反应液搅拌30分钟。接着向反应液中加入四三苯基膦钯(14.5mg，0.013mmol)和苯基硅烷(95mg，0.88mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应液用TBME(6.0mL)稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液/水(1/1，6.0mL)提取，再用水(3.0mL)提取。向混合的水层中加入85％磷酸水溶液(0.516mL，7.55mmol)，直至酸性达到pH2附近，将水层用DCM(6.0mL)提取2次。将混合的有机层用饱和氯化钠水溶液/水(1/1，6.0mL)清洗后，用硫酸钠干燥有机层。过滤除去干燥材料后，将滤液减压浓缩，用反相硅胶柱色谱(水/乙腈＝90/10→30/70)纯化得到的残渣，得到作为白色固体的化合物aa2-015285mg(收率52％)。
LCMS(ESI)m/z＝439.5(M+H)+
保留时间：0.80分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-016、FmoC-MeLeu-MeVal-OH的合成
化合物aa2-016-a、(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲基丁酸-2- 丙烯基酯(FmoC-MeVal-OAl)的合成
在氮气流下，向反应容器中加入FmoC-MeVal-OH(2.00g，5.66mmol)、烯丙基溴(0.75g，6.20mmol)、碳酸钾(1.17g，8.47mmol)及DMF(20mL)，在室温下将反应液搅拌4小时。过滤后，在0℃下将滤液用1mol/L盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯提取3次。将混合的有机层用水1次、用饱和氯化钠水溶液2次清洗后，用硫酸钠干燥有机层。过滤除去干燥材料后，将滤液减压浓缩，用正相硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/0→90/10)纯化得到的残渣，得到作为无色油状物的化合物aa2-016-a 1.9g(收率85％)。
LCMS(ESI)m/z＝394.2(M+H)+
保留时间：1.21分钟(分析条件SMDmethod_5)
化合物aa2-016-b、(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-甲 基戊酰基]-甲基氨基]-3-甲基丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeLeu-MeVal-OAl)的合成
以化合物aa2-016-a(1.0g，2.64mmol)、及FmoC-MeLeu-OH(1.02g，2.77mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为无色油状物的化合物aa2-016-b 0.90g(收率64％)。
LCMS(ESI)m/z＝521.6(M+H)+
保留时间：1.16分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-016、(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-甲基 戊酰基]-甲基氨基]-3-甲基丁酸(FmoC-MeLeu-MeVal-OH)的合成
以化合物aa2-016-b(417mg，0.80mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-016185mg(收率48％)。
LCMS(ESI)m/z＝481.5(M+H)+
保留时间：0.97分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-017、FmoC-MeVal-Pro-OH的合成
化合物aa2-017-a、(2S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-O-2-丙烯基1-O-(9H-芴-9-基甲 基)(FmoC-Pro-OAl)的合成
以FmoC-Pro-OH(5.00g，14.8mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-016-a的合成同样的方法，得到作为无色油状物的化合物aa2-017-a5.3g(收率94％)。
LCMS(ESI)m/z＝378.2(M+H)+
保留时间：1.10分钟(分析条件SMDmethod_5)
化合物aa2-017-b、(2S)-1-[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲 基丁酰基]吡咯烷-2-羧酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeVal-Pro-OAl)的合成
以化合物aa2-017-a(5.3g，14.0mmol)、及FmoC-MeVal-OH(5.21g，14.7mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为无色油状物的化合物aa2-017-b 5.2g(收率74％)。
LCMS(ESI)m/z＝491.5(M+H)+
保留时间：1.00分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-017、(2S)-1-[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲基 丁酰基]吡咯烷-2-羧酸(FmoC-MeVal-Pro-OH)的合成
以化合物aa2-017-b(1.57g，3.20mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-0171.35g(收率94％)。
LCMS(ESI)m/z＝451.5(M+H)+
保留时间：0.81分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-018、FmoC-MeLeu-Aib-OH的合成
化合物aa2-018-a、2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸-2-丙烯基酯 (FmoC-Aib-OAl)的合成
以FmoC-Aib-OH(7.00g，21.5mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-016-a的合成同样的方法，得到作为无色油状物的化合物aa2-018-a7.5g(收率94％)。
LCMS(ESI)m/z＝366.1(M+H)+
保留时间：1.08分钟(分析条件SMDmethod_5)
化合物aa2-018-b、2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-甲基戊 酰基]氨基]-2-甲基丙酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeLeu-Aib-OAl)的合成
以化合物aa2-018-a(7.00g，19.2mmol)、及FmoC-MeLeu-OH(7.39g，20.1mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为黄色油状物的化合物aa2-018-b 6.2g(收率65％)。
LCMS(ESI)m/z＝493.5(M+H)+
保留时间：1.07分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-018、2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-甲基戊酰 基]氨基]-2-甲基丙酸(FmoC-MeLeu-Aib-OH)的合成
以化合物aa2-018-b(985mg，2.00mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-018608mg(收率67％)。
LCMS(ESI)m/z＝453.5(M+H)+
保留时间：0.91分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-019、FmoC-MeVal-Gly-OH的合成
/>
化合物aa2-019-a、2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙酸-2-丙烯基酯(FmoC-Gly- OAl)的合成
以FmoC-Gly-OH(7.00g，23.5mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-016-a的合成同样的方法，得到作为无色油状物的化合物aa2-019-a7.5g(收率91％)。
LCMS(ESI)m/z＝338.2(M+H)+
保留时间：1.16分钟(分析条件SMDmethod_6)
化合物aa2-019-b、2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲基丁 酰基]氨基]乙酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeVal-Gly-OAl)的合成
以化合物aa2-019-a(5.0g，14.8mmol)、及FmoC-MeVal-OH(5.5g，15.6mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为无色油状物的化合物aa2-019-b 4.3g(收率64％)。
LCMS(ESI)m/z＝451.5(M+H)+
保留时间：0.96分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-019、2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲基丁酰 基]氨基]乙酸(FmoC-MeVal-Gly-OH)的合成
以化合物aa2-019-b(1.47g，3.27mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-0191.31g(收率98％)。
LCMS(ESI)m/z＝411.4(M+H)+
保留时间：0.79分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-020、FmoC-D-MeVal-MeAsp-NMe2的合成
/>
化合物aa2-020-b、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[(2R)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基 (甲基)氨基]-3-甲基丁酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-D-MeVal-MeAsp (OAl)-NMe2)的合成
以化合物aa2-006-a(5.00g，11.5mmol)、及FmoC-D-MeVal-OH(4.08g，11.5mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为白色固体的化合物aa2-020-b 3.1g(收率49％)。
LCMS(ESI)m/z＝550.5(M+H)+
保留时间：0.98分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-020、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[(2R)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲 基)氨基]-3-甲基丁酰基]甲基氨基]-4-氧代丁酸(FmoC-D-MeVal-MeAsp-NMe2)的合成
以化合物aa2-020-b(1.37g，2.50mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为白色无定形晶体的化合物aa2-0201.20g(收率94％)。
LCMS(ESI)m/z＝510.5(M+H)+
保留时间：0.79分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-021、FmoC-bAla(2-Me2)-MeAsp-NMe2的合成
化合物aa2-021-b、(3S)-4-(2-(二甲基氨基)-3-[[3-9H-芴-9-基甲氧基羰基氨 基)-2，2-甲基丙酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-bAla(2-Me2)-MeAsp (OAl)-NMe2)的合成
以化合物aa2-014-a(5.92g，27.6mmol)、及FmoC-bAla(2-Me2)-OH(8.6g，25.3mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-014-a的合成同样的方法，得到作为黄色固体的化合物aa2-021-a 3.63g)(收率26％)。
LCMS(ESI)m/z＝536.6(M+H)+
保留时间：0.90分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-021、(3S)-4-(2-(二甲基氨基)-3-[[3-9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)- 2，2-甲基丙酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸(FmoC-bAla(2-Me2)-MeAsp-NMe2)的合成
以化合物aa2-021-b(1.07g，2.00mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa2-021874mg(收率88％)。
LCMS(ESI)m/z＝496.5(M+H)+
保留时间：0.74分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-022、FmoC-MeVal-D-MeAsp-NMe2的合成
化合物aa2-022-a、(4R)-5-氧代-4-(2-氧代-2-2-丙烯氧基乙基)-1，3-噁唑烷-3- 羧酸9H-芴-9-基甲基酯的合成
在氮气流下，向反应容器中加入FmoC-D-Asp(OAl)-OH(20.0g，50.6mmol)、多聚甲醛(4.56g，152mmol)、对甲苯磺酸(0.09g，0.506mmol)及甲苯(500mL)，在90℃下将反应液搅拌16小时。在室温下冷却反应混合物后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于TBME中，用碳酸钠水溶液清洗后，用硫酸钠干燥有机相。过滤除去干燥材料后，将滤液减压浓缩，得到作为黄色油状物的化合物aa2-022-a 20g(收率90％)。
LCMS(ESI)m/z＝408.2(M+H)+
保留时间：1.05分钟(分析条件SMDmethod_5)
化合物aa2-022-b、(2R)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-氧代-4-2-丙 烯氧基丁酸(FmoC-D-MeAsp(OAl)-OH)的合成
在氮气流下，向反应容器中加入化合物aa2-022-a(20g，49.1mmol)、三乙基硅烷(11.4g，98.2mmol)、DCM(200mL)及溴化锌(11.1g，49.1mmol)，在室温下将反应液搅拌48小时后，在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于碳酸钾水溶液中，用己烷清洗2次。用盐酸将水相的pH设为2之后，用乙酸乙酯提取3次，用硫酸钠干燥有机相。过滤除去干燥材料后，将滤液减压浓缩，得到作为白色固体的化合物aa2-022-b 15g(收率93％)。
LCMS(ESI)m/z＝410.2(M+H)+
保留时间：0.98分钟(分析条件SMDmethod_5)
化合物aa2-022-C、(3R)-4-(二甲基氨基)-3-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨 基]-4-氧代丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-D-MeAsp(OAl)-NMe2)的合成
以化合物aa2-022-b(15.7g，38.3mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-006-a的合成同样的方法，得到作为黄色油状物的化合物aa2-022-C13g(收率78％)。
LCMS(ESI)m/z＝437.2(M+H)+
保留时间：1.86分钟(分析条件SMDmethod_7)
化合物aa2-022-d、(3R)-4-(二甲基氨基)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基 (甲基)氨基]-3-甲基丁酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸-2-丙烯基酯(FmoC-MeVal-D-MeAsp (OAl)-NMe2)的合成
以化合物aa2-022-C(7.00g，16.0mmol)、及FmoC-MeVal-OH(6.23g，17.6mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为白色固体的化合物aa2-022-d 3.34g(收率35％)。
LCMS(ESI)m/z＝550.6(M+H)+
保留时间：0.97分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-022、(3R)-4-(二甲基氨基)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲 基)氨基]-3-甲基丁酰基]甲基氨基]-4-氧代丁酸(FmoC-MeVal-D-MeAsp-NMe2)的合成
以化合物aa2-022-d(1.37g，2.50mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为白色无定形晶体的化合物aa2-0221.26g(收率99％)。
LCMS(ESI)m/z＝510.5(M+H)+
保留时间：0.79分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-023、FmoC-Ala-MeGly(CPent)-MeAsp-NMe2的合成
化合物aa2-023-b、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[[(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰 基氨基)丙酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸-2-丙烯基 酯(FmoC-Ala-MeGly(CPent)-MeAsp(OAl)-NMe2)的合成
以化合物aa2-006-b(1.17g，2.03mmol)、及FmoC-Ala-OH(601mg，1.93mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-a的合成同样的方法，得到作为黄色无定形晶体的化合物aa2-023-b 575mg(收率44％)。
LCMS(ESI)m/z＝647.7(M+H)+
保留时间：0.98分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa2-023、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[[(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基 氨基)丙酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸(FmoC-Ala- MeGly(CPent)-MeAsp-NMe2)的合成
以化合物aa2-023-b(575mg，0.889mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到粗产物的化合物aa2-023。将得到的粗产物溶解于DMSO中，用反相硅胶柱色谱(水/乙腈＝85/15→20/80)进行纯化，得到作为白色固体的化合物aa2-023476mg(收率88％)。
LCMS(ESI)m/z＝607.6(M+H)+
保留时间：0.83分钟(分析条件SQDFA05)
实施例1-3：FmoC-氨基酸的合成
表4记载的FmoC-氨基酸按以下所示方案合成。
[表4]
化合物编号 简称
aa3-001 Fmoc-MeAsp-pip
aa3-002 Fmoc-MeAsp-NMe2
aa3-003 Fmoc-Asp-NMe2
化合物aa3-001、(3S)-3-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-氧代-4-哌啶- 1-基丁酸(FmoC-MeAsp-pip)的合成
化合物aa3-001按照WO2018/225864中记载的方法合成。
化合物aa3-002、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]- 4-氧代丁酸(FnoC-MeAsp-NMe2)的合成
以化合物aa2-006-a(32.0g，73.3mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001的合成同样的方法，得到作为淡褐色无定形晶体的化合物aa3-00225.1g(收率86％)。
LCMS(ESI)m/z＝397.2(M+H)+
保留时间：0.68分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa3-003、FmoC-Asp-NMe2的合成
化合物aa3-003-a、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧 代丁酸-2-甲基丙烷-2-基酯(FmoC-Asp(OtBu)-NMe2)的合成
以购自供应商的FmoC-Asp(OtBu)-OH(25.0g，60.8mmol起始原料，通过与化合物aa2-006-a的合成同样的方法，得到作为粗产物的化合物aa3-003-a 29.8g。
LCMS(ESI)m/z＝461.3(M+Na)+
保留时间：0.88分钟(分析条件SQDFA05)
化合物aa3-003、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧代 丁酸(FmoC-Asp-NMe2)的合成
向反应容器中加入化合物aa3-003-a的粗产物(29.8g)、TFE(270mL)，接着滴加4mol/L盐酸二噁烷溶液(15.2mL，60.8mmol)后，在室温下将反应液搅拌1小时。将反应液用TBME(500mL)稀释后，用5％碳酸钠水溶液(600mL)提取。向得到的水层中加入85％磷酸水溶液(40～50mL)，直至酸性达到pH2～3附近，用TBME(400mL)提取水层。将得到的有机层用10％氯化钠水溶液(400mL)、水(400mL)清洗后，用硫酸钠干燥有机层。过滤除去干燥材料后，将滤液减压浓缩，得到化合物aa3-00321.4g(收率92％)。
LCMS(ESI)m/z＝383.2(M+H)+
保留时间：0.66分钟(分析条件SQDFA05)
实施例1-4：加载氨基酸及肽的树脂的合成
在本说明书中，化合物与聚合物或树脂结合时，有时将聚合物或树脂部位用○表示。此外，以明确树脂部位的反应点为目的，有时与○连接而表示反应部位的化学结构。例如，在上述结构FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)resin)-pip中，树脂的2-氯三苯甲基通过酯键与MeAsp的侧链羧酸结合，在FmoC-MeAsp(NH-Sieber resin)-pip中，树脂的9H-氧杂蒽-9-氨基通过酰胺键与MeAsp的侧链羧酸结合。另外，pip意味着哌啶，在上述结构中，C末端的羧酸基与哌啶形成酰胺键。2-氯三苯甲基氯树脂(1.25～1.69mmol/g，100-200mesh，1％DVB)购自渡边化学工业株式会社及SUNRESIN公司，FmoC-NH-Sieber树脂(0.69mmol/g，100-200mesh，1％DVB)购自NovabioChem公司。
表5中记载的加载FmoC-氨基酸或肽的树脂按以下所示方案合成。
[表5]
/>
化合物aa2-001-树脂、(3S))-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]- 3-甲基丁酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeVal- MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)的合成
向带有过滤器的反应容器中加入2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，3.10g，3.87mmol)和DCM(21.7mL)，在室温下振荡45分钟。施加氮压而除去DCM后，向反应容器中添加在化合物aa2-001(1.06g，1.94mmol)、甲醇(0.627mL，15.5mmol)和DIPEA(1.62mL，9.29mmol)中加入DCM而制备成合计21.7mL的混合液，在室温下振荡60分钟。施加氮压而除去反应液后，向反应容器中添加在甲醇(4.39mL，108mmol)和DIPEA(1.62mL，9.29mmol)中加入DCM而制备成合计21.7mL的混合液，在室温下振荡90分钟。施加氮压而除去反应液后，加入DCM(21.7mL)，振荡5分钟后，施加氮压而除去反应液。重复5次使用该DCM的树脂的清洗操作，将得到的树脂在减压下干燥过夜，得到aa2-001-树脂3.58g。
FmoC定量法
为了确认加载量，向反应容器中加入得到的aa2-001-树脂(11.94mg)，加入DMF(4.0mL)，在室温下振荡30分钟。其后，加入DBU(40μL)，在30℃下振荡15分钟。其后，加入DMF，使反应混合液达到10.0mL，将该溶液80μL用DMF(920μL)稀释。用LC/MS分析得到的稀释溶液(注射体积：5μL)，根据二苯并富烯的UVarea值(294nm：4211.62、304nm：3791.08)，计算出aa2-001-树脂的加载量为0.363mmol/g。(将已知浓度的FmoC-Gly-OH(购自供应商)和DBU的混合溶液作为标准物质，使用以每测定日在波长294nm和304nm的二苯并富烯的UVarea值为基础制作的校准曲线，将在各波长计算出的加载量的平均值作为树脂的加载量。)
化合物aa2-002-树脂、(3S)-3-[[(2S，2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨 基]-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC- MeIle-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，2.98g，3.72mmol)和化合物aa2-002(1.05g，1.86mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-002-树脂3.54g。使用干燥树脂(10.47mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.326mmol/g。(在294nm的UVarea值：3648.96，在304nm的UVarea值：3280.91)
化合物aa2-003-树脂、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲 基)氨基]乙酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeGly (CPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，3.11g，3.88mmol)和化合物aa2-003(1.12g，1.94mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-003-树脂3.73g。使用干燥树脂(11.34mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.362mmol/g。(在294nm的UVarea值：3979.93，在304nm的UVarea值：3588.46)
化合物aa2-004-树脂、(3S)-3-[[(2S)-2-环己基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲 基)氨基]乙酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeChg- MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，2.57g，3.22mmol)和化合物aa2-004(0.949g，1.61mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-004-树脂3.07g。使用干燥树脂(10.09mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.347mmol/g。(在294nm的UVarea值：3412.72，在304nm的UVarea值：3069.21)
化合物aa2-005-树脂、(3S)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]- 4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeLeu- MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，3.09g，3.86mmol)和化合物aa2-005(1.09g，1.93mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-005-树脂3.57g。使用干燥树脂(10.42mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.355mmol/g。(在294nm的UVarea值：3592.54，在304nm的UVarea值：3232.59)
化合物aa2-006-树脂、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲 基)氨基]乙酰基]-甲基氨基]-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC- MeGly(CPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，2.35g，2.94mmol)和化合物aa2-006(0.786g，1.47mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-006-树脂2.72g。使用干燥树脂(11.77mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.345mmol/g。(在294nm的UVarea值：3965.86，在304nm的UVarea值：3566.11)
化合物aa2-007-树脂、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰 基(甲基)氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeLeu- MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，3.04g，3.80mmol)和化合物aa2-007(0.995g，1.90mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-007-树脂3.51g。使用干燥树脂(10.88mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.384mmol/g。(在294nm的UVarea值：4057.77，在304nm的UVarea值：3645.68)
化合物aa2-008-树脂、(3R)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]- 3-甲基丁酰基]-甲基氨基]丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeVal-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl) 树脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，2.15g，2.68mmol)和化合物aa2-008(0.607g，1.34mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-008-树脂2.47g。使用干燥树脂(11.13mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.415mmol/g。(在294nm的UVarea值：4513.80，在304nm的UVarea值：4054.24)
化合物aa2-009-树脂、(3R)-3-[[(2S)-2-环己基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲 基)氨基]乙酰基]-甲基氨基]丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeChg-D-3-MeAbu-O-Trt(2- Cl)树脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，1.62g，2.03mmol)和化合物aa2-009(0.500g，1.02mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-00l-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-009-树脂1.91g。使用干燥树脂(12.74mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.397mmol/g。(在294nm的UVarea值：4946.37，在304nm的UVarea值：4444.88)
化合物aa2-010-树脂、2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲基 丁酰基]-甲基氨基]乙酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeVal-MeGly-O-Trt(2-Cl)树脂)的合 成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，3.17g，3.96mmol)和化合物aa2-010(0.841g，1.98mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-010-树脂3.49g。使用干燥树脂(11.25mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.374mmol/g。(在294nm的UVarea值：4080.46，在304nm的UVarea值：3686.94)
化合物aa2-011-树脂、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲 基)氨基]乙酰基]-甲基-氨基]-4-吗啉代-4-氧代-丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeGly (CPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-mor的合成
向带有过滤器的反应容器(400mL)中加入2-氯三苯甲基氯树脂(1.36mmol/g，20.5g，15.07mmol)和DCM(140mL)，在室温下静置1小时。施加氮压而除去DCM后，向反应容器中添加化合物aa2-011(9.50g，16.45mmol)、甲醇(5.32mL，132mmol)和DIPEA(13.8mL，79mmol)的DCM(140mL)溶液，在25℃下以60rpm振荡60分钟。施加氮压而除去反应液后，向反应容器中添加甲醇(20mL，493mmol)和DIPEA(13.8mL，79mmol)的DCM(140mL)溶液，在25℃下以60rpm振荡60分钟。施加氮压而除去反应液后，加入DCM(140mL)混合后，施加氮压而排出。重复5次使用该DCM的树脂的清洗操作，将得到的树脂在减压下干燥一天，得到化合物aa2-011-树脂26.89g。树脂上的氨基酸的加载量的计算按如下实施。向反应容器中加入得到的化合物aa2-011-树脂(10mg)，加入DMF(2mL)，在室温下静置1小时。其后，加入DBU(40μL)，在25℃下振荡30分钟。其后，在反应混合液中加入DMF(8mL)，将该溶液1ml用DMF(11.5mL)稀释。测定得到的稀释溶液的吸光度(294nm)(使用Shimadzu、UV-1600PC(池长1.0Cm)测定)，计算出化合物aa2-011-树脂的加载量为0.415mmol/g。
化合物aa2-012-树脂、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰 基(甲基)氨基]-3-甲基丁酰基]-氨基]-4-氧代丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeVal-Asp (O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，3.28g，4.10mmol)和化合物aa2-012(1.02g，2.05mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-012-树脂3.73g。使用干燥树脂(12.55mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.373mmol/g。(在294nm的UVarea值：5042.25，在304nm的UVarea值：4531.21)
化合物aa2-013-树脂、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨 基)乙酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Gly-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树 脂)-NMe2)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，3.57g，4.46mmol)和化合物aa2-013(1.01g，2.23mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-013-树脂3.98g。使用干燥树脂(12.33mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.386mmol/g。(在294nm的UVarea值：5134.21，在304nm的UVarea值：4593.14)
化合物aa2-014-树脂、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨 基)-2-甲基丙酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Aib-MeAsp(O-Trt (2-Cl)树脂)-NMe2)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，3.46g，4.32mmol)和化合物aa2-014(1.04g，2.16mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-014-树脂3.96g。使用干燥树脂(10.22mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.413mmol/g。(在294nm的UVarea值：4205.24，在304nm的UVarea值：3774.43)
化合物aa2-015-树脂、(3R)-3-[[3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基-2，2-二甲基丙 酰基]-甲基氨基]丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-bAla(2-Me2)-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树 脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，1.02g，1.28mmol)和化合物aa2-015(281mg，0.640mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-015-树脂1.14g。使用干燥树脂(10.46mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.443mmol/g。(在294nm的UVarea值：4615.90，在304nm的UVarea值：4143.20)
化合物aa2-016-树脂、(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]- 4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-3-甲基丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeLeu-MeVal-O-Trt(2- Cl)树脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，617g，0.771mmol)和化合物aa2-016(185mg，0.386mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-016-树脂663mg。使用干燥树脂(12.18mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.348mmol/g。(在294nm的UVarea值：4325.21，在304nm的UVarea值：3876.60)
化合物aa2-017-树脂、(2S)-1-[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3- 甲基丁酰基]吡咯烷-2-羧酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeVal-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)的合 成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，4.79g，5.99mmol)和化合物aa2-017(1.35g，3.00mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-017-树脂5.40g。使用干燥树脂(10.38mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.364mmol/g。(在294nm的UVarea值：3850.10，在304nm的UVarea值：3472.31)
化合物aa2-018-树脂、2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-甲基 戊酰基]氨基]-2-甲基丙酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeLeu-Aib-O-Trt(2-Cl)树脂)的合 成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，2.15g，2.69mmol)和化合物aa2-018(608mg，1.34mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-018-树脂2.29g。使用干燥树脂(9.61mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.300mmol/g。(在294nm的UVarea值：2934.11，在304nm的UVarea值：2651.64)
化合物aa2-019-树脂、2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲基 丁酰基]-氨基]乙酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeVal-Gly-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，5.11g，6.38mmol)和化合物aa2-019(1.31g，3.19mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-019-树脂5.46g。使用干燥树脂(10.73mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.303mmol/g。(在294nm的UVarea值：3312.44，在304nm的UVarea值：2987.09)
化合物aa2-020-树脂、(3S)-4--(二甲基氨基)-3-[[(2R)-2-[9H-芴-9-基甲氧基 羰基(甲基)氨基]-3-甲基丁酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-D- MeVal-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)的合成
/>
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，3.77g，4.71mmol)和化合物aa2-020(1.20g，2.36mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-020-树脂4.47g。使用干燥树脂(11.75mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.396mmol/g。(在294nm的UVarea值：4635.95，在304nm的UVarea值：4167.33)
化合物aa2-021-树脂、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨 基)-2，2-二甲基丙酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-bAla(2-Me2)- MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，2.82g，3.53mmol)和化合物aa2-021(874mg，1.76mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-021-树脂3.24g。使用干燥树脂(9.82mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.407mmol/g。(在294nm的UVarea值：3979.96，在304nm的UVarea值：3574.96)
化合物aa2-022-树脂、(3R)-4--(二甲基氨基)-3-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基 羰基(甲基)氨基]-3-甲基丁酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC- MeVal-D-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，3.97g，4.96mmol)和化合物aa2-022(126g，2.48mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-022-树脂4.75g。使用干燥树脂(10.79mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.396mmol/g。(在294nm的UVarea值：4264.54，在304nm的UVarea值：3819.26)
化合物aa2-023-树脂、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[[(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧 基羰基氨基)丙酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸-2-氯 三苯甲基树脂(FmoC-Ala-MeGly(CPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，700g，0.875mmol)和化合物aa2-023(265mg，0.437mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-023-树脂801mg。使用干燥树脂(9.35mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.378mmol/g。(在294nm的UVarea值：3477.62，在304nm的UVarea值：3130.63)
化合物aa2-024-树脂、(2S)-1-[(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 酰基]吡咯烷-2-羧酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Phe-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，1.12g，1.40mmol)和FmoC-Phe-Pro-OH(339mg，0.700mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-024-树脂1.23g。使用干燥树脂(9.62mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.383mmol/g。(在294nm的UVarea值：3782.71，在304nm的UVarea值：3403.88)
化合物aa2-025-树脂、(2S)-1-[(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-6-[(2-甲 基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]己酰基]吡咯烷-2-羧酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Lys(BoC)- Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，1.12g，1.40mmol)和FmoC-Lys(BoC)-Pro-OH(396mg，0.700mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-025-树脂1.24g。使用干燥树脂(11.50mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.339mmol/g。(在294nm的UVarea值：4200.46，在304nm的UVarea值：3772.96)
化合物aa2-026-树脂、(2S)-2-[[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙酰基]氨基]- 3-[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]苯基]丙酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Gly-Tyr(tBu)-O- Trt(2-Cl)树脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，1.12g，1.40mmol)和FmoC-Gly-Tyr(tBu)-OH(362mg，0.700mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-026-树脂1.15g。使用干燥树脂(9.88mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.244mmol/g。(在294nm的UVarea值：2478.91，在304nm的UVarea值：2222.03)
化合物aa2-027-树脂、(2S)-2-[[(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基] 氨基]丙酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Ala-Ala-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，1.28g，1.60mmol)和FmoC-Ala-Ala-OH(306mg，0.800mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-027-树脂1.39g。使用干燥树脂(9.69mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.334mmol/g。(在294nm的UVarea值：3496.53，在304nm的UVarea值：3128.64)
化合物aa2-028-树脂、2-[[(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰 基)氨基]乙酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Phe-Gly-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，1.28g，1.60mmol)和FmoC-Phe-Gly-OH(356mg，0.800mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-028-树脂1.36g。使用干燥树脂(10.12mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.248mmol/g。(在294nm的UVarea值：2703.55，在304nm的UVarea值：2442.89)
化合物aa2-029-树脂、2-[[(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-氧代-4-(三 苯甲基氨基)丁酰基)氨基]乙酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Asn(Trt)-Gly-O-Trt(2-Cl)树 脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，1.12g，1.40mmol)和FmoC-Asn(Trt)-Gly-OH(458mg，0.700mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-029-树脂1.15g。使用干燥树脂(9.67mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.259mmol/g。(在294nm的UVarea值：2698.79，在304nm的UVarea值：2427.13)
化合物aa2-030-树脂、(2S)-2-[[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙酰基]氨基]- 3-甲基丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Gly-Val-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，1.28g，1.60mmol)和FmoC-Gly-Val-OH(317mg，0.800mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-030-树脂1.38g。使用干燥树脂(10.06mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.278mmol/g。(在294nm的UVarea值：3013.51，在304nm的UVarea值：2712.54)
化合物aa2-031-树脂、2-[[(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-[(2-甲基丙 烷-2-基)氧基]丙酰基]氨基]乙酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Ser(tBu)-Gly-O-Trt(2-Cl) 树脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，1.12g，1.40mmol)和FmoC-Ser(tBu)-Gly-OH(308mg，0.700mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-031-树脂1.10g。使用干燥树脂(10.35mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.258mmol/g。(在294nm的UVarea值：2884.14，在304nm的UVarea值：2584.43)
化合物aa2-032-树脂、(2S)-1-[[(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙酰基] 氨基]丙酰基]吡咯烷-2-羧酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Ala-Ala-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂) 的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，1.12g，1.40mmol)和FmoC-Ala-Ala-Pro-OH(336mg，0.700mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa2-032-树脂1.24g。使用干燥树脂(11.15mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.393mmol/g。(在294nm的UVarea值：4495.05，在304nm的UVarea值：4047.48)
化合物aa3-001-树脂、(3S)-3-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-4-氧代-4- 哌啶-1-基丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)的合成
/>
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.44mmol/g，44.5g，64.1mmol)和化合物aa3-001(14.0g，32.1mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa3-001-树脂52.7g。使用干燥树脂(11.29mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.455mmol/g。(在294nm的UVarea值：5277.47，在304nm的UVarea值：4746.13)
化合物aa3-002-树脂、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基) 氨基]-4-氧代丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.60mmol/g，8.83g，14.1mmol)和化合物aa3-002(2.80g，7.06mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa3-002-树脂10.4g。使用干燥树脂(11.04mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.442mmol/g。(在294nm的UVarea值：4990.63，在304nm的UVarea值：4516.89)
化合物aa3-003-树脂、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)- 4-氧代丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Asp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.44mmol/g，39.0g，56.2mmol)和化合物aa3-003(10.7g，28.0mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa3-003-树脂45.0g。使用干燥树脂(10.48mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.469mmol/g。(在294nm的UVarea值：4929.82，在304nm的UVarea值：4428.76)
化合物aa4-001-树脂、(3R)-3-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丁酸-2-氯三 苯甲基树脂(FmoC-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
向带有过滤器的反应容器中加入2-氯三苯甲基氯树脂(1.60mmol/g，25.0g，40.0mmol)和DCM(125mL)，在室温下振荡20分钟。施加氮压而除去DCM后，向反应容器中添加在FmoC-D-3-MeAbu-OH(3.60g，10.6mmol)、甲醇(0.859mL，21.2mmol)和DIPEA(12.3mL，70.7mmol)中加入DCM而制备成合计145mL的混合液，在室温下振荡30分钟。施加氮压而除去反应液后，向反应容器中添加在甲醇(12.5mL，143mmol)和DIPEA(12.5mL，71.8mmol)中加入DCM而制备成合计250mL的混合液，在室温下振荡90分钟。施加氮压而除去反应液后，加入DCM(180mL)，振荡5分钟后，施加氮压而除去反应液。重复3次使用该DCM的树脂的清洗操作，将得到的树脂在减压下干燥过夜，得到aa4-001-树脂28.3g。使用干燥树脂(10.36mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.369mmol/g。(在294nm的UVarea值：3920.38，在304nm的UVarea值：3530.84)
化合物aa4-002-树脂、2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]乙酸-2-氯三苯甲 基树脂(FmoC-MeGly-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
向带有过滤器的反应容器中加入2-氯三苯甲基氯树脂(1.60mmol/g，12.3g，19.7mmol)和DCM(125mL)，在室温下振荡20分钟。施加氮压而除去DCM后，向反应容器中添加FmoC-MeGly-OH(3.07g，9.87mmol)、DIPEA(8.25mL，47.4mmol)和DCM(110mL)的混合液，在室温下振荡60分钟。施加氮压而除去反应液后，向反应容器中添加甲醇(12.8mL，3l6mmol)、DIPEA(8.25mL，47.4mmol)和DCM(110mL)的混合液，在室温下振荡90分钟。施加氮压而除去反应液后，加入DCM(180mL)，振荡5分钟后，施加氮压而除去反应液。重复2次使用该DCM的树脂的清洗操作，将得到的树脂在减压下干燥过夜，得到化合物aa4-002-树脂22.2g。使用干燥树脂(10.00mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.573mmol/g。(在294nm的UVarea值：5879.66，在304nm的UVarea值：5289.40)
化合物aa4-003-树脂、(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲基丁 酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-MeVal-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，3.03g，3.79mmol)和FmoC-MeVal-OH(669mg，1.89mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa4-003-树脂3.37g。使用干燥树脂(10.21mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.436mmol/g。(在294nm的UVarea值：4751.39，在304nm的UVarea值：4274.97)
化合物aa4-004-树脂、(2S)-吡咯烷-1，2-二羧酸1-O-(9H-芴-9-基甲基)2-O-2-氯 三苯甲基树脂(FmoC-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.69mmol/g，25.0g，42.3mmol)和FmoC-Pro-OH(7.13mg，21.1mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa4-004-树脂28.8g。使用干燥树脂(10.87mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.432mmol/g。(在294nm的UVarea值：4714.30，在304nm的UVarea值：4225.61)
化合物aa4-005-树脂、2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸-2-氯三苯甲 基树脂(FmoC-Aib-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，3.15g，3.93mmol)和FmoC-Aib-OH(640mg，1.97mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa4-005-树脂3.41g。使用干燥树脂(10.43mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.390mmol/g。(在294nm的UVarea值：4336.95，在304nm的UVarea值：3918.58)
化合物aa4-006-树脂、2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙酸-2-氯三苯甲基树脂 (FmoC-Gly-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
以2-氯三苯甲基氯树脂(1.25mmol/g，2.40g，3.00mmol)和FmoC-Gly-OH(446mg，1.50mmol)为起始原料，通过与化合物aa2-001-树脂的合成同样的方法，得到化合物aa4-006-树脂2.39g。使用干燥树脂(10.06mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.250mmol/g。(在294nm的UVarea值：2563.25，在304nm的UVarea值：2311.09)
化合物aa5-001-树脂、N-[(2S)-1-[[(2S)-4-[(Sieber树脂)氨基]-1，4-二氧代- 1-哌啶-1-基丁烷-2-基]-甲基氨基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]-N-甲基氨基甲酸9H-芴- 9-基甲基酯(FmoC-MeVal-MeAsp(NH-Sieber树脂)-pip)的合成
向带有过滤器(料(frit))的固相反应容器中加入FmoC-NH-Sieber树脂(0.69mmol/g，600mg，0.4141mmol)，加入DCM(7.2mL)，静置30分钟，由此进行树脂的膨胀后，将溶液从料中排出。向包含树脂的固相反应容器中添加DBU的DMF溶液(2％v/v，4.2mL)，在室温下反应4.5分钟，进行FmoC基的除去反应后，将溶液从料中排出。向其中加入DMF(4.2mL)，静置5分钟后，将溶液从料中排出。将该树脂的清洗工序再重复3次。接着，将化合物aa2-001(594mg，1.08mmol)和HOAt(92mg，0.676mmol)的NMP溶液(1.80mL)以及DIC(192mg，1.52mmol)的DMF溶液(2.16mL)混合后，添加到树脂中，将固相反应容器加温至40℃，反应2.5小时，由此进行缩合反应后，将溶液从料中排出。接着，将树脂用DMF(4.2mL)清洗4次后，用DCM(4.2mL)清洗5次，将得到的树脂在减压下干燥过夜，得到化合物aa5-001-树脂688mg。使用干燥树脂(11.46mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.538mmol/g。(在294nm的UVarea值：6072.34，在304nm的UVarea值：5457.70)
实施例2：在固相中的肽合成中，加载二肽的情况和加载氨基酸单体的情况下的肽 的回收率和纯度的比较实验
在本实施例中，记载了通过使用肽合成仪的固相反应在以下3个条件下合成由FmoC-AA3-AA2-AA1-树脂所示的三肽时的回收率、纯度的比较。
[表6]
原料 AA2的延伸条件 AA3的延伸条件
条件1 Fmoc-AA2-AA1-树脂 - HOAt，40℃，2.5小时
条件2 Fmoc-AA1-树脂 HOAt，40℃，2.5小时 HOAt，40℃，2.5小时
条件3 Fmoc-AA1-树脂 oxyma，50℃，10小时 HOAt，40℃，2.5小时
[表7]
化合物编号 简称
pd2-001-树脂 Fmoc-Ile-MeVal-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip
pd2-002-树脂 Fmoc-Ile-MeIle-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip
pd2-003-树脂 Fmoc-Ile-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip
pd2-004-树脂 Fmoc-Ile-MeChg-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip
pd2-005-树脂 Fmoc-Ile-MeLeu-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip
pd2-006-树脂 Fmoc-Ile-MeGly(cPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2
pd2-007-树脂 Fmoc-Ile-MeLeu-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2
pd2-008-树脂 Fmoc-Ile-MeVal-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂
pd2-009-树脂 Fmoc-Ile-MeChg-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂
pd2-010-树脂 Fmoc-Ile-MeVal-MeGly-O-Trt(2-Cl)树脂
pd2-011-树脂 Fmoc-Ile-MeVal-Asp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2
pd2-012-树脂 Fmoc-Ile-Gly-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2
pd2-013-树脂 Fmoc-Ile-Aib-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2
pd2-014-树脂 Fmoc-Ile-bAla(2-Me2)-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂
pd2-015-树脂 Fmoc-Ile-MeLeu-MeVal-O-Trt(2-Cl)树脂
pd2-016-树脂 Fmoc-Ile-MeVal-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂
pd2-017-树脂 Fmoc-Ile-Phe-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂
pd2-018-树脂 Fmoc-Ile-Lys(Boc)-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂
pd2-019-树脂 Fmoc-Ile-MeLeu-Aib-O-Trt(2-Cl)树脂
pd2-020-树脂 Fmoc-Ile-MeVal-Gly-O-Trt(2-Cl)树脂
本实施例中记载的利用固相反应的肽合成使用肽合成仪(Multipep RS；Intavis公司制)，通过FmoC法进行。操作的详细顺序按照合成仪所附的手册。
实施例2中的详细合成条件如以下的合成法1所示。
合成法1
将构成目的肽的FmoC保护氨基酸(0.6mol/L)和作为羧酸的活化剂的HOAt或oxyma(0.375mol/L)溶解于NMP中，制备溶液1。在FmoC保护氨基酸难溶时，添加DMSO以达到20～30％(v/v)，制备溶液1。另外，与DMF混合，使DIC达到10％(v/v)，制备溶液2。向带有过滤器(料)的固相反应容器中加入在实施例1-4中制备的加载FmoC氨基酸或肽的树脂(100mg)并置于肽合成仪。加入DCM(1.2mL)，静置30分钟，由此进行树脂的膨胀后，将溶液从料中排出。将溶液1和溶液2置于肽合成仪，开始利用肽合成仪的自动合成。
向包含树脂的固相反应容器中添加DBU的DMF溶液(2％v/v，0.7mL)，在室温下进行FmoC基的除去反应。在第1残基的脱保护中反应4.5分钟，在第2残基以后的脱保护中反应10分钟后，将溶液从料中排出。向其中加入DMF(0.7mL)，静置5分钟后，将溶液从料中排出。将该树脂的清洗工序再重复3次。接着，将溶液1(0.3mL)和溶液2(0.36mL)用合成仪的混合瓶混合后，添加到树脂中，将固相反应容器加温至40℃或50℃，反应2.5小时或10小时，由此进行树脂上的氨基与FmoC保护氨基酸的缩合反应后，将溶液从料中排出。接着，将树脂用DMF(0.7mL)清洗3次。在该FmoC基的除去反应之后，将FmoC氨基酸的缩合反应作为1个循环，通过重复该循环，使肽在树脂表面上延伸。
完成肽延伸后，将得到的树脂用DMF(0.7mL)清洗4次后，用DCM(0.7mL)清洗4次，在室温下自然干燥48小时。向反应容器中加入得到的树脂的一部分(10mg左右)，按照实施例1-4中记载的FmoC定量法计算树脂上的肽的加载量。另外，向反应容器中加入得到的树脂的一部分(20mg左右)，加入包含0.75％(v/v)的DIPEA或不包含的TFE/DCM溶液(1/1，1mL)，在室温下振荡2小时，进行肽的切割反应。反应后，用LCMS分析切割溶液，确认树脂上的产物。
实施例2中的回收率的定义及计算方法如以下的回收率计算法所示。
回收率计算法
在实施例2中，如下定义回收率，评价固相反应中从树脂的氨基酸和肽的脱离率，换言之过早切割的抑制率。
回收率＝加载反应产物的树脂的加载量(mmol/g)÷生成100％目的物时的树脂的加载量(mmol/g)(式1)
生成100％目的物时的树脂的加载量(mmol/g)按如下计算。
生成100％目的物时的树脂的加载量(mmol/g)＝起始原料树脂的加载量(mmol/g)×起始材料树脂的重量(g)÷生成100％目的物时的树脂的重量(g)(式2)
生成100％目的物时的树脂的重量(g)按如下计算。
生成100％目的物时的树脂的重量(g)＝起始原料树脂的重量(g)-起始材料树脂上的氨基酸或肽成分的重量(g)+生成100％目的物时的树脂上的肽成分的重量(g)(式3)
起始原料树脂上的氨基酸或肽成分的重量(g)按如下计算。
起始原料树脂上的氨基酸或肽成分的重量(g)＝起始原料树脂的重量(g)×起始原料树脂的加载量(mmol/g)×起始原料树脂上的氨基酸或肽成分的分子量(g/mol)×0.001(mol/mmol)(式4)
生成100％目的物时的树脂上的肽成分的重量(g)按如下计算。
生成100％目的物时的树脂上的肽成分的重量(g)＝起始原料树脂的重量(g)×起始原料树脂的加载量(mmol/g)×目的物的肽成分的分子量(g/mol)×0.001(mol/mmol)(式5)
在式2中代入式3、式4及式5时，
生成100％目的物时的树脂的加载量(mmol/g)＝起始原料树脂的加载量(mmol/g)÷(1-起始原料树脂的加载量(mmol/g)×起始原料树脂上的氨基酸或肽成分的分子量(g/mol)×0.001(mol/mmol)+起始原料树脂的加载量(mmol/g)×目的物的肽成分的分子量(g/mol)×0.001(mol/mmol)＝1÷(1÷起始原料树脂的加载量(mmol/g)-起始原料树脂上的氨基酸或肽成分的分子量(g/mol)×0.001(mol/mmol)+目的物的肽成分的分子量(g/mol)×0.001(mol/mmol)(式6)
在式1中代入式6时，回收率通过以下式计算。
回收率＝加载反应产物的树脂的加载量(mmol/g)×(1÷起始原料树脂的加载量(mmol/g)-起始原料树脂上的氨基酸或肽成分的分子量(g/mol)×0.001(mol/mmol)+目的物的肽成分的分子量(g/mol)×0.001(mol/mmol))
化合物pd2-001-树脂、(3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基 氨基)-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-3-甲基丁酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸- 2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Ile-MeVal-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)的合成
在条件1下的pd2-001-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-001-树脂(FmoC-MeVal-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100mg，0.363mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-001-树脂。使用干燥树脂(11.36mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.344mmol/g。(在294nm的UVarea值：3907.18，在304nm的UVarea值：3521.50)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.344×(1÷0.363-549.67×0.001+662.83×0.001)＝98.7％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-001的纯度为98.2面积％，差向异构体pd2-001-a为1.8面积％。另外，该差向异构体是在化合物aa2-001的制备阶段已经发现的杂质，不是使AA3(在此为Ile)延伸的本工序来源的杂质。
分析条件：SQDAA50long
[表8]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-001 目的物 662.83 663.7(M+H)+ 1.78 98.2
pd2-001-a 差向异构体 662.83 663.7(M+H)+ 2.01 1.8
在条件2下的pd2-001-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-001-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100mg，0.455mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeVal-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-001-树脂。使用干燥树脂(10.45mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.292mmol/g。(在294nm的UVarea值：3046.82，在304nm的UVarea值：2746.87)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.292×(1÷0.455-436.51×0.001+662.83×0.001)＝70.8％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-001的纯度为61.6面积％，差向异构体pd2-001-a为6.5面积％，过度延伸物pd2-001-b为2.4面积％，AA2缺损体pd2-001-C为29.5面积％。在此，过度延伸物pd2-001-b表示在延伸AA2(在此为MeVal)时AA1(在此为MeAsp-pip)从树脂脱落，脱落的AA1相对于加载于树脂上的AA1延伸的化合物，即2个AA1结合之后AA2和AA3延伸的化合物。除非另有说明，否则在以后的实施例中，过度延伸物也表示2个AA1结合的化合物。
分析条件：SQDAA50long
[表9]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-001 目的物 662.83 663.7(M+H)+ 1.78 61.6
pd2-001-a 差向异构体 662.83 663.7(M+H)+ 2.00 6.5
pd2-001-b 过度延伸物 859.08 859.8(M+H)+ 2.18 2.4
pd2-001-c AA2缺损体 549.67 550.5(M+H)+ 1.63 29.5
在条件3下的pd2-001-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-001-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100mg，0.455mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeVal-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-001-树脂。使用干燥树脂(10.89mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.332mmol/g。(在294nm的UVarea值：3612.81，在304nm的UVarea值：3267.35)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.332×(1÷0.455-436.51×0.001+662.83×0.001)＝80.5％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-001的纯度为93.7面积％，差向异构体pd2-001-a为2.6面积％，过度延伸物pd2-001-b为3.7面积％。
分析条件：SQDAA50long
[表10]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-001 目的物 662.83 663.6(M+H)+ 1.79 93.7
pd2-001-a 差向异构体 662.83 663.7(M+H)+ 2.02 2.6
pd2-001-b 过度延伸物 859.08 859.8(M+H)+ 2.20 3.7
在下表中总结以上结果。
[表11]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
加载氨基酸单体时，在通常的条件2下，除了观察到过早切割导致的回收率降低之外，还观察到过度延伸物的生成、作为难延伸部位的AA2延伸不良导致的AA2缺损体的生成。在与难延伸序列对应的条件3下，也观察到过早切割导致的回收率降低，虽没有观察到AA2缺损体的生成，但观察到过度延伸物的生成增加。
另外，在条件1下也与条件2及条件3同样地确认了作为杂质的差向异构体(pd2-001-a)。如上所述，这是在化合物aa2-001的制备阶段已经发现的杂质。即，是通过用液相法制备的化合物aa2-001的严格纯化而能够避免的杂质。另一方面，在作为一般的肽合成法的条件2和条件3下，伴随着固相上的差向异构化进行导致的纯度降低。在AA2为难延伸氨基酸且延伸时容易引起差向异构化时，在具有避免差向异构化导致的肽纯度降低的可能性这一点上，也显示了加载二肽的肽延伸法的优势性。
化合物pd2-002-树脂、(3S)-3-[[(2S，2S)-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰 基氨基)-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁 酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Ile-MeIle-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)的合成
在条件1下的pd2-002-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-002-树脂(FmoC-MeIle-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100mg，0.326mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-002-树脂。使用干燥树脂(10.24mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.336mmol/g。(在294nm的UVarea值：3446.83，在304nm的UVarea值：3102.30)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.336×(1÷0.326-563.70×0.001676.86×0.001)＝106.9％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-002的纯度为99.4面积％，差向异构体pd2-002-a为0.6面积％。
分析条件：SQDAA50long
[表12]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-002 目的物 676.86 677.6(M+H)+ 2.00 99.4
pd2-002-a 差向异构体 676.86 677.7(M+H)+ 2.20 0.6
在条件2下的pd2-002-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-001-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100mg，0.455mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeIle-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-002-树脂。使用干燥树脂(10.81mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.326mmol/g。(在294nm的UVarea值：3524.40，在304nm的UVarea值：3171.55)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.326×(1÷0.455-436.51×0.001676.86×0.001)＝79.5％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-002的纯度为58.0面积％，差向异构体pd2-002-a为1.4面积％，过度延伸物pd2-002-.为1.8面积％，AA2缺损体pd2-002-C为38.8面积％。
分析条件：SQDAA50long
[表13]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-002 目的物 676.86 677.6(M+H)+ 2.00 58.0
pd2-002-a 差向异构体 676.86 677.7(M+H)+ 2.20 14
pd2-002-b 过度延伸物 873.11 873.8(M+H)+ 2.37 1.8
pd2-002-c AA2缺损体 549.67 550.5(M+H)+ 1.62 38.8
在条件3下的pd2-002-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-001-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100mg，0.455mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeIle-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-002-树脂。使用干燥树脂(10.41mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.330mmol/g。(在294nm的UVarea值：3437.60，在304nm的UVarea值：3100.91)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.330×(1÷0.455-436.51×0.001676.86×0.001)＝80.5％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-002的纯度为95.2面积％，差向异构体pd2-002-a为1.4面积％，过度延伸物pd2-002-b为3.4面积％。
分析条件：SQDAA50long
[表14]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-002 目的物 676.86 677.7(M+H)+ 2.01 95.2
pd2-002-a 差向异构体 676.86 677.6(M+H)+ 2.22 1.4
pd2-002-b 过度延伸物 873.11 873.9(M+H)+ 2.39 3.4
在下表中总结以上结果。
[表15]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
加载氨基酸单体时，在通常的条件2下，除了观察到过早切割导致的回收率降低之外，还观察到过度延伸物的生成、作为难延伸部位的AA2延伸不良导致的AA2缺损体的生成。在与难延伸序列对应的条件3下，也观察到过早切割导致的回收率降低，虽没有观察到AA2缺损体的生成，但观察到过度延伸物的生成增加。
化合物pd2-003-树脂、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基甲 氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁 酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Ile-MeGly(CPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)的合成
在条件1下的pd2-003-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-003-树脂(FmoC-MeGly(CPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100mg，0.362mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-003-树脂。使用干燥树脂(10.14mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.348mmol/g。(在294nm的UVarea值：3532.70，在304nm的UVarea值：3179.43)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.348×(1÷0.362-575.71×0.001688.87×0.001)＝100.1％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-003的纯度为99.8面积％，差向异构体pd2-003-a为0.2面积％。
分析条件：SQDAA50long
[表16]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-003 目的物 688.87 689.7(M+H)+ 2.06 99.8
pd2-003-a 差向异构体 688.87 689.6(M+H)+ 2.27 0.2
在条件2下的pd2-003-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-001-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100mg，0.455mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeGly(CPent)-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-003-树脂。使用干燥树脂(10.05mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.320mmol/g。(在294nm的UVarea值：3216.77，在304nm的UVarea值：2905.18)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.320×(1÷0.455-436.51×0.001688.87×0.001)＝78.4％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-003的纯度为83.9面积％，差向异构体pd2-003-a为1.2面积％，过度延伸物pd2-003-b为3.9面积％，AA2缺损体pd2-003-C为11.0面积％。
分析条件：SQDAA50long
[表17]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-003 目的物 688.87 689.6(M+H)+ 2.06 83.9
pd2-003-a 差向异构体 688.87 689.7(M+H)+ 2.27 1.2
pd2-003-b 过度延伸物 885.12 885.8(M+H)+ 2.43 3.9
pd2-003-c AA2缺损体 549.67 550.5(M+H)+ 1.63 11.0
在条件3下的pd2-003-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-001-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100mg，0.455mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeGly(CPent)-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-003-树脂。使用干燥树脂(9.45mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.232mmol/g。(在294nm的UVarea值：2194.45，在304nm的UVarea值：1975.12)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.232×(1÷0.455-436.51×0.001688.87×0.001)＝56.8％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-003的纯度为91.4面积％，差向异构体pd2-003-a为0.1面积％，过度延伸物pd2-003-b为8.5面积％。
分析条件：SQDAA50long
[表18]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-003 目的物 688.87 689.7(M+H)+ 2.09 91.4
pd2-003-a 差向异构体 688.87 689.5(M+H)+ 2.29 0.1
pd2-003-b 过度延伸物 885.12 885.8(M+H)+ 2.45 8.5
在下表中总结以上结果。
[表19]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
加载氨基酸单体时，在通常的条件2下，除了观察到过早切割导致的回收率降低之外，还观察到过度延伸物的生成、作为难延伸部位的AA2延伸不良导致的AA2缺损体的生成。在与难延伸序列对应的条件3下，也观察到过早切割导致的回收率降低，虽没有观察到AA2缺损体的生成，但观察到过度延伸物的生成增加。
化合物pd2-004-树脂、(3S)-3-[[(2S)-2-环己基-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基甲 氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁 酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Ile-MeChg-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)的合成
在条件1下的pd2-004-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-004-树脂(FmoC-MeChg-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100mg，0.347mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-004-树脂。使用干燥树脂(10.66mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.328mmol/g。(在294nm的UVarea值：3502.36，在304nm的UVarea值：3152.54)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.328×(1÷0.347-589.73×0.001702.89×0.001)＝98.2％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-004的纯度为99.2面积％，差向异构体pd2-004-a为0.8面积％。
分析条件：SQDAA50long
[表20]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-004 目的物 702.89 703.6(M+H)+ 2.23 99.2
pd2-004-a 差向异构体 702.89 703.6(M+H)+ 2.43 0.8
在条件2下的pd2-004-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-001-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100mg，0.455mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeChg-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-004-树脂。使用干燥树脂(9.68mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.314mmol/g。(在294nm的UVarea值：3037.14，在304nm的UVarea值：2743.09)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.314×(1÷0.455-436.51×0.001702.89×0.001)＝77.4％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-004的纯度为74.1面积％，差向异构体pd2-004-a为2.3面积％，过度延伸物pd2-004-b为4.0面积％，AA2缺损体pd2-004-C为19.5面积％。
分析条件：SQDAA50long
[表21]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-004 目的物 702.89 703.6(M+H)+ 2.24 74.1
pd2-004-a 差向异构体 702.89 703.6(M+H)+ 2.43 2.3
pd2-004-b 过度延伸物 899.14 899.8(M+H)+ 2.58 4.0
pd2-004-c AA2缺损体 549.67 550.5(M+H)+ 1.63 19.5
在条件3下的pd2-004-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-001-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100mg，0.455mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeChg-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-004-树脂。使用干燥树脂(9.91mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.226mmol/g。(在294nm的UVarea值：2235.50，在304nm的UVarea值：2016.81)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.226×(1÷0.455-436.51×0.001702.89×0.001)＝55.7％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-004的纯度为91.7面积％，差向异构体pd2-004-a为0.6面积％，过度延伸物pd2-004-b为7.7面积％。
分析条件：SQDAA50long
[表22]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-004 目的物 702.89 703.6(M+H)+ 2.26 91.7
pd2-004-a 差向异构体 702.89 703.7(M+H)+ 2.44 0.6
pd2-004-b 过度延伸物 899.14 899.8(M+H)+ 2.60 7.7
在下表中总结以上结果。
[表23]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
加载氨基酸单体时，在通常的条件2下，除了观察到过早切割导致的回收率降低之外，还观察到过度延伸物的生成、作为难延伸部位的AA2延伸不良导致的AA2缺损体的生成。在与难延伸序列对应的条件3下，也观察到过早切割导致的回收率降低，虽没有观察到AA2缺损体的生成，但观察到过度延伸物的生成增加。
化合物pd2-005-树脂、(3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基 氨基)-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸- 2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Ile-MeLeu-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)的合成
在条件1下的pd2-005-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-005-树脂(FmoC-MeLeu-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100mg，0.355mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-005-树脂。使用干燥树脂(10.81mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.342mmol/g。(在294nm的UVarea值：3697.14，在304nm的UVarea值：3330.28)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.342×(1÷0.355-563.70×0.001676.86×0.001)＝100.2％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-005的纯度为99.9面积％，差向异构体pd2-005-a为0.1面积％。
分析条件：SQDAA50long
[表24]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-005 目的物 676.86 677.7(M+H)+ 2.03 99.9
pd2-005-a 差向异构体 676.86 677.6(M+H)+ 2.23 0.1
在条件2下的pd2-005-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-001-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100mg，0.455mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeLeu-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-005-树脂。使用干燥树脂(10.74mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.369mmol/g。(在294nm的UVarea值：3953.19，在304nm的UVarea值：3570.96)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.369×(1÷0.455-436.51×0.001676.86×0.001)＝90.0％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-005的纯度为98.3面积％，差向异构体pd2-005-a为0.1面积％，过度延伸物pd2-005-b为1.6面积％。在该底物中，即使在条件2下也没有观察到AA2缺损体pd2-005-C。
分析条件：SQDAA50long
[表25]
在条件3下的pd2-005-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-001-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100mg，0.455mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeLeu-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-005-树脂。使用干燥树脂(10.73mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.337mmol/g。(在294nm的UVarea值：3610.72，在304nm的UVarea值：3254.78)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.337×(1÷0.455-436.51×0.001676.86×0.001)＝82.2％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-005的纯度为97.7面积％，差向异构体pd2-005-a为0.1面积％，过度延伸物pd2-005-b为2.2面积％。
分析条件：SQDAA50long
[表26]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-005 目的物 676.86 677.6(M+H)+ 2.05 97.7
pd2-005-a 差向异构体 676.86 677.6(M+H)+ 2.25 0.1
pd2-005-b 过度延伸物 873.11 873.9(M+H)+ 2.42 2.2
在下表中总结以上结果。
[表27]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
在加载氨基酸单体的条件2、条件3下，除了观察到过早切割导致的回收率降低之外，还观察到过度延伸物的生成。
化合物pd2-006-树脂、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[[(2S，2S)-2-(9H-芴-9-基甲 氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]-4-(二甲基氨基)-4-氧代 丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Ile-MeGly(CPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)的合 成
在条件1下的pd2-006-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-006-树脂(FmoC-MeGly(CPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100mg，0.345mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-006-树脂。使用干燥树脂(10.23mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.349mmol/g。(在294nm的UVarea值：3565.79，在304nm的UVarea值：3223.59)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.349×(1÷0.345-535.64×0.001648.80×0.001)＝105.1％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-006的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05
[表28]
在条件2下的pd2-006-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-002-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100mg，0.442mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeGly(CPent)-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-006-树脂。使用干燥树脂(10.73mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.304mmol/g。(在294nm的UVarea值：3263.10，在304nm的UVarea值：2945.28)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.304×(1÷0.442-396.44×0.001648.80×0.001)＝76.5％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-006的纯度为76.3面积％，差向异构体pd2-006-a为1.2面积％，过度延伸物pd2-006-b为5.6面积％，AA2缺损体pd2-006-C为16.9面积％。
分析条件：SQDFA05
[表29]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-006 目的物 648.80 649.7(M+H)+ 0.97 76.3
pd2-006-a 差向异构体 648.80 649.6(M+H)+ 1.03 1.2
pd2-006-b 过度延伸物 804.98 805.7(M+H)+ 0.93 5.6
pd2-006-c AA2缺损体 509.60 510.5(M+H)+ 0.88 16.9
在条件3下的pd2-006-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-002-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100mg，0.442mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeGly(CPent)-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-006-树脂。使用干燥树脂(10.60mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.211mmol/g。(在294nm的UVarea值：2239.56，在304nm的UVarea值：2018.13)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.211×(1÷0.442-396.44×0.001648.80×0.001)＝53.1％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-006的纯度为85.9面积％，过度延伸物pd2-006-b为14.1面积％。
分析条件：SQDFA05
[表30]
在下表中总结以上结果。
[表31]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
加载氨基酸单体时，在通常的条件2下，除了观察到过早切割导致的回收率降低之外，还观察到过度延伸物的生成、作为难延伸部位的AA2延伸不良导致的AA2缺损体的生成。在与难延伸序列对应的条件3下，也观察到过早切割导致的回收率降低，虽没有观察到AA2缺损体的生成，但观察到过度延伸物的生成增加。
化合物pd2-007-树脂、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴- 9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁 酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Ile-MeLeu-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)的合成
在条件1下的pd2-007-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-007-树脂(FmoC-MeLeu-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100mg，0.384mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-007-树脂。使用干燥树脂(9.96mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.367mmol/g。(在294nm的UVarea值：3654.86，在304nm的UVarea值：3298.78)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.367×(1÷0.384-523.63×0.001636.79×0.001)＝99.7％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-007的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05
[表32]
在条件2下的pd2-007-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-002-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100mg，0.442mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeLeu-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-007-树脂。使用干燥树脂(10.15mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.371mmol/g。(在294nm的UVarea值：3770.57，在304nm的UVarea值：3391.62)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.371×(1÷0.442-396.44×0.001636.79×0.001)＝92.9％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-007的纯度为97.9面积％，过度延伸物pd2-007-b为2.1面积％。在该底物中，即使在条件2下也没有观察到AA2缺损体pd2-007-C。
分析条件：SQDFA05
[表33]
在条件3下的pd2-007-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-002-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100mg，0.442mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeLeu-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-007-树脂。使用干燥树脂(10.73mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.334mmol/g。(在294nm的UVarea值：3587.19，在304nm的UVarea值：3234.07)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.334×(1÷0.442-396.44×0.001636.79×0.001)＝83.6％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-007的纯度为96.6面积％，过度延伸物pd2-007-b为3.4面积％。
分析条件：SQDFA05
[表34]
在下表中总结以上结果。
[表35]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
在加载氨基酸单体的条件2、条件3下，除了观察到过早切割导致的回收率降低之外，还观察到过度延伸物的生成。
化合物pd2-008-树脂、(3R)-3-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基 氨基)-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-3-甲基丁酰基]-甲基氨基]丁酸-2-氯三苯甲基树脂 (FmoC-Ile-MeVal-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
在条件1下的pd2-008-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-008-树脂(FmoC-MeVal-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.415mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-008-树脂。使用干燥树脂(10.74mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.378mmol/g。(在294nm的UVarea值：4060.03，在304nm的UVarea值：3652.89)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.378×(1÷0.415-452.44×0.001565.71×0.001)＝95.4％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-008的纯度为100面积％。
分析条件：SQDAA50long
[表36]
在条件2下的pd2-008-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-001-树脂(FmoC-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.369mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeVal-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-008-树脂。使用干燥树脂(10.62mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.295mmol/g。(在294nm的UVarea值：3138.26，在304nm的UVarea值：2821.05)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.295×(1÷0.369-339.39×0.001565.71×0.001)＝86.6％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-008的纯度为99.1面积％，过度延伸物pd2-008-b为1.0面积％。在该底物中，即使在条件2下也没有观察到AA2缺损体pd2-008-C。
分析条件：SQDAA50long
[表37]
在条件3下的pd2-008-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-001-树脂(FmoC-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.369mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeVal-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-008-树脂。使用干燥树脂(10.44mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.284mmol/g。(在294nm的UVarea值：2964.86，在304nm的UVarea值：2667.78)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.284×(1÷0.369-339.39×0.001565.71×0.001)＝83.4％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-008的纯度为98.1面积％，过度延伸物pd2-008-b为1.9面积％。
分析条件：SQDAA50long
[表38]
在下表中总结以上结果。
[表39]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
在加载氨基酸单体的条件2、条件3下，除了观察到过早切割导致的回收率降低之外，还观察到过度延伸物的生成。
化合物pd2-009-树脂、(3R)-3-[[(2S)-2-环己基-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基甲 氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]丁酸-2-氯三苯甲基树脂 (FmoC-Ile-MeChg-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
在条件1下的pd2-009-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-009(FmoC-MeChg-D-3-MeAbu-O-Trt树脂)(100mg，0.397mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-009-树脂。使用干燥树脂(11.10mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.362mmol/g。(在294nm的UVarea值：4014.43，在304nm的UVarea值：3627.15)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.362×(1÷0.397-492.62×0.001605.78×0.001)＝95.3％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-009的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表40]
另外，本实验(条件1)中的pd2-009的保留时间与条件3中的pd2-009的保留时间不完全一致，这是由测定间误差所导致的。
在条件2下的pd2-009-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-001-树脂(FmoC-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.369mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeChg-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-009-树脂。使用干燥树脂(10.20mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.293mmol/g。(在294nm的UVarea值：2987.04，在304nm的UVarea值：2692.68)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.293×(1÷0.369-339.39×0.001605.78×0.001)＝87.2％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-009的纯度为92.8面积％，过度延伸物pd2-009-b为3.4面积％，AA2缺损体pd2-009-C为3.8面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表41]
另外，本实验(条件2)中的pd2-009及pd2-009-b的保留时间与条件3中的pd2-009及pd2-009-b的保留时间不完全一致，这是由测定间误差所导致的。
在条件3下的pd2-009-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-001-树脂(FmoC-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.369mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeChg-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-009-树脂。使用干燥树脂(9.56mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.217mmol/g。(在294nm的UVarea值：2072.81，在304nm的UVarea值：1864.82)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.217×(1÷0.369-339.39×0.001605.78×0.001)＝64.6％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-009的纯度为94.5面积％，过度延伸物pd2-009-b为5.5面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表42]
在下表中总结以上结果。
[表43]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
加载氨基酸单体时，在通常的条件2下，除了观察到过早切割导致的回收率降低之外，还观察到过度延伸物的生成、作为难延伸部位的AA2延伸不良导致的AA2缺损体的生成。在与难延伸序列对应的条件3下，也观察到过早切割导致的回收率降低，虽没有观察到AA2缺损体的生成，但观察到过度延伸物的生成增加。
化合物pd2-010-树脂、2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)- 3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-3-甲基丁酰基]-甲基氨基]乙酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC- Ile-MeVal-MeGly-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
在条件1下的pd2-010-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-010(FmoC-MeVal-MeGly-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.374mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-010-树脂。使用干燥树脂(10.86mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.325mmol/g。(在294nm的UVarea值：3525.31，在304nm的UVarea值：3180.92)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.325×(1÷0.374-424.50×0.001537.66×0.001)＝90.6％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-010的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05
[表44]
在条件2下的pd2-010-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-002-树脂(FmoC-MeGly-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.573mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeVal-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-010-树脂。使用干燥树脂(10.20mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.326mmol/g。(在294nm的UVarea值：3322.12，在304nm的UVarea值：3002.34)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.326×(1÷0.573-311.34×0.001537.66×0.001)＝64.3％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-010的纯度为95.6面积％，过度延伸物pd2-010-b为4.4面积％。在该底物中，即使在条件2下也没有观察到AA2缺损体pd2-010-C。
分析条件：SQDFA05
[表45]
在条件3下的pd2-010-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-002-树脂(FmoC-MeGly-(O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.573mmol/g)为起始原料，按照合成法1，进行FmoC-MeVal-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-010-树脂。使用干燥树脂(10.69mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.331mmol/g。(在294nm的UVarea值：3542.66，在304nm的UVarea值：3189.92)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.331×(1÷0.573-311.34×0.001537.66×0.001)＝65.3％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-010的纯度为93.9面积％，过度延伸物pd2-010-b为6.1面积％。
分析条件：SQDFA05
[表46]
在下表中总结以上结果。
[表47]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
在加载氨基酸单体的条件2、条件3下，除了观察到过早切割导致的回收率降低之外，还观察到过度延伸物的生成。
化合物pd2-011-树脂、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴- 9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-3-甲基丁酰基]氨基]-4-氧代丁酸-2- 氯三苯甲基树脂(FmoC-Ile-MeVal-Asp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)的合成
在条件1下的pd2-011-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-012-树脂(FmoC-MeVal-Asp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100mg，0.373mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-011-树脂。使用干燥树脂(9.87mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.343mmol/g。(在294nm的UVarea值：3397.67，在304nm的UVarea值：3086.76)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.343×(1÷0.373-495.57×0.001608.73×0.001)＝95.8％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-011的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表48]
在条件2下的pd2-011-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-003-树脂(FmoC-Asp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100mg，0.469mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-MeVal-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-011-树脂。使用干燥树脂(10.54mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.292mmol/g。(在294nm的UVarea值：3084.36，在304nm的UVarea值：2800.28)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.292×(1÷0.469-382.41×0.001608.73×0.001)＝68.9％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-011的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表49]
在条件3下的pd2-011-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-003-树脂(FmoC-Asp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100mg，0.469mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-MeVal-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-011-树脂。使用干燥树脂(10.13mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.320mmol/g。(在294nm的UVarea值：3260.97，在304nm的UVarea值：2943.08)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.320×(1÷0.469-382.41×0.001608.73×0.001)＝75.5％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-011的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表50]
在下表中总结以上结果。
[表51]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
在加载氨基酸单体的条件2、条件3下，虽然以高纯度得到了目的物，但观察到过早切割导致的回收率降低。
化合物pd2-012-树脂、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基 甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]乙酰基]-甲基氨基]- 4-氧代丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Ile-Gly-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)的合成
在条件1下的pd2-012-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-013-树脂(FmoC-Gly-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100mg，0.386mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-012-树脂。使用干燥树脂(12.05mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.364mmol/g。(在294nm的UVarea值：4412.01，在304nm的UVarea值：3987.67)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.364×(1÷0.386-453.49×0.001566.65×0.001)＝98.4％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-012的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表52]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-012 目的物 566.65 567.5(M+H)+ 2.14 100
在条件2下的pd2-012-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-002-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100mg，0.442mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Gly-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-012-树脂。使用干燥树脂(10.16mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.375mmol/g。(在294nm的UVarea值：3841.95，在304nm的UVarea值：3448.96)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.375×(1÷0.442-396.44×0.001566.65×0.001)＝91.2％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-012的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表53]
在条件3下的pd2-012-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-002-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100mg，0.442mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Gly-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-012-树脂。使用干燥树脂(10.23mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.346mmol/g。(在294nm的UVarea值：3565.67，在304nm的UVarea值：3211.93)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.346×(1÷0.442-396.44×0.001566.65×0.001)＝84.2％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-011的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表54]
在下表中总结以上结果。
[表55]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
在加载氨基酸单体的条件2、条件3下，虽然以高纯度得到了目的物，但观察到过早切割导致的回收率降低。
化合物pd2-013-树脂、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基 甲氧基羰基氨基)-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]-2-甲基丙酰基]-甲基 氨基]-4-氧代丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Ile-Aib-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)的 合成
在条件1下的pd2-013-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-014-树脂(FmoC-Aib-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100mg，0.413mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-013-树脂。使用干燥树脂(10.37mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.305mmol/g。(在294nm的UVarea值：3188.07，在304nm的UVarea值：2860.10)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.305×(1÷0.413-481.54×0.001594.7×0.001)＝77.3％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-013的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表56]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-013 目的物 594.70 595.6(M+H)+ 2.21 100
在条件2下的pd2-013-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-002-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100mg，0.442mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Aib-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-013-树脂。使用干燥树脂(10.66mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.360mmol/g。(在294nm的UVarea值：3850.25，在304nm的UVarea值：3502.10)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.360×(1÷0.442-396.44×0.001594.7×0.001)＝88.6％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-013的纯度为2.6面积％，得到了作为主产物的AA2缺损体pd2-013-C(93.0面积％)。另外，虽然没有观察到过度延伸物pd2-013-b，但作为其它副产物，观察到pd3-013-d为4.5面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表57]
在条件3下的pd2-013-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa3-002-树脂(FmoC-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100mg，0.442mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Aib-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-013-树脂。使用干燥树脂(10.33mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.195mmol/g。(在294nm的UVarea值：2012.66，在304nm的UVarea值：1833.56)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.195×(1÷0.442-396.44×0.001594.7×0.001)＝48.0％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-013的纯度为21.6面积％，得到了比目的物更多的过度延伸物pd2-013-b(27.3面积％)、AA2缺损体pd2-013-C(36.5面积％)。另外，作为其它副产物，观察到pd3-013-d为6.9面积％，pd3-013-e为5.6面积％，pd3-013-f为2.1面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表58]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-013 目的物 594.70 595.5(M+H)+ 2.21 21.6
pd2-013-b 过度延伸物 750.88 751.7(M+H)+ 2.12 27.3
pd2-013-c AA2缺损体 509.59 510.5(M+H)+ 2.33 36.5
pd2-013-d 其他 665.78 666.7(M+H)+ 2.25 6.9
pd2-013-e 其他 907.06 907.9(M+H)+ 2.07 5.6
pd2-013-f 其他 821.96 822.7(M+H)+ 2.18 2.1
在下表中总结以上结果。
[表59]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
在加载氨基酸单体的条件2、条件3下，Aib的延伸反应的收率差，得到了作为主产物的过度延伸物或AA2缺损体。
化合物pd2-014-树脂、(3R)-3-[[-3-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨 基)-3-甲基戊酰基]氨基]-2，2-二甲基丙酰基]-甲基氨基]丁酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC- Ile-bAla(2-Me2)-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
在条件1下的pd2-014-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-015-树脂(FmoC-bAla(2-Me2)-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.443mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-014-树脂。使用干燥树脂(11.2lmg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.397mmol/g。(在294nm的UVarea值：4470.95，在304nm的UVarea值：4038.87)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.397×(1÷0.443-438.52×0.001551.67×0.001)＝94.1％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-014的纯度为100面积％。
分析条件：SQDAA50long
[表60]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-014 目的物 551.67 552.5(M+H)+ 1.21 100
在条件2下的pd2-014-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-001-树脂(FmoC-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.369mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-bAla(2-Me2)-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-014-树脂。使用干燥树脂(9.9mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.239mmol/g。(在294nm的UVarea值：2380.93，在304nm的UVarea值：2140.88)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.239×(1÷0.369-339.38×0.001551.67×0.001)＝69.8％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-014的纯度为68.1面积％，过度延伸物pd2-014-b为4.8面积％，AA2缺损体pd2-014-C为22.8面积％，作为其它副产物的pd3-014-d为4.3area％。
分析条件：SQDAA50long
[表61]
分子量 LCMS(ESI)m/z 保留时间(min) LC面积％
pd2-014 目的物 551.67 552.5(M+H)+ 1.25 68.1
pd2-014-b 过度延伸物 650.81 651.7(M+H)+ 1.36 4.8
pd2-014-c AA2缺损体 452.54 453.5(M+H)+ 1.17 22.8
pd2-014-d 其他 749.94 750.7(M+H)+ 1.45 4.3
在条件3下的pd2-014-树脂的合成
以在实施例l-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-001-树脂(FmoC-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.369mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-bAla(2-Me2)-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-014-树脂。使用干燥树脂(10.86mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.227mmol/g。(在294nm的UVarea值：2472.50，在304nm的UVarea值：2237.05)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.227×(1÷0.369-339.38×0.001551.67×0.001)＝66.3％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-014的纯度为73.9面积％，过度延伸物pd2-014-b为22.4面积％，作为其它副产物的pd3-014-d为3.7area％。
分析条件：SQDAA50long
[表62]
在下表中总结以上结果。
[表63]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
加载氨基酸单体时，在通常的条件2下，除了观察到过早切割导致的回收率降低之外，还观察到过度延伸物的生成、作为难延伸部位的AA2延伸不良导致的AA2缺损体的生成。在与难延伸序列对应的条件3下，也观察到过早切割导致的回收率降低，虽没有观察到AA2缺损体的生成，但观察到过度延伸物的生成增加。
化合物pd2-015-树脂、(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基 氨基)-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-3-甲基丁酸-2-氯三苯甲基 树脂(FmoC-Ile-MeLeu-MeVal-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
在条件1下的pd2-015-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-016-树脂(FmoC-MeLeu-MeVal-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.348mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-015-树脂。使用干燥树脂(10.89mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.336mmol/g。(在294nm的UVarea值：3689.12，在304nm的UVarea值：3325.56)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.336×(1÷0.348-480.6×0.001593.75×0.001)＝100.4％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-015的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表64]
在条件2下的pd2-015-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-003-树脂(FmoC-MeVal-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.436mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-MeLeu-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-015-树脂。使用干燥树脂(10.26mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.196mmol/g。(在294nm的UVarea值：2024.53，在304nm的UVarea值：1825.85)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.196×(1÷0.436-353.41×0.001593.75×0.001)＝49.7％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-015的纯度为94.5面积％，AA2缺损体pd2-015-C为5.5面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表65]
在条件3下的pd2-015-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-003-树脂(FmoC-MeVal-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.436mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-MeLeu-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-015-树脂。使用干燥树脂(11.7mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.172mmol/g。(在294nm的UVarea值：2031.91，在304nm的UVarea值：1827.32)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.172×(1÷0.436-353.41×0.001593.75×0.001)＝43.6％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-015的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表66]
在下表中总结以上结果。
[表67]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
加载氨基酸单体时，在通常的条件2下，除了观察到过早切割导致的回收率降低之外，还观察到作为难延伸部位的AA2延伸不良导致的AA2缺损体的生成。在与难延伸序列对应的条件3下，虽然以高纯度得到了目的物，但观察到过早切割导致的回收率降低。
化合物pd2-016-树脂、(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨 基)-3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2-羧酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC- Ile-MeVal-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
在条件1下的pd2-016-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-017-树脂(FmoC-MeVal-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.364mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-016-树脂。使用干燥树脂(10.32mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.344mmol/g。(在294nm的UVarea值：3574.16，在304nm的UVarea值：3214.28)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.344×(1÷0.364-450.53×0.001563.68×0.001)＝98.4％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-016的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表68]
在条件2下的pd2-016-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-004-树脂(FmoC-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.432mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-MeVal-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-016-树脂。使用干燥树脂(10.58mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.312mmol/g。(在294nm的UVarea值：3327.96，在304nm的UVarea值：2998.45)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.312×(1÷0.432-337.37×0.001563.68×0.001)＝79.3％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-016的纯度为96.1面积％，过度延伸物pd2-016-b为3.9面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表69]
在条件3下的pd2-016-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-004-树脂(FmoC-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.432mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-MeVal-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-016-树脂。使用干燥树脂(11.71mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.314mmol/g。(在294nm的UVarea值：3704.39，在304nm的UVarea值：3340.1)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.314×(1÷0.432-337.37×0.001563.68×0.001)＝79.8％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-016的纯度为96.2面积％，过度延伸物pd2-016-b为3.8面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表70]
在下表中总结以上结果。
[表71]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
在加载氨基酸单体的条件2、条件3下，除了观察到过早切割导致的回收率降低之外，还观察到过度延伸物的生成。
化合物pd2-017-树脂、(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨 基)-3-甲基戊酰基]氨基]-3-苯基丙酰基]吡咯烷-2-羧酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Ile- Phe-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
在条件1下的pd2-017-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-024-树脂(FmoC-Phe-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.383mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-017-树脂。使用干燥树脂(10.41mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.356mmol/g。(在294nm的UVarea值：3739.14，在304nm的UVarea值：3351.23)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.356×(1÷0.383-484.54×0.001597.7×0.001)＝97.0％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-017的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表72]
在条件2下的pd2-017-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-004-树脂(FmoC-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.432mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Phe-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-017-树脂。使用干燥树脂(10.8mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.339mmol/g。(在294nm的UVarea值：3688.78，在304nm的UVarea值：3317.01)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.339×(1÷0.432-337.37×0.001597.7×0.001)＝87.3％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-017的纯度为97.0面积％，过度延伸物pd2-017-b为3.0面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表73]
在条件3下的pd2-017-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-004-树脂(FmoC-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.432mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Phe-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-017-树脂。使用干燥树脂(10.85mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.320mmol/g。(在294nm的UVarea值：3510.64，在304nm的UVarea值：3136.09)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.320×(1÷0.432-337.37×0.001597.7×0.001)＝82.4％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-017的纯度为94.8面积％，过度延伸物pd2-017-b为5.2面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表74]
在下表中总结以上结果。
[表75]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
在加载氨基酸单体的条件2、条件3下，除了观察到过早切割导致的回收率降低之外，还观察到过度延伸物的生成。
化合物pd2-018-树脂、(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨 基)-3-甲基戊酰基]氨基]-6-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]己酰基]吡咯烷-2-羧酸- 2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Ile-Lys(BoC)-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
在条件1下的pd2-018-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-025-树脂(FmoC-Lys(BoC)-Pro-O-Tit(2-Cl)树脂)(100mg，0.339mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-018-树脂。使用干燥树脂(10.97mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.319mmol/g。(在294nm的UVarea值：3517.51，在304nm的UVarea值：3171.30)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.319×(1÷0.339-565.66×0.001678.81×0.001)＝97.7％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-018的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表76]
在条件2下的pd2-018-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-004-树脂(FmoC-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.432mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Lys(BoC)-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-018-树脂。使用干燥树脂(10.72mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.311mmol/g。(在294nm的UVarea值：3353.43，在304nm的UVarea值：3026.12)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.311×(1÷0.432-337.37×0.001678.81×0.001)＝82.6％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-018的纯度为95.7面积％，过度延伸物pd2-018-b为4.3面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表77]
在条件3下的pd2-018-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-004-树脂(FmoC-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.432mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Lys(BoC)-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-018-树脂。使用干燥树脂(9.90mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.313mmol/g。(在294nm的UVarea值：3111.54，在304nm的UVarea值：2815.86)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.313×(1÷0.432-337.37×0.001678.81×0.001)＝83.1％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-018的纯度为92.2面积％，过度延伸物pd2-018-b为7.8面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表78]
在下表中总结以上结果。
[表79]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
在加载氨基酸单体的条件2、条件3下，除了观察到过早切割导致的回收率降低之外，还观察到过度延伸物的生成。
化合物pd2-019-树脂、2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)- 3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]-2-甲基丙酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC- Ile-MeLeu-Aib-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
在条件1下的pd2-019-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-018-树脂(FmoC-MeLeu-Aib-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.300mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-019-树脂。使用干燥树脂(12.24mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.292mmol/g。(在294nm的UVarea值：3596.70，在304nm的UVarea值：3242.23)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.292×(1÷0.300-452.54×0.001565.7×0.001)＝100.6％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-019的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表80]
在条件2下的pd2-019-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-005-树脂(FmoC-Aib-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.390mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-MeLeu-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-019-树脂。使用干燥树脂(9.87mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.334mmol/g。(在294nm的UVarea值：3325.50，在304nm的UVarea值：2988.67)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.334×(1÷0.390-325.36×0.001565.7×0.001)＝93.7％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果观察到目的物pd2-019的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表81]
在条件3下的pd2-019-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-005-树脂(FmoC-Aib-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.390mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-MeLeu-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-019-树脂。使用干燥树脂(10.16mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.294mmol/g。(在294nm的UVarea值：3010.23，在304nm的UVarea值：2713.79)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.294×(1÷0.390-325.36×0.001565.7×0.001)＝82.5％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-019的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表82]
在下表中总结以上结果。
[表83]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
在加载氨基酸单体的条件2、条件3下，虽然以高纯度得到了目的物，但观察到过早切割导致的回收率降低。
化合物pd2-020-树脂、2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)- 3-甲基戊酰基]-甲基氨基]-3-甲基丁酰基]氨基]乙酸-2-氯三苯甲基树脂(FmoC-Ile- MeVal-Gly-O-Trt(2-Cl)树脂)的合成
在条件1下的pd2-020-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-019-树脂(FmoC-MeVal-Gly-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.303mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-020-树脂。使用干燥树脂(10.5mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.264mmol/g。(在294nm的UVarea值：2792.18，在304nm的UVarea值：2514.31)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.264×(1÷0.303-410.46×0.001523.62×0.001)＝90.1％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-020的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表84]
/>
在条件2下的pd2-020-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-006-树脂(FmoC-Gly-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.250mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-MeVal-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-020-树脂。使用干燥树脂(10.18mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.185mmol/g。(在294nm的UVarea值：1889.34，在304nm的UVarea值：1720.13)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.185×(1÷0.250-297.3×0.001523.62×0.001)＝78.2％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-020的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表85]
在条件3下的pd2-020-树脂的合成
以在实施例1-4中制备的加载氨基酸的树脂aa4-006-树脂(FmoC-Gly-O-Trt(2-Cl)树脂)(100mg，0.250mmol/g)为原料，按照合成法1，进行FmoC-MeVal-OH的延伸(oxyma，50℃，10小时)，接着，进行FmoC-Ile-OH的延伸(HOAt，40℃，2.5小时)，合成pd2-011-树脂。使用干燥树脂(10.93mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.199mmol/g。(在294nm的UVarea值：2175.24，在304nm的UVarea值：1978.49)
回收率按照回收率计算法，用以下式计算。
回收率＝0.199×(1÷0.250-297.3×0.001523.62×0.001)＝84.1％
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd2-020的纯度为100面积％。
分析条件：SQDFA05long
[表86]
在下表中总结以上结果。
[表87]
在加载二肽的条件1下，以高回收率、高纯度得到了目的物。
在加载氨基酸单体的条件2、条件3下，虽然以高纯度得到了目的物，但观察到过早切割导致的回收率降低。
以上，根据实施例2的结果显示，相对于一般的肽合成法、即使氨基酸单体加载于树脂而依次延伸氨基酸的方法，通过采用本发明的方法、即预先制备二肽后使其加载而依次延伸氨基酸的方法，能够以高回收率制备肽，此外也能够其纯度大幅提高。另外，作为一般方法中纯度降低的主要原因，确认了差向异构体、过度延伸物、AA2缺损体，但通过本发明的方法，可以完全避免过过度延伸物及AA2缺损体引起的纯度降低。另外，如上所述，对于差向异构体，通过在加载于树脂之前进行严格的纯化，也能够避免或大幅减轻，这是相对于一般的肽合成法优势的方面。
实施例3：发明条件下的各种肽的合成
在本实施例中，记载了以加载由2个以上氨基酸构成的肽的树脂为起始原料的、5残基至15残基的链长的链状肽及环状肽的合成。
链状肽按照实施例2中记载的合成法1合成。
环状肽按照以下记载的合成法2合成。
合成法2
关于使用肽合成仪的氨基酸延伸反应，使用与合成法1相同的方法进行。完成肽延伸后，向包含树脂的固相反应容器中添加DBU的DMF溶液(2％v/v，0.7mL)，在室温下反应15分钟，进行FmoC基的除去反应后，将溶液从料中排出。将得到的树脂用DMF(0.7mL)清洗4次后，用DCM(0.7mL)清洗4次。
向得到的树脂中加入包含0.75％(v/v)的DIPEA的TFE/DCM(1/1，2.0mL)，在室温下反应2小时，进行从树脂的肽链的切割反应。反应后，从料中回收管中的溶液。向剩余的树脂中加入TFE/DCM(1/1，1.0mL)，进行从料中回收溶液的操作2次。将得到的全部切割溶液混合，混合DMF(4.0mL)后，通过GenevaC公司制造的高通量离心蒸发器(HT-12)在减压下蒸馏除去溶剂。
将通过上述方法得到的残渣溶解于DMF(4.0mL)和DCM(4.0mL)的混合液中，加入HATU的DMF溶液(0.5mol/L，1.5当量)和DIPEA(1.8等量)，在室温下搅拌2小时，由此进行N末端的氨基与作为树脂结合部位的羧酸的缩合环化反应后，通过GenevaC公司制造的高通量离心蒸发器(HT-12)在减压下蒸馏除去溶剂。另外，等量数以将用作原料的树脂的肽加载量(mmol/g)与使用的树脂量相乘而得到的数为基准进行计算。
向通过上述方法得到的残渣中加入DMSO，通过过滤器过滤，除去不溶物后，用制备型-HPLC纯化，得到目的的环状肽。纯化装置使用Waters Auto PurifiCation System，柱使用MC-ACtus Triart C18(内径20mm，长度100mm)，流动相使用甲醇-乙酸铵水溶液(50mmol/L)。
实施例3-1：使用加载二肽的树脂的链状肽的合成
在本实施例中，记载了以实施例1-4中制备的加载肽的树脂为原料，通过使用肽合成仪的固相反应，合成下表88所示的链状肽时的收率、纯度。
[表88]
化合物pd3-001、(3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基 (甲基)氨基]丙酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]-3-甲基丁酰 基]-甲基氨基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸(FmoC-MeAla-MeLeu-Ala-MeVal-MeAsp-pip)(序 列编号：1)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-001-树脂(FmoC-MeVal-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(100.07mg，0.363mmol/g，0.0363mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-001-树脂(106.39mg)。使用干燥树脂(11.61mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.290mmol/g。(在294nm的UVarea值：3317.18，在304nm的UVarea值：2984.87)。因此，对于得到的肽，计算结果是106.39×0.001×0.290＝0.0309mmol(收率84.9％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-001的纯度为96.9面积％。
LCMS(ESI)m/z＝833.9(M+H)+
保留时间：0.98分钟(分析条件SQDFA05)
化合物pd3-002、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2- [9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]乙酰基]- 甲基氨基]-3-甲基丁酰基]氨基]-4-氧代丁酸(FmoC-MeAla-MeLeu-Gly-MeVal-Asp-NMe2) (序列编号：2)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-012-树脂(FmoC-MeVal-Asp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(99.97mg，0.373mmol/g，0.0373mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-002-树脂(103.97mg)。使用干燥树脂(11.18mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.282mmol/g。(在294nm的UVarea值：3102.95，在304nm的UVarea值：2794.81)。因此，对于得到的肽，计算结果是103.97×0.001×0.282＝0.0293mmol(收率78.6％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-002的纯度为94.7面积％。
LCMS(ESI)m/z＝765.7(M+H)+
保留时间：0.85分钟(分析条件SQDFA05)
化合物pd3-003、(3R)-3-[[3-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基 (甲基)氨基]丙酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]乙酰基]氨基]-2，2-二甲基丙酰 基]-甲基氨基]丁酸(FmoC-MeAla-MeLeu-Gly-bAla(2-Me2)-D-3-MeAbu-OH)(序列编号：3) 的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-015-树脂(FmoC-bAla(2-Me2)-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂)(99.55mg，0.443mmol/g，0.0441mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-003-树脂(108.03mg)。使用干燥树脂(10.1mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.284mmol/g。(在294nm的UVarea值：2819.65，在304nm的UVarea值：2543.21)。因此，对于得到的肽，计算结果是108.03×0.001×0.284＝0.0307mmol(收率69.6％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-003的纯度为98.3面积％。
LCMS(ESI)m/z＝708.7(M+H)+
保留时间：0.85分钟(分析条件SQDFA05)
化合物pd3-004、(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲 氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]-3-苯基丙 酰基]吡咯烷-2-羧酸(FmoC-MeAla-Leu-MeAla-Phe-Pro-OH)(序列编号：4)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-024-树脂(FmoC-Phe-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)(100.43mg，0.383mmol/g，0.0385mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-004-树脂(107.41mg)。使用干燥树脂(10.43mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.279mmol/g。(在294nm的UVarea值：2859.19，在304nm的UVarea值：2585.67)。因此，对于得到的肽，计算结果是107.41×0.001×0.279＝0.0300mmol(收率77.9％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-004的纯度为97.7面积％。
LCMS(ESI)m/z＝768.7(M+H)+
保留时间：0.91分钟(分析条件SQDFA05)
化合物pd3-005、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-(2S)-2- [[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基] 乙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]-4-(二甲基氨 基)-4-氧代丁酸(FmoC-MeAla-Leu-MeGly-MeAla-Ala-MeGly(CPent)-MeAsp-NMe2)(序列编 号：5)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-006-树脂(FmoC-MeGly(CPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100.13mg，0.345mmol/g，0.0345mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-005-树脂(109.69mg)。使用干燥树脂(12.17mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.249mmol/g。(在294nm的UVarea值：2972.89，在304nm的UVarea值：2684.40)。因此，对于得到的肽，计算结果是109.69×0.001×0.249＝0.0273mmol(收率79.1％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-005的纯度为98.5面积％。
LCMS(ESI)m/z＝962.0(M+H)+
保留时间：0.84分钟(分析条件SQDFA05)
化合物pd3-006、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)- 2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨 基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]-2-甲基丙酰基]-甲基氨基]- 4-氧代丁酸(FmoC-MeAla-Leu-MeLeu-MeAla-Gly-Aib-MeAsp-NMe2)(序列编号：6)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-014-树脂(FmoC-Aib-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(101.05mg，0.413mmol/g，0.0417mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-006-树脂(117.09mg)。使用干燥树脂(9.53mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.282mmol/g。(在294nm的UVarea值：2641.40，在304nm的UVarea值：2381.48)。因此，对于得到的肽，计算结果是117.09×0.001×0.282＝0.0330mmol(收率79.1％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-006的纯度为97.2面积％。
LCMS(ESI)m/z＝949.9(M+H)+
保留时间：0.85分钟(分析条件SQDFA05)
化合物pd3-007、2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H- 芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基 氨基]丙酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]-3-甲基丁酰基]氨基]乙酸(FmoC-MeAla-Leu- MeGly-MeAla-Ala-MeVal-Gly-OH)(序列编号：7)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-019-树脂(FmoC-MeVal-Gly-O-Trt(2-Cl)树脂)(99.65mg，0.303mmol/g，0.0302mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-007-树脂(100.83mg)。使用干燥树脂(10.16mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.150mmol/g。(在294nm的UVarea值：1498.17，在304nm的UVarea值：1349.88)。因此，对于得到的肽，计算结果是100.83×0.001×0.150＝0.0151mmol(收率50.1％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-007的纯度为100面积％。
LCMS(ESI)m/z＝836.8(M+H)+
保留时间：0.81分钟(分析条件SQDFA05)
化合物pd3-008、(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)- 2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基 戊酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-[4-[(2-甲基丙烷-2-基] 氧基]苯基]丙酸(FmoC-MeAla-Leu-MeLeu-Ala-MeAla-Gly-Tyr(tBu)-OH)(序列编号：8)的 合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-026-树脂(FmoC-Gly-Tyr(tBu)-O-Trt(2-Cl)树脂)(99.51mg，0.244mmol/g，0.0243mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-008-树脂(103.75mg)。使用干燥树脂(10.03mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.124mmol/g。(在294nm的UVarea值：1220.62，在304nm的UVarea值：1102.84)。因此，对于得到的肽，计算结果是103.75×0.001×0.124＝0.0129mmol(收率53.0％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-008的纯度为98.1面积％。
LCMS(ESI)m/z＝999.0(M+H)+
保留时间：1.01分钟(分析条件SQDFA05)
化合物pd3-009、(3R)-3-[[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2- [[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]- 4-甲基戊酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]- 3-苯基丙酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]丁酸(FmoC-MeAla-Leu- MeGly-MeAla-Leu-MePhe-Ala-MeChg-D-3-MeAbu-OH)(序列编号：9)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-009-树脂(FmoC-MeChg-D-3-MeAbu-O-Trt(2-Cl)树脂)(98.87mg，0.397mmol/g，0.0393mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-009-树脂(123.62mg)。使用干燥树脂(9.5mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.261mmol/g。(在294nm的UVarea值：2436.27，在304nm的UVarea值：2197.47)。因此，对于得到的肽，计算结果是123.62×0.001×0.261＝0.0323mmol(收率82.2％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-009的纯度为100面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1193.1(M+H)+
保留时间：3.35分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-010、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2- [[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨 基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基] 氨基]丙酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]乙酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸(FmoC- MeAla-Leu-MeLeu-Ala-MePhe-Ala-MeLeu-Gly-MeAsp-NMe2)(序列编号：10)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-013-树脂(FmoC-Gly-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(102.05mg，0.386mmol/g，0.0394mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-010-树脂(124.68mg)。使用干燥树脂(10.93mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.256mmol/g。(在294nm的UVarea值：2749.59，在304nm的UVarea值：2477.73)。因此，对于得到的肽，计算结果是124.68×0.001×0.256＝0.0319mmol(收率81.0％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-010的纯度为96.2面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1210.1(M+H)+
保留时间：3.08分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-011、(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2- [[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]- 甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基] 氨基]丙酰基]-甲基氨基]-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2-羧酸(FmoC-MeAla-Leu-MeGly-MeAla- Leu-MePhe-Ala-MeVal-Pro-OH)(序列编号：11)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-017-树脂(FmoC-MeVal-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)(100.4mg，0.364mmol/g，0.0365mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-011-树脂(120.38mg)。使用干燥树脂(11.24mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.251mmol/g。(在294nm的UVarea值：2775.79，在304nm的UVarea值：2505.11)。因此，对于得到的肽，计算结果是120.38×0.001×0.251＝0.0302mmol(收率82.7％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-011的纯度为100面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1151.1(M+H)+
保留时间：3.03分钟(分析条件SQDFA05)
化合物pd3-012、(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)- 2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰 基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]乙酰基]- 甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]丙酸(FmoC-MeAla-Leu-MeLeu-Ala-MePhe- Gly-MeLeu-Ala-Ala-OH)(序列编号：12)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-027-树脂(FmoC-Ala-Ala-O-Trt(2-Cl)树脂)(100.08mg，0.334mmol/g，0.0334mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-012-树脂(112.35mg)。使用干燥树脂(11.29mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.154mmol/g。(在294nm的UVarea值：1713.25，在304nm的UVarea值：1541.67)。因此，对于得到的肽，计算结果是112.35×0.001×0.154＝0.0173mmol(收率51.8％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-012的纯度为100面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1125.1(M+H)+
保留时间：3.09分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-013、(3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2- [[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰 基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]乙酰基]氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨 基]-3-苯基丙酰基]氨基]丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰 基]-甲基氨基]-4-氧代-4-吡咯烷-1-基丁酸(FmoC-MeAla-Leu-MeGly-Ala-Leu-MePhe- Ala-Pro-Ala-MeLeu-MeAsp-pip)(序列编号：13)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-005-树脂(FmoC-MeLeu-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(98.77mg，0.355mmol/g，0.0351mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-013-树脂(122.47mg)。使用干燥树脂(12.12mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.238mmol/g。(在294nm的UVarea值：2831.35，在304nm的UVarea值：2559.52)。因此，对于得到的肽，计算结果是122.47×0.001×0.238＝0.0291mmol(收率83.1％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-013的纯度为97.6面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1418.3(M+H)+
保留时间：3.06分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-014、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[(2R)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2- [[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基) 氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]乙酰 基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]乙酰基]- 甲基氨基]-3-甲基丁酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸(FmoC-MeAla-Leu-MeLeu-Ala-Gly- MePhe-MeAla-Leu-Gly-D-MeVal-MeAsp-NMe2)(序列编号：14)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-020-树脂(FmoC-D-MeVal-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100.30mg，0.396mmol/g，0.0397mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-014-树脂(129.26mg)。使用干燥树脂(10.50mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.240mmol/g。(在294nm的UVarea值：2480.95，在304nm的UVarea值：2240.17)。因此，对于得到的肽，计算结果是129.26×0.001×0.240＝0.0310mmol(收率78.1％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-014的纯度为97.8面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1380.3(M+H)+
保留时间：2.98分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-015、(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2- [[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰 基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]乙酰基]氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨 基]-3-苯基丙酰基]氨基]丙酰基]吡咯烷-2-羰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]-6-[(2-甲基 丙烷-2-基)氧基羰基氨基]己酰基]吡咯烷-2-羧酸(FmoC-MeAla-Leu-MeGly-Ala-Leu- MePhe-Ala-Pro-MeAla-Lys(BoC)-Pro-OH)(序列编号：15)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-025-树脂(FmoC-Lys(BoC)-Pro-O-Trt(2-Cl)树脂)(101.94mg，0.339mmol/g，0.0346mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-015-树脂(126.91mg)。使用干燥树脂(9.80mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.207mmol/g。(在294nm的UVarea值：1996.33，在304nm的UVarea值：1798.34)。因此，对于得到的肽，计算结果是126.91×0.001×0.207＝0.0263mmol(收率76.0％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-015的纯度为100面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1434.3(M+H)+
保留时间：3.02分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-016、2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2- [[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨 基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]乙酰基]-甲基氨基]- 3-苯基丙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]-3-苯 基丙酰基]氨基]乙酸(FmoC-MeAla-Leu-MeLeu-Ala-Gly-MePhe-MeAla-Leu-MeAla-Phe- Gly-OH)(序列编号：16)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-028-树脂(FmoC-Phe-Gly-O-Trt(2-Cl)树脂)(100.91mg，0.248mmol/g，0.0250mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-016-树脂(111.48mg)。使用干燥树脂(11.35mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.107mmol/g。(在294nm的UVarea值：1190.73，在304nm的UVarea值：1072.44)。因此，对于得到的肽，计算结果是111.48×0.001×0.107＝0.0119mmol(收率47.7％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-016的纯度为100面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1343.2(M+H)+
保留时间：3.17分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-017、(3S3-3-[[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2- [[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧 基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]丙酰基] 氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]乙酰基]氨 基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨 基]-4-氧代-4-哌啶-1-基丁酸(FmoC-MeAla-Leu-MeGly-MeAla-Leu-MePhe-MeAla-Gly- Leu-MeLeu-Ala-MeChg-MeAsp-pip)(序列编号：17)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-004-树脂(FmoC-MeChg-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-pip)(101.83mg，0.347mmol/g，0.0353mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-017-树脂(138.64mg)。使用干燥树脂(10.89mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.217mmol/g。(在294nm的UVarea值：2322.69，在304nm的UVarea值：2091.98)。因此，对于得到的肽，计算结果是138.64×0.001×0.217＝0.0301mmol(收率85.1％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-017的纯度为97.9面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1672.6(M+H)+
保留时间：3.59分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-018、(3S)-4-(二甲基氨基)-3-[[3-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)- 2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基 羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]丙酰 基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]乙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]氨 基]丙酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]乙酰基]氨基]-2，2-二甲基丙酰基]-甲基氨 基]-4-氧代丁酸(FmoC-MeAla-Leu-MeLeu-Ala-MePhe-Gly-MeAla-Leu-Ala-MeLeu-Gly- bAla(2-Me2)-MeAsp-NMe2)(序列编号：18)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-021-树脂(FmoC-bAla(2-Me2)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100.87mg，0.407mmol/g，0.0411mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-018-树脂(143.00mg)。使用干燥树脂(9.92mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.234mmol/g。(在294nm的UVarea值：2287.01，在304nm的UVarea值：2057.57)。因此，对于得到的肽，计算结果是143.00×0.001×0.234＝0.0335mmol(收率81.5％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-018的纯度为97.9面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1564.5(M+H)+
保留时间：3.05分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-019、2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2- [[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基) 氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基 戊酰基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基戊酰 基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]-2-甲基丙 酸(FmoC-MeAla-Leu-MeGly-MeAla-Leu-MePhe-MeAla-Gly-Leu-MeLeu-Ala-MeLeu-Aib-OH) (序列编号：19)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-018-树脂(FmoC-MeLeu-Aib-O-Trt(2-Cl)树脂)(99.74mg，0.300mmol/g，0.0299mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-019-树脂(125.92mg)。使用干燥树脂(9.72mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.190mmol/g。(在294nm的UVarea值：1817.28，在304nm的UVarea值：1638.87)。因此，对于得到的肽，计算结果是125.92×0.001×0.190＝0.0239mmol(收率80.0％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-019的纯度为100面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1535.5(M+H)+
保留时间：3.35分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-020、2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)- 2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲 基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨 基]-3-苯基丙酰基]氨基]乙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]丙酰 基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]-4-氧代-4-(三苯甲基氨基)丁酰 基]氨基]乙酸(FmoC-MeAla-Leu-MeLeu-Ala-MePhe-Gly-MeAla-Leu-Ala-MeLeu-MeAla-Asn (Trt)-Gly-OH)(序列编号：20)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-029-树脂(FmoC-Asn(Trt)-Gly-O-Trt(2-Cl)树脂)(99.73mg，0.259mmol/g，0.0258mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-020-树脂(119.40mg)。使用干燥树脂(9.67mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.144mmol/g。(在294nm的UVarea值：1373.79，在304nm的UVarea值：1235.99)。因此，对于得到的肽，计算结果是119.4×0.001×0.144＝0.0172mmol(收率66.6％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-020的纯度为100面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1750.6(M+H)+
保留时间：3.69分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-021、(3R)-4-(二甲基氨基)-3-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2- [[(2S)-1-[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)- 2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]乙酰基] 氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基] 乙酰基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊 酰基]氨基]乙酰基]-甲基氨基]-3-甲基丁酰基]-甲基氨基]-4-氧代丁酸(FmoC-MeAla- Leu-MeGly-Ala-Leu-MePhe-MeAla-Gly-MePhe-Pro-Ala-MeL eu-Gly-MeVal-D-MeAsp- NMe2)(序列编号：21)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-022-树脂(FmoC-MeVal-D-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(99.76mg，0.396mmol/g，0.0395mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-021-树脂(143.67mg)。使用干燥树脂(9.81mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.230mmol/g。(在294nm的UVarea值：2215.34，在304nm的UVarea值：1997.01)。因此，对于得到的肽，计算结果是143.67×0.001×0.230＝0.0330mmol(收率83.6％)。另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-021的纯度为98.0面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1780.6(M+H)+
保留时间：2.91分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-022、2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)- 2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴- 9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨 基]丙酰基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]乙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊 酰基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊 酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]-3-甲基丁酰基]-甲基氨基]乙酸(FmoC-MeAla-Leu-MeLeu- Ala-MePhe-Gly-MeAla-Leu-MePhe-MeAla-Ala-MeLeu-Ala-MeVal-MeGly-OH)(序列编号： 22)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-010-树脂(FmoC-MeVal-MeGly-O-Trt(2-Cl)树脂)(99.21mg，0.374mmol/g，0.0371mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-022-树脂(130.94mg)。使用干燥树脂(10.65mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.178mmol/g。(在294nm的UVarea值：1866.70，在304nm的UVarea值：1683.07)。因此，对于得到的肽，计算结果是130.94×0.001×0.178＝0.0233mmol(收率62.8％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-022的纯度为100面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1753.6(M+H)+
保留时间：3.46分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-023、(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)- 2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲 氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]乙酰基]氨基]丙酰基]氨 基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]乙酰基]-甲基氨 基]-3-苯基丙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨 基]丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁酸(FmoC-MeAla-Leu-MeGly-Ala-Leu-MePhe- MeAla-Gly-MePhe-MeAla-Ala-MeLeu-MeAla-Gly-Val-OH)(序列编号：23)的合成
/>
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-030-树脂(FmoC-Gly-Val-O-Trt(2-Cl)树脂)(99.41mg，0.278mmol/g，0.0276mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-023-树脂(131.81mg)。使用干燥树脂(9.88mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.162mmol/g。(在294nm的UVarea值：1576.35，在304nm的UVarea值：1424.24)。因此，对于得到的肽，计算结果是131.81×0.001×0.162＝0.0214mmol(收率77.3％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-023的纯度为99.6面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1683.5(M+H)+
保留时间：2.98分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-024、2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2- [[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9- 基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨 基]丙酰基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]乙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊 酰基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基]吡咯烷-2-羰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰 基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]-3-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基]丙酰基]氨基]乙酸(FmoC- MeAla-Leu-MeLeu-Ala-MePhe-Gly-MeAla-Leu-MePhe-Pro-Ala-MeL eu-MeAla-Ser(tBu)- Gly-OH)(序列编号：24)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-031-树脂(FmoC-Ser(tBu)-Gly-O-Trt(2-Cl)树脂)(98.17mg，0.258mmol/g，0.0253mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-024-树脂(128.02mg)。使用干燥树脂(9.96mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.139mmol/g。(在294nm的UVarea值：1361.24，在304nm的UVarea值：1223.95)。因此，对于得到的肽，计算结果是128.02×0.001×0.139＝0.0178mmol(收率70.3％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-024的纯度为98.8面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1795.6(M+H)+
保留时间：3.38分钟(分析条件SQDFA05long)
实施例3-2：使用加载三肽的树脂的链状肽的合成
在本实施例中，记载了以实施例1-4中制备的加载三肽的树脂为原料，通过使用肽合成仪的固相反应，合成下表89所示的链状肽时的收率、纯度。
[表89]
化合物pd3-025、(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H- 芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰 基]氨基]丙酰基]氨基]丙酰基]吡咯烷-2-羧酸(FmoC-MeAla-Leu-MeLeu-Ala-Ala-Pro-OH) (序列编号：25)的合成
以在实施例1-4中制备的加载三肽的树脂aa2-032-树脂(FmoC-Ala-Ala-O-Trt(2-Cl)树脂)(99.58mg，0.393mmol/g，0.0391mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-025-树脂(106.62mg)。使用干燥树脂(11.42mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.274mmol/g。(在294nm的UVarea值：3085.85，在304nm的UVarea值：2775.25)。因此，对于得到的肽，计算结果是106.62×0.001×0.274＝0.0292mmol(收率74.6％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-025的纯度为99.0面积％。
LCMS(ESI)m/z＝805.8(M+H)+
保留时间：0.88分钟(分析条件SQDFA05)
化合物pd3-026、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2- [[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨 基]-4-甲基戊酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]-4-(二甲基氨基)-4-氧 代丁酸(FmoC-MeAla-Leu-MeLeu-Ala-MeGly(CPent)-MeAsp-NMe2)(序列编号：26)的合成
以在实施例1-4中制备的加载三肽的树脂aa2-023-树脂(FmoC-Ala-MeGly(CPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(99.54mg，0.378mmol/g，0.0376mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-026-树脂(105.54mg)。使用干燥树脂(9.85mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.286mmol/g。(在294nm的UVarea值：2767.26，在304nm的UVarea值：2504.21)。因此，对于得到的肽，计算结果是105.54×0.001×0.286＝0.0302mmol(收率80.2％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-026的纯度为98.0面积％。
LCMS(ESI)m/z＝932.9(M+H)+
保留时间：0.99分钟(分析条件SQDFA05)
化合物pd3-027、(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2- [[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]-甲基氨基]- 4-甲基戊酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲 基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]丙酰基]氨基]丙酰基]吡咯烷-2-羧酸(FmoC- MeAla-MeLeu-Ala-MeGly-MePhe-Leu-MeLeu-Ala-Ala-Pro-OH)(序列编号：27)的合成
以在实施例1-4中制备的加载三肽的树脂aa2-032-树脂(FmoC-Ala-Ala-O-Trt(2-Cl)树脂)(98.96mg，0.393mmol/g，0.0389mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-027-树脂(115.73mg)。使用干燥树脂(9.65mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.216mmol/g。(在294nm的UVarea值：2050.67，在304nm的UVarea值：1843.73)。因此，对于得到的肽，计算结果是115.73×0.001×0.216＝0.0258mmol(收率64.3％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-027的纯度为98.3面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1236.2(M+H)+
保留时间：3.04分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-028、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2- [[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基] 丙酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨 基]-3-苯基丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]丙酰基]-甲基氨基]乙 酰基]-甲基氨基]-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸(FmoC-MeAla-MeLeu-Ala-MeLeu-MePhe- Leu-MeAla-Ala-MeGly(CPent)-MeAsp-NMe2)(序列编号：28)的合成
以在实施例1-4中制备的加载三肽的树脂aa2-023-树脂(FmoC-Ala-MeGly(CPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(98.56mg，0.378mmol/g，0.0373mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-028-树脂(117.53mg)。使用干燥树脂(9.53mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.225mmol/g。(在294nm的UVarea值：2107.24，在304nm的UVarea值：1901.56)。因此，对于得到的肽，计算结果是117.53×0.001×0.225＝0.0264mmol(收率71.0％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-028的纯度为96.3面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1377.3(M+H)+
保留时间：3.44分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-029、(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]丙酰基]氨基]丙酰基]吡咯烷-2-羧酸(FmoC-MeAla-Leu-MeGly-MeAla-Leu-MePhe-MeAla-Gly-Leu-MeLeu-MeAla-Ala-Ala-Pro-OH)(序列编号：29)的合成
以在实施例1-4中制备的加载三肽的树脂aa2-032-树脂(FmoC-Ala-Ala-O-Trt(2-Cl)树脂)(99.49mg，0.393mmol/g，0.039lmmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-029-树脂(135.39mg)。使用干燥树脂(10.35mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.223mmol/g。(在294nm的UVarea值：2277.17，在304nm的UVarea值：2047.71)。因此，对于得到的肽，计算结果是135.39×0.001×0.223＝0.0302mmol(收率77.2％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-029的纯度为100面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1576.4(M+H)+
保留时间：2.89分钟(分析条件SQDFA05long)
化合物pd3-030、(3S)-3-[[(2S)-2-环戊基-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2- [[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[9H- 芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基 氨基]丙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-3-苯基丙酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基] 乙酰基]氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]-4-甲基戊酰基]-甲基氨基]丙酰基]氨基]丙酰 基]-甲基氨基]乙酰基]-甲基氨基]-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸(FmoC-MeAla-Leu- MeGly-MeAla-Leu-MePhe-MeAla-Gly-Leu-MeLeu-MeAla-Ala-MeGly(CPent)-MeAsp-NMe2) (序列编号：30)的合成
以在实施例1-4中制备的加载三肽的树脂aa2-023-树脂(FmoC-Ala-MeGly(CPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(100.21mg，0.378mmol/g，0.0379mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd3-030-树脂(135.50mg)。使用干燥树脂(9.36mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.229mmol/g。(在294nm的UVarea值：2106.02，在304nm的UVarea值：1896.06)。因此，对于得到的肽，计算结果是135.50×0.001×0.229＝0.0310mmol(收率81.9％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd3-030的纯度为97.2面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1703.6(M+H)+
保留时间：3.12分钟(分析条件SQDFA05long)
实施例3-3：使用加载二肽的Sieber树脂的链状肽的合成
在本实施例中，记载了以实施例1-4中制备的加载二肽的Sieber树脂为原料，通过使用肽合成仪的固相反应，合成下表90所示的链状肽时的收率、纯度。
另外，使用Sieber树脂时，肽的延伸反应也按照合成法1，但在肽的切割反应中使用TFE/DCM/TFA溶液(1/1/0.02，1mL)。
[表90]
化合物pd4-001、N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-氨基-1，4- 二氧代-1-哌啶-1-基丁烷-2-基]-甲基氨基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]-甲基氨基]-1-氧 代丙烷-2-基]氨基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]氨基]-1-氧代丙烷-2-基]-N-甲基氨基甲 酸9H-芴-9-基甲基酯(FmoC-MeAla-Leu-Ala-MeVal-MeAsn-pip)(序列编号：31)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa5-001-树脂(FmoC-MeVal-MeAsp(NH-Sieber树脂)-pip)(99.51mg，0.538mmol/g，0.0535mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd4-001-树脂(114.04mg)。使用干燥树脂(11.54mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.455mmol/g。(在294nm的UVarea值：5167.27，在304nm的UVarea值：4651.86)。因此，对于得到的肽，计算结果是114.04×0.001×0.455＝0.0519mmol(收率97.0％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd4-001的纯度为95.0面积％。
LCMS(ESI)m/z＝818.9(M+H)+
保留时间：0.88分钟(分析条件SQDFA05)
化合物pd4-002、N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1- [[(2S)-4-氨基-1，4-二氧代-1-哌啶-1-基丁烷-2-基]-甲基氨基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2- 基]-甲基氨基]-1-氧代丙烷-2-基]氨基]-1-氧代丙烷-2-基]-甲基氨基]-2-氧代乙基]-甲 基氨基]-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基]氨基]-1-氧代丙烷-2-基]-N-甲基氨基甲酸9H-芴-9- 基甲基酯(FmoC-MeAla-Leu-MeGly-MeAla-Ala-MeVal-MeAsn-pip)(序列编号：32)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa5-001-树脂(FmoC-MeVal-MeAsp(NH-Sieber树脂)-pip)(97.92mg，0.538mmol/g，0.0527mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd4-001-树脂(123.73mg)。使用干燥树脂(11.08mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.404mmol/g。(在294nm的UVarea值：4405.15，在304nm的UVarea值：3963.55)。因此，对于得到的肽，计算结果是123.73×0.001×0.404＝0.0500mmol(收率94.9％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd4-002的纯度为95.0面积％。
LCMS(ESI)m/z＝975.0(M+H)+
保留时间：0.83分钟(分析条件SQDFA05)
化合物pd4-003、N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1- [[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-氨基-1，4-二氧代-1-哌啶-1-基丁烷- 2-基]-甲基氨基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基]-甲基氨基]-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酰基] 吡咯烷-1-基]-1-氧代丙烷-2-基]氨基]-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基]-甲基氨基]-4-甲基- 1-氧代戊烷-2-基]氨基]-1-氧代丙烷-2-基]氨基]-2-氧代乙基]-甲基氨基]-4-甲基-1-氧 代戊烷-2-基]氨基]-1-氧代丙烷-2-基]-N-甲基氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(FmoC-MeAla- Leu-MeGly-Ala-Leu-MePhe-Ala-Pro-Ala-MeVal-MeAsn-pip)(序列编号：33)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa5-001-树脂(FmoC-MeVal-MeAsp(NH-Sieber树脂)-pip)(97.73mg，0.538mmol/g，0.0526mmol)为原料，按照合成法1，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，合成pd4-003-树脂(146.90mg)。使用干燥树脂(9.45mg)，通过FmoC定量法计算加载量时，为0.336mmol/g。(在294nm的UVarea值：3126.02，在304nm的UVarea值：2813.70)。因此，对于得到的肽，计算结果是146.90×0.001×0.336＝0.0494mmol(收率93.9％)。
另外，用LCMS对切割反应液进行分析时，结果目的物pd4-003的纯度为98.8面积％。
LCMS(ESI)m/z＝1403.3(M+H)+
保留时间：2.85分钟(分析条件SQDFA05long)
以上，如实施例3-3所示，本发明的应用不限于2-氯三苯甲基树脂。
实施例3-4：使用加载二肽的树脂的环状肽的合成
在本实施例中，记载了以实施例1-4中制备的加载二肽的树脂为原料，经过使用肽合成仪的固相反应、切割、环化、纯化的环状肽的合成。
化合物pd5-001、(3S，9S，12S，15S，18S，21S，27S，30S，34S)-18-苄基-1，4，12，13， 19，21，25，30，31-九甲基-9，15，27-三(2-甲基丙基)-34-(哌啶-1-羰基)-3-丙烷-2-基-1， 4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十四碳烷-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29， 32-十一酮(H-MeAla-Leu-MeGly-Ala-MePhe-Leu-MeAla-Leu-Gly-MeVal-MeAsp-pip(序列 编号：34)的N末端氨基与MeAsp的侧链羧酸形成酰胺键的环状化合物)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-001-树脂(100.78mg，0.363mmol/g，0.0366mmol)为原料，按照合成法2，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，经过切割、环化、纯化，合成pd5-00128.6mg(收率66％)。
LCMS(ESI)m/z＝1180.2(M+H)+
保留时间：0.73分钟(分析条件SQDAA50)
化合物pd5-002，(2S，5S，8S，11S，14S，20S，23S，26S，29S，32S)-14-苄基-N，N，1，2， 7，11，13，19，20，26，28-十一甲基-5，8，23-三(2-甲基丙基)-3，6，9，12，15，18，21，24，27， 30，34-十一氧基-29-丙烷-2-基-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31-十一氮杂环三十四碳 烷-32-甲酰胺(H-MeAla-Leu-MeLeu-Ala-MePhe-Gly-MeAla-Leu-Ala-MeVal-Asp-NMe2(序 列编号：35)的N末端氨基与Asp的侧链羧酸形成酰胺键的环状化合物)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-012-树脂(99.83mg，0.373mmol/g，0.0372mmol)为原料，按照合成法2，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，经过切割、环化、纯化，合成pd5-00227.1mg(收率64％)。
LCMS(ESI)m/z＝1140.2(M+H)+
保留时间：0.70分钟(分析条件SQDAA50)
化合物pd5-003、(3S，6S，12S，15S，18S，21S，24S，27S，30S，33S)-27-苄基-6，7，10， 13，15，19，21，22，28，30-十甲基-3，18，24-三(2-甲基丙基)-12-丙烷-2-基-1，4，7，10，13， 16，19，22，25，28，31-十一氮杂双环[31.3.0]三十六碳烷-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29， 32-十一酮(H-MeAla-Leu-Pro-Ala-MePhe-Leu-MeAla-MeLeu-Ala-MeVal-MeGly-OH(序列编 号：36)的N末端氨基与C末端羧酸形成酰胺键的环状化合物)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-010-树脂(101.36mg，0.374mmol/g，0.0379mmol)为原料，按照合成法2，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，经过切割、环化、纯化，合成pd5-0037.07mg(收率17％)。
LCMS(ESI)m/z＝1109.2(M+H)+
保留时间：0.85分钟(分析条件SQDFA05_55deg)
化合物pd5-004、(3S，9S，12S，18S，21S，24S，27S，30S，33S)-18，33-二苄基-1，3，4， 10，12，13，21，22，28，30-十甲基-9，24，27-三(2-甲基丙基)-1，4，7，10，13，16，19，22，25， 28，31-十一氮杂环三十三碳烷-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32-十一酮(H-MeAla- MeLeu-Gly-MeAla-MePhe-Ala-MeLeu-Leu-MeAla-Phe-Gly-OH(序列编号：37)的N末端氨基 与C末端羧酸形成酰胺键的环状化合物)的合成
以在实施例1-4中制备的加载二肽的树脂aa2-028-树脂(100.88mg，0.248mmol/g，0.025mmol)为原料，按照合成法2，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，经过切割、环化、纯化，合成pd5-0047.03mg(收率25％)。
LCMS(ESI)m/z＝1117.2(M+H)+
保留时间：0.75分钟(分析条件SQDAA50)
实施例3-5：使用加载三肽的树脂的环状肽的合成
在本实施例中，记载了以实施例1-4中制备的加载三肽的树脂为原料，经过使用肽合成仪的固相反应、切割、环化、纯化的环状肽的合成。
化合物rd5-005、(3S，6S，9S，12S，15S，18S，21S，24S，30S，33S，36S)-21-苄基-3，6， 10，15，16，22，24，28，33，34-十甲基-9，12，18，30-四(2-甲基丙基)-1，4，7，10，13，16，19， 22，25，28，31，34-十二氮杂双环[34.3.0]三十九碳烷-2，5，8，11，14，17，20，23，26，29，32， 35-十一酮(H-MeAla-Leu-MeGly-Ala-MePhe-Leu-MeAla-Leu-MeLeu-Ala-Ala-Pro-OH(序列 编号：38)的N末端氨基与C末端羧酸形成酰胺键的环状化合物)的合成
以在实施例1-4中制备的加载三肽的树脂aa2-032-树脂(FmoC-Ala-Ala-O-Trt(2-Cl)树脂)(99.1mg，0.393mmol/g，0.0389mmol)为原料，按照合成法2，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，经过切割、环化、纯化，合成pd5-00523.8mg(收率52％)。
LCMS(ESI)m/z＝1180.2(M+H)+
保留时间：0.73分钟(分析条件SQDAA50)
化合物pd5-006、(2S，5S，8S，11S，14S，20S，23S，26S，29S，32S，35S)-14-苄基-32- 环戊基-N，N，1，2，7，11，13，19，20，25，26，29，31，34-十四甲基-5，8，23-三(2-甲基丙基)-3， 6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，37-十氧基-1，4，7，10，13，16，19，22，25，28，31，34-十二氮 杂环三十七碳烷-35-甲酰胺(H-MeAla-Leu-MeLeu-Ala-MePhe-Gly-MeAla-Leu-MeAla-Ala- MeGly(CPent)-MeAsp-NMe2(序列编号：39)的N末端氨基与MeAsp的侧链羧酸形成酰胺键的 环状化合物)的合成
以在实施例1-4中制备的加载三肽的树脂aa2-023-树脂(FmoC-Ala-MeGly(CPent)-MeAsp(O-Trt(2-Cl)树脂)-NMe2)(99.12mg，0.378mmol/g，0.0375mmol为原料，按照合成法2，依次进行对应的氨基酸的延伸反应，经过切割、环化、纯化，合成pd5-00625.6mg(收率54％)。
LCMS(ESI)m/z＝1265.3(M+H)+
保留时间：0.73分钟(分析条件SQDAA50)
产业上的可利用性
根据本发明，提供使用固相法的肽化合物的制造方法。另外，根据本发明，提供在利用固相法的肽化合物的制造中，提高肽化合物的回收率的方法、抑制杂质的生成的方法和/或抑制过早切割的方法。
序列表
<110> 中外制药株式会社
<120> 包含N-取代氨基酸残基的肽化合物的制造方法
<130> C1-A2030Y2P
<150> JP 2020-217157
<151> 2020-12-25
<150> JP 2021-078395
<151> 2021-05-06
<150> JP 2021-177528
<151> 2021-10-29
<160> 39
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeVal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MeAsp-pip
<400> 1
Xaa Xaa Ala Xaa Xaa
1 5
<210> 2
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeVal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Asp-NMe2
<400> 2
Xaa Xaa Gly Xaa Xaa
1 5
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> bAla(2-Me2)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> D-3-MeAbu-OH
<400> 3
Xaa Xaa Gly Xaa Xaa
1 5
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Pro-OH
<400> 4
Xaa Leu Xaa Phe Xaa
1 5
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MeGly(cPent)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAsp-NMe2
<400> 5
Xaa Leu Xaa Xaa Ala Xaa Xaa
1 5
<210> 6
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAsp-NMe2
<400> 6
Xaa Leu Xaa Xaa Gly Xaa Xaa
1 5
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MeVal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Gly-OH
<400> 7
Xaa Leu Xaa Xaa Ala Xaa Xaa
1 5
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Tyr(tBu)-OH
<400> 8
Xaa Leu Xaa Ala Xaa Gly Xaa
1 5
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> MeChg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> D-3-MeAbu-OH
<400> 9
Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Ala Xaa Xaa
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> MeAsp-NMe2
<400> 10
Xaa Leu Xaa Ala Xaa Ala Xaa Gly Xaa
1 5
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> MeVal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Pro-OH
<400> 11
Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Ala Xaa Xaa
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Ala-OH
<400> 12
Xaa Leu Xaa Ala Xaa Gly Xaa Ala Xaa
1 5
<210> 13
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> MeAsp-pip
<400> 13
Xaa Leu Xaa Ala Leu Xaa Ala Pro Ala Xaa Xaa
1 5 10
<210> 14
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> D-MeVal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> MeAsp-NMe2
<400> 14
Xaa Leu Xaa Ala Gly Xaa Xaa Leu Gly Xaa Xaa
1 5 10
<210> 15
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Lys(Boc)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Pro-OH
<400> 15
Xaa Leu Xaa Ala Leu Xaa Ala Pro Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Gly-OH
<400> 16
Xaa Leu Xaa Ala Gly Xaa Xaa Leu Xaa Phe Xaa
1 5 10
<210> 17
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> MeChg
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> MeAsp-pip
<400> 17
Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Gly Leu Xaa Ala Xaa Xaa
1 5 10
<210> 18
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> bAla(2-Me2)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> MeAsp-NMe2
<400> 18
Xaa Leu Xaa Ala Xaa Gly Xaa Leu Ala Xaa Gly Xaa Xaa
1 5 10
<210> 19
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Aib-OH
<400> 19
Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Gly Leu Xaa Ala Xaa Xaa
1 5 10
<210> 20
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Asn(Trt)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Gly-OH
<400> 20
Xaa Leu Xaa Ala Xaa Gly Xaa Leu Ala Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 21
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> MeVal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> D-MeAsp-NMe2
<400> 21
Xaa Leu Xaa Ala Leu Xaa Xaa Gly Xaa Pro Ala Xaa Gly Xaa Xaa
1 5 10 15
<210> 22
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> MeVal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> MeGly-OH
<400> 22
Xaa Leu Xaa Ala Xaa Gly Xaa Leu Xaa Xaa Ala Xaa Ala Xaa Xaa
1 5 10 15
<210> 23
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Val-OH
<400> 23
Xaa Leu Xaa Ala Leu Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Gly Xaa
1 5 10 15
<210> 24
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Ser(tBu)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Gly-OH
<400> 24
Xaa Leu Xaa Ala Xaa Gly Xaa Leu Xaa Pro Ala Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
<210> 25
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Pro-OH
<400> 25
Xaa Leu Xaa Ala Ala Xaa
1 5
<210> 26
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MeGly(cPent)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MeAsp-NMe2
<400> 26
Xaa Leu Xaa Ala Xaa Xaa
1 5
<210> 27
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Pro-OH
<400> 27
Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Leu Xaa Ala Ala Xaa
1 5 10
<210> 28
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> MeGly(cPent)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> MeAsp-NMe2
<400> 28
Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Leu Xaa Ala Xaa Xaa
1 5 10
<210> 29
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Pro-OH
<400> 29
Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Gly Leu Xaa Xaa Ala Ala Xaa
1 5 10
<210> 30
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> MeGly(cPent)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> MeAsp-NMe2
<400> 30
Xaa Leu Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Gly Leu Xaa Xaa Ala Xaa Xaa
1 5 10
<210> 31
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeVal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MeAsn-pip
<400> 31
Xaa Leu Ala Xaa Xaa
1 5
<210> 32
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MeVal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAsn-pip
<400> 32
Xaa Leu Xaa Xaa Ala Xaa Xaa
1 5
<210> 33
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Fmoc-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> MeVal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> MeAsn-pip
<400> 33
Xaa Leu Xaa Ala Leu Xaa Ala Pro Ala Xaa Xaa
1 5 10
<210> 34
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> H-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> MeVal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> MeAsp-pip
<400> 34
Xaa Leu Xaa Ala Xaa Leu Xaa Leu Gly Xaa Xaa
1 5 10
<210> 35
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> H-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> MeVal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Asp-NMe2
<400> 35
Xaa Leu Xaa Ala Xaa Gly Xaa Leu Ala Xaa Xaa
1 5 10
<210> 36
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> H-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> MeVal
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> MeGly-OH
<400> 36
Xaa Leu Pro Ala Xaa Leu Xaa Xaa Ala Xaa Xaa
1 5 10
<210> 37
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> H-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Gly-OH
<400> 37
Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Ala Xaa Leu Xaa Phe Xaa
1 5 10
<210> 38
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> H-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeGly
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Pro-OH
<400> 38
Xaa Leu Xaa Ala Xaa Leu Xaa Leu Xaa Ala Ala Xaa
1 5 10
<210> 39
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<223> 人工合成的序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> H-MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> MeLeu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> MePhe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> MeAla
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> MeGly(cPent)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> MeAsp-NMe2
<400> 39
Xaa Leu Xaa Ala Xaa Gly Xaa Leu Xaa Ala Xaa Xaa
1 5 10

Claims (19)

1.一种通过固相法制造包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的方法，其特征在于，在固相法中的最初延伸反应之前，肽被加载于固相合成用树脂。
2.一种通过固相法制造包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的方法，其包括使肽加载于固相合成用树脂的工序。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，肽是包含两个以上氨基酸残基的寡肽。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，肽的C末端的氨基酸残基和/或与该C末端的氨基酸残基相邻的氨基酸残基是非天然氨基酸残基。
5.权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，肽的C末端的氨基酸残基是非天然氨基酸残基。
6.根据权利要求5或6所述的方法，其中，非天然氨基酸残基是N-取代的氨基酸残基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，肽的C末端的氨基酸残基通过与氨基的β位的碳原子或γ位的碳原子结合的羧基加载于固相合成用树脂。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，其中，肽的C末端的氨基酸残基和/或与该C末端的氨基酸残基相邻的氨基酸残基具有体积大的侧链。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，体积大的侧链是任选取代的支链烷基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，支链烷基结合在羧基的α位的碳原子。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，支链烷基在羧基的β位的碳原子或γ位的碳原子具有分支。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的方法，其中，固相合成用树脂是CTC树脂、Wang树脂、SASRIN树脂、Trt树脂、Mtt树脂或Mmt树脂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，固相合成用树脂是CTC树脂。
14.根据权利要求1和3～13中任一项所述的方法，其包括使肽加载于固相合成用树脂的工序。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的方法，其进一步包括在肽中延伸一个或多个氨基酸的工序。
16.一种环状肽、其盐或它们的溶剂化物的制造方法，其包括以下工序：
按照权利要求1～15中任一项所述的方法，得到包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的工序；
除去固相合成用树脂的工序；以及
将该肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的C末端侧的基团和N末端侧的基团环化而形成环状部的工序。
17.一种与逐个延伸氨基酸残基相比提高肽化合物的回收率的方法，其特征在于，在通过固相法制造包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的制造中，在最初延伸反应之前，肽被加载于固相合成用树脂。
18.一种与逐个延伸氨基酸残基相比抑制杂质生成的方法，其特征在于，在通过固相法制造包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的制造中，在最初延伸反应之前，肽被加载于固相合成用树脂。
19.一种与逐个延伸氨基酸残基相比抑制过早切割的方法，其特征在于，在通过固相法制造包含至少一个N-取代氨基酸残基的肽化合物、其盐或它们的溶剂化物的制造中，在最初延伸反应之前，肽被加载于固相合成用树脂。
CN202180079780.1A 2020-12-25 2021-12-24 包含n-取代氨基酸残基的肽化合物的制造方法 Pending CN116615411A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020-217157 2020-12-25
JP2021-078395 2021-05-06
JP2021-177528 2021-10-29
JP2021177528 2021-10-29
PCT/JP2021/048093 WO2022138891A1 (ja) 2020-12-25 2021-12-24 Ｎ－置換－アミノ酸残基を含むペプチド化合物の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116615411A true CN116615411A (zh) 2023-08-18

Family

ID=87682338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180079780.1A Pending CN116615411A (zh) 2020-12-25 2021-12-24 包含n-取代氨基酸残基的肽化合物的制造方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116615411A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7229158B2 (ja) Ｎ－置換アミノ酸を含むペプチドの合成方法
RU2515555C2 (ru) Способ получения дегареликса
JP7411414B2 (ja) ペプチドの製造方法、及び塩基の処理方法
JP5515738B2 (ja) ジベンゾフルベン誘導体の淘汰方法
US20050119167A1 (en) Process for the preparation of cyclic peptides
EP4269422A1 (en) Method for producing peptide compound containing n-substituted-amino acid residue
CN114630835A (zh) 包含空间位阻大的氨基酸的肽化合物的制备方法
Ruczyński et al. Problem of aspartimide formation in Fmoc‐based solid‐phase peptide synthesis using Dmab group to protect side chain of aspartic acid
WO2010119450A2 (en) An improved process for the preparation of desmopressin or its pharmaceutically acceptable salts
JP5445456B2 (ja) ジベンゾフルベンの除去方法
US20220177521A1 (en) Process for the preparation of degarelix
WO2022097540A1 (ja) ジケトピペラジン形成による欠損を抑制するペプチド合成方法
CN116615411A (zh) 包含n-取代氨基酸残基的肽化合物的制造方法
US6982315B2 (en) Process for the preparation of carboxamides
WO2023214577A1 (ja) ジケトピペラジン形成による欠損を抑制するペプチド合成方法
CA3238634A1 (en) Synthetic process for production of modified gcc receptor agonists
JP5670332B2 (ja) ピペコリン酸リンカーおよび固体支持体についての化学へのその使用
JPS6360730B2 (zh)
JPH07300496A (ja) ペプチド誘導体
JPH036160B2 (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40089972

Country of ref document: HK