JP2024508993A

JP2024508993A - 置換モルホリンの誘導体及びその使用

Info

Publication number: JP2024508993A
Application number: JP2023557274A
Authority: JP
Inventors: キムチャンドパディア，ヤナーク
Original assignee: スパーナスファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2021-03-18
Filing date: 2022-03-18
Publication date: 2024-02-28
Also published as: US20220298150A1; CN116848096A; CA3212090A1; CO2023013448A2; US20220306618A1; WO2022198062A3; US11634415B2; BR112023018709A2; AU2022238441A1; CL2023002722A1; KR20230175199A; MX2023010937A; WO2022198062A2; US11919889B2; EP4308552A2

Abstract

式Ｉの化合物には、その立体異性体及び／またはその塩が含まれ、式中、Ｒ１は置換アルカン基、複素環基、またはピリジン基であり、Ｘは、水素、ハロゲン、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、アルキル基、またはエステルである。このような化合物は、医薬組成物及び中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に使用され得る。【化１】TIFF2024508993000108.tif49162【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月１８日に出願された米国仮出願第６３／１６２，６７１号の優先権を主張し、その全体が本明細書に組み込まれる。

本技術は、一般に、置換モルホリンの誘導体、ならびに、医薬組成物におけるそれらの使用、及び中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療のためのそれらの使用に関する。

（Ｒ，Ｓ）－２－［（２－エトキシフェノキシ）メチル］モルホリン：

は、二環式モルホリン誘導体であり、ＣＡＳＮｏ．４６８１７－９１－８（ＨＣｌ塩についてはＣＡＳＮｏ．３５６０４－６７－２）が割り当てられている。式Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯ_３で特徴づけられ、分子量は２３７．２９５ｇ／ｍｏｌである。

２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンは、とりわけ、うつ病、夜尿症、ナルコレプシー、睡眠障害、及びアルコール依存症の治療を含む、いくつかの望ましい薬理学的用途を有することが知られている。２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンは、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の治療のために、以前に欧州のいくつかの国で販売されていた。２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンは、ノルエピネフリン（「ＮＲＩ」）の再取り込みの阻害剤であるが、神経細胞の貯蔵庫からのセロトニンの放出も促進し得る。

しかし、２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンによる治療は、吐き気、嘔吐、食欲不振、赤血球沈降の増加、ＥＫＧ及びＥＥＧ異常、心窩部痛、下痢、便秘、めまい、起立性低血圧、下肢の浮腫、構音障害、振戦、精神運動性興奮、精神錯乱、抗利尿ホルモンの不適切な分泌、トランスアミナーゼの増加、発作を含む多くの副作用を伴ってきた。

２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンに関連する副作用を最小限に抑えるために、化学者は、２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンの薬理学的特性を保持する誘導体及び類似体を合成した。置換モルホリンの誘導体は、当該技術分野において、例えば、英国特許第１２４３３９１号及び英国特許第１２６０８８６号において、以前に開示されている。別のアプローチでは、本発明者らは、置換モルホリンの新規誘導体を合成する。プロドラッグは、多くの場合、薬理活性をほとんどまたはまったく持たない誘導体のクラスであり、インビボで治療的に活性な化合物に変換される。場合によっては、プロドラッグ自体が生物学的活性を有し得る。プロドラッグの活性化は、担体と薬物分子との間の一時的な結合の酵素的または非酵素的切断、あるいはその両方の逐次的または同時の組み合わせによって起こり得る。

２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンの構造におけるモルホリンのアミン基の誘導体化を伴う、置換モルホリンの新たに合成された誘導体は、新規化合物として機能する化学的に安定な化合物を生成する。２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンのこれらの誘導体は、医薬組成物において、及び中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療のために使用することができる。

一態様では、置換モルホリンの誘導体が提供され、式Ｉの化合物、その立体異性体、またはその塩を含む。

式Ｉにおいて、Ｒ^１はアルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、またはピリジルであり得、Ｒ^２はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得、Ｒ^３～Ｒ^１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得、Ｘは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、アルキル、エステルであり得る。

いくつかの実施形態では、本技術は、式ＩＩの化合物、その立体異性体、及び／またはその塩による置換モルホリンの誘導体に関する。

式ＩＩにおいて、Ｌは、アルキル、置換ピリジンカルボン酸、または置換アザンジイルアセテートであり得、Ｒ^２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得、Ｒ^３～Ｒ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得る。

いくつかの実施形態では、本技術は、式ＩＩＩの化合物、その立体異性体、及び／またはその塩による置換モルホリンの誘導体に関する。

式ＩＩＩにおいて、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、アルキル、エステルであり得、Ｒ^２はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得、Ｒ^３～Ｒ^１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得る。

いくつかの実施形態では、置換モルホリンの誘導体は、式ＩＶ、その立体異性体、及び／またはその塩によって提供される。

式ＩＶにおいて、Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、窒素含有基であり得、Ｒ^２はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得、Ｒ^３～Ｒ^１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得る。

上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_３であり得る。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ^３～Ｒ^１４はそれぞれＨであり得る。

いくつかの態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの置換モルホリンの誘導体、それらの立体異性体及び／またはその塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体を含む組成物が提供される。

いくつかの態様では、中枢神経系（「ＣＮＳ」）障害の治療が提供され、この治療は、治療を必要とする対象に、置換モルホリンの誘導体（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を含む）を含む医薬組成物を投与することを含む。

いくつかの態様では、置換モルホリンの誘導体（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、それらの立体異性体及び／またはその塩を含む）を製造するための方法が提供され、方法は、２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンまたはその塩、中間体１、中間体２、または中間体３と、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を形成するのに適した反応性化合物とを接触させることを含む。

定義。以下の用語は、全体を通じて下記の定義に従って使用される。

本明細書で使用される場合、用語「ビロキサジン」または２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンは、（Ｒ，Ｓ）－２－［（２－エトキシフェノキシ）メチル］モルホリン（その薬学的に許容される塩またはエステルを含む）を意味し、単一の（－）鏡像異性体もしくは単一の（＋）鏡像異性体のいずれかを含むか、または、様々な量の（－）鏡像異性体及び（＋）鏡像異性体を含む鏡像異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物の形態である。

本明細書中及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、要素の説明の文脈における（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）単数の項目、例えば、「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」ならびに同様な言及は、本明細書中に特に記載がない限り、または文脈から明白に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと見なされるべきである。本明細書の値の範囲の列挙は、本明細書で別様に示されない限り、単に、範囲内に収まるそれぞれの別個の値を個々に指す速記方法としての役割を果たすことが意図され、それぞれの別個の値は、本明細書に個々に列挙されるかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別様に示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行され得る。本明細書中に提示されるありとあらゆる例、または例示の言葉（例えば、「ｓｕｃｈａｓ（例えば）」など）の使用は、特に記載がない限り、実施形態をより理解しやすくすることを意図するに過ぎず、特許請求の範囲に制限をかけることはない。本明細書中の言葉には、任意の特許請求されていない構成要素を必須であると示すものとして解釈すべきものはない。

本明細書中で使用される場合、「約」は、当業者が理解するとおりであり、その言葉が使用される文脈に応じてある程度変化することになる。当業者にとって明白ではない当該用語の使用がある場合、その用語が使用される文脈を考慮して、「約」は、特定の用語のプラスマイナス１０％までを意味することになる。

一般に、水素またはＨなどある特定の元素についての言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むと定義される場合、それは、重水素及びトリチウムも含む。したがって、トリチウム、Ｃ^１４、Ｐ^３２、及びＳ^３５などの放射性同位体を含む化合物は、本技術の範囲内に含まれる。そのような標識を本技術の化合物に挿入する手順は、本明細書中の開示に基づいて、当業者に容易に明らかとなる。

一般に、「置換された」とは、その中に含まれる水素原子への１つまたは複数の結合が、非水素または非炭素原子への結合によって置き換えられている、以下に定義される有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換基には、炭素原子（複数可）または水素原子（複数可）への１つまたは複数の結合が、ヘテロ原子への１つまたは複数の結合（二重結合または三重結合を含む）によって置き換えられている基も含まれる。したがって、特に指定しない限り、置換基は１つまたは複数の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、置換基は、１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換される。置換基の例としては、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシレート；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；スルフィド；スルホキシド；スルホン；スルホニル；ペンタフルオロスルファニル（すなわち、ＳＦ_５）、スルホンアミド；アミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；ウレア；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）等が挙げられる。

本明細書で使用される「カルボキシレート」という用語は、化学式－ＣＯＯを有するカルボン酸の共役塩基を指す。

本明細書で使用される「エステル」という用語は、－ＣＯＯＲ^２－及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｇ基を指す。Ｒ^２は、本明細書で定義される、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロシクリル基である。Ｇはカルボン酸保護基である。カルボン酸保護基は、当業者にはよく知られている。カルボン酸基官能性の保護基についての広範なリストは、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，（３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，１９９９）に見出され得、そこに記載されている手順を使用して付加または削除でき、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、その全体があらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。

「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）という用語には、Ｃ－及びＮ－アミド基、すなわち、それぞれＣ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４及び－ＮＲＣ（Ｏ）－Ｒ基が含まれる。Ｒ^３及びＲ^４は、独立して水素であるか、または、本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリル基である。したがって、アミド基には、カルバモイル基（－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）及びホルムアミド基（ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アミドは－ＮＲＣ（Ｏ）－（Ｃ_１～５アルキル）であり、その基は「カルボニルアミノ」と呼ばれ、他の実施形態では、アミドは－ＮＨＣ（Ｏ）－アルキルであり、その基は「アルカノイルアミノ」と呼ばれる。

本明細書で使用される「アミン」（または「アミノ」）という用語は、－ＮＲ^５Ｒ^６基を指し、式中、Ｒ^５及びＲ^６は、独立して水素であるか、または、本明細書で定義される、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、アミンは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリールアミノである。他の実施形態では、アミンは、ＮＨ_２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノである。

本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）、フッ素（Ｆ）、またはヨウ素（Ｉ）を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは塩素（Ｃｌ）である。

本明細書で使用される「ポリペプチド」または「ペプチド」という用語は、あるアミノ酸のカルボキシル末端と別のアミノ酸のアミノ末端との間のペプチド（すなわち、アミド）結合によって連結された２つ以上のアミノ酸を指す。用語「ペプチド」は、ペプチド内のアミノ酸の数を示す接頭辞と組み合わせることができ、例えば、「ペンタペプチド」は５つのアミノ酸からなるペプチドである。

「アミノ酸」という用語は当技術分野で認識されており、一般に天然または非天然のアルファまたはベータアミノ酸を指す。「アミノ酸」という用語には、天然ペプチドに一般的に見られる２１個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「疎水性側鎖を有するアミノ酸残基」という用語は、以下のアミノ酸を指す：アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）。いくつかの実施形態では、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基はバリン（Ｖａｌ）である。他の実施形態では、疎水性側鎖を有するアミノ酸残基はフェニルアラニン（Ｐｈｅ）である。

本明細書で使用される「アセチル」という用語は、カルボニル基（ＣＨ_３ＣＯ－）に結合したメチル基を指す。

本明細書で使用される「ピリジン」基という用語は、化学式Ｃ_５Ｈ_５Ｎを有する複素環式有機化合物を有する基を指す。

本明細書で使用される「ピリジンカルボン酸」という用語は、ピリジン環及びカルボキシル基を有する化合物を指す。

本明細書で使用される「アザンジイル」という用語は、式－ＮＨを有する官能基を指し、この基は２つの単結合によって化合物の残りの部分に結合している。

本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩は、本技術の範囲内であり、所望の薬理活性を保持し、生物学的に不所望のものではない（例えば、塩が過度に毒性、アレルギー誘発性、または刺激性ではなく、生体利用可能である）酸または塩基付加塩を含む。本技術の化合物が、例えば、アミノ基などの塩基性基を有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（塩酸、ホウ酸、硝酸、硫酸、リン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸）または酸性アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）を用いて形成することができる。本技術の化合物が、例えば、カルボン酸基などの酸性基を有する場合、アルカリ金属及びアルカリ土類金属（例えば、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、またはＺｎ^２＋）などの金属、アンモニアまたは有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、またはトリエタノールアミン）または塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン、またはオルニチン）と塩を形成することができる。これらの塩は、化合物の単離及び精製中にインサイチュで調製されるか、または精製した化合物を遊離塩または遊離酸の形態で適切な酸または塩基とそれぞれ別々に反応させ、形成された塩を単離することにより調製される。

化合物の立体異性体（光学異性体としても知られる）には、具体的な立体化学が明示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオ異性体、及びラセミ形態が含まれる。すなわち、本技術で使用される化合物は、描写から明らかな場合に任意または全ての非対称原子において光学異性体が濃縮または分割されたものを含む。ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物の両方とも、ならびに個々の光学異性体は、それらの鏡像異性体パートナーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように、単離または合成することができ、これらの立体異性体は、全て、本技術の範囲内にある。

「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、業界及び規制当局によって広く認められている物質を指し、ＵＳＰ－ＮＦ、ＦｏｏｄＣｈｅｍｉｃａｌｓＣｏｄｅｘ、ＣｏｄｅｏｆＦｅｄｅｒａｌＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ）、ＦＤＡＩｎａｃｔｉｖｅＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓＧｕｉｄｅ、など、及び、一般に安全とみなされる（ＧＲＡＳ）食品成分である物質がリストされている２１ＣＦＲパート１８２及び１８４の概要に掲載されているモノグラフに列挙されているものなどを指す。

一態様では、式Ｉで表される化合物、またはその立体異性体、もしくはその薬学的に許容される塩が提供される。

式Ｉの化合物において、Ｒ^１はアルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、またはピリジルであり得、Ｒ^２はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得、Ｒ^３～Ｒ^１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得、Ｘは、Ｈ、ハロゲン、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、アルキル、エステルであり得る。いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ^２はエチルである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ^１は、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_３）_２Ｃ、（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２、または（ＣＨ_３）_３ＣＣＨ_２であり得る。上記のいずれかの実施形態では、Ｘはアミノ酸残基であり得る。このような実施形態では、アミノ酸残基は疎水性側鎖をさらに含み得る。上記のいずれかの実施形態では、アミノ酸残基はバリンまたはフェニルアラニンであり得る。上記のいずれかの実施形態では、Ｒ^３～Ｒ^１４のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはアルキルであり得る。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ^３～Ｒ^１４のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ^３～Ｒ^１４はすべてＨである。上記のいずれかの実施形態では、Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２であり得る。上記の様々な実施形態では、Ｒ_１はＣＨ_２またはＣ_２Ｈ_５であり得、及び／またはＸは、エステルであり得る。上記の様々な実施形態では、Ｒ^１はピリジル基であり得、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。

様々な実施形態では、式Ｉで表される化合物は、以下の化合物の１つまたは複数であるが、キラル中心が存在する場合、各表現は任意のＲ、Ｓ、またはラセミ構造も含むことが理解される：

いくつかの実施形態では、式Ｉで表される化合物は：

である。
上記の式では、Ｒ^１５はＨ、アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７であり得、Ｒ^１６は、Ｈ、アルキル、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７であり得、Ｒ^１７はＨまたはアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１５はアルキルであり得、Ｒ^１６はＨまたはアルキルであり得る。そのような実施形態では、Ｒ^１５はメチルであり得、Ｒ^１６はＨまたはメチルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^１５及びＲ^１６はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１５は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７であり、Ｒ^１６はＨであり、Ｒ^１７はメチルである。

別の態様では、式ＩＩで表される化合物、またはその立体異性体、及び／またはその塩が提供される。

式ＩＩにおいて、Ｌは、アルキル、置換ピリジンカルボン酸、または置換アザンジイルアセテートであり、Ｒ^２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｒ^３～Ｒ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はエチルである。

いくつかの実施形態では、式ＩＩで表される化合物は、

である。

様々な実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の１つまたは複数である：

別の態様では、式ＩＩＩで表される化合物、またはその立体異性体、及び／またはその塩が提供される。

式ＩＩＩにおいて、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、アルキル、またはエステルであり得、Ｒ^２はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得、Ｒ^３～Ｒ^１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はエチルである。

いくつかの実施形態では、式ＩＩＩで表される化合物は、

である。

いくつかの実施形態では、式ＩＩＩで表される化合物は：

である。

別の態様では、式ＩＶで表される化合物、またはその立体異性体、及び／またはその塩が提供される。

式ＩＩＩにおいて、Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、または窒素含有基であり得、Ｒ^２はアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得、Ｒ^３～Ｒ^１４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ^２はエチルである。

いくつかの実施形態では、式ＩＶで表される化合物は、

である。

いくつかの実施形態では、式ＩＶで表される化合物は、

である。

いくつかの実施形態では、組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの置換モルホリンの誘導体、その立体異性体、及び／またはその塩、及び、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの置換モルホリンの誘導体、その立体異性体、及び／またはその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。医薬製剤は、適切な剤形であり得る。例示的な剤形としては、注射剤、経口剤、坐剤、カシェ剤、パウチ剤、経皮剤等が挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様では、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶの置換モルホリンの誘導体、またはその塩を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することによる、ＣＮＳ障害の治療が提供される。

別の態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物、またはその塩を含む組成物を対象に投与するための方法が提供される。一態様では、対象は哺乳動物である。さらなる実施形態では、哺乳動物対象はヒトである。特定の実施形態では、哺乳動物対象は、ヒト成人またはヒト子供である。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの置換モルホリンの誘導体、その立体異性体、及び／またはその塩を、少なくとも１つの追加の薬剤とともに投与することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は、ＣＮＳ障害のための別の薬剤である。さらなる実施形態では、少なくとも１つの追加の薬剤は、２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンまたはその塩である。

一実施形態では、置換モルホリンの誘導体は、２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンまたはその塩から調製され得る。

一実施形態では、置換モルホリンの誘導体は、２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンまたはその塩を重炭酸ナトリウムと反応させて、以下の構造を有する中間体１を形成することによって調製され得る：

一実施形態では、置換モルホリンの誘導体は、２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンまたはその塩を１－クロロメチルクロロホルメートと反応させて、以下の構造を有する中間体２を形成することによって調製され得る：

一実施形態では、置換モルホリンの誘導体は、２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンまたはその塩を１－クロロエチルクロロホルメートと反応させて、以下の構造を有する中間体３を形成することによって調製され得る：

一実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの置換モルホリンの誘導体は、２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンまたはその塩を、中間体１、中間体２、または中間体３と反応させることによって調製される。

別の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの置換モルホリンの誘導体の製造方法が提供される。

置換モルホリンの誘導体は、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって分析され得る。

本発明はここで一般的に説明されるが、例示の目的で提供され、本発明を制限することを意図しない以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。

中間体の作製手順。一部の構造ではキラル中心がＲまたはＳ配置で示されるが、他の配置も本明細書に開示されることが理解される。

中間体１：２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボニルクロリドの合成。

ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）－モルホリン塩酸塩（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、重炭酸ナトリウム（４６０ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のスラリーに滴加した。反応混合物を３０分間撹拌した。ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のトリホスゲン（３５８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を１０～１５℃で１５分間かけて加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応塊を濾過して塩化ナトリウムを除去し、濾液を真空下で濃縮して、４３８ｍｇのエチルメチルカルバモイルクロリドを淡黄色油状物として得た（収率：８０％）。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ６．８８－６．９１（ｍ，４Ｈ），４．３９－４．４７（ｂｒｔ，１Ｈ），３．９６－４．２５（ｍ，６Ｈ），３．８３－３．８７（ｂｒｔ，１Ｈ），３．６１－３．７１（ｂｒｔ，１Ｈ），３．０３－３．３８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ）。

中間体２：クロロメチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート。

２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン塩酸塩（１．３ｇｍ、４．５２ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（１．０１ｇｍ、９．９５ｍｍｏｌ）ジクロロメタンの撹拌氷冷混合物に、１－クロロメチルクロロホルメートを滴加した。反応混合物を１０～１５℃で撹拌し、室温に戻し、５時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ７：３）により精製して、１．２ｇｍ（８０％）の白色固体を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１．４６（ｔ，３Ｈ），１．５９（ｓ，４Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），３．９２－４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．１５（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．７６－５．８６（ｍ，２Ｈ），６．８４－７．００（ｍ，４Ｈ）。

中間体３：１－クロロエチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート。

２－（（２－エトキシフェノキシ）－メチル）モルホリン塩酸塩（２ｇｍ、６．９６ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（１．０１ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）ジクロロメタンの撹拌氷冷混合物に、１－クロロエチルクロロホルメート（１．１９ｇ、８３．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１０～１５℃で撹拌して、室温に戻し、５時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ７：３）により精製して、１．４２ｇｍ（５９．３％）の白色固体を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ ｐｐｍ１．３９－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｄ，３Ｈ），２．９２－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８９－４．１３（ｍ，７Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．８４－７．０１（ｍ，４Ｈ）。

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を合成するための手順：

ＳＰ－１６：（（Ｄ－バリル）オキシ）メチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４カルボキシレート。
ステップ１．

メタノール（３．３ｍｌ）中のＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－バリン（１７５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させ、残渣をＤＭＦ（１ｍｌ）で再溶解した。反応混合物に、クロロメチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体２）（１７７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製して、１１２ｍｇ（３９．４％）の半固体油を得た。
ステップ２：

ジオキサン中のＳＰ－１６Ａ（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２ＭＨＣｌの溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥させて、５０ｍｇ（９５．６％）の純粋な所望の生成物（ＳＰ－１６）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ：純度：ＥＬＳ検出器により９６．２７％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１１．１４。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１．１２（ｔ，６Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８５－４２０（ｍ，１０Ｈ），５．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），６．８５－６．９６（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。

ＳＰ－１７：１－（（Ｌ－バリル）オキシ）エチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４カルボキシレート。
ステップ１．

メタノール（３．３ｍｌ）中のＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（１７５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させ、残渣をＤＭＦ（１ｍｌ）で再溶解した。反応混合物に、クロロメチル２１－クロロエチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体３）（１８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８：２）によって精製して、１４１ｍｇ（４８．３％）の半固体油を得た。
ステップ２：

ジオキサン中のＳＰ－１７Ａ（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２ＭＨＣｌの溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、生成物を真空下で乾燥させて、５１ｍｇ（９２．４％）の純粋な所望の生成物（ＳＰ－１７）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳ検出器による純度：１００％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２５．１７。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１．１２（ｔ，６Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９０－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８５－４２０（ｍ，１０Ｈ），５．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），６．８５－６．９６（ｍ，４Ｈ），８．２４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。

ＳＰ－１８：（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリノ）メチル）－３－メチルブタンアミドビス塩酸塩。
ステップ１：

ＴＨＦ（２ｍｌ）中の２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）－モルホリン塩酸塩（１０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びポリホルムアルデヒド（５０ｍｇ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のスラリーを加えた。反応混合物を４８時間分間撹拌した。反応生成量を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８：１）によって精製して、８０ｍｇ（４３％）の半固体油を得た。
ステップ２：

ＳＰ－１８Ａ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２ＭＨＣｌのジオキサン溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥させて、５０ｍｇ（７６％）の純粋な所望の生成物（ＳＰ－１８）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６６．２０。ＥＬＳ検出器による純度９８．７３％。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ９．８－１０．５（ｂｒｍ，１Ｈ），８．２－８．５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７５－７．１（ｍ，４Ｈ），４．２－５．０（ｍ，４Ｈ），３．９－４．２（ｍ，６Ｈ），３．７０－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．０－３．５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７５－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．３－１．５（ｍ，３Ｈ），１．１（ｂｒｓ，６Ｈ）。

ＳＰ－１９：ピリジン－２－イル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート

ジクロロメタン（ＤＣＭ；１ｍｌ）中のトリホスゲン（１６３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中、０～５℃の温度で１５分間撹拌し、ＤＣＭ（１ｍｌ）中の２－ヒドロキシピリジン（１５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；２０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温に戻した。反応の終了をＴＬＣで観察した。反応が完了した後、反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭで再溶解し、蒸発させて（×３）、過剰のトリホスゲンを除去した。残渣をＤＣＭで再溶解し、ＤＣＭ中の２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン塩酸塩（３６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３．６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、ヘキサン－酢酸エチル（２：１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物（ＳＰ－１９）を半固体として５６ｍｇ（１２．３％）得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５９．０８。ＥＬＳ検出器による純度１００％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ_３）：δ １．２５－１．４６（ｍ，３Ｈ），３．０２－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．１６（ｍ，７Ｈ），４．２８－４．４２（ｄ，１Ｈ），６．８５－６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．７５－７．８３（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ）。

ＳＰ－２０：２－クロロピリジン－４－イル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート。

無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－ヒドロキシピリジン（９５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボニルクロリド（中間体１）（２７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＨ（油中６０％、３５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温、アルゴン下で１４時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた後、水（５ｍＬ）を加え、エーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を希ＮａＯＨ（ｐＨ１０～１１）で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ２：１）による精製により、８３ｍｇ（２９％）の半固体（ＳＰ－２０）を得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳ検出器により純度１００％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３９３．０８。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１．３８－１．４７（ｍ，３Ｈ），３．０４－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，１Ｈ）３．９－３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．０８（ｍ，５Ｈ），４．１５－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．３５（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１１－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ）。

ＳＰ－２１：メチレンビス（２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート）。

ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン塩酸塩（１０８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び二臭化メチレン（５０ｍｇ）の溶液に、炭酸セシウム（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のスラリーを加えた。二酸化炭素ガスを反応物に３０分間通し、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）によって精製して、５２ｍｇ（２２．６％）の固体を得た。ＥＬＳ検出器による純度１００％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５７５．１５。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ６．７－７．００（ｍ，８Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），３．８－４．２（ｍ，１６Ｈ），３．５－３．６（ｍ，２Ｈ），２．８－３．０（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．４７（ｔ，６Ｈ）。

ＳＰ－２２：１－（（Ｌ－フェニルアラニル）オキシ）エチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート。
ステップ１．

メタノール（１．３ｍｌ）中のＮ－Ｂｏｃ－フェニルアラニン（１７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させ、残渣をＤＭＦ（１ｍｌ）で再溶解した。反応混合物に、１－クロロエチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体３）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８：２）によって精製して、２３２ｍｇ（６１％）の半固体油を得た。
ステップ２：

ジオキサン中のＳＰ－２２Ａ（１４０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）及び２ＭＨＣｌの溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥させて、５８ｍｇ（５２％）の純粋な所望の生成物を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳ検出器による純度：１００％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９５．２４。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１．２５－１．５０（ｍ，６Ｈ），２．９５－３．０６（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．７１（ｍ，４Ｈ）３．７６－４．１３（ｍ，８Ｈ）４．３４－４．４０（ｍ，２Ｈ）６．８５－６．９２（ｍ，５Ｈ），７．２５－７．３６（ｍ，５Ｈ），８．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

ＳＰ－２３１－（（ジメチル－Ｌ－バリル）オキシ）エチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート、塩酸塩。

メタノール（０．７５ｍｌ）中のＬ－Ｖａｌ－Ｎ，Ｎ－ジメチル（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでメタノールを蒸発させ、残留物をＤＭＦ（１ｍｌ）で再溶解した。反応混合物に、１－クロロエチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体３）（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３：２）によって精製して、９１ｍｇ（４５．７％）の半固体を得た。

７７ｍｇの親化合物を、２ｍｌのクロロホルムに溶解し、ジオキサン中の０．１７ｍｌの２ＭＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒をアルゴン下、次いで真空下で蒸発させて、８１ｍｇの油を得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳ検出器による純度：９９．６１％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５３．３０Ｍ＋Ｎａ＝４７５．２８。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ０．８９（ｄｄ，３Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｔ，３Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ），１．６３（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｄｔ，６．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．８１－４．１８（ｍ，８Ｈ），６．８８－６．９１（ｍ，５Ｈ）。

ＳＰ－２４：１－（（アセチル－Ｌ－バリル）オキシ）エチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート。

メタノール（０．９ｍｌ）中のＮ－アセチルバリン（１２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでメタノールを蒸発させ、残留物をＤＭＦ（１ｍｌ）で再溶解した。反応混合物に、１－クロロエチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体３）（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ３：２）によって精製して、７５ｍｇ（３７％）の油を得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳ検出器による純度：１００％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４７３．２６Ｍ＋Ｎａ＝４９５．２４。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ０．８２－１．０３（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５２－１．５３（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．９４－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８４－４．１７（ｍ，８Ｈ），４．５５－４．６２（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８９－６．９５（ｍ，５Ｈ）。

ＳＰ－２５：１－（（メチル－Ｄ－バリル）オキシ）エチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩。
ステップ１．

メタノール（１．２ｍｌ）中のＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－バリン（１６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させ、残渣をＤＭＦ（１ｍｌ）で再溶解した。反応混合物に、１－クロロエチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体３）（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ２：１）によって精製して、９０ｍｇ（３６．１％）の半固体油を得た。
ステップ２：

ＤＣＭ（１ｍｌ）及びＴＦＡ（０．１ｍｌ）中のＳＰ－２５Ａ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩（１８時間）撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥させて、３５．８ｍｇ（８５．３％）の純粋な所望の生成物を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳ検出器による純度：１００％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３９．２４^．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．９８－１．１５（ｍ，６Ｈ），１．３６－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，３Ｈ），２．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．８８－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄ，１Ｈ），３．４９－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．００－４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），６．８４－７．００（ｍ，５Ｈ）。

ＳＰ－２６：１－（（Ｄ－バリル）オキシ）－２－メチルプロピル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）－モルホリン－４－カルボキシレートＨＣｌ塩。
ステップ１：

２－（（２－エトキシフェノキシ）－メチル）モルホリン塩酸塩（３５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（２７１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）ジクロロメタンの撹拌氷冷混合物に、１－クロロ－２－メチルプロピルクロロホルメート（２１０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１０～１５℃で撹拌して室温に戻し、２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）により精製して、０．５５ｇｍ（５９．３％）の油を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１．０６－１．０９（ｍ，６Ｈ），１．４３－１．４６（ｔ，３Ｈ），２．１８－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８６－４．２７（ｍ，８Ｈ），６．３６－６．３７（ｄ，１Ｈ），６．８６－６．９７（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２．

メタノール（１．５ｍｌ）中のＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－バリン（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させ、残渣をＤＭＦ（１ｍｌ）で再溶解した。反応混合物に、１－クロロ－２－メチルプロピル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＳＰ－２６Ａ）（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）によって精製して、１７０ｍｇ（５２．１％）の半固体油を得た。
ステップ３：

ジオキサン（１ｍｌ）中のＳＰ－２６Ｂ（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びジオキサン（０．４ｍｌ）中の２ＭＨＣｌの溶液を室温で一晩（１８時間）撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥させて、８０ｍｇ（８８％）の純粋な所望の生成物を油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳ検出器による純度：１００％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５３．２２。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ０．９２－１．０４（ｍ，６Ｈ），１．０４－１．２３（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），２．０９（ｂｒ，１Ｈ），２．４８（ｂｒ，１Ｈ），２．８９－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．４９－４．２５（ｍ，１３Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．９２（ｍ，４Ｈ），８．７０－８．７６（ｄ，２Ｈ）。

ＳＰ－２７：１－（（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－３－メチルブタノイル）オキシ）エチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩。
ステップ１．

メタノール（０．７５ｍｌ）中のＮ－Ｂｏｃ－３－アミノ－２－イソプロピオン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で２時間（「ｈ」）撹拌し、次いでメタノールを蒸発させ、残渣をＤＭＦ（０．７５ｍｌ）で再溶解した。反応混合物に、クロロメチル２１－クロロエチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体３）（９９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２０時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）によって精製して、１１７ｍｇ（７７．６％）の半固体を得た。
ステップ２：

クロロホルム（１ｍｌ）及びＴＦＡ（０．２ｍｌ）中のＳＰ－２７Ａ（５８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥させて、５２ｍｇ（９０％）の純粋な所望の生成物を油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳ検出器による純度：１００％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３９．２１。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ０．８６－１．０４（ｍ，６Ｈ），１．３５－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．９６－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９２－４．１６（ｍ，６Ｈ），６．８５－７．０１（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。

ＳＰ－２８：１－（（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－３－メチルブタノイル）オキシ）エチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩。
ステップ１．

メタノール（１．１３ｍｌ）中のＢｏｃ－Ｖａｌ－Ｖａｌ（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させ、残渣をＤＭＦ（１ｍｌ）で再溶解した。反応混合物に、１－クロロエチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体３）（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製して、３５ｍｇ（１１．９％）の半固体を得た。
ステップ２：

クロロホルム（１ｍｌ）及びＴＦＡ（０．０８５ｍｌ）中のＳＰ－２８Ａ（３２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥させて、３３ｍｇ（９８％）の純粋な所望の生成物を黄色半固体として得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳ検出器による純度：１００％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２４．２７。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ０．８７－１．１６（ｍ，１１Ｈ），１．３６－１．５６（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９９－３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５９－４．２４（ｍ，１１Ｈ），６．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８４－７．０５（ｍ，５Ｈ），７．３４－７．５３（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。

ＳＰ－２９：（（（Ｒ）－３－アミノ－４－メチルペンタノイル）オキシ）メチル２－（（２－エトキシフェノキシ）－メチル）モルホリン－４－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩
ステップ１．

メタノール（１．１３ｍｌ）中のＢｏｃ－Ｌ－β－ロイシン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させ、残渣をＤＭＦ（１ｍｌ）で再溶解した。反応混合物に、クロロメチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体２）（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）によって精製して、１２０ｍｇ（５４．５％）の半固体を得た。
ステップ２：

クロロホルム（１ｍｌ）及びＴＦＡ（０．５５ｍｌ）中のＳＰ－２９Ａ（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥させて、５０ｍｇ（９０％）の純粋な所望の生成物を油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳ検出器による純度：１００％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２５．１９。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１．０３（ｄｄ，６Ｈ），１．３６－１．４８（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，２Ｈ），２．９３－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ．１Ｈ），３．５７－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．１８（ｍ，６Ｈ），５．７２－５．９１（ｍ，２Ｈ），６．８６－７．０２（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．７３（ｍ，３Ｈ），８．３５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。

ＳＰ－３０：ビス（（（２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン－３，５－ジカルボキシレート

メタノール（０．６ｍｌ）中の３，５－ピリジンジカルボン酸（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させ、残渣をＤＭＦ（１ｍｌ）で再溶解した。反応混合物に、クロロメチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体２）（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製して、５６ｍｇ（１８．５％）の半固体油を得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳ検出器による純度：１００％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７５４．２１。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１．４４（ｔ，６Ｈ），２．９２－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．９３－４．１２（ｍ，１２Ｈ），４．１８－４．２７（ｍ，２Ｈ），６．０７－６．１１（ｍ，４Ｈ），６．８２－７．０４（ｍ，８Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，２Ｈ）。

ＳＰ－３１：（（２，２’－（メチルアザンジイル）ビス（アセチル））ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート）。

メタノール（０．４ｍｌ）中のメチルイミノ二酢酸（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させ、残渣をＤＭＦ（１ｍｌ）で再溶解した。反応混合物に、クロロメチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体２）（２８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製した。得られた生成物を、アセトニトリルと水の勾配混合物を使用する逆相Ｃ１８カラムによって再精製して、３０．５ｍｇ（１３．８％）の純粋な半固体油生成物を得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳ検出器による純度：１００％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３４．２３。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ１．４３－１．４８（ｔ，６Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．８９－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．８２－４．２４（ｍ，１６Ｈ），５．８２（ｓ，４Ｈ），６．８３－７．００（ｍ，８Ｈ）。

ＳＰ－３２：（（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－３－メチルブタノイル）オキシ）メチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩。
ステップ１．

メタノール（０．８５ｍｌ）中のＮ－Ｂｏｃ－３－アミノ－２－イソプロピルプロピオン酸（１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させ、残渣をＤＭＦ（１ｍｌ）で再溶解した。反応混合物に、クロロメチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体２）（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４：１）によって精製して、８０ｍｇ（５０．８％）の半固体を得た。
ステップ２：

クロロホルム（１ｍｌ）及びＴＦＡ（０．２３ｍｌ）中のＳＰ－３２Ａ（６５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、真空下で乾燥させて、４９ｍｇ（９３％）の純粋な所望の生成物を半固体油として得た。ＬＣＭＳ：ＥＬＳ検出器による純度：１００％。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２５．１８。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ０．９５（ｄ，３Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），１．４０－１．４８（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．１６（ｍ，３Ｈ），３．２０－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），３．９１－４．２０（ｍ，７Ｈ），５．７４－５．８６（ｍ，２Ｈ），６．８３－７．０１（ｍ，４Ｈ）。

特定の実施形態を図示し説明してきたが、特許請求の範囲に定義される広範な態様における本技術から逸脱することなく、当業者によって変更及び修正を行うことができることを理解されたい。

本明細書中に例示として記載される実施形態は、本明細書中に具体的に開示されない任意の要素（単数または複数）または制限（単数または複数）がなくても、適切に実行可能である。すなわち、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有する）」などの用語は、拡張的にかつ非制限的に読まれるべきである。さらに、本明細書中に用いられる用語及び表現は、限定するためではなく説明するための用語として使用されてきており、そのような用語及び表現の使用には、示され説明される特長あるいはその一部分のどのような等価物も排除する意図は存在せず、そうではなくて、特許請求の技術の範囲内で様々な修飾が可能であると認識される。さらに、「から本質的になる」という語句は、具体的に記載される構成要素及び特許請求の技術の基本的及び新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない付加構成要素を含むことが理解される。「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ（からなる）」という語句は、明記されないどのような構成要素も排除する。

本開示は、本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されるものではない。多くの修飾及び改変が、当業者に明らかであるとおり、その趣旨及び範囲から逸脱することなく行うことが可能である。本明細書中に列挙されるものだけでなく、本開示の範囲内に含まれる機能的に等価な方法及び組成物が、上記の説明から当業者に明らかであるだろう。そのような修飾及び改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。本開示は、添付の特許請求の範囲の用語及び権利が与えられるそれらの請求項の均等物の範囲全体のみに制限される。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物または生物学的系に限定されず、当然のことながら変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語が特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定するようには意図されていないことも理解されたい。

また、本開示の特長または態様がマーカッシュ群で記載される場合、当業者は、本開示が、それにより、そのマーカッシュ群の任意の個別の構成要因または構成要因のサブグループでも記載されているものと理解するだろう。

当業者には当然のことながら、ありとあらゆる目的に関して、特に書面で説明を提供するという点で、本明細書中に開示される全ての範囲は、その範囲のありとあらゆる可能なサブ範囲及びサブ範囲の組み合わせも包含する。リストされた範囲はどれも十分に説明されており、同じ範囲を少なくとも等しい半分、三分の一、四分の一、五分の一、十分の一などに分割できるものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で説明する各範囲は、下位３分の１、中位３分の１、上位３分の１等に容易に分割することができる。また、当業者には理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」等のすべての用語は、列挙された数値を含み、その後、上で説明したようにサブ範囲に分割され得る範囲を指す。最後に、当業者に理解されるであろうように、範囲は個々の構成員それぞれを含む。

本明細書において参照される全ての刊行物、特許出願、交付済み特許、及び他の文書は、個々の刊行物、特許出願、交付済み特許、または他の文書が、そのまま全体で参照により援用されると具体的かつ個別に示されたかのように、本明細書中に参照として援用される。参照により組み込まれる文章に含まれている定義は、それらが本開示の定義と矛盾する限りにおいて除外される。

一実施形態では、２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボニルクロリド（中間体１）を調製するプロセスが提供され、このプロセスは、
２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）－モルホリンを、トリホスゲンを含む反応混合物と反応させることを含む

さらなる実施形態では、反応混合物はジクロロメタンを含む。他の実施形態では、反応混合物は重炭酸ナトリウムを含む。

いくつかの実施形態では、中間体１が、２－クロロピリジン－４－イル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＳＰ－２０）を調製するために使用され、
２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボニルクロリド（中間体１）と、２－クロロ－４－ヒドロキシピリジンを含む反応混合物とを反応させることを含む

さらなる実施形態では、この反応混合物は、無水テトラヒドロフランをさらに含む。

いくつかの実施形態では、クロロメチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体２）を調製するプロセスが提供され、このプロセスは、
２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）－モルホリンを１－クロロメチルクロロホルメートを含む反応混合物と反応させることを含む

さらなる実施形態では、この反応混合物はトリメチルアミンを含む。他の実施形態では、この反応混合物はジクロロメタンを含む。

いくつかの実施形態では、中間体２が、（（Ｄ－バリル）オキシ）メチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＳＰ－１６）を調製するために使用され、
（ａ）中間体２をＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－バリンを含む反応混合物と反応させることによって（ＳＰ－１６Ａ）を形成することと、

（ｂ）ＳＰ－１６Ａをジオキサンと有機酸中で反応させることと、

を含む。

さらなる実施形態では、反応混合物は炭酸セシウムを含む。他の実施形態では、反応混合物はメタノールを含む。いくつかの実施形態では、有機酸は塩酸である。

いくつかの実施形態では、中間体２が、（（（Ｒ）－３－アミノ－４－メチルペンタノイル）オキシ）メチル２－（（２－エトキシフェノキシ）－メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＳＰ－２９）を調製するために使用され、
（ａ）中間体２をＢｏｃ－Ｌ－β－ロイシンを含む反応混合物と反応させることによってＳＰ－２９Ａを形成することと、

（ｂ）ＳＰ－２９Ａをクロロホルム及びトリフルオロ酢酸中で撹拌することと、

を含む。

さらなる実施形態では、この反応混合物は炭酸セシウムを含む。他の実施形態では、反応混合物はメタノールを含む。

他の実施形態では、中間体２が、ビス（（（２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボニル）オキシ）メチル）ピリジン－３，５－ジカルボキシレート（ＳＰ－３０）を調製するために使用され、
中間体２と、３，５－ピリジンジカルボン酸を含む反応混合物とを反応させることを含む

いくつかの実施形態では、中間体２が、（（２，２’－（メチルアザンジイル）ビス（アセチル））ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート）（ＳＰ－３１）を調製するために使用され、
クロロメチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体２）と、メチルイミノ二酢酸を含む反応混合物とを反応させることを含む

他の実施形態では、中間体２が、（（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－３－メチルブタノイル）オキシ）メチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート、トリフルオロ酢酸塩（ＳＰ－３２）を調製するために使用され、
（ａ）中間体２と、Ｎ－Ｂｏｃ－３－アミノ－２－イソプロピルプロピオン酸を含む反応混合物とを反応させることによってＳＰ－３２Ａを形成することと、

（ｂ）ＳＰ－３２Ａをクロロホルム及びトリフルオロ酢酸中で撹拌することと、

を含む。

別の実施形態では、１－クロロエチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（中間体３）を調製するプロセスが提供され、このプロセスは、
２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）－モルホリンを１－クロロエチルクロロホルメートを含む反応混合物と反応させることを含む

さらなる実施形態では、この反応混合物はトリメチルアミンを含む。他の実施形態では、反応混合物はジクロロメタンを含む。

いくつかの実施形態では、中間体３が、１－（（Ｌ－バリル）オキシ）エチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＳＰ－１７）を調製するために使用され、
（ａ）中間体３と、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－バリンを含む反応混合物とを反応させることによってＳＰ－１７Ａを形成することと、

（ｂ）ＳＰ－１７Ａをジオキサンと有機酸中で反応させることと、

を含む。

さらなる実施形態では、この反応混合物はメタノールを含む。他の実施形態では、反応混合物は炭酸セシウムを含む。いくつかのさらなる実施形態では、有機酸は塩酸である。

いくつかの実施形態では、中間体３が、１－（（１－フェニルアラニル）オキシ）エチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＳＰ－２２）を調製するために使用され、
（ａ）中間体３をＮ－Ｂｏｃ－フェニルアラニンを含む反応混合物と反応させることによりＳＰ－２２Ａを形成することと、

（ｂ）ＳＰ－２２Ａをジオキサンと有機酸中で反応させることと、

を含む。

さらなる実施形態では、この反応混合物は炭酸セシウムをさらに含む。他の実施形態では、反応混合物はメタノールをさらに含む。代替的実施形態では、有機酸は塩酸である。

いくつかの実施形態では、中間体３が、１－（（ジメチル－Ｌ－バリル）オキシ）エチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＳＰ－２３）を調製するために使用され、
中間体３をＬ－Ｖａｌ－Ｎ，Ｎ－ジメチルを含む反応混合物と反応させることを含む

さらなる実施形態では、この反応混合物は炭酸セシウムを含む。いくつかの実施形態では、反応混合物はメタノールを含む。

いくつかの実施形態では、中間体３が、１－（（アセチル－Ｌ－バリル）オキシ）エチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＳＰ－２４）を調製するために使用され、
中間体３をＮ－アセチルバリンを含む反応混合物と反応させることを含む

いくつかの実施形態では、中間体３が、１－（（メチル－Ｄ－バリル）オキシ）エチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＳＰ－２５）を調製するために使用され、
（ａ）中間体３をＮ－Ｂｏｃ－Ｄ－バリンを含む反応混合物と反応させることによってＳＰ－２５Ａを形成することと、

（ｂ）ＳＰ－２５Ａをジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸と反応させることと、

を含む。

さらなる実施形態では、この反応混合物はメタノールを含む。いくつかの実施形態では、反応混合物は炭酸セシウムを含む。

いくつかの実施形態において、中間体３が、１－（（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－３－メチルブタノイル）オキシ）エチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＳＰ－２７）を調製するために使用され、
（ａ）中間体３と、Ｎ－Ｂｏｃ－３－アミノ－２－イソプロピオン酸を含む反応混合物とを反応させることによってＳＰ－２７Ａを形成することと、

（ｂ）クロロホルム及びトリフルオロ酢酸中のＳＰ－２７Ａの溶液を撹拌することと、

を含む。

さらなる実施形態では、この反応混合物は炭酸セシウムをさらに含む。他の実施形態では、反応混合物はメタノールをさらに含む。

いくつかの実施形態において、中間体３が、１－（（（Ｒ）－２－（アミノメチル）－３－メチルブタノイル）オキシ）エチル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＳＰ－２８）を調製するために使用され、
（ａ）中間体３をＢｏｃ－Ｖａｌ－Ｖａｌを含む反応混合物と反応させることによってＳＰ－２８Ａを形成することと、

（ｂ）クロロホルム及びトリフルオロ酢酸中のＳＰ－２８Ａの溶液を撹拌することと、

を含む。

さらなる実施形態では、この反応混合物は炭酸セシウムをさらに含む。いくつかの実施形態では、反応混合物はメタノールをさらに含む。

一実施形態では、（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリノ）メチル）－３－メチルブタンアミド（ＳＰ－１８）を調製するプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンと、ポリホルムアルデヒドを含む反応混合物とを反応させることによってＳＰ－１８Ａを形成することと、

（ｂ）ＳＰ－１８Ａをジオキサンと有機酸中で反応させることと、

を含む。

さらなる実施形態では、この反応混合物は、テトラヒドロフランをさらに含む。いくつかの実施形態では、有機酸は塩酸である。

別の実施形態では、ピリジン－２－イル２（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＳＰ－１９）を調製するプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）２－ヒドロキシピリジンをＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを含む反応混合物と反応させることによってピリジン－２－イルカルボノクロリデートを形成することと、

（ｂ）ピリジン－２－イルカルボノクロリデートを２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンを含む第２の反応混合物と反応させることと、

を含む。

さらなる実施形態では、この反応混合物はトリホスゲンを含む。いくつかの実施形態では、反応混合物はジクロロメタンを含む。他の実施形態では、第２の反応混合物はジクロロメタンを含む。さらに他の実施形態では、第２の反応混合物はトリエチルアミンを含む。

一実施形態では、メチレンビス（２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＳＰ－２１）を調製するプロセスが提供され、このプロセスは、
（２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンを二臭化メチレンを含む反応混合物と反応させることを含む

さらなる実施形態では、反応混合物はジメチルホルムアミドを含む。いくつかの実施形態では、二酸化炭素ガスを反応混合物に通す。

別の実施形態では、１－（（Ｄ－バリル）オキシ）－２－メチルプロピル２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）－モルフィリン－４－カルボキシレート（ＳＰ－２６）を調製するプロセスが提供され、このプロセスは、
（ａ）（２－（（２－エトキシフェノキシ）－メチル）モルホリンと、１－クロロ－２－メチルプロピルクロロホルメートを含む第１の反応混合物とを反応させることによってＳＰ－２６Ａを形成することと、

（ｂ）ＳＰ－２６Ａと、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｄ－バリンを含む第２の反応混合物とを反応させることによってＳＰ－２６Ｂを形成することと、

（ｂ）ＳＰ－２６Ｂをジオキサンと有機酸中で反応させることと、

を含む。

さらなる実施形態では、第１の反応混合物はトリメチルアミンを含む。いくつかの実施形態では、第１の反応混合物はジクロロメタンを含む。他の実施形態では、第２の反応混合物は炭酸セシウムを含む。いくつかの実施形態では、第２の反応混合物はメタノールを含む。他の実施形態では、有機酸は塩酸である。

他の実施形態は、以下の特許請求の範囲に記載される。

本発明は、以下の項に記載の実施形態を包含する。
［項１］
式Ｉの化合物、その立体異性体、またはその塩であって、
式中、
Ｒ ^１は、アルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、またはピリジルであり、
Ｒ ^２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ ^３～Ｒ ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ _２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、アルキル、エステルである、前記化合物。
［項２］
Ｒ ^１が、ＣＨ _２、ＣＨ _２ＣＨ _２、ＣＨ _３ＣＨ、ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２、ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２、（ＣＨ _３） _２Ｃ、（ＣＨ _３） _２ＣＨＣＨ、または（ＣＨ _３） _３ＣＣＨである、項１に記載の化合物。
［項３］
Ｘがアミノ酸残基である、項２に記載の化合物。
［項４］
前記アミノ酸残基が疎水性側鎖を含む、項３に記載の化合物。
［項５］
前記疎水性側鎖を含むアミノ酸残基がバリンである、項４に記載の化合物。
［項６］
Ｒ _１が、ＣＨ _２、ＣＨ _３ＣＨ、または（ＣＨ _３） _２ＣＨＣＨである、項５に記載の化合物。
［項７］
である、項６に記載の化合物。
［項８］
前記疎水性側鎖を含むアミノ酸残基がフェニルアラニンである、項４に記載の化合物。
［項９］
Ｒ _１が、ＣＨ _３ＣＨである、項８に記載の化合物。
［項１０］
の構造を有する、項９に記載の化合物。
［項１１］
Ｒ ^３～Ｒ ^１４のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはアルキルである、項３に記載の化合物。
［項１２］
Ｒ ^３～Ｒ ^１４のそれぞれが独立して、ＨまたはＣ _１～Ｃ _６アルキルである、項１１に記載の化合物。
［項１３］
Ｒ ^３～Ｒ ^１４がすべてＨである、項１２に記載の化合物。
［項１４］
Ｒ ^１が、ＣＨ _２、ＣＨ _２ＣＨ _２、ＣＨ _３ＣＨ、ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ _２、またはＣＨ _３ＣＨ _２ＣＨ _２ＣＨ、または（ＣＨ _３） _３ＣＣＨである、項１３に記載の化合物。
［項１５］
であり、
式中、
Ｒ ^１５は、Ｈ、アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１７、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１７であり、
Ｒ ^１６は、Ｈ、アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^１７、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１７であり、
Ｒ ^１７は、Ｈまたはアルキルである、項１に記載の化合物。
［項１６］
Ｒ ^１５がアルキルであり、Ｒ ^１６がＨまたはアルキルである、項１５に記載の化合物。
［項１７］
Ｒ ^１５がメチルであり、Ｒ ^１６がＨまたはメチルである、項１６に記載の化合物。
［項１８］
の構造を有する、項１７に記載の化合物。
［項１９］
Ｒ ^１５及びＲ ^１６がメチルである、項１７に記載の化合物。
［項２０］
の構造を有する、項１９に記載の化合物。
［項２１］
Ｒ ^１５が－Ｃ（Ｏ）Ｒ ^１７であり、Ｒ ^１６がＨであり、Ｒ ^１７がメチルである、項１５に記載の化合物。
［項２２］
の構造を有する、項２１に記載の化合物。
［項２３］
Ｒ _１が、ＣＨ _２またはＣＨ _３ＣＨである、項１に記載の化合物。
［項２４］
Ｘがエステルである、項２３に記載の化合物。
［項２５］
である、項２４に記載の化合物。
［項２６］
である、項１に記載の化合物。
［項２７］
Ｒ ^１がピリジル基であり、ＸがＨである、項１に記載の化合物。
［項２８］
である、項２７に記載の化合物。
［項２９］
Ｒ ^１がピリジル基であり、ＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、項１に記載の化合物。
［項３０］
である、項２９に記載の化合物。
［項３１］
式ＩＩの化合物、その立体異性体、及び／またはその塩であって、
式中、
Ｌは、アルキル、置換ピリジンカルボン酸、または置換アザンジイルアセテートであり、
Ｒ ^２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ ^３～Ｒ ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ _２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、前記化合物。
［項３２］
ＬがＣＨ _２である、項３１に記載の化合物。
［項３３］
である、項３１または３２に記載の化合物。
［項３４］
Ｌが、置換ピリジンカルボン酸基である、項３１に記載の化合物。
［項３５］
前記置換ピリジンカルボン酸基が、ジメチルピリジン－ジカルボキシレートである項３４に記載の化合物。
［項３６］
である、項３１または３５に記載の化合物。
［項３７］
前記置換アザンジイルアセテート基がメチルアザンジイルアセテートである、項３１に記載の化合物。
［項３８］
である、項３１または３７に記載の化合物。
［項３９］
式ＩＩＩの化合物、その立体異性体、及び／またはその塩であって、
式中、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、アルキル、またはエステルであり、
Ｒ ^２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ ^３～Ｒ ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ _２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、前記化合物。
［項４０］
ＹがＣｌである、項３９に記載の化合物。
［項４１］
である、項３９または４０に記載の化合物。
［項４２］
式ＩＶの化合物、その立体異性体、及び／またはその塩であって、
式中、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、または窒素含有基であり、
Ｒ ^２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ ^３～Ｒ ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ _２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、前記化合物。
［項４３］
Ｚが窒素含有基である、項４２に記載の化合物。
［項４４］
前記窒素含有基がアミドである、項４３に記載の化合物。
［項４５］
である、項４２または４４に記載の化合物。
［項４６］
項１、３１、３９または４２のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
［項４７］
中枢神経系障害を治療するための方法であって、前記方法は、項４６に記載の組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
［項４８］
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を製造する方法であって、２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンもしくはその塩、中間体１、中間体２、または中間体３を、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を形成するのに適した反応性化合物と接触させることによる、前記方法。
本発明はここで一般的に説明されるが、例示の目的で提供され、本発明を制限することを意図しない以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。

Claims

式Ｉの化合物、その立体異性体、またはその塩であって、

式中、
Ｒ^１は、アルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｙｌ）、またはピリジルであり、
Ｒ^２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ^３～Ｒ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｘは、Ｈ、ハロゲン、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、アルキル、エステルである、前記化合物。
Ｒ^１が、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_３ＣＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、（ＣＨ_３）_２Ｃ、（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ、または（ＣＨ_３）_３ＣＣＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｘがアミノ酸残基である、請求項２に記載の化合物。
前記アミノ酸残基が疎水性側鎖を含む、請求項３に記載の化合物。
前記疎水性側鎖を含むアミノ酸残基がバリンである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ_１が、ＣＨ_２、ＣＨ_３ＣＨ、または（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨである、請求項５に記載の化合物。
である、請求項６に記載の化合物。
前記疎水性側鎖を含むアミノ酸残基がフェニルアラニンである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ_１が、ＣＨ_３ＣＨである、請求項８に記載の化合物。
の構造を有する、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^３～Ｒ^１４のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはアルキルである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^３～Ｒ^１４のそれぞれが独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
Ｒ^３～Ｒ^１４がすべてＨである、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_３ＣＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、またはＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ、または（ＣＨ_３）_３ＣＣＨである、請求項１３に記載の化合物。
であり、
式中、
Ｒ^１５は、Ｈ、アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７であり、
Ｒ^１６は、Ｈ、アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１７、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７であり、
Ｒ^１７は、Ｈまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１５がアルキルであり、Ｒ^１６がＨまたはアルキルである、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^１５がメチルであり、Ｒ^１６がＨまたはメチルである、請求項１６に記載の化合物。
の構造を有する、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ^１５及びＲ^１６がメチルである、請求項１７に記載の化合物。
の構造を有する、請求項１９に記載の化合物。
Ｒ^１５が－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１７であり、Ｒ^１６がＨであり、Ｒ^１７がメチルである、請求項１５に記載の化合物。
の構造を有する、請求項２１に記載の化合物。
Ｒ_１が、ＣＨ_２またはＣＨ_３ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
Ｘがエステルである、請求項２３に記載の化合物。
である、請求項２４に記載の化合物。
である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１がピリジル基であり、ＸがＨである、請求項１に記載の化合物。
である、請求項２７に記載の化合物。
Ｒ^１がピリジル基であり、ＸがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、請求項１に記載の化合物。
である、請求項２９に記載の化合物。
式ＩＩの化合物、その立体異性体、及び／またはその塩であって、

式中、
Ｌは、アルキル、置換ピリジンカルボン酸、または置換アザンジイルアセテートであり、
Ｒ^２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ^３～Ｒ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、前記化合物。
ＬがＣＨ_２である、請求項３１に記載の化合物。
である、請求項３１または３２に記載の化合物。
Ｌが、置換ピリジンカルボン酸基である、請求項３１に記載の化合物。
前記置換ピリジンカルボン酸基が、ジメチルピリジン－ジカルボキシレートである請求項３４に記載の化合物。
である、請求項３１または３５に記載の化合物。
前記置換アザンジイルアセテート基がメチルアザンジイルアセテートである、請求項３１に記載の化合物。
である、請求項３１または３７に記載の化合物。
式ＩＩＩの化合物、その立体異性体、及び／またはその塩であって、

式中、
Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、アルキル、またはエステルであり、
Ｒ^２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ^３～Ｒ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、前記化合物。
ＹがＣｌである、請求項３９に記載の化合物。
である、請求項３９または４０に記載の化合物。
式ＩＶの化合物、その立体異性体、及び／またはその塩であって、

式中、
Ｚは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ酸残基、置換アミノ酸残基、または窒素含有基であり、
Ｒ^２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ^３～Ｒ^１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、前記化合物。
Ｚが窒素含有基である、請求項４２に記載の化合物。
前記窒素含有基がアミドである、請求項４３に記載の化合物。
である、請求項４２または４４に記載の化合物。
請求項１、３１、３９または４２のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
中枢神経系障害を治療するための方法であって、前記方法は、請求項４６に記載の組成物を対象に投与することを含む、前記方法。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を製造する方法であって、２－（（２－エトキシフェノキシ）メチル）モルホリンもしくはその塩、中間体１、中間体２、または中間体３を、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を形成するのに適した反応性化合物と接触させることによる、前記方法。