EA032052B1

EA032052B1 - СПОСОБ ХИРАЛЬНОГО СИНТЕЗА N-АЦИЛ-(3-ЗАМЕЩЕННЫХ)-(8-ЗАМЕЩЕННЫХ)-5,6-ДИГИДРО-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРАЗИНОВ

Info

Publication number: EA032052B1
Application number: EA201790540A
Authority: EA
Inventors: Хамид Ховейда; Гийом Дутой
Original assignee: Огеда Са
Priority date: 2014-09-25
Filing date: 2015-09-25
Publication date: 2019-03-29
Also published as: TR201902080T4; ES2711095T3; JP2017529370A; IL251304A0; WO2016046398A1; CA2961984A1; IL251304B; US20170298070A1; BR112017005880A2; JP6469214B2; ZA201701949B; AU2015323702A1; SG10201800162RA; MX2017003980A; AU2015323702B2; CA2961984C; EA201790540A1; EP3197876A1; KR20170072898A; PT3197876T

Abstract

Данное изобретение относится к новому способу хирального синтеза N-ацил-(3-замещенных)-(8-замещенных)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразинов формулы I, без использования стадий установки и удаления защитных групп.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к новому способу хирального синтеза Ы-ацил-(3-замещенных)-(8замещенных)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинов формулы I без использования стадий установки и снятия защитных групп.

R²

Формула I

Предшествующий уровень техники

Синтез Ы-ацил-(3-замещенных)-(8-замещенных)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинов, описанный в литературе, состоит из следующих стадий: а) синтез интермедиатов (3-замещенных)-(8замещенных)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина, с последующей стадией b) классического Nацилирования (схема 1).

Схема 1. Общая схема синтеза для получения Хацил-(3-замещенных)-(8-замещенных)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинов, соответствующая состоянию, предшествующему данному изобретению

В литературе описаны разные пути, в общем виде имеющие отношение к стадии а) синтеза хиральных интермедиатов (3-замещенных)-(8-замещенных)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинов. Описанные ниже примеры и экспериментальные условия для соответствующих подходов синтеза приведены исключительно для иллюстративных целей.

В соответствии с методом A(i) (см. схему 2), [1,2,4]триазолопиразиновое структурное основание IIIa(i) образуется ацилированием 2-гидразидопиразина (стадия 1) с последующей реакцией циклодегидратации (стадия 2), с использованием подходов, известным специалистам в данной области. Эта методология была изначально разработана Нельсоном и Поттсом (J. Org. Chem. 1962, 27, 3243-3248). Последующее восстановление пиразинового кольца с использованием H₂/Pd приводит к получению [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиперазина (стадия 3). Этот метод хорошо описан в литературе, и был использован, например, фирмой Merck для синтеза препарата Ситаглиптин (Hansen et al., Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 634-639, с ссылками, процитированными в данной статье).

Схема 2. Метод A(i)

la(i) lla(i) llla(i) IVa(i)

Однако i) изучение доступной литературы указывает на то, что данный метод, в основном, используется для молекул, где R¹ = Н (т.е. для нехиральных аналогов, в соответствии со схемой 2), и ii) применение этого метода для получения хиральных [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиперазиновых вариантов, соответствующих общей формуле IVa(i), по методу A(i) не раскрыт. Отсутствие в данной методологии примеров пиразиновых молекул, где R¹ Ф Н, может быть объяснено сложностью стадии восстановления пиразина; примечательным фактом в этой связи является то, что при применении оптимизированного крупномасштабного процесса, опубликованного Хансеном с соавторами, для пиразина (где R¹ = Н) восстановление (стадия 3, схема 2) прошло с выходом реакции всего лишь 51%. В дополнение к проблеме с выходом, доступ к хиральным молекулам через восстановление [1,2,4]триазолопиразиновых молекул, где R¹ Ф Н, может потребовать дополнительного изучения подходящих условий для асимметричного гидрирования (как для выхода реакции, так и для хиральной чистоты); подателю заявки на данный патент на настоящий момент такая процедура неизвестна. Таким образом, до сих пор неизвестно применение Метода A(i) для хирального синтеза [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиперазиновых структур.

Метод A(ii) (см. схему 3) представляет собой вариант Метода A(i), который позволяет избежать восстановления R¹ Ф Н для [1,2,4]триазолопиразиновых молекул.

- 1 032052

Схема 3. Метод A(ii)

la(ii) lla(ii) llla(ii) стадия 3

1. H₂, Pd/C затем

2. Boc₂O

Вос N.

стадия 4

1) н-BuLi, TMEDA

2) R¹X (X=Br или I)

Boc

IVa(ii) Va(ii)

Данный метод был опубликован группой ученых фирмы Merck при их исследованиях, относящихся к Ситаглиптину (см., например, Kowalchick et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5934-5939), где ВОСзащищенные интермедиаты, изображенные общей Формулой IVa(ii) депротонированы сильным основанием, таким как n-бутиллитий, в присутствии тетраметилэтилендиамина (TMEDA), с последующей обработкой полученного таким образом аниона электрофилом, таким как алкилгалогенид (стадия 4, схема 3). Хиральный вариант этой методологии не опубликован в литературе.

В продолжение ранней работы Макино и Като (JPH06128261(A), 1994), был разработан еще один альтернативный подход к синтезу [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиперазинов с использованием хлорметилоксадиазолов как ключевого реагента (Balsells et al., Org. Lett. 2005, 7, 1039-1042). Эта методология (метод В) представлена ниже на Схеме 4.

Схема 4. Метод В

R³

lb lib Hlb IVb

Однако, как было опубликовано Балселльсом с соавторами, данный подход, в основном, приводит к высокому выходу реакции если сильная электроноакцепторная группа R² = CF₃ присутствует в хлорметилоксадиазольном реагенте. Кроме того, механизм реакции, предложенный упомянутыми авторами, делает применение этой стратегии маловероятной, если не невозможной, для хирального синтеза интермедиатов IVb (см. схему 4). И действительно, в современной литературе описаны только рацемические и нехиральные продукты при использовании данного подхода. Таким образом, использование метода В для получения хиральных [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиперазиновых структур никогда не было описано.

Другой хорошо известный метод получения структур, содержащих [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиперазин, показан ниже на схеме 5 (метод С).

Схема 5. Метод С

PG PG

N*^r1 , - N * R¹ Q ,NN2 стадия 2

Н

R=Me, Et

PG

стадия 3 ^Н <

N ^XN

R²^ lc lie lllc iVc Vc

Символ * обозначает четко определенную конфигурацию углеродного центра, по соседству с которым данный символ расположен, т.е. атома углерода, к которому в этой схеме присоединена группа R¹.

Добавление ацетилгидразида к пиперазиноимидату (стадия 1) сопровождается циклодегидратацией с образованием сконденсированного триазольного цикла (стадия 2). Данный метод хорошо описан в литературе, правда только на примерах рацемических или ахиральных структур; например: McCort and Pascal, Tetrahedron Lett, 1992, 33, 4443-4446; Brockunier et al. WO 03/082817 A2; Chu-Moyer et al. US 6,414,149 B1; Banka et al. WO2009/089462 A1. Подателю заявки на данный патент на данный момент неизвестны никакие опубликованные данные по применению этого метода для получения хиральных продуктов исходя из хиральных пиперазинонов (Ic в схеме 5).

Синтез ^)-8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразиновых соединений с использованием общего метода С был ранее описан в международной заявке на патент WO2011/121137, который принадлежит подателю настоящей заявки на патент. Описанный в нем способ синтеза приведен на схеме 6.

- 2 032052

Схема 6. Синтез (К)-8-метил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразиновых интермедиатов в соответствии с WO2011/121137

Примечание: стадии 2 и 3 в значительной степени склонны к рацемизации, независимо от графического изображения хиральных продуктов на каждой стадии вышеприведенной схемы.

Таким образом, получение интермедиатов или продуктов с высокой хиральной чистотой (>80% ее) является возможным, но недостаточно невоспроизводимо.

Полученный ВОС-защищенный кетопиперазин 1.2 был затем преобразован в иминоэфир 1.3 с использованием реагента Мервайна (например, Et₃OBF₄). Реакцию циклодегидратации между ацилгидразидом 1.4 и упомянутым выше эминоэфиром проводили или при жестких температурных условиях при нагревании с обратным холодильником, или путем применения жесткого микроволнового излучения в запаянной пробирке, обычно в течение длительного времени (часто в течение дней). При использовании микроволнового излучения снятие защитной N-BOC группы осуществлялось в течение упомянутой стадии циклодегидратации; таким образом, обычно нет необходимости в проведении стадии снятия защитной группы (т.е. 1.3 + 1.4 1.6 по схеме 6). Однако стадия снятия защитной ВОС-группы необходима при применении термических условий для циклодегидратации (т.е., 1.3 + 1.4 1.5 1.6).

Как отмечено в схеме 6 приведенной выше, стадии 2 и 3 имеют недостатки, которые значительно ограничивают применение упомянутой процедуры для воспроизводимого получения хиральных интермедиатов или продуктов, таких как, например, получение фармацевтически активных ингредиентов. Упомянутая стадия 2 представляет собой образование пиперазиноимидата (т.е., 1.2 1.3) и стадия 3 представляет собой стадию стадию циклодегидратации между вышеупомянутыми имидатом и ацетилгидразидом (т.е., 1.3 + 1.4 1.5).

Важным недостатком процедуры по схеме 6 является то, что на стадиях 2-3 часто наблюдалась рацемизация стереообразующего углеродного центра. Как следствие, упомянутая процедура приводила к получению конечного продукта, которые очень редко имели приемлемую хиральную чистоту; фактически, значительно более часто процедура по схеме 6 приводила к конечным продуктам, представленным общей формулой 1.7, которые специалистами в данной области рассматриваются, с практической точки зрения, как рацематы. По этой причине упомянутый метод не может использоваться на практике для получения фармацевтически активного ингредиента, поскольку данный метод не является воспроизводимо приводящим к получению хиральных интермедиатов (1.3, 1.5, 1.6; схема 6), и, следовательно, не может быть использован для гарантированного получения хиральных продуктов, представленных общей формулой 1.7.

Другим недостатком процедуры по схеме 6 является значительно продолжительное время реакции, необходимое для стадии циклодегидратации (схема 6, 1.3 + 1.4 1.5). Всегда требовалось до нескольких дней (при интенсивных условиях реакции, см. ниже)для молекул, представленных общей формулой IIc (схема 5), где R Ф Н, т.е. для наиболее стерически затрудненных аналогов, в отличие от случаев ахиральных молекул, представленных общей формулой IIc (схема 5), где R = Н. Такие значительно протяженные во времени реакции (несколько дней) непрактичны для такого рода случаев, как крупномасштабный синтез, регламентируемый правилами надлежащей производственной практики (cGMP) для получения фармацевтически активного ингредиента для клинических испытаний. Как описано в общих чертах выше, стадия циклодегидратации по схеме 6 требует очень жестких условий реакции. Таким образом, часто требуется использование повышенных температур при кипячении с обратным холодильником (в течение длительного времени), или с применением значительного, максимально приемлемого с точки зрения безопасности, микроволнового излучения (для закрытого сосуда).

Податель заявки на настоящий патент также прибегал к рацемическому синтезу исходя из 5,6,7,(8метил)-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина с последующей дополнительной стадией хиральной

- 3 032052 препаративной ВЭЖХ после получения интересующего конечного продукта, соответствующего общей формуле 1.7 по схеме 6. Приемлемый для малых масштабов для начальной стадии исследования и разработки, такой подход приводит к проблемам при масштабировании с точки зрения времени, цены и приемлемости в целом для таких нужд как, например, крупномасштабное производство активного фармацевтического ингредиента в условиях надлежащей производственной практики (cGMP).

Усовершенствованный метод хирального синтеза 5,6,7,(8-замещенных)-тетрагидро-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиразиновых интермедиатов был описан в международной заявке на патент WO2013/050424, зарегистрированный на имя подателя заявки на настоящий патент.

Этот метод представляет собой разновидность метода, описанного на схеме 6: защитная группа ВОС по схеме 6, которая является N-Csp² защитной группой, была заменена N-Csp³ защитной группой, предпочтительно бензильной защитной группой, такой как диметоксибензильная (DMB), п-метоксибензильная (РМВ) или триметоксибензильная (ТМВ).

Как наблюдалось, использование такого рода N-Csp³ защитной группы воспроизводимо приводило к получению 5,6,7,(8-замещенным)-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразиновым хиральным интермедиатам с хорошей энантиомерной чистотой. Наблюдалось сохранение стереохимии без какой либо или с минимальной рацемизацией.

Несмотря на то, что метод, описанный в WO2013/050424, делает возможным хиральный синтез Nацил-(3-замещенных)-(8-замещенных)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинов, податель заявки на настоящий патент провел исследования для дальнейшего улучшения способа синтеза, уделяя особое внимание возможности его масштабирования с точки зрения времени, цены и количества стадий при минимально возможной рацемизации. Поскольку эти соединения являются полезными как селективные антагонисты рецептора нейрокинина 3 (NK-3), постольку превращение такого рода улучшенной процедуры синтеза в практический инструмент является важным для разработки подобных соединений как активных фармацевтических ингредиентов.

В отличие от всех ранее описанных методов, новая процедура хирального синтеза по данному изобретению включает в себя стадию N-ацилирования с последующим образованием [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразинового ядра (схема 7):

Схема 7. Общая схема синтеза получения ^ацил-(3-замещенных)-(8-замещенных)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинов данного изобретения.

Несмотря на то, что этот подход был описан для синтеза нехиральных молекул (т.е. R¹ = Н) фирмой Glaxo Group Limited (WO 2010/125102 A1), он никогда не был применен для хирального синтеза N-ацил(3-замещенных)-(8-замещенных)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинов. Как объяснено выше для метода по схеме 6, защита атома азота в амине с использованием ВОС N-Csp² защитной группы (такой как N-BOC), часто приводит к неприемлемо высокой рацемизации при применении ранее опубликованных условий реакции. Несмотря на вышеперечисленные факты, последующие исследования показали, что при строго контролируемых щадящих экспериментальных (пониженная температура и меньшая продолжительность времени реакции), присутствие определенных N-Csp² групп, таких как N-BOC защитная группа или N-бензоил замещение, может приводить к конечным продуктам с приемлемо небольшой (<5%) рацемизацией. Однако независимо от того, что эти результаты зависят от природы 5-членного гетероциклического кольца, такой подход может представлять практическую ценность для конечных структур, интересующих подателя настоящей заявки на патент как антагонисты рецептора нейрокинина3. По совокупности, приведенные выше результаты являются неожиданными для специалистов в данной области. Таким образом, новая процедура синтеза по настоящему изобретению представляет собой несомненный интерес для получения конечных продуктов с высокой хиральной чистотой, в то время как отпадает необходимость в дополнительных стадиях защиты и снятия защитных групп, что выгодно скажется на цене производства.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к получению хиральных №ацил-(3-замещенных)-(8-замещенных)5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинов общей формулы I

О R¹

R² О) или их сольватов, где

- 4 032052

R¹ представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил, предпочтительно R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, гидроксиэтил, метоксиэтил, трифторметил, дифторметил или фторметил;

более предпочтительно R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой алкил, алкоксиалкил или галогеналкил, предпочтительно R² представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил, фторметил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил;

более предпочтительно R² представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил или фторметил;

еще более предпочтительно R² представляет собой метил;

Ar представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из Н, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, нитрила и тиофен-2-ила;

предпочтительно Ar представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из Н, F, Cl, метила, метокси, трифторметила, нитрила и тиофен-2-ила;

более предпочтительно Ar представляет собой фенильную группу, замещенную Н или F;

X¹ представляет собой N и X² представляет собой S или О; или X¹ представляет собой S и X² представляет собой N;

= изображает одинарную или двойную связь в зависимости от X¹ и X²; указанный способ включает в себя следующие стадии:

а) взаимодействие соединения формулы А

где R¹ - как определено выше; с соединением формулы В

где Ar - как определено выше; Y представляет собой гидроксил или галоген, где галоген предпочтительно представляет собой F или Cl; более предпочтительно Y представляет гидроксил или Cl, еще более предпочтительно Y представляет собой Cl;

для получения соединения формулы С

b) превращение соединения формулы С с использованием соли три(С₁-С₂ алкил)оксония, (С₁-С₂)алкилсульфата, (С₁-С₂)хлорформиата или PCl5/POClз/(С₁-С₂)гидроксиалктла с получением соединения формулы D

где Ar и R¹ - как определено выше, и R³ представляет собой С₁-С₂ алкил; в присутствии основания;

с) взаимодействие соединения формулы D с соединением формулы Е

или его соли или сольвата, где X¹, X² и R² - как определено выше; с получением соединения формулы I или его сольвата.

В соответствии с данным изобретением, на каждой стадии реакция проводится при мягких контролируемых экспериментальных условиях. В частности, реакция проводится при температуре, равной или ниже температуры кипения органического растворителя, предпочтительно при комнатной температуре.

В одном из воплощений при данном способе не используется никакой защитной группы.

В одном из воплощений процесс протекает с сохранением стереохимии в соответствии с исходным реагентом.

Способ синтеза, соответствующий данному изобретению, предпочтительно приводит к получению ^-энантиомера соединения формулы I.

Данное изобретение также относится к синтезу хиральных интермедиатов.

В одном из воплощений способ по данному изобретению приводит к получению хиральных соеди- 5 032052 (С) нений формулы С или его сольватов, где R¹ и Ar - как определено выше.

В одном из предпочтительных воплощений соединение С имеет формулу C-b2

О Ме

Данное изобретение также относится к соединениям формулы D О R¹ (D) или его сольватов, где R¹, R³ и Ar - как определено выше.

В одном из предпочтительных воплощений, соединение D имеет формулу D-1

О Ме (D-1)

Предпочтительными соединениями формулы С и формулы D являются те, где полученный стереоизомер представляет собой ^)-энантиомер. Данное изобретение также относится к использованию соединений или их сольватов, полученных с использованием способа синтеза по данному изобретению, для изготовления лекарственного средства, фармацевтической композиции или активного фармацевтического ингредиента.

Подробное описание изобретения Способ синтеза

Данное изобретение относится к новому способу хирального синтеза №ацил-(3-замещенных)-(8замещенных)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразиновых соединений, избегая использования стадий использования защитных групп и их удаления, позволяя добиться высокой хиральной чистоты при повышенной экономии. В частности, данное изобретение относится к способу получения Н-ацил-(3замещенных)-(8-замещенных)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразиновых соединений формулы I (I) и их сольватов, где

R¹ представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил, предпочтительно R¹представляет собой метил, этил, н-пропил, гидроксиэтил, метоксиэтил, трифторметил, дифторметил или трифторметил; более предпочтительно R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой алкил, алкокосиалкил или галогеналкил, предпочтительно R² представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил, фторметил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил; более предпочтительно R² представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил или фторметил; еще более предпочтительно R² представляет собой метил;

Ar представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из Н, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, нитрила и тиофен-2-ила; предпочтительно Ar представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из Н, F, Cl, метила, метокси, трифторметила, нитрила и тиофен2-ила; еще более предпочтительно Ar представляет собой фенильную группу, замещенную Н или F;

= изображает одинарную или двойную связь в зависимости от X¹ и X²;

указанный способ включает в себя следующие стадии:

а) взаимодействие соединения формулы А

HN (А) где R¹ - как определено выше; с соединением формулы В

- 6 032052 где Ar - как определено выше; и Y представляет собой гидроксил или галоген, где галоген предпочтительно представляет собой F или Cl; более предпочтительно Y представляет собой гидроксил или Cl, еще более предпочтительно Y представляет собой Cl; с получением соединения формулы С

О R¹

Ar N (С)

b) превращение соединения формулы C с использованием соли три(С_гС₂ алкил)оксония, (С_гС₂)алкилсульфата, (С_гС₂)хлорформиата или PCl5/POClз/(Сl-С₂)гидроксиалкила с получением соединения формулы D

Ar^N^jy^ 'R³ где Ar и R¹ - как определено выше, и R³ представляет собой С_ГС₂ алкил; в присутствии кислоты; с) взаимодействие соединения формулы D с соединением формулы Е

H₂N

NH или его соли или сольвата, где X¹, X² и R² - как определено выше; с получением соединения формулы I или его сольвата.

Приведенное ниже описание способа по данному изобретения относится к способу данного изобретения, определенному выше, включая все описанные воплощения. В соответствии с первым воплощением, процесс проводится при контролируемых мягких экспериментальных условиях.

Стадия присоединения амида а) описанного выше способа синтеза преимущественно проводят в органическом, предпочтительно безводном, растворителе, выбранном из дихлорметана или ацетонитрила, предпочтительно - в дихлорметане.

Реакцию преимущественно проводят при температуре, равной или ниже температуры кипения органического растворителя, предпочтительно при комнатной температуре.

Используемый здесь термин комнатная температура подразумевает температуру между 10°C и 30°C, предпочтительно 20±5°C.

В случае соединений формулы В для которых Y представляет собой галоген, реакцию проводят в присутствии основания, выбранного из группы, состоящей из ди-изопропилэтиламина, N-метилморфолина, триэтиламина, предпочтительно - N-метилморфолина. В случае соединений формулы В, где Y представляет собой гидроксил, реакцию проводят через активированные ангидриды, эфиры, ацилмочевины указанных соединений - используя подходящие реагенты для образования амидной связи, включая использование так называемых активирующих групп, таких как изобутилхлорформиат, DIC (диизопропилкарбодиимид), DCC (дициклогексилкарбодиимид), HOBt (1-гидроксибензотриазол), HATU (о-(7азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония гексафторфосфат), HBTU (о-(бензотриазол-1-ил)НН№,№-тетраметилурония гексафторфосфат), DEPBT (3-(диэтилфосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин^ЗЩ-он) с использованием условий реакций, известных специалистам в данной области. В соответствии с предпочтительным воплощением, Y представляет собой галоген для соединений Формулы В и реакцию проводят в присутствии основания, выбранного из группы, включающей ди-изо-пропилэтиламин, Nметилморфолин, триэтиламин, предпочтительно - N-метилморфолин.

Интермедиаты формулы С могут быть необязательно очищены флэш-хроматографией на силикагеле или хроматографией на силикагеле, и/или осаждением, и/или размельчением, и/или фильтрацией, и/или рекристаллизацией. Вторая стадия данного способа синтеза - стадия b) - представляет собой превращение кетопиперазинового соединения формулы С в иминоэфирное соединение формулы D.

Стадия b) протекает без значительной потери хиральности, приводя к соответствующим продуктам с хорошей хиральной чистотой.

Данная процедура включает в себя использование соли три(С₁-С₂ алкил)оксония (реагент Мервайна), или (С₁-С₂)алкилсульфата, или (С₁-С₂)хлорформиата, или использование PCl₅/POCl₃/(С₁-С₂)гидроксиалкила; предпочтительно - соль три(С₁-С₂ алкил)оксония (реагент Мервайна), или (С₁-С₂)алкилсульфат, более предпочтительно - соль три(С₁-С₂ алкил)оксония; еще более предпочтительно - соль три(С₂ алкил)оксония, такую как Et₃OBF₄.

Как было упомянуто выше, стадия b) проводится в присутствии основания. Как обсуждается ниже

- 7 032052 по тексту, требовалось использование минимум 2 эквивалентов соли (С₁-С₂ алкил)оксония по отношению к 3-замещенному-пиперазин-2-ону формулы С для более полной конверсии при проведении стадии b) без добавки мягкого основания, такого как Na₂CO₃.

Не привязываясь к какой-либо теории, податель заявки на настоящий патент полагает, что образование кислоты, такой как HBF₄, может быть побочным продуктом использования чувствительной к влаге соли три(С₁-С₂алкил)оксония (реагента Мервайна). Интересно, что существуют две литературные ссылки (см. (а) Sanchez et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 5731-5735; (b) Kende et al., Org. Lett. 2003, 5, 3205-3208), которые упоминают использование мягких оснований, таких как Na₂CO₃, в сочетании с использованием реагента Мервайна, хотя и без предложения какого-либо четкого объяснения или подробных условий эксперимента. После упорных экспериментов по оптимизации реакции, податель заявки на настоящий патент установил, что добавление к реагенту Мервайна основания, в особенности - Na2CO3, помогает минимизировать рацемизацию. Далее, податель заявки на настоящий патент наблюдал, что использование добавки мягкого основания, в частности - Na₂CO₃, по-видимому, также ускоряет протекание реакции до ее завершения, что тоже может вносить вклад в минимизацию рацемизации в такого рода реакциях.

Основание преимущественно выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия, предпочтительно основание представляет собой карбонат натрия.

В предпочтительном воплощении использовали от 1 до 5 мольных эквивалентов, предпочтительно примерно 1,8 мольных эквивалентов, по отношению к соли три(С₁-С₂ алкил)оксония.

Соли три(С₁-С₂ алкил)оксония преимущественно выбраны из группы, состоящей из триметилоксония тетрафторбората и триэтилоксония тетрафторбората, предпочтительно соль три(С₁-С₂ алкил)оксония представляет собой триэтилоксония тетрафторбората. В более предпочтительном воплощении использовали от 1 до 2, предпочтительно примерно 1,25 мольных эквивалентов соли три(С₁-С₂ алкил)оксония по отношению к 3-замещенному-пиперазин-2-ону. Стадию синтеза иминоэфира b) преимущественно проводят в органическом растворителе, предпочтительно безводном, предпочтительно в дихлорметане. Реакцию преимущественно проводят при температуре равной или ниже температуры кипения органического растворителя; предпочтительно реакция проводится при комнатной температуре.

Интермедиаты формулы D могут быть необязательно очищены флэш-хроматографией или колоночной хроматографией на силикагеле. Третья стадия данного способа синтеза - стадия с) - представляет собой получение триазолопиперазиновых соединений формулы I путем конденсации между иминоэфиром формулы D и ацилгидразидом формулы Е или его соли или сольвата. Стадия с) в основном проводится при температуре между 50 и 135°C, предпочтительно между 50 и 90°C; более предпочтительно при температуре около 70°C.

Соединения формулы I могут быть необязательно очищены флэш-хроматографии на силикагеле или хроматографией на силикагеле, и/или осаждением, и/или размельчением, и/или фильтрацией, и/или рекристаллизацией. Способ синтеза по данному изобретению воспроизводимо приводит к получению соединений формулы I и их сольватов с хорошим энантиомерным эксцессом (до 97%) и, вероятно, даже с лучшим.

Способ синтеза по данному изобретению протекает с сохранением стереохимии относительно исходного реагента, за исключением рацемизации, протекающей как незначительная побочная реакция; таким образом, конфигурация позиции 8 в кольце определяется конфигурацией упомянутого хирального исходного реагента.

В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения данного изобретения, за счет использования хирального исходного реагента 3-замещенного-пиперазин-2-она, способ синтеза по данному изобретению обеспечивает доступ к №ацил-(3-замещенным)-(8-замещенным)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинам сводя к минимуму любую нежелательную рацемизацию в ходе данного процесса.

Соединения формулы I

Способ синтеза по данному изобретению обеспечивает получение соединений формулы I; предпочтительно упомянутые соединения представляют собой (Я)-энантиомер.

В соответствии с данным изобретением, предпочтительными соединения формулы I являются те, которые соответствуют формуле I'

R² О и их фармацевтически приемлемые сольваты, где

R¹ представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил, предпочтительно R¹представляет собой метил, этил, н-пропил, гидроксиэтил, метоксиэтил, трифторметил, дифторметил или фторметил;

- 8 032052

R_a, R_a', R_b, R_b- и Rc независимо представляют собой Н, галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, нитрил или тиофен-2-ил; предпочтительно Н, F, Cl, метил, метокси, трифторметил, нитрил или тиофен-2-ил;

более предпочтительно - Н или F;

X¹ представляет собой N и X² представляет собой S или О; или X¹ представляет собой S и X² представляет собой N.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы I являются те, которые соответствуют формуле Ia

и их фармацевтически приемлемые сольваты, где R¹, R², R_a, R_a', R_b, R_b' и R_c - как определено выше.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями 1a являются те, которые соответствуют формуле Ia'

и их фармацевтически приемлемые сольваты, где

R² представляет собой алкил, алкоксиалкил или галогеналкил, предпочтительно R² представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил, фторметил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифтоэтил;

R_a, R_a', R_b, R_b' и Rc независимо представляют собой Н, галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, нитрил или тиофен-2-ил;

предпочтительно Н, F, Cl, метил, метокси, трифторметил, нитрил или тиофен-2-ил; более предпочтительно Н или F.

В соответствии с одним из воплощений предпочтительными соединениями формул Ia и Ia' и их фармацевтически приемлемыми солями являются те, где

R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил, гидроксиэтил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил или фторметил;

предпочтительно R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил, фторметил, 1фтоэтил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил;

предпочтительно R² представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил или фторметил;

более предпочтительно R² представляет собой метил;

Ra представляет собой Н, F или метил;

Ra' представляет собой Н;

Rb представляет собой Н, F, Cl или метокси;

Rb' представляет собой Н или F; и

Rc представляет собой Н, F, Cl, метил, трифторметил или нитрил. В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы I являются те, которые соответствуют формуле Ia-1

- 9 032052 и их фармацевтически приемлемые сольваты, где

R_c представляет собой Н, F, Cl, метил, трифторметил или нитрил;

предпочтительно R_c представляет собой Н, F или Cl;

более предпочтительно R¹ представляет собой метил; и

еще более предпочтительно R² представляет собой метил.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы Ia-1 являются те, которые соответствуют формуле Ia-1'

R¹, R² и Rc - как определено выше для формулы Ia-1.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы Ia являются те, которые соответствуют формуле Ia-2

и их фармацевтически приемлемые сольваты, где R_a, R_a', R_b, R_b', R_c и R² - как определено выше для формулы I'.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы 1a-2 являются те, которые соответствуют формуле Ia-2'

В соответствии с одним из воплощений, предпочтительными соединениями формул Ia-2 и Ia-2' и их фармацевтически приемлемыми солями являются те, где

R² представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил, фторметил, 1фторэтил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил;

Ra представляет собой Н;

Ra' представляет собой Н;

Rb представляет собой Н;

Rb' представляет собой Н; и

R_c представляет собой F.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы Ia являются те, которые соответствуют формуле Ia-3

и их фармацевтически приемлемые сольваты, где R_a, R_a-, R_b, R_b-, R_c и R¹ - как определено выше для

- 10 032052 формулы I'.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы Ia-3 являются те, которые соответствуют формуле Ia-3'

и их фармацевтически приемлемые сольваты, где R_a, R_a-, R_b, R_b-, Rc и R¹ - как определено выше для формулы I'.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы I являются те, которые соответствуют формуле Ib

R_c представляет собой F или тиофен-2-ил; предпочтительно R_c представляет собой F.

R² представляет собой метил, этил, метоксиметил, трифторметил, дифторметил, фторметил, 1фторэтил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил, предпочтительно R² представляет собой метил, этил, трифторметил, дифторметил или фторметил, предпочтительно R² представляет собой метил, этил, 1фторэтил, 1,1-дифторэтил или 2,2,2-трифторэтил, предпочтительно R² представляет собой метил или этил, предпочтительно R² представляет собой метил.

В соответствии с одним из воплощений, соединения формулы Ib не включают в себя соединения где Rc представляет собой тиофен-2-ил если R² представляет собой метил.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы Ib являются те, которые соответствуют формуле Ib'

и их фармацевтически приемлемые сольваты, где R_c и R² - как определено для формулы Ib.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы Ib' являются те, где R_c представляет собой F когда R² представляет собой метил.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы Ib' являются те, которые соответствуют формуле Ib-1

и их фармацевтически приемлемые сольваты, где R² - как определено выше для формулы Ib.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы I являются те, которые соответствуют формуле Ic

и их фармацевтически приемлемые сольваты, где R_a, R_a', R_b, R_b', Rc, R¹ и R² - как определено выше для формулы I'.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы Ic являются те, которые соответствуют формуле Ic'

- 11 032052 и их фармацевтически приемлемые сольваты, где R_a, R_a-, R_b, R_b-, R_c, R¹ и R² - как определено выше для формулы Ic.

Предпочтительными соединениями формул Ic и Ic' и их фармацевтически приемлемыми солями являются те, где

R_a представляет собой Н, F или метил;

R_a' представляет собой Н;

R_b представляет собой Н, F, Cl или метокси;

R_b' представляет собой Н или F;

Rc представляет собой Н, F, Cl, метил, трифторметил или нитрил;

R¹ представляет собой метил, этил, н-пропил или гидроксиэтил;

R² представляет собой метил, этил или трифторметил.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I данного изобретения являются те, которые перечислены в нижеследующей табл. 1.

Таблица 1

В-во п°	Структура	Химическое название	MW
1			О	=				(Я)-(3,4-дихлорфенил)(8-	409.29
	СК	с		к		X		метил-3-(3-метил-1,2,4- тиадиазол-5-ил)-5,6-
	сг					\		ги гидро-
						< Ϊ		fl,2,4]триазоло[4,3-
								а]празин-7(8Н)ил)метанон
2	ν'	с				1 z	'S	(Я)-(3-(3-этил-1,2,4- тиадиазол-5-ил)-8метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(4-	372.42
							1	фторфенил)метанон
3		с	О		1	Г /7		(Я)-(4-хлофенил)(8метил-3-(3-метил-1,2,4тиадиазол-5-ил)-5,6-	374.85
	с\'							дигидро-
								[1,2,4]Ьгриазоло[4,3-
							1	а]пиразин-7(8Н)- ил)метанон
4		с	0		Ξ	1 z		(Р)-(4-хлор-3фторфенил)(8-метил-3- (З-метил-1,2,4-	392.84
	сг							тиадиазол-5-ил)-5,6-
						7	S 1	дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон
5		с	О		Ξ	Г //		(Я)-(4-фторфенил)(8метил-3-(3-метил-1,2,4тиадиазол-5-ил)-5,6-	358.39
	ν'							дигидро-
								[1,2,4]триазоло[4,3-
						7	J	а]пиразин-7(8Н)-
								ил)метанон
6	CR ν'	с		''IT				(/?)-(3-хлор-4фторфенил)(8-метил-3- (З-метил-1,2,4тиадиазол-5-ил)-5,6-	392.84
						Λ	-s 1 ;N	дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон
7			0	'С		ί //		(Я)-(8-метил-3-(3-метил- 1,2,4-тиадиазол-5-ил)- 5,6-дигидро-	394.37
		V						[1,2,4]триазоло[4,3-
		F					*S	а]пиразин-7(8Н)-
							1	ил)(3,4,5- трифторфенил)метанон

- 12 032052

8	ί ⁰ = Τ J ι г > ,/А/ \/^ΝΑ //^S \ I V^N	(Я)-(8-метил-3-(3-метил- 1,2,4-тиадиазол-5-ил)5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)(2,3,4трифторфенил)метанон	394.37
9	⁰ Ξ Α ΑΑ /А ^,Ν Η ίΓ ϊ Γ^\ _F/U Μα < I Г	(Я)-(3,4- дифторфенил)(8-метил3-(3-метил-1,2,4тиадиазол-5-ил)-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон	376.38
10	χ/Μ ^F <Ί	(Я)-(8-метил-3-(3-метил- 1,2,4-тиадиазол-5-ил)- 5,6-д и гидро- fl ,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)- ил)(2,3,4,5тетрафторфенил)метано н	412.36
11	о Γ r fn _fz^A>A %___A y/^S \ I \i^^N	(Я)-(4-фторфенил)(8-(2гидроксиэтил)-3-(3метил-1,2,4-тиадиазол-5ил)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон	388.42
12	^z^X A\ __N il Ί ϊ JI I / zAA \/ⁿ x /7^0 < I	(Я)-(3-(3-этил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-8метил-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(4фторфенил)метанон	356.35
13	⁰ Ξ ^F\ ζΆ. ^A\ ^n γ ϊ ΊΜ\ // X___X^N^/ Ai \^^^N	(Р)-(3-фторфенил)(8метил-3-(3-метил-1,2,4тиадиазол-5-ил)-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон	358.39
14	⁰ Ξ AM z^X ^--N ίι ΊΓ Ϊ r^\ A-A AA^N'M' ^Cl /7^s \ I XiA·¹⁴	(/?)-(3-хлорфенил)(8метил-3-(3-метил-1,2,4тиадиазол-5-ил)-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон	374.85
15	⁰ = 'ϊ/'όο ^F Z 1 'r	(R)-(3,5- дифторфенил)(8-метил3-(3-метил-1,2,4тиадиазол-5-ил)-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон	376.38

- 13 032052

16	⁰ = /X /\ —-Ά 1 1 у /YYx \ 1 r	(^)-(2,4дифторфенил)(8-метил3-(3-метил-1,2,4тиадиазол-5-ил)-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон	376.38
17	ίι 1 \ 11 .fi V. <Ί r	(Я)-(8-метил-3-(3-метил- 1,2,4-тиадиазол-5-ил)5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(птолил)метанон	354.43
18	⁰ = /А. /\ /% —- N il Ί Ϊ r^\ 1 Y //''S \ I X^-SiN	(Я)-(8-метил-3-(3-метил- 1,2,4-тиадиазол-5-ил)5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)(фенил)метанон	340.4
19	χΛη F₃CT Д Z/^S < 1 \—-jn	(Я)-(8-метил-3-(3-метил- 1,2,4-тиадиазол-5-ил)- 5,6-д и гид po- ll ,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(трифторметил)фенил)м етанон	408.4
20	⁰ i''' /^4s /X. /X. -N ί i ΐ r \ _rA.J Us/ Z\| r	(Я)-(8-этил-3-(3-метил- 1,2,4-тиадиазол-5-ил)5,6-д и гид po- ll ,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(4фторфенил)метанон	372.42
21	⁰ /^^X. ---- N 1 II 1 Ίτ \ _fAJ Ογ <i	(Я)-(4-фторфенил)(3-(3метил-1,2,4-тиадиазол-5ил)-8-пропил-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон	386.45
22	,τ/Ϋ -0 _r	(Я)-(4-фтор-3метоксифенил)(8-метил3-(3-метил-1,2,4тиадиазол-5-ил)-5,6дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон	388.42
23	^==° < ).......Ill /X xx^^^xx ^z / ^z/ z--ω	(Я)-(8-метил-3-(3-метил- 1,2,4-тиадиазол-5-ил)5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(отолил)метанон	354.43

- 14 032052

(л?)-(3-метоксифенил)(8метил-3-(3-метил-1,2,4тиадиазол-5-ил)-5,6дигидро1,2,41триазоло 4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон (8R -3-(3-( 1 -фторэтил 1,2,4-оксадиазол-5-ил)-8метил-5,6-дигидро[1,2,4 триазоло 4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(4фторфенил)метанон дигидро1,2,4]триазоло 4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон (/?)-(4-фторфенил)(8метил-3-(3(трифторметил)-1,2,4тиадиазол-5-ил)-5,6(К)-4-(8-метил-3-(3метил-1,2,4-тиадиазол-5ил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4 триазоло 4,3а]пиразине-7карбонил)бензонитрил

R -3-3-1,1дифторэтил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)-8метил-5,6-дигидро1,2,41триазоло 4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(4фторфенил)метанон

R - 3- З-этил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-8метил-5,6-дигидро1,2,4 триазоло 4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(4(тиофен-2ил)фенил)метанон

Н)-(4-фторфенил)(8метил-3-(3-(2,2,2трифторэтил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)-5,6дигидро1,2,4]триазоло 4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон (Н)-(З-(З-(дифторметил)1,2,4-тиадиазол-5-ил)-8метил-5,6-дигидро1,2,41триазоло 4,3а]пиразин-7(8Н)-ил)(4фторфенил)метанон дигидро1,2,4]триазоло 4,3а]пиразин-7(8Н)ил)метанон (R -(4-фторфенил (8метил-3-(3-метил-1,2,4оксадиазол-5-ил)-5,6- 15 032052

В табл. 1 сокращение В-во означает Вещество.

Названия соединений в табл. 1 были получены с использованией программного обеспечения ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (фирмы PerkinElmer).

Синтез интермедиатов

В другом аспекте данное изобретение относится к интермедиатам для синтеза соединений формулы I, в соответствии со способом данного изобретения.

В частности, способ синтеза по данному изобретению относится к соединениям общей формулы С:

и их фармацевтически приемлемым сольватам, где Ar и R¹ - как описано для формулы I.

В одном из воплощений предпочтительные соединения формулы С или их сольваты представляют собой те, которые соответствуют формуле С-а

^Rb' (С-а) и их фармецевтически приемлемые сольваты, где

R¹ представляет собой алкил, галогеналкил, гидроксиалкил или алкоксиалкил, предпочтительно R¹представляет собой метил, этил, н-пропил, гидроксиэтил, метоксиэтил, трифторметил, дифтрметил или фторметил; более предпочтительно R¹ представляет собой метил;

R_a, R_a', R_b, R_b' и Rc представляют собой независимо друг от друга Н, галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, нитрил или тиофен-2-ил; предпочтительно - Н, F, Cl, метил, метокси, трифторметил, нитрил или тиофен-2-ил; более предпочтительно - Н или F.

В одном из предпочтительным воплощений соединение формулы С представляет собой (R) энантиомер.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы С и их сольватами являются те, которые соответствуют формуле С-b

и их фармацевтически приемлемые сольваты, где R_c и R¹ - как определено выше для формулы С-а.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы С и их сольватами являются те, которые соответствуют формуле С-b'

и их фармацевтически приемлемые сольваты, где R_c и R¹ - как определено для формулы С-а.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы С и их сольватами являются те, которые соответствуют формуле С-а-1

и их фармацевтически приемлемые сольваты, где R_a, R_a-, R_b, R_b- и R_c - как определено для формулы С-а.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы С и их сольватами являются те, которые соответствуют формуле С-а-1'

и их фармацевтически приемлемые сольваты, где R_a, R_a-, R_b, R_b-, и R_c - как определено для формулы С-а.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы С и их сольватами являются те, которые соответствуют формуле С-Ь1

- 16 032052 и их фармацевтически приемлемые сольваты, где R_c - как определено для формулы С-а.

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы С и их сольватами являются те, которые соответствуют формуле С-Ы'

и их фармацевтически приемлемые сольваты, где R_c - как определено для формулы С-а.

В одном из предпочтительных воплощений предпочтительными соединениями формулы С и их сольватами являются соединения формулы С-Ь2

В одном из воплощений предпочтительными соединениями формулы С и их сольватами являются соединения формулы С-Ь2'

и их фармацевтически приемлемые сольваты.

Способ синтеза по данному изобретению также относится к соединениям общей формулы D

и их фармацевтически приемлемым сольватам, где Ar и R¹ - как определено выше, и R³ представляет собой С₁-С₂ алкил.

В предпочтительном воплощении соединение формулы D представляет собой соединение формулы D-1 ((3-этокси-2-метил-5,6-дигидропиразин-1(2Н)-ил)(4-фторфенил)метанон):

В одном из предпочтительных воплощений соединение формулы D представляет собой (R) энантиомер.

Определения

В данном изобретении следующие определения имеют следующее значение.

Определение около перед значением означает диапазон плюс или минус 10% от величины данного значения.

Определение галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительные галогенные группы представляют собой фтор или хлор.

Определение алкил сам по себе или как часть другого заместителя относится к радикалу нециклического углеводородного остатка Формулы C_nH_2n+1, где n представляет собой число больше или равное 1. Cx-Cy-алкил относится к алкильным группам, которые включают от x до y атомов углерода. В целом, алкильные группы данного изобретения включают от 1 до 4 атомов углерода (С₁-С₄), предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода (C₁-C₃), более предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода (С₁-С₂). Алкильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными. Подходящие алкильные группы включают, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил.

Определение галогеналкил сам по себе или в комбинации относится к алкильному радикалу, оп ределенному как описано выше, где один или несколько водородов замещены выше галогеном, определенному как описано выше. Не ограничивающиеся примеры такого рода галогеналкильных радикалов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифтоэтил и подоб ные им.

Определение алкокси относится к любой группе строения -О-алкил, где алкил - как определено выше. Походящие алкоксигруппы включают, например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, нбутокси, трет-бутокси, втор-бутокси и н-пентокси

Определение алкоксиалкил относится к любой группе строения -алкил-О-алкил, где алкил - как определено выше.

Определение гидроксиалкил относится к любой группе строения -алкил-OH, где алкил - как определено выше. Определение (С₁-С₂)гидроксиалкил относится к любой группе строения (С₁-С₂)алкилОН.

- 17 032052

Определение (СщСДалкилсульфат относится к любому соединению строения (С1-С₂)алкил-О-8О₃‘, где алкил - как определено выше.

Определение (С₁-С₂)хлорформиат относится к любому соединению строения (С₁-С₂)алкил-ОCOCl, где алкил - как определено выше.

Определение соль три(С₁-С₂ алкил)оксония относится к любой соли [С₁-С₂алкил]₃-О⁺, где алкил как определено выше.

Определение тиофен-2-ил, как оно используется в данном документе, означает группу формулы

, где стрелкой изображено место присоединения.

Определение сложный эфир или сложные эфиры как они используются в данном документе, означает химическую группу, состоящую из незамещенных С₁-С₄ алкилоксикарбонилов, незамещенных фенилоксикарбонилов или незамещенных фенил(С₁-С₂ алкил)оксикарбонилов. Подходящие сложноэфирные группы включают метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, н-пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, н-бутилоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, втор-бутилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, фенилоксикарбонил, бензилоксикарбонил и фенетилоксикарбонил; из перечисленных метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, фенилоксикарбонил и бензилоксикарбонил являются предпочтительными.

Определение защитная группа относится к подходящей органической группе, используемой для защиты определенной функциональной группы при химическом синтезе. В настоящем изобретении защитные группы представляют собой органические группы, выбранные из 2,4-диметоксибензила (DMB),

4-метоксибензила (РМВ), трет-бутоксикарбонила (ВОС), аллила, дифенилфосфинамида (DPP) и/или 2триметилсилилэтансульфонила (SES).

Схема нумерации атомов в молекуле Х-ацил-(3-замещенных)-(8-замещенных)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинов данного изобретения представлена ниже:

Соединения формулы I и ее разновидностей содержат стереообразующий углеродный центр в положении 8 и, следовательно, могут существовать как (R)- и (З)-энантиомеры. Использование сплошной линии для изображения связи между положением 8 в кольце и R¹ со звездочкой у положения 8, (т.е.---*) показывает, что подразумеваются индивидуальные энантиомеры, исключая таким образом рацемиче ские смеси.

Сплошной клин ( ) для изображения связи между положением 8 в кольце и R¹ используется для изображения ^)-энантиомера; прерывистый клин (......) для изображения связи между положением кольца и R¹ используется для изображения ^)-энантиомера.

Определение сольват используется для описания вещества данного изобретения, содержащего стехиометрическое или саб-стехиометрический количество молекул одного или нескольких фармацевтически приемлемых растворителей, таких как этанол. Определение гидрат относится к случаям, когда таким растворителем является вода.

Все упоминания соединений формулы I относятся также к их сольватам, многокомпонентным смесям и жидким кристаллам.

Соединения данного изобретения включают соединения формулы I, формулы С и формулы D, как было ранее определено, включая все их полиморфические и кристаллические формы, их пролекарства и изомеры (включая таутомерные изомеры) и меченные изотопами соединения формулы I.

В дополнение, касательно солей соединений данного изобретения, необходимо отметить, что данное изобретение, в самом широком смысле, также охватывает соли, которые, например, могут быть использованы для выделения и/или очистки соединений данного изобретения. Например, соли, образованные с оптически активными кислотами или основаниями, могут быть использованы для получения диастереоизомерных солей, которые могут упростить разделение оптически активных изомеров соединений вышеприведенной формулы Е.

Примеры

Данное изобретение будет более понятным для понимания при рассмотрении нижеследующих примеров. Эти примеры предназначены для иллюстрации конкретных вариантов изобретения и не ограничивают область данного изобретения.

Химические примеры

Схемы реакций, как они описаны в данном разделе, иллюстрируют на примерах разные возможные подходы.

Все указанные температуры выражены в градусах Цельсия (°C); все реакции проводили при ком- 18 032052 натной температуре (RT), если не указано другое. Все реакции сопровождались анализом методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием пластинок для ТСХ silica gel 60 F254 фирмы Merck; также использовали ТСХ для контроля протекания реакции и для подбора условий для флэшхроматографии на силикагеле. Предполагается что все другие детали, если не приведено специфических подробностей, относительно проявляющих агентов и техники визуализации пластинок, условий эксперимента или условий для очистки, которые были использованы в данном изобретении, известны специалистам в данной области и описаны в такого рода хорошо известной литературе, как: i) Gordon, A. J.; Ford, R. A. The Chemist's Companion - A Handbook of Practical Data, Techniques, and References, Wiley: New York, 1972; ii) Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Pearson Prentice Hall: London, 1989.

ВЭЖХ-МС данные были получены, как правило, на ВЭЖХ-МС фирмы Agilent Technologies с использованием ионизации методом электроспрей (ESI). Данный прибор состоит из автоматического пробоотборника 1200, бинарного насоса 1100, ультрафиолетового многоволнового детектора 1100 и одноквадрупольного масс-спектрометра. Использовали хроматографическую колонку Sunfire 3,5 мкм, С18, размером 3,0x50 мм. Обычно использованная подвижная фаза представляла собой смесь раствора А (0,1% трифторуксусной кислоты в Н₂О) и раствора В (0,1% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле). Использовали градиентное элюирование при скорости потока подвижной фазы 1,3 мл в минуту при следующих условиях: градиентная программа А: выдерживание при начальных условиях при 5% раствора В в течении 0,2 мин, линейное увеличение до 95% раствора В за 6 мин, выдерживание при 95% в течении 1,75 мин, возврат к начальным условиям за 0,25 мин и далее выдерживание в течении 2,0 мин перед анализом следующей пробы; градиентная программа В: выдерживание при начальных условиях при 5% раствора В в течении 0,2 мин, линейное увеличение до 95% раствора В за 2 мин, выдерживание при 95% в течении 1,75 мин, возврат к начальным условиям за 0,25 мин и далее выдерживание в течении 2,0 мин перед анализом следующей пробы. Хиральную чистоту определяли с использованием хиральной ВЭЖХ, которая выполнялась на приборе Agilent Technologies 1100 (состоящий из бинарного насоса и ультрафиолетового многоволнового детектора) с ручным вводом пробы или с использованием автоматического пробоотборника 1100. Использовали колонку CHIRALPAK IA 5 мкм, 4,6x250 мм в режиме изократического элюирования. Выбор подвижной фазы был обусловлен спецификой каждого разделения. Дальнейшие детали относительно методов хиральной ВЭЖХ приведены ниже: Метод А: колонка CHIRALPAK IA 5 мкм, 4,6x250 мм, подвижная фаза: дихлорметан/EtOH (98:2 об/об) с добавкой 0,1% диэтиламина, скорость потока подвижной фазы: 1,0 мл в минуту; детектирование по УФ при 254 нм; температура колонки - RT, использовали подвижную фазы в качестве растворителя образца. Метод В: колонка CHIRALPAK IA 5 мкм 4,6x250 мм, подвижная фаза: метилтретбутиловый эфир с добавкой 0,1% диэтиламина, скорость потока подвижной фазы: 1,0 мл в минуту; детектирование по УФ при 254 нм, температура колонки - RT, использовали подвижную фазы в качестве растворителя образца. Спектры ¹Н-ЯМР (300 МГц), ¹⁹Р-ЯМР (282 МГц) и ¹³С-ЯМР (75 МГц) были получены с использованием прибора Avance ARX 300 фирмы Bruker. Химические сдвиги выражены как часть на миллион, (ppm, δ-единицы). Константы взаимодействия выражены в Герцах (Гц). Для мультиплетности, наблюдаемой в спектрах ЯМР, используется следующая аббревиатура: s (синглет), d (дуплет), t (триплет), q (квадруплет), m (мультиплет), br (уширенный).

Растворители, реагенты исходные материалы были приобретены использованы в том виде, как были получены от поставщиков, если не указано иное.

Используются следующие аббревиатуры и обозначения:

DCM: ДХМ, дихлорметан,

DEA: ДЭА, диэтиламин,

DPP: дифенилфосфинамид, ee: энантиомерный эксцесс, EtOAc: этилацетат, EtOH: этанол,

МеОН: метанол,

МТВЕ: МТБЭ, метил трет-бутиловый эфир,

P: чистота по УФ при 254 нм или 215 нм методом ВЭЖХ-МС,

RT: комнатная температура, л: литр (литры), мл: миллилитр (миллилитры), ммоль: миллимоль (миллимоли), мин: минута (минуты), ЯМР - ядерно-магнитный резонанс.

Названия всех соединений, раскрытых в данной заявке на изобретение, были получены с использованием программного обеспечения ChemDraw Ultra 12®, приобретенного у фирмы CambridgeSoft (Cambridge, MA, USA).

- 19 032052

Схема 1. Общая схема синтеза

Общий метод А. Ацилирование кетопиперазина А с помощью В с получением С

R²

Схема 2. Ацилирование А

Общий метод А проиллюстрирован на примере синтеза интермедиата (К)-4-(4-фторбензоил)-3метилпиперазин-2-она (т.е. соединения С, где Ar представляет собой 4-F-Ph и R¹ представляет собой (R)Ме).

К раствору ^)-3-метилпиперазин-2-она (14 г, 123 ммоль) в коммерчески доступном безводном ДХМ (400 мл) при комнатной температуре по каплям в течении 1 мин добавили 4-метилморфолин (12,8 мл, 125 ммоль), далее добавили по каплям в течении 5 мин 4-фторбензоилхлорид (14,5 мл, 123 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течении 10 мин и затем промыли HCl (1M, 150 мл) и NaOH (1M, 150 мл). Органический слой высушили над MgSO₄, профильтровали и испарили на роторном испарителе при пониженном давлении (1-2 миллибар). Полученный остаток растворяли в горячей смеси ДХМ (140 мл) и МТБЭ (315 мл). Добавляли пентан (350 мл) до образования мутного раствора. После 5 мин при комнатной температуре и 14 ч при 4°C (в холодильнике), отфильтровывали белые кристаллы, промывали пентаном (140 мл) и высушивали под вакуумом (1-2 миллибар, 40°C) в течении 1 ч с получением продукта в виде белых игл. Выход: 27,6 г, 95 %. ВЭЖХ-МС: Р > 99 %, t_R = 1,8 мин, (М+Н)⁺: 237; хиральная ВЭЖХ (Метод А): % ее > 99.9; ¹Н-ЯМР (CDCl3): δ 7,4 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,4 (bs, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 1,5 (d, J = 6,9 Гц, 3H); ¹⁹Е-ЯМР (COCl3): δ-97,4 (s, 1Е). Общий метод В: Образование иминоэфира D из ацилированного кетопиперазина С

Схема 3. Образование иминоэфира О R¹лу

L .ΝΗ

О R¹

E‘3^OBF4 II I.

Na₂CO₃ Ar^N^y^¹

C D

Общий метод В проиллюстрирован на примере синтеза интермедиата ^)-(3-этокси-2-метил-5,6дигидропиразин-1(2Н)-ил)(4-фторфенил)метанона (т.е. для соединения D, где Ar представляет собой 4-ЕPh и R¹ представляет собой ^)-Ме).

К суспензии карбоната натрия (0,3 г, 2,86 ммоль) в ДХМ (1,3 мл) при 0°C добавляли одной порцией ^)-4-(4-фторбензоил)-3-метилпиперазин-2-он (0,3 г, 1,27 ммоль), с последующим добавлением одной порцией коммерчески доступного триэтилоксония тетрафторбората (0,3 г, 1,59 ммоль). После этого перемешивали при комнатной температуре в течении 45 мин, затем реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором (20 мл). Разделяли слои и водный слой еще раз экстрагировали с ДХМ (20 мл). Органические слои объединяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Затем необработанный продукт очищали на силикагеле (EtOAc) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла. Выход: 0,16 г, 47 %. ВЭЖХ-МС: Р = 96 %, t_R = 1,8 мин, (М+Н₂О+Н)⁺: 283; хиральная ВЭЖХ (Метод В): % ее > 99,9; ^-Hl^COCk): δ 7,4 (m, 2Н), 7,1 (m, 2Н), 4,9 (m, 1Н), 4,1 (m, 2Н), 3,5 (m, 3H), 3,1 (m, 1Н), 1,4 (m, 3H), 1,2 (m, 3H); ¹⁹Е-ЯМР (CDCl₃): δ -96,7 (s, 1Е).

Общий Метод С. Образование триазолопиперазина I из иминоэфира D.

Схема 4. Образование триазолопиперазина

R²

- 20 032052

Общий метод С проиллюстрирован на примере синтеза (К)-(4-фторфенил)(8-метил-3-(3-метил1,2,4-тиадиазол-5-ил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)метанона (т.е. соединения I, где Ar представляет собой 4-F-Ph, R¹ представляет собой (Я)-Ме, R² представляет собой Me, X¹ = N и X²= S - соединения 1). К ^)-(3-этокси-2-метил-5,6-дигидропиразин-1(2Н)-ил)(4-фторфенил) (0,16 г, 0,6 ммоль) при комнатной температуре добавляли одной порцией 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-карбогидразид (0,10 г, 0,6 ммоль). Смесь разбавляли коммерчески доступным безводным МеОН (0,6 мл) и полученную смесь нагревали до 70°C в течении 5 ч.

Затем реакционной смеси позволяли остыть до комнатной температуры, после чего удаляли растворитель при пониженном давлении (1-2 миллибар). Затем необработанный остаток растворяли в ДХМ (25 мл) и полученную таким образом органическую фазу промывали NaOH (1 М, 25 мл) и HCl (1 М, 25 мл). Затем органический слой высушивали над MgSO₄, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении (1-2 миллибар) с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла. Выход: 0,10 г, 45%.

Соединение 1: ВЭЖХ-МС: Р = 94%, tR = 2,1 мин, (М+Н)+: 359; хиральная ВЭЖХ: % ее = 96,7; ¹НЯМР (CDCl3): δ 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 1,7 (d, J = 6,9 Гц, 3H); ¹⁹Р-ЯМР (CDCl3): δ -98,4 (s, 1F).

Следующее соединение также было получено с применением специальных реагентов с использованием общего метода С: соединение 2: исходя из 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-карбогидразида (48 ч при 60°C, неочищенный продукт очищали на силикагеле (EtOAc/МеОН 99/1)). Выход: 0,14 г, 53 %. ВЭЖХМС: Р > 98%, t_R = 2,0 мин, (М+Н)⁺: 343; хиральная ВЭЖХ: % ее = 92,0; ¹Н-ЯМР (CDCl₃): δ 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,9 (dd, J = 3,3, 13,5 Гц, 1Н), 4,6 (m, 1Н), 4,3 (td, J = 4,0, 12,8 Hz, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 1,7 (d, J = 6,9 Гц, 3H); А-ЯМР (CDCl₃): δ -98,3 (s, 1F).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения хирального №ацил-(3-замещенного)-(8-замещенного)-5,6-дигидро- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина общей формулы I о R¹

^r2 б) или его сольватов, где

R¹ представляет собой (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)галогеналкил, (С₁-С₄)гидроксиалкил или (С₁-С₄)алкокси (С₁-С₄)алкил;

R² представляет собой (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)галогеналкил;

Ar представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из Н, галогена, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)галогеналкила, нитрила и тиофен-2-ила;

X¹ представляет собой N и X² представляет собой S или О; или X¹ представляет собой S и X² представляет собой N;

= изображает простую или двойную связь в зависимости от X¹ и X²;

и сплошная линия со звездочкой показывает, что подразумеваются индивидуальные энантиомеры, исключая их рацемические смеси;

упомянутый способ включает в себя следующие стадии:

а) взаимодействие соединения формулы А

R¹

где R¹ - как определено выше; и сплошная линия со звездочкой показывает, что подразумеваются индивидуальные энантиомеры, исключая их рацемические смеси;

с соединением формулы В

О

где Ar - как определено выше и Y представляет собой гидроксил или галоген; с получением соединения формулы С

- 21 032052 где сплошная линия со звездочкой показывает, что подразумеваются индивидуальные энантиомеры, исключая их рацемические смеси;

b) взаимодействие соединения формулы С с солью три(С_гС₂ алкил)оксония, (С₁-С₂)алкилсульфатом, (С₁-С₂)хлорформиатом или PCl5/POClз/(С₁-С₂)гидроксиалкилом с получением соединения формулы D о R¹

где Ar и R¹ - как определено выше,

R³ представляет собой (С₁-С₂)алкил; и сплошная линия со звездочкой показывает, что подразумеваются индивидуальные энантиомеры, исключая их рацемические смеси;

в присутствии основания;

с) взаимодействие соединения формулы D с соединением формулы Е

H₂N

ΝΗ

R² (Е) или его соли или сольвата, где X¹, X² и R² - как определено выше; с получением соединения формулы I или его сольвата.
2. Способ по п.1, протекающий с сохранением стереохимии по отношению к исходному материалу.
3. Способ по любому из пп.1, 2, где реакцию проводят при температуре равной или ниже темпера туры кипения органического растворителя.
4. Способ по любому из пп.1-3, где в способе не используют никакую защитную группу.
5. Способ по любому из пп.1-4, где основание на стадии b) выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия.
6. Способ по любому из пп.1-5, где соединение формулы I представляет собой ^)-энантиомер.
7. Способ по любому из пп.1-6, где соединение формулы I представляет собой о
8. Способ по любому из пп.1-6, где соединение формулы I представляет собой о
9. Соединение формулы С

или его сольваты, где

R¹ представляет собой (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)галогеналкил, (С₁-С₄)гидроксиалкил или (С₁-С₄)алкокси (С₁-С₄)алкил;

Ar представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из Н, галогена, (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси, (С₁-С₄)галогеналкила, нитрила и тиофен-2-ила; и сплошная линия со звездочкой показывает, что подразумеваются индивидуальные энантиомеры, исключая их рацемические смеси.
10. Соединение по п.9, имеющее формулу С-Ь2

где сплошная линия со звездочкой показывает, что подразумеваются индивидуальные энантиоме ры, исключая их рацемические смеси.
11. Соединение формулы D

- 22 032052

или его сольваты, где

R¹ представляет собой (С1-С₄)алкил, (С1-С₄)галогеналкил, (С1-С₄)гидроксиалкил или (С1-С₄)алкокси (С1-С₄)алкил;

R³ представляет собой (С₁-С₂)алкил;

Ar представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из Н, галогена, (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси, (С₁-С₄)галогеналкила, нитрила и тиофен-2-ила; и сплошная линия со звездочкой показывает, что подразумеваются индивидуальные энантиомеры, исключая их рацемические смеси.
12. Соединение по п.11, имеющее формулу D-1 о Ме

где сплошная линия со звездочкой показывает, что подразумеваются индивидуальные энантиомеры, исключая их рацемические смеси.
13. Соединение по любому из пп.9-12, которое представляет собой ^)-энантиомер.