ES2644087T3 - Derivados de imidazolonas, procedimiento de preparación y aplicaciones biológicas - Google Patents

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Jean-Pierre Bazureau
Stéven RENAULT
Laurent Meijer
Olivier Lozach
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Universite de Rennes 1
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Abstract

Derivado de imidazolonas de fórmula (I) **(Ver fórmula)** para su utilización en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, de la enfermedad de Pick y de la trisomía 21, seleccionado entre los derivados de formula (I) en los que R>=R2S R2>= CH2C≡CH; R1 >= CH3; Ar1 >= 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2>= CH2C≡N; R1 >= CH3; Ar1 >= 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2>= CH2CH2Cl; R1 >= Me; Ar1 >= 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2>= CH3; R1 >= H; Ar1 >= 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2>= CH2CH3; R1 >= H; Ar1 >= 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2>= CH2CH2CH3; R1 >= H; Ar1 >= 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2>= CH(CH3)2; R1 >= H; Ar1 >= 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2>= CH2C≡N; R1 >= H; Ar1 >= 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2>= CH2CH2CH2CH3; R1 >= H; Ar1 >= 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2>= CH2CH2OCH3; R1 >= H; Ar1 >= 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2>= CH2T1 con T1 >= ciclopropilo; R1 >= H; Ar1 >= 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2>= CH2T1 con T1>= ciclobutilo; R1 >= H; Ar1 >= 1,3-benzodioxol-5-ilo, R>=R3NH ...

Description

Derivados de imidazolonas, procedimiento de preparación y aplicaciones biológicas
5 La invención tiene por objeto unos derivados de imidazolonas. Describe también un procedimiento para su preparación.
Se refiere además a las aplicaciones biológicas de estos derivados como inhibidores de quinasas, en particular para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (en particular la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de
10 Pick, la trisomía 21).
La gran mayoría de las patologías humanas implica anomalías de fosforilación frecuentemente asociadas a anomalías de regulación de ciertas proteínas quinasas.
15 La búsqueda de inhibidores eficaces de estas quinasas es así muy activa estos últimos años (WO2007/05508; WO 2006/106046; WO 2006/040052).
Basándose en su larga experiencia con respecto a las quinasas, CDKs, GSK-3 y CK1, los inventores se han interesado en la elaboración de inhibidores selectivos de la quinasa DYRK1A (Quinasa 1 A regulada por fosforilación
20 de tisorina de doble especificidad).
Se trata de una enzima que se autofosforila sobre su tirosina 321 (lo que lleva a su activación) y que fosforila unos restos de serina y de treonina.
25 El gen de la proteína quinasa DYRK1A está localizado en una región muy específica del cromosoma 21, la “región crítica del síndrome de Down”, que cubre una veintena de genes responsables del fenotipo trisómico. Numerosos argumentos sostienen la hipótesis de una contribución esencial de la sobreexpresión, incluso modesta (X 1.5), de DYRK1A en el desarrollo anormal del cerebro observado durante la trisomía 21. Por otro lado, DYRK1A parece también muy implicada en la enfermedad de Alzheimer (que aparece en los trisómicos 21 de manera sistemática y
30 precoz más allá de la cuarentena) (Kimura R, et al., 2006. The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between beta-amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease. Hum Mol Genet. 16, 15-23; Ferrer I, et al., 2005. Constitutive Dyrk1A is abnormally expressed in Alzheimer disease, Down syndrome, Pick disease, and related transgenic models. Neurobiol Dis. 20,392-400).
35 Unos inhibidores de DYRK1A se han buscado por cribado virtual in silico sobre un modelo estructural de DYRK1A basado en la estructura cristalina de GSK-3 (Kim et al., Bioorg.Med.Chem.Lett.,15 de julio de 2006; 16 (14):3712-6). Con este enfoque, de los 182 compuestos seleccionados, sólo 11 moléculas han mostrado una actividad inhibidora con una IC50 que varía de 2,5 a 50 M.
40 Los trabajos de los inventores para la búsqueda, la optimización y la caracterización de inhibidores farmacológicos de la quinasa DYRK1A les han llevado a descubrir que unos derivados de imidazolonas que corresponden a unos derivados o análogos de la leucetamina B constituían en este sentido unos inhibidores farmacológicos potentes y selectivos de la quinasa DYRK1A. A continuación, el término “compuestos” se utilizará también para designar globalmente estos derivados y análogos.
45 La leucetamina B es un alcaloide marino extraído de la esponja Leucetta microraphis de fórmula A
50 El desarrollo de las búsquedas ha llevado a los inventores a la realización de vías de síntesis que permiten obtener una familia de compuestos dotados de propiedades inhibidoras de gran interés frente a DYRK1A, con IC50 inferiores para la mayoría a 50 M e incluso a 10 M, incluso a 1 M.
La invención tiene por lo tanto como objetivo la utilización como medicamentos de derivados de imidazolonas, que 55 constituyen unos análogos y derivados leucetamina B.
Describe también un procedimiento de preparación de estos compuestos.
La invención se refiere además a los compuestos que corresponden a nuevos derivados de imidazolonas y a sus aplicaciones como principios activos de medicamentos.
La invención describe así la utilización, para fabricar unos medicamentos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, de derivados de imidazolina, que responde a la fórmula (I)
en la que: 10
* R1 representa H, un radical alquilo de C1 a C5, lineal o ramificado, eventualmente sustituido; un grupo arilo, o un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros, comprendiendo el grupo arilo y el grupo heterocíclico eventualmente uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes, que ocupan unas posiciones cualquiera;
15 * Ar1 representa un grupo arilo con eventualmente uno o varios sustituyentes, pudiendo formar dos sustituyentes adyacentes un anillo de 5 o 6 miembros, siendo este anillo, llegado el caso, sustituido; o un heterociclo aromático con eventualmente uno o varios sustituyentes y/o condensado con un anillo aromático de 5 o 6 miembros, seleccionándose el heteroátomo entre N, S y O;
20 * R representa R2-S-, R3-HN-, R4COHN o Ar2, con
– R2 = un radical alquilo de C1-C5, lineal, ramificado o cíclico; un radical vinilo o vinilalquilo de C1-C5, un radical nitrilo o nitrilo-alquilo de C1-C5, un radical arilo, bencilo, siendo dichos radicales eventualmente sustituidos en uno o varios átomos de carbono por uno o varios grupos, idénticos o diferentes, que ocupan una posición cualquiera,
25 pudiendo formar dos sustituyentes adyacentes que pueden formar un ciclo de 5 o 6 miembros, siendo este anillo, llegado el caso, sustituido,
-
R3 = los significados dados anteriormente, y puede además representar H;
30 -representando Ar2 un radical arilo sustituido o no, pudiendo formar dos sustituyentes adyacentes un anillo de 5 a 6 miembros, estando este anillo eventualmente sustituido.
La invención describe también las formas racémicas de los derivados anteriores, así como sus formas enantioméricas tomadas individualmente.
35 Como se ilustra mediante los ejemplos, los derivados anteriores constituyen más especialmente unos inhibidores selectivos de la quinasa DYRK1A con IC50 inferiores a 5 M, incluso inferior a 1 M, unos derivados particularmente ventajosos que tienen IC50 inferiores a 0,1 M.
40 En la fórmula (I) anterior, “arilo” representa fenilo o naftilo y “heterociclo” un anillo de 5 o 6 miembros con, como heteroátomo(s) N, O y/o S. Los sustituyentes de R1, Ar1, Ar2 y R se seleccionan entre: OH, OZ, COH, COZ, COOH, COOZ, NH2, NHalc., N(alc.)2, NHCOOH, NHCOOZ, representando Z un radical alquilo lineal o ramificado de C1-C5, arilo, bencilo, arilo o bencilo sustituido, benzodioxolilo, uno o varios halógenos y/o un grupo CCl3, y representando alc. Un radical alquilo de C1-C3.
45 La invención describe más especialmente, para la utilización como medicamentos, unos derivados de imidazolonas que presentan una IC50 inferior a 5M y que responden a la fórmula I anterior en la que:
-
R1 representa un radical alquilo de C1-C3 o un átomo de hidrógeno, y/o un radical arilo 50 -Ar1 se selecciona entre
55 -R representa
*
un grupo R2-S-, seleccionándose R2 entonces entre los radicales de tipo T1-(CH2)n, con n = 0,1, 2 o 3 y T1 representa un radical metilo, vinilo, alquilo, alquinilo, nitrilo, cicloalquilo de C3 o C4, Z-O, Z-CO, con Z = alquilo de C1-C3, o hal, representando hal F, Cl, Br o I o un grupo CCl3,
o
*
un grupo R3-NH-, seleccionándose R3 entonces entre los radicales de tipo T2-(CH2)n, con n = 0, 1 o 2, y T2 representa un radical metilo, vinilo, ZO, ZO-CONH-, -CH-(OZ)2, ZCO, con Z = H o alquilo de C1-C4 lineal o ramificado, NH2, cicloalquilo de C3, arilo, arilo sustituido, o R2 = H,
o
*
un grupo R4-CONH-, siendo R4 entonces un radical alquilo ramificado de C3-C5, o
*
R = Ar2, siendo Ar2 seleccionado entre un radical fenilo, fenilo sustituido o benzodioxolilo.
De manera preferida, la invención describe, para la utilización como medicamentos, unos derivados de imidazolonas que presentan una IC50 inferior a 1 M y que responde a la fórmula I en la que -R1 representa H o CH3 -Ar1 representa el radical
-
R2 representa
* un grupo R2-S-, seleccionándose entonces R2 entre los radicales de tipo T1-(CH2)n, con T1 = un radical metilo, alquinilo, nitrilo, hal, CH3O, ciclopropilo o ciclobutilo, n = 0, 1, 2 o 3, representando “hal” un átomo de halógeno o un grupo CCl3,
o
un grupo R3-HN-, seleccionándose entonces R3 entre los radicales de tipo T2-(CH2)n, con T2 = alquilo de C3, OH, ciclopropilo, n = 0, 1 o 2, fenilo, fenilo sustituido con OH, OCH3, COOH y OH, CH2OH C (CH3, OH), CH2-CH2OH, CH2-COOH, benzodioxolilo o R3 = H,
o
un grupo Ar2 seleccionado entre un grupo parahidroxifenilo o benzodioxolilo.
En un grupo preferido de derivados de imidazolonas de fórmula (I),
*
R representa R2S, R3HN, o Ar2;
*
R1 representa H o un radical alquilo de C1-C5, lineal o ramificado;
*
R2 representa H o un radical alquilo de C1-C5, lineal o ramificado, llegado el caso sustituido con uno o varios radicales OH, alcoxi de C1-C5, (CH2)n -OH o (CH2)n -COOH; o representa un radical cíclico, llegado el caso del tipo (CH2)n-cicloalquilo, teniendo el radical cicloalquilo 3 a 5 miembros y n=1-5, siendo el radical cíclico, llegado el caso, sustituido con un alquilo de C1-C5; o representa un radical alquileno C1-C5-nitrilo; alquilen C1-C5-vinilo; alcinilo de C1-C5;
*
R3 representa un radical alquilo de C1-C5, lineal o ramificado, llegado el caso sustituido con uno o varios radicales alcoxi de C1-C5, OH, o COOH; o representa un radical cíclico, llegado el caso del tipo -(CH2)n-cicloalquilo; o representa un radical fenilo llegado el caso sustituido con uno o varios -OH, (CH2)n -OH; alcoxi o COOH; o un radical benzodioxolilo; o representa un radical cíclico, llegado el caso del tipo -(CH2)n-cicloalquilo, teniendo el radical cicloalquilo 3 a 5 miembros y n=1-5; NH2
*
Ar1 representa un radical benzodioxolilo
*
Ar2 representa un radical benzodioxolilo o fenilo, siendo este último, llegado el caso, sustituido con uno o varios -OH, alcoxi.
En otro grupo preferido de derivados de imidazolonas de fórmula (I),
*
R representa R2S, R3HN, o Ar2;
*
R1 representa H o un radical alquilo de C1-C5, lineal o ramificado;
*
R2 representa un radical alquilo de C1-C5, lineal o ramificado, llegado el caso sustituido con uno o varios radicales OH, alcoxi de C1-C5, (CH2)n -OH; o representa un radical cíclico, llegado el caso del tipo -(CH2)n-cicloalquilo, teniendo el radical cicloalquilo 3 a 5 miembros y n=1-5; o representa un radical alquilen C1-C5-nitrilo; alquilen C1C5-vinilo;
*
R3 representa un radical fenilo llegado el caso sustituido con uno o varios -OH, (CH2)n-OH; alcoxi; o un radical benzodioxolilo; o representa un radical cíclico, llegado el caso del tipo -(CH2)n-cicloalquilo, teniendo el radical cicloalquilo 3 a 5 miembros y n=1-5; NH2
*
Ar1 representa un radical benzodioxolilo
*
Ar2 representa un radical benzodioxolilo o fenilo, estando este último, llegado el caso, sustituido con uno o varios -
OH. Tales derivados de imidazolonas se pueden seleccionar entre los compuestos siguientes en los que, en la fórmula (I),
R= R2S R2 = CH2C≡CH; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R2 = CH2C≡N; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R2 = CH2CH2Cl; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R2 = CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R2 = CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R2 = CH2CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R2 = CH(CH3)2; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R2 = CH2C≡N; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R2 = CH2 (CH2)2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R2 = CH2CH2OCH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R2 = CH2T1 con T1= ciclopropilo; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R2 = CH2T1 con T1= ciclobutilo; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R=R3NH R3 = CH2CH3; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = CH2CH2OH R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = CH2T1 con T1= ciclopropilo; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = CH2CH3; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = o-HO-C6H4; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo
R3 = C6H5; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = p-HO-C6H4; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo
R3 = p-HO-m-HO2C-C6H3; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = p-m-OCH2O-C6H3; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = p-CH3-C6H4; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = HOCH2CHOHCH2; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = p-m-OCH2CH2O-C6H3; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo
R3 = p-CH3O-C6H4; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = m-HOCH2-C6H4; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = m-HOCH (CH3) -C6H4; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = p-HOCH2CH2-C6H4; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = p-HO2CCH2O-C6H4; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo
R3 = CH2CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = CH2T1 con T1= ciclopropilo; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = C6H5; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = p-HO-C6H4; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo R3 = H; R1 = H; Ar1 = p-HO-m-MeO-C6H3
R= Ar2 Ar2 = p-HO-C6H4; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo Ar2 = p-m-OCH2O-C6H3; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo. La invención tiene como objetivo unos derivados de imidazolonas de fórmula (I)
45 para su utilización en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, de la enfermedad de Pick y de la trisomía 21, seleccionados entre los derivados de fórmula (I), en la que
R=R2S
R2= CH2C=CH; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2C=N; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
55 R2= CH2CH2Cl; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
R2= CH2CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH(CH3)2; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
5 R2= CH2C=N; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2CH2CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2CH2OCH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
R2= CH2T1 con T1 = ciclopropilo; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2T1 con T1= ciclobutilo; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
15 R=R3NH R3= CH2CH3; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= CH2CH2OH; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
R3= CH2CH (OH) (CH2OH); R1 = CH3; Ar1 = 1, 3-benzodioxol-5-ilo, R3= CH2T1 con T1 = ciclopropilo; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
25 R3= o-OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= p-OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= p-OH, m-CO2H-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
R3= 1,3-benzodioxol-5-ilo; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= p-m-OCH2CH2O-C6H3; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
35 R3= p-OCH3-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= m-CH2OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= m-HOCH (CH3)-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
R3= C6H5; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= p-CH2COOH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
45 R3= CH2CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= -C6H5; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= -p-OH-C6H4; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
R3= CH2T1 con T1 = ciclopropilo; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= H; R1 = H; Ar1 = p-OH, m-OCH3-C6H3,
55 R=Ar2 Ar2= -p-OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, Ar2= 1,3-benzodioxol-5-ilo; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo.
Según otro aspecto, la invención se refiere a nuevos derivados de imidazolonas. Más particularmente, la invención se refiere a derivados de imidazolonas de fórmula (I)
seleccionados entre los derivados en los que
5 R=R2S R2= CH2C≡N; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2CH2Cl; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
R2= CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2CH2CH3,
15 R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH(CH3)2; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2C≡N; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
R2= CH2CH2CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2CH2OCH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, 25 R2= CH2T1 con T1 = ciclopropilo; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2T1 con T1= ciclobutilo; R1 = H; Ar1 = 1, 3-benzodioxol-5-ilo,
R=R3NH
R3= CH2CH3; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= CH2CH2OH; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
35 R3= CH2CH (OH) (CH2OH); R1 = CH3; Ar1 = 1, 3-benzodioxol-5-ilo, R3= CH2T1 con T1 = ciclopropilo; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= o-OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
R3= p-OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= p-OH, m-CO2H-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
45 R3= 1,3-benzodioxol-5-ilo; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= p-m-OCH2CH2O-C6H3; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= p-OCH3-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
R3= m-CH2OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= m-HOCH(CH3)-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1, 3-benzodioxol-5-ilo,
55 R3= C6H5; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= p-CH2COOH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= CH2CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
R3= -C6H5; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
R3= -p-OH-C6H4; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
5 R3= CH2T1 con T1 = ciclopropilo; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
R=Ar2
Ar2= -p-OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, 10 Ar2= 1,3-benzodioxol-5-ilo; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo.
Estos nuevos derivados, en su utilización como medicamentos, también pertenecen a la invención.
15 La invención tiene por lo tanto como objetivo unas composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de los derivados de fórmula (I) definidos anteriormente.
Como lo muestran los valores de IC50 detallados en los ejemplos, los compuestos definidos anteriormente constituyen unos inhibidores potentes de quinasa DYRK1A y, como tal, son útiles al mismo tiempo como
20 herramientas farmacológicas para la búsqueda fundamental y como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías, de la enfermedad de Pick y de la trisomía 21.
Los derivados de fórmula I o los nuevos derivados según la invención constituyen en efecto unas herramientas que
25 permiten estudiar las funciones de DYRK1A en diversos modelos celulares y las consecuencias de su expresión y de una actividad anormal. Constituyen unos principios activos de medicamentos para contrarrestar los efectos de la sobreexpresión/activación anormal de DYRK1A en las patologías anteriores.
Durante la elaboración de los medicamentos, los principios activos, utilizados en cantidades terapéuticamente 30 eficaces, son mezclados con los vehículos farmacéuticamente aceptables para el modode administración elegido.
Así, para una administración por vía oral, los medicamentos son preparados en forma de cápsulas, comprimidos, grageas, cápsulas blandas, píldoras, gotas y análogos. Tales medicamentos pueden contener de 1 a 100 mg de principio activo por unidad.
35 Para la administración por vía inyectable (intravenosa, subcutánea, intramuscular), los medicamentos se presentan en forma de soluciones estériles o esterilizables. Las dosis por unidad de toma pueden variar de 1 a 50 mg de principio activo. La posología diaria se selecciona a fin de obtener una concentración final de cómo máximo 100 M en análogo o derivado de imidazolona en la sangre del paciente tratado.
40 La presente invención describe también un procedimiento de síntesis de los derivados de imidazolona de fórmula I definida anteriormente.
Este procedimiento está caracterizado por que comprende la utilización de un derivado de arilideno tiohidantoína 45 que responde a la fórmula 3.
en la que 50 R1, R2, Ar1 son tales como se definen anteriormente.
Según un modo de realización que tiene como objetivo preparar los derivados de imidazolona de formula I en la que R = R2S, el procedimiento comprende la reacción de un derivado de tiohidantoína 3 con un derivado halogenado 3’ 55 de fórmula
con X = Cl, Br o I en condiciones que permiten obtener un derivado de imidazolona 4, según el esquema 4 siguiente
10 De manera ventajosa, la reacción entre los compuestos 3 y 3’ se realiza en un disolvente orgánico, a una temperatura de 70 a 100ºC, en particular de 80ºC, en presencia de carbonato.
Para obtener más particularmente unos derivados de fórmula (I) en los que R2 es un radical arilo, el procedimiento de la invención describe la reacción del derivado de tiohidantoína 3 con un ácido arilborónico 7’ de fórmula 15
en condiciones que permiten conducir a los derivados de fórmula 8, según el esquema 1’:
Unas condiciones satisfactorias corresponden a una reacción bajo microondas de la tioxohidantoína con el ácido borónico en presencia de Cu(AcO)2, (con Ac = acetilo) y fenantrolina en un disolvente orgánico tal como el dicloroetano.
25 Se irradia la mezcla durante 50 a 100 minutos, en particular durante 60 a 90 minutos, a 70-90ºC, en particular 80ºC, con una potencia máxima de 300 vatios aproximadamente.
Según un modo de realización que tiene por objetivo preparar los derivados de imidazolona de fórmula I en la que R 30 = R3 HN, el procedimiento de la invención comprende
-
o bien la reacción de un derivado de imidazolona, tal como se ha definido anteriormente, 4 con una amina 4’ de fórmula
en condiciones que permiten obtener el derivado de imidazolona 5 de fórmula, según el esquema 2 siguiente:
-
o bien la reacción de un derivado de hidantoína 3 tal como se ha definido anteriormente con una amina 4’, según el esquema 3 siguiente:
Preferentemente, la reacción según el esquema 3 se realiza en baño de aceite o bajo microondas. En el modo de realización con baño de aceite, la mezcla de reacción se calienta a una temperatura inferior al punto de ebullición de 10 la amina.
Cuando se trabaja bajo microondas, la mezcla se irradia ventajosamente durante de 10 a 100 minutos a una temperatura y una potencia apropiadas.
15 La reacción según el esquema 3 se lleva a cabo ventajosamente en un disolvente tal como el metanol en presencia de hidroxiperóxido.
Según un modo de realización que tiene como objetivo preparar los derivados de imidazolonas de fórmula I en la que R = R4 COHN, el procedimiento comprende la reacción de un derivado de imidazolona 5 de fórmula 20
con un cloruro de ácido 5’ de fórmula
en condiciones que permiten obtener un derivado de imidazolona 6, según el esquema 4 siguiente:
Los sustituyentes en estas diferentes fórmulas son tales como se han definido anteriormente.
Unas condiciones apropiadas para la realización de la reacción entre estos derivados comprenden la adición de trietilamina, después de cloruro de ácido (5’) a una solución en un disolvente orgánico tal como el THF del derivado de imidazolona 5.
Esta reacción se realiza ventajosamente a una temperatura del orden de 20 a 25ºC.
Para preparar los derivados de imidazolona de fórmula I, en la que R = Ar2, el procedimiento de la invención comprende la reacción de un derivado de tiohidantoína de fórmula 3 con un ácido bórico 7’
En condiciones que permiten obtener un derivado de imidazolona 7, según el esquema 5 siguiente:
15 Esta reacción se realiza ventajosamente en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4 y de CuTC (carboxilato de tiofeno de cobre) en un disolvente orgánico anhidro tal como THF anhidro. Esta reacción se realiza ventajosamente a una temperatura del orden de 55 a 65ºC.
20 De manera más particularmente preferida, el derivado de tiohidantoína 3 se obtiene por reacción de un derivado de tiohidantoína de fórmula 2
25 con un derivado de aldimina de fórmula 2’
estando los sustituyentes tales como se han definido anteriormente y representando “alk” un radical alquilo de C330 C5, según el esquema 6 siguiente
Ventajosamente, la reacción se realiza en baño de aceite o bajo microondas.
En el modo de realización con baño de aceite, los reactivos se añaden en un disolvente orgánico y la mezcla de reacción se lleva a reflujo. Un aceite viscoso que cristaliza rápidamente se recupera después de la filtración y se purifica si así se desea.
5 Entre los disolventes orgánicos apropiados, se citará el acetonitrilo.
En el modo de realización bajo microondas, la mezcla de tiohidantoína de fórmula 2 y de aldimina de fórmula 2’ se coloca en el reactor de microondas, que se introduce en un horno microondas, en el que la mezcla se irradia,
10 después, al final de la reacción y de volver hasta la temperatura ambiente, el producto de reacción se recupera.
Unas condiciones apropiadas comprenden un tratamiento de aproximadamente 1h a 70-100ºC, en particular de 80ºC, con una potencia máxima de 80-100 vatios, más específicamente de 90 vatios.
15 La aldimina 2' se obtiene por ejemplo a partir de un aldehído 2” Ar1 – CH = O y de propilamina 2”’ CH3-(CH2)2-NH2-Esta reacción se realiza ventajosamente en un reactor microondas a una potencia de 300 vatios, por ejemplo a 2080ºC, en particular de 25 a 60ºC, durante 2 a 5 minutos, en particular 3 minutos, después a 60-80ºC a potencia reducida del orden de 10 a 30% en particular del 20%.
20 El derivado de tiohidantoína 2 se obtiene preferentemente por reacción de clorhidrato de glicinato de metilo 1
con un isotiocianato 1’ de fórmula
según el esquema 7 siguiente:
Unas condiciones de reacción satisfactorias comprenden la reacción de 1 y 1’ en presencia de trietilamina, en un disolvente tal como el éter a reflujo.
35 Otras características y ventajas de la invención son dados en los ejemplos siguientes, de modo de realización de la invención que se refiere a la síntesis de los derivados de imidazolona según la invención.
A título ilustrativo, las condiciones experimentales de las reacciones designadas por A a H, resumidas en la figura 1, se detallan en la parte experimental siguiente.
40 Los valores de IC50 en M frente a DYRK1A de compuestos según la invención son después dados en la tabla 2 en la parte relativa a la determinación de la actividad quinasa de DYRD1A
Parte experimental 45 Tabla 1
Reacción A:
Modo de realización general: Una mezcla constituida de 7 mmoles de isotiocianato (R1N=C=S), 7 mmoles (0,88 g) de clorhidrato de glicinato de metilo 1, 7 mmoles (0,97 ml) de trietilamina en 15 ml de éter se calienta durante 14 horas a reflujo del disolvente bajo fuerte agitación magnética. Después del enfriamiento del medio de reacción hasta
10 la temperatura ambiente, el disolvente se elimina bajo presión reducida con evaporador rotativo. El clorhidrato de trietilamina se elimina por precipitación en el acetato de etilo. Después de la filtración sobre vidrio sinterizado de porosidad n°4, el filtrado se concentra en evaporador rotativo bajo presión reducida y se obtiene el producto 2 esperado. Este se utiliza ulteriormente sin purificación suplementaria.
15 Ejemplo de compuesto 2:
3-metil-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (R1 = Me).
Rendimiento = 95%, p.f. = 170-172°C. RMN 1H (200 MHz, CDCl3, TMS) δ: 3,27 (s, 3H, NCH3); 4, 11 (s, 2H, -CH2-); 20 7,64 (ancho s, 1H, NH). RMN 13C (75 MHz, CDCl3, TMS) δ: 27,6 (NCH3); 48,6 (-CH2-); 171,6 (C=O); 185,4 (C=S).
REACCIÓN B:
Modo de realización general en baño de aceite: En un matraz provisto de una barra imantada, se añaden sucesivamente el diclorometano (20 ml), 6,9 mmoles de la tiohidantoína 2, después 6,9 mmoles de la aldimina(*) 5 recientemente destilada. La mezcla de reacción se lleva después a reflujo del diclorometano y la reacción va seguida por la cromatografía sobre capa delgada de sílice 60 F 254 (Merck). Cuando la reacción está terminada, el medio de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, después se seca sobre MgSO4 anhidro. Después de la filtración sobre papel plegado, el disolvente del filtrado se elimina por evaporación bajo presión reducida y se obtiene un aceite viscoso que cristaliza rápidamente a temperatura ambiente. La purificación se realiza o bien por
10 recristalización en el pentano, o bien, eventualmente, por cromatografía sobre gel de sílice 60F 254 (Merck) con un disolvente apropiado.
Modo de realización general bajo microondas: Una mezcla constituida de 10 mmoles de la tiohidantoína 2 y 10 mmol (1 equivalente) de aldimina(*) se coloca en un reactor microondas de forma cilíndrica (Ø = 4 cm). El reactor se 15 introduce después en el horno microondas Synthewave 402 (marca Prolabo, grupo Merck-Eurolab) provisto de un sistema de agitación a palas. La mezcla se irradia durante 1 hora a 80°C (fase de 3 minutos) con una potencia máxima de 90 vatios (micronondas Prolabo). Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra después con el evaporador rotativo. Se añade una solución de una mezcla cloroformo/pentano (1/2) al resto de evaporación. Después de la trituración de esta mezcla, el sólido insoluble se filtra sobre vidrio sinterizado de
20 porosidad n°4 y después se seca bajo presión reducida.
Ejemplo de compuesto 3:
(5Z)-5-(1,3-Benzodioxol-5-ilometilon)-3-metil-2-tioxoimidazolidin-4-ona (Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R1 = Me):
25 Rendimiento = 87%. Polvo amarillo, p.f. = 253-255°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ = 3,18 (s, 3H, NCH3); 6,09 (s, 2H, OCH2O); 6,54 (s, 1H, C=CH); 6,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H-5); 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H-6); 7,45 (s, 1H, H-2); 12,22 (sl, 1H, NH). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) δ= 27,6 (NCH3); 102,1 (OCH2O); 109,1 (C-5); 109,8 (C-2); 113,7 (C=CH); 125,1 (C=CH); 126,9 (C-6); 126,9 (C-1); 148,4 (C-4); 149,0 (C-3); 164,6 (C=O); 179,0 (C=S). SMHR, m/z: 262,0409
30 (calculado para C12H10N2O3S: 262,0412).
(*) Modo de realización general para la síntesis de las aldiminas: 20 mmoles de aldehído y 40 mmoles (3,28 ml) de
35 propilamina son pesados sucesivamente en un reactor de cuarzo. Este medio de reacción se calienta en el reactor microondas Synthewave 402 (Pmax· = 300 W, marca Prolabo, grupo Merck-Eurolab) según la programación siguiente (de 25 a 60°C durante 3 minutos después a 60°C durante 30 minutos con una potencia de 20%). El exceso de propilaina se elimina con el evaporador rotativo al vacío parcial después el resido de evaporación (estado sólido) se pone en suspensión en diclorometano (10 ml/gr. de producto); la solución orgánica se seca después sobre MgSO4,
40 se filtra sobre papel filtro. El filtrado se concentra con el evaporador rotativo bajo presión reducida.
Ejemplo de aldimina:
N-[(1,3)-benzodioxol-5-ilometilen]-N-propilamina (Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo):
45 Rendimiento = 97%. Polvo amarillo. RMN 1H (200 MHz, CDCl3) δ: 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz, NCH2CH2CH3); 1,64 (st, 2H, J = 7,2 Hz, NCH2CH2CH3); 3,47 (t, 2H, J = 6, 9 Hz, NCH2CH2CH3); 5,90 (s, 2H, OCH2O); 6,71 (d, 1H, J = 7,9 Hz, H-5); 7,02 (dd, 1H, J = 1,3; 7,9 Hz, H-6); 7,37 (d, 1H, J = 1,4 Hz, H-2); 8,10 (s, 1H, N=CH). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 12,2 (CH3); 24,5 (CH2CH3); 63,7 (NCH2); 101,8 (OCH2O); 107,0 (C-3); 108,4 (C-6); 124,5 (C-2); 131,6 (C
50 1); 148,6 (C-5); 150,0 (C-4); 160,3 (N=CH).
REACCIÓN C:
Modo de realización general: En un matraz, se añade sucesivamente la 5-arilidentiohidantoína 3 (3,1 mmoles, 1 eq.), 20 ml de acetonitrilo, el derivado halogenado R2X con X = Cl, Br, I (3, 1 mmoles, 1 eq.) y 0, 21 g de K2CO3 (1,5 5 mmoles, 0,5 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 14 horas bajo fuerte agitación magnética. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se elimina el acetonitrilo con el evaporador rotativo bajo presión reducida. El medio de reacción bruto, se añaden 20 ml de éter. Después de la filtración a vacío parcial de los productos minerales insolubles sobre vidrio sinterizado de porosidad n°4, se seca el filtrado sobre sulfato de magnesio, después se filtra sobre papel plegado. El disolvente del filtrado se elimina con el evaporador rotativo bajo
10 presión reducida y se obtiene la imidazolona 4 esperada en forma de polvo.
Ejemplo de compuesto 4:
[(Z)-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-ilometilen-1-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilsulfanil)]-acetato de etilo (Ar1 = 1,315 benzodioxol-5-ilo, R1 = Me, R2 = CH2CO2Et):
Rendimiento = 92 %. Polvo amarillo, p.f. = 172-174°C. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,26 (t, 3H, J 7,1 Hz, OCH2CH3); 3,12 (s, 3H, NMe); 4,02 (s, 2H, SCH2); 4,23 (q, 2H, J 7,1 Hz, OCH2CH3); 5,96 (s, 2H, OCH2O); 6,80 (d, 1H, J 8,1 Hz); 6,84 (s, 1H, =CH); 7,52 (dd, 1H, J 8,1; 1,3 Hz); 7,96 (d, 1H, J 1, 3 Hz). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ:
20 14,1 (qm, J 128 Hz, OCH2CH3); 26,6 (q, J 144 Hz, NMe); 32,9 (t, J 144 Hz, SCH2); 62,3 (tq, J 148; 4,6 Hz, OCH2); 101,5 (t, J 174 Hz, OCH2O); 108,4 (d, J 165 Hz); 110,8 (dt, J 168; 6,9 Hz); 124,6 (dt, J 156; 4,1 Hz); 128,4 (dt, J 162; 6,0 Hz); 128,9 (d, J 7,6 Hz); 136,6 (s); 148,0 (m, =C-O); 149,3 (m, =C-O); 162,0 (m, C-2); 168,0 (m, C=O (CO2Et)); 169,7 (m, C-4). SMHR, m/z: 348,0791 (calc. para C16H16N2O5S: 348,0780).
25 REACCIÓN D:
Modo de realización bajo microondas: Una mezcla constituida de (5Z)-5-ariliden-2-alquiltio-3,5-dihidroimidazol-4-ona
30 4 (4 mmoles, 1 eq.) y de 5-20 mmoles de aminoalcohol R3-NH2 (1,5 a 5 equivalentes) se coloca en un reactor de microondas de forma cilíndrica (Ø = 4 cm). El reactor se introduce después en el horno microondas Synthewave 402 (marca Prolabo, grupo Merck-Eurolab) provisto de un sistema de agitación de palas. Se irradia la mezcla durante 15 minutos a 90 minutos a una temperatura y a una potencia apropiada. Después de volver hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra después con el evaporador rotativo. Al residuo de evaporación se le
35 añade etanol (1 ml/gr. de producto). Después de la trituración de la mezcla en el etanol, el sólido insoluble se filtra sobre vidrio sinterizado de porosidad n°4, después se seca bajo presión reducida. Eventualmente, este se recristaliza en etanol.
Modo de realización en baño maría: Una suspensión constituida de la (5Z)-5-ariliden-2-alquiltio-3,5-dihidroimidazol
40 4-ona 4 (4 mmoles, 1 eq.) y de amina alifática (40 mmoles, 10 eq.) se mezcla bajo fuerte agitación magnética y se calienta a una temperatura inferior de 10°C al punto de ebullición de esta amina (Texp. = Ebamina -10°C) durante 3 a 7 días. Después de volver a temperatura ambiente, los productos volátiles son eliminados bajo presión reducida y se añade al medio de reacción éter (~10 ml). Después, los productos insolubles en el éter son recogidos por filtración sobre vidrio sinterizado de porosidad n° 4. El disolvente residual del compuesto 5 se elimina al vacío parcial en un
45 desecador durante 2 horas, y se obtiene la 2-amino-imidazolona 5 esperada en forma de un polvo amarillo.
Ejemplo de 2-aminoimidazolona 5:
(5Z)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilometilen-3-metil-2 propilamino-3,5-dihidroimidazol-4-ona (Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R1 50 = Me, R3 = CH2CH2CH3):
Rendimiento: 48%. Polvo amarillo, p.f. = 190-192°C. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,02 (t, 3H, J 7,4 Hz); 1,74 (sext, 2H, J 7,3 Hz, NHCH2CH2); 3,11 (s, 3H, NMe); 3,54 (t, 2H, J 6,2 Hz, NHCH2C2H5); 4,95 (sl, 1H, NH); 5,98 (s, 2H); 6,62 (s, 1H, =CH); 6, 81 (d, 1H, J 8,1 Hz); 7, 34 (dd, 1H, J 8, 1; 1, 4 Hz); 7,99 (d, 1H, J 1,2 Hz). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 11,5 (qt, J 126; 4,0 Hz, NHC2H4Me); 22,8 (tq, J 135; 3,7 Hz, NHCH2CH2); 25,2 (q, J 140 Hz, NMe); 43,7
5 (tq, J 122; 7,0 Hz, NHCH2); 101,1 (t, J 173 Hz, C-7'); 108,4 (d, J 164 Hz, C-2'); 110,3 (dt, J 166; 7,1 Hz, C-6); 116,8 (dt, J 157; 3,5 Hz); 126,1 (dt, J 163; 6,2 Hz, C-6'); 130,2 (d, J 7,8 Hz, C-5'); 138,1 (s, C-5); 147,6 (m, C-3'); 147,7 (m, C-4'); 157,2 (m, C-4); 170,4 (sm, C-2). SMHR, m/z: 287,1279 (calc. para C15H17N3O3: 287,1270).
REACCIÓN F: 10
Modo de realización general: A una solución de 3 (0,80 mmol) en MeOH (20 ml) se añaden 3 equivalentes de tertio-Butil hidroperóxido TBHP (solución acuosa al 70%) después 20 equivalentes de amina. La mezcla de reacción se 15 agita a 25°C durante 3 días. La solución se evapora entonces bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de CH2Cl2/MeOH (94/6).
Ejemplo de compuesto 5:
20 (5Z)-5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilometilon-2-etilamino-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3 = Et, R1 = H).
Rendimiento = 40%. Polvo amarillo, p.f. = 222-224°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,17 (t, J = 6,9 Hz, CH3, 3H), 3,34 (m, CH2, 2H), 6,02 (s, OCH2O, 2H), 6,23 (s, =CH, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, Har, 1H), 7,20 (br.S, NH, 1H),
25 7,38 (d, J = 8,1 Hz, Har, 1H), 7,93 (s, Har, 1H), 10,68 (br.s, NH, 1H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ = 15,5 (CH3), 36,4 (NHCH2), 101,4 (OCH2O), 108,7, 109,8, 125,3, 131,0, 140,6, 146,9, 147,6, 160,2, 174,5. SMHR, m/z = 259,0959 (calculado para C13H13N3O3 259,0957).
REACCIÓN G: 30
Modo de realización general: Una suspensión constituida de 5 mmoles de aldimina Ar1CH=N-Pr, 5 mmoles de tiohidantoína 2 (R1 = Me, Bu, Ph), 7,5 mmoles de halogenoalcano R2X, 0,345 g (2,5 mmoles) de carbonato de 35 potasio y eventualmente 1,25 g (7,5 mmoles) de KI (si se utiliza un derivado halogenado R2X con X = Br o Cl) en 10 ml de acetonitrilo se calienta durante 14 horas a una temperatura próxima al punto de ebullición del halogenoalcano R2X (Texp. = EbR2X -10°C). Después, se elimina el disolvente de reacción con el evaporador rotativo bajo presión reducida. El sólido obtenido después de la evaporación se tritura con diclorometano (10 ml/gr. de producto), después se eliminan las sales inorgánicas mediante filtración sobre papel. Después de la evaporación del filtrado, el medio de
40 reacción bruto se trata (1 gr./10 ml) con una mezcla de pentano/etanol (1/1). El producto 4 esperado precipita, después se recoge en un vidrio sinterizado de porosidad n°4 y se seca en desecador bajo vacío parcial.
Ejemplo de compuesto 4:
45 (5Z)-5-(1,3-benzodioxol-5-ilometilen)-3-metil-2-(etiltio)-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R1 = Me, R3 = Et):
Rendimiento = 92%. Polvo amarillo-naranja, p.f. = 152-154°C. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,55 (t, 3H, J = 7, 4Hz, SCH2CH3); 3,17 (s, 3H, NCH3); 3,40 (q, 2H, J = 7,4Hz, SCH2CH3); 6,00 (s, 2H, OCH2O); 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H
50 5); 6,83 (s, 1H, =CH); 7,37 (dd, 1H, J = 8,1; 1,0 Hz, H-6); 8,05 (s, 1H, H-2). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ: 14,7 (SCH2CH3); 25,6 (SCH2CH3); 26,9 (NCH3); 101,8 (OCH2O); 108,8 (C-5); 111,2 (C-2); 124,0 (=CH); 128,4 (C-6); 129,5 (C-1); 137,5 (NC=C); 148,3 (C-4); 149,5 (C-3); 164,1 (C-S); 170,3 (C=O). SMHR, m/z = 290,0730 encontrado (calculado para C14H14N2O3S: 290,0725, M+.).
55 REACCIÓN H:
Modo de realización general: Una solución constituida de (5Z)-5-arilidentiohidantoína 3 (1 equivalente), de ácido borónico Ar2B (OH)2 (1,5 equivalente), de Pd(PPh3)4 (5 mol %) y de CuTC (3 equivalentes) en THF anhidro (0,06 M) 5 se introduce en un tubo de Schlenk. La mezcla de reacción se lleva a reflujo del THF durante una noche bajo fuerte agitación magnética. Tras volver hasta temperatura ambiente, el medio de reacción se extrae con dichlorometano (2 veces). La fase orgánica se lava con una solución de hidrogenosulfato de sodio (1M), después con una solución de cloruro de sodio saturada y finalmente con una solución de hidrogenocarbonato de sodio (1M). La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra sobre papel y el filtrado se concentra en el evaporador rotativo al vacío. El residuo de
10 evaporación se pone en solución en caliente en el éter dietílico. Después del enfriamiento, los cristales son recogidos por filtración sobre vidrio sinterizado de porosidad n°4 bajo vacío parcial, después se purifican por cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla ciclohexano-acetato de etilo (70/30) como eluyente. La fracción de cromatografía se concentra después en el evaporador rotativo, se seca bajo vacío parcial y conduce al producto 7 esperado.
15 Ejemplo de compuesto 7:
(5Z)-5-(1,3-Benzodioxol-5-ilometilon)-3-metil-2-fenil-3,5-dihidro-4H-imidazol-4-ona (Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R1 =
Me, Ar2 = C6H5):
20 Rendimiento= 46%. Polvo amarillo, p.f. = 209-211°C. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ = 3,35 (s, 3H, NCH3); 6,01 (s, 2H, OCH2O); 6,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H-5'); 7,16 (s, 1H, C=CH); 7,47 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, J = 1,2 Hz, H-6'); 7,53 (m, 3H, H-3",H-4"); 7,84 (dd, 2H, J = 7,4 Hz, J = 2,2 Hz, H-2"); 8,14 (d, 1H, J = 1,2 Hz, H-2'). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ= 29,1 (NMe); 101,5 (OCH2O); 108,5 (C-5'); 111,5 (C-2'); 128,7 (C-2"); 128,8 (C-3"); 128,8 (C=CH); 129,0 (C-6'); 129,4
25 (C-1"); 131,4 (C-4"); 137,5 (C=CH); 137,5 (C-1'); 148,1 (C-3'); 149,7 (C-4'); 161,4 (C=N); 171,6 (C=O). SMHR, m/z: 306,0995 (calculado para C18H14N2O3: 306,10044).
Determinación de la actividad quinasa de DYRK1A
30 Reactivos bioquímicos
Orto-vanadato de sodio, EGTA, Mops, -gicerofosfato, fenilfosfato, ditiotreitol (DTT), glutationa-agarosa, glutationa, nitrofenilfosfato, proteína básica de la mielina se han obtenido de Sigma Chemicals. [γ-33P]-ATP provienen de Amersham.
35 Preparación de la quinasa DYRK1A y determinación enzimática de su actividad
La DYRK1A recombinante de rata se ha expresado en E. coli como proteína de fusión GST. Se ha purificado por cromatografía de afinidad sobre bolas de glutatación inmovilizado (elución por glutatación libre). La actividad quinasa
40 se ha determinado en el tampón C (60 mM -glicerilfosfato, 15 mM p-nitrofenilfosfato, 25 mM Mops (pH 7,2), 5 mM EGTA, 15 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM vanadato de sodio, 1 mM fenilfosfato), con 1 mg de proteína básica de la mielina/ml, en presencia de 15 µM [γ-33P] ATP (3, 000 Ci/mmol; 10 mCi/ml) en un volumen final de 30 l. Después de 30 minutos de incubación a 30ºC, se han depositado unas alícuotas de 25 l de sobrenadante sobre unos filtros Whatman P81 fosfocelulosa y los filtros se han lavado 5 veces en una solución de ácido fosfórico (10 ml/l de agua).
45 La radioactividad incorporada en el sustrato, retenida sobre los filtros húmedos, se ha contado después en presencia de líquido de centelleo ACS (Amersham). Los valores control se han sustraído y las actividades se han expresado en % del valor máximo, es decir obtenida en ausencia de inhibidores. Los valores de IC50 se han calculado a partir de curvas dosis-respuesta y son dadas en M.
50 Los resultados son dados en la tabla 2 siguiente:
Tabla 2
Referencias: 5
1: Microwave mediated solventless synthesis of new derivatives of marine alkaloid Leucettamine B. Jean René Chérouvrier, François Carreaux, Jean Pierre Bazureau Tetrahedron Letters 2002, 43, 3581-3584.
2: The insolation and synthesis of polyandrocarpamines A and B. Two new 2-aminoimidazolone compounds from the
10 Füjian ascidian, Polyandrocarpa sp. Rohan A. Davis, William Aalbersberg, Semisi Meo, Rosan Moreira da Rocha, Chris M. Ireland Tetrahedron 2002, 58, 3263-3269.
Referencia molécula
IC50 DYRK1A (µM) R1 SR2 Ar1 Reacción utilizada
ST099
6,8 Me SMe C
SB26
1,4 Me SEt G
ST094
1,8 Me Sn-Pr C
ST097
1,3 Me Si-Pr C
SB14
3,4 Me G
SB16 (invención)
0,9 Me G
ST211 (invención)
0,47 Me C
ST381 (invención)
0,44 Me SCH2CH2Cl C
ST101
2,3 Me Sn-Bu C
ST102
1,5 Me C
SA197
2,5 Me C
JR404
5,8 Me C
SB28
5,7 Me SBn G
ST342
>10 Me SEt C
ST091
>10 Me SEt C
ST078
6,7 Me SMe C
JR159
>10 Me SMe C
ST170
>10 Me SEt C
SB55
>10 Me SEt G
JR161
>10 Me SMe C
SB56
>10 Me SEt G
JR158
>10 Me SMe C
JR160
>10 Me SMe C
JR162
>10 Me SMe C
FB08
>10 Me SEt C
FB14
>10 Me Sn-Pr C
FB17
>10 Me Sn-Bu C
JR448
>10 n-Bu SMe C
SB05
>10 n-Bu SEt G
SB25
>10 n-Bu G
SB22
>10 n-Bu G
SB10
>10 n-Bu SBn G
SB60
>10 n-Bu G
SB80
>10 n-Bu SEt G
SB58
>10 n-Bu SEt G
JR411
>10 Ph C
ST105 (invención)
0,68 H SMe C
ST120 (invención)
0,44 H SEt C
ST122 (invención)
0,44 H Sn-Pr C
ST135 (invención)
0,46 H Si-Pr C
ST209 (invención)
0,17 H C
ST124 (invención)
0,59 H Sn-Bu C
ST164 (invención)
0,65 H C
ST130 (invención)
0,5 H C
ST142 (invención)
0,78 H C
ST240
2,6 H SEt C
ST286
>10 H SEt C
ST280
>10 H SEt C
Referencia molécula
IC50 DYRK1A (µM) R1 NHR3 Ar1 Reacción utilizada
FC077
4,7 Me NH2 F
FC084
2,7 Me NHMe F
FC088 (invención)
0,9 Me NHEt F
FCJR405
2,3 Me NHn-Pr D Baño de aceite
FCJR232
1,3 Me NHi-Pr D Baño de aceite
FCFD13
1,6 Me D Baño de aceite
MADE40 (invención)
0,73 Me NHCH2CH2OH D Microondas
MADE26
>10 Me D Microondas
MADE47 (invención)
0,79 Me D Microondas
MADE24
>10 Me D Microondas
IA24
>10 Me NHAc E
FCJR457
1,8 Me NHn-Bu D Baño de aceite
FCFD24
>10 Me NHi-Bu D Baño de aceite
FC107 (invención)
0,98 Me F
SA142
1,3 Me D Baño de aceite
FC103
1,2 Me F
ST025
1,7 Me NHi-Am D Baño de aceite
MADE23
3 Me D Microondas
MADE10
1,4 Me D Microondas
MADE9 (invención)
0,69 Me D Microondas
MADE8 (invención)
0,38 Me D Microondas
MADE33 (invención)
0,94 Me D Microondas
MADE30 (invención)
0,37 Me D Microondas
MADE29 (invención)
0,19 Me D Microondas
MADE39 (invención)
0,27 Me D Microondas
MADE37 (invención)
0,23 Me D Microondas
MADE36 (invención)
0,26 Me racémico D Microondas
MADE42 (invención)
0,43 Me D Microondas
MADE34 (invención)
0,86 Me D Microondas
FC097
1,4 Me NHBn F
MADE12
4,6 Me D Microondas
Molécula referencia
IC50 DYK1A (µM) R1 NHR3 Ar1 Reacción utilizada
ST092
>10 Me NHn-Pr D Baño de aceite
FCFD14
>10 Me NHn-Pr D Baño de aceite
FC104b
>10 Me NHi-Pr D Baño de aceite
FCFD11
>10 Me NHn-Pr D Baño de aceite
FCFD08
>10 Me NHn-Pr D Baño de aceite
FC095
>10 Me NHi-Pr D Baño de aceite
FC092
>10 Me NHn-Pr D Baño de aceite
FC109
>10 Me NHi-Pr D Baño de aceite
SA164
>10 n-Bu D Microondas
JR442
>10 n-Bu NHn-Pr D Baño de aceite
FCJR464
>10 n-Bu NHn-Bu D Baño de aceite
JR445
>10 Ph NHn-Pr D Baño de aceite
FC085
1,7 H NHMe F
FC090
1,1 H NHEt F
FC126 (invención)
0,89 H NHn-Pr F
MADE44 (invención )
0,071 H D Microondas
MADE48 (invención )
0,084 H D Microondas
FC114 (invención)
0,5 H F
ST325 (invención)
0,17 H NH2 F
ST326
>10 H NH2 F
ST033
0,3 Me F
Molécula referencia
IC50 DYRK1A (µM) R1 Ar2 Ar1 Reacción utilizada
NL39
3,2 Me Ph H
NL96 (invención)
0,43 Me C6H5-pOH H
NL88A (invención)
0,22 Me H
Referencias:
5 1: Microwave mediated solventless synthesis of new derivatives of marine alkaloid Leucettamine B. Jean René Chérouvrier, François Carreaux, Jean Pierre Bazureau Tetrahedron Letters 2002, 43, 3581-3584.
2: Parallel solution phase synthesis of 2-alkyltio-3,5-dihydro-4H-imidazol-4-ona by one-pot three component domino
reacción. Stéven Renault, Sarah Bertrand, François Carreaux*, Jean Pierre Bazureau*. Journal of Combinatorial 10 Chemistry 2007, 9, aceptada para publicación (espera de autorización para ACS en ASAP).
3: Synthesis of the marine alkaloid Leucettamine B Nathalie Roué, Ian Bergman Tetrahedron 1999, 55, 14729-14738.
4: The isolation and synthesis of polyandrocarpamines A and B. Two new 2-aminoimidazalone compounds from the Fidjian ascidian, Polyandrocarpa sp. Rohan A. Davis, William Aalbersberg, Semisi Meo, Rosan Moreira da Rocha, Chris M. Ireland Tetrahedron 2002, 58, 3263-3269.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Derivado de imidazolonas de fórmula (I)
    5 para su utilización en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, de la enfermedad de Pick y de la trisomía 21, seleccionado entre los derivados de formula (I) en los que 10 R=R2S R2= CH2C≡CH; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2C≡N; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, 15 R2= CH2CH2Cl; R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, 20 R2= CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH(CH3)2; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, 25 R2= CH2C≡N; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2CH2CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, 30 R2= CH2CH2OCH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2T1 con T1 = ciclopropilo; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2T1 con T1= ciclobutilo; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, 35 R=R3NH R3= CH2CH3; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, 40 R3= CH2CH2OH; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= CH2CH(OH)(CH2OH); R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= CH2T1 con T1 = ciclopropilo; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, 45 R3= o-OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= p-OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, 50 R3= p-OH, m-CO2H-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= 1,3-benzodioxol-5-ilo; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= p-m-OCH2CH2O-C6H3; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, 55 R3= p-OCH3-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= m-CH2OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, 60 R3= m-HOCH(CH3)-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
    R3= C6H5; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= p-CH2COOH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
    R3= CH2CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= -C6H5; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= -p-OH-C6H4; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= CH2T1 con T1 = ciclopropilo; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= H; R1 = H; Ar1 = p-OH,m-OCH3-C6H3,
    R=Ar2 Ar2= -p-OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, Ar2= 1,3-benzodioxol-5-ilo; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo.
  2. 2.
    Derivados según la reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
  3. 3.
    Derivados de imidazolonas de fórmula (I)
    seleccionados entre los derivados en los que R=R2S R2= CH2C≡N; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2CH2Cl, R1 = Me; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
    R2= CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,R2= CH2CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH(CH3)2; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2C≡N; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2CH2CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
    R2= CH2CH2OCH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2T1 con T1 = ciclopropilo; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R2= CH2T1 con T1= ciclobutilo; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R=R3NH R3= CH2CH3; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
    R3= CH2CH2OH; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= CH2CH(OH)(CH2OH); R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= CH2T1 con T1 = ciclopropilo; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
    R3= o-OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= p-OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
    5 R3= p-OH,m-CO2H-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= 1,3-benzodioxol-5-ilo; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
    10 R3= p-m-OCH2CH2O-C6H3; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= p-OCH3-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= m-CH2OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo,
    15 R3= m-HOCH(CH3)-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= C6H5; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, 20 R3= p-CH2COOH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= CH2CH2CH3; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= -C6H5; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, 25 R3= -p-OH-C6H4; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, R3= CH2T1 con T1 = ciclopropilo; R1 = H; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, 30 R=Ar2 Ar2= -p-OH-C6H4; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo, Ar2= 1,3-benzodioxol-5-ilo; R1 = CH3; Ar1 = 1,3-benzodioxol-5-ilo. 35
  4. 4. Composición farmacéuticas, caracterizadas por que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un derivado según la reivindicación anterior.
  5. 5.
    Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 4, para el tratamiento de enfermedades 40 neurodegenerativas, en particular de la enfermedad de Alzheimer.
  6. 6. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 4, para el tratamiento de la enfermedad de Pick.
  7. 7.
    Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 4, para el tratamiento de la trisomía 21. 45
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102405212B (zh) 2009-02-18 2016-01-27 康奈尔大学 在体内外使用的偶联识别/检测系统
EP2281824A1 (en) 2009-08-07 2011-02-09 Noscira, S.A. Furan-imidazolone derivatives, for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders
US11453646B2 (en) 2011-07-27 2022-09-27 Cornell University Methods for RNA detection and quantification
CA2880487C (en) * 2012-07-30 2018-07-24 Kyoto University Compound and pharmaceutical composition for neuropsychological disorder or malignant tumor
FR3002044A1 (fr) * 2013-02-08 2014-08-15 Centre Nat Rech Scient Marqueur dyrk1a pour la maladie d'alzheimer
WO2015031718A1 (en) * 2013-08-29 2015-03-05 Mcquade D Tyler Methods of making 2-halonicotinonitriles
US9664676B2 (en) 2013-09-06 2017-05-30 Cornell University RNA sequences that induce fluorescence of small molecule fluorophores
CN104370891B (zh) * 2014-10-17 2016-09-07 中国农业大学 一种5-(丁烯内酯-3-亚乙基)-2-氨基咪唑啉酮类化合物、制备方法及其应用
RU2730550C1 (ru) * 2019-05-15 2020-08-24 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения
WO2021114314A1 (en) * 2019-12-14 2021-06-17 Tongji University Novel heterocyclic derivatives with cardiomyocyte proliferation activity for treatment of heart diseases
JP2023506321A (ja) * 2019-12-14 2023-02-15 シャンハイ イースト ホスピタル（イースト ホスピタル，トンジ ユニバーシティ スクール オブ メディシン） 心臓病の治療のための心筋細胞増殖活性を有する複素環式誘導体の使用
US20230167104A1 (en) 2020-04-30 2023-06-01 Perha Pharmaceuticals New imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4
EP3904354A1 (en) 2020-04-30 2021-11-03 Perha Pharmaceuticals New imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4
EP4173674A1 (en) 2021-10-26 2023-05-03 Perha Pharmaceuticals Imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4
EP4173673A1 (en) 2021-10-26 2023-05-03 Perha Pharmaceuticals Imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4
EP4173675A1 (en) 2021-10-26 2023-05-03 Perha Pharmaceuticals Imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1038050B (de) * 1955-11-17 1958-09-04 Farmaceutici Italia S A Soc Verfahren zur Herstellung von 5-(3', 4'-Dioxybenzyliden)-Derivaten heterocyclischer Verbindungen
DD95843A5 (es) * 1971-01-21 1973-02-20
US4431656A (en) * 1981-02-05 1984-02-14 Kanegafuchi Chemical Industry Company Limited 3,5-di-Tert-butylstyrene derivatives, salts thereof, and pharmaceutical compositions containing the same as an active ingredient
GR79384B (es) * 1982-08-20 1984-10-22 Hoechst Uk Ltd
IE62214B1 (en) * 1988-05-25 1995-01-11 Warner Lambert Co Arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents
EP0422900B1 (en) * 1989-10-09 1994-03-16 Kabushiki Kaisha Toshiba Organic nonlinear optical material and nonlinear optical element
US5143928A (en) * 1990-03-27 1992-09-01 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents
HU214872B (hu) * 1990-04-27 1998-07-28 Orion-Yhtymä Oy Eljárás farmakológiailag aktív új katecholszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
JP3015702B2 (ja) * 1995-02-21 2000-03-06 株式会社アラクス イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
US6218437B1 (en) * 1996-09-30 2001-04-17 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
PL187019B1 (pl) * 1997-02-19 2004-04-30 Univ Jagiellonski Collegium Me Nowe związki, pochodne 5-arylideno-4-okso-2-imidazolidynoglicyny
EG21566A (en) * 1999-09-21 2001-12-31 Hosny Hamed Hoharam Synthesis of 5-(4-dimethylaminobenzli-dene)-2-phenylhydrozino (1,3-h) imidazole-4-one (iii)
BR0316386A (pt) * 2002-12-06 2005-09-27 Warner Lambert Co Benzoxazin-3-onas e seus derivados como inibidores de p13k
FR2855755B1 (fr) * 2003-06-05 2007-09-07 Oreal Utilisation d'au moins un filtre de la lumiere bleue pour preserve le capital de carotenoides endogenes de la peau; nouveaux filtres de la lumiere bleue; compositions cosmetiques
JP4908210B2 (ja) * 2003-07-28 2012-04-04 メルク セローノ ソシエテ アノニム Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として使用するための２−イミノ−４−（チオ）オキソ−５−ポリシクロビニルアゾリン類
US7268231B2 (en) * 2004-10-14 2007-09-11 Hoffmann-La Roche Inc. 1,5-Naphthyridine azolinone
EP1868616A2 (en) * 2005-03-29 2007-12-26 The University of Maryland, Baltimore Inhibitors for extracellular signal-regulated kinase docking domains and uses therefor
US7304074B2 (en) * 2005-04-05 2007-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 1,5-naphthyridine azolinones
JP2007063444A (ja) * 2005-08-31 2007-03-15 Tdk Corp 錯化合物及びこれを用いた光記録媒体
US7371862B2 (en) * 2005-11-11 2008-05-13 Pfizer Italia S.R.L. Azaindolylidene derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP1960395A4 (en) * 2005-12-07 2009-12-02 American Diagnostica Inc INHIBITORS OF PLASMINOGENACTIVATORINHIBITOR-1

Also Published As

Publication number Publication date
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