PT1575942E - Compostos possuindo efeito de inibição selectivo sobre a gsk3 - Google Patents

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PT1575942E
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Stefan Berg
Sven Hellberg
Peter Soederman
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTOS POSSUINDO EFEITO INIBIDOR SELECTIVO SOBRE A GSK3"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula I como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de sal desta, farmaceuticamente aceitáveis, a formulações farmacêuticas contendo os referidos compostos e à utilização dos referidos compostos em terapêutica. A presente invenção refere-se ainda a processos para a preparação de compostos de fórmula I e a novos intermediários utilizados na sua preparação.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A cinase de sintase de glicogénio 3 (GSK3) é uma cinase de proteína serina/treonina composta por duas isoformas (a e β) que são codificadas por genes distintos, mas são altamente homólogas no domínio catalítico. A GSK3 é expressa de forma elevada no sistema nervoso central e periférico. A GSK3 fosforila vários substratos, incluindo tau, β-catenina, sintase de glicogénio, desidrogenase de piruvato e factor 2b de iniciação de alongamento (elF2b). A insulina e os factores de crescimento activam a cinase de proteína B que fosforila a GSK3 no resíduo da serina 9 e a inactiva. 1
Demências da Doença de Alzheimer (AD) e taupatias. A AD caracteriza-se pelo declínio cognitivo, disfunção colinérgica, emaranhados neurofibrilares e placas senis consistindo em depósitos amilóides-β. A sequência destes eventos na AD não é clara, mas crê-se que estejam relacionados. A cinase de sintase de glicogénio 3β (ΰ3Κ3β) ou a cinase de fosforilação de tau (τ) fosforila selectivamente a proteína τ associada aos microtúbulos nos neurónios, em locais que são hiperfosforilados em cérebros de AD. A proteína τ hiperfosforilada possui baixa afinidade para os microtúbulos e acumula-se como filamentos helicoidais emparelhados, que são os principais componentes que constituem os emaranhados neurofibrilares e as teias de neuropilo em cérebros de AD. Isto resulta na despolimerização dos microtúbulos que conduz à morte anterior dos neurónios e à distrofia neurítica. Os emaranhados neurofibrilares encontram-se consistentemente em doenças tais como AD, esclerose lateral amiotrófica, parkinsonismo-demência de Gaum, degeneração corticobasal, demência pugilística e traumatismo craniano, síndrome de Down, parkinsonismo pós-encefalítico, paralisia supranuclear progressiva, doença de Niemann-Pick e doença de Pick. A adição de amilóide β a culturas primárias do hipocampo resulta na hiperfosforilação de τ num estado do tipo filamentos helicoidais emparelhados através da indução da actividade de ΰ3Κ3β, seguida pela interrupção de transporte axonal e morte neuronal (Imahori e Uchida, J. Biochem 121: 179-188, 1997). A ΰ3Κ3β marca, de um modo preferido, emaranhados neurofibrilares e revelou ser activa em neurónios pré-emaranhados em cérebros de AD. Os níveis de proteína GSK3 também são aumentados em 50% em tecido cerebral de doentes com AD. Além disso, a 63Κ3β fosforila a desidrogenase de piruvato, uma enzima chave na via glicolítica e previne a conversão do piruvato em acetil-Co-A (Hoshi et al., 2 PNAS 93:2719-2723, 1996). 0 acetil-Co-A é crítico para a síntese de acetilcolina, um neurotransmissor com funções cognitivas. Assim, a inibição de GSK3p pode possuir efeitos benéficos na progressão, assim como os défices cognitivos associados com a doença de Alzheimer e outras doenças acima referidas.
Doenças Neurodegenerativas Crónicas e Agudas. A activação da via PI3K/Akt mediada pelo factor de crescimento demonstrou desempenhar um papel chave na sobrevivência neuronal. A activação desta via resulta na inibição de GSK3p. Estudos recentes (Bhat et al., PNAS 97:11074-11079 (2000)) indicam que a actividade de GSK3p é aumentada em modelos celulares e animais da neurodegeneração, tal como isquemia cerebral ou após privação do factor de crescimento. Por exemplo, a fosforilação do sítio activo foi aumentada nos neurónios vulneráveis à apoptose, um tipo de morte celular que se pensa que ocorre normalmente em doenças degenerativas crónicas e agudas, tais como doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, Doença de
Huntington e demência de HIV, derrame cerebral isquémico e traumatismo craniano. 0 lítio foi neuroprotector ao inibir a apoptose em células e no cérebro a doses que resultaram na inibição de GSK3p. Assim, os inibidores de GSK3p podem ser úteis para atenuar o curso de doenças neurodegenerativas. 3
Distúrbios Bipolares (BD)
Os Distúrbios Bipolares são caracterizados por episódios maníacos e episódios depressivos. 0 lítio foi utilizado para tratar BD com base nos seus efeitos estabilizadores do humor. A desvantagem do lítio é a janela terapêutica estreita e o perigo de sobredosagem que pode conduzir à intoxicação com lítio. A recente descoberta que o lítio inibe a GSK3 a concentrações terapêuticas levantou a possibilidade de esta enzima representar um alvo chave da acção do lítio no cérebro (Stambolic et al., Curr. Biol. 6:1664-1668, 1996; Klein e Melton; PNAS 93:8455-8459, 1996) . A inibição de GSK3p pode, deste modo, ser de relevância terapêutica no tratamento de BD, assim como em doentes com AD que possuem distúrbios afectivos.
Esquizofrenia A GSK3 está envolvida em cascatas de transdução de sinal de múltiplos processos celulares, particularmente durante desenvolvimento neuronal. Kozlovsky et al. (Am J Psychiatry, Maio de 2000; 157(5):831-3) descobriram que os níveis de GSK3p foram 41% mais baixos nos doentes esquizofrénicos do que nos indivíduos de comparação. Este estudo indica que a esquizofrenia envolve a patologia do neurodesenvolvimento e que a regulação de GSK3 anormal poderia desempenhar um papel na esquizofrenia. Além disso, foram relatados níveis reduzidos de β-catenina em doentes que apresentam esquizofrenia (Cotter et al., Neuroreport 9: 1379-1383 (1998)). 4
Diabetes A insulina estimula a síntese de glicogénio nos músculos esqueléticos através de desfosforilação e, desse modo, a activação da sintase de glicogénio. Em condições de repouso, a GSK3 fosforila e inactiva a sintase de glicogénio através de desfosforilação. A GSK3 é também sobre-expressa em músculos de doentes diabéticos de Tipo II (Nikoulina et al., Diabetes, Fev de 2000; 49(2):263-71). A inibição de GSK3 aumenta a actividade da sintase de glicogénio diminuindo desse modo os níveis de glucose através da sua conversão em glicogénio. A inibição de GSK3 pode, deste modo, ser de relevância terapêutica no tratamento de diabetes de Tipo I e Tipo II, neuropatia diabética e distúrbios relacionados com a diabetes.
Queda de cabelo A GSK3 fosforila e degrada a β-catenina. A β-catenina é um efector da via para a síntese da queratonina. A estabilização da β-catenina pode ser levada a aumentar o desenvolvimento de cabelo. Murganhos expressando uma β-catenina estabilizada através da mutação de sítios fosforilados por GSK3 sofrem um processo semelhante à morfogénese do cabelo de novo (Gat et al., Cell 25 de Nov de 1998; 95(5):605-14)). Os novos folículos formaram glândulas sebáceas e papilas dérmicas, normalmente estabelecidas apenas na embriogénese. Assim, a inibição de GSK3 pode oferecer tratamento para a calvície. 5
Contraceptivos Orais
Vijajaraghavan et al. (Biol Reprod Junho de 2000; 62(6):1647-54) relataram que a GSK3 é elevada em espermatozóides móveis versus imóveis. A imunocitoquimica revelou que a GSK3 está presente no flagelo e na porção anterior da cabeça do espermatozóide. Estes resultados sugerem que a GSK3 pode ser um elemento chave na base da iniciação da mobilidade na epididimia e na regulação da função dos espermatozóides maduros. Os inibidores da GSK3 podem ser úteis como contraceptivos para indivíduos masculinos.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO 0 objectivo da presente invenção é proporcionar compostos possuindo um efeito de inibição selectivo sobre GSK3 assim como possuindo uma boa biodisponibilidade. Consequentemente, a presente invenção proporciona um composto de fórmula I:
em que: Z é N; Y é CONR5, NR5CO, so2nr5, nr5so2, CH2NR5, NRsC0NR5, CH2CO, CO ou CH20; 6 X é N; P é fenilo; Q é alquiloCi-6, alceniloC2-6 ou alciniloC2-ê; R é alquilCo-6 (S02) NR1R2, R1 e R2 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquil-hetererocicloalquiloC0-6f alquilCi-6NR6R7, alquilariloCo-6 © alquilCo-êheteroarilo, em que qualquer alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilCo-êheterocicloalquilo, alquilC0-6arilo, alquilCo-êheteroarilo pode ser substituído por um ou mais A; R1 e R2 podem, em conjunto, formar um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros substituído, contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; R9 é seleccionado independentemente de halogéneo, nitro, CHO, alquilC0-6CN, OalquilCi_6CN, alquilCo-êOR6, OalquilCi-êOR6, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alquilC0-6NR6R7, OalquilCi-6NR6R7, OalquilCi-6OalquilCi-6NR6R7, NR6OR7, alquilC0-6CO2R6, 0alquilCi-6C02R6, alquilC0-6CONR6R7, OalquilCi_6CONRêR7, OalquilCi-6NR6 (CO) R7, alquilC0-6NR6 (CO) R7, 0(C0)NR6R7, NRê (CO) OR7, NRê (CO) NRêR7, 0(C0)0R6, 0(C0)Rê, alquilCo-eCOR6, OalquilCi_êCOR6, NR6 (CO) (CO) R6, NR6(CO) (CO)NR6R7, SR6, alquilCo-6 (S02) NR6R7, 7 0alquilCi-6NR6(S02)R7,
OalquilCo-g (S02) NR6R7, alquilCo-6 (SO) NRêR7,
OalquilCi-6 (SO) NR6R7, SO3R6, alquilCo-êNR6 (S02) NRêR7, OalquilCi-êNR6 (SO) R7, alquilCo-eNR6 (SO)R7, OalquilC0-6SO2Rê, alquilC0-6SO2Rê, alquilCo-êSOR6, alquiloCi_6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilC0-6CÍcloalquiloC3-6, alquilariloC0-6 e alquilCo-êheteroarilo, em que qualquer alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2_6, alquilC0-6CÍcloalquiloC3-6, alquilariloCo-6 e alquilC0-6heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais A; R4 é seleccionado independentemente de halogéneo, nitro, CHO, CN, OalquilCi-êCN, OR6, OalquilCi_6OR6, f luorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, NRêR7, OalquilCi-6NRêR7, NR6OR7, C02R6, 0alquilCi-6C02R6, CONR6R7, OalquilCi_6CONR6R7, OalquilCi-eNR6 (CO)R7, NR6(CO)R7, 0(C0)NR6R7, NR6(CO)OR7, NR6(CO)NR6R7, 0(C0)0R6, 0(C0)R6, COR6, OalquilCi-6COR6, NR6(CO) (CO)R6, NR6 (CO) (CO)NR6R7, SR6, (S02)NR6R7,
OalquilCi-eNR6 (S02)R7, OalquilC0-6 (S02) NR6R7, (SO)NR6R7,
OalquilCi-6 (SO)NR6R7, SO3R6, NR6 (S02) NR6R7, NR6(SO)R7, OalquilCi-eNR6 (SO)R7, OalquilC0-6SO2R6, S02R6, SOR6, cicloalquiloC3-6, fenilo, um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou insaturado, e o referido anel fenilo ou anel heteroaromático de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 5 ou 6 membros pode ser opcionalmente fundido com um anel parcialmente saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros, contendo átomos seleccionados 8 independentemente de C, N, 0 ou S em que qualquer cicloalquiloC3-6, fenilo, anel heteroaromático de 5 ou 6 membros com um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S ou um anel heterociclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S; pode ser opcionalmente substituído por um ou mais A; m é 0, n é 0, 1, 2, 3 ou 4; R5 é hidrogénio ou alquiloCi-6 R6 e R7 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-sCÍcloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, alquilCo-6heteroarilo e alquilCi-6NR8R9; R6 e R7 podem, em conjunto, formar a anel heterociclico de 5 ou 6 membros substituído contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 ou S, cujo anel heterociclico pode ser opcionalmente substituído por A e em que um grupo CH2 pode ser opcionalmente substituído por um grupo CO; R8 e R9 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo e alquilCo-êheteroarilo; 9 R8 e R9 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; R10 é hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2_6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, alquiloCo-gheteroarilo ou alquilCi-gNR R ; R11 é alquilCi-6NR8R9; R10 e R11 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; R12 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; em que qualquer alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilC0-6CÍcloalquiloC3-6, alquiloCo-6heterocicloalquilo, alquilCo-6arilo, alquilCo-6heteroarilo definido sob R5 a R12 pode ser substituído por um ou mais A; A é halogéneo, nitro, oxo (=0) , CHO, CN, OR6, alquiloCi_6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilC0-6CicloalquilC3-6, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alquilC0-6NR6R7, OalquilCi-6NR6R7, C02R8, CONR6R7, NR6(C0)Rê, 0 (CO) R6, COR6, SR6, (S02)NR6R7, (SO) NRêR7, S03R6, S02R6 ou SOR6; 10 como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável.
Um aspecto da invenção refere-se a compostos de fórmula I, em que em que Z e X é N; Pé fenilo; R é alquilC0-6 (S02) NR1R2; e m é 0.
Numa forma de realização deste aspecto, R1 e R2 em alquilCo-6 (S02)NR1R2 formam, em conjunto, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S.
Noutra forma de realização deste aspecto, são proporcionados tais compostos em que o referido anel heterocíclico compreende um ou mais heteroátomos N e o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído por A, de um modo preferido um alquiloCi-6.
Outro aspecto da invenção refere-se a compostos de fórmula I, em que Y é CONR5; R5 é hidrogénio; Q é alquiloCi-6; R4 é seleccionado de: fenilo, um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, contendo um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou insaturado, CN, OR6, S02R6, NR6(CO)R7, (S02)NR6R7, e CONR6R7; e n é 1; o referido fenilo, anel heteroaromático de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 5 ou 6 membros pode ser opcionalmente substituído por A. 11
Uma forma de realização deste aspecto refere-se a compostos em que A é seleccionado de OR6, alquiloCi-6, oxo (=0) e nitro; e Rê e/ou R7 são seleccionados de alquiloCi-6 e hidrogénio.
Noutro aspecto da invenção são proporcionados os seguintes compostos: 3-Amino-N- (2-cianoetil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-N- (3-amino-3-oxopropil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-N- (2-nitrobenzil)-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)-fenil]pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-N- (2-metoxibenzil)-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)-fenil]pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-N- (3-morfolin-4-ilpropil)-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil) fenil]pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-N- [3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida; como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável,
Cloridrato de 3-amino-N-(2-morfolin-4-iletil)-6-[4- (pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida; Cloridrato de 3-amino-N-[2-(l#-imidazol-4-il)etil]-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida; Cloridrato de 3-amino-N-[3-(líí-imidazol-l-il)propil]-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida; Cloridrato de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-l- il)sulfonil]-fenil]-N-(2-tien-2-iletil)pirazina-2-carboxamida; 12
Cloridrato de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-l- il)sulfonil]-fenil}-N- (tien-2-ilmetil)pirazina-2-carboxamida;
Cloridrato de 3-amino-I\7- (2-metoxietil)-6-{4-[ (4- metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}pirazina-2-carboxamida; Cloridrato de 3-amino-N-(3-metoxipropil)-6-{4-[ (4- metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}pirazina-2-carboxamida; Cloridrato de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-l- il)sulfonil]-fenil]-N-[3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil]pirazina-2-carboxamida;
Dicloridrato de 3-amino-W- (cianometil)-6-{4-[(4- metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}pirazina-2-carboxamida; Cloridrato de 3-amino-6-[4-[(4-metil-l- piperazinil)sulfonil]fenil]-N-[2-(lH-pirrol-l-il)etil]-2-pirazinacarboxamida;
Cloridrato de 3-amino-6-[4-[(4-metil-l- piperazinil)sulfonil]-fenil]-N-[2-(metilsulfonil)etil] -2-pirazinacarboxamida;
Cloridrato de N-[2-(acetilamino)etil]-3-amino-6-[4-[(4-metil-l-piperazmil)sulfonil]fenil]-2-pirazinacarboxamida; Cloridrato de 3-amino-6-[4-[(4-metil-l- piperazinil)sulfonil]-fenil]-N-[2-(2-oxo-l-imidazolidinil)etil]-2-pirazinacarboxamida;
Cloridrato de 3-amino-Jí-[2-(aminossulfonil) etil]-6-[4-[ (4-metil-l-piperazinil)sulfonil]fenil]-2-pirazinacarboxamida; ou como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal alternativo farmaceuticamente aceitável. 13
Outro aspecto da invenção é os compostos de fórmulas XIXa, IV, XXII, que são úteis como intermediários na preparação de compostos de fórmula I.
Um composto de fórmula XIXa
(XIXa) eiT> que P é fenilo R1 e R2 formam, em conjunto, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; R3 é seleccionado independentemente de halogéneo, nitro, CHO, alquilCo-êCN, OalquilCi_6CN, alquilCo-êOR6, OalquilCi-6OR6, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alquilC0-6NR6R7, OalquilCi-6NR6R7, OalquilCi-sOalquilCi-6NR6R7, NR6OR7, alquilCo-eCOzR6, 0alquilCi_6C02R6, alquilC0-6CONR6R7,
OalquilCi-6CONR6R7, OalquilCi_6NR6 (CO) R7, alquilC0-6NR6 (CO) R7, 0(C0)NR6R7, NR6(CO)OR7, NR6 (CO)NR6R7, 0(C0)0R6, 0(C0)R6,
OalquilCi-6COR6, SR6, alquilCo-6COR6, NR6(CO) (CO)NR6R7, 0alquilCi-6NR6(S02)R7, NR (CO)(CO)R , alquilCo-6 (S02)NR6R7, OalquilCo-6 (S02) NR6R7, 14 alquilCo-6 (SO) NR6R7, OalquilCi-g (SO) NR6R7, SO3R6, alquilCo-eNR6 (S02)NR6R7, alquilC0_6NR6 (SO) R7, Oalquil
Ci-6NR6(SO)R7, OalquilC0-6SO2R6, alquilCo-6S02R6, alquilCo-eSOR6, alquilCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilC0-6CÍcloalquiloC3-ê, alquilC0-6arilo e alquilC0-6heteroarilo, em que qualquer alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilC0-6CÍcloalquiloC3-6f alquilC0-6arilo e alquilCo-gheteroarilo podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais A; R6 e R7 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, alquilC0-6heteroarilo e alquilCi-6NR8R9; R6 e R7 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A e em que a grupo CH2 pode ser opcionalmente substituído por um grupo CO; R8 e R9 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo e alquilCo-6heteroarilo; R8 e R9 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; m é 0, 15 R15 é um grupo delineado no Esquema I, em que R16 e R17 são hidroxilo e B é boro;
A é alquiloCi-6, como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal.
Um composto de fórmula XIXa (RS)m
em que R1 e R2 formam, em conjunto, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; m é 0; A é alquiloCi-6,· 16 como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal.
Um composto de fórmula IV
Hal
ti (3EV) em que Y é CONR5 ; X é N; Z é N; Q é alquiloCi-6; R4 é seleccionado independentemente de CN, OR6, um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou insaturado, em que qualquer anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S; pode ser opcionalmente substituído por A; 17 R5 é hidrogénio; Rê é, alquiloCi-6; n é 1; A é oxo (=0);
como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal. Um composto de fórmula XXII
Poliestireno em que: Z é N; X é CH ou N; P é fenilo ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S e o referido fenilo ou anel heteroaromático de 5 ou 6 membros pode ser opcionalmente fundido com um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado 18 contendo átomos seleccionados independentemente de C, N, 0 ou S;
R CHO, fluorometoxilo, difluorometoxilo,
Rt-,2 trifluorometoxilo, alquilC0-6 (S02) NR1R2, OalquilC0-6 (S02) NR1R/,
OalquilCi-e (SO)NR1R2, alquilCi-6 (SO) NR^, alquilCo-gNR1 (SO) Rz, l-r-,2
OalquÍlCi-êNR (SO)R , OalquilCi-gNR1 (S02)R2, alquilCo-gNR (S02) NR2R2, alquilCo-6 (S02) alquilCi-6NR1R2, 1π2
OalquilCo-6 (S02) alquilCi-6NR1R2, alquilC0-6 (SO) alquilCi-6NR1R/, 1π2
OalquilCi-6 (SO) alquilCi_6NR R
OalquilCi-eSalquilCi-gNR^2, alquilCo-6SalquilCi-6NR1R2, OalquilCi-60alquiloCi-6, alquilCi-60alquilCi-6NR1R2, alquilCo-6CONR10Rn,
OalquilCi-60alquilCi-6NR1R2, OalquilCo-gCONR^2,
OalquilCi-6NR1R2, alquilC0-6NR10 (CO) R11, OalquilCi-gNR1 (CO) R2, alquilCo-gNR^R11, alquilCo-êO (CO) R11, alquilCo-eCOR11, alquilCo-eNR11 (CO)R10,
OalquilCi-gCOR1, OalquilCi-êO (CO) R1, NR^R11, alquilCo-eC (NR10) OalquilCo-eC (NR1) NR2R2, alquilCo-eC (NRn)N(R10) 2, alquilCo-eNR10 (CO)OR11,
OalquilCi-êCN,
OalquilCi-gNR1 (CO) OR2, alquilCo-sNR11 (CO)OR10, NR2OR2, alquilCo-6 (CO) OR8, OalquilCi-6 (CO) OR1, NR1 (CO) NR2R2, NR2(CO) (CO)R2, NR2(CO) (CO)NR2R2, OR12 ou SO3R1; R1 e R2 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2_6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilCo-êheterocicloalquilo, alquilCi-6NR6R7, alquilCo-êârilo e alquilCo-6heteroarilo, em que qualquer alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilCo-êheterocicloalquilo, alquilC0-6arilo, alquilC0-6heteroarilo pode ser substituído por um ou mais A; R1 e R2 podem, em conjunto, formar a anel heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído contendo um ou mais heteroátomos 19 seleccionados independentemente de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A;
R seleccionado independentemente de halogéneo, nitro, CHO, alquilC0-6CN, OalquilCi-SCN, alquilC0-6OR6, OalquilCi-gOR , fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alquilC0-6NR6R7, OalquilCi-6NR6R7, 0alquilCi-60alquilCi-6NR6R7, NR6OR7, alquilCo-6C02R6, 0aiquilCi-6C02R6, ,6π7 alquilCo-6CONR6R7,
OalquilCi-6CONRbR', OalquilCi-6NRb (CO) R;, alquilC0-6NRb (CO) R', 0(C0)NR6R7, NR6 (CO) OR7, alquilC0-6COR , NR6(CO) (CO)NR6R7, OalquilCi-6NR6 (S02)R7, NR6 (CO)NR6R7, OalquilCi-6COR6, 0 (CO) OR6, 0 (CO) Rb, SR6, alquilCo-ζ NR6 (CO) (CO) R6, (S02)NR6R7,
OalquilCo-6 (S02)NR6R7, alquilCo-6 (SO) NR6R7, alquilCo-sNR6 (S02) NR6R7,
OalquilCi-6 (SO)NR6R7, S03R , alquilCo-êNR6 (SO) R7,
OalquilCi-6NR6 (SO) R7, alquilCo-eSOR6, alquiloCi-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6,
OalquilCo-êS02R , alquilCo-êS02R , alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-êarilo e alquilCo-êheteroarilo, em que qualquer alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilCo-êarilo e alquilCo-êheteroarilo pode ser opcionalmente substituídos por um ou mais A; R6 e R7 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alciniloC2-6, alquilC0-6arilo, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alquilC0-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC0-6heteroarilo e alquilCi-6NR8R9; R6 e R7 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, O ou S, cujo anel 20 heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A e em que a grupo CH2 pode ser opcionalmente substituído por um grupo CO; R8 e R9 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilC0-6CÍdoalquiloC3-6, alquilC0-6arilo e alquilCo-gheteroarilo; R8 e R9 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; R10 é hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilCo-êarilo, alquilC0-6heteroarilo ou alquilCi-6NR8R9; R11 é alquilCi-6NR8R9; R10 e R11 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; A é halogéneo, oxo (=0), nitro, CHO, CN, 0R6, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alquilC0-6NR6R7, OalquilCi_6NR6R7, C02R8, CONR6R7, NR6(CO)R6, 0 (CO) R6, COR6, SR6, (S02)NR6R7, (SO)NR6R7, SO3R6, S02R6 ou SOR6; 21 m é Ο, 1, 2, 3 ou 4;
como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal. Um composto de fórmula XXII
Poliestireno m (XXII) em que: Z é N; X é N; P é fenilo; R é alquilCo-6 (S02) NR1R2; R1 e R2 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído, contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 ou S; m é 0; como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal. 22
Ainda noutro aspecto da invenção, são proporcionados os seguintes compostos, que são úteis como intermediários na preparação de compostos de fórmula I: 1- [(4-Bromofenil)sulfonil]pirrolidina; Ácido 4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenilborónico; Ácido 4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenilborónico; 3-Amino-6-bromo-N-(2-morfolin-4-iletil)pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-6-bromo-W- [2-(lH-imidazol-4-il)etil]pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-6-bromo-N- [3- (ltf-imidazol-l-il) propil] pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-6-bromo-W- (2-tien-2-iletil)pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-6-bromo-2V- (tien-2-ilmetil) pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-6-bromo-N-(2-metoxietil)pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-6-bromo-i\J- (3-metoxipropil) pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-6-bromo-IV- [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] pirazina- 2- carboxamida; 3- Amino-6-bromo-W-(cianometil)pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-6-[4-(piolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxilato de metilo; 3-{[2,6-Dimetoxi-4-(2-feniletoxi)benzil]amino}— 6—[4 — (pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxilato de metilo poliestireno; Ácido 3-{[2, 6-dimetoxi-4-(2-feniletoxi)benzil]amino}-6- [4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxilico poliestireno; como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal. 23
Estão listadas abaixo definições de vários termos utilizados na descrição e nas reivindicações para descrever a presente invenção.
Para evitar qualquer dúvida deve ser entendido que, quando nesta descrição um grupo é qualificado como "aqui definido anteriormente", "anteriormente aqui definido", "é como definido acima" ou "são como definido acima", o referido grupo compreende a definição mais lata e a primeira que ocorre, bem como cada uma e todas as definições preferidas para esse grupo.
Para evitar qualquer dúvida deve ser entendido que, nesta descrição, "C0-6" significa um grupo de carbono possuindo 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. 0 termo "alquilo", como aqui utilizado, inclui quer grupos alquilo de cadeia linear como ramificada. AlquiloCi-6 pode ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, hexilo. 0 termo "cicloalquiloC3-6", como aqui utilizado refere-se a um sistema de anel de hidrocarbono monocíclico possuindo 3 a 6 átomos de carbono. O cicloalquiloC3-6 pode ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo. 24 0 termo "alcoxilo", como aqui utilizado, salvo referência em contrário inclui grupos O"alquilo" em que "alquilo" é como aqui definido anteriormente. 0 alcoxiloCi-6 pode ser metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo, i-butoxilo, s-butoxilo, t-butoxilo, n-pentiloxilo, i-pentiloxilo, t-pentiloxilo, neo-pentiloxilo, hexiloxilo. 0 termo "alcenilo", como aqui utilizado, inclui tanto grupos alcenilo de cadeia linear como ramificada, mas as referências a grupos alcenilo individuais, tais como 2-butenilo são especificas apenas para a versão da cadeia linear. 0 alceniloC2-6 pode ser, mas não está limitado a, vinilo, alilo, propenilo, i-propenilo, butenilo, i-butenilo, crotilo, pentenilo, i-pentenilo ou hexenilo. 0 termo "alcinilo", como aqui utilizado, inclui ambos grupos alcinilo de cadeia linear e ramificada, mas as referências a grupos alcinilo individuais, tais como 2-butinilo são específicos apenas para a versão da cadeia linear. 0 alciniloC2-6 pode ser, mas não está limitado a, etinilo, propargilo, butinilo, i-butinilo, pentinilo, i-pentinilo ou hexinilo.
Nesta descrição, salvo referência em contrário, o termo "arilo" refere-se a um sistema de anel de hidrocarbono monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído, contendo pelo menos um anel aromático. 0 "arilo" pode ser fundido com um anel cicloalquiloC5-7 para formar um sistema de anel de hidrocarbono bicíclico. Exemplos e valores adequados do termo "arilo" são fenilo, naftilo, indanilo ou tetralinilo. 25
Nesta descrição, salvo referência em contrário, os termos "heteroarilo" e "anel heteroaromático de 5 ou 6 membros" contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 e S podem ser, mas não estão limitados a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo ou tienilo.
Nesta descrição, salvo referência em contrário, o termo "anel de 5 ou 6 membros, saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo átomos seleccionados independentemente de C, N, 0 ou S" pode ser, mas não está limitado a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetra-hidropiranilo, tiomorfolinilo, ciclo-hexilo ou ciclopentilo.
Nesta descrição, salvo referência em contrário, o termo "anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S" pode ser, mas não está limitado a, furilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo ou imidazolilo.
Nesta descrição, salvo referência em contrário, o termo "anel heterociclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S" pode ser, mas não está limitado a, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, 26 pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetra-hidropiranilo ou tiomorfolinilo.
Nesta descrição, salvo referência em contrário, o termo halogéneo pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo Hal, nas fórmulas, significa halogéneo. A presente invenção refere-se à utilização de compostos de fórmula I, como aqui definido anteriormente, assim como aos seus sais, solvatos e solvatos de sais. Sais para utilização em composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos de fórmula I.
Podem ser empregues ácidos quer orgânicos como inorgânicos para formar sais de adição ácida não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, e. g. cloridratos, desta invenção. Adicionalmente, um sal farmaceuticamente aceitável adequado dos compostos da invenção, que é suficientemente acidico é um sal de metal alcalino, um sal de metal alcalino terroso ou um sal com uma base orgânica, que produz um catião fisiologicamente aceitável.
Será entendido que certos compostos da presente invenção podem existir como formas solvatados, por exemplo, hidratados, bem como não solvatadas. Deve ser entendido que a presente invenção compreende todas essas formas solvatadas que possuem a actividade acima mencionada.
Alguns compostos de fórmula I podem possuir centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isómeros E- e Z-), e deve ser entendido que a invenção compreende todos esses isómeros 27 ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos, que possuem actividade de inibição de GSK3.
Deve ser entendido que a presente invenção se refere a qualquer um e a todas as formas tautoméricas dos compostos de fórmula I.
Um objectivo da invenção é proporcionar compostos de fórmula I para utilização terapêutica, especialmente compostos que são úteis para a prevenção e/ou tratamento de estados associados com a cinase de sintase de glicogénio 3 (GSK3) em mamíferos, incluindo o homem. Particularmente, os compostos de fórmula I exibem uma afinidade selectiva para GSK-3.
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
Outro aspecto da presente invenção proporciona um processo para preparar um composto de fórmula I como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável.
Ao longo da seguinte descrição desses processos é entendido que, quando apropriado, serão adicionados grupos de protecção adequados a, e subsequentemente removidos de, os vários reagentes e intermediários de um modo que irão ser rapidamente compreendidos por um especialista na técnica da síntese orgânica. São descritos processos convencionais para utilizar esses grupos de protecção, bem como exemplos de grupos de protecção adequados, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1999. 28 Métodos de preparação dos intermediários 0 processo para a preparação dos intermediários, em que Y,
m e n são, salvo especificado em contrário, definidos como na fórmula I, compreende:
<H) m (i) a halogenação de um composto de fórmula II, em que Z é N e X são N ou CH, Hal é halogéneo, R13 é hidrogénio, alquiloCi-6 ou quando R13 é hidrogénio na forma de um sal, tal como um sal de sódio, para obter um composto de fórmula III, pode ser realizada utilizando um reagente de halogenação adequado, tal como iodo, bromo, cloro, sais de halogeneto, e. g., IC1, BrCl ou H0C1 ou outros reagentes de halogenação adequados, tais como N-bromossuccinimida ou tribrometo de fósforo. A reacção pode ser catalisada por metais ou ácidos, tais como sais de Fe, Cu, ácido acético ou ácido sulfúrico ou auxiliada por agentes de oxidação, tais como ácido nítrico, peróxido de hidrogénio ou trióxido de enxofre. A reacção pode ser realizada num solvente adequado, tais como água, ácido acético ou clorofórmio a uma temperatura no intervalo de -70 °C a +100 °C. 29
(ii) a amidação de um composto de fórmula III, em que Z é N e X são N, Hal é halogéneo, R13 é alquiloCi-6 para obter um composto de fórmula IV, em que Y é CONR5 e Q, R4 e n são como definido acima, pode ser realizada tratando um composto de fórmula III com a amina apropriada, tal como um composto de fórmula V em que Q, R4, R5 e n são como definido acima. A reacção pode ser realizada pura ou utilizando um solvente adequado, tais como N,W-dimetilformamida, cloreto de metileno ou acetato de etilo a uma temperatura variando desde -25 °C até +150 °C. A reacção pode ser auxiliada utilizando uma base, tal como carbonato de potássio, trietilamina ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou um ácido, tal como trimetilaluminio ou ácido p-toluenossulfónico. (R4)n-Q-NHR5 (V) (iii) a amidação de um composto de fórmula III, em que R13 é hidrogénio, para obter um composto de fórmula IV, em que Y é CONR5 e R4 é um substituinte que não é sensível a certos agentes de acoplamento, pode ser realizada por activação de um composto de fórmula III tratando o composto com reagentes de acoplamento, tais como 1,3-diisopro-pilcarbodiimida, cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, 30 tetraf luoreto de O-(benzotriazol-l-il )-N,N,N',N'-tetrametilurónio, hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-l-il) -N, N, N', N-tetrametilurónio, 1,1'-carbonildiimidazole ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, Ν', Ν' -tetrametilurónio, em que a reacção pode ser auxiliada pela adição de hidrato de 1-hidroxibenzotriazole, ou utilizando um reagente de halogeneto de acilo, tais como cloreto cianúrico, cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo ou hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfónio, seguida por tratamento com a amina apropriada, tal como um composto de fórmula V em que Q, R4, R5, e n são como definido acima, num solvente adequado, tais como cloreto de metileno clorofórmio, acetonitrilo ou tetra-hidrofurano e a uma temperatura de reacção entre 0 °C e refluxo. A reacção pode ser auxiliada pela utilização de uma base, tal como carbonato de potássio ou uma amina de trialquilo, e. g. trietilamina ou N-etil-N, N-diisopropilamina. (RS)m (R\,
(VI) (VH) (iv) a halogenação de um composto de fórmula VI, em que R14 é halogéneo, e. g. bromo ou cloro ou CH3(C0)NH e P, R3 e m são como definido acima, para obter um composto de fórmula VII pode ser realizada pelo tratamento de um composto de fórmula VI com reagentes de halogenação, tal como cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo. A reacção pode ser realizada pura ou num solvente adequado, tais como tetra-hidrofurano, dioxano, N, N-dimetilformamida ou cloreto 31 de metileno, a um intervalo de temperatura entre -20 °C e +60 °C; n,
R
(vm> (v) a amidação de um composto de fórmula VII, em que R14 é halogéneo, e. g. bromo ou cloro ou CH3(CO)NH, Hal é flúor, cloro ou bromo e P, R3 e m são como definido acima, para obter um composto de fórmula VIII, em que R14 é bromo ou CH3(CO)NH e P, R1, R2, R3 e n são como definido acima, pode ser realizada reagindo um composto de fórmula VII com a amina adequada HNR4R2. A reacção pode ser realizada num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida ou cloreto de metileno num intervalo de temperatura entre 0 °C e +50 °C.
(IX) (xn> (vi) a conversão de um composto de fórmula IX, em que P, R3 e m são como definido acima, para obter um composto de fórmula XII, em que P, R1, R2, R3 e n são como definido acima, pode ser realizada tratando um composto de fórmula IX com um reagente sulfonante, tal como ácido clorossulfónico, seguido pela adição de uma amina adequada, HNR1R2. A reacção pode ser realizada pura ou num solvente 32 apropriado, tal como tetra-hidrofurano ou cloreto de metileno e a uma temperatura refluxo. de reacção entre +25 °C e
(ΫΗΗ)
(vii) a transformação de um composto de fórmula VIII, em que R14 é CH3(CO)NH, e R1, R2, R3, m e P são como definido acima, num composto de fórmula XII pode ser realizada pela reacção com um ácido, tal como ácido clorídrico ou ácido bromídrico a um intervalo de temperatura entre +25 °C e +110 °c. (R3)m H2N~f P - 0 k H R1 *M ........... ......^ —Ç ρ Λ 9 ,r1 -S-N ô R2 l u 0 R2 (ΧΠ) cvni) (viii) a conversão de um composto de fórmula XII para obter um composto de fórmula VIII, em que R14 é bromo, R1, R2, R3, m e P são como definido acima, pode ser realizada pelo tratamento de um composto de fórmula XII com nitrito de sódio e ácido bromídrico seguido pela adição de uma fonte de brometo, tal como CuBr num solvente apropriado, tal como água a um intervalo de temperatura entre 0 °C e +5 °C. 33 I Br-f P r1q/ O-R13 (XIV) (XV) (ix) a formação de uma amida de fórmula XV, em que R10, R11, R3, m e P são como definido acima, pode ser realizada tratando um composto de fórmula XIV, em que R13 é alquiloCi-6, com a amina apropriada HNR10Rn. A reacção pode ser realizada pura ou utilizando um solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida, cloreto de metileno ou acetato de etilo a uma temperatura variando desde -25 °C até +150 °C. A reacção pode ser auxiliada utilizando uma base, tal como carbonato de potássio, trietilamina ou 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou um ácido, tais como trimetilaluminio ou ácido p-toluenossulfónico. (x) a amidação de um composto de fórmula XIV, em que R13 é hidrogénio e R3, m e P são como definido acima para obter um composto de fórmula XV pode ser realizada por activação de um composto de fórmula XIV tratando o composto com reagentes de acoplamento, tais como 1,3-diisopropilcarbodiimida, cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',N'-tetrametilurónio, hexaflu-orofosfato O-(benzotriazol-l-il)-N, N, N', Ν'-tetrametilurónio, 1,1'-carbonildiimidazole ou hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, Ν', N'-tetrametilurónio em que a reacção pode ser auxiliada pela 34 adição de hidrato de 1-hidroxibenzotriazole, ou utilizando um halogeneto de acilo reagente, tais como cloreto cianúrico, cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo ou hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfónio, seguida pelo tratamento com a amina apropriada HNR10Rn. A reacção pode ser realizada num solvente adequado tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo ou cloreto de metileno a uma temperatura variando desde -25 °C até +150 °C, com ou sem uma base adequada, tal como uma alquilamina, e. g. trietilamina, N-etil-N,N-diisopropilamina ou 2V-metilmorfolina, ou carbonato de potássio ou hidróxido de sódio. (R3)r (R3),
.11 -*►
,11 (XV) (xi) a brominação de um composto de fórmula XVI para obter um composto de fórmula XV, em que R10, R11, R3, me P são como definido acima, pode ser realizada pelo tratamento de um composto de fórmula XVI com bromo com ou sem uma base apropriada, tal como acetato de sódio num solvente adequado, tal como ácido acético.
Br—-► 8r—jj~~OalquilCi-6NR1R2 (XVII) (XVIII) 35 (xii) a conversão de um composto de fórmula XVII, em que R3, m e P são como definido acima, para obter um composto de fórmula XVIII, em que R1, R2, R3, m, alquiloCi-6 e P são como definido acima, pode ser realizada reagindo um composto de fórmula XVII com um álcool adequado, R1R2NalquilCi-6OH na presença de trifenilfosfina e um azidodicarboxilato apropriado, tal como dietilazidodicarboxilato. A reacção pode ser realizada num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano, tolueno ou cloreto de metileno e a uma temperatura de reacção entre 0 °C e +60 °C.
(xiii) a borilação de um composto de fórmula VIII em que R14 é halogéneo, e. g., bromo, XV e XVIII para obter compostos de fórmula XIXa-c (XIXa de VIII, XIXb de XVIII e XIXc de XV) , em que R15, R1, R2, R3, R10, R11, m, alquiloCi-6 e P são como definido acima e R15 pode ser um grupo delineado no Esquema I, em que B é boro, R16 e R17 são alcoxiloCi_6 ou hidroxilo, ou alcoxiloCi-3 fundidos em conjunto para formar uma espécie de alquiloC2-3 de boro-oxigénio ciclico de 5 ou 6 membros e o alcoxilo, o grupo arilo ou espécie de alquiloC2-3 de boro-oxigénio cíclico de 5 ou 6 membros pode ser opcionalmente substituído, pode ser realizada por uma reacção com: 36 a) butil-lítio ou magnésio e um composto de boro adequado, tal como trimetilborato ou triisopropilborato. A reacção pode ser realizada num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, hexano ou cloreto de metileno num intervalo de temperatura entre -78 °C e +20 °C; ou, b) um catalisador de paládio, tais como tetrakis(trifenilfosfina) de paládio, dicloreto de difenilfosfinoferroceno de paládio ou acetato de paládio com ou sem um ligando adequado, tal como 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo, e uma espécie de boro adequada, tal como bis(catecolato)diboro, bis(pinacolato)diboro ou pinacolborano. Pode ser utilizada uma base adequada, que nas condições de reacção não promove a dimerização de compostos de fórmula XIXa-c, tal como uma amina terciária, tal como trietilamina ou diisopropiletilamina ou acetato de potássio. A reacção pode ser realizada num solvente tal como dioxano, tolueno ou acetonitrilo a temperaturas entre +80 °C e +100 °C. 37
R 13 (III)
(xiv) a conversão de um composto de fórmula III num composto de fórmula XX, em que, R13 é alquiloCi_6 e X, Z, R, R3, P e m são como definido acima, pode ser realizada por um acoplamento de des-halogéneo com um composto adequado de fórmula XIXa-c. A reacção pode ser realizada acoplando um composto de fórmula III com um ácido arilborónico apropriado ou um éster borónico de fórmula XIXa-c (o ácido borónico ou éster borónico pode ser formado in situ utilizando os compostos de fórmula VIII em que R14 é halogéneo, e. g., bromo, XV e XVIII e as condições descritas em (xiii)). A reacção pode ser realizada utilizando um catalisador de paládio adequado, tal como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2 ou Pd(0Ac)2 com ou sem um ligando adequado, tal como P(terc-butil)3 ou 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo ou um catalisador de níquel tal como níquel em carvão ou Ni(dppe)Cl2, juntamente com Zn e trifenilfosfinatrimetassulfonato de sódio. Uma 38 base adequada, tal como uma alquilamina, e. g. trietilamina, ou carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio ou fluoreto de césio pode ser utilizada na reacção, que é realizada num intervalo de temperatura entre +20 °C e +160 °C utilizando um banho de óleo ou um forno microondas num solvente adequado ou mistura de solventes, tais como tolueno, tetra-hidrofurano, dimetoxietano/água ou N,N-dimetilformamida.
Poliestireno 'm OCX) (XXI) (xv) a conversão de um composto de fórmula XX, em que R13 é alquiloCi-6 e R, R3, X, Z e m são como definido acima, num composto de fórmula XXI pode ser realizada pela reacção com um reagente de fase sólida adequado, tal como um poliestireno de formilo, e. g., poliestireno de 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etilo ou poliestireno de 2-(4-formil-3-metoxifenoxi)etilo num solvente adequado, tal como N,N- dimetilformamida ou cloreto de metileno na presença de um ácido adequado, e. g., ácido acético e um reagente de redução adequado, tais como boro-hidreto de triacetoxilo de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, a uma temperatura adequada de reacção variando entre 0 °C e +50 °C. A reacção pode ser auxiliada pela presença de cloreto de trimetilsililo. 39
Poliestireno (xvi) a hidrólise de um composto de fórmula XXI, em que R, R3, X, Z e m são como definido acima, num composto de fórmula XXII pode ser realizada num solvente adequado tal como água, tetra-hidrofurano ou misturas destes na presença de uma base adequada, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de litio a uma temperatura de reacção adequada, variando entre +25 °C e refluxo. Métodos de preparação de produtos finais
Outro objecto da invenção são processos para a preparação de um composto de fórmula geral I, em que Y, X, z, P, Q, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, A, m e n são, salvo especificado em contrário, definidos como na fórmula I, compreendendo:
A
Acoplamento de des-halogéneo, em que R3 e R4 são substituintes que não são sensíveis a determinados agentes na reacção, de um composto de fórmula IV com uma espécie de 40 arilo apropriada para proporcionar um composto de fórmula I:
> 'n
R
(IV) (I)
Assim, o acoplamento de des-halogéneo de acordo com o processo A pode ser realizado acoplando um composto de fórmula IV com: a) um halogéneo de arilo apropriado, tais como iodeto de arilo, brometo de arilo ou cloreto de arilo na presença de metais, tais como cobre, niquel ou complexos de zinco e niquel, óxido de cobre ou acetato de paládio e brometo de tetrabutilamónio e uma base, tais como carbonato de potássio ou trietilamina. A reacção pode ocorrer a uma temperatura entre 20 °C e 180 °C num solvente adequado tal como N,N-dimetilformamida, tolueno ou 2-pentanol; ou, b) um ácido arilborónico apropriado ou um éster borónico, tal como compostos de fórmula XIXa-c (o ácido borónico ou éster borónico pode ser formado in situ utilizando os compostos de fórmula VIII em que R14 é halogéneo, e. g., bromo, XV e XVIII e as condições descritas em (xiii)) . A reacção pode ser realizada utilizando um catalisador de paládio adequado, tais como Pd(PPh3)4r Pd(dppf)Cl2 ou 41
Pd(0Ac)2 com ou sem um ligando adequado, tais como P (terc-butilo)3 ou 2-(diciclo-hexilfosfino)bifenilo ou um catalisador de níquel, tais como níquel em carvão ou Ni(dppe)Cl2, juntamente com trifenilfosfinatrimetassulfonato de Zn e sódio. Pode ser utilizada na reacção uma base adequada, tal como uma alquilamina, e . g. trietilamina, ou carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio ou fluoreto de césio, que é realizada no intervalo de temperatura entre +20 °C e +160 °C, utilizando um banho de óleo ou num forno microondas, num solvente adequado ou mistura de solventes, tal como tolueno, tetra-hidrofurano, dimetoxietano/água ou N,N-dimetilformamida.; ou, c) um estanano de arilo apropriado na presença de catalisador de paládio, tais como Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2 ou Pd(dba)3 e, se necessário, um reagente auxiliar, tais como 4-terc-butilcatecole, cloreto de lítio ou carbonato de potássio. Os solventes adequados podem ser tolueno, tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida. A reacção pode ocorrer num intervalo de temperatura de +20 °C e +120 °C.
B
Amidação, em que R3 e R4 são substituintes que não são sensíveis a determinados agentes na reacção, de um composto de fórmula XXII com a amina apropriada: 42
Assim, a amidação de um composto de fórmula XXII, pode ser realizada por activação de um composto de fórmula XXII tratando o composto com reagentes de acoplamento, tais como 1,3-diisopropilcarbodiimida, cloridrato 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio, hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N, N, Ν' , N' -tetrametilurónio, 1,1'-carbo-nildiimidazole ou hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, Ν' , N'-tetrametilurónio em que a reacção pode ser auxiliada pela adição de hidreto de 1-hidroxibenzotriazole, ou utilizando um reagente de halogeneto de acilo, tal como cloreto cianúrico, cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo ou hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfónio seguida pelo tratamento com a amina apropriada, tal como um composto de fórmula V seguido por clivagem da unidade de fase sólida, pelo tratamento com um ácido adequado, tal como ácido trifluoroacético num solvente adequado, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio e a uma temperatura de reacção entre 0 °C e refluxo para proporcionar o composto de fórmula (I). 43 0 sal de cloridrato do composto de fórmula I pode ser obtido de um composto de fórmula I pelo tratamento com ácido clorídrico a um intervalo de temperatura entre 0 °C e +25 °C, num solvente adequado tal como cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, éter dietílico ou mistura de cloreto de metileno/metanol.
EXEMPLOS DE TRABALHO
Exemplo 1 1-[(4-Bromofenil)sulfoniljpirrolidina
Foi adicionada pirrolidina (2,5 g, 35,2 mmol) a uma solução de cloreto de 4-bromobenzenossulfonilo (4,5 g, 17,6 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 h e foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 M, 5 mL) e a agitação foi continuada durante mais 10 min. A fase orgânica foi separada e diluída com cloreto de metileno (40 mL) , lavada com HC1 aquoso (1 M, 10 mL) , e água (2x10 mL) . A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e o solvente foi evaporado. O composto do título foi isolado em 5,0 g (rendimento de 98%) como um sólido branco: RMN de 1H (CDC13, 400 MHz) δ 7,65 (m, 4 H) , 3,20 (m, 4 H) , 1,74 (m, 4 H) ; RMN de 13C (CDCI3, 100 MHz) δ 135,93, 132,17, 128,84, 127,39, 47, 84, 25, 13; MS (ES) m/z 290 e 292 (M++l). 44
Exemplo 2 Ácido 4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenilborónico
Foi adicionado n-butil-lítio (20 mL, 31 mmol) gota a gota ao longo de 30 min a uma solução arrefecida (-78 °C) de l-[(4-bromobenzenesulfonil)pirrolidina (3,0 g, 10,3 mmol) e triisopropilborato (7,2 mL , 30,9 mol) em tetra-hidrofurano anidro (10 mL) sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi agitada durante lha -78 °C após o qual a temperatura foi deixada atingir a temperatura ambiente durante 3 h. Foi adicionada sílica gel e o solvente foi evaporado. A cromatografia em coluna de sílica gel utilizando um gradiente de cloreto de metileno (100%) para cloreto de metileno/etanol, (1:1), produziu 1,85 g (rendimento de 70%) do composto do título como um sólido branco: RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,90 (d, J= 7 Hz, 2H) , 7,75 (d, J= 8 Hz, 2 H) , 3,21 (m, 4 H) , 1,72 (m, 4 H) ; RMN de 13C (CDC13/CD30D (1:1), 100 MHz) δ 136,79, 133,50, 125,48, 47, 19, 24,30; MS (ES) m/z 256 (M++l) .
Exemplo 3 Ácido 4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenilborónico
Foi adicionado borato de triisopropilo (0,64 mL, 2,8 mmol) a uma solução de 1-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (0,602 g, 1,9 mmol; descrito: em Keasling, Η. H. et al. J. Med. Chem. 1965, 8, 548-550) em tetra-hidrofurano anidro (7 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de azoto seguido por adição, gota a gota de n-butil-lítio (1,4 mL, 2,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 2 h e à temperatura ambiente 45 durante mais 16 h. Foi adicionada água (2,0 mL) e a mistura foi agitada durante 30 min e evaporada até à secura. O resíduo foi pré-adsorvido a sílica e purificado por cromatografia em coluna em sílica utilizando cloreto de metileno/metanol, (9:1 a 1:9), como o eluente. 0 produto foi recristalizado da água para produzir 311 mg (rendimento de 58%) do composto do título como cristais brancos: pf 215-218 °C; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,47 (br s, 2 H) , 8,05 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 7,73 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3,77 (m, 2 H) , 3,40 (m, 2 H) , 3,13 (m, 2 H) , 2,71 (s, 3 H) , 2,65 (m, 2 H) ; RMN de 13C (DMSO-d6, 100 MHz) δ 133, 7, 133, 3, 124,7, 49, 8, 41, 6, 41,4; MS (TSP) m/z 285 (M++l) .
Exemplo 4 3-Amino-6-bromo-N- (2-morfolin-4-iletil)pirazina-2-carboxamida
Foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,68 g, 3,5 mmol) numa porção a uma suspensão agitada de 2-morfolin-4-iletanamina (0,422 g, 3,2 mmol), ácido 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxílico (0,64 g, 3,0 mmol; descrito em: Ellingson, R. C.; Henry, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1949, 2798-2800), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (0,48 g, 3,5 mmol) em acetonitrilo (25 mL) a 0 °C. 0 banho de arrefecimento foi removido e a agitação foi continuada à temperatura ambiente durante 7 h. 0 sólido foi removido por filtração, lavado com acetonitrilo e purificado por cromatografia em coluna em sílica utilizando cloreto de metileno/metanol/trietilamina, (95:5:0,1), para produzir 0,68 g (rendimento de 69%) do composto do título: RMN de 3Η (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,53 (m, 1 H) , 8,34 (s, 1 H) , 8,68 (br s, 2 H) , 3,57 46 (t, J= 5 Hz, 4 H), 3,37 (q, J= 1 Hz, 2 H) , 2,47 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2,40 (m, 4 H); MS (ES) m/z 330 e 332 (M++l) .
Exemplo 5 3-Amino-6-bromo-.N- [2-(lfl-imidazol-4-il)etil]pirazina-2-carboxamida O composto do título foi preparado como descrito para o Exemplo 4 utilizando histamina. Rendimento: 18%: RMN de 1H (DMSOdg, 400 MHz) δ 11,87 (br s, 1 H) , 8,80 (m, 1 H) , 8,34 (s, 1 H), 7,72 (br s, 2 H) , 7,55 (s, 1 H) , 6,83 (s, 1 H) , 3,49 (q, J = 7 Hz, 2 H), 2,75 (t, J = 7 Hz, 2 H) ; MS (ES) m/z 311 e 313 (M++l) .
Exemplo 6 3-Amino-6-bromo-W- [3-(lH-imidazol-l-il)propil]pirazina-2-carboxamida O composto do título foi preparado como descrito para o Exemplo 4 utilizando 3-(lH-imidazol-l-il)propan-l-amina. Rendimento: 67%: RMN de XH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,72 (m, 1H) , 8,34 (s, 1 H) , 7,71 (br s, 2 H) , 7,65 (s, 1 H) , 7,20 (s, 1 H) , 6,88 (s, 1H), 3,98 (t, J = 7 Hz, 2 H) , 3,24 (q, J = 6 Hz, 2 H) , 1,95 (quin, J= 7 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 325 e 327 (M++l). 47
Exemplo 7 3-Amino- 6-bromo-íí- (2-tien-2-iletil) pirazina-2-carboxamida
Foram adicionados uma solução de ácido 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxilico (0,50 g, 2,3 mmol; descrito em: Ellingson, R. C.; Henry, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1949, 2798-2800), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (0,41 g, 2,7 mmol) em acetonitrilo (5 mL) a uma solução agitada de 2-tien-2- iletanamina (0,32 g, 2,5 mmol) em acetonitrilo (5 mL) seguido por adição de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (0,52 g, 2,7 mmol) e acetonitrilo (1,5 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi evaporado. O residuo foi recristalizado de acetonitrilo e subsequentemente a partir de metanol para produzir 0,5 g (rendimento de 66%) do composto do titulo: RMN de (DMSO-de, 400 MHz) δ 8,73 (t, J = 6 Hz, 1 H) , 8,34 (s, 1 H) , 7,71 (br s, 2 H) , 7,34 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H) , 6,95 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6,91 (m, 1 H) , 3,50 (q, J= 1 Hz, 2 H) , 3,05 (t, J = 7 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 327 e 329 (M++l).
Os Exemplos seguintes, 8-12, foram sintetizados como descrito para o Exemplo 7.
Exemplo 8 3-Amino-6-bromo-N- (tien-2-ilmetil)pirazina-2-carboxamida
Material de partida: l-tien-2-ilmetanamina. Purificação por recristalização a partir de metanol produziu o composto do título. Rendimento: 73%: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,20 (t, 48 J = 6 Hz, 1 H) , 8,35 (s, 1 H), 7, 72 (br s, 2 H), 7,37 (dd, J = 5, 1 Hz, 1 H) , 7,01 (dd, J = 3 , 1 Hz , i H), 6, ,95 (dd, J = 5, 3 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 6 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 313 e 315 (M++l) .
Exemplo 9 3-Amino-6-bromo-W- (2-metoxietil)pirazina-2-carboxamida
Material de partida: 2-metoxietilamina. Purificação por recristalização a partir de metanol produziu o composto do titulo. Rendimento: 77%: RMN de 1H (DMSO-dê, 400 MHz) δ 8,51 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,73 (br s, 2 H) , 3,45 (s, 4 H) , 3,27 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 275 e 277 (M++l).
Exemplo 10 3-Amino-6-bromo-W- (3-metoxipropil)pirazina-2-carboxamida
Material de partida: 2-metoxipropilamina. Purificação por recristalização a partir de metanol produziu o composto do titulo. Rendimento: 42%: RMN de XH (DMSO-dê, 400 MHz) δ; 8,64 (m, 1 H) , 8,33 (s, 1H), 7,70 (br s, 2 H) , 3,37 (t, J= 6 Hz, 2H) , 3,31 (t, J = 7 Hz, 2 H) , 3,24 (s, 3 H) , 1,75 (quin, J = 1 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 289 e 291 (M++l) . 49
Exemplo 11 3-Amino-6-bromo-N- [3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil]pirazina-2-carboxamida
Material de partida: 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona.
Purificação por cromatografia em coluna em sílica utilizando cloreto de metileno/metanol/trietilamina, (98:2:0,1), produziu o composto do título. Rendimento: 89%: RMN de 1H (DMSO-dê, 400 MHz) δ 8,65 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H) , 7,73 (br s, 2 H) , 3,36 (m, 2 H) , 3,22 (m, 4 H) , 2,23 (m, 2 H) , 1,93 (m, 2 H) , 1,70 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 342 e 344 (M++l).
Exemplo 12 3-Amino-6-bromo-W-(cianometil)pirazina-2-carboxamida
Material de partida: aminoacetonitrilo. Purificação por recristalização a partir de metanol produziu o composto do titulo. Rendimento: 47%: RMN de ΧΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,21 (t, J = 6 Hz, 1 H) , 8,41 (s, 1 H) , 7,70 (br s, 2 H) , 4,25 (d, J= 6 Hz, 2 H) .
Exemplo 13
Cloridrato de 3-amino-W-(2-morfolin-4-iletil)-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida
Foi adicionado n-butil-lítio (1,6 mL, 2,6 mmol), gota a gota, ao longo de 10 min a uma solução arrefecida (-78 °C) de 50 borato de triisopropilo (0,6 mL, 2,6 mmol), e 1-[(4-bromofenil)-sulfonil]pirrolidina (0,251 g, 0,86 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (10 mL) sob uma atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 1 h e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Foi adicionado HC1 aquoso (3 M, 1,4 mL, 4,3 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 min seguido pela adição de carbonato de sódio (0,9 g, 8,6 mmol) e a agitação foi continuada durante mais 20 min. Foram adicionados 3-amino-6-bromo-N-(2-morfolin-4-iletil)pirazina-2-carboxamida (0,20 g, 0,61 mmol), e tetra-hidrofurano (4 mL) seguido por adição de Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0,03 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 65 °C durante 17 h. A mistura foi deixada regressar à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi suspenso em metanol, foi adicionada sílica, e o solvente foi evaporado. Purificação por cromatografia em coluna em sílica utilizando cloreto de metileno/metanol/trietilamina, (95:5:0,1), como o eluente produziu a base livre que foi subsequentemente dissolvida em metanol quente e tratada com HC1 (1 M em éter dietílico). O precipitado formado foi removido por filtração e seco sob vácuo para produzir 72 mg (rendimento de 26%) i do composto do título como um sólido amarelo: RMN de ΧΗ (DMSO-de, 400 MHz) δ 11,24 (br s, 1 H) , 9,28 (m, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 3,97 (m, 2 H), 3,87 (d, J =12 Hz, 2 H), 3,78 (m, 2 H), 3,55 (d, J =12 Hz, 2 H), 3,15 (m, 6 H), 1,65 (m, 4 H); MS (ES) m/z 461 (M++l) . 51
Exemplo 14
Cloridrato de 3-amino-N-[2-(lH-imidazol-4-il)etil]-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida 0 composto do título foi preparado como descrito para o Exemplo 13 utilizando 3-amino-6-bromo-IV- [2- (lií-imidazol-4-il)etil]pirazina-2-carboxamida. Purificação por HPLC preparativa (coluna: C18, 19x100 mm, eluente: água+0,1% TFA/acetonitrilo, 50/20 até 50/50) seguido por tratamento da base (em metanol) com HC1 (1 M em éter dietílico). O precipitado formado foi removido por filtração e seco sob vácuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 4%: RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz) δ 8,96 (m, 1 H), 8,42 (d, J= 8 Hz, 2 H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,68 (br s, 2 H), 6,97 (br s, 1 H), 3,56 (m, 2 H) , 3,18 (m, 4 H) , 2,81 (m, 2 H) , 1,66 (m, 4 H) ; MS (ES) m/z 442 (M++l).
Exemplo 15
Cloridrato de 3-amino-W- [3- (lfí-imidazol-l-il)propil]-6- [4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida 0 composto do título foi preparado como descrito para o Exemplo 13 utilizando 3-amino-6-bromo-2V- [3- (lH-imidazol-1-il)propil]pirazina-2-carboxamida. Purificação por cromatografia em coluna em sílica utilizando cloreto de metileno/metanol/trietilamina, (95:5:0,1), produziu a base livre que foi subsequentemente dissolvida em metanol e tratada com HC1 (1 M em éter dietilico) . Foi adicionado mais éter dietílico, o precipitado formado foi removido por filtração e seco sob vácuo 52 para produzir o composto do título como um sólido amarelo.
Rendimento: 18%: RMN de XH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,21 (s, 1 H) , 9,06 (m, 1 H) , 8,96 (s, 1 H) , 8,43 (d, J= 8 Hz, 2 H), 7,85 (m, 3 H), 7,70 (s, 1 H), 4,27 (t, J= 7 Hz, 2 H) , 3,36 (q, J= 7 Hz, 2 H), 3,17 (m, 4 H) , 2,14 (quin, J = 7 Hz, 2 H) , 1,65 (m, 4 H) ; MS (ES) m/z 456 (M++l) .
Exemplo 16
Cloridrato de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-l- il)sulfonil]-fenil}-N- (2-tien-2-iletil)pirazina-2-carboxamida
Foi adicionado borato de triisopropilo (0,82 mL, 3,6 mmol) a uma solução agitada de 1-[(4-bromofenil)sulfonil]-4- metilpiperazina (0,38 g, 1,2 mmol; descrito: em Keasling, Η. H. et al. J. Med. Chem. 1965, 8, 548-550) em tetra-hidrofurano anidro (15 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de azoto, seguido por adição, gota a gota, de n-butil-lítio (2,4 mL, 3,6 mmol) ao longo de 10 min. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante mais 10 min à temperatura ambiente. Foi adicionado HC1 aquoso (3 M, 1,9 mL, 6,0 mmol) e a mistura foi agitada durante 10 min, seguido por uma adição de carbonato de sódio (1,26 g, 11,9 mmol). Foram adicionados 3-amino-6-bromo-i7- (2-tien-2-iletil)pirazina-2- carboxamida (0,272 g, 0,83 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (39 mg, 0,05 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 65 °C durante 1 h. O solvente foi evaporado, o resíduo resultante foi dissolvido em cloreto de metileno/água, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram evaporadas, foi adicionado metanol, e o material insolúvel foi removido por filtração. O solvente foi evaporado e o resíduo foi 53 purificado numa coluna de sílica gel utilizando cloreto de metileno/metanol/trietilamina, (98:2:0,1), como o eluente. O produto bruto foi purificado por recristalização a partir de metanol para produzir a base livre que foi tratada com HC1 (1,0 M em éter dietílico, 0,6 mmol). O precipitado formado foi removido por filtração e seco sob vácuo para produzir 25 mg (rendimento de 6%) do composto do título como um sólido amarelo: RMN de 2H (DMSO-dg, 400 MHz) δ 10,55 (br s, 1 H) , 9,05 (m, 1 H) , 8,99 (s, 1 H), 8,46 (d, J= 8 Hz, 2 H) , 7,82 (d, J= 8 Hz, 2 H) , 7,37 (d, J = 5 Hz, 1 H) , 6,98 (m, 2 H) , 3,83 (m, 2 H) , 3,58 (m, 2 H) , 3,46 (m, 2 H) , 3,13 (m, 4 H), 2,75 (s, 3 H), 2,67 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 487 (M++l) .
Exemplo 17
Cloridrato de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-l- il)sulfonil]fenil}-W- (tien-2-ilmetil)pirazina-2-carboxamida 0 composto do título foi preparado como descrito para o Exemplo 16 utilizando 3-amino-6-bromo-W-(tien-2- ilmetil)pirazina-2-carboxamida. Rendimento: 46%: RMN de 2Η (DMSO-ds, 400 MHz) δ 10,9 (br s, 1 H) , 9,56 (t, J= 6 Hz, 1 H) , 8,99 (s, 1 H), 8,48 (d, J= 8 Hz, 2 H) , 7,81 (d, J= 8 Hz, 2 H) , 7,38 (d, J= 4 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H) , 6,97 (dd, J = 5, 4 Hz, 1 H) , 4,68 (d, J= 6 Hz, 2 H) , 3,81 (d, J = 12 Hz, 2 H) , 3,44 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3,15 (m, 4 H) , 2,72 (s, 3 H) ; MS (ES) m/z 473 (M++l) . 54
Exemplo 18
Cloridrato de 3-amino-N-(2-metoxietil)-6-{4-[(4- metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}pirazina-2-carboxamida 0 composto do título foi preparado como descrito para o Exemplo 16 utilizando 3-amino-6-bromo-2V- (2-metoxietil)pirazina-2-carboxamida. Rendimento: 44%: RMN de 1H (DMSO-dg, 400 MHz) δ 11, 0 (br s. , 1 H) r 8, 98 (s, 1 H) , 8, 92 (s, 1 H), OO (d, J = 8 Hz, 2 H) , 7, 82 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 3,82 (d, J = 13 Hz , 2 H) , 3/ , 50 (s, 3 H) , 3, ,45 (d, J = 13 Hz, 2 H), 3, 28 (s, 3 H), 3 ,15 (m, 2 H) , 2, 72 (m, 6 H) ; MS (ES) m/z 435 (M++l) .
Exemplo 19
Cloridrato de 3-amino-íí- (3-metoxipropil)-6-{4- [ (4- metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}pirazina-2-carboxamida
Foi adicionado borato de triisopropilo (0,82 mL, 3,6 mmol) a uma solução agitada de 1-[(4-bromofenil)sulfonil]-4-metilpiperazina (0,380 g, 1,2 mmol; descrito: em Keasling, Η. H. et al. J. Med. Chem. 1965, 8, 548-550) em tetra-hidrofurano anidro (15 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de azoto, seguido por adição gota a gota de n-butil-lítio (2,4 mL, 3,6 mmol) ao longo de 10 min. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante mais 10 min à temperatura ambiente. Foi adicionado HC1 (3 M, 1,9 mL, 6,0 mmol) e a mistura foi agitada durante mais 10 min, seguido por uma adição de carbonato de sódio (1,26 g, 11,9 mmol). Após 30 min, foram adicionados 3-amino-6-bromo-i7-(3-metoxipropil)pirazina-2-carboxamida (0,24 g, 0,83 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (39 mg, 0,05 mmol) 55 e a mistura resultante foi aquecida a 65 °C durante 22 h. A mistura de reacção foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em NaHCCt (aq. sat.)/acetato de etilo, a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas foram evaporadas. 0 produto bruto foi purificado numa coluna de sílica gel utilizando cloreto de metileno/metanol/trietilamina, (9:1:0,1), como o solvente. O produto foi eluído da sílica com metanol e o solvente foi evaporado para produzir uma base livre. A base foi dissolvida em metanol (10 mL) e a mistura foi tratada com HC1 (1.0 M em éter dietílico, 1 mL) seguido por adição de éter dietílico (5 mL). O precipitado formado foi removido por filtração e seco a 40 °C em vácuo para produzir 70 mg (rendimento de 19%) do composto do título como um sólido amarelo: RMN de ΧΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11,02 (br s, 1 H) , 8,97 (s, 2 H) , 8,46 (d, J= 9 Hz, 2 H) , 7,82 (d, J= 9 Hz, 2 H) , 3,82 (d, J = 13 Hz, 2 H) , 3,41 (m, 6 H) , 3,27 (s, 3 H) , 3,15 (m, 2 H), 2,72 (m, 5 H), 1,81 (m, 2 H); MS (ES) m/z 449 (M++l) .
Exemplo 20
Cloridrato de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-l- il)sulfonil]fenil}-W- [3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil]pirazina-2-carboxamida O composto do título foi preparado como descrito para o Exemplo 19 utilizando 3-amino-6-bromo-N-[3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil]pirazina-2-carboxamida. Rendimento: 22%: RMN de 2H (DMSO-de, 400 MHz) δ; 11,12 (br s, 1 H) , 9,07 (t, J= 6 Hz, 1H) , 9,00 (s, 1 H) , 8,52 (d, J= 8 Hz, 2 H) , 7,80 (d, J= 8 Hz, 2 H) , 3,82 (d, J = 12 Hz, 2 H) , 3,40 (m, 4 H) , 3,27 (m, 4 H) , 3,16 (m, 56 2 Η), 2,73 (m, 5 Η), 2,25 (t, J= 8 Hz, 2 H) , 1,93 (t, J = 7 Hz, 2 H), 1,72 (t, J= 7 Hz, 2 H); MS (ES) m/z 502 (M++l) .
Exemplo 21
Dicloridrato 3-amino-W- (cianometil)-6-{4-[(4- metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}pirazina-2-carboxamida O composto do título foi preparado como descrito para o Exemplo 19 utilizando 3-amino-6-bromo-N-(cianometil)pirazina-2- carboxamida. Rendimento: 19% RMN de XH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10, 49 (br s, 1 H), 9,50 (t, J = 6 Hz, 1 H), 9,05 (s , 1H), 8, .49 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 7,84 (m, 1 H) t 7,83 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4, .36 (d, J = 6 Hz, 2 H) , 3,83 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3,36(m, 2 H), 3, 16 (m, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 2, 66 (] m, 2 H); MS (ES) m/z 416 (M++l) .
Exemplo 22
Cloridrato de 3-amino-6-[4-[(4-metil-l- piperazinil) sulfonil] fenil] -N- [2- (lfí-pirrol-l-il) etil] -2-pirazinacarboxamida
Foi adicionada trietilamina (0,57 mL, 4,13 mmol) a uma mistura de ácido 3-amino-6-bromo-2-pirazinacarboxílico (0,30 g, 1,38 mmol; descrito em: Ellingson, R. C.; Henry, R. L. J. Am. Chem. Soc. 1949, 2798-2800) , tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',N'-tetrametilurónio (0,486 g, 1,51 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole (0,204 g, 1,51 mmol) em N,N-dimetilformamida/acetonitrilo, (1:1, 5 mL). Após agitação durante 0,5 h à temperatura ambiente, foi adicionado 2-(1H- 57 pirrol-l-il)-1-etananuno (0,182 g, 1,65 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Aproximadamente, foi adicionado 10 mL de água e foi formada uma precipitação. A precipitação foi filtrada e lavada com água que produziu 0,21 g (rendimento de 50%) de um sólido castanho claro: MS (ESP) m/z 310, 312 (M++l). O sólido (0,16 g, 0,516 mmol) do passo anterior foi dissolvido em tetra-hidrofurano/água (5:1, 5 mL) juntamente com ácido [4-[(4-metil-l-piperazinil)-sulfonil]fenil]borónico (0,220 g, 0,77 mmol), carbonato de sódio (0,164 g, 1,55 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,013 g, 1,5 nmmol). A mistura resultante foi agitada a 70 °C durante a noite (atmosfera de N2). A mistura foi evaporada em sílica e purificada em sílica utilizando tolueno/acetonitrilo, (1:2 a 1:4), como o eluente que produziu um sólido amarelo que foi seco in vacuo a 40 °C. O produto foi dissolvido numa mistura de cloreto de metileno/metanol, (9:1), foi adicionada e ácido clorídrico em éter dietílico (0,28 mL, 1 M) . O precipitado foi lavado com éter dietílico e seco in vacuo para produzir 69 mg (rendimento de 23%) do composto do título: RMN de 3H (DMSO- d6) δ 8,94 (s, 1 H) , 8,90 (t, J= 6 Hz, 1H) , 8,43 (d, J= 8 Hz, 2 H) , 7,82 (d, J= 8 Hz, 2 H) , 6,79 (t, J = 2 Hz, 2 H), 6,01 (t, J = 2 Hz, 2 H) , 4,12 (t, J = 1 Hz, 2 H), 3,83 (d, J = 12 Hz, 2 H) , 3,63 (quart, J = 6 Hz, 2 H) ,
3,44 (d, J =12 Hz, 2 H) , 3,15 (m, 2 H) , 2,73 (m, 5 H) ; RMN de 13C (DMSO-dê) δ 165,8, 154,5, 144,8, 140,8, 135,9, 133,3, 127,9, 126,1, 124,6, 120,7, 107,8, 51,5, 47,6, 43,0, 41,8; MS (ESP) m/z 470 (M++l).
Os Exemplos seguintes, 23 - 26, foram sintetizados como descrito para o Exemplo 22. 58
Exemplo 23
Cloridrato de 3-amino-6-[4-[(4-metil-l- piperazinil)sulfonil]fenil]-N- [2-(metilsulfonil)etil]-2-pirazinacarboxamida
Material de partida: cloridrato de 2-aminoetilmetilsulfona. 0 composto do titulo foi purificado por cromatográfica em sílica gel utilizando um gradiente de tolueno/acetonitrilo, (1:0 a 1:2), como o eluente, seguido por formação do sal clorídrico. Rendimento: 18%: RMN de 3H (D20) δ 8,43 (s, 1 H) , 7,89 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 7,74 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 3, 97 (d, J = 14 Hz, 2 H), 3,89 (t, J = 6 Hz, 2 H) , 3,63 (m, 4 H) , 3,29 (m, 2 H) , 3,25 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H) , 2,88 (t, J = 12 Hz, 2 H) ; RMN de 13C (D20) δ 166,3, 163,3, 143,4, 133,5, 128,4, 125,9, 53,1, 53,0, 43, 5, 43, 1, 10, 9, 33, 0; MS (ESP) m/z 483 (M++l) .
Exemplo 24
Cloridrato de N-[2-(Acetilamino)etil]-3-amino-6-[4—[(4— metil-l-piperazinil)sulfonil]fenil]-2-pirazinacarboxamida
Material de partida: N-acetiletilenodiamina. O composto do título foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de tolueno/acetonitrilo, (1:0 a 0:1), como o eluente, seguido por formação do sal clorídrico. Rendimento: 25%: RMN de 3H (d20) δ 8,42 (s, 1 H) , 7,93 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 7,74 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 3,96 (d, J = 13 Hz, 2 H) , 3,64 (d, J = 13 Hz, 2 H), 3,43 (m, 4 H) , 3,28 (m, 2 H) , 2,93 (s, 3 H) , 2,87 (s, 2 H), 2,02 (s, 3 H) ; RMN de 13C (D20) δ 174,6, 166, 1, 59 152,2, 141,1, 139,9, 136,6, 133,3, 128,2, 125,8, 52,7, 43,3, 42, 9, 39, 1, 38, 7, 22,1; MS (ESP) m/z 462 (M++l) .
Exemplo 25
Cloridrato de 3-amino-6-[4-[(4-metil-l-piperazinil)-sulfonil]fenil]-N- [2-(2-oxo-l-imidazolidinil)etil]-2-pirazinacarboxamida
Material de partida: ácido 1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona trifluoroacético (McKay, A.F., Paris, G.Y., Kreling, M.-E. J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 5276) . 0 composto do titulo foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de clorofórmio/metanol, (98:2 a 4:1), como o eluente, seguido por formação do sal clorídrico. Rendimento: 4%: RMN de 1H (D20) δ 8,56 (s, 1 H) , 8,06 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 7,83 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 3,98 (d, J = 14 Hz, 2 H), 3,65 (m, 4 H), 3,57 (t, J= 5 Hz, 2 H) , 3,45 (m, 4 H) , 3,28 (m, 2 H) , 2,93 (s, 3 H) , 2,86 (m, 2 H); MS (ESP) m/z 489 (M++l).
Exemplo 26
Cloridrato de 3-amino-W-[2-(aminossulfonil)etil]-6-[4— [ (4— metil-l-piperazinil)sulfonil]fenil]-2-pirazinacarboxamida
Material de partida: cloridrato de amida do ácido 2-aminoetanossulfónico. O composto final foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de tolueno/acetonitrilo, (1:0 a 0:1), como o eluente, seguido por formação do sal clorídrico. Rendimento: 21 % do composto do 60 título como um sólido amarelo: RMN de 1H (DMSO-dg) δ 9,13 (t, J = 6 Hz, 1H) , 8,99 (s, 1 H) , 8,42 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 7,77 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 7,03 (s, 2 H) , 3,74 (quart, J = 6 Hz, 2 H) , 3,28 (m,
2 H) , 2,95 (br s, 4 H) , 2,45 (br s, 4 H) , 2,20 (br s, 3 H) ; MS (ESP) m/z 484 (M++l) .
Exemplo 27 3-Amino-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxilato de metilo
Foram suspensos ácido 4- (pirrolidin-l- ilsulfonil) fenilborónico (0,33 g, 1,29 mmol), 3-amino-6-bromopirazina-2-carboxilato de metilo (0,25 g, 1,08 mmol; descrito em: H. Ellingson, J. Amer. Chem. Soc. 1949, 2798), K3PO3 (3 M, 1,1 mL, 3,2 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (0,044 g, 54 mmol) em etilenoglicol éter dimetílico/água (1,5:0,5 mL) e aquecidos num forno de microondas a 160 °C durante 10 min. A reacção foi repetida 3 vezes. As misturas de produto combinado foram evaporadas com sílica gel e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando um gradiente de heptano/etilacetato como o eluente para produzir 0,96 g (rendimento de 82%) do composto do título: MS (ES) m/z 363 (M++l) . 61
Exemplo 28 3-{[2,6-Dimetoxi-4-(2-feniletoxi)benzil]amino}-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxilato de metilo poliestireno
Foi adicionado boro-hidreto de sódio triacetoxilo (2,6 g, 12,2 mmol) em N, N-dimetilformamida/ácido acético, (98:2, 20 mL), e cloreto de trimetilsililo (1,17 mL, 9,18 mmol) a uma mistura de 3-amino-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2- carboxilato de metilo (4,4 g, 12,2 mmol) e 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etilo poliestireno (12 g, 0,51 mmol/g) em N,N-dimetilformamida (60 mL) . A mistura foi agitada durante 3 h e depois filtrada. A resina de poliestireno foi lavada, três vezes, com N,N- dimetilformamida e três vezes com cloreto de metileno. 0 processo foi repetido utilizando boro-hidreto triacetoxilo de sódio (2,6 g, 12,24 mmol) em N, N-dimetilformamida/ácido acético (98:2, 20 mL), cloreto de trimetilsililo (1,17 mL, 9,18 mmol) e 3-amino-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil) fenil] pirazina-2-carboxilato de metilo (12 g, O, 51 mmol/g) e a agitação foi continuada durante 18 h. A resina de poliestireno foi lavada, três vezes, com N,N-dimetilformamida, três vezes com cloreto de metileno e três vezes com metanol. A resina foi seca sob vácuo para produzir 12,5 g do composto do titulo.
Análise: 0 composto do titulo (50 mg) foi tratado com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno (conc. 95%) durante 30 min, filtrado e o solvente foi analisado por MS: MS (ESI) 363 m/z (M++l) (que corresponde ao material de partida). 62
Exemplo 29 Ácido 3-{[2,6-dimetoxi-4-(2-feniletoxi)benzil]amino}-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxílico poliestireno
Foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de litio (4 M, 10 mL) a uma suspensão de 3-{[2,6-dimetoxi-4-(2-feniletoxi)-benzil]amino}-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxilato de metilo poliestireno (12 g, 0,51 mmol/g) em tetra-hidrofurano (100 mL) . A mistura foi agitada durante 17 h. A filtragem e lavagem da resina três vezes com N, 7/-dimetilformamida/água, (4:1), e três vezes com N, N-dimetilformamida/ácido acético, (98:2), e três vezes com metanol e a secagem da resina produziu 11,8 g do composto do titulo.
Análise: O composto do titulo (50 mg) foi tratado com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno (conc. 95%) durante 30 min, filtrado e o solvente foi analisado por MS: MS (ESI) 349 m/z (M++l) .
Exemplo 30 3-Amino-N- (2-cianoetil)-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil) fenil]-pirazina-2-carboxamida
Foi adicionado 3-aminopropanonitrilo (36 mg, 0,51 mmol), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N, N, Ν', N'- tetrametilurónio (0,164 g, 0,51 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (69 mg, 0,51 mmol) a ácido 3—{ [2,6— 63 dimetoxi-4-(2 — feniletoxi)benzil]amino}-6-[4-(pirrolidin-l-il-sulfonil)fenil]pirazina-2-carboxílico poliestireno (0,50 g, 0,51 mmol/g, 0,255 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) . A mistura foi agitada durante 5 min após ter sido adicionada diisopropiletilamina (0,133 mL, 0,765 mmol). A mistura foi agitada durante 18 h, filtrada e lavada com N, N-dimetilformamida e três vezes com cloreto de metileno. O produto foi isolado tratando a resina com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno (conc. 95%) durante 30 min e depois filtrado. A solução foi evaporada e a purificação por HPLC preparativa (coluna: XTerra C8 19x300 mm, eluente: gradiente de acetonitrilo/água, (20:80 a 80:20)), produziu 1 mg (rendimento de 1%) do composto do título: RMN de XH (CDC13, 400 MHz) δ 8,70 (s, 1 H) , 8,01 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,93 (d, J= 8 Hz, 2 H) , 3,79 (m, 2 H) , 3,30 (m, 4 H) , 2,79 (t, J = 6 Hz, 2 H) , 1,80 (m, 4 H) ; MS (ESI) 401 m/z (M++l) .
Os Exemplos seguintes, 31-35, foram sintetizados como descrito para o Exemplo 30.
Exemplo 31 3-Amino-W- (3-amino-3-oxopropil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida
Material de partida: β-alaninamida. Rendimento: 2%: RMN de 2H (CDC13, 400 MHz) δ 8,60 (s, 1 H) , 8,03 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 7,85 (d, J = 8 Hz, 2 H), 3,64 (t, J= 6 Hz, 2 H), 3,20 (m, 4 H) , 2,50 (t, J= 6 Hz, 2 H), 1,72 (m, 4 H); MS (ESI) 419 m/z (M++l) . 64
Exemplo 32 3-Amino-W- (2-nitrobenzil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida
Material de partida: 1-(2-nitrofenil)metanamina.
Rendimento: 1,8%: RMN de 1H (CDC13, 400 MHz) δ 8,80 (s, H) , 8,70 (s, H) , 8,12 (d, J= 7 Hz, 1 H) , 8,04 (d, J= 8 Hz, 2 H) , 7,90 (d, J = 8 Hz, 2 H) , 7,73 (dd, J = 8 Hz, 1 H) , 7,50 (m, 1 H) , 7,66 (m, 1 H) , 4,94 (d, J = 7 Hz, 2 H) , 3,30 (m, 4 H) , 1,8 (m, 4 H) ; MS (ESI) 483 m/z (M++l) .
Exemplo 33 3-Amino-íí- (2-metoxibenzil) -6- [4- (pirrolidin-l-ilsulfonil) -fenil]pirazina-2-carboxamida
Material de partida: 1-(2-metoxifenil)metanamina.
Rendimento: 1,6%: RMN de 1H (CDCI3, 400 MHz) δ 8,64 (s, 1 H) , 8,01 (d, J= 8 Hz, 2 H), 7,89 (d, J= 8 Hz, 2 H), 7,31 (d, J= 7
Hz, 2 H) , 6,94 (m, 2 H) , 4,68 (d, J= 6 Hz, 2 H) , 3,94 (m, 3 H) , 3,41 (m, 1 H) , 3,27 (m, 4 H) , 1,8 (m, 4 H) ; MS (ESI) 468 m/z (M++l) . 65
Exemplo 34 3-Amino-N- (3-morfolin-4-ilpropil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida
Material de partida: 3-morfolin-4-ilpropan-l-amina.
Rendimento: 1,4%: RMN de ΧΗ (CDC13, 400 MHz) δ 8,67 (s, 1H), 8,02 (d, J= 8 Hz, 2 H) , 7,94 (d, J= 8 Hz, 2 H) , 3,66 (t, J= 5 Hz, 4 H), 3,58 (m, 2 H) , 3,30 (m, 4 H), 2,49 (t, J= 7 Hz, 2H), 2,48 (m, 4 H) , 1,85 (t, J= 7 Hz, 2 H) , 1,79 (m, 4 H) ; MS (ESI) 475 m/z (M++l) .
Exemplo 35 3-Amino-N- [3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida
Material de partida: 3-(4-metilpiperazin-l-il)propan-1- amina. Rendimento: 3,8%: RMN de (CD3OD, 400 MHz) δ 8,77 (s, 1 H), 8,24 (d, J =8 Hz, 2 H) , 7,05 (d, J =8 Hz, 2H) , 3,54 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,36 (m, 4 H) , 3,32 (m, 4H) , 2,56 (d, J= 1 Hz, 4 H) , 2,28 (s, 3 H), 2,09 (s, 1 H) , 1,90 (m, 2 H) , 1,84 (m, 4 H) ; MS (ESI) 488 m/z (M++l) .
Composições farmacêuticas
De acordo com um aspecto da presente invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de sal farmaceuticamente aceitável, para 66 utilização na prevenção e/ou tratamento de estados associados a cinase de sintase de glicogénio 3. A composição pode estar numa forma adequada para administração oral, por exemplo, como um comprimido, para inj ecção parentérica como uma solução ou suspensão estéril . Em geral, as composições acima podem ser preparadas de um modo convencional utilizando veículos ou diluentes farmaceuticamente. Doses diárias adequadas dos compostos de fórmula I no tratamento de um mamífero, incluindo o homem são, aproximadamente, 0,01 até 250 mg/kg de peso corporal a administração perorai e cerca de 0,001 até 250 mg/kg de peso corporal a administração parentérica. A dose diária típica dos ingredientes activos varia dentro de uma vasta gama e dependerá de vários factores, tais como a indicação relevante, a via de administração, a idade, peso e sexo do doente e pode ser determinada por um médico.
Um composto de fórmula I, ou um sal, solvato ou solvato de sal deste farmaceuticamente aceitável, pode ser utilizado por si só, mas será normalmente administrado na forma de uma composição farmacêutica em que o composto de fórmula I/sal/solvato (ingrediente activo) está em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica pode compreender desde 0,05 até 99% em peso (por cento em peso), por exemplo, desde 0,10 até 50% em peso, de ingrediente activo, todas as percentagens em peso sendo baseadas na composição total.
Um diluente ou veículo inclui água, polietilenoglicol aquoso, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, um açúcar (tal como lactose) , pectina, dextrina, amido, tragacanto, 67 celulose microcristalina, metilcelulose, celulose de carboximetil de sódio ou manteiga de cacau.
Uma composição da invenção pode ser um comprimido ou forma injectável. 0 comprimido pode adicionalmente compreender um desintegrante e/ou pode ser revestido (por exemplo, com um revestimento entérico ou revestido com um agente de revestimento, tal como hidroxipropil metilcelulose). A invenção proporciona ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica da invenção que compreende misturar um composto de fórmula I, ou um sal, solvato ou solvato de sal deste farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Um exemplo de uma composição farmacêutica da invenção é uma solução injectável contendo um composto da invenção, ou um sal, solvato ou solvato de sal deste farmaceuticamente aceitável, como aqui definido anteriormente, e água estéril, e, se necessário, ou hidróxido de sódio ou ácido clorídrico para levar o pH da composição final até cerca de pH 5, e opcionalmente um tensioactivo para auxiliar a dissolução.
Solução líquida compreendendo um composto de fórmula I, como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de sal deste farmaceuticamente aceitável, dissolvido em água.
Solução mg/mL Composto X 5,0% p/v ✓ Agua pura Até 100% 68
Utilização médica
Surpreendentemente, verificou-se que os compostos definidos na presente invenção, como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de sal deste farmaceuticamente aceitável, são bem adequados para inibir a cinase de sintase de glicogénio 3 (GSK3). Consequentemente, é esperado que os compostos da presente invenção seja úteis na prevenção e/ou tratamento de estados associados com a actividade da cinase da sintase de glicogénio 3, i. e., os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito inibidor de GSK3 em mamíferos, incluindo o homem, em necessidade dessa prevenção e/ou tratamento. A GSK3 é altamente expressa no sistema nervoso central e periférico e em outros tecidos. Assim, espera-se que os compostos da invenção sejam bem adequados para a prevenção e/ou tratamento de estados associados com a cinase da sintase de glicogénio 3 no sistema nervoso central e periférico. Em particular, espera-se que os compostos da invenção sejam adequados para a prevenção e/ou tratamento de estados associados especialmente com, demência, Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, demência Frontotemporal Tipo Parkinson, complexo de Guam da demência de Parkinson, demência de HIV, doenças com patologias de emaranhados neurofibrilares associadas e demência pugilística. São seleccionados outros estados a partir do grupo consistindo em esclerose lateral amiotrófica, degeneração corticobasal, síndrome de Down, Doença de Huntington, parkinsonismo pós-encefelalítico, paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, Doença de Niemann-Pick, trombose, 69 traumatismo craniano e outras doenças neurodegenerativas crónicas, Doença Bipolar, distúrbios afectivos, depressão, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, perda de cabelo e medicação contraceptiva, diabetes de Tipo I e Tipo II, neuropatia diabética e distúrbios relacionados com a diabetes. São seleccionados outros estados a partir do grupo consistindo em estados de pré-demência, Dificuldade Cognitiva Moderada, Dificuldade de Memória Associada à Idade, Declínio Cognitivo Relacionado com a Idade, Dificuldade Cognitiva Sem Demência, declínio cognitivo suave, declínio neurocognitivo suave, Esquecimento na velhice, dificuldade de memória e Dificuldade cognitiva, demência vascular, demência com corpos de Lewy e alopecia androgenética.
Uma forma de realização da invenção refere-se à prevenção e/ou tratamento de demência e Doença de Alzheimer.
Outra forma de realização da invenção refere-se à prevenção e/ou tratamento de diabetes de Tipo I e Tipo II, neuropatia diabética e distúrbios relacionados com a diabetes. A dose necessária para o tratamento terapêutico ou preventivo de uma doença particular variará necessariamente dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração e da severidade da doença a ser tratada. A presente invenção refere-se também à utilização de um composto de fórmula I como aqui definido anteriormente, na preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de estados associados a cinase de sintase de glicogénio 3. 70
No contexto da presente descrição, o termo "terapêutica" também inclui "prevenção", a menos que existam indicações especificas em contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser encarados do mesmo modo. A invenção também proporciona um método de tratamento e/ou prevenção de estados associados com cinase da sintase de glicogénio 3, compreendendo administrar a um mamífero, incluindo o homem em necessidade desse tratamento e/ou prevenção uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, como aqui definido anteriormente.
Utilização não médica
Adicionalmente à sua utilização em medicina terapêutica, os compostos de fórmula I, como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sais farmaceuticamente aceitável, também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores de GSK3 em relação à actividade em animais de laboratório, tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e murganhos, como parte da pesquisa de novos agentes terapêuticos. 71
Farmacologia
Determinação da competição de ATP no Ensaio de ΘΞΚ3β de Proximidade de Cintilação.
Ensaio de proximidade de cintilação de βΞΚ3β.
As experiências de competição foram realizadas em duplicado com 10 concentrações diferentes dos inibidores em placas de microtitulaçâo de fundo transparente (Wallac, Finlândia). Foi adicionado um substrato de péptido biotinilado, Biotina-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(P03H2)-Pro-Gln-Leu (Astra-
Zeneca, Lund), a uma concentração final de 1 μΜ num tampão de ensaio contendo 1 mU de GSK3p humana recombinante (Universidade de Dundee, RU), ácido morfolinopropanossulfónico a 12 mM (MOPS), pH 7,0, EDTA a 0,3 mM, β-mercaptoetanol a 0,01%, 0, 004% Brij 35 (um detergente natural), glicerol a 0,5% e 0,5 pg de BSA/25 pL. A reacção foi iniciada pela adição de 0,04 pCi [γ-33Ρ]ΑΤΡ (Amersham, RU) e ATP não marcado a uma concentração final de 1 pM e volume de ensaio de 25 pL. Após incubação durante 20 minutos à temperatura ambiente, cada reacção foi terminada pela adição de 25 pL de solução de terminação contendo EDTA a 5 mM, ATP a 50 pM, Triton X-100 a 0,1% e 0,25 mg de esferas de Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA) revestidas com estreptavidina (Amersham, RU) . Após 6 horas a radioactividade foi determinada num contador de cintilação liquida (1450 MicroBeta Trilux, Wallac) . As curvas de inibição foram analisadas por regressão não linear utilizando GraphPad Prism, EUA. O valor de Km de ATP para GSK3p, utilizado para calcular as constantes de inibição (Ki) dos vários compostos, foi 20 pM.
Foram utilizadas as seguintes abreviaturas: 72
MOPS
EDTA
BSA Ácido morfolinopropanossulfónico Ácido etilenodiaminotetracético Albumina do Soro Bovino
ATP
Trifosfato de Adenosina
SPA GSK3
Ensaio de Proximidade de Cintilação cinase de sintase de glicogénio 3
Resultados
Valores típicos de Ki para os compostos da presente invenção estão no intervalo de cerca de 0,001 até cerca de 10,000 nM. Outros valores para Ki estão no intervalo de cerca de 0,001 até cerca de 1000 nM. Outros valores para Ki estão no intervalo de cerca de 0,001 nM até cerca de 300 nM.
Lisboa, 27 de Junho de 2007 73

Claims (24)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto possuindo a fórmula I
    em que: Z é N; Y é CONR5, NR5CO, so2nr5, nr5so2, ch2nr5, nr5conr5, ch2co, CO ou CH20; X é N; P é fenilo; Q é alquiloCi-6, alceniloC2-6 ou alciniloC2-6; R é alquilCo-6 (S02) NR1R2, R1 e R2 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquil- hetererocicloalquiloCo-6, alquilCi_6NR6R7, alquilC0-6arilo 1 e alquilCo-6heteroarilo, em que qualquer alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilCo-6heterocicloalquilo, alquilCo-6arilo, alquilCo-6heteroarilo pode ser substituído por um ou mais A; R1 e R2 podem, em conjunto, formar um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros substituído contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; R é seleccionado independentemente de halogéneo, nitro, CHO, alquilC0-6CN, OalquilCi-êCN, alquilCo-êOR6, 0alquilCi-60R6, f luorometilo, dif luorometilo, trifluorometilo, fluorometoxilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, alquilCo-eNR^7, OalquilCi-60Ci-6alquilNR6R7, NR6OR7, 0alquilCi-6C02R, alquilC0-6CONR6R7, OalquilCi-6NR6R7, alquilCo-6C02R6, OalquilCi-6CONR6R7, OalquilCi-êNR6 (CO) R7, alquilCo-êNR6 (CO) R7, NR6(CO)OR7, alquilCo-êCOR6, NR6(CO) (CO)NR6R7, NR6 (CO)NR6R7, OalquilCi-êCOR6, SR6, OalquilCi-gNR6 (S02) R7, alquilCo-6 (SO)NR6R7, 0(C0)NR6R7, O (CO) OR6, 0 (CO) R6, NR6(CO) (CO)R6, alquilCo-6 (S02)NR6R7, OalquilCo-e (S02) NR6R7, OalquilCi-6 (SO) NR6R7, S03R , alquilCo-eNR6 (S02)NR6R7, alquilCo-6NR6 (SO)R7, OalquilCi-6NR6(SO)R7, OalquilC0-6SO2R6, alquilC0-6SO2R6, alquilCo-gSOR6, alquilo Ci-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilariloCo-6 e alquilC0-6heteroarilo, em que qualquer alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6? alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, 2 alquilariloCo-6 e alquilCo-6heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais A; R4 é seleccionado independentemente de halogéneo, nitro, CHO, CN, OalquilCi-6CN, OR6, OalquilCi-êOR6, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, NR6R7, OalquilCi-6NR6R7, NR6OR7, C02R6, 0alquilCi-6C02R6, CONR6R7, OalquilCi_6CONR6R7, OalquilCi-6NR6 (CO) R7, NR6(CO)R7, 0(C0)NR6R7, NR6(CO)OR7, NR6 (CO)NR6R7, 0(C0)0R6, 0 (CO) R6, COR6, OalquilCi-êCOR6, NR6 (CO) (CO) R6, NR6(CO) (CO)NR6R7, SR6, (S02)NR6R7, 0alquilC1.6NR6(S02)R7, OalquilCo-6 (S02)NR6R7, (S0)NR6R7, OalquilCi-6 (SO) NR6R7, S03R6, NR6 (S02) NR6R7, NR6(SO)R7, OalquilCi-6NR6 (SO) R7, OalquilCo-6S02R6, S02R6, SOR6, cicloalquiloC3-6, fenilo, um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S cujo grupo heterocíclico pode ser saturado ou insaturado, e o referido anel fenilo ou anel heteroaromático de 5 ou 6 membros ou anel heterocíclico de 5 ou 6 membros pode ser opcionalmente fundido com um anel parcialmente saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros, contendo átomos seleccionados independentemente de C, N, 0 ou S em que qualquer cicloalquiloC3-6, fenilo, anel heteroaromático de 5 ou 6 membros com um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados 3 ou S; pode ser independentemente de N, 0, opcionalmente substituído por um ou mais A; m é 0, n é 0, 1, 2, 3 ou 4; R5 é hidrogénio ou alquiloCi-6 R6 e R7 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, alquilC0-6heteroarilo e alquilCi-6NR8R9; R6 e R7 podem, em conjunto, formar a anel heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, O ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A e em que um grupo CH2 pode ser opcionalmente substituído por um grupo CO; R8 e R9 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo e alquilCo-êheteroarilo; R8 e R9 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, O ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; 4 R10 é hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alcinilo C2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, alquilCo-6heteroarilo ou alquilCi-6NR8R9; R11 é alquilCi-êNR8R9; R10 e R11 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; R12 é um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; em que qualquer alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilCo-6heterocicloalquilo, alquilCo-6arilo, alquiloC0-6heteroarilo definido sob R5 a R12 pode ser substituído por um ou mais A; A é halogéneo, oxo (=0), nitro, CHO, CN, OR6, alquiloCi-6, alceniloC2-6r alciniloC2-6f alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alquilC0-6NR6R7, OalquilCi_6NR6R7, C02R8, CONR6R7, NR6(CO)R6, 0(C0)R6, COR6, SR6, (S02)NR6R7, (SO)NRêR7, SO3R6, S02R6 ou SOR6; como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável. 5
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 em alquilCo-6 (S02) NR1R2 formam, em conjunto, um anel heterociclico de 5 ou 6 membros substituído contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que o referido anel heterociclico compreende um ou mais N heteroátomos e o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído por A, de um modo preferido um alquiloCi-6.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que Y é CONR1; R1 é hidrogénio; Q é alquiloCi-6; R4 é seleccionado de: fenilo, anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S ou um anel heterociclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S, cujo grupo heterociclico pode ser saturado ou insaturado, CN, OR2, S02R2, NR2(CO)R3, (S02)NR2R3, e CONR2R3; e n é 1; o referido fenilo ou anel heterociclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por A. 6 1 Composto de acordo com a reivindicação 4, em que A é 2 seleccionado de OR2, alquiloCi_6, oxo (=0) e nitro; e R2 e/ou 3 R3 é seleccionado de alquiloCi-6 e hidrogénio.
  5. 6. Composto que é 3-Amino-W- (2-cianoetil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]-pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-N- (3-amino-3-oxopropil)-6-[4-(pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-IV- (2-nitrobenzil)-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)-fenil]pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-N- (2-metoxibenzil)-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)-fenil]pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-IV- (3-morfolin-4-ilpropil) -6- [4- (pirrolidin-l-ilsulfonil) fenil]pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-N- [3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida; como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável, Cloridrato de 3-amino-I\J-(2-morfolin-4-iletil)-6-[4- (pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida; Cloridrato de 3-amino-IV-[2-(lfí-imidazol-4-il) etil]-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida; Cloridrato de 3-amino-I7-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxamida; Cloridrato de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-l- il) sulfonil]-fenil }-A7-(2-tien-2-iletil)pirazina-2-carboxamida; Cloridrato de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-l- il) sulfonil]-fenil}-N-(tien-2-ilmetil)pirazina-2-carboxamida; Cloridrato de 3-amino-W- (2-metoxietil)-6-{4-[(4- metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}pirazina-2-carboxamida; Cloridrato de 3-amino-W-(3-metoxipropil)-6-{4-[ (4- metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}pirazina-2-carboxamida; 7 Cloridrato de 3-amino-6-{4-[(4-metilpiperazin-l- il)sulfonil]-fenil}-N-[3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil]pirazina-2-carboxamida; Dicloridrato de 3-amino-IV- (cianometil)-6-{ 4-[ (4- metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenil}pirazina-2-carboxamida; Cloridrato de 3-amino-6-[4-[(4-metil-l- piperazinil)sulfonil]fenil]-N-[2-(lH-pirrol-l-il)etil]-2-pirazinacarboxamida; Cloridrato de 3-amino-6-[4-[(4-metil-l- piperazinil)sulfonil]-fenil]-N-[2-(metilsulfonil) etil] -2-pirazinacarboxamida; Cloridrato de N-[2-(acetilamino)etil]-3-amino-6-[4-[(4-metil-l-piperazinil)sulfonil]fenil]-2-pirazinacarboxamida; Cloridrato de 3-amino-6-[4-[(4-metil-l- piperazinil)sulfonil]-fenil]-N-[2-(2-oxo-l-imidazoli-dinil)etil]-2-pirazinacarboxamida; Cloridrato de 3-amino-i\J- [2-(aminosulfonil) etil]-6- [4-[ (4-metil-l-piperazinil)sulfonil]fenil]-2-pirazinacarboxamida; ou como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal alternativo farmaceuticamente aceitável.
  6. 7. Formulação farmacêutica compreendendo como ingrediente activo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 6 em associação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 8. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 para utilização na prevenção e/ou tratamento de estados associados com a cinase de sintase de glicogénio 3. 8
  8. 9. Composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização em terapêutica.
  9. 10. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 6 na preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de estados associados com a cinase de sintase de glicogénio 3.
  10. 11. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 6 na preparação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de demência, doença de Alzheimer, Doença de Parkinson, demência Frontotemporal de Tipo Parkinson, complexo de Guam da demência de Parkinson, demência de HIV, doenças com patologias associadas a emaranhados neurofibrilares e demência pugilistica.
  11. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a prevenção e/ou tratamento é para a doença de Alzheimer.
  12. 13. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 6 na preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de esclerose lateral amiotrófica, degeneração corticobasal, sindrome de Down, Doença de Huntington, parkinsonismo pós-encefelalítico, paralisia supranuclear progressiva, Doença de Pick, Doença de Niemann-Pick, trombose, traumatismo craniano e outras doenças neurodegenerativas crónicas, Doença Bipolar, distúrbios afectivos, depressão, esquizofrenia, distúrbios cognitivos, perda de cabelo e medicação contraceptiva, diabetes de Tipo I e Tipo II, neuropatia diabética e distúrbios relacionados com a diabetes. 9
  13. 14. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 13, em que a prevenção e/ou tratamento é diabetes de Tipo I e Tipo II, neuropatia diabética e distúrbios relacionados com a diabetes.
  14. 15. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 6 na preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de estados de pré-demência, Dificuldade Cognitiva Moderada, Dificuldade de Memória Associada à Idade, Declínio Cognitivo Relacionado com a Idade, Dificuldade Cognitiva Sem Demência, declínio cognitivo suave, declínio neurocognitivo suave, Esquecimento na velhice, dificuldade de memória e Dificuldade cognitiva, demência vascular, demência com corpos de Lewy e alopecia androgenética.
  15. 16. Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Y, X, Z, P, Q, R, R1,
    definidos como na fórmula I, compreendendo o acoplamento de des-halogéneo de um composto de fórmula IV com uma espécie de arilo apropriada;
    (IV) CD para produzir um composto de fórmula I. 10
  16. 17. Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Y, X, Z, P, Q, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 A, m e n São definidos como na fórmula I, compreendendo a reacção de um composto de fórmula XXII:
    (Ϊ) em que a reacção está a ser realizada pela activação de um composto de fórmula XXII por tratamento com um agente de acoplamento ou com um reagente de halogeneto de acilo seguida pelo tratamento com a amina apropriada, seguido por clivagem da unidade de fase sólida por tratamento com um ácido adequado num solvente adequado, e em que a temperatura de reacção está entre 0 °C e o refluxo, para produzir um composto de fórmula I.
  17. 18. Composto de fórmula XIXa
    em que 11 P é fenilo 1 2 R e R formam, em conjunto, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; 3 ✓ i R e seleccionado independentemente de halogéneo, nitro, CHO, alquilC0-6CN, OalquilCi_6CN, alquilC0-6OR6, OalquilCi-60R6, fluorometilo, dif luorometilo, trifluorometilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alquilC0-6NR6R7, OalquilCi-6NR6R7, OalquilCi-6OalquilCi-6NRêR7, NR6OR7, alquilC0-6CO2R6, , 6-n 7 0alquÍlCi-6C02R°, alquÍlC0-6CONR6R7, OalquilCi-eCONRV, OalquilCi-gNR6 (CO)R', alquilCo-eNR6 (CO) R;, 0(C0)NR6R7, NR6(CO)OR/, alquilCo-eCOR6, NR6(CO) (CO)NR6R7, NR6 (CO)NR6R7, 0 (CO) OR6, OalquilCi-6COR6, SR6, 0 (CO) R6, NR6(CO) (CO)R6, alquilCo-6 (S02) NR6R7, alquilCo-6 (SO) NR R , OalquilCi-6 (SO) NR6R7, 0alquilCi-6NR6 (S02) R7, 6t-)7 OalquilCo-e (S02) NR6R7, S03R , alquilCo-êNR0 (S02) NR6R7, alquilC0-6NR6(SO)R7, OalquilCi-6NR6 (SO) R7, OalquilCo-êS02R6, alquilCo-6S02R6, alquilC0-6SOR6, alquiloCi_6, alceniloC2_6, alciniloC2-6, alquilC0-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo e alquilCo-6heteroarilo, em que qualquer alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilC0-6CÍcloalquiloC3-6, alquilCo-êarilo e alquilC0-6heteroarilo podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais A; 12 R6 e R7 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilCo-6arilo, alquilCo-êheteroarilo e alquilCi-6NR8R9; R6 e R7 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A e em que a grupo CH2 pode ser opcionalmente substituído por um grupo CO; R8 e R9 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilCo-êarilo e alquilC0-6heteroarilo; R8 e R9 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; m é 0, R15 é um grupo delineado no Esquema I, em que R16 e R17 são hidroxilo e B é boro; 13
    / Esquema I. Exemplos, mas não limitações, de R15 ο A é halogéneo, oxo (=0), nitro, CHO, CN, OR6 alquiloCi-6 alceniloC2-6 alciniloC2-6 alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, difluorometilo, trifluorometilo fluorometilo fluorometoxilo difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alquilC0-6NR6R7, OalquilCi-6NR6R7, C02R8, CONR6R7, NR6(CO)R6, 0(C0)R6, COR6, SR6, (S02)NR6R7, (SO)NR6R7, S03R6, S02R6 ou SOR6; como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal.
  18. 19. Composto que é Ácido 4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenilborónico; Ácido 4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]fenilborónico; como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal.
  19. 20. Composto de fórmula IV
    Hal a ϊ
    OV) 14 em que Y é CONR5; X é N; Z é N; Q é alquiloCi-6; R4 é seleccionado independentemente de CN, OR6, um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S, ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S cujo grupo heterociclico pode ser saturado ou insaturado, em que qualquer anel heterociclico de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0, ou S; pode ser opcionalmente substituído por A; R5 é hidrogénio; R6 é, alquiloCi-6; n é 1; A é oxo (=0); 15 como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal.
  20. 21. Composto que é 3-Amino-6-bromo-]\J- (2-morfolin-4-iletil) pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-6-bromo-IV- [2 - (lfí-imidazol-4-il) etil] pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-6-bromo-N-[3-(lH-imidazol-l-il)propil]pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-6-bromo-N-(2-tien-2-iletil)pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-6-bromo-W- (tien-2-ilmetil)pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-6-bromo-N- (2-metoxietil)pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-6-bromo-N-(3-metoxipropil)pirazina-2-carboxamida; 3-Amino-6-bromo-iV-[3-(2-oxopirrolidin-l-il)propil]pirazina- 2- carboxamida; 3- Amino-6-bromo-iV- (cianometil) pirazina-2-carboxamida; como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal.
  21. 22. Composto de fórmula XXII
    16 em que: Z é N; X é CH ou N; P é fenilo ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S e o referido fenilo ou anel heteroaromático de 5 ou 6 membros pode ser opcionalmente fundido com um anel de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente saturado ou insaturado contendo átomos seleccionados independentemente de C, N, 0 ou S; R CHO, fluorometoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, alquilCo-e (S02)NR1R2, 1π2 OalquilCo-e (S02)NR1R alquilCi-e (SO) NR1R2, OalquilCi-eNR1 (SO)R2, OalquilCi-eNR1 (S02)R2, OalquilCi-e (SO) NR^2, alquilCo-eNR1 (SO)R2, alquilCo-eNR1 (S02) NR2R2, alquilCo-6 (S02) alquilCi-eNR^2, OalquilCo-6 (S02) alquilCi-eNR^2, alquilCo-6 (SO) al- quilCi-6NR1R2, OalquilCi-6 (SO) alquilCi-6NR1R2, alquilCo-6SalquilCi-6NR1R2, OalquilCi-6OalquiloCi-6, 0alquilCi-60alquilCi-6NR1R2, OalquilCi-6SalquilCi-6NR1R2, alquilCi-60alquilCi-6NR1R2, alquilC0-6CONR10Rn, OalquilC0-6CONR1R2, 0alquilCi_6NR1R2, alquilC0-6NR10 (CO) R11, OalquilCi-6COR , OalquilCi-gNR1 (CO)R2, alquilCo-êCOR11, alquilCo-eNR11 (CO)R10, alquilCo-eNR^R11, 10, alquilC0-6O(CO)R11, 0alquilCi_60 (CO) R1, alquilC0-6C (NR NR10Rn, alquilCo-eC (NR11) N (R1U) 2, OalquilC0-6C (NR1) NR1R2, OalquilCi-gNR1 (CO) OR2, alquilCo-eNR (CO)OR11, 17 alquilCo-gNR11 (CO)OR10, OalquilCi-gCN, NR1OR2, alquilCo-6 (CO) OR8, OalquilCi-6 (CO) OR1, NR1 (CO) NR7R2, NR1 (CO) (CO)R2, NR1 (CO) (CO)NR1R2, OR12 ou SO3R1; R1 e R2 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilCo-6heterocicloalquilo, alquilCi-6NR6R7, alquilCo-sarilo e alquilCo-sheteroarilo, em que qualquer alquiloCi-6, alceniloC2-6, alciniloC2-6f alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC0-6heterocicloalquilo, alquilCo-6arilo, alquilCo-6heteroarilo pode ser substituído por um ou mais A; R1 e R2 podem, em conjunto, formar a anel heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; R3 é seleccionado independentemente de halogéneo, nitro, CHO, alquilC0-6CN, OalquilCi-êCN, alquilCo-êOR6, 0alquilCi-60alquilCi-6NR6R7, OalquilCi-êOR , fluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxilo, trifluorometoxilo, alquilC0-6NR6R7, 0alquilCi-êC02R6, NR6OR7, alquilC0-6CONRêR7, difluorometilo, difluorometoxilo, OalquilCi_6NR6R7, alquilC0-6CO2R6, OalquilCi-6CONRêR7, OalquilCi-6NR6(CO)R7, alquilCo-eNR6 (CO)R7, NR6(CO)OR7, alquilCo-êCOR6, NR6(CO) (CO) NRêR7, NR6 (CO)NR6R7, O(CO)OR , OalquilCi-6COR6, alquilCo-6 SR6, 0(C0)NR6R7, O (CO) R6, NR6 (CO) (CO) Rê, (S02)NR6R7, OalquilCi-6 (SO) NR6R7, OalquilCi-sNR6 (S02) R7, alquilCo-6 (SO) NRêR7, OalquilCo-ê (S02) NR6R7, SO3R6, 18 alquilCo-eNR6 (S02)NR6R7, alquilCo-gNR6 (SO)R7, OalquilCi-6NR6 (SO) R7, OalquilCo-6S02R6, alquilC0-6SO2R6, alquilCo-eSOR6, alquiloCi-6, alcenilo C2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6í alquilCo-êarilo e alquilCo-êheteroarilo, em que qualquer alquiloCi-ê, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilC0-6CÍcloalquiloC3-6, alquilCo-êarilo e alquilCo-êheteroarilo pode ser opcionalmente substituídos por um ou mais A; R6 e R7 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquiloCi-6, alceniloC2-6f alciniloC2-6, alquilC0-6CÍcloalquiloC3-6f alquilC0-6arilo, alquilCo-êheteroarilo e alquilCi-6NR8R9; R6 e R7 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A e em que um grupo CH2 pode ser opcionalmente substituído por um grupo CO; R8 e R9 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquiloCi_6, alceniloC2_6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo e alquilC0-6heteroarilo; R8 e R9 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por A; 19 R10 é hidrogénio, alquiloCi-s, alceniloC2-6, alciniloC2-6, alquilCo-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC0-6arilo, alquilCo-6heteroarilo ou alquilCi-6NR8R9; R11 é alquilCi_6NR8R9; R10 e R11 podem, em conjunto, formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S, cujo anel heterociclico pode ser opcionalmente substituído por A; A é halogéneo, oxo (=0), nitro, alquiloCi-6, alceniloC2-6, alquilC0-6CÍcloalquiloC3-6, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, OalquilCi-6NR6R7, C02R8, CONR6R7, NR6(C0)R SR6, (S02)NR6R7, (SO)NR6R7, so3r6, so2r6 1, 2, 3 ou 4; CHO, CN, OR6 alciniloC2_6 fluorometilo fluorometoxilo alquilC0-6NR6R7 6, 0 (CO) R6, COR6 ou SOR6; m é 0 r t t t como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal.
  22. 23. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que: X é N; P é fenilo; R é alquilCo-6 (S02) NR1R2; 20 R1 e R2 podem, em conjunto, formar a anel heterocíclico de 5 ou 6 membros substituído, contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente de N, 0 ou S; m é 0; como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal.
  23. 24. Composto que é 3-{[2,6-Dimetoxi-4-(2-feniletoxi)benzil]amino}-6-[4-(pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxilato de metilo poliestireno; Ácido 3-{[2,6-dimetoxi-4-(2-feniletoxi)benzil]amino}-6-[4- (pirrolidin-l-ilsulfonil)fenil]pirazina-2-carboxílico poliestireno; como uma base livre ou um seu sal, solvato ou solvato de um sal.
  24. 25. Utilização dos intermediários de acordo com qualquer uma das revindicações de 18 a 24 para a preparação de um composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6. Lisboa, 27 de Junho de 2007 21
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