KR100790763B1 - 치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온 및 이를 포함하는 호르몬 민감성 리파아제 억제용 약제 - Google Patents

치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온 및 이를 포함하는 호르몬 민감성 리파아제 억제용 약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112006011895802-pct00006
위의 화학식 1에서,
R1은 치환된 C1-C6-알킬 및 C3-C9-사이클로알킬이고,
R2, R3, R4 및 R5는 수소, 할로겐, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C9-알킬옥시, 치환된 C6-C10-아릴-C1-C10-알킬옥시, C6-C10-아릴옥시, C6-C10-아릴, C3-C8-사이클로알킬, O-C3-C8-사이클로알킬, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸피롤-1-일 또는 NR6-A-R7이고, 단 R2, R3, R4 및 R5는 동시에 수소는 아니며, R2, R3, R4 및 R5 중의 하나 이상은 라디칼 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸피롤-1-일 또는 NR6-A-R7이고,
R6은 수소, C1-C4-알킬 또는 치환된 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬이고,
A는 단일결합, COn, SOn 또는 CONH이고,
n은 1 또는 2이고,
R7은 수소, 치환된 C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬, C5-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C5-C8-사이클로알킬, C6-C10-아릴-C2-C6-알케닐, C6-C10-아릴, 디페닐, 디페닐-C1-C4-알킬, 인다닐 또는 그룹 Het-(CH2)r-(여기서, r은 0, 1, 2 또는 3이고, Het는 벤조 어닐링되고 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클이다)이다.
본 발명은 또한 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 호르몬 민감성 리파아제(HSL)에 대한 억제 효과를 갖는다.
3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온, 호르몬 민감성 리파아제(HSL), 5-페녹시-1,3,4-옥스디아졸-2-온, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 오르토-치환된 페닐 환

Description

치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온 및 이를 포함하는 호르몬 민감성 리파아제 억제용 약제{Substituted 3-phenyl-5-alkoxy-1,3,4-oxdiazol-2-one and a medicament for inhibiting hormone-sensitive lipase comprising the same}
본 발명은 호르몬 민감성 리파아제(HSL)에 대한 억제 효과를 나타내는 치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온에 관한 것이다.
치환체로서의 오르토-치환된 페닐 환, 또는 융합된 5원 환 또는 6원 환을 갖는 특정한 5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온은 구충 효과(독일 공개특허공보 제26 04 110호)와 살충 효과(독일 공개특허공보 제26 03 877호, 유럽 특허공보 제0 048 040호 및 유럽 특허공보 제0 067 471호)를 갖는다.
치환체로서의 오르토 치환된 페닐 환을 갖는 특정한 5-페녹시-1,3,4-옥스디아졸-2-온은 내부 기생충 박멸 효과(endoparasiticidal effect)를 나타낸다(유럽 공개특허공보 제0 419 918호).
현재, 본 발명의 목적은 호르몬 민감성 리파아제(HSL)에 대한 억제 효과를 나타내는 화합물을 발견하는 것이다.
본 발명은 화학식 1의 치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥스디아졸-2-온, 및 약리학적으로 적합한 이의 염 및 이의 산 부가염에 의해 달성된다:
Figure 112002029069349-pct00001
위의 화학식 1에서,
R1은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 니트로 또는 CF3에 의해 1회 이상 추가로 치환될 수 있는 페닐, 또는 C1-C4-알킬옥시, S-C1-C4-알킬 또는 N(C1-C4-알킬)2에 의해 1회 이상 치환될 수 있는 C1-C6-알킬 또는 C3-C9-사이클로알킬이고,
R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C9-알킬옥시; 할로겐, CF3, C1-C4-알킬옥시 또는 C1-C4-알킬에 의해 각각 1, 2 또는 3회 치환될 수 있는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시, C6-C10-아릴옥시, C6-C10-아릴, C3-C8-사이클로알킬 또는 O-C3-C8-사이클로알킬; 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸피롤-1-일 또는 NR6-A-R7이고, 단 R2, R3, R4 및 R5는 동시에 수소는 아니며, 라디칼 R2, R3, R4 및 R5 중의 하나 이상은 라디칼 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸피롤-1-일 또는 NR6-A-R7이고,
R6은 수소, C1-C4-알킬, 또는 아릴이 할로겐, CF3, C1-C8-알킬옥시 또는 C1-C4-알킬에 의해 치환될 수 있는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬이고,
A는 단일결합, COn, SOn 또는 CONH이고,
n은 1 또는 2이고,
R7은 수소; C1-C4-알킬, 할로겐, CF3, C1-C4-알킬옥시, N(C1-C4-알킬)2, -COOH, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C12-아릴, C6-C12-아릴옥시, C6-C12-아릴카보닐, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시 또는 옥소에 의해 각각 1 내지 3회 치환될 수 있는 C1-C18-알킬 또는 C2-C18-알케닐(여기서, 아릴은 할로겐, C1-C4-알킬, 아미노설포닐 또는 메틸머캅토에 의해 추가로 치환될 수 있다); C1-C18-알킬, C1-C18-알킬옥시, C3-C8-사이클로알킬, COOH, 하이드록실, C1-C4-알킬카보닐, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시, C6-C10-아릴옥시, 니트로, 시아노, C6-C10-아릴, 플루오로설포닐, C1-C6-알킬옥시카보닐, C6-C10-아릴설포닐옥시, 피리딜, NHSO2-C6-C10-아릴, 할로겐, CF3 또는 OCF3에 의해 각각 1 또는 2회 치환될 수 있는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬, C5-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C5-C8-사이클로알킬, C6-C10-아릴-C2-C6-알케닐, C6-C10-아릴, 디페닐, 디페닐-C1-C4-알킬 또는 인다닐(여기서, 알킬은 C1-C4-알킬옥시카보닐, CF3 또는 카복실에 의해 다시 치환될 수 있고, 아릴은 할로겐, CF3 또는 C1-C4-알킬옥시에 의해 다시 치환될 수 있다)이거나, 그룹 Het-(CH2)r-[여기서, r은 0, 1, 2 또는 3이고, Het는 벤조 융합되고 C1-C4-알킬, C6-C10-아릴, 할로겐, C1-C4-알킬옥시, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬머캅토 또는 니트로에 의해 치환된 포화 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클이고, 여기서, 벤조 융합된 아릴은 또한 할로겐, C1-C4-알킬옥시 또는 CF3에 의해 치환될 수 있고, 아릴알킬 중의 알킬은 메톡시 또는 CF3에 의해 치환될 수 있다]이다.
위의 아릴 라디칼은 C1-C9-알킬, C1-C8-알킬옥시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있다. 위의 사이클로알킬 라디칼은 C1-C4-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 하이드록실, 디-C1-C4-알킬아미노 및 불소에 의해 치환될 수 있다) 또는 C6-C10-아릴에 의해 1회 이상 임의로 치환될 수 있다. 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이고, 바람직하게는 불소 및 염소이다. 알킬, 알케닐, 알킬옥시 등은 분지되거나 분지되지 않을 수 있다.
바람직한 화학식 1의 화합물은
R1이 C1-C4-알킬이고/이거나,
R5가 수소이고/이거나,
R2가 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C9-알킬옥시 또는 아미노인 화합물이다.
추가로 바람직한 화학식 1의 화합물은
R3이 수소, C1-C4-알킬, 또는 아릴 잔기가 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시이거나, NR6-A-R7[여기서, R6은 수소 또는 벤질이고, A는 단일결합이고, R7은 할로겐, CF3, 시아노, 페닐-C1-C4-알킬옥시, CF3-페녹시, C5-C8-사이클로알킬 또는 플루오로설포닐옥시에 의해 치환될 수 있는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬; C1-C4-알킬옥시, 페닐, CF3 또는 페닐-C1-C4-알킬옥시에 의해 치환될 수 있는 C1-C12-알킬; C2-C12-알케닐 또는 그룹 Het-(CH2)r-(여기서, r은 0 또는 1이고, Het는 벤조 융합되고 C1-C4-알킬 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클이다)이다]인 화합물이다.
추가로 바람직한 화학식 1의 화합물은
R4가 수소, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸피롤-1-일, 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시인 화합물이고/이거나,
R4가 NR6-A-R7[여기서, R6은 수소 또는 메틸이고, A는 단일결합이고, R7은 수소; 할로겐에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있는 C1-C12-알킬; C1-C4 -알킬 또는 C1-C4- 알킬옥시카보닐에 의해 1 또는 2회 치환될 수 있는 C2-C18-알케닐; 할로겐, C1 -C6-알킬옥시, CF3, 시아노, C5-C6-사이클로알킬, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C10-아릴-C1-C4-알킬 또는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬옥시에 의해 치환될 수 있는 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬(여기서, 아릴은 할로겐 또는 CF3 에 의해 다시 치환될 수 있다); C5-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬 또는 그룹 Het-(CH2 )r-(여기서, r은 1, 2 또는 3이고, Het는 할로겐, C1-C4-알킬옥시 또는 C1-C4-알킬옥시카보닐에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클이다)이다]인 화합물이고/이거나,
R4가 NR6-A-R7{여기서, R6은 수소이고, A는 -CO-이고, R7은 할로겐, 페닐, 페닐카보닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, 또는 메틸, 할로겐 또는 메틸머캅토에 의해 치환될 수 있는 페녹시에 의해 치환될 수 있는 C1-C18-알킬; C6-C10-아릴에 의해 치환될 수 있는 C2-C18-알케닐; 할로겐, C1-C8-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, CF3, OCF3, 플루오로설포닐, C1-C4-알킬옥시카보닐 또는 페녹시에 의해 치환될 수 있는 C6-C10-아릴(여기서, 아릴은 또한 C1-C4-알킬옥시에 의해 치환될 수 있다); C6-C10-아릴-C1-C4-알킬(여기서, 알킬은 메톡시 또는 CF3에 의해 치환될 수 있고, 아릴은 할로겐에 의해 치환될 수 있다) 또는 그룹 Het-(CH2)r-[여기서, r은 0이고, Het는 벤조 융합되고 C1-C4-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬옥시, 할로페닐 또는 할로벤질머캅토에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클이고, 여기서, 벤조 융합된 아릴은 또한 할로겐 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있다]이다}인 화합물이고/이거나,
R4가 NR6-A-R7[여기서, R6은 수소이고, A는 -CO2-이고, R7은 CF3 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C18-알킬; C6-C10-아릴; C1-C4 -알킬, 할로겐, CF3 또는 OCF3, 벤질옥시 또는 페닐에 의해 치환된 C6-C10-아릴-C1-C4-알킬이거나, 그룹 Het-(CH2)r-(여기서, r은 0 또는 1이고, Het는 벤조 융합되고 C1-C4-알킬 또는 벤질에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클이다)이다]인 화합물이고/이거나,
R4가 NR6-A-R7[여기서, R6은 수소이고, A는 -SO2-이고, R7은 CF3에 의해 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; 페닐에 의해 치환될 수 있는 C2-C4-알케닐; C1-C6-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬옥시 또는 벤질에 의해 치환될 수 있는 C6-C10-아릴; 할로겐에 의해 치환된 디페닐-C1-C4-알킬 또는 그룹 Het-(CH2)r-(여기서, r은 0이고, Het는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클이다)이다]인 화합물이고/이거나,
R4가 NR6-A-R7[여기서, R6은 수소이고, A는 -CO-NH-이고, R7은 C1-C4-알킬옥시카보닐, N(C1-C4-알킬)2, 또는 할로겐 또는 아미노설포닐에 의해 추가로 치환될 수 있는 페닐에 의해 치환될 수 있는 C1-C10-알킬; C1-C6-알킬, C1-C6-알킬옥시, C1-C6-알킬옥시카보닐, 페녹시, OCF3, 벤질 또는 피리딜에 의해 치환될 수 있는 C6-C10-아릴(여기서, 알킬은 C1-C4-알킬옥시카보닐 또는 카복실에 의해 다시 치환될 수 있다); 하이드록실에 의해 치환될 수 있는 C5-C8-사이클로알킬, 또는 인다닐이거나, 그룹 Het-(CH2)r-(여기서, r은 0 또는 1이고, Het는 벤질에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클이다)이다]인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 R1이 메틸인 화합물이다.
매우 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 실시예 21, 22, 27, 28, 30 내지 34, 36 내지 42, 53, 54, 58, 60, 62, 65, 69, 71, 74, 92, 97, 107, 116, 128, 130, 136, 139, 142, 152, 166 및 171에서 언급한 그룹의 화합물이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 인슐린에 의해 억제되고 지방 세포에서의 지방 분해 및 지방 성분의 혈류로의 운반에 책임이 있는, 지방세포(adipocyte)의 알로스테릭 효소(allosteric enzyme)인 호르몬 민감성 리파아제(HSL)에 대한 놀라운 억제 효과를 갖는다. 따라서, 이러한 효소 억제는 결국에는 혈중 유리 지방산 및 혈당의 감소를 유도하는 본 발명의 화합물의 인슐린형 효과에 상응한다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 당뇨병 증후군 및 췌장에 대한 직접 손상과 같은 대사성 장애에 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 각종 방식으로 제조될 수 있다.
Figure 112002029069349-pct00002
위의 반응식 1에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 위에서 정의한 바와 같다.
예를 들면, 화학식 2의 하이드라진을 화학식 3의 클로로포름산 에스테르 또는 기타 반응성 카본산 에스테르 유도체와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득한 다음, 이를 포스겐, 카보닐디이미다졸, 디포스겐 또는 트리포스겐으로 아실화시키고, 폐환시킨 다음, 경우에 따라, 예를 들면, 공지된 방법으로 니트로 라디칼을 아미노 라디칼로 환원시키는 것과 같이 라디칼 R2 내지 R5를 추가로 화학적으로 변화시킴으로써 전환시키고, 후속적으로 화학식 1의 화합물로 아실화시키거나 알킬화시켜 화학식 1의 치환된 3-페닐-5-알콕시-1,3,4-옥사디아졸-2-온을 제조할 수 있다. 산이 통상 이러한 반응에서 유리되기 때문에, 피리딘, 트리에틸아민, 수산화나트륨 용액 또는 알칼리 금속 탄산염과 같은 염기를 가함으로써 촉진시키는 것이 바람직하다. 당해 반응은 넓은 온도 범위에서 수행될 수 있다. 이는 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점에서 통상 수행하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 사용되는 용매의 예는 메틸렌 클로라이드, THF, DMF, 톨루엔, 에틸 아세테이트, n-헵탄, 디옥산 및 디에틸 에테르이다.
화학식 2의 하이드라진은, 예를 들면, 상응하는 아닐린을 디아조화한 후, 공지된 방법으로 환원시키거나 적합하게 치환된 화학식 6의 페닐 유도체(여기서, X는 F, Cl, Br, I 또는 OSO2CF3이다)를 하이드라진 수화물로 친핵성 치환시켜 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112002029069349-pct00003
이러한 적합한 페닐 유도체는 니트로 치환된 할로벤젠, 바람직하게는 플루오로니트로벤젠 및 클로로니트로벤젠일 수 있는데, 이로부터 환원시키고, 예를 들면, 산 클로라이드, 무수물, 이소시아네이트, 클로로포름산 에스테르, 설포닐 클로라이드 또는 알킬 할라이드 및 아릴알킬 할라이드와 같은 아실화제 또는 알킬화제와 반응시키거나 알데히드로 환원적 알킬화함으로써 합성 경로의 적합한 시점에서 공지된 방법으로 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 효과는 다음과 같은 효소 검정 시스템을 사용하여 시험한다:
효소 제조:
부분적으로 정제된 HSL의 제조:
적출된 래트 지방 세포를 공지된 방법[문헌: S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819]에 따라 콜라겐 분해 효소 처리에 의해 미처리된 수컷 래트[위스타(Wistar), 220 내지 250g]의 부고환 지방 조직(epididymal adipose tissue)으로부터 구한다. 10마리의 래트로부터의 지방 세포를 매 회 균질화 완충액[25㎖ 트리스/HCl, pH 7.4, 0.25M 슈크로즈, 1mM EDTA, 1mM DTT, 10㎍/㎖ 로이펩틴(leupeptin), 10㎍/㎖ 안티페인(antipain), 20㎍/㎖ 펩스타틴(pepstatin)] 50㎖를 사용하여 부유시켜 3회 세척하고, 최종적으로 균질화 완충액 10㎖ 속에 용해시킨다. 지방 세포를 1500rpm하에 15℃에서 10회 스트로크시켜 테플론-인-글래스 균질화기[Teflon-in-glass homogenizer; 브라운-멜순겐(Braun-Melsungen) 제품] 속에서 균질화한다. 당해 균질액을 원심분리한다[소르발(Sorvall) SM24 튜브, 5,000rpm, 10분, 4℃]. 상부의 지방층과 펠렛 사이의 하층액을 제거하고, 원심분리를 반복한다. 이로부터 생성된 하층액을 다시 원심분리한다(소르발 SM24 튜브, 20,000rpm, 45분, 4℃). 하층액을 제거하고, 헤파린-세파로제[heparin-Sepharose; 파마시아-바이오테크(Pharmacia-Biotech) 제품, CL-6B, 25mM 트리스/HCl로 5회 세척, pH 7.4, 150mM NaCl] 1g과 혼합한다. 혼합물을 (15분 간격으로 진탕시키면서) 4℃에서 60분 동안 배양한 후, 이를 원심분리한다(소르발 SM24 튜브, 3,000rpm, 10분, 4℃). 상등액을 빙초산을 가하여 pH가 5.2로 되도록 조절하고, 4℃에서 30분 동안 배양한다. 침전물을 원심분리하여(소르발 SS34, 12,000rpm, 10분, 4℃) 수집하고, 20mM 트리스/HCl, pH 7.0, 1mM EDTA, 65mM NaCl, 13% 슈크로즈, 1mM DTT, 10㎍/㎖ 로이펩틴/펩스타틴/안티페인 2.5㎖ 속에서 현탁시킨다. 당해 현탁액을 4℃에서 밤새 25mM 트리스/HCl, pH 7.4, 50% 글리세롤, 1mM DTT, 10㎍/㎖ 로이펩틴, 펩스타틴, 안티페인에 대해 투석시키고, 하이드록시 인회석 컬럼(hydroxy apatite column; 현탁액 1㎖당 0.1g, 10mM 인산칼륨과 평형이 되게 함, pH 7.0, 30% 글리세롤, 1mM DTT)에 충전시킨다. 당해 컬럼을 유량 20 내지 30㎖/h에서 평형 완충액 4용적으로 세척한다. HSL을 0.5M 인산칼륨 함유 평형 완충액 1용적으로 용출시키고, (위에서 언급한 바와 같이) 투석시킨 다음, 4℃에서 한외 여과[아미콘 디아플로(Amicon Diaflo) PM 10 필터]하여 5 내지 10배 농축시킨다. 부분적으로 정제된 HSL을 -70℃에서 4 내지 6주 동안 저장할 수 있다.
검정:
기질을 제조하기 위해, (톨루엔 중의) [3H]트리올레오일글리세롤 25 내지 50μCi, 라벨링되지 않은 트리올레오일글리세롤 6.8μmol 및 인지질(포스파티딜콜린/포스파티딜이노시톨 3:1 w/v) 0.6mg을 혼합하고, N2로 건조시킨 다음, 초음파 처리하여[브란손(Branson) 250, 마이크로팁(microtip), 셋팅 1-2, 1분 간격으로 1분 동안 2회] 0.1M KPi(pH 7.0) 2㎖ 속에서 용해시킨다. KPi 1㎖를 가하고, 초음파 처리(30초 간격으로 빙냉하에 30초 동안 4회)를 재개한 후, (KPi 중의) 20% BSA 1㎖를 가한다(트리올레오일글리세롤의 최종 농도: 1.7mM). 반응을 위해, 기질 용액 100㎕를 HSL 용액(HSL은 위와 같이 제조함, 20mM KPi로 희석시킴, pH 7.0, 1mM EDTA, 1mM DTT, 0.02% BSA, 20㎍/㎖ 펩스타틴, 10㎍/㎖ 로이펩틴) 100㎕에 피펫팅하고, 37℃에서 30분 동안 배양한다. 메탄올/클로로포름/헵탄(10:9:7) 3.25㎖와 0.1M K2CO3 1.05㎖를 가한 후, 0.1M 붕산(pH 10.5)을 완전히 혼합하고, 최종적으로 원심분리한다(800 x g, 20분). 상 분리 후, 상부 상 1당량(1㎖)을 제거하고, 방사능을 액체 섬광 측정(liquid scintillation measurement)으로 측정한다.
평가:
물질을 보통 4개의 독립 혼합물로 시험한다. 시험 물질에 의한 HSL 효소 활성 억제를 비억제된 대조 반응과 비교하여 측정한다. 시험 물질의 10개 이상의 농축물로 억제 플롯을 통해 IC50을 계산한다. 데이타를 소프트웨어 패키지 그라피트[software pakage GRAPHIT; 엘제비어-바이오소프트(Elsevier-BIOSOFT) 제품]를 사용하여 분석한다.
다음 화합물은 당해 검정에서 다음과 같은 효과를 나타낸다:


실시예 번호의 화합물 IC50(μM)
21 10
22 1
27 10
28 6
30 1
31 10
32 3
33 0.2
34 1
36 10
37 1
38 1
39 1
40 10
41 0.1
42 1
53 1
54 1
58 0.8
60 0.2
62 0.3
65 1
69 0.03
71 0.02
74 0.04
92 0.25
97 0.03
107 0.12
116 0.1
128 0.6
130 0.5
136 0.5
139 0.4
142 0.2
152 0.2
166 0.2
171 0.6
다음 실시예는 본 발명의 제조방법을 제한하지 않으면서 이를 상세하게 설명하고자 한다.
실시예:
실시예 1:
3-메틸-4-니트로페닐하이드라진
하이드라진 수화물 5g을 실온에서 N-메틸피롤리돈 10㎖ 중의 2-메틸-4-플루오로니트로벤젠 15.9g의 용액에 서서히 적가하고, 당해 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하면서 가열한다. 생성물을 물 70㎖를 가하여 침전시키고, 흡인 여과하여 제거한 다음, 이소프로판올로부터 재결정화한다.
수율: 13.3g 융점: 138℃
다음 실시예를 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 2:
3-플루오로-4-니트로페닐하이드라진
융점: 130℃
실시예 3:
2-클로로-4-니트로페닐하이드라진
융점: 144℃
실시예 4:
2-메틸-4-니트로페닐하이드라진
융점: 135℃
실시예 5:
3-(4-플루오로벤질옥시)-2-니트로페닐하이드라진
융점: 164℃
3-플루오로-4-니트로페놀을 탄산칼륨의 존재하에 DMF 속에서 4-플루오로벤질 클로라이드로 알킬화하여 출발 화합물인 2-플루오로-4-(4-플루오로벤질옥시)니트로벤젠(융점: 99℃)을 제조한다.
실시예 6:
3-(4-플루오로벤질옥시)-4-니트로페닐하이드라진(중간체)
융점: 145℃
실시예 7:
4-(4-클로로페녹시)-3-니트로아닐린
탄산칼륨 1.4g을 DMF 8㎖ 중의 4-클로로페놀 1.29g의 용액에 가하고, 30분 동안 교반한 후, 4-플루오로-3-니트로아닐린 1.6g을 가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 물 80㎖를 가하고, 간단히 교반한 후, 침전물을 흡인 여과하여 제거하고, 40℃에서 진공하에 건조시킨다.
수율: 2.0g; 융점: 101℃
실시예 8:
4-(4-클로로페녹시)-3-니트로페닐하이드라진
물 5㎖ 중의 아질산나트륨 0.52g의 용액을 4-(4-클로로페녹시)-3-니트로아닐린 1.9g, 진한 염산 25㎖ 및 0℃로 냉각시킨 에탄올 25㎖로 이루어진 교반된 혼합물에 적가하고, 당해 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반한 다음, 진한 HCl 8㎖ 중의 이염화주석 이수화물 8.5g의 현탁액에 적가한다. 침전물을 흡인 여과하여 제거하고, 물로 세척한 다음, 질소하에 물 200㎖ 속에 현탁시키고, 10 내지 15℃에서 30% 농도의 수산화나트륨 용액 100㎖로 분해시킨다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트로 진탕시켜 추출하고, 물로 세척한 다음, 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 생성물을 이소프로판올성 HCl로 침전시키고, 흡인 여과하여 제거한 다음, 진공하에 건조시킨다.
수율: 1.1g; 융점: 221℃
실시예 9:
메틸 N'-(4-니트로-2-메틸페닐)하이드라지노포르메이트
메틸 클로로포르메이트 0.43㎖를 빙냉하에 냉각시키면서 2-메틸-4-니트로페닐하이드라진 0.84g, NMP 15㎖ 및 피리딘 2㎖로 이루어진 혼합물에 조심스럽게 적가한 다음, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하면서 2시간 동안 교반한다. 물 50㎖로 희석시킨 후, 혼합물을 밤새 교반하고, 고체를 40℃에서 진공 속에서 건조시킨다.
수율: 0.81g; 융점: 153℃
다음 실시예를 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 10:
메틸 N'-(4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트(중간체)
융점: 179℃
실시예 11:
메틸 N'-(3-플루오로-4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트
융점: 127.4℃
실시예 12:
메틸 N'-(3-메틸-4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트
융점: 159℃
실시예 13:
메틸 N'-(2-클로로-4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트
융점: 156℃
실시예 14:
메틸 N'-(3-(4-플루오로벤질옥시)-4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트(중간체)
융점: 166℃
실시예 15:
메틸 N'-(3-(4-플루오로벤질옥시)-2-니트로페닐)하이드라지노포르메이트
융점: 193℃
실시예 16:
메틸 N'-(4-(4-클로로페녹시)-3-니트로페닐)하이드라지노포르메이트
융점: 147℃
실시예 17:
메틸 N'-(3-피페리디노-4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트(-)
융점: 131℃
메틸 N'-(3-플루오로-4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트를 각각 피페리딘 및 N-벤질-피페라진과 80℃에서 NMP 속에서 반응시켜 후자의 화합물 및 실시예 18의 화합물을 제조한다.
실시예 18:
메틸 N'-(3-(N-벤질피페라지노)-4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트
융점: 156℃
실시예 19:
5-메톡시-3-(4-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
메틸 N'-(4-니트로페닐)하이드라지노포르메이트 2.5g 및 피리딘 5㎖를 메틸렌 클로라이드 15㎖ 속에 용해시키고, 빙냉하에 교반하고 냉각시키면서 톨루엔 중의 20% 농도의 포스겐 용액을 3㎖ 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 정치시키고, 메틸렌 클로라이드 10㎖로 추가로 희석시킨 다음, 물로 3회 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 용매; 메탄올:메틸렌 클로라이드 = 2:98)로 정제한 다음, 이소프로판올로부터 재결정화한다.
수율: 1.5g; 융점: 151℃
다음 실시예를 실시예 4와 유사하게 제조한다:
실시예 20:
5-메톡시-3-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 112℃
실시예 21:
5-메톡시-3-(4-(4-클로로페녹시)-3-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 22:
5-메톡시-3-(3-(4-플루오로벤질옥시)-2-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 99℃
실시예 23:
5-메톡시-3-(2-메틸-4-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 111℃
실시예 24:
5-메톡시-3-(3-(4-플루오로벤질옥시)-4-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 137℃
실시예 25:
5-메톡시-3-(4-아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
5-메톡시-3-(4-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온 1.4g, Pd/C 0.5g 및 메탄올 20㎖로 이루어진 혼합물을 소정량의 수소가 용해될 때까지 실온에서 대기압하에 수소화한다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 잔류하는 반고체 잔사를 이소프로판올과 함께 교반하고, 흡인 여과하여 제거한다.
수율: 0.75g; 융점: 85℃
실시예 26:
5-메톡시-3-(2-아미노-4-(4-플루오로벤질옥시)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 27:
5-메톡시-3-(3-아미노-4-(4-클로로페녹시)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 133℃
실시예 28:
5-메톡시-3-(4-아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 114℃
실시예 29:
5-메톡시-3-(4-아미노-3-(4-플루오로벤질옥시)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 195℃
실시예 30:
5-메톡시-3-(4-(4-클로로페닐아세틸아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
4-클로로페닐아세틸 클로라이드 201mg을 5-메톡시-3-(4-아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온 200mg, 메틸렌 클로라이드 20㎖ 및 빙냉하에 냉각시킨 피리딘 0.1㎖로 이루어진 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 휘발물을 진공 속에서 제거하고, 잔사를 물과 함께 교반한 다음, 고체를 흡인 여과하에 제거하고, 40℃에서 진공 속에서 건조시킨다.
수율: 318mg; 융점: 161℃
다음 실시예를 유사한 방식으로 제조한다:
실시예 31:
5-메톡시-3-(4-(4-클로로페닐아세틸아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 190℃
실시예 32:
5-메톡시-3-(4-옥타노일아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 110℃
실시예 33:
5-메톡시-3-(4-(4-헵틸벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 155℃
실시예 34:
5-메톡시-3-(4-(4-부틸페닐설포닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 135℃
실시예 35:
5-메톡시-3-(4-(4-클로로부타노일아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 137℃
실시예 36:
5-메톡시-3-(4-피발로일아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 157℃
실시예 37:
5-메톡시-3-(4-(4-클로로페닐설포닐아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2- 온
융점: 147℃
실시예 38:
5-메톡시-3-(4-(1-나프틸설포닐아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 123℃
실시예 39:
5-메톡시-3-(4-(2-페닐에틸설포닐아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 129℃
실시예 40:
5-메톡시-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸설포닐아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 151℃
실시예 41:
5-메톡시-3-(4-(벤질옥시카보닐아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 115℃
실시예 42:
5-메톡시-3-(4-(3,4-디클로로페닐아미노카보닐아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 210℃
5-메톡시-3-(4-아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온을 50℃에서 톨루엔 중의 등몰량의 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트와 반응시켜 후자의 화합물을 수득한다.
실시예 43:
5-메톡시-3-(4-(4-클로로페닐설포닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 169℃
실시예 44:
5-메톡시-3-(4-(2-클로로페닐설포닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 171℃
실시예 45:
5-메톡시-3-(4-(3-클로로페닐설포닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 141℃
실시예 46:
5-메톡시-3-(4-(4-클로로페닐아세틸아미노)-3-(4-플루오로벤질옥시)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 167℃
실시예 47:
5-메톡시-3-(4-벤질설포닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 153℃
실시예 48:
5-메톡시-3-(4-(2-(4'-클로로비페닐)에틸)설포닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 165℃
실시예 49:
5-메톡시-3-(4-이소프로필설포닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 190℃
실시예 50:
5-메톡시-3-(4-디메틸아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 71℃
5-메톡시-3-(4-아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온을 실온에서 DMF 중의 파라포름알데히드/포름산과 반응시켜 후자의 화합물을 수득하고, 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:n-헵탄 = 1:1)로 정제한다.
실시예 51:
5-메톡시-3-(4-(4-클로로벤질아미노)-3-메틸페닐)-3H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
5-메톡시-3-(4-아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온을 실온에서 메탄올/메틸렌 클로라이드 중의 4-클로로벤즈알데히드/수소화붕소나트륨과 반응시켜 후자의 화합물을 수득하고, 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:n-헵탄 = 1:1)로 정제한다.
실시예 52:
5-메톡시-3-(4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메틸페닐)-3H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
5-메톡시-3-(4-(4-클로로부타노일아미노)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온을 실온에서 디옥산 중의 수소화나트륨과 반응시키고 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드:메탄올 = 98:2)로 정제하여 후자의 화합물을 수득한다.
실시예 53:
5-메톡시-3-(4-(4-옥소펜트-2-엔-2-일아미노)-2-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 143℃
5-메톡시-3-(4-아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온을 80℃에서 빙초산 중의 등몰량의 아세틸아세톤과 반응시켜 후자의 화합물을 수득하고, 물을 가하여 침전시켜 분리시킨 다음, 여과한다.
실시예 54:
5-메톡시-3-(4-(2,5-디메틸피롤-1-일)-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
5-메톡시-3-(4-아미노-3-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온을 80℃에서 빙초산 중의 등몰량의 아세토닐아세톤과 반응시켜 후자의 화합물을 수득한다. 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 진탕시켜 추출한 다음, 건조된 유기상을 농축시킨 후에 수득한 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드)하여 후처리한다.
실시예 55:
5-메톡시-3-(3-(4-플루오로벤질옥시)-4-메틸아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 98℃
실온에서 대기압하에 5-메톡시-3-(3-(4-플루오로벤질옥시)-4-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온과 메탄올 중의 촉매로서의 이산화백금과의 수소화 부산물로서 후자의 화합물을 수득하고, 촉매를 여과하여 제거한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 메틸렌 클로라이드)한다.
실시예 56 내지 199의 화합물을 이전의 실시예와 유사하게 제조한다.
실시예 56:
5-메톡시-3-(3-아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 95℃
실시예 57:
5-메톡시-3-(3-디벤질아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 71℃
실시예 58:
5-메톡시-3-(3-벤질아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 59:
5-메톡시-3-(4-(피리드-2-일)아미노카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 81℃
실시예 60:
5-메톡시-3-(3-(4-플루오로벤질옥시)-4-벤질옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 61:
5-메톡시-3-(4-아미노-2-메틸페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 62:
5-메톡시-3-(3-메틸-4-(2-클로로벤질옥시카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점:161℃
실시예 63:
5-메톡시-3-(4-아미노-2-클로로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 126℃
실시예 64:
5-메톡시-3-(2-클로로-4-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 92℃
실시예 65:
5-메톡시-3-(2-메틸-4-벤질옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 112℃
실시예 66:
5-메톡시-3-(2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 150℃
실시예 67:
5-메톡시-3-(2-클로로-4-벤질옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 150℃
실시예 68:
5-메톡시-3-(3-플루오로-4-니트로페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 127℃
실시예 69:
5-메톡시-3-(4-(4-3급-부틸벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 173℃
실시예 70:
5-메톡시-3-(4-(4-클로로벤질옥시카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 177℃
실시예 71:
5-메톡시-3-(2-클로로-(4-(4-헵틸벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 135℃
실시예 72:
5-메톡시-3-(4-(3,4-디클로로벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 200℃
실시예 73:
5-메톡시-3-(4-(2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로피오닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 153℃
실시예 74:
5-에톡시-3-(3-메틸-4-벤질옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 94℃
실시예 75:
5-이소프로폭시-3-(3-메틸-4-벤질옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 119℃
실시예 76:
5-이소프로폭시-3-(3-메틸-4-부틸옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 114℃
실시예 77:
5-이소프로폭시-3-(3-메틸-4-(3-클로로페닐아미노카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 201℃
실시예 78:
5-3급 부톡시-3-(3-메틸-4-벤질옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 113℃
실시예 79:
5-메톡시-3-(3-메틸-4-페녹시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 145℃
실시예 80:
5-메톡시-3-(3-메틸-4-(피리드-3-일카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2- 온
융점: 오일
실시예 81:
5-메톡시-3-(3-메틸-4-(인단-2-일아미노카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 206℃
실시예 82:
5-메톡시-3-(3-메틸-4-(피리드-3-일메틸아미노카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 229℃
실시예 83:
5-메톡시-3-(3-메틸-4-(피리드-3-일메톡시카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 232℃
실시예 84:
5-메톡시-3-(3-플루오로-4-벤질옥시카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 85:
5-메톡시-3-(3-플루오로-4-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 오일
실시예 86:
5-메톡시-3-(3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 159℃
실시예 87:
5-메톡시-3-(3-플루오로-4-(4-3급-부틸벤조일아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 144℃
실시예 88:
5-메톡시-3-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 141℃
실시예 89:
5-메톡시-3-(3-메틸-4-피페리디노카보닐아미노페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 154℃
실시예 90:
5-메톡시-3-(4-(6-메톡시벤조푸란-2-일-카보닐아미노)페닐)-3-H-(1,3,4)옥스디아졸-2-온
융점: 191℃
위에서 언급한 방법으로 제조한 추가의 실시예를 질량 분광학(M+1)으로 특성화한다:
실시예 번호 화학명: M+1 몰 중량
91 N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-3-메틸벤젠설폰아미드 362 361.4
92 3,4-디메톡시-N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]벤젠설폰아미드 408 407.4
93 퀴놀린-8-설폰산[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]아미드 399 398.4
94 N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-5-니트로이소프탈산 모노메틸 에스테르 415 414.3
95 3-(2-클로로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카복실산 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]아미드 427 426.8
96 3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-2-페닐프로피온아미드 424 423.3
97 2-플루오로-N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]벤즈아미드 330 329.3
98 테트라데칸산 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]아미드
418 417.5
99 N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-2-펜에틸벤즈아미드 416 415.4
100 N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-2-(4-메톡시페녹시)-5-니트로벤즈아미드 479 478.4
101 2-(4-벤질옥시페닐)-N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]아세트아미드 432 431.4
102 N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-3,3,3-트리페닐프로피온아미드 492 491.5
103 N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-3,5-비스트리플루오로메틸벤즈아미드 448 447.3
104 4-시아노-N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]벤즈아미드 337 336.3
105 노난산 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]아미드
348 347.4
106 메틸 9-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐카바모일]노나노에이트 406 405.4
107 운데칸산 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]아미드
376 375.5
108 4-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐카바모일]벤젠설포닐 플루오라이드 394 393.3
109 11-페녹시운데칸산 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]아미드 468 467.6
110 N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-2,3-디페닐프로피온아미드 416 415.4
111 4-클로로-N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-2-메틸벤즈아미드 360 359.8
112 6-클로로-N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]니코틴아미드 347 346.7
113 5-플루오로-N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-2-메틸벤즈아미드 344 343.3
114 N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-2,4,6-트리메틸벤즈아미드 354 353.4
115 N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-3-나프탈렌-2-일아크릴아미드 388 387.4
116 5-옥소-5-페닐펜탄산 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]아미드 382 381.4
117 3-(2,4-디클로로벤질설파닐)티오펜-2-카복실산 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]아미드 509 508.4
118 2-플루오로-N-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-4-트리플루오로메틸벤즈아미드 398 397.3
119 1-헥실-3-[3-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레아
335 334.4
120 1-(4-브로모페닐)-3-[3-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레아 406 405.2
121 1-[3-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-3-(2-메톡시페닐)우레아 357 356.3
122 에틸 2-[3-[3-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레이도]-3-페닐프로피오네이트 427 426.4
123 1-(2,6-디이소프로필페닐)-3-[3-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레아 411 410.5
124 1-[3-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-3-옥틸우레아
363 362.4
125 1-(4-플루오로벤질)-3-[3-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레아 359 358.3
126 1-(2-에틸페닐)-3-[3-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레아 355 354.4
127 에틸 6-[3-[3-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레이도]헥사노에이트 393 392.4
128 1-(2,6-디메톡시페닐)-3-[3-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레아 387 386.4
129 5-메톡시-3-[4-[(티오펜-3-일메틸)아미노]페닐]-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 304 303.3
130 4-[[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐아미노]메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 437 436.3
131 3-[4-(2-브로모-4,5-디메톡시벤질아미노)페닐]-5-메톡시-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 437 436.3
132 3-[4-(3-에톡시-4-메톡시벤질아미노)페닐]-5-메톡시-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 486 485.4
133 메틸 4-[[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐아미노]메틸]벤조에이트 트리플루오로아세테이트 470 469.4
134 4-[[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐아미노]메틸]페닐 아세테이트 356 355.3
135 5-메톡시-3-[4-(펜타플루오로페닐메틸아미노)페닐]-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 388 387.3
136 3-[4-(4-벤질옥시벤질아미노)페닐]-5-메톡시-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 518 517.5
137 3-[4-(3,3-디클로로노닐아미노)페닐]-5-메톡시-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 517 516.3
138 2-[[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐아미노]메틸]벤조니트릴 323 322.3
139 3-[4-(사이클로헥실메틸아미노)페닐]-5-메톡시-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 304 303.4
140 5-메톡시-3-[4-(2,3,5-트리클로로벤질아미노)페닐]-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 515 514.7
141 3-[4-(5-브로모-2-플루오로벤질아미노)페닐]-5-메톡시-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 509 508.2
142 3-[4-(4-헥실옥시벤질아미노)페닐]-5-메톡시-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 512 511.5
143 5-메톡시-3-[4-[3-(3-트리플루오로메틸페녹시)벤질아미노)페닐]-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 572 571.4
144 3-[4-[(2-클로로퀴놀린-3-일메틸)아미노]페닐]-5-메톡시-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 497 496.8
145 메틸 3-메톡시-5-[[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐아미노]메틸]피리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 501 500.4
146 4-[[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐아미노]메틸]페닐 벤젠설포네이트 454 453.5
147 2-(2,6-디메틸-4-메틸설파닐페녹시)-N-[3-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]아세트아미드 416 415.5
148 1-(2,4-디플루오로페닐)-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레아 363 362.3
149 1-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-3-(4-페녹시페닐)우레아 419 418.4
150 1-(2,6-디플루오로페닐)-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레아 363 362.3
151 1-부틸-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레아
307 306.3
152 1-(2-에톡시페닐)-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레아 371 370.4
153 1-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레아 503 502.1
154 1-(4-부톡시페닐)-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레아 399 398.4
155 1-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)우레아 411 410.3
156 1-벤질-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레아
341 340.3
157 1-(3-플루오로페닐)-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레아 345 344.3
158 에틸 6-[3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레이도]헥사노에이트 393 392.4
159 1-비페닐-4-일-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레아 403 402.4
160 부틸 2-[3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]우레이도]벤조에이트 427 426.4
161 5-메톡시-3-[3-(7-메톡시-3,7-디메틸옥틸아미노)페닐]-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 492 491.5
162 5-메톡시-3-[3-[(티오펜-2-일메틸)아미노]페닐]-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 418 417.4
163 3-(3-헥실아미노페닐)-5-메톡시-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 406 405.4
164 5-메톡시-3-[3-(3-페닐프로필아미노)페닐]-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 440 439.4
165 5-메톡시-3-(3-운데실아미노페닐)-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 476 475.5
166 5-메톡시-3-[3-[3-(3-트리플루오로메틸페녹시)벤질아미노]페닐]-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 572 571.4
167 3-[3-[(2-클로로퀴놀린-3-일메틸)아미노]페닐]-5-메톡시-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 497 496.8
168 4-[[3-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐아미노]메틸]페닐 4-플루오로벤젠설포네이트 트리플루오로아세테이트 586 585.5
169 5-메톡시-3-[3-(3,4,5-트리플루오로벤질아미노)페닐]-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 466 465.3
170 3-[3-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질아미노)페닐]-5-메톡시-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 548 547.3
171 3-(3-데크-4-에닐아미노페닐)-5-메톡시-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 460 459.5
172 3-[3-(3-사이클로펜틸-2-펜에틸옥시벤질아미노)페닐]-5-메톡시-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 600 599.6
173 4-[[3-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐아미노]메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 437 436.3
174 5-메톡시-3-[3-[(6-메틸피리딘-2-일메틸)아미노]페닐]-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 427 426.3
175 3-[3-(2-벤질옥시에틸아미노)페닐]-5-메톡시-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 456 455.4
176 3-[3-(2,6-디플루오로벤질아미노)페닐]-5-메톡시-3H-[1,3,4]옥스디아졸-2-온 트리플루오로아세테이트 448 447.3
융점(℃)
177 도데칸산 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]아미드
93
178 옥타데크-9-엔산 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]아미드 67
179 2-메톡시에틸 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]카바메이트 117
180 1-(4-하이드록시사이클로헥실)-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]우레아 220
181 1,1-디부틸-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]우레아 오일
182 5-메톡시벤조푸란-2-카복실산 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]아미드 199
183 4-메틸피페라진-1-카복실산 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3- 일)-2-메틸페닐]아미드 오일
184 1-메틸피페리딘-4-일 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]카바메이트 235
185 사이클로헥실 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]카바메이트 163
186 4-벤질피페리딘-1-카복실산 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]아미드 146
187 1-(2-디이소프로필아미노에틸)-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]우레아 136
188 4-(2-{3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]우레이도}에틸)벤젠설폰아미드 200
189 1-(1-벤질피페리딘-4-일)-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]우레아 198
190 1-(4-이소프로필페닐)-3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]우레아 200
191 2-{3-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]우레이도}-3-메틸부티르산 246
192 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-1-일 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]카바메이트 159
193 1-페닐에틸 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐] 카바메이트 오일
194 4-이소프로필벤질 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]카바메이트 88
195 4-트리플루오로메톡시벤질 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]카바메이트 82
196 3,5-디클로로벤질 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]카바메이트 169
197 비페닐-2-일메틸 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]카바메이트 138
198 5-클로로벤조푸란-2-카복실산-[4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)-2-메틸페닐]아미드 210
199 5-클로로벤조푸란-2-카복실산 [4-(5-메톡시-2-옥소-[1,3,4]옥스디아졸-3-일)페닐]아미드 209

Claims (16)

  1. 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    Figure 112007058643816-pct00004
    위의 화학식 1에서,
    R1 은 C1-C6-알킬이고;
    R2 는 수소, 할로겐, 니트로, C1-C4-알킬 또는 NH2이고;
    R3 은 수소, 할로겐, 니트로 또는 C1-C4-알킬;
    할로겐으로 치환될 수 있는 페닐;
    NR6-A-R7 [여기서, A는 단일결합이고; R6은 수소이고; R7은 수소; C1-C6-알콕시, 티오펜, C1-C6-알킬로 치환된 피리딘, 또는 할로겐-퀴놀린으로 치환될 수 있는, C1-C12-알킬; 할로겐, CF3, CN, CF3-페녹시, 페닐-C1-C6-알콕시, C3-C8-사이클로알킬, 또는 할로겐-페닐-SO2로 치환될 수 있는, 페닐-C1-C6-알킬; 또는 C2-C12-알케닐이다];
    또는 NR6-A-R7 [여기서, A는 -CONH-이고; R6은 수소이고; R7은 수소; 페닐 또는 C1-C6-알콕시카보닐로 치환될 수 있는 C1-C12-알킬, 할로겐으로 치환된 페닐-C1-C6-알킬, 또는 C1-C8-알킬 또는 C1-C6-알콕시로 치환된 페닐이다]이고;
    R4 는 수소, 할로겐, 니트로 또는 C1-C4-알킬;
    할로겐으로 치환된 페닐-C1-C4-알킬;
    C1-C9-알콕시;
    할로겐으로 치환될 수 있는 페닐-C1-C9-알콕시;
    나프틸로 치환된 C2-C12-알케닐;
    할로겐으로 치환된 페닐-O-;
    C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-O-CO-;
    2-옥소피롤리딘;
    2,5-디메틸피롤;
    NR6-A-R7 [여기서, A는 단일결합이고; R6은 수소 또는 C1-C6-알킬이고; R7은 수소; 할로겐, C3-C8-사이클로알킬, 티오펜, 할로겐-퀴놀린, 또는 C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-알콕시-CO로 치환된 피리딘으로 치환될 수 있는, C1-C6-알킬; 할로겐, CN, C1-C8-알콕시, C1-C6-알콕시-CO-, CF3-페닐옥시, 벤질옥시 또는 페닐-SO3-로 치환된, 페닐-C1-C6-알킬; 또는 아세틸-C2-C12-알케닐이다];
    NR6-A-R7 [여기서, A는 CO이고; R6은 수소 또는 C1-C6-알킬이고; R7은 할로겐, C1-C6-알콕시 또는 페닐옥시로 치환될 수 있는, C1-C8-알킬; 할로겐, C1-C6-알콕시 또는 페녹시로 치환될 수 있는, 페닐-C1-C6-알킬; C2-C20-알케닐; 할로겐, 페닐, 또는 C1-C6-알킬, 할로겐, OCF3 또는 페닐로 치환된 페닐, 또는 피리딘으로 치환될 수 있는, C1-C6-알콕시; 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐-C1-C8-알콕시; C1-C6-알킬로 치환된 피페리딘-O-; C3-C8-사이클로알킬-O-; 할로겐, C1-C12-알킬, CF3, OCF3 또는 비치환된 페닐-O-로 치환된, 페닐; 테트라하이드로나프틸-O-; 피리딘; 피페리딘; C1-C6-알콕시 또는 할로겐으로 치환된 벤조푸란; C1-C6-알킬 또는 페닐로 치환된 이소티아졸; 또는 C1-C6-알킬 또는 벤질로 치환된 피페리딘이다];
    NR6-A-R7 [여기서, A는 SO2이고; R6은 수소 또는 C1-C6-알킬이고; R7은 할로겐 또는 페닐로 치환될 수 있는, C1-C8-알킬; 할로-페닐로 치환될 수 있는 페닐-C1-C8-알킬; 할로겐, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시로 치환된, 페닐; 나프틸; 또는 퀴놀린이다]; 또는
    NR6-A-R7 [여기서, A는 -CONH-이고; R6은 수소 또는 C1-C6-알킬이고; R7은 C1-C6-알콕시-CO-, COOH, SO2NH2으로 치환될 수 있는 페닐, 또는 피리딘으로 치환될 수 있는, C1-C12-알킬; 하이드록실로 치환된 사이클로알킬; C1-C6-알킬로 치환된 아민; 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, CF3, C1-C6-알콕시-CO- 또는 페닐로 치환된, 페닐; 피리딘; 인단; 또는 벤질로 치환된 피페리딘이다]이고;
    R5 는 수소이며,
    단 R2, R3, R4 및 R5가 동시에 수소는 아니며, R3 및 R4 중 하나 이상은 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디메틸피롤-1-일 또는 NR6-A-R7이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C4-알킬인 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸인 화학식 1의 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 수소; C1-C4-알킬; 할로겐에 의해 치환될 수 있는 페닐; 또는 NR6-A-R7[여기서, A는 단일결합이고; R6은 수소이고; R7은 C1-C4-알콕시, 티오펜, C1-C6-알킬로 치환된 피리딘, 또는 할로겐-퀴놀린으로 치환될 수 있는, C1-C12-알킬; 할로겐, CF3, CN, CF3-페녹시, 페닐-C1-C4-알콕시 또는 C5-C8-사이클로알킬로 치환될 수 있는, 페닐-C1-C4-알킬; 또는 C2-C12-알케닐이다]인 화학식 1의 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 수소, 2-옥소피롤리딘, 2,5-디메틸피롤, 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알콕시인 화학식 1의 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 NR6-A-R7[여기서, A는 단일결합이고; R6은 수소 또는 메틸이고; R7은 수소; 할로겐, 티오펜, 할로겐-퀴놀린, 또는 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알콕시-CO로 치환된 피리딘으로 치환될 수 있는, C1-C6알킬; 할로겐, CN, C1-C6알콕시, C1-C4알콕시-CO-, CF3-페닐옥시 또는 벤질옥시로 치환된, 페닐-C1-C4-알킬; 또는 아세틸-C2-C12-알케닐이다]인 화학식 1의 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 NR6-A-R7[여기서, A는 CO이고; R6은 수소이고; R7은 할로겐, C1-C6-알콕시 또는 페닐옥시로 치환될 수 있는, C1-C8-알킬; C2-C20-알케닐; 할로겐, C1-C8-알킬, CF3, OCF3 또는 비치환된 페닐-O-로 치환된, 페닐; 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐-C1-C8-알콕시; 할로겐, C1-C6-알콕시 또는 페녹시로 치환될 수 있는, 페닐-C1-C4-알킬; 할로겐, 페닐, 또는 C1-C6-알킬, 할로겐, OCF3 또는 페닐로 치환된 페닐, 또는 피리딘으로 치환될 수 있는, C1-C4-알콕시; C1-C6-알킬로 치환된 피페리딘-O-; C3-C8-사이클로알킬-O-; 테트라하이드로나프틸-O-; 피리딘; 피페리딘; C1-C6-알콕시 또는 할로겐으로 치환된 벤조푸란; C1-C6-알킬 또는 페닐로 치환된 이소티아졸; 또는 C1-C6-알킬 또는 벤질로 치환된 피페리딘이다]인 화학식 1의 화합물.
  10. 삭제
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 NR6-A-R7[여기서, A는 SO2이고; R6은 수소이고; R7은 할로겐 또는 페닐로 치환될 수 있는, C1-C6-알킬; 할로-페닐로 치환될 수 있는 페닐-C1-C8-알킬; 할로겐, C1-C6-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 치환된, 페닐; 나프틸; 또는 퀴놀린이다]인 화학식 1의 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 NR6-A-R7[여기서, A는 -CONH-이고; R6은 수소이고; R7은 C1-C4-알콕시-CO-, 또는 SO2NH2으로 치환될 수 있는 페닐로 치환될 수 있는, C1-C10-알킬; C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-CO- 또는 페닐로 치환된, 페닐; 하이드록실로 치환된 C5-C8-사이클로알킬; C1-C6-알킬로 치환된 아민;피리딘; 인단; 또는 벤질로 치환된 피페리딘이다]인 화학식 1의 화합물.
  13. 화학식 2의 하이드라진을 화학식 3의 클로로포름산 에스테르 또는 기타 반응성 카본산 에스테르 유도체와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득한 다음, 이를 포스겐, 카보닐디이미다졸, 디포스겐 또는 트리포스겐으로 아실화시키고, 폐환시킨 다음, 경우에 따라, 니트로 라디칼을 아미노 라디칼로 환원시킴을 포함하여 라디칼 R2 내지 R5를 추가로 화학적으로 변화시킴으로써 전환시키고, 후속적으로 화학식 1의 화합물로 아실화 또는 알킬화시킴을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
    반응식 1
    Figure 112006011895802-pct00005
    위의 반응식 1에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  14. 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 1의 화합물을 포함하는, 췌장 손상을 치료하기 위한 약제.
  15. 삭제
  16. 제1항 또는 제2항에 따르는 화학식 1의 화합물을 하나 이상 포함하는, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병 또는 당뇨병 증후군 치료용 약제.
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