KR20140107340A - 당뇨병과 같은 치료를 위한 glp-1 수용체 조절제로서 작용하는 4 개의 사이클을 포함하는 카르복실산 유도체 - Google Patents

당뇨병과 같은 치료를 위한 glp-1 수용체 조절제로서 작용하는 4 개의 사이클을 포함하는 카르복실산 유도체 Download PDF

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마르쿠스 에프. 보엠
에스더 마틴버러
마니샤 무르자니
준코 타미야
리밍 후앙
아담 알. 예거
에누구르티 브라흐마차리
토마스 파울러
앤드류 노박
프렘지 메가니
마이클 낙스
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레셉토스, 인코포레이티드
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Abstract

신규한 GLP -1 수용체 조절제
본 발명은 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 수용체, 그의 합성 방법 및 그의 치료학적 및/또는 예방학적 사용 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 그 자체로 또는 GLP-1 펩티드 GLP-1(7-36) 및 GLP-1(9-36)을 포함하는 수용체 리간드와 함께 또는 펩티드-기초 치료법, 예를 들어 엑세나타이드 및 리라글루타이드와 함께 GLP-1 수용체의 조절제 또는 증진제로서 작용하고, 하기의 일반적인 구조를 갖는다(여기서, "
Figure pct00289
"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00290

상기식에서, A, B, C, Y1, Y2, Z, R1, R2, R3, R4, R5, W1, n, p 및 q는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

당뇨병과 같은 치료를 위한 GLP-1 수용체 조절제로서 작용하는 4 개의 사이클을 포함하는 카르복실산 유도체{CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES COMPRISING FOUR CYCLES ACTING AS GLP-1 RECEPTOR MODULATORS FOR THERAPY OF DISEASES SUCH AS DIABETES}
서열 목록에 대한 언급
본 출원과 관련된 서열 목록은 서류 사본 대신 텍스트 포멧으로 제공되고 이는 본 명세서에서 참조로서 포함된다. 서열 목록DMF 포함하는 텍스트 파일명 800059_407WO_SEQUENCE_LISTING.txt이다.　 상기 텍스트 파일은 약 1 KB이고; 2012년 12월 12일 작성되었으며, EFS-Web를 통해 전자 문서로 제출되었다.
본 발명은 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 수용체를 결합하는 화합물, 그의 합성 방법 및 그의 치료학적 및/또는 예방학적 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 펩티드-기초 치료법, 예를 들어 엑세나타이드(exenatide) 및 리라글루타이드(liraglutide) 뿐만 아니라 펩티드 GLP-1(7-36) 및 GLP-1(9-36)을 포함하여, GLP-1 수용체의 조절제 또는 증진제로서 작용하기에 적합한 화합물에 관한 것이다.
글루카곤-유사 펩티드 1 수용체 (GLP-1R)는 7-막관통 G 단백질-결합 수용체의 페밀리 B1에 속하고, 그의 천연 작용제 리간드는 펩티드 호르몬 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)이다. GLP-1은 창자, 내분비 췌장의 알파 세포 (랑게르한스 샘) 및 뇌에서 주로 발현되는 GLP-1에 대한 프로호르몬 전구체인, 프로글루카곤으로부터 선택적 효소 분리에 의해 발생하는 펩티드 호르몬이다 (Kieffer T. J. and Habener, J. F. Endocrin. Rev. 20:876-913 (1999); Drucker, D. J., Endocrinology 142:521-7 (2001); Holst, J. J., Diabetes Metab. Res. Rev. 18:430-41 (2002)). 관찰되는 GLP-1의 초기 작용은 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 자극하는 샘의 인슐린-생성 세포에 있었다. 이 후, GLP-1의 다중 추가 항당뇨병유발성 작용은 성장 자극과 췌장 베타 세포의 아폽토시스의 저해를 포함하는 것으로 밝혀졌다(Drucker, D. J., Endocrinology 144:5145-8 (2003); Holz, G. G. and Chepurny O. G., Curr. Med. Chem. 10:2471-83 (2003); List, J. F. and Habener, J. F., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 286:E875-81 (2004)).
활성화 되면, GLP-1 수용체는 G 단백질의 α-아단위에 결합하고, 이 후 아데닐레이트 시클라아제를 활성화시키며, cAMP 수준을 증가시켜, 글루코오스-자극 인슐린 분비를 증진시킨다. 따라서, GLP-1은 혈액 글루코오스를 낮추고 당뇨병 환자의 췌장 β-세포를 보호하기 위한 것으로서 흥미로운 치료학적 목표이다. 글루카곤은 당뇨병에서 수십 년 동안 의학적으로 활용되어 왔고, 다수의 글루카곤-유사 펩티드가 다양한 치료학적 적용을 위해 개발되고 있다. GLP-1 유사체 및 유도체가 당뇨병을 앓고 있는 환자의 치료를 위해 개발되고 있다.
본 발명은 GLP-1 수용체의 증진제 또는 조절제로서 작용하기에 적합한 화합물; 그의 제조 방법 및, 예를 들어 GLP-1 수용체 활성화에 의해 매개되는 이상증(malcondition)의 치료 또는 GLP-1 수용체의 조절 또는 증진이 의학적으로 나타난 경우 그의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시형태는 화학식 I-R 또는 I-S의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 이성체, 거울상이성체, 라세미체, 염, 동위 원소, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00001
I-S
상기 식에서,
A는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 이러한 헤테로 원자는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되고 또한 이러한 헤테로사이클릴의 임의의 고리 원자가 하나 또는 그 이상의 R4로 임의로 치환된될 수 있고;
B는 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
C는 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Y1 및 Y2는 둘다 제로이거나 또는 Y1 또는 Y2의 하나는 -NH- 또는 -O-이고 또한 다른 Y1 또는 Y2는 제로이고;
Z는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
각각의 R1은 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이고;
R2는 -OH, -O-R8, -N(R1)-SO2-R8, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOH, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7) 또는 -N(R1)-헤테로사이클릴이고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로, H, 할로, 알킬, R31로 치환된 알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, -OH, -OR8, -CN, -NO2, -NR1R8 ,, -C(O)R8, -C(O)NR1R8, -NR1C(O)R8, -SR8 , -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8 또는 -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOH이거나; 또는 동일 탄소 원자 상의 임의의 2 개의 R3 또는 R4 그룹은 함께 취하여 옥소를 형성하며;
각각의 R31은 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, -NR41R42 또는 알콕시이고;
각각의 R40은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
각각의 R41 및 R42는 독립적으로 R40 또는 -(CH2)n-COO-R40, -C(O)-R40, 아릴, 헤테로아릴이거나, 또는 2 개는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 취하여 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
W1는 제로 또는 -L1-(CRaRb)m-L1-R6이고;
각각의 L1은 독립적으로, 화학식 I-R 또는 I-S의 구조의 가까운 것에서 먼 말단까지, 제로, -C(O)O-, -S(O2)-, -S-, -N(R1)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(O)-O-, -C(O)- 또는 -S(O2)-NR1-이고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 상기 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬의 임의의 것은 R7 또는 -(CH2)mC(O)OR40, -(CH2)mOR40, -(CH2)mSR40, -(CH2)mNR41R42, -(CH2)mC(O)NR41R42로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된될 수 있거나; 또는 임의의 2 개의 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R1 및 Ra 또는 Rb 중 임의의 하나는 함께 취하여 헤테로사이클릴을 형성하고;
R5은 R7, -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7 또는 -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R7이고;
R6은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬이고, 이 중 임의의 것은 R7 또는 -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7로 임의로 단일 또는 다중 치환된될 수 있고;
R7은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, -OH, -OR8, -CN, -NR1R8 , -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -NR1(CRaRb)mR8, -C(O)R8, -NR1(CRaRb)mCOOH, -NR1C(O)R8, -C(O)NR1R8, -SR8 , -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8이거나; 또는 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 선택된 고리 부분이고, 여기서 이러한 고리 부분은 할로, -OH, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 퍼할로알킬로 임의로 단일 또는 다중 치환된되며;
각각의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고;
L2는 독립적으로, 화학식 I-R 또는 I-S의 구조의 가까운 것에서 먼 말단까지, 제로, -O-, -OC(O)-, -NR1-, -C(O)NR1-, -N(R1)-C(O)-, -S(O2)-, -C(O)- 또는 -S(O2)-N(R1)-이고;
각각의 L3은 독립적으로 제로, -O- 또는 -N(R1)-이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 n은 독립적으로 0 또는 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 r은 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
각각의 s는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.
특정 실시형태에서는, 본 발명의 화합물을 적어도 1 개의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
특정 실시형태에서는,약물의 제조를 포함하는 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 이차약물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다양한 이러한 실시형태에서는, 상기 이차약물은 글루카곤 수용체, GIP 수용체, GLP-2 수용체 또는 PTH 수용체 또는 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 수용체의 작용제 또는 조절제이다. 다양한 이러한 실시형태에서는, 상기 이차약물은 엑세나타이드, 리라글루타이드, 타스포글루타이드, 알비글루타이드 또는 릭시세나타이드 또는 다른 인슐린 조절성 펩티드이다. 다양한 이러한 실시형태에서는, 상기 이차약물은 DPPIV 저해제이다. 다양한 이러한 실시형태에서는, 상기 이차약물은 유형 II 당뇨병의 치료를 위해 의학적으로 나타난다.
특정 실시형태에서는, 본 발명의 화합물, 약학적 조성물 또는 약학적 조합물과 GLP-1 수용체를 접촉시키는 단계를 포함하는 GLP-1 수용체의 활성화, 증진 또는 작용 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서는, GLP-1 수용체의 활성화, 증진 또는 작용이 의학적으로 나타나는 개체의 이상증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 약학적 조성물 또는 약학적 조합물을 이러한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 다양한 이러한 실시형태에서는, GLP-1 수용체의 선택적 활성화, 증진 또는 작용이 의학적으로 나타난다. 다양한 이러한 실시형태에서는, 상기 이상증은 유형 I 당뇨병, 유형 II 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과도한 식욕, 불충분한 포만감 또는 대사장애를 포함한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 특정 화합물의 합성 방법을 제공한다. 일정한 다른 실시형태에서는, 본 발명은 이러한 합성 방법과 관련된 특정 중간체 화합물을 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
특정 실시형태는 화학식 I-R 또는 I-S의 카이랄의 구조 (나타난 바와 같은 카이랄성)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 이성체, 거울상이성체, 라세미체, 염, 동위 원소, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
본 발명의 특정 실시형태는 화학식 I-R 또는 I-S의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 이성체, 거울상이성체, 라세미체, 염, 동위 원소, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
Figure pct00002
또는
Figure pct00003

여기서 A, B, C, Y1, Y2, Z, R1, R2, R3, R4, R5, W1, n, p 및 q는 상기에서 정의된 바와 같다.
특정 실시형태에서는, 상기 화합물은 화학식 I-R 또는 그의 약학적으로 허용가능한 이성체, 거울상이성체, 염, 동위 원소, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물의 구조를 갖는다. 다른 실시형태에서는, 상기 화합물은 화학식 I-S 또는 그의 약학적으로 허용가능한 이성체, 거울상이성체, 염, 동위 원소, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물의 구조를 갖는다.
특정 실시형태에서는, 상기 화합물은 실질적으로 거울상이성체적으로 순수하다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 Y1 및 Y2 가 제로이고, Z는 -C(O)-이고 A가 5- 또는 6-원 헤테로아릴 그룹인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 이 실시형태의 대표 화합물은 하기의 구조의 화합물을 포함한다 (여기서, "
Figure pct00004
"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
또는
Figure pct00012

특정 실시형태에서는, 본 발명은 Y1 및 Y2가 제로이고, Z는 -C(O)-이고 A가 5-, 6- 또는 7-원 비-방향족 헤테로사이클릴 그룹인 화합물을 제공한다. 이 실시형태의 대표 화합물은 하기의 구조의 화합물을 포함한다 (여기서, "_"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00013
Figure pct00014
또는
Figure pct00015

특정 실시형태에서는, 본 발명은 페닐기의 R4가 H인의 구조 I-R/S(1)-(29)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 A 그룹 (즉, 상기 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릴)이 R4에 의해 치환된되지 않거나 또는 R4에 의해 치환된되는 구조 I-R/S(1)-(29)의 각각의 화합물을 제공하고, 여기서, R4는 알킬, 할로알킬, 알콕시, -NR41R42이고, R41 및 R42는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나 또는 함께 취하여 옥소를 형성하는 2 개의 R4 그룹에 의해 치환된다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 Y1 및 Y2가 제로이고, Z는 -C(O)-이고 A와 C가 아릴인 화학식 I-R의 화합물 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 이 실시형태의 대표 화합물은 하기의 구조의 화합물을 포함한다 (여기서, "
Figure pct00016
"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00017
또는
Figure pct00018

특정 실시형태에서는, 본 발명은 q가 0인의 구조 I-R/S(30)-(32)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 q가 1, 2 또는 3인의 구조 I-R/S(30)-(32)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 q가 1이고 R5는 -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7 또는 -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R7인의 구조 I-R/S(30)의 화합물을 제공한다. 이 실시형태의 대표 화합물은 하기의 구조의 화합물을 포함한다 (여기서, "
Figure pct00019
"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00020

특정 실시형태에서는, 본 발명은 R7이 H 또는 알킬일이고 L2는 O인의 구조 I-R/S(33)의 화합물을 제공한다. 이 실시형태의 대표 화합물은 하기의 구조의 화합물을 포함한다 (여기서, "
Figure pct00021
"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00022

특정 실시형태에서는, 본 발명은 R5가 R7인의 구조 I-R/S(30)의 화합물을 제공한다. 이 실시형태의 대표 화합물은 하기의 구조의 화합물을 포함한다 (여기서, "
Figure pct00023
"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00024

특정 실시형태에서는, 본 발명은 R7이 할로, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, -OH, -OR8, -CN, -NR1R8 , -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -NR1(CRaRb)mR8, -C(O)R8, -NR1(CRaRb)mCOOH, -NR1C(O)R8, --C(O)NR1R8, -SR8 , -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR1R8 또는 -NR1S(O)2R8인의 구조 I-R/S(35)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 R7이 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬에서 선택되는 고리 부분이고, 여기서 이러한 고리 부분이 할로, -OH, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 퍼할로알킬로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된의 구조 I-R/S(35)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 Y1 및 Y2가 제로이고, Z는 -C(O)-이고 A와 C가 헤테로사이클릴인 화학식 I-R의 화합물 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 이 실시형태의 대표 화합물은 하기의 구조의 화합물을 포함한다 (여기서, "
Figure pct00025
"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
또는
Figure pct00029

특정 실시형태에서는, 본 발명은 R7이 할로, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, -OH, -OR8, -CN, -NR1R8 , -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -NR1(CRaRb)mR8, -C(O)R8, -NR1(CRaRb)mCOOH, -NR1C(O)R8, -C(O)NR1R8, -SR8 , -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR1R8 또는 -NR1S(O)2R8인의 구조 I-R/S(36)-(44)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 R7이 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬에서 선택되는 고리 부분이고, 여기서 이러한 고리 부분은 할로, -OH, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 퍼할로알킬로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된의 구조 I-R/S(36)-(44)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 Y1 및 Y2가 제로이고, Z가 -C(O)-이고 B가 아릴 또는 아릴알킬인 화학식 I-R의 화합물 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 이 실시형태의 대표 화합물은 하기의 구조의 화합물을 포함한다 (여기서, "
Figure pct00030
"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00031
또는
Figure pct00032

특정 실시형태에서는, 본 발명은 W1이 제로인의 구조 I-R/S (45)-(48)의 각각의 화합물을 제공한다.
이 실시형태의 대표 화합물은 하기의 구조의 화합물을 포함한다 (여기서, "
Figure pct00033
"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00034

특정 실시형태에서는, 본 발명은 R3이 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, -OH, -OR8, -CN, -NR1R8 ,, -C(O)R8, -C(O)NR1R8, -NR1C(O)R8, -SR8 , -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mNR1R8 또는 -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8인의 구조 I-R/S(49)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 R3이 알킬인의 구조 I-R/S (45)-(49)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 Y1 및 Y2가 제로이고, Z는 -C(O)-이고 B가 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬인 화학식 I-R의 화합물 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 이 실시형태의 대표 화합물은 하기의 구조의 화합물을 포함한다 (여기서, "
Figure pct00035
"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
또는
Figure pct00041

특정 실시형태에서는, 본 발명은 W1이 제로인의 구조 I-R/S(50)-(62)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 W1이 제로이고 R3이 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, -OH, -OR8, -CN, -NR1R8 ,, -C(O)R8, -C(O)NR1R8, -NR1C(O)R8, -SR8 , -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mNR1R8 또는 -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8인의 구조 I-R/S(50)-(62)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 W1이 제로이고, p가 1이고 R3이 알킬인의 구조 I-R/S(50)-(62)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 R2가 -OH, -N(R1)-(CRaRb)m-COOH 또는 -N(R1)-SO2-R8이고; R1이 H이고; Ra 및 Rb가 독립적으로, H, 알킬, 알콕시, -(CH2)mC(O)NR41R42, -(CH2)mC(O)OR40, -(CH2)mNR41R42, -(CH2)mSR40, -N(R1)-헤테로사이클릴, R7로 임의로 치환된 아릴이거나 또는 Ra 또는 Rb중 임의의 하나 및 R1이 함께 취하여 헤테로사이클릴을 형성하고; R8이 알킬이고; m이 1 또는 2인의 구조 I-R/S(1)-(62)의 각각의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 하기의 구조의 화합물을 제공한다 (여기서, "
Figure pct00042
"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00043

특정 실시형태에서는, 본 발명은 A가 5-원 헤테로아릴인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 A가 6-원 헤테로아릴의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 A가 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로아릴인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 A가 피리민디닐인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 A가 피리디닐인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 B가 아릴인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 B가 페닐인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 B가 헤테로아릴인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 B가 티오페닐인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 R2가 -OH인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 R2가 -NH(CRaRb)mCOOH인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 R2가 -NHSO2R8인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 R2가 -NHCH2COOH인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 R2가 -NH(CHRb)COOH이고 RB가 알킬, -(CH2)mOR40, -(CH2)mSR40 , -(CH2)mC(O)OR40, -(CH2)mNR41R42 또는 -(CH2)mC(O)NR41R42인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 R2가 -NH(CRaRb)mCOOH이고 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, -(CH2)mOR40, -(CH2)mSR40 , -(CH2)mC(O)OR40, -(CH2)mNR41R42 또는 -(CH2)mC(O)NR41R42인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 R2가 -NR1(CHRb)COOH이고 R1 및 Rb가 함께 취하여 헤테로사이클릴을 형성하는 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 R2가 -NR1(CRaRb)mCOOH이고 Rb의 하나와 R1이 함께 취하여 헤테로사이클릴을 형성하는 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 임의의 2 개의 Ra 및 Rb가 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 사이클로알킬을 형성하는 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 R2가 -NH(CRaRb)mCOOH이고 Ra의 하나와 RB가 H이고 다른 Ra 및 RB가 R7로 치환된의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 p가 1 또는 2이고 각각의 R3이 독립적으로 알킬, 알콕시, -OH, 퍼할로알킬 또는 -C(O)R8인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 p가 1이고 각각의 R3이 알킬인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 q가 1이고 R5가 -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7인의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 의 구조 I-R/S(63)의 화합물을 제공한다. 여기서 q는 1이고 R5는 알콕시이다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 Y1 및 Y2가 제로이고 Z는 -S(O)2-인 화학식 I-R의 화합물 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 이 실시형태의 대표 화합물은 하기의 구조의 화합물을 포함한다 (여기서, "
Figure pct00044
"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00045

특정 실시형태에서는, 본 발명은 A가 피리미디닐이고, B가 페닐이고 C가 페닐인의 구조 I-R/S(64)의 화합물을 제공한다. 이 실시형태의 대표 화합물은 하기의 구조의 화합물을 포함한다 (여기서, "
Figure pct00046
"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00047

특정 실시형태에서는, 본 발명은 Y1이 제로이고, Y2가 -O-이고 Z는 -C(O)-인 화학식 I-R의 화합물 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 이 실시형태의 대표 화합물은 하기의 구조의 화합물을 포함한다 (여기서, "
Figure pct00048
"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00049

특정 실시형태에서는, 본 발명은 Y1이 NH이고, Y2가 제로이고 Z는 -C(O)-인 화학식 I-R의 화합물 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 이 실시형태의 대표 화합물은 하기의 구조의 화합물을 포함한다 (여기서, "
Figure pct00050
"는 상기 화합물의 R 및 S 형 중 하나 또는 둘다를 나타낸다):
Figure pct00051

특정 실시형태에서는, 본 발명은 본 발명의 화합물을 적어도 1 개의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 이차약물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정한 이러한 실시형태에서는, 상기 이차약물은 GLP-1 작용제 또는 DPPIV 저해제이다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은약물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 이차약물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다양한 이러한 실시형태에서는, 상기 이차약물은 글루카곤 수용체, GIP 수용체, GLP-2 수용체 또는 PTH 수용체 또는 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 수용체의 작용제 또는 조절제이다. 다양한 이러한 실시형태에서는, 상기 이차약물은 엑세나타이드(exenatide), 리라글루타이드(liraglutide), 타스포글루타이드(taspoglutide), 알비글루타이드(albiglutide) 또는 릭시세나타이드(lixisenatide) 또는 다른 인슐린 조절성 펩티드이다. 다양한 이러한 실시형태에서는, 상기 이차약물은 DPPIV 저해제이다. 다양한 이러한 실시형태에서는, 상기 이차약물은 유형 II 당뇨병의 치료를 위해의료학적으로 나타난다.
특정 실시형태에서는, 본 발명의 화합물, 약학적 조성물 또는 약학적 조합물의 유효량과 수용체를 접촉시키는 단계를 포함하는 글루카곤-유사 펩티드 1의 활성화, 증진 또는 작용을 위한 방법을 제공한다.
추가의 실시형태에서는, 본 발명의 화합물 및 GLP-1 펩티드 GLP-1(9-36) 및 GLP-1(7-36), 약학적 조성물 또는 약학적 조합물의 유효량과 수용체를 접촉시킴으로써, GLP-1 수용체의 활성화 또는 작용을 위한 방법이 제공되고, 여기서, 상기 GLP-1 수용체는 살아있는 포유동물 내에 배치되고; 특정 실시형태에서는 이러한 포유동물은 인간이다.
특정 실시형태에서는, 환자에게 유리한 효과를 제공할 수 있는 충분한 기간과 횟수로 본 발명의 화합물의 유효량을 개체에게 투여함으로써, GLP-1 수용체의 활성화 또는 작용이 의학적으로 나타나는 개체의 이상증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또한 추가의 실시형태에서는, 이상증에 유형 I 당뇨병, 유형 II 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과도한 식욕, 불충분한 포만감 또는 대사장애가 포함되는 것으로서, 환자에게 유리한 효과를 제공할 수 있는 충분한 기간과 횟수로 본 발명의 화합물의 유효량을 개체에게 투여함으로써, GLP-1 수용체의 활성화 또는 작용이 의학적으로 나타나는 개체의 이상증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서는, 상기 개체는 환자 또는 인간이다. 특정 실시형태에서는, 상기 인간은 유형 I 당뇨병, 유형 II 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과도한 식욕, 불충분한 포만감 및 대사장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질병 또는 질환의 가능성이 있는 위험에 있거나 또는 상기 질병 또는 질환이 진행 중인 인간이다. 특정한 이러한 실시형태에서는, 상기 질병은 유형 I 당뇨병 또는 유형 II 당뇨병이다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 본 명세서에서 더욱 완전하게 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물을 포함하는 특정 화합물의 합성을 위한 방법을 제공한다. 일정한 다른 실시형태에서는, 본 발명은 본 명세서에서 더욱 완전하게 기술된 바와 같은 이러한 합성 방법과 관련된 특정 중간체 화합물을 제공한다.
특정 실시형태에서는, GLP-1 수용체의 활성화 또는 저해가 의학적으로 나타난 장애 또는 이상증의 치료를 위해 적용되는 약물의 제조를 위해 본 발명의 화합물을 사용하기 위한 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서는, 상기 이상증은 유형 I 당뇨병, 유형 II 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과도한 식욕, 불충분한 포만감 및 대사장애를 포함한다. 바람직하게는 상기 질병은 유형 I 당뇨병 또는 유형 II 당뇨병이다.
특정 실시형태에서는, 상기 방법은 펩티드 GLP-1 작용제 및 DPPIV 저해제의 그룹에서 선택되는 이차약물을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 이러한 이차약물은 상기 약학적 조성물 또는 이차 약학적 조성물의 성분 중 하나이다. 특정한 이러한 실시형태에서는, 상기 이차약물은 엑세나타이드 또는 시타글립틴일 수 있다.
본 명세서와 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 것과 같은 단수 형태 "하나(a)" "하나(an)" 및 "그(the)"는 문맥상 다르게 지시하는 것이 분명하지 않는 이상, 다수의 대상물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "개체(individual)"(치료 대상으로서)는 포유동물 및 비-포유동물 둘다를 의미한다. 포유동물은 예를 들어 인간; 비-인간 영장류, 예를 들어 유인원 및 원숭이; 소; 말; 양; 및 염소를 포함한다. 비-포유동물은 예를 들어 어류 및 조류를 포함한다.
당업계에 잘 공지된 바와 같이 "수용체"는 구체적으로, 살아있는 유기체에서 리간드의 구조적 종류 또는 단일 천연 리간드와 결합하는 단백질을 일반적으로 포함하는 생체 분자체로서, 이러한 결합에 의해, 수용체가 결합 사건이 발생하도록 세포에 신호를 주는 것과 같은 생물학적 작용의 다른 종류로 결합 신호를 변환시킴으로써, 그의 기능을 일정한 방식으로 변경시킨다. 변환의 예는 살아있는 세포의 세포질에서 "G-단백질"의 작용의 변경을 야기하는 리간드의 수용체 결합이다. 수용체에 결합하고 신호 변환을 작용시키는 것으로서, 천연 발생 또는 비천연 발생의 임의 분자는 "작용제(agonist)" 또는 "작용자(activator)"로 언급된다. 수용체에 결합하나 신호 변환을 야기시키지 않고, 작용제의 결합과 그 결과인 신호 변환을 방해할 수 있는 천연 발생 또는 비천연 발생의 임의 분자는 "대항제(antagonist)"라고 한다. 특정 분자는 그의 천연 리간드의 결합 위치와 다른 위치에서 수용체에 결합하고, 이러한 다른자리 입체성 결합 분자는 상기 수용체를 증진시키거나, 활성화시키거나 또는 작용시키고, 천연 리간드 또는 병용-투여 리간드의 효과를 증진시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "GLP-1 화합물" 또는 "GLP-1 작용제" 또는 "GLP-1 활성화제" 또는 "GLP-1 저해제" 또는 "GLP-1 대항제" 또는 "GLP-1 증진제" 또는 "GLP-1 조절제"는 GLP-1 수용체와 동일한 방법으로 상호작용하는 화합물을 말한다. 이들은 작용제, 증진제 또는 활성화제일 수 있거나 또는 대항제 또는 저해제일 수 있다. 본 발명의 "GLP-1 화합물"은 GLP-1 수용체 페밀리의 작용을 위해 선택될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로"는 완전한 정도 또는 거의 완전한 정도를 의미한다;, 예를 들어 성분이 전혀 없거나 또는 상기 조성물의 임의의 관련 기능성이 이러한 미량의 존재에 의해 영향을 받지 않을 만큼의 미량을 포함하는 것으로서 성분이 "실질적으로 없는" 조성물을 의미하거나 또는 화합물이 "실질적으로 순수"하다는 것은 존재하는 불순물이 단지 무시할만한 미량인 것을 말한다.
실질적으로 거울상이성체적으로 또는 부분 입체이성체적으로 순수하다는 것은 적어도 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9%의 다른 거울상이성체 또는 부분 입체이성체에 대해 하나의 거울상이성체가 거울상이성체적 또는 부분 입체이성체적으로 풍부한 정도를 의미한다.
본 명세서에서의 의미 내의 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 장애 또는 질병 관련 증상의 경감 또는 이러한 증상의 추가 진행 또는 악화의 억제 또는 상기 질병 또는 장애의 방지(prevention) 또는 예방(prophylaxis)을 의미한다.
"유효량"이라는 표현은 본 발명의 화합물을 사용하여 GLP-1에 의해 매개되는 장애 또는 이상증을 앓고 있는 환자에게 치료법을 제공하는 것을 기술하기 위해 사용되는 경우, 상기 개체의 조직에서 GLP-1 수용체에 작용제 또는 대항제로서 결합하는데 효과적인, 본 발명의 화합물의 양을 말하고, 여기서 GLP-1은 상기 장애의 원인이고, 이러한 결합이 충분한 정도로 일어나 상기 환자에 유리한 치료학적 효과를 일으킨다. 유사하게, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 장애 또는 질환 관련 증상을 전체적 또는 부분적으로 완화시키거나 또는 이러한 증상의 추가 진행 또는 악화를 멈추게 하거나 또는 느리게 하거나 또는 상기 장애 또는 질환을 방지하거나 또는 예방책을 제공하는 본 화합물의 양을 말한다. 특히, "치료학적 유효량"은 요구되는 기간 및 복용량으로, GLP-1 작용의 작용제로서 작용함으로써 원하는 치료학적 결과를 달성하는데 효과적인 양을 의미한다. 또한 치료학적 유효량은 본 발명의 화합물의 임의의 독성 또는 유해한 결과가 이러한 치료학적으로 바람직한 효과에 의해 상쇄되는 양을 의미한다. 예를 들어 GLP-1 수용체의 작용에 의해 매개되는 이상증 치료와 관련하여, 본 발명의 GLP-1 수용체 작용제의 치료학적 유효량은 상기 이상증을 조절하고, 상기 이상증의 진행을 최소화하거나 또는 상기 이상증의 증상을 경감시키는데 충분한 양을 말한다. 이렇게 치료될 수 있는 이상증의 예는 제한하는 것은 아니나, 유형 II 당뇨병을 포함한다.
특수한 입체화학 또는 이성체 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한,의 구조의 카이랄, 부분 입체이성체, 라세미 형태가 모두 포함된다. 본 발명에서 사용되는 화합물은 풍부한 임의의 정도에서, 상기 기술로부터 분명한 바와 같이, 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 풍부하거나 또는 분해된 광학 이성체를 포함할 수 있다. 라세미 및 부분 입체이성체 혼합물 뿐만 아니라 개별적 광학 이성체가 그의 거울상이성체 또는 부분 입체이성체 파트너가 실질적으로 함유하지 않도록 합성될 수 있고, 본 발명의 특정 실시형태의 범위 내에 모두가 포함된다.
카이랄 중심의 존재에 기인하는 이성체는 "거울상이성체"로 불리우는 비대칭 이성체의 쌍을 포함한다. 순수 화합물의 단일 거울상이성체는 광학적으로 활성이다. 즉 이들은 평면 편광의 판을 회전할 수 있다. 단일 이성체는 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 디자인된다. 4 개의 그룹의 우선 순위를 결정하고자 하는 경우, 상기 분자의 방향은 최저 순위 그룹이 관찰자로부터 멀게 되는 방향이다. 이 후, 다른 그룹의 하향 순서가 시계 방향으로 진행하는 경우, 상기 분자는 (R)로 표시하고, 다른 그룹의 하향 순서가 시계 반대 방향으로 진행하는 경우, 상기 분자는 (S)로 표시한다. 도식 14의 예에서 Cahn-Ingold-Prelog 순위는 A > B > C > D이다. 최저 순위 원자, D의 방향은 관찰자로부터 먼 방향이다.
Figure pct00052
(R) 배열 (S) 배열
"분리된 광학 이성체(Isolated optical isomer)"는 실질적으로, 동일한 화학식의 상응하는 광학 이성체(들)로부터 정제된 화합물을 의미한다. 바람직하게는 상기 분리된 이성체는 적어도 약 80 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 90 중량% 순수한, 더더욱 바람직하게는 적어도 98 중량% 순수한, 가장 바람직하게는 적어도 약 99 중량% 순수한 것을 말한다.
순수 거울상이성체는 특정 방향에서 평면-편광을 회전시키기 때문에, 거울상이성체는 때때로 광학 이성체로 불리운다. 빛이 시계 방향으로 회전한다면, 거울상이성체는 "(+)" 또는 우회전성(dextrorotatory)의 "d"로 표시하고, 그 반대쪽은 빛을 반시계 방향으로 회전시킬 것이고 "(-)" 또는 좌회전성의 "I"로 표시한다.
용어 "라세미체" 및 "라세미 혼합물"은 자주 혼용된다. 라세미체는 두 가지 거울상이성체의 동일 혼합물이다. 라세미체는 광학적으로 불활성(즉, 구성하는 거울상이성체가 각각을 상쇄시키기 때문에, 각 방향에서 평면-편광을 회전시키지 않음)이기 때문에 "(±)"로 표시한다.
아미드 결합 연결(하기에서 기술되는 바와 같이) 주변에서 제한된 회전의 화학적 특성(즉, 일부 이중 결합 특성이 C-N 결합으로 제공되는 공명)으로 인해, 서로 다른 회전 종을 관찰하는 것이 가능하고, 심지어 일부 상황 하에서도 하기에서 제시되는 예인 이러한 종을 분리하는 것이 가능하다는 것이 이해된다. 아미드 질소 상의 치환된기 또는 입체적 대규모(bulk)를 포함하는 특정의 구조 요소가 화합물이 분리될 수 있는 정도까지 회전체의 안정성을 향상시킬 수 있고, 단일 안정 회전체로서 무기한 존재할 수 있다는 것이 추가로 이해된다. 따라서, 본 발명은 유형 I 당뇨병, 유형 II 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과도한 식욕, 불충분한 포만감 또는 대사장애의 치료에서 생물학적으로 작용성을 갖는 본 발명의 화합물의 임의의 가능한 안정한 회전체를 포함한다.
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
방해 회전
본 발명의 바람직한 화합물은 방향족 고리 상 치환된기의 특정 입체 배열을 갖고, 이것은 화합물 종류에 의해 입증된의 구조 작용 관계와 관련된다. 종종, 이러한 치환된 배열은 번호 시스템으로 표시된다; 그러나, 번호 시스템은 종종 서로 다른 고리 시스템 사이에서 일관되지 않는다. 하기에서 제시된 바와 같이, 6-원 방향족 시스템에서 입체 배열은 1,4-치환된에 대해서 일반적 명명 "파라"로, 1,3-치환된에 대해서 "메타"로, 1,2-치환된에 대해서는 "오쏘"로 명시된다.
Figure pct00056
특허청구범위에 포함되는 모든의 구조는 "화학적으로 실현 가능한" 것이고, 이것은 특허청구범위에서 청구되는 임의의 치환된기의 임의의 조합 또는 부조합에 의해 묘사된의 구조가 적어도,의 구조 화학 법칙 및 실험으로 측정될 수 있는 정도의 일정한 안정성을 갖고 물리적으로 존재할 수 있다는 것을 의미한다. 화학적으로 실현불가능한의 구조는 특허청구범위에서 청구되는 화합물의 범위를 벗어나는 것이다. 또한, 묘사된 원자의 동위 원소(수소의 경우 중수소와 삼중수소)는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
일반적으로, "치환된"은 포함되는 수소 원자에 하나 또는 그 이상의 결합이 비-수소 원자, 예를 들어 한정되는 것은 아니나, 할로겐 (즉, F, Cl, Br 및 I); 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹, 아릴옥시 그룹, 아르알킬옥시 그룹, 옥소(카르보닐) 그룹, 카르복실산, 카르복실레이트 및 카르복실레이트에스테르를 포함한 카르복실 그룹과 같은 그룹 내의 산소 원자; 티올 그룹, 알킬 및 아릴 설파이드 그룹, 설폭사이드 그룹, 설폰 그룹, 설포닐 그룹 및 설폰아미드 그룹과 같은 그룹 내의 황 원자; 하이드록실아민, 니트릴, 니트로 그룹, N-옥사이드, 하이드라지드, 아지드화물 및 엔아민과 같은 그룹 내의 질소 원자; 및 다양한 다른 그룹 내의 다른 헤테로 원자에 하나 또는 그 이상의 결합에 의해 대체되는 것으로 본 명세서에서 정의되는 유기 그룹을 말한다. 치환된 탄소 (또는 다른) 원자에 결합될 수 있는 치환된기의 비-제한적인 예는 F, Cl, Br, I OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, R', O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시,에틸렌디옥시, N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0-2NHC(O)R', (CH2)0-2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R' 또는 C(=NOR')R'을 포함하고, 여기서 R'은 수소 또는 탄소-기초 부분일 수 있고, 여기서 상기 탄소-기초 부분은 그 자체가 추가로 치환된될 수 있다.
치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹 뿐만 아니라 다른 치환된 그룹은 또한, 수소 원자와의 하나 또는 그 이상의 결합이 탄소 원자 또는 헤테로 원자, 예를 들어 제한하는 것은 아니나, 카르보닐 (옥소), 카르복실,에스테르, 아미드, 이미드, 우레탄 및 우레아 그룹 내 산소; 및 이민, 하이드록시이민, 옥심, 히드라존, 아미딘, 구아니딘 및 니트릴 내 질소와의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 하나 또는 그 이상의 결합으로 대체되는 그룹을 포함한다.
치환된 고리 그룹은 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹를 포함한다. 치환된 고리 그룹은 임의의 가능한 위치에서 하나 또는 그 이상의 치환된기에 의해 치환된될 수 있다. 일부 실시형태에서는, 치환된 고리 그룹 상의 2 개의 치환된기는 이들이 부착되는 고리와 함께 취하여 고리를 형성하여, 두 개의 고리가 함께 융합된다. 예를 들어 벤조디옥실일은 페닐 그룹 상에 함께 취해진 두 개의 치환된기에 의해 형성되는 융합된 고리 시스템이다.
이러한 치환된 고리 그룹은 또한 수소 원자와의 결합이 탄소 원자와의 결합으로 대체되는 고리 및 융합된 고리 시스템을 포함한다. 따라서, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹은 그 자체로 추가 치환된될 수 있는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 알키닐 그룹으로 치환된될 수 있다.
화학식 I-R 또는 I-S의 연결 그룹 (예를 들어 L1 및 L2)은 좌로부터 우로 읽는 화학식, 예를 들어 -N(R1)-C(O)-로 표시될 수 있는 부분의 구조이다. 따라서, 상기 -N(R1)-C(O)- 링커의 질소 원자는 화학식 I-R 또는 I-S의 구조의 가까운 말단에 부착될 것이고, -N(R1)-C(O)- 링커의 카르보닐 탄소 원자는 화학식 I-R 또는 I-S의 구조의 먼 말단에 부착될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로 원자"는 탄소와 공유 결합을 형성할 수 있는 비-탄소 및 비-수소 원자를 말하고, 달리 제한되지 않는다. 전형적인 헤테로 원자는 N, O 및 S이다. 황 (S)이 언급되는 경우에는 황은 임의의 산화 상태일 수 있고, 따라서, 상기 산화 상태가 특정되지 않는다면, 설폭사이드 (R-S(O)-R') 및 설폰 (R-S(O)2-R')을 포함할 수 있고; 따라서, 용어 "설폰"은 황의 설폰 형태만을 포함하며; 용어 "설파이드"는 황의 설파이드 (R-S-R') 형태만을 포함한다. 예를 들어 "O, NH이고, NR' 및 S로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자" 또는 "[변수(variable)]는 O, S...이다"가 사용되는 경우, 황의 모든 설파이드, 설폭사이드 및 설폰 산화 단계를 포함하는 것으로 이해된다.
알킬 그룹은 1 내지 약 20 개의 탄소 원자 및 전형적으로 1 내지 12 개의 탄소 (C1-C12 알킬) 또는 일부 실시형태에서는, 1 내지 8 개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬) 또는 일부 실시형태에서는, 1 내지 4 개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬)를 갖는 직선 사슬 및 분지 알킬 그룹 및 사이클로알킬 그룹을 포함한다. 직선 사슬 알킬 그룹의 예는 제한하는 것은 아니나, 메틸,에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 그룹을 포함한다. 분지 알킬 그룹의 예는 제한하는 것은 아니나, 이소프로필, 이소-부틸, 2차-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 2,2-디메틸프로필 그룹을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 알킬 그룹은 임의로 하나 또는 그 이상의 추가의 치환된기 그룹을 포함할 수 있다. 대표적인 치환된 알킬 그룹은 전술된 그룹 중 임의의 것, 예를 들어 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 그룹으로 한 번 또는 그 이상 치환된될 수 있다.
사이클로알킬 그룹은 치화되거나 또는 비치환된될 수 있는 고리의 구조를 형성하는 알킬 그룹이고, 여기서, 상기 고리는 완전 치환된, 부분적 비치환된 또는 완전 비치환된될 수 있고, 비치환된 경우라면, 상기 고리의 파이-전자의 접합이 방향족성으로 일어나지 못한다. 사이클로알킬의 예는 제한하는 것은 아니나, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 그룹을 포함한다. 일부 실시형태에서는, 상기 사이클로알킬 그룹은 3 내지 8 고리 원을 갖고, 반면에 다른 실시형태에서는 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5, 3 내지 6 또는 3 내지 7의 범위이다. 사이클로알킬 그룹은 다환식 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 제한하는 것은 아니나, 노르보닐, 아다만틸, 보르닐, 캄페닐, 이소캄페닐 및 카르에닐 그룹 및 융합된 고리, 예를 들어 제한하는 것은 아니나, 데칼리닐 등을 추가로 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 또한 상기에서 정의된 바와 같은 직선 사슬 또는 분지 사슬 알킬 그룹으로 치환된 고리를 포함한다. 대표적인 치환된 사이클로알킬 그룹은 전술된 그룹 중 임의의 것, 예를 들어 제한하는 것은 아니나, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 그룹으로 단일-치환된되거나 또는 한 번 또는 그 이상 치환된될 수 있다.
용어 "탄소환식(carbocyclic)" 및 "탄소환(carbocycle)"은 고리의 원자가 탄소인 고리 시스템을 나타낸다. 일부 실시형태에서는, 상기 탄소환은 3 내지 8 고리 원을 갖고 반면에 다른 실시형태에서는 고리 탄소 원자의 수는 4, 5, 6 또는 7이다. 반대로 구체적으로 지시되지 않는다면, 탄소환식 고리는 N 치환된기로 치환된될 수 있고, 여기서, N은 예를 들어 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 그룹를 갖는 탄소환식 고리의 크기이다.
또한 사이클로알킬알킬로 표시되는 (사이클로알킬)알킬 그룹은 알킬 그룹의 수소 또는 탄소 결합이 상기에서 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹과의 결합으로 대체되는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다.
알케닐 그룹은 적어도 1 개의 이중 결합이 2 개의 탄소 원자 사이에 존재하는 것을 제외하고 상기 정의된 바와 같은 직선 사슬 및 분지 사슬 및 고리 알킬 그룹을 포함한다. 따라서, 알케닐 그룹은 2 내지 약 20 개의 탄소 원자 및 전형적으로 2 내지 12 개의 탄소 또는 일부 실시형태에서는, 2 내지 8 탄소 원자를 갖는다. 예로는 제한하는 것은 아니나, 다른 것 중 -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 비닐, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐 및 헥사디에닐이 포함된다.
용어 "사이클로알케닐"은 단독으로 또는 조합 형태로 적어도 하나의 이중 결합이 고리의 구조 내에 존재하는 고리 알케닐 그룹을 나타낸다. 사이클로알케닐 그룹은 2 개의 인접 탄소 원자 사이에 적어도 1 개의 이중 결합을 갖는 사이클로알킬 그룹을 포함한다. 따라서, 예를 들어 사이클로알케닐 그룹은 제한하는 것은 아니나, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥사디에닐 그룹를 포함한다.
(사이클로알케닐)알킬 그룹은 알킬 그룹의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같이 사이클로알케닐 그룹과의 결합으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다.
알키닐 그룹은 직선 사슬 및 분지 사슬 알킬 그룹을 포함하나 다만, 2 개의 탄소 원자 사이에 적어도 1 개의 삼중 결합이 존재한다. 따라서, 알키닐 그룹은 2 내지 약 20 개의 탄소 원자 및 전형적으로 2 내지 12 개의 탄소 또는 일부 실시형태에서는, 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는다. 예로는 제한하는 것은 아니나, 다른 것 중 -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3) 및 -CH2C≡C(CH2CH3)가 포함된다.
아릴 그룹은 헤테로 원자를 포함하지 않는 고리 방향족 탄화수소이다. 따라서 아릴 그룹은 제한하는 것은 아니나, 페닐, 아줄에닐, 헵탈에닐, 바이페닐, 인다세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 트리페닐에닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 바이페닐에닐, 안트라세닐 및 나프틸 그룹를 포함한다. 일부 실시형태에서는, 아릴 그룹은 그룹의 고리 부분 내에 6-14 개의 탄소를 포함한다. 문구 "아릴 그룹"은 융합된 고리, 예를 들어 융합 방향족-지방족 고리 시스템 (예를 들어 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등)을 포함하는 그룹을 포함하고, 또한 제한하는 것은 아니나, 고리 원자의 하나에 결합되어 있는 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오 또는 알콕시 그룹을 포함한 다른 그룹을 갖는 치환된 아릴 그룹을 포함한다. 대표적인 치환된 아릴 그룹은 제한하는 것은 아니나, 전술한 것을 포함하는 그룹으로 치환된될 수 있는 단일-치환된 또는 한 번 이상 치환된 것, 예를 들어 제한하는 것은 아니나, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸 그룹일 수 있다.
아르알킬 그룹은 알킬 그룹의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같이 아릴 그룹으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다. 대표적인 아르알킬 그룹은 벤질 및 페닐에틸 그룹 및 융합 (사이클로알킬아릴)알킬 그룹, 예를 들어 4-에틸-인다닐을 포함한다. 상기 아릴 부분 또는 상기 알킬 부분 또는 둘다는 제한하는 것은 아니나, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오 또는 알콕시 그룹을 포함한 다른 그룹으로 임의로 치환된다. 아르알케닐 그룹은 알킬 그룹의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같이 아릴 그룹과의 결합으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알케닐 그룹이다.
헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭 그룹은 하나 또는 그 이상이 헤테로 원자, 예를 들어 제한하는 것은 아니나, N, O, S 또는 P인, 3 또는 그 이상의 고리 원을 포함하는 방향족 및 비-방향족 고리 부분을 포함한다. 일부 실시형태에서는, 헤테로사이클릴 그룹은 3 내지 20 개의 고리 원을 포함하고, 반면에 다른 이러한 그룹은 3 내지 15 개의 고리 원을 포함하며, 여기에는 예를 들어 5, 6 또는 7 개의 고리 원을 포함하는 단일 고리 시스템이 포함된다. 적어도 1 개의 고리는 헤테로 원자를 포함하나, 다환식 시스템의 모든 고리가 헤테로 원자를 포함할 필요는 없다. 예를 들어 디옥솔라닐 고리 및 벤즈디옥솔라닐 고리 시스템 (메틸렌디옥시페닐 고리 시스템)은 둘다 본 명세서의 의미 내의 헤테로사이클릴 그룹이다. C2-헤테로사이클릴으로서 표시되는 헤테로사이클릴 그룹은 2 개의 탄소 원자 및 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5-고리, 2 개의 탄소 원자 및 4 개의 헤테로 원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 유사하게 C4-헤테로사이클릴은 1 개의 헤테로 원자를 갖는 5-고리, 2 개의 헤테로 원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 탄소 원자 수 + 헤테로 원자의 수의 합은 고리 원자의 총 수와 동일하다.
용어 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)"는 융합 방향족 및 비-방향족 그룹을 갖는 것을 포함하는 융합된 고리 종을 포함한다. 또한 "헤테로사이클릴"는 헤테로 원자, 예를 들어 제한하는 것은 아니나, 퀴누클리딜을 포함하는 다환식 고리 시스템을 포함하고 또한, 제한하는 것은 아니나, 고리 원의 하나에 결합된 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오 또는 알콕시 그룹을 포함하는 치환된기를 갖는 헤테로사이클릴 그룹을 포함한다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹은 적어도 하나의 고리 헤테로 원자를 포함하는 헤테로아릴 그룹 또는 부분 치환된 또는 완전 치환된 고리 그룹일 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 제한하는 것은 아니나, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 이미다졸리닐, 헥사하이드로피리미디닐, 디아제파닐, 트리아지닐, 이미다졸일, 피롤리디닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 디옥솔라닐, 피레리디닐, 피레라지닐, 모르폴리닐, 피롤일, 피라졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 인돌일, 디하이드로인돌일, 아자인돌일, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 아자벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈에닐, 푸리닐, 산티닐, 아데닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 그룹을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 치환된될 수 있다. 대표적인 치환된 헤테로사이클릴 그룹은제한하는 것은 아니나, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오 및 알콕시 그룹을 포함하는 전술한 것과 같은 치환된기를 갖는 모노, 디, 트리, 테트라, 펜타, 헥사 또는 그 이상-치환된, 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 고리(제한하는 것은 아님)를 포함하는 것으로서, 단일 치환된 또는 한 번 이상 치환된될 수 있다.
헤테로아릴 그룹은 하나 또는 그 이상이 헤테로 원자, 예를 들어 제한하는 것은 아니나, N, O 및 S인, 5 또는 그 이상 고리 원을 포함하는 방향족 고리 부분이다. C2-헤테로아릴로 표시되는 헤테로아릴 그룹은 2 개의 탄소 원자 및 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5-고리, 2 개의 탄소 원자 및 4 개의 헤테로 원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 유사하게 C4-헤테로아릴은 1 개의 헤테로 원자를 갖는 5-고리, 2 개의 헤테로 원자를 갖는 6-고리 등 일 수 있다. 탄소 원자 수 + 헤테로 원자의 수는 고리 원자의 총 수와 동일하다. 헤테로아릴 그룹은 제한하는 것은 아니나, 피롤일, 피라졸일, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 피라지닐, 피리미디닐, 티아디아졸일, 이미다졸일, 옥사디아졸일, 티에닐, 트리아졸일, 테트라졸일, 트리아지닐, 티아졸일, 티오페닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인돌일, 아자인돌일, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 아자벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈에닐, 푸리닐, 산티닐, 아데닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐 및 퀴나졸리닐 그룹과 같은 그룹을 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴 그룹"은 융합된 고리 화합물, 예를 들어 모든 고리에 요구되는 것은 아니나, 적어도 1 개의 고리가 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인돌일 및 2,3-디하이드로 인돌일을 포함하는 방향족인 융합된 고리 화합물을 포함한다. 상기 용어는 또한 제한하는 것은 아니나, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오 또는 알콕시 그룹을 포함하는 고리 원의 하나에 결합된 다른 그룹을 갖는 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 대표적인 치환된 헤테로아릴 그룹은 전술된 것과 같은 그룹으로 한 번 또는 그 이상 치환된될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴 그룹의 추가적 예는 제한하는 것은 아니나, 페닐, 바이페닐, 인데닐, 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸), N-하이드록시테트라졸일, N-하이드록시트리아졸일, N-하이드록시이미다졸일, 안트라세닐 (1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 3-안트라세닐), 티오페닐 (2-티에닐, 3-티에닐), 푸릴 (2-푸릴, 3-푸릴), 인돌일, 옥사디아졸일 (1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일), 티아디아졸일 (1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일), 이속사졸일, 퀴나졸리닐, 플루오레닐, 크산테닐, 이소인다닐, 벤즈히드릴, 아크리디닐, 티아졸일, 피롤일 (2-피롤일), 피라졸일 (3-피라졸일), 이미다졸일 (1-이미다졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일, 5-이미다졸일), 트리아졸일 (1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일), 옥사졸일 (2-옥사졸일, 4-옥사졸일, 5-옥사졸일), 티아졸일 (2-티아졸일, 4-티아졸일, 5-티아졸일), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피라지닐, 피리다지닐 (3- 피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐), 피라졸로[1,5-α］피리디닐, 퀴놀일 (2-퀴놀일, 3-퀴놀일, 4-퀴놀일, 5-퀴놀일, 6-퀴놀일, 7-퀴놀일, 8-퀴놀일), 이소퀴놀일 (1-이소퀴놀일, 3-이소퀴놀일, 4-이소퀴놀일, 5-이소퀴놀일, 6-이소퀴놀일, 7-이소퀴놀일, 8-이소퀴놀일), 벤조[b]푸라닐 (2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 4-벤조[b]푸라닐, 5-벤조[b]푸라닐, 6-벤조[b]푸라닐, 7-벤조[b]푸라닐), 이소벤조푸라닐, 2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐 (2-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]푸라닐), 벤조[b]티오페닐 (2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐), 2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐, (2-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 인돌일 (1-인돌일, 2-인돌일, 3-인돌일, 4-인돌일, 5-인돌일, 6-인돌일, 7-인돌일), 인다졸 (1-인다졸일, 3-인다졸일, 4-인다졸일, 5-인다졸일, 6-인다졸일, 7-인다졸일), 벤즈이미다졸일 (1-벤즈이미다졸일, 2-벤즈이미다졸일, 4-벤즈이미다졸일, 5-벤즈이미다졸일, 6-벤즈이미다졸일, 7-벤즈이미다졸일, 8-벤즈이미다졸일), 벤즈옥사졸일 (1-벤즈옥사졸일, 2-벤즈옥사졸일), 벤조티아졸일 (1-벤조티아졸일, 2-벤조티아졸일, 4-벤조티아졸일, 5-벤조티아졸일, 6-벤조티아졸일, 7-벤조티아졸일), 벤조[d]이속사졸일, 카르바졸일 (1-카르바졸일, 2-카르바졸일, 3-카르바졸일, 4-카르바졸일), 5H-디벤즈[b,f]아제핀 (5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 (10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일) 등을 포함한다.
헤테로사이클릴알킬 그룹은 알킬 그룹의 수소 또는 탄소 결합이 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹과의 결합으로 대체된, 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다. 대표적인 헤테로사이클릴 알킬 그룹은 제한하는 것은 아니나, 푸란-2-일 메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-2-일 메틸 (α-피콜일), 피리딘-3-일 메틸 (β-피콜일), 피리딘-4-일 메틸 (γ-피콜일), 테트라하이드로푸란-2-일에틸 및 인돌-2-일 프로필을 포함한다. 헤테로사이클릴알킬 그룹은 상기 헤테로사이클릴 부분, 상기 알킬 부분 또는 둘다에서 치환된될 수 있다.
헤테로아릴알킬 그룹은 알킬 그룹의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹과의 결합으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다. 헤테로아릴알킬 그룹은 상기 헤테로아릴 부분, 상기 알킬 부분 또는 둘다에서 치환된될 수 있다.
용어 "고리 시스템"은 비-고리 그룹 또는 다른 고리 시스템 또는 둘다로 치환된될 수 있고, 완전 포화, 부분 불포화, 완전 불포화 또는 방향족일 수 있으며, 상기 고리 시스템이 하나 이상의 고리를 포함하는 경우, 상기 고리가 융합, 브리징(bridging) 또는 스피로사이클릭(spirocyclic)일 수 있는 1, 2, 3 또는 그 이상의 고리를 포함하는 부분을 의미한다. "스피로사이클릭"은 당업계에 공지된 바와 같이, 두 개의 고리가 단일 사면체 탄소 원자에서 융합된 종류의 구조를 의미한다.
용어 "단환식, 이환식 또는 다환식, 방향족 또는 부분 방향족 고리"는 본 명세서에서, 4n+2 파이 전자 포함 비치환된 고리 또는 그의 부분 환원(수소 화합) 형태를 포함하는 고리 시스템을 의미하는 것으로 사용된다. 방향족 또는 부분 방향족 고리는 그 자체로 방향족 또는 부분 방향족이 아닌 추가 융합, 브리징 또는 스피로 고리를 포함할 수 있다. 예를 들어 나프탈렌 및 테트라하이드로나프탈렌은 둘다 본 명세서의 의미 내의 "단환식, 이환식 또는 다환식, 방향족 또는 부분 방향족 고리"이다. 또한, 예를 들어 벤조-[2.2.2]-바이사이클로옥탄은 또한, 브리징 이환식 시스템에 융합된 페닐 고리를 포함하는 본 명세서의 의미 내의 "단환식, 이환식 또는 다환식, 방향족 또는 부분 방향족 고리"이다. 완전 포화 고리는 이중 결합을 갖지 않고, 본 명세서의 의미 내의 헤테로 원자의 존재에 따라 탄소환 또는 헤테로사이클릭이다.
두 개의 "R" 그룹은 함께 결합되거나 또는 함께 취해져서 고리를 형성하는 것을 말하고, 이것은 이들이 결합된 탄소 원자 또는 비-탄소 원자(예를 들어 질소 원자)와 함께, 고리 시스템을 형성할 수 있다는 것을 의미한다. 일반적으로, 이들은 서로 결합되어, 3- 내지 7-원 고리 또는 5- 내지 7-원 고리를 형성한다. 비-제한적인 구체 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피레리디닐, 피레라지닐, 피롤리디닐, 피롤일, 피리디닐이다.
용어 "알콕시"는 상기 정의된 바와 같이, 사이클로알킬 그룹을 포함하는 알킬 그룹에 연결된 산소 원자를 말한다. 선형 알콕시 그룹의 예는 제한하는 것은 아니나, 메톡시,에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시 n-비일옥시 등을 포함한다. 분지 알콕시의 예는 제한하는 것은 아니나, 이소프로폭시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, 이소펜틸옥시, 이소헥실옥시 등을 포함한다. 고리 알콕시의 예는 제한하는 것은 아니나, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다.
용어 "아릴옥시" 및 "아릴알콕시"는 각각, 산소 원자에 결합된 아릴 그룹 및 알킬 부분에서 산소 원자에 결합된 아르알킬 그룹을 말한다. 예로는 제한하는 것은 아니나, 페녹시, 나프틸옥시 및 벤질옥시를 포함한다.
용어 "아실" 그룹은 본 명세서에서, 상기 그룹이 카르보닐 탄소 원자를 통해 결합되는 카르보닐 부분을 포함하는 그룹을 말한다. 상기 카르보닐 탄소 원자는 또한, 알킬, 아릴, 아르알킬 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 그룹 등의 부분일 수 있는 다른 탄소 원자에 결합된다. 카르보닐 탄소 원자가 수소에 결합된 특수한 경우에, 상기 그룹은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, "포르밀" 그룹, 아실 그룹이다. 아실 그룹은 카르보닐 그룹에 결합된 0 내지 약 12-20 개의 추가 탄소 원자를 포함할 수 있다. 아실 그룹은 본 명세서의 의미 내의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 아크릴로일 그룹은 아실 그룹의 예이다. 아실 그룹은 또한 본 명세서의 의미 내의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 니코티노일 그룹 (피리딜-3-카르보닐) 그룹은 본 명세서의 의미 내의 아실 그룹의 예이다. 다른 예로는 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 피리딜아세틸, 신나모일 및 아크릴로일 그룹 등이 포함된다. 카르보닐 탄소 원자에 결합된 탄소 원자를 포함하는 그룹이 할로겐을 포함하는 경우, 상기 그룹은 "할로아실" 그룹이라고 한다. 예로는 트리플루오로아세틸 그룹이 있다.
용어 "아민"은 예를 들어 각각의 그룹이 독립적으로 H 또는 비-H, 예를 들어 알킬, 아릴 등일 수 있는 화학식 N(그룹)3을 갖는 일차, 이차 및 3차 아민을 포함한다. 아민은 제한하는 것은 아니나, R-NH2, 예를 들어 알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민; 각각의 R이 독립적으로 선택되는 R2NH, 예를 들어 디알킬아민, 디아릴아민, 아르알킬아민, 헤테로사이클릴아민 등이고; 각각의 R이 독립적으로 선택되는 R3N, 예를 들어 트리알킬아민, 디알킬아릴아민, 알킬디아릴아민, 트리아릴아민 등이다. 용어 "아민"은 또한 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 암모늄 이온을 포함한다.
"아미노" 그룹은 각각의 R이 독립적으로 선택되고 각각의 양자화 형태인, -NH2, -NHR, -NR2, -NR3 +형태의 치환된기이다. 따라서, 아미노 그룹으로 치환된 임의의 화합물을 아민으로 볼 수 있다.
"암모늄" 이온은 비치환된 암모늄 이온 NH4 +를 포함하나, 다르게 특정되지 않는 한, 이것은 또한 아민의 임의의 양자화 또는 4 급화(quaternarized) 형태를 포함한다. 따라서, 트리메틸암모늄 하이드로클로라이드 및 테트라메틸암모늄 클로라이드는 둘다 본 명세서의 의미 내의 암모늄 이온 및 아민이다.
용어 "아미드" (또는 "아미도")는 C- 및 N-아미드 그룹, 즉, 각각 -C(O)NR2 및 -NRC(O)R 그룹을 포함한다. 따라서 아미드 그룹은 제한하는 것은 아니나, 카르바모일 그룹 (-C(O)NH2) 및 포름아미드 그룹 (-NHC(O)H)을 포함한다. "카르복사미도" 그룹은 R이 H, 알킬, 아릴 등일 수 있는 화학식 C(O)NR2의 그룹이다.
용어 "카르보닐"은 -C(O)- 그룹을 말한다.
"할로," "할로겐," 및 "할로겐화물"은 플루오린, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 그룹을 말한다. 퍼할로알킬 그룹은 제한하는 것은 아니나, -CF3 및 -C(CF3)3를 포함한다. 용어 "할로알킬"은 모든 수소 원자는 아니나 그 일부가 할로겐 원자로 대체된 알킬 그룹을 말한다. 할로알킬 그룹은 제한하는 것은 아니나, -CHF2 및 -CH2F를 포함한다.
용어 "퍼할로알콕시"는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알콕시 그룹을 말한다. 퍼할로알콕시 그룹은 제한하는 것은 아니나, -OCF3 및 -OC(CF3)3을 포함한다. 용어 "할로알콕시"는 모든 수소 원자는 아니나 그 일부가 할로겐 원자로 대체된 알킬 그룹을 말한다. 할로알콕시 그룹은 제한하는 것은 아니나, -OCHF2 및 -OCH2F를 포함한다.
용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "갖는(having)", "이루어지는(composed of)"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이 개방형 용어이고 추가의 요소 또는 성분의 존재를 배제하지 않는다. 특허청구범위에서, "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "갖는(having)", "이루어지는(composed of)"은 임의의 성분이 포함되고, 갖고, 포함되거나 또는 이루어지는 것이 상기 용어를 포함하는 문장의 용어에 의해 포함되는 성분만을 의미하는 것은 아니다.
당업계에서 잘 공지되어 있는 "염"은 유기 화합물, 예를 들어 카르복실산, 설폰산 또는 아민의 이온 형태, 반대이온과의 조합물을 포함한다. 예를 들어 음이온 형태의 산은 양이온, 예를 들어 금속 양이온, 예를 들어 소듐, 포타슘 등; 암모늄 염, 예를 들어 NH4 + 또는 다양한 아민의 양이온, 예를 들어 테트라알킬 암모늄 염, 예를 들어 테트라메틸암모늄 또는 다른 양이온, 예를 들어 트리메틸설포늄 등과 염을 형성할 수 있다. "그의 약학적으로 허용가능한" 또는 "약물학적 허용가능한" 염은 인간 복용용으로 승인되고 일반적으로 비-독성인 이온으로부터 형성된 염, 예를 들어 클로라이드 염 또는 소듐 염이다. "양쪽성 이온"은 하나는 음이온을 형성하고 다른 하나는 양이온을 형성하여, 서로 균형을 이루는 적어도 두 개의 이온화 가능 그룹을 갖는 분자 내에 형성될 수 있는 내부 염이다. 예를 들어, 글리신과 같은 아미노산은 양쪽성 이온 형태로 존재할 수 있다. "양쪽성 이온"은 본 명세서의 의미 내의 염이다. 본 발명의 화합물은 염의 형태를 취할 수 있다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물인 유리 산 또는 유리 염기의 추가 염을 포괄하는 개념이다. 염은 "약학적으로 허용가능한 염"일 수 있다. 용어 "허용가능한 염"은 약학적 적용시 유용성을 제공하는 범위 내의 독성 프로파일을 갖는 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능하지 않은 염은 그렇다 하더라도, 본 발명의 적용에서의 유용성, 예를 들어 본 발명의 화합물의 합성, 정제 또는 제형에서 유용성을 갖는 고결정도 특성을 가질 수도 있다.
적절한 약학적으로-허용가능한 산 추가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예에는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이 포함된다. 적절한 유기산은 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스비강르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄설폰산,에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 술파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함하는 유기산의 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 아르알리패틱(araliphatic), 헤테로사이클릭, 카르복실 및 설폰 부류에서 선택될 수 있다. 약학적으로 허용가능하지 않은 산 추가 염의 예에는 예를 들어 퍼글로레이트산 및 테트라플루오로보레이트산이 포함된다.
본 발명의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 염기 추가 염에는 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토 금속 및 전이 금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연 염을 포함한 금속 염이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염기 추가 염에는 또한 염기성 아민, 예를 들어 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민,에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조되는 유기 염이 포함된다. 약학적으로 허용가능하지 않은 염기 추가 염의 예에는 리튬 염 및 시아네이트 염이 포함된다. 약학적으로 허용가능하지 않은 염은 일반적으로 약물으로서 유용하지 않으나, 이러한 염은 화학식 I의 화합물의 합성, 예를 들어 재결정화에 의한 정제에서의 중간체로서 유용할 수 있다. 모든 이러한 염은 예를 들어 적절한 산 또는 염기를 화학식 I에 따른 화합물과 반응시킴으로써 상응하는 화학식 I에 따른 화합물로부터 통상적 방법에 의해 제조될 수 있다. 용어 "그의 약학적으로 허용가능한 염"은 비독성 무기산 또는 유기산 및/또는 염기 추가 염을 의미한다 (참조, 예를 들어 본 명세서에서 참조로서 포함되는 Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217).
"수화물"은 적양의 물 분자를 갖는 조성물 내에 존재하는 화합물이다. 상기 조성물은 화학량, 예를 들어 일수화물 또는 이수화물을 포함할 수 있거나 또는 임의의 양의 물을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "수화물"은 고체 형태, 즉 수용액 내의 화합물을 의미하고, 수화될 수 있으나, 상기 용어가 본 명세서에서 사용되는 경우 수화물은 아니다.
"용매화물"은 물 외의 용매가 물을 대체하는 것을 제외한 유사한 조성물이다. 예를 들어 메탄올 또는 에탄올은 다시 화학양론적 또는 비-화학양론적 일 수 있는 "알콜레이트"를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "용매화물"은 고체 형태, 즉 용매 중 용액 내 화합물을 의미하고, 용매화될 수 있으나, 본 명세서에서 사용되는 경우, 용매화물은 아니다.
당업계에 잘 공지된 "프로드러그"는 물질이 효소와 같은 환자의 체내의 생화학물질의 활성에 의해 생체내에서 활성 약학 성분으로 전환되는 것으로서, 환자에게 투여될 수 있는 물질이다. 프로드러그의 예에는 인간 및 다른 포유동물의 혈액에서 발견되는 내생에스테라아제에 의해 가수분해될 수 있는 카르복실산 그룹의에스테르가 포함된다.
"동위원소"는 당업계에 잘 알려진 것으로서, 양성자 수는 동일하나 중성자 수 가 상이한 원자를 의미한다. 예를 들어 탄소의 가장 일반적인 형태인 탄소 12는 6 개의 양성자와 6 개의 중성자를 가지나, 탄소 14는 6 개의 양성자와 8 개의 중성자를 갖는다.
추가로, 본 발명의 특성 또는 측면이 마쿠쉬 그룹의 용어로 기술되는 경우, 당업자는 본 발명에서 마쿠쉬 그룹의 개별 구성원 또는 구성원의 하위 집단으로 기술되는 것을 인지할 것이다. 예를 들어 X는 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 그룹에서 선택되는 것으로 기술되고, X가 브롬인 청구항 및 X가 염소인 청구항이 충분히 기술된다. 또한, 본 발명의 특성 또는 측면이 마쿠쉬 그룹의 용어로 기술되는 경우, 당업자는 또한 본 발명에서 마쿠쉬 그룹의 개별 구성원 또는 구성원의 하위 집단의 임의의 조합으로 기술되는 것을 인지할 것이다. 따라서, 예를 들어 X는 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 그룹에서 선택되는 것으로서 기술되고, Y는 메틸,에틸 및 프로필로 이루어진 그룹에서 선택되는 것으로서 기술되며, X가 브롬이고 Y가 메틸인 청구항이 충분히 기술된다.
조성물 및 조합물 처리
본 발명의 GLP-1 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 가수분해성 에스테르는 본 발명에서 포유동물 종 및 더욱 바람직하게는 인간의 생물학적 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 약학적 조성물을 제공하기 위해, 약학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 상기 약학적 조성물에 적용되는 임의의 담체는 요구되는 투여 방식(예를 들어 정맥내, 경구, 국소, 좌약 또는 장관외)에 따라 변경될 수 있다.
경구용 액체 투여 형태(예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액)의 조성물을 제조하는 경우, 전형적 약학적 배지, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미료, 보존제, 착색제 등이 사용될 수 있다. 유사하게, 경구용 고체 투여 형태(예를 들어 분말, 정제 및 캡슐)의 제조에서, 담체, 예를 들어 전분, 설탕, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 실시형태의 다른 측면은 단독으로 또는 다른 GLP-1 작용제 또는 다른 유형의 치료제 또는 둘다와의 조합물로 본 발명의 화합물의 조성물을 제공한다. GLP-1 수용체 작용제의 비 제한적인 예에는 엑세나타이드, 리라글루타이드, 타스포글루타이드, 알비글루타이드, 릭시세나타이드 및 이의 혼합물이 포함된다.
하나의 실시형태에서는, GLP-1 작용제는 엑세나타이드 (Byetta®) 또는 Byetta LAR®이다. 엑세나타이드는 예를 들어 본 명세서에서 전부 참조로서 포함되는 미국 특허 제 5,424,286호; 제 6,902,744호; 제 7,297,761호 등에 기술되어 있다.
하나의 실시형태에서는, GLP-1 작용제는 리라글루타이드 (VICTOZA® (또한 NN-2211 및 [Arg34, Lys26]-(N-엡실론-(감마-글루(N-알파-헥사데카노일))-GLP-1 (7-37)로 알려짐)이고, 서열 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWKVRGRG를 포함하며, Novo Nordisk (Denmark) 또는 Scios (Fremont, Calif. USA)에서 구할 수 있다. 참조:, 예를 들어 Elbrond et al., 2002, Diabetes Care. August; 25(8):1398404; Agerso et al., 2002, Diabetologia. February; 45(2):195-202).
하나의 실시형태에서는, GLP-1 작용제는 타스포글루타이드 (CAS Registry No. 275371-94-3)이고 Hoffman La-Roche에서 구할 수 있다. 참조:, 예를 들어 본 명세서에서 전부 참조로서 포함되는 미국 특허 제 7,368,427호.
하나의 실시형태에서는, GLP-1 작용제는 알비글루타이드 (GlaxoSmithKline의 SYNCRIA®).
다른 실시형태에서는, GLP-1 작용제는 릭시세나티드(Sanofi-Aventis/Zealand Pharma의 Lyxumia®).
본 명세서에서 설멸된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 약학적 허용가능한 염을 포함한 입체이성체, 호변이성체, 용매화물, 수화물, 염 및 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 예를 들어 본 명세서에서 참조로서 포함되는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995에 기술되어 있는 것과 같은 통상적 기술에 의해 제조될 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 형태, 예를 들어 캡슐, 정제,에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국소 적용에서 발생할 수 있다.
전형적 조성물에는 본 발명의 화합물 및, 담체 또는 희석제일 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제가 포함된다. 예를 들어 상기 활성 화합물은 일반적으로, 앰플, 캡슐, 사세트, 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 포함되거나 또는 담체와 혼합되거나 또는 담체로 희석될 것이다. 상기 활성 화합물이 담체와 혼합되거나 또는 상기 담체가 희석제로서 사용되는 경우, 이것은 상기 활성 화합물에 대해 비히클, 부형제 또는 배지로서 작용할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 상기 활성 화합물은 과립 고체형 담체 상에 흡수될 수 있다. 예를 들어 사세트 내에 포함될 수 있다. 적절한 담체의 일정 예는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡실레이트 카스토르(castto) 오일, 피넛 오일, 올리브 오일, 젤라틴, 락토오스, 테라 알바, 수크로오스, 덱스트린, 마그네슘 카보네이트, 설탕, 사이클로덱스트린, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 셀룰로오즈의 스테아르산 또는 저급 알킬에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌, 하이드록시메틸셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유사하게, 상기 담체 또는 희석제는 단독으로 또는 왁스와의 혼합으로, 당업계에 공지된 임의의 지속 방출 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함할 수 있다.
상기 제형은 상기 활성 화합물과 유해 반응하지 않는 보조제와 혼합될 수 있다. 이러한 첨가제는 습윤제, 유화제 및 현탁제, 삼투압에 영향을 미치기 위한 염, 완충액 및/또는 착색 물질, 보조제, 감미료 또는 향미료를 포함할 수 있다. 또한 상기 조성물은 필요에 따라 멸균될 수 있다.
투여 경로는 적절하거나 또는 요구되는 작용 부위에 본 발명의 활성 화합물을 효과적으로 운반하는 임의의 경로, 예를 들어 경구(oral), 비강, 폐, 구강(buccal), 피하, 피내, 경피 또는 장관외, 예를 들어 직장, 디포(depot), 피하(subcutaneous), 정맥내, 요도내, 근육내, 비강내, 안액 또는 연고일 수 있고, 경구 투여가 바람직하다.
장관외 투여에 있어서, 상기 담체는 용해도를 높이거나 또는 보존제로서 사용되는 다른 성분이 또한 포함될 수 있다 하더라도, 전형적으로 살균수를 포함할 것이다. 또한, 주사용 현탁액이 제조될 수 있다. 이 경우, 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다.
국소 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 무자극성 습윤 베이스, 예를 들어 연고 또는 크림을 사용하여 제형화할 수 있다.
고체 담체가 경구 투여용으로 사용되는 경우, 상기 제제는 분말 또는 펠릿 형태의 단단한 젤라틴 캡슐 정제일 수 있거나 또는 트로키 또는 캔디 형태일 수 있다. 액체 담체가 사용되는 경우, 상기 제제는 시럽, 에멀젼, 연성 젤라틴 캡슐 또는 살균 주사용 액체, 예를 들어 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액 형태일 수 있다.
주사용 투여 형태는 일반적으로, 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제조할 수 있는 수성 현탁액 또는 오일 현탁액을 포함한다. 주사용 형태는 용매 또는 희석제로 제조되는 액체 상 또는 현탁액 형태일 수 있다. 허용가능한 용매 또는 비히클은 살균수, 링거액 또는 등장액의 수성 생리식염수를 포함한다. 대안적으로, 살균 오일이 용매 또는 현탁제로서 사용될 수 있다. 바람직하게는 오일 또는 지방산은 비-휘발성이고, 천연 또는 합성 오일, 지방산, 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드를 포함한다.
주사용 제형은 또한 전술된 바와 같이 적절한 용액과의 재형성에 적합한 분말일 수 있다. 이들의 예는 한정하는 것은 아니나, 동결 건조, 회전 건조 또는 스프레이 건조 분말, 비결정질 분말, 과립, 침전물을 포함한다. 주사용 제형은 임의적으로 안정화제, pH 조절제, 표면활성물질, 생물학적 가용성 변형제 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 볼루스 주사 또는 연속 투입과 같은 주입에 의한 장관외 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 단위 투여 형태는 앰플 또는 다중-투여 용기일 수 있다.
본 발명의 제형은 당업계에 공지된 과정을 사용함으로써, 환자에게 투여 후 빠르고, 지속적이거나 또는 지연되는 활성 성분의 방출을 제공하도록 디자인될 수 있다. 따라서, 상기 제형은 또한 조절 방출 또는 서방출을 위해 제형화될 수 있다.
본 발명에서 고려되는 조성물은 예를 들어 미셀 또는 리포솜 또는 일정한 다른 캡슐화 형태를 포함할 수 있거나 또는 연장 방출 형태로 투여되어서 장기 저장 및/또는 운반 효과를 제공할 수 있다. 따라서, 상기 제형은 펠릿 또는 실린더로 압축될 수 있고 디포 주입으로서 근육내 또는 피하 이식될 수 있다. 이러한 이식체는 공지된 비활성 물질, 예를 들어 실리콘 및 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜라이드를 사용할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다.
비강 투여에서, 상기 제제는 에어로졸 적용을 위해 액체 담체, 바람직하게는 수성 담체 중에 용해되거나 현탁된, 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 상기 담체는 첨가제, 예를 들어 용해제, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 표면활성제, 흡수 증진제, 예를 들어 레시틴 (포스파티딜콜린) 또는 사이클로덱스트린 또는 보존제, 예를 들어 파라벤을 포함할 수 있다.
장관외 투여에서, 특히 적합한 것은 폴리하이드록실화 아주까리(castor) 오일 중에 용해된 활성 화합물을 갖는 주사액 또는 현탁액, 바람직하게는 수용액이다.
투여 형태는 매일 투여되거나 또는 하루에 한번 이상, 예를 들어 하루에 두 번 또는 세 번 투여될 수 있다. 처방 의사에 의해 권유되는 경우, 대안적 투여 형태는 매일 이외에, 예를 들어 격일 또는 일주일 단위로 투여될 수 있다.
본 발명의 실시형태는 또한, 투여시, 활성 약학 물질이 되기 전에, 물질대사 또는 다른 생리적 과정에 의한 화학적 변환이 발생하는 본 발명의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 물질대사 또는 다른 생리학적 과정에 의한 변환은 제한 없이, 활성 약학 물질로의, 프로드러그의 효소적(예를 들어 특정 효소에 의한 촉매화) 및 비-효소적(예를 들어 일반적 또는 특정 산 또는 염기 유도) 화학 전환을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 생체내에서 본 발명의 화합물로 용이하게 전환되는 본 발명의 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 적절한 프로드러그 유도체의 선택과 제조를 위한 일반적 과정은 예를 들어 Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.
다른 실시형태에서는, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로의 본 발명의 화합물의 제형을 포함하는 본 명세서에서 기술된 화합물의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서는, 상기 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 경구 투여용으로 적합할 수 있다. 일부 이러한 실시형태, 상기 방법은 정제 또는 캡슐로 상기 조성물을 제형화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서는, 상기 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제는 장관외 투여에 적합할 수 있다. 일부 이러한 실시형태에서는, 상기 방법은 동결건조 제제를 생성시키기 위해 상기 조성물을 동결건조시키는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물은 치료학적으로, 동일 투여 형태에서, 개별 경구 투여 형태(예를 들어 순차적으로 또는 비-순차적으로) 또는 병용 주입 또는 개별 주입(예를 들어 순차적으로 또는 비-순차적으로)으로 경구적으로 투여될 수 있는 i)　하나 또는 그 이상의 다른 GLP-1 조절제 및/또는 ii) 하나 또는 그 이상의 다른 유형의 치료제와 조합물로 사용될 수 있다. 조합 치료제의 예에는 디펩티딜 펩티다아제-4(DPP-4) 저해제 부류의 경구용 안티하이퍼글리세믹(antihyperglycemic) (항당뇨병 약)인 Sitagliptin (MK-0431,Januvia) 및 인크레틴 유사체인 Exenatide (Byetta)를 포함한다.
본 발명의 조합물은 개별 제형으로서 (a)와 (b)로부터의 화합물 및 단일 제형 중의 (a)와 (b)로부터의 화합물의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 일부 조합물은 키트 내에서 개별적 제형으로서 포장될 수 있다. 일부 실시형태에서는는, (b)로부터의 2 또는 그 이상의 화합물은 함께 제형화되는 한편, 본 발명의 화합물이 개별적으로 제형화될 수도 있다.
적용될 수 있는 경우, 사용되는 다른 제제의 투여 및 제형화는 본 명세서에서 참조로서 포함되는 Physicians' Desk Reference 최신판에서 기술될 것이다.
치료 방법
특정 실시형태에서는, 본 발명은 활성화제 또는 증진제로서 또는 작용제 방식으로 GLP-1 수용체에 대해 높은 친화력과 특이성으로 결합하는 화합물을 포함한다. 특정 실시형태에서는 본 발명의 화합물은 GLP-1 수용체의 양성 다른자리 입체성 조절제로서 작용한다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 본 발명의 화합물로 GLP-1 수용체를 활성화하거나, 증진시키거나 또는 작용시키는(즉, 작용 효과를 갖도록 하고 작용제로서 작용하도록 하는) 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 적절한 농도를 상기 수용체와 접촉시켜 상기 수용체의 활성화를 제공하는 것을 포함한다. 상기 접촉은 시험관 내에서, 예를 들어 조절적 접근을 위해 관련된 실험이 이동된 본 발명의 화합물의 GLP-1 수용체 활성화 활성도를 측정하기 위한 분석 수행 중에 일어날 수 있다.
특정 실시형태에서는, GLP-1 수용체를 활성화시키는 방법은 또한 생체내, 즉 포유동물, 예를 들어 인간 환자 또는 시험 동물의 살아있는 체내에서 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물은 전술된 경로 중 하나를 통하여, 예를 들어 경구적으로 살아있는 유기체에 제공될 수 있거나 또는 체내 조직에 국소적으로 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물의 존재 하에, 상기 수용체의 활성화가 일어나고 그의 효과가 연구될 수 있다.
본 발명의 실시형태는 GLP-1 수용체의 활성화가 의학적으로 요구되는 환자의 이상증을 치료하는 방법을 제공한다. 여기서, 환자에게 유리한 효과를 제공하는 복용량, 횟수 및 기간으로 본 발명의 화합물이 환자에게 투여된다. 본 발명의 화합물은 임의의 적절한 방법, 예를 들어 전술된 것과 같은 방법으로 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서는, 본 발명은 Class B GPCR의 조절제 또는 증진제로서 작용하기에 적합한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 그들 고유의 또는 수용체 리간드의 존재 하에서 활성을 가질 수 있다. 수용체는 GLP-1(7-36) 및 GLP-1(9-36)을 포함하는 인크레틴 펩티드를 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 치료 방법은 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체의 활성화, 증진화 또는 작용화가 의학적으로 요구되는 이상증, 예를 들어 유형 I 당뇨병, 유형 II 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과도한 식욕, 불충분한 포만감 또는 대사장애를 갖는 개체 또는 환자에게 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 다른 약학적 활성제와의 조합물로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시형태의 제조
화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 방법
본 발명의 분자성 실시형태는 당업자에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 도식 1-21에서 제시되는 일반적 합성 과정을 사용하여 합성될 수 있다.
도식 1:
Figure pct00057

시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이다: (i) Z가 CO인 경우 이 후 산-Cl 커플링 아미드: DIEA, DCM 또는 산 커플링 아미드: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z가 SO2인 경우, 이 후 설포닐-클로라이드 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (ii) PG1 탈보호, 예를 들어 메틸에스테르 탈보호: LiOh, 디옥산, 물.
다른 거울상이성체는 도식 1를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 2:
Figure pct00058

시약: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) NH2OH HCl, TEA, EtOH.
도식 3:
Figure pct00059

시약: PG는 보호 그룹이고 (i) EDC, HOBt, DMF 이 후 가열; (ii)　탈보호, 예를 들어 메틸에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 거울상이성체는 도식 3를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 4:
Figure pct00060

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) NH2OH, TEA, 물 또는 EtOH; (ii) EDC, HOBt, DMF 이 후 가열; (iii) 탈보호, 예를 들어 메틸에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 거울상이성체는 도식 4를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 5:
Figure pct00061

시약: X1 = O 또는 S; (i) N-메틸모르폴린, 이소부틸 클로로포르메이트, THF, DMF; (ii) X1 = 산소, 이 후 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드, TEA, DCM; X1 = 황, 이 후 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드, THF; (iii) 탈보호, 예를 들어 메틸에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 거울상이성체는 도식 5를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 6:
Figure pct00062

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) Z=CO, 이 후 산-Cl 커플링 아미드: DIEA, DCM 또는 산 커플링 아미드: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z=SO2, 이 후 설포닐 클로라이드 커플링 DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF (ii) DIEA, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드, DCM; (iii) KOAc, 비스-피나콜라토보란, PdCl2(dppf) 또는 Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, MeCN, 물; (iv)　Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, MeCN, 물; (v) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, MeCN, 물; (vi) 탈보호, 예를 들어 메틸에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물. XA 및 XB의 각각의 발생은 독립적으로 CR4 또는 N이다.
다른 거울상이성체는 도식 6을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 7:
Figure pct00063

시약: PG는 보호 그룹이다; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, MeCN, 물; (ii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, MeCN, 물; (iii) 탈보호, 예를 들어 메틸에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물. XA 및 XB의 각각의 발생은 독립적으로 CR4 또는 N이다.
다른 거울상이성체는 도식 7을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 8:
Figure pct00064

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) DIEA 또는 TEA, 아세토니트릴; (ii)　아세트아미드, 보론 트리플루오라이드에테레이트, DCM; (iii) 탈보호, 예를 들어 메틸에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 거울상이성체는 도식 8을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 9:
Figure pct00065

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) 보론 트리플루오라이드에테레이트, 아세트아미드, DCM; (ii) Zn, I2, Pd2(dba)3, 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀, DMF; (iii) 탈보호, 예를 들어 메틸에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 거울상이성체는 도식 9를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 10:
Figure pct00066

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, MeCN, 물; (ii) 탈보호, 예를 들어 메틸에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 거울상이성체는 도식 10을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 11:
Figure pct00067

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, MeCN, 물; (ii) 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA
다른 거울상이성체는 도식 11을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 12:
Figure pct00068

시약: PG1, PG2 및 PG3는 보호 그룹이다. (i) Zn, I2, Pd2(dba)3, 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀, DMF; (ii)　PG2의 탈보호, 예를 들어 3차-부틸 카보네이트 및 PG3, 예를 들어 SEM 탈보호: DCM, TFA; (iii) Z=CO 이 후 산 커플링: 염기 (DIEA, TEA 또는 NMM), 커플링 시약 (EDC, HOBt 또는 DCC, HOBt 또는 DCC, DMAP 또는 HATU), 용매 (DMF 또는 DCM)이고; Z=SO2 이 후 설포닐-Cl 커플링: DIEA 또는 TEA, DCM 또는 DMF; (iv) PG의 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA
다른 거울상이성체는 도식 12를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 13:
Figure pct00069

시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이다 (i) 2,4-비스(4-페녹시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드, DME, THF; (ii) 이소프로판올; (iii) Zn, I2, Pd2(dba)3, 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀, DMF; (iv) PG의 탈보호2, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA; (v) Z=CO 이 후 산 커플링; 염기 (DIEA, TEA 또는 NMM), 커플링 시약 (EDC, HOBt 또는 DCC, HOBt 또는 DCC, DMAP 또는 HATU), 용매 (DMF 또는 DCM); Z=SO2 이 후 설포닐-Cl 커플링: DIEA 또는 TEA, DCM 또는 DMF; (vi)　PG의 탈보호1, 예를 들어 메틸에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 거울상이성체는 도식 13을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 14:
Figure pct00070

시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이다: (i) Zn, I2, Pd2(dba)3, 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀, DMF; (ii)　PG의 탈보호2, 예를 들어 3차-부틸 카보네이트 탈보호: DCM, TFA; (iii) Z=CO 이 후 산 커플링: 염기 (DIEA, TEA 또는 NMM), 커플링 시약 (EDC, HOBt 또는 DCC, HOBt 또는 DCC, DMAP 또는 HATU), 용매 (DMF 또는 DCM); Z=SO2 이 후 설포닐-Cl 커플링: DIEA 또는 TEA, DCM 또는 DMF; (iv)　PG의 탈보호1, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성체는 도식 14를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 15:
Figure pct00071

시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이다 (i) 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, THF; (ii) H2, 디옥산; (iii) PG의 탈보호1, 예를 들어 boc-아민 탈보호: DCM, TFA; (iv) Z=CO 이 후 산 커플링: 염기 (DIEA, TEA 또는 NMM), 커플링 시약 (EDC, HOBt 또는 DCC, HOBt 또는 DCC, DMAP 또는 HATU), 용매 (DMF 또는 DCM)이고; Z=SO2 이 후 설포닐-Cl 커플링: DIEA 또는 TEA, DCM 또는 DMF; (v) PG의 탈보호2, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA.
도식 16:
Figure pct00072

시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이다 (i) 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, THF; (ii) H2, 디옥산; (iii) PG의 탈보호1, 예를 들어 boc 아민 탈보호: DCM, TFA; (iv) Z=CO 이 후 산과 커플링: 염기 (DIEA, TEA 또는 NMM), 커플링 시약 (EDC, HOBt 또는 DCC, HOBt 또는 DCC, DMAP 또는 HATU), 용매 (DMF 또는 DCM); Z=SO2 이 후 설포닐-Cl 커플링: DIEA 또는 TEA, DCM 또는 DMF; (v) PG의 탈보호2, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA.
도식 17:
Figure pct00073

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) 3-브로모-5-클로로-1,2,4-티아디아졸, NaHCO3, Pd(dppf)Cl2, 물 및 THF, ACN 또는 디옥산; (ii) NaHCO3, Pd(dppf)Cl2, 물 및 THF, ACN 또는 디옥산; (iii) PG의 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성체는 도식 17을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 18:
Figure pct00074

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) NaOtBu 또는 Cs2CO3, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd2(dba)3, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 물 및 THF, ACN 또는 디옥산; (ii) PG의 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성체는 도식 18을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 19:
Figure pct00075

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) NaOtBu 또는 Cs2CO3, Pd2(dppf)Cl2 또는 Pd2(dba)3, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 물 및 THF, ACN 또는 디옥산; (ii) PG의 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성체는 도식 19를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 20:
Figure pct00076

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) NaOtBu 또는 Cs2CO3, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd2(dba)3, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 물 및 THF, ACN 또는 디옥산; (ii) PG의 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성체는 도식 20을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 21:
Figure pct00077

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) (a) R2는 NH-(CRaRb)m-COOH이고: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF 이 후 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA;(b) R2는 NH-SO2-R8: R8SO2NH2, DCC, DMAP, DCM (c) R2는 NR41R42: HNR41R42 , HATU, DMF 이 후 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA: (d) R2는 N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, HATU, DMF 이 후 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA; (e) R2는 -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7): NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF 이 후 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TF이 후 HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f) R2는 N(R1)-헤테로사이클릴: HN(R1)-헤테로사이클릴, HATU, DMF 이 후 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성체 및 부분입체이성체는 도식 21을 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
도식 22:
Figure pct00078
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이다 (i) DIEA, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드, DCM; (ii) KOAc, 비스-피나콜라토보란, PdCl2(dppf); (iii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, MeCN, 물; (iv)　Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, MeCN, 물; (v) PG2의 탈보호, 예를 들어 CBZ: Pd/C, H2, EA; (vi) Z= CO 이 후 산-Cl 커플링 아미드: DIEA, DCM 또는 산 커플링 아미드: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z=SO2, 이 후 설포닐 클로라이드 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (vii) PG1의 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성체는 도식 22를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 23:
Figure pct00079

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, MeCN, 물; (ii) PG의 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성체는 도식 23을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 24:
Figure pct00080

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) Zn(CN)2, Pd(Ph3)4, NMP; (ii)　하이드록실아민, NEt3, EtOH; (iii) EDC, HOBt, DMF 이 후 가열; (iv)　PG의 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성체는 도식 24를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 25:
Figure pct00081

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) NH4Cl, NaN3, DMF; (ii) CsCO3 또는 K2CO3 , DMF, 아세톤 또는 아세토니트릴이고; (iii) PG의 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA이다.
다른 거울상이성체는 도식 25를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 26:
Figure pct00082

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) 소듐 3차-부톡사이드, Pd2(dba)3, 디옥산; (ii) PG의 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성체는 도식 26을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
도식 27:
Figure pct00083

시약: PG는 보호 그룹이다 (i) NaOtBu 또는 Cs2CO3, Pd2(dppf)Cl2 또는 Pd2(dba)3, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 물 및 THF, ACN 또는 디옥산; (ii) Pd/C, H2, EtOH, (iii) PG의 탈보호, 예를 들어 3차-부틸에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 거울상이성체는 도식 27 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 기술된다. 하기 실시예는 비-제한적인 것으로 단순히 본 발명의 다양한 측면을 나타낸다.
일반적 방법
NMR 스펙트럼
1H NMR (400 MHz) 및 13C NMR (100 MHz)을 데우테리오클로로형태 (CDCl3) 또는 디메틸 설폭사이드 (d6 - DMSO) 용액에서 얻었다. NMR 스펙트럼은 MestReNova 6.0.3-5604를 사용하여 처리하였다.
LCMS 데이타
질량 스펙트럼 (LCMS)은 5 가지 시스템 중 하나를 사용하여 얻었다. 시스템 1: Thompson ODS-A, 100A가 장착된 Agilent 1100/6110 HPLC 시스템, 이동상 A 0.1% 포름산, 물 사용, 이동상 B 0.1% 포름산, 아세토니트릴을 사용한 5 μ(50 X 4.6 mm) 칼럼. 방법 1: 2.5 분 이상의 20-100% 이동 상 B가 이후 1 mL/분의 유동 속도로 2.5 분 동안 100 % 유지되었다. 방법 2: 1 분 동안 5% 이동 상 B, 9 분 이상 5-95%가 이 후 1 mL/분의 유동 속도로 10 분 동안 95 % 유지되었다. 방법 3: 2.5 분 이상 20-100% 이동 상 B 이 후 1 mL/분의 유동 속도로 4.5 분 동안 100 % 유지되었다. 시스템 2: Agilent Zorbax Extend RRHT이 장착된 Agilent 1200 LCMS, 이동상 A 0.1% 포름산, 물 사용, 이동상 B 0.1% 포름산, 아세토니트릴 사용한 1.8 μm (4.6 x 30 mm) 칼럼. 방법 4: 2.5 mL/분의 유동 속도로 3 분 이상 5-95% 이동 상 B, 이 후 4.5 mL/분의 유동 속도로 0.5 분 동안 95 %에서 유지되었다. 방법 5: 2.5 mL/분의 유동 속도로 14 분 이상 5-95% 이동 상 B, 이 후 4.5 mL/분의 유동 속도로 0.5 분 동안 95 %에서 유지되었다. 시스템 3: Agilent Zorbax Extend RRHT가 장착된 Waters Fractionlynx LCMS 시스템, 이동상 A 0.1% 포름산, 물 사용, 이동상 B 0.1% 포름산, 아세토니트릴 사용한 1.8 μm (4.6 x 30 mm) 칼럼. 방법 6: 2.5 mL/분의 유동 속도로 3 분 이상 5-95% 이동 상 B, 이 후 4.5 mL/분의 유동 속도로 0.5 분 동안 95 %에서 유지되었다. 방법 7: 2.5 mL/분의 유동 속도로 14 분 이상 5-95% 이동 상 B, 이 후 4.5 mL/분의 유동 속도로 0.5 분 동안 95 %에서 유지되었다. 시스템 4: Agilent Zorbax Extend RRHT가 장착된 Agilent 1260 LCMS, 이동상 A 0.1% 포름산, 물 사용, 이동상 B 0.1% 포름산, 아세토니트릴 사용한 1.8 μm (4.6 x 30 mm) 칼럼. 방법 8: 2.5 mL/분의 유동 속도로 3 분 이상 5-95% 이동 상 B, 이 후 4.5 mL/분의 유동 속도로 0.5 분 동안 95 %에서 유지되었다. 방법 9: 2.5 mL/분의 유동 속도로 14 분 이상 5-95% 이동 상 B, 이 후 4.5 mL/분의 유동 속도로 0.5 분 동안 95 %에서 유지되었다. 시스템 5: Waters Xselect CSH C18이 장착된 Agilent 1260 LCMS, 이동상 A 0.1% 포름산, 물 사용, 이동상 B 0.1% 포름산, 아세토니트릴 사용한 3.5 μm (4.6 x 50 mm) 칼럼. 방법 10: 구배는 2.5 mL/분의 유동 속도로 13 분 이상 5-95% 이동 상 B이고, 이 후 4.5 mL/분의 유동 속도로 1.0 분 동안 95 %에서 유지되었다. 방법 11: 구배는 2.5 mL/분의 유동 속도로 3.0 분 이상 5-95% 이동 상 B이고, 이 후 4.5 mL/분의 유동 속도로 0.6 분 동안 95 %에서 유지되었다.
반응 조건 및 약어
본 과정에서 사용된 피리딘, 디클로로메탄 (DCM), 테트라하이드로푸란 (THF) 및 톨루엔은 Aldrich Sure-Seal bottles 또는 Acros AcroSeal 건조 용매로부터의 것이고 질소 (N2) 하에서 유지하였다. 모든 반응물은 자기력으로 교반되었고 온도는 외부 반응 온도이다. 염-가능 중심의 화합물은 트리플루오로아세트산 (TFA) 염으로 가정하였다. 하기 약어가 사용되었다:에틸 아세테이트 (EA), 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 트리에틸아민 (TEA), N-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드이미드 하이드로클로라이드 (EDC), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 아세트아미드 (DMA), 디-3차-부틸 디카보네이트 (BOC2O), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 아세트산 (AcOH), 하이드로클로릭산 (HCl), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 3차-부탄올 (t-BuOH), 소듐 하이드라이드 (NaH), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (Na(OAc)3BH),에탄올 (EtOH), 메탄올 (MeOH), 아세토니트릴 (ACN).
정제
크로마토그래피는 Redisep (Teledyne Isco)이 장착된 Combiflash Rf 플래쉬 정제 시스템 (Teledyne Isco), Telos (Kinesis) 또는 GraceResolv (Grace Davison Discovery Sciences) 실리카 겔 (SiO2) 칼럼 중 하나를 사용하여 수행하였다. 분취용 HPLC 정제는 두 시스템 중 하나를 사용하여 수행하였다. 시스템 1: Waters SunFire Prep C18 OBD가 장착된 Varian ProStar/PrepStar 시스템, 이동상으로서 A 0.05% 트리플루오로아세트산 함유 물 사용, 이동상 B로서 0.05% 트리플루오로아세트산, 아세토니트릴 사용한 5 μm (19 x 150 mm). 구배는 18 mL/분의 유동 속도로 10 분 이상 40-95% 이동 상 B이고, 5-10 분 동안 95 %에서 유지된 후 2 분 이상 40 %로 회귀하였다. 254 nm에서 UV 검출에 의해 Varian Prostar fraction collector를 사용하여 분획물을 수집하고 Savant SpeedVac Plus vacuum pump 또는 Genevac EZ-2를 사용하여 증발시켰다. 시스템 2: Agilent Prep-C18이 장착된 Waters Fractionlynx 시스템, 이동상으로서 A 0.1% 포름산 함유 물 사용, 이동상 B로서 0.1% 포름산, 아세토니트릴 사용한 5 μm (21.2 x 50 mm). 구배는 28 mL/분의 유동 속도로 7.5 분 이상 45-95% 이동 상 B이고, 1 분 동안 95 %에서 유지된 후 1.5 분 이상 45 %로 회귀하였다. 254 nm에서 UV 검출 또는 질량에 의해 분획물을 수집하고 Genevac EZ-2를 사용하여 증발시켰다.
카이랄 방법
거울상이성체 과량을, Diacel Chiralpak IA, 4.6 x 250 4.6 x 250, 5 μm 입자 크기로 분리된 피크의 통합에 의해 측정하였다. 사용된 용매는 "용매 A": 4:1 (0.2% TFA, 헥산): DCM 및 "용매 B": EtOH이다. 유동 속도는 하기 구배의 1.0 mL / 분에서 유지시켰다: 30 분 이상 2-10%로부터 용매 B 증가, 15 분 동안 10 %에서 용매 B 유지.
실험 과정
일반적 과정
일반적 과정 1: 니트릴의 제조
건조 NMP (0.5 - 1 M) 중 브로마이드 또는 트리플레이트 (1 당량), 아연 시아나이드 (2 당량) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (1 - 5 몰%)의 교반 용액에서 N2로 기체를 제거하였다. 상기 반응을 N2 하에서 교반하면서 18 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물과 DCM에 부었다. 상기 고체 물질을 여과에 의해 제거하고 여과물을 물로 추출하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 과정 2: 아미독심의 제조
EtOH 중 니트릴 (1 당량) 용액을 교반하면서 하이드록시아민 (H2O 중 50% 용액, 5 당량) 및 TEA (1.1 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80 - 85℃에서 2 - 12 시간 동안 가열하였다. 생성된 고체를 EA에 용해시키고, 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하였다. 대안적으로, DMF 또는 EtOH 중 니트릴 (1 당량) 및 TEA (2-3 당량) 용액을 교반하면서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2-3 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 최고 80℃까지 최고 24 시간 동안 교반시킨 후 농축시켰다. 생성된 고체를 EA 또는 DCM 중에 용해시키고 물 또는 염수로 세척하고, 농축시켜 추가 정제 없이 사용하였다.
일반적 과정 3: 산 염화물을 통한 아미드의 제조
DCM (0.06 - 0.30 M) 중 아민 (1 당량) 및 염기 (DIEA 또는 TEA) (2 - 3 당량)을 적절한 산 염화물 (1.0 - 1.5 당량)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반시켰다. 상기 반응물을 DCM으로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 대안적으로, 상기 조 반응 혼합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시킬 수 있다.
일반적 과정 4: 산으로의 에스테르의 가수분해
물 및 THF 또는 디옥산 중 에스테르 (1 당량) 용액을 교반하면서 NaOH 또는 LiOH (1 - 3 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 최고 60℃까지 최고 18 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 AcOH 또는 HCl로 중화시키고 물로 희석시키거나 또는 농축시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시킨 경우, 상기 반응 혼합물을 대략 pH 2로 산성화시키기 위해 HCl을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하여, 크로마토그래피, 분취용 HPLC에 의해 정제할 수 있거나 또는 정제 과정 없이 사용할 수 있는 생성물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 경우, 상기 조 물질을 DCM 또는 EA로 희석시키고 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 농축시키고 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 정제하여 최종 생성물을 제공하였다. 대안적으로, 상기 조 물질은 정제 과정 없이 다음 단계로 진행시킬 수 있다.
일반적 과정 5: 산 또는 산 염화물을 통한 옥사디아졸의 제조:
DMF 중 산 (1 당량) 용액에 HOBt (2 당량) 및 EDC (2 당량)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반시킨 후, 아미독심 (2 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 최고 12 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 이 후 100℃로 최고 12 시간 동안 가열하였다. 대안적으로, 실온에서 교반 후, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 NaHCO3로 세척한 후 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔여물을 EtOH 중에 용해시키고 110℃에서 35 분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 용매를 제거하고 최종 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
산 염화물을 통한 옥사디아졸: 산 염화물을 통한 옥사디아졸을 합성하기 위해, 디옥산 및 DIEA (1.5 당량)을 아미독심 (1 당량) 용액을 교반하면서 첨가한 후 산 염화물 (1.1 당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후 120 ℃에서 최고 6 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 EA로 희석시킨 후 염수로 세척하였다. 상기 유기물을 농축시키고 잔여물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적 과정 6: 3차-부틸 카르바메이트의 제거
DCM (0.06 M) 중 3차-부틸 카르바메이트 (1 당량) 용액을 TFA (0.16 - 0.33 M)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 완료시까지 실온 또는 30℃에서 교반시켰다. 용매를 제거하고 생성물을 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 과정 7: 펩티드 커플링을 통한 아미드의 제조
DCM 또는 DMF (0.08 - 0.10 M) 중 아민 (1.0 당량) 및 염기 (DIEA, TEA 또는 NMM) (0 - 3.0 당량)을 적절한 카르복실산 (1.0 - 1.5 당량)으로 처리하였다. 상기 혼합물에 커플링 시약을 첨가하였다. 상기 커플링 시약은 HATU (1.05 - 2.5 당량), HOBt (1.5 당량)의 EDC (1.5 당량), HOBt (1.1 당량)의 DCC (1.1 당량) 또는 DMAP (2.0 당량)의 DCC (1.5 당량) 일 수 있다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반시켰다. 상기 반응물을 EA로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하거나 또는 대안적으로 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시킬 수 있다.
일반적 과정 8: 산으로의 t-부틸에스테르의 탈보호 또는 BOC - 아민의 탈보호
DCM (0.06 M) 중 3차-부틸에스테르 또는 BOC-아민 (1.00 당량) 용액을 TFA (0.16 - 0.33 M)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 완료시까지 실온 또는 30℃에서 교반시켰다. 용매를 제거하고 생성물을 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적 과정 9: 트리플레이트의 생성
DCM (0.25 M) 중 페놀 (1.0 당량) 용액을 1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (1.1 당량)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 완료시까지 실온에서 교반시켰다. 상기 반응물을 물 및 포화 수성 NaHCO3로 교반시켰다. 상기 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 상기 물질을 크로마토그래피에 의해 정제하거나 또는 대안적으로 정제 과정 없이 사용하였다.
과정 10: 팔라듐-촉매 커플링 반응
보론산 또는 보로네이트에스테르 (1.0 - 1.3 당량), 할로겐화물 (1.0 - 1.3 당량), 소듐 바이카보네이트 또는 소듐 카보네이트 데카수화물 (2.0 - 2.5 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 용액을 THF, 아세토니트릴 또는 디옥산 (0.1 - 0.2 M) 및 물 (0.25 - 0.50 M) 중에서 조합시켰다. 상기 반응물을 완료시까지 80℃에서 100℃로 가열하였다. 상기 반응물을 EA로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 생성물은 크로마토그래피, 분취용 HPLC에 의해 정제되거나 또는 추가 정제 없이 다음 단계로 진행될 수 있다.
일반적 과정 11: 팔라듐-촉매 아릴 아미드화
디옥산 또는 THF (0.05M) 중 아릴 브로마이드 또는 트리플레이트 (1.00 당량), 소듐 3차-부톡사이드 또는 세슘 카보네이트 (1-2 당량) 및 아민 (1.0-1.5 당량) 용액에서 10 분 동안 N2 버블링을 사용하여 기체를 제거하였다. Pd2(dba)3 (0.10 당량) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐 (0.15 당량)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 45-60 분 동안 100-120℃에서 마이크로웨이브 중에 가열하거나 또는 최고 18 시간 동안 통상적 가열로 최고 80℃로 가열하였다. 상기 반응물을 EA로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 생성물은 크로마토그래피, 분취용 HPLC에 의해 정제할 수 있거나 또는 추가 정제 과정 없이 다음 단계로 진행될 수 있다.
일반적 과정 12: 페놀, 이미다졸 및 락탐의 알킬화
DMF, 아세톤 또는 ACN (0.1 M) 중 페놀 중간체 용액을 적절한 브로모알칸 (1.5 당량) 및 CsCO3 (1.5 - 2.0 당량) 또는 K2CO3 (1.5 - 2.0 당량)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40-70℃에서 18 시간 동안 가열하고, 이 후 DCM으로 희석시키고 H2O로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 생성물은 크로마토그래피, 분취용 HPLC에 의해 정제할 수 있거나 또는 추가 정제 과정 없이 다음 단계로 진행될 수 있다.
일반적 과정 13: 설포네이트 또는 설폰아미드 생성
DCM (0.02 M) 중 알콜 또는 아민 용액을 설포닐 클로라이드 (2 당량) 및 트리에틸아민 (3 당량)에 첨가하였다. 상기 반응물을 완료시까지 실온에서 교반시켰다. 상기 반응물을 DCM으로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 생성물은 크로마토그래피, 분취용 HPLC에 의해 정제할 수 있거나 또는 추가 정제 과정 없이 다음 단계로 진행될 수 있다.
일반적 과정 14: 아릴 아민으로의 아릴 니트로의 환원
N2 제거 THF 중 아릴 니트로 (1 당량) 용액을 교반하면서 탄소 상 팔라듐을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 최고 4　시간 동안 H2 대기 하에 방치하였다. 상기 반응 혼합물은 농축된 용매 및 셀라이트 패드 상에서 여과할 수 있다. 상기 조 물질은 추가 정제 없이 다음 단계로 진행시킬 수 있다.
일반적 과정 15: 환원 아민화를 통한 이차 또는 3차 아민의 제조
DCM 또는 1,2-디클로로에탄 또는 THF 중 알데하이드 또는 케톤 (0.9-1.0 당량) 용액을 교반하면서 아민 (0.9-1.1 당량)을 첨가하였다. 실온에서 최고 2 시간 동안 교반 후, 아세트산 (임의적) 한 방울을 첨가 한 후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.5-2.0 당량)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 일부 경우, 반응을 완료시키기 위해 반응 혼합물을 여과하고 재용해시키고 추가 환원제를 첨가하는 것이 필요하다. 상기 조 반응 혼합물을 NaHCO3 로 퀀칭하고 5 분 동안 교반시켰다. 상기 수성 층을 DCM으로 추출하고 상기 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 최종 생성물을 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
일반적 과정 16: 2- 요오도피리미딘의 제조
57% 수성 요오드화 수소 (1 mL) 중 2-클로로 피리미딘 (1 당량) 용액을 교반하면서 요오드화 나트륨 (2 당량)을 첨가하였다. 출발 물질이 소진될 때까지 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 (5 mL)로 퀀칭시키고 이 후 EA (3 x 5 mL)로 추출시켰다. 상기 결합 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.
일반적 과정 17. 2- 요오도피리딘의 제조
아세토니트릴 (2 mL) 중 2-클로로피리딘 (1 당량) 용액을 교반하면서 요오드화 나트륨 (6 당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 가열하고 아세틸 클로라이드 (0.6 당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 출발 물질이 소진될 때까지 교반시켰다. 상기 반응물을 NaHCO3 (5 mL)로 퀀칭하고 EA (3 x 5 mL)로 추출시켰다. 상기 결합 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 생성물은 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용되었다.
대표 화합물의 합성
4-(헵틸 옥시 )벤조 니트릴
Figure pct00084

일반적 과정 1을 사용하여 제조하였다: 건조 NMP (20 mL) 중 1-브로모-4-(헵틸옥시)벤젠 (2.0 g, 7.37 mmol), 시안화 아연 (1.73 g, 14.74 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (76.12 mg, 0.07 몰) 용액을 교반하면서 N2로 기체를 제거하였다. 상기 반응물을 질소 하에서 교반하면서 18 시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물 (100 mL) 및 DCM (20 mL)에 부었다. 상기 고체 물질을 여과에 의해 제거하고 상기 여과물을 물 (3 x 20 mL)로 추출시켰다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 밝은 노란색 고체로서 1.15 g (73%) 4-(헵틸옥시)벤조니트릴을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C14H19NO에 대한 계산치: 217.1; 실측치 218.1 [M+H]+, tR = 11.14 분 (방법 2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.05 - 6.83 (m, 2H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 2H), 1.58 - 1.12 (m, 8H), 0.90 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz CDCl3) 162.47, 133.91, 132.78, 132.12, 129.13, 119.31, 115.18, 103.58, 68.41, 31.73, 28.98, 25.89, 22.58, 14.07.
(Z)-4-( 헵틸옥시 )- N' - 하이드록시벤즈이미다미드
Figure pct00085

일반적 과정 2를 사용하여 제조하였다: EtOH (15 mL) 중 4-(헵틸옥시)벤조니트릴 (1.0 g, 4.6 mmol) 용액을 교반하면서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.96 g, 13.8 mmol) 및 TEA (2.22 g, 23.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 2 시간 동안 85℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 상기 잔여물을 물 (20 mL)로 희석시키고 DCM (3 x 10 mL)으로 추출시켰다. 상기 결합 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 이소프로판올 (20 mL)로부터 결정화하여 백색 고체로서 1.05 g (91%) (Z)-4-(헵틸옥시)-N'-하이드록시벤즈이미다미드를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C14H22N2O2에 대한 계산치: 250.2; 실측치 251.3 [M+H]+, tR = 1.70 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.45 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 14.7 Hz, 2H), 5.82 - 5.48 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.83 - 1.55 (m, 2H), 1.56 - 1.05 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz CDCl3) 159.19, 150.53, 126.64, 125.55, 113.87, 67.40, 31.21, 28.62, 28.40, 25.44, 22.02, 13.92.
(S)-메틸 4-(2-아미노-3-메톡시-3-옥소 프로필 )벤조에이트
Figure pct00086

0℃에서 MeOH (20 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(4-(3차-부톡시카르보닐)페닐)프로파노산 (500.0 mg, 1.88 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (447.64 mg, 3.77 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후 실온으로 가온시키고 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20 ml)로 세척하고 DCM (3 x 10 ml)으로 추출시켰다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 HCl 염으로서 425 mg (95%) (S)-메틸 4-(2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C12H15NO4에 대한 계산치: 237.1; 실측치 238.0 [M+H]+, tR =1.01 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 8.55 (s, 3H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 2H).
(S)-메틸 4-(2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-메톡시-3-옥소 프로필 )벤조에이트
Figure pct00087

일반적 과정3을 사용하여 제조하였다: 실온에서 DCM (10 mL) 및 DIEA (463.0 mg, 3.58 mmol) 중 (S)-메틸 4-(2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트 (425.0 mg, 1.79 mmol) 용액에 4-(3차-부틸)벤조일 클로라이드 (556.6 mg, 2.83 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 2 시간 동안 교반시키고 상기 반응물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 사이로 구분하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 317 mg (45%) (S)-메틸 4-(2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C23H27NO5에 대한 계산치: 397.2; 실측치 398.1 [M+H]+, tR =2.31 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.97 - 7.75 (m, 2H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.26 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 7.4, 5.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H).
(S)-4-(2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3- 메톡시 -3- 옥소프로필 ) 벤조산 ( INT -1 )
Figure pct00088

일반적 과정4를 사용하여 제조하였다: 0℃에서 디옥산 (15 mL) 및 물 (1 mL) 중 (S)-메틸 4-(2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트 (316.6 mg, 0.79 mmol) 용액을 교반하면서 리튬 하이드록사이드 일수화물 (93.52 mg, 2.23 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 상기 용액을 1 M HCl로 pH 7.0으로 중화하였다. 상기 혼합물을 DCM (15 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 사이로 구분하였다. 상기 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(3 x 10 mL)로 세척하고 염수 (10 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 208 mg (69%) (S)-4-(2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조산 INT -1을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C22H25NO5에 대한 계산치: 383.2; 실측치 384.1 [M+H]+, tR = 2.13 분. (방법 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12.86 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 4.72 (ddd, J = 10.3, 8.0, 5.1 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.28 - 3.05 (m, 2H), 1.29 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) 173.00, 167.21, 166.29, 154.39, 143.10, 130.85, 129.34, 129.27, 129.21, 129.03, 127.21, 125.39, 125.10, 53.75, 52.04, 34.64, 30.92, 30.88.
(S)- 메틸 2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(3-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 페닐 ) 프로파노에이트
Figure pct00089

일반적 과정5를 사용하여 제조하였다: 무수 DMF (1 mL) 중 (S)-4-(2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조산, INT-1 (10.0 mg, 0.026 mmol) 용액에 HOBt (5.27 mg, 0.39 mmol) 및 EDC (7.48 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 교반 후, (Z)-4-(헵틸옥시)-N'하이드록시벤즈이미다미드 (9.76 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 포화 수성 NaHCO3 (5 ml) 및 EA (5 mL) 사이로 구분시키고 감압 하에 농축시켜 중간체 (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((4-(헵틸옥시)벤즈이미다미드) 옥시)카르보닐) 페닐) 프로파노에이트를 제공하였다. 상기 중간체를 DMF (1mL) 중에 용해시키고 18 시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EA (5 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (5 mL) 사이로 구분하였다. 상기 유기 층을 물 (2 x 5 mL)로 추출시키고 염수 (5 mL)로 추출시켰다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 갈색 오일을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 4.5 mg (29%) (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(3-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 페닐) 프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C36H43N3O5에 대한 계산치: 597.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 12.75 분 (방법 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.87 - 4.56 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.32 - 3.13 (m, 4H), 1.74 (dd, J = 14.2, 6.5 Hz, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.33 (s, 4H), 1.26 (d, J = 20.2 Hz, 9H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) 175.00, 171.91, 167.89, 166.27, 161.21, 154.37, 143.68, 130.78, 130.30, 128.76, 127.80, 127.18, 125.07, 121.69, 118.21, 115.07, 67.72, 53.61, 52.05, 36.15, 34.60, 31.20, 30.87, 28.54, 28.39, 25.40, 22.02, 13.93.
(S)-2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(3-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 페닐 ) 프로파노산 (화합물 1)
Figure pct00090

일반적 과정4를 사용하여 제조하였다: MeOH (2 mL) 중 (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(3-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 프로파노에이트 (4.52 mg, 0.008 mmol) 용액에 1 N NaOH (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 0.36 mg (8%) (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(3-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐) 프로파노산을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C35H41N3O5에 대한 계산치: 583.7; m/z 관찰되지 않음, tR = 12.59 분 (방법 2).
(S)- 메틸 2-아미노-3-(4- 시아노페닐 ) 프로파노에이트
Figure pct00091

0℃에서 MeOH (20 mL) 중 (S)-2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-시아노페닐)프로파노산 (1.0 g, 3.44 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (818.1 mg, 6.89 mmol)를 1 시간 이상 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온시키고 1 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20 ml)로 세척하고 DCM (3 x 10 ml)으로 추출시켰다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 HCl 염으로서 789 mg (97%) (S)-메틸 2-아미노-3-(4-시아노페닐)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C11H12N2O2에 대한 계산치: 204.1; 실측치 205.0 [M+H]+, tR = 3.25 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 8.69 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.23 (qd, J = 14.4, 7.7 Hz, 2H).
(S)-메틸 2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-시아노 페닐 )프로파노에이트
Figure pct00092

일반적 과정3을 사용하여 제조하였다: 실온에서 DCM (15 mL) 및 DIEA (1.29 g, 9.96 mmol) 중 (S)-메틸 2-아미노-3-(4-시아노페닐)프로파노에이트 (789.2 mg, 3.32 mmol) 용액에 4-(3차-부틸)벤조일 클로라이드 (981.3 mg, 4.99 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 2 시간 동안 교반시키고 상기 반응물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3 사이로 구분하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 1.06 g (88%) (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-시아노페닐)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C22H24N2O3에 대한 계산치: 364.2; 실측치 365.3 [M+H]+, tR = 3.55 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.60 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 15.1, 8.4 Hz, 4H), 4.85 - 4.60 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 13.7, 10.6 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
(S,Z)- 메틸 2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-( N' - 하이드록시카르바미미도일 ) 페닐 ) 프로파노에이트 ( INT -2 )
Figure pct00093

일반적 과정2를 사용하여 제조하였다: EtOH (15 mL) (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-시아노페닐)프로파노에이트 (1.0 g, 2.74 mmol) 용액을 교반하면서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (572.2 mg, 8.22 mmol) 및 TEA (1.38 g, 13.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 2 시간 동안 85℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 상기 잔여물을 물 (20 mL)로 희석시키고 DCM (3 x 10 mL)로 추출시켰다. 상기 결합 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 이소프로판올 (20 mL)로부터 결정화하여 백색 고체로서 1.04 g (95%) (S,Z)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(N'-하이드록시카르바미미도일)페닐)프로파노에이트 INT -2를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C22H27N3O4에 대한 계산치: 397.2; 실측치 398.1 [M+1]+, tR = 2.26 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.19 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.79 - 4.49 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (dt, J = 13.6, 6.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
(S)-메틸 2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-(헵틸 옥시 )페닐)-1,2,4-옥사 디아졸 -3-일)페닐)프로파노에이트
Figure pct00094

일반적 과정5를 사용하여 제조하였다: 무수 DMF (6 mL) 중 4-(헵틸옥시)벤조산 (400.0 mg, 1.54 mmol) 용액에 HOBt (312.3 mg, 2.31 mmol) 및 EDC (442.75 mg, 2.31 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 교반 후, (S,Z)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(N'-하이드록시카르바미미도일)페닐)-프로파노에이트, INT -2 (673.3 mg, 1.69 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 포화 수성 NaHCO3 (15 mL) 및 EA (15 mL) 사이로 구분하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도)-3-(4-(N-((4-(헵틸옥시) 벤조일)옥시) 카르바미미도일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. 상기 중간체를 DMF (10 mL)에 용해시키고 100℃에서 18 시간 동안 가열시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EA (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 사이로 구분하였다. 상기 유기 층을 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 추출시켰다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 갈색 오일을 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 710 mg (77%) (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C36H43N3O5에 대한 계산치: 597.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 12.80 분 (방법 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 17.2 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 18.2, 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 18.6, 8.3 Hz, 4H),7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.85 - 4.63 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 2H),3.67 (s, 3H), 3.24 (ddd, J = 23.8, 15.7, 7.3 Hz, 4H), 2.08 (s, 4H), 1.74 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 2H), 1.42 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 14.5 Hz, 9H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) 174.05, 170.87, 133.81, 165.14, 161.43, 153.21, 140.51, 129.70, 128.85, 128.78, 126.06, 125.84, 123.93, 123.39, 114.36, 114.25, 66.86, 52.66, 50.88, 34.32, 33.47, 30.06, 29.74, 27.33, 27.24, 24.23, 20.89, 12.80.
(S)-2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-(헵틸 옥시 )페닐)-1,2,4-옥사 디아졸 -3-일)페닐)프로파노산 (화합물 2 )
Figure pct00095

일반적 과정4를 사용하여 제조하였다: MeOH (20 mL) 중 (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐) 프로파노에이트 (710.0 mg, 1.19 mmol) 용액에 1 N NaOH (10 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 생성된 혼합물을 크로마토그래피 (DCM / MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체로서 218 mg (31%) (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로파노산을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C35H41N3O5에 대한 계산치: 583.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 12.16 분 (방법 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.70 (ddd, J = 10.8, 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.8, 10.7 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 2H), 1.42 (dd, J = 13.8, 6.1 Hz, 2H), 1.37 - 1.14 (m, 14H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) 175.16, 173.00, 167.96, 166.19, 162.55, 154.18, 142.11, 131.08, 129.95, 129.89, 127.14, 126.92, 125.01, 124.39, 115.49, 115.37, 67.98, 53.72, 36.19, 34.58, 31.19, 30.89, 28.46, 28.37, 25.36, 22.01, 13.92.
일반적 과정 5 및 4를 순차적으로 사용하여 (S,Z)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(N'-하이드록시카르바미미도일)페닐)프로파노에이트 INT -2로부터 화합물 3 - 11 및 13 - 61을 제조하였다.
일반적 과정 5, 6 및 4를 순차적 사용하여 (S,Z)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(N'-하이드록시카르바미미도일)페닐)프로파노에이트 INT -2로부터 화합물 62 - 66을 제조하였다.
(S)-2-(2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페닐 ) 프로판아미드 )아세트산 (화합물 67 )
Figure pct00096

일반적 과정7 및 8을 사용하여 제조하였다: 실온에서 무수 DMF (1 mL) 중 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐) 프로파노산, 화합물 2 (10.0 mg, 0.017 mmol) 용액에 HOBt (3.52 mg, 0.027 mmol) 및 EDCI (4.88 mg, 0.027 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 3차-부틸 2-아미노아세테이트 (3.49 mg, 0.027 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. LCMS 분석은 중간체로 완전히 전환되었음을 나타낸다. 상기 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 (5 ml) 및 DCM (1 mL) 사이로 구분하고 상기 유기 층을 진공에서 수집하고 농축시킨 후 1 mL DCM 및 0.1 mL TFA에 재용해시켰다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 30℃로 가열하였다. 상기 최종 화합물을 HPLC에 의해 정제하여 9.6 mg (88%) (S)-2-(2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로판아미드)아세트산을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C37H44N4O6에 대한 계산치: 640.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 11.51 분 (방법 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.69 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.26 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.50 - 1.15 (m, 16H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 175.12, 171.58, 171.13, 167.99, 166.02, 162.54, 154.10, 142.44, 131.16, 130.02, 129.89, 127.23, 126.81, 124.91, 124.25, 115.50, 115.36, 67.97, 54.23, 40.10, 37.12, 34.57, 31.19, 30.88, 28.46, 28.37, 25.36, 22.02, 13.93.
일반적 과정 7과 8을 순차로 사용하여 화합물 5로부터 화합물 68을 제조하였다.
일반적 과정 7과 8을 순차로 사용하여 (S,Z)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(N'-하이드록시카르바미미도일)페닐)프로파노에이트 화합물 2로부터 화합물 69 및 70을 제조하였다.
일반적 과정 7, 1, 2, 5 및 4를 순차적으로 사용하여 메틸 2-아미노-2-(4-브로모페닐)아세테이트 하이드로클로라이드로부터 화합물 71 및 72를 제조하였다.
일반적 과정 7, 9, 1, 2, 5 및 4를 순차로 사용하여 (S)-메틸 2-아미노-4-(4-하이드록시페닐)부타노에이트 하이드로브로마이드로부터 화합물 73 및 74를 제조하였다.
일반적 과정 7, 9, 1, 2, 5 및 4를 순차로 사용하여 (S)-메틸 3-아미노-4-(4-하이드록시페닐)부타노에이트 하이드로클로라이드로부터 화합물 75를 제조하였다.
4-( 헵틸옥시 ) 벤조히드라지드
Figure pct00097

THF (5 mL) 중 4-(헵틸옥시)벤조산 (679 mg, 2.87 mmol) 용액을 교반하면서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (559 mg, 3.45 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 상기 용액을 THF (2 mL) 중 히드라진 수화물 (0.729 mL, 5.75 mmol)의 혼합물에 교반하면서 첨가하고 추가로 2 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고 30 분 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척한 후 아세토니트릴 (3 mL)로 세척하여 백색 고체로서 0.54 g (71%) 4-(헵틸옥시)벤조히드라지드를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C14H22N2O2에 대한 계산치: 250.3 실측치 251.0 [M+H]+, tR = 2.05 분. (방법 4).
(S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)벤조일)히드라진-카르보닐)페닐)프로파노에이트 (INT -3)
Figure pct00098

THF (5 mL) 중 (S)-4-(2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조산 INT -1 (260 mg, 0.68 mmol) 용액을 교반하면서 4-메틸모르폴린 (0.15 mL, 1.36 mmol) 및 이소부틸 카보노클로리데이트 (0.09 mL, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 4-(헵틸옥시)벤조히드라지드 (187 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고 추가로 2 시간 동안 계속하여 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 (50 mL)에 붓고 DCM (3 x 20 mL)으로 추출시켰다. 상기 결합 유기물을 상에서 건조 증발시켰다. 상기 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(이소-헥산 중 100% EA)에 의해 정제하여 회색 거품으로서 297 mg (71%) (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)벤조일)히드라진카르보닐)페닐) 프로파노에이트 INT -3을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C36H45N3O6에 대한 계산치: 615.8 실측치 616.0 [M+H]+, tR = 2.89 분. (방법 4).
(S)- 메틸 2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 페닐 ) 프로파노에이트
Figure pct00099

DCM (4 mL) 중 (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)벤조일)히드라진카르보닐)페닐)프로파노에이트 INT -3 (127 mg, 0.21 mmol) 및 TEA (0.09 mL, 0.62 mmol) 용액을 교반하면서 2-클로로-1,3-디메틸이미다조리디늄 클로라이드 (41.8 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 후 1 시간 동안 40℃로 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 (15 mL)로 희석시키고, 흔들어서, 소수성 프리트(frit)를 통하여 나누고 증발시켜 120 mg (95%) (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C36H43N3O5에 대한 계산치: 597.8; 실측치 598.0 [M+H]+, tR = 3.25 분. (방법 4).
화합물 76을 (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로파노에이트 및 일반적 과정 4를 사용하여 제조하였다.
2-브로모-1-(4-(헵틸 옥시 )페닐)에탄온 ( INT -4 )
Figure pct00100

질소 하에서 THF (8.5 mL) 중 1-(4-(헵틸옥시)페닐)에탄온 (500 mg, 2.13 mmol) 용액을 교반하면서 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 (842 mg, 2.24 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 진공 하에서 여과하고 포획된 고체를 THF로 세척하였다. 상기 조합 리큐어를 농축시켜, 노란색 오일로서 919 mg (100%) 2-브로모-1-(4-(헵틸옥시)페닐)에탄온 INT -4를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C15H21BrO2에 대한 계산치: 313.2; 실측치 313.0 [M+H]+, tR = 2.12 분. (방법 4).
(S)-2-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )-2- 옥소에틸 4-(2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3- 메톡시 -3- 옥소프로필 ) 벤조에이트
Figure pct00101

아세토니트릴 (1 mL) 중 2-브로모-1-(4-(헵틸옥시)페닐)에탄온, INT -4 (166 mg, 0.45 mmol) 용액에 아세토니트릴 (4 mL) 중 (S)-4-(2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조산 INT -1 (190 mg, 0.50 mmol) 및 TEA (75.0 μl, 0.54 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반시킨 후 0.5 M 시트르산 (30 mL)에 붓고 EA (3 x 25 mL)로 추출시켰다. 상기 결합 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하여 농축시켰다. 상기 잔여물을 Et2O (10 mL)로 분말화하고 상기 여과물을 농축시켜 159 mg (49%) (S)-2-(4-(헵틸옥시)페닐)-2-옥소에틸 4-(2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필) 벤조에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z)C37H45NO7에 대한 계산치: 615.8; 실측치 616.0 [M+H]+, tR = 2.76 분. (방법 4).
(S)-메틸 2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(4-(4-(헵틸 옥시 )페닐)옥사졸-2- 일 )페닐)프로파노에이트
Figure pct00102

보론트리플루오라이드 디에틸에테레이트 (33.3 μl, 0.27 mmol)에 아세트아미드 (763 mg, 12.9 mmol) 및 (S)-2-(4-(헵틸옥시)페닐)-2-옥소에틸 4-(2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트 (159 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 140℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EA로 희석시키고 (15 mL) NaHCO3 (3 x 15 mL) 및 염수 (15 mL)로 추출시켰다. 상기 결합 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하여 농축시켰다. 상기 잔여물을 Et2O (5 mL)로부터 재결정화하고 여과한 후 Et2O로 헹구었다. 상기 여과물을 농축시켜 오렌지색 오일로서 55 mg (16%) (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C37H44N2O5에 대한 계산치: 596.8; 실측치 597.0 [M+H]+, tR = 3.11 분. (방법 4).
일반적 과정 4를 사용하여 (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트로부터 화합물 77을 제조하였다.
2-(4-브로모 페닐 )-2-옥소에틸 4-(헵틸 옥시 )벤조에이트
Figure pct00103

실온에서 아세토니트릴 (30 mL) 중 4-(헵틸옥시)벤조산 (2.0 g, 8.46 mmol) 용액을 교반하면서 TEA (1.24 mL, 8.87 mmol)를 드롭 방식으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고 0.05 M 시트르산 (100 mL) 및 EA (10 mL)에 붓고 이 후 10 분 동안 교반시켰다. 상기 침전물을 여과에 의해 분리하고 물 (30 mL) 및 이소-헥산 (2 x 10 mL)으로 세척한 후 공기 중에서 건조시켜 3.8 g (98%) 2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸 4-(헵틸옥시)벤조에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C22H25BrO4에 대한 계산치: 433.3; 실측치 455.0/457.0 [M+Na]+, tR = 3.21 분. (방법 4).
4-(4- 브로모페닐 )-2-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 ) 옥사졸
Figure pct00104

보론 트리플루오라이드에테레이트 (0.322 mL, 2.5 mmol)에 DCM (10 mL) 중 2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸 4-(헵틸옥시)벤조에이트 (1.0 g, 2.3 mmol) 및 아세트아미드 (4.91 g, 83.0 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃로 가열한 후 140℃로 16 시간 동안 가열하고 DCM을 증류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세토니트릴로 희석시키고 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 상기 침전물을 여과에 의해 분리하여 갈색 고체로서 273 mg (23%) 4-(4-브로모페닐)-2-(4-(헵틸옥시)페닐)옥사졸을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C22H24BrNO2에 대한 계산치: 414.3; 실측치 414.0 [M+H]+, tR = 3.00 분. (방법 4).
(S)-메틸 2-((3차-부톡시 카르보닐 )아미노)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)페닐)옥사졸-4-일)페닐)프로파노에이트
Figure pct00105

DMF (1.5 mL) 중에 교반 하는 아연 (104 mg, 1.59 mmol)에 요오드 (20.2 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 색이 사라진 후, (R)-메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트 (175 mg, 0.53 mmol) 및 추가의 요오드 (20.2 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, 상기 혼합물에서 N2를 통한 버블링에 의해 기체를 제거한 후 4-(4-브로모페닐)-2-(4-(헵틸옥시)페닐)옥사졸 (220 mg, 0.53 mmol), Pd2dba3 (12.2 mg, 0.01 mmol) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (10.9 mg, 0.03 mmol)으로 처리하고 THF (1 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃로 2 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시키고 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 15-95% EA 구배)에 의해 정제하여 188 mg (65%) (S)-메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)페닐)옥사졸-4-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C31H40N2O6에 대한 계산치: 536.6; 실측치 537.0 [M+H]+, tR = 3.72 분. (방법 11).
일반적 과정 8, 7 이 후 4를 사용하여 (S)-메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)페닐)옥사졸-4-일)페닐)프로파노에이트 및 4-(3차-부틸)벤조산으로부터 화합물 78을 제조하였다.
2-(4-브로모 페닐 )-4-(4-(헵틸 옥시 )페닐) 티아졸
Figure pct00106

EtOH (10 mL) 중 2-브로모-1-(4-(헵틸옥시)페닐)에탄온 INT -4 (1.37 g, 4.38 mmol) 용액을 교반하면서 4-브로모벤조티오아미드 (0.95 g, 4.38 mmol) 및 이소프로판올 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 분리하고, EtOH (5 mL)로 세척한 후 DCM (10 mL) 및 NaHCO3 (20 mL) 중에 넣은 후 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 분리하고, 물 (2 x 10 mL) 및 아세토니트릴 ( 2 x 4 mL)로 세척한 후 건조시켜 백색의 마이크로-결정질 고체로서 1.02 g (52%) 2-(4-브로모페닐)-4-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C22H24BrNOS에 대한 계산치: 429.1; 실측치 430.0 [M+H]+, tR = 3.20 분. (방법 4).
(S)-메틸 2-((3차-부톡시 카르보닐 )아미노)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure pct00107
DMF (2 mL) 중 아연 (228 mg, 3.49 mmol) 현탁액을 교반하면서 디요오딘 (44 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 색이 사라지면, (R)-메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-요오드프로파노에이트 (382 mg, 1.16 mmol) 및 추가의 디요오딘 (44.2 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 교반 후, 상기 반응 혼합물에서 N2를 통한 버블링에 의해 기체를 제거한 후 2-(4-브로모페닐)-4-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸 (500 mg, 1.16 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (23.8 mg, 0.06 mmol), Pd2dba3 (26 mg, 0.03 mmol) 및 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 50 ℃로 가열하고 냉각시키고 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 10-80% EA)에 의해 정제하여 620 mg (96%) (S)-메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시) 페닐) 티아졸-2-일) 페닐 프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C31H40N2O5S에 대한 계산치: 552.3; 이온은 관찰되지 않음, tR = 3.37 분. (방법 4).
일반적 과정 8, 7 이 후 4를 사용하여 (S)-메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시) 페닐) 티아졸-2-일) 페닐 프로파노에이트 및 4-(3차-부틸)벤조산으로부터 화합물 79를 제조하였다.
4-(헵틸 옥시 )벤조 티오아미드
Figure pct00108

DME (20 mL) 및 THF (10 mL) 중 4-(헵틸옥시)벤즈아미드 (1.24 g, 5.29 mmol) 현탁액을 교반하면서 2,4-비스(4-페녹시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드 (2.80 g, 5.29 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카 상에서 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-60% EA)에 의해 정제하여 노란색 왁스 같은 고체로서 1.4 g (62%) 4-(헵틸옥시)벤조티오아미드를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C14H21NOS에 대한 계산치: 251.4; 실측치 252.0 [M+H]+, tR = 3.13 분. (방법 6).
4-(4- 브로모페닐 )-2-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )티아졸
Figure pct00109

이소프로판올 (20 mL) 중 4-(헵틸옥시)벤조티오아미드 (1.30 g, 5.17 mmol)의 혼합물을 교반하면서 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에탄온 (1.44 g, 5.17 mmol)를 첨가하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 수집하고 EtOH (2 x 5 mL)로 세척하였다. 상기 필터 케이크를 NaHCO3 (2 x 20 mL), 물 (2 x 20 mL) 이 후 EtOH (2 x 5 mL)로 슬러리화(slurring) 하고 건조시켜 옅은 노란색 분말로서 926 mg (41%) 4-(4-브로모페닐)-2-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C22H24BrNOS에 대한 계산치: 429.1; 실측치 430.0 [M+H]+, tR = 3.41 분. (방법 4).
(S)-메틸 2-((3차-부톡시 카르보닐 )아미노)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-4-일)페닐)프로파노에이트
Figure pct00110

DMF (2 mL) 중 아연 (182 mg, 2.79 mmol)의 혼합물을 교반하면서 디요오딘 (35.4 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 색이 사라지면, 추가의 디요오딘 (35.4 mg, 0.14 mmol) 및 (R)-메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트 (306 mg, 0.93 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, DMF (1 mL)를 첨가하고 상기 혼합물에서 N2를 통한 버블링에 의해 기체를 제거하였다. 상기 반응 혼합물에 4-(4-브로모페닐)-2-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸 (400 mg, 0.93 mmol), Pd2dba3 (21 mg, 0.02 mmol) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (19 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물에서 추가로 기체를 제거한 후 3 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 10-80% EA)에 의해 정제하였다. 얻어진 생성물을 DCM (4 mL)에 넣고 물 (20 mL)로 세척하고 소수성 프리트를 통하여 건조하였다. 상기 유기물을 ACN (4 mL) 중에 현탁시키고 농축시켜 노란색 거품으로서 432 mg (83%) (S)-메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-4-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C31H40N2O5S에 대한 계산치: 552.7; 이온은 관찰되지 않음, tR = 3.36 분. (방법 4).
일반적 과정 8, 7 이 후 4를 사용하여 (S)-메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-4-일)페닐)프로파노에이트 및 4-(3차-부틸)벤조산으로부터 화합물 80을 제조하였다.
4-(5-(4-(헵틸 옥시 )페닐) 티아졸 -2- 일 ) 벤즈알데하이드
Figure pct00111

질소 하에서 DMA (5.15 mL) 중 4-(티아졸-2-일)벤즈알데하이드 (349 mg, 1.84 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (27 mg, 0.07 mmol), 피발산 (64.2 μl, 0.55 mmol), 포타슘 카보네이트 (382 mg, 2.77 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (8 mg, 0.04 mmol) 현탁액을 교반하면서 DMA (1 mL) 중 1-브로모-4-(헵틸옥시)벤젠 (500 mg, 1.84 mmol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 비우고 질소로 3 번 제거한 후 6 시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 EA로 희석시키고 (40 mL), 물 (3 x 40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 상기 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 여과하고 농축시켜 갈색-녹색 고체를 제공하였다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EA )에 의해 정제하여 다색성의 노란색 고체로서 270 mg (37%) 4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)벤즈알데하이드를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C23H25NO2S에 대한 계산치: 379.5; 실측치 380.0 [M+H]+, tR = 2.99 분. (방법 8).
메틸 2-((3차-부톡시 카르보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸 옥시 )페닐) 티아졸 -2- 일 )페닐) 아크릴레이트
Figure pct00112

질소 하 -70℃에서 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (86 μl, 0.69 mmol)의 혼합물을 교반하면서 무수 THF (10 mL) 중 4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)벤즈알데하이드 (260 mg, 0.685 mmol) 및 메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 (185 mg, 0.62 mmol) 현탁액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1 시간 동안 -70℃에서 교반시킨 후 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 (50 mL), 물 (50 mL)로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통하여 통과시키고 상기 유기 상을 진공에서 농축시켜 노란색 고체를 제공하였다. 상기 고체를 EA/EtOH (20 mL)로 분말화하고 수집된 고체를 EtOH (10 mL) 및 Et2O로 세척하여 노란색 고체로서 284 mg (79%) 메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)페닐) 아크릴레이트를 제공하였다. C31H38N2O5S에 대한 계산치: 550.7; 실측치 551.0 [M+H]+, tR = 3.11 분. (방법 8).
메틸 2-((3차-부톡시 카르보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸 옥시 )페닐) 티아졸 -2-일)페닐) 프로파노에이트
Figure pct00113

디옥산 (5 mL) 중 용해된 메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐) 티아졸-2-일) 페닐)아크릴레이트 (50 mg, 0.091 mmol)의 혼합물을 교반하면서 H-Cube 하이드로지네이터(hydrogenator) (10% Pd/C, 30 x 4 mm, 전부 수소, 40℃, 1 mL/분)를 사용하여 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 노란색 고체로서 21 mg (29%) 메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시) 페닐) 티아졸-2-일) 페닐) 프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C31H40N2O5S에 대한 계산치: 552.7; 실측치 553.0 [M+H]+, tR = 1.85 분. (방법 8).
일반적 과정 8, 3 이 후 4를 사용하여 메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시) 페닐) 티아졸-2-일) 페닐) 프로파노에이트 및 4-(3차-부틸)벤조일 클로라이드로부터 화합물 81을 제조하였다.
4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일) 벤즈알데하이드 대신에 4-(2-(4-(헵틸옥시) 페닐) 티아졸-5-일)벤즈알데하이드를 사용하여 화합물 81과 유사한 방식으로 화합물 82를 제조하였다.
(S)-메틸 2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-(헵틸 옥시 )페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure pct00114

INT -3을 사용하여 제조하였다: THF (3 mL) 중 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드 (65.7 mg, 0.16 mmol) 용액을 교반하면서 (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)벤조일) 히드라진카르보닐) 페닐) 프로파노에이트 INT -3 (100.0 mg, 0.16 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 65℃로 가열하였다. 1 시간 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 10-100% EA)에 의해 정제하여 노란색 고체로서 37.0 mg (29%) (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C36H43N3O4S에 대한 계산치: 613.8; 이온은 관찰되지 않음, tR = 3.31 분. (방법 4).
일반적 과정 4를 사용하여 (S)-메틸 2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)프로파노에이트로부터 화합물 83을 제조하였다.
일반적 과정 10, 10 및 8을 순차적으로 사용하여 3-브로모-5-클로로-1,2,4-티아디아졸, (4-(헵틸옥시)페닐)보론산 및 INT -13을 사용하여 화합물 84를 제조하였다.
(S)-3차-부틸 2-(((벤질 옥시 )카르보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로 메틸 )설포닐)옥시)-페닐) 프로파노에이트 ( INT -5 )
Figure pct00115

일반적 과정9를 사용하여 제조하였다: DCM (100 mL) 중 (S)-3차-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트 수화물 (25 g, 64.2 mmol) 용액을 교반하면서 마그네슘 설페이트 (4.01 g, 33.7 mmol)로 처리하였다. 15 분 후, 상기 혼합물을 여과하고 DCM (2 x 20 mL)로 세척하였다. 상기 유기물을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (17.41 g, 134.7 mmol)으로 처리하고 교반하였다. 상기 용액을 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (26.44 g, 74.01 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 상기 혼합물을 물 (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 처리하고 10 분 동안 활발하게 교반하였다. 상기 층을 분리하고 상기 유기 층을 추가의 포화 수성 NaHCO3(2 x 50 mL)로 세척하고, 물 (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)로 농축시켰다. 상기 화합물을 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 26.85 g (79%) (S)-3차-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐) 프로파노에이트 INT -5를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C22H24F3NO7S에 대한 계산치: 503.1; 실측치 526.1 [M + Na]+, tR = 4.12 분 (방법 3).
(S)-3차-부틸 2-(((벤질 옥시 )카르보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 ( INT -6 )
Figure pct00116

(S)-3차-부틸 2-(((벤질옥시) 카르보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시) 페닐) 프로파노에이트 INT -5 (26.85 g, 53.4 mmol), 포타슘 아세테이트 (15.71 g, 160.1 mmol), 비스-피나콜라토보란 (27.1 g, 106.7 mmol) 및 DMSO (100 mL) 용액에서 5 분 동안 질소 기체의 일정한 흐름으로 기체를 제거하였다. 상기 용액에 PdCl2(dppf) (1.95 g, 2.67 mmol)를 첨가하고 상기 용액을 추가로 기체 제거하고 질소 대기 하에서 유지하였다. 상기 혼합물을 18 시간 동안 100℃로 가열한 후 실온으로 냉각시키고 EA로 희석시키고 (50 mL) 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 세척하고 물 (3 x 30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 11.10 g (41 %) (S)-3차-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 프로파노에이트 INT -6을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C27H36BNO6에 대한 계산치: 481.3; 실측치 504.3 [M+Na]+, tR = 4.21 분 (방법 3). 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.11 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.7, 5.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.6, 10.1 Hz, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.30 (s, 9H), 1.22 - 1.13 (m, 6H).
(S)-3차-부틸 2-(((벤질 옥시 )카르보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐) 프로파노에이트 ( INT -7 )
Figure pct00117

일반적 과정10을 사용하여 제조하였다: 물 (100 mL) 중 소듐 카보네이트 데카수화물 (25.7 g, 90 mmol)과 (S)-3차-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 프로파노에이트 INT -6 (21.7 g, 45.0 mmol) 및 5-브로모-2-요오도피리미딘 (15.4 g, 54.0 mmol)의 혼합물을 교반하면서 기체를 제거하였다. PdCl2(dppf) (0.99 g, 1.4 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 추가로 기체를 제거한 후 5 시간 동안 환류로 가열하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하면서 냉각시켰다. 상기 혼합물을 물 (1 L) 및 EA (300 mL)에 붓고 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 상기 층을 분리하였다. 상기 수성 층을 EA (2 x 200 mL)로 추가 추출시켰고 상기 결합 유기 층을 물 (2 x 100 mL)로 세척한 후 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (EA / 헥산)는 14.84 g (63 %) (S)-3차-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐) 프로파노에이트 INT - 7를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C25H26BrN3O4에 대한 계산치: 511.1; 실측치 534.0 [M + Na]+, tR = 2.97 분 (방법 11).
(S)-3차-부틸 2-(((벤질 옥시 )카르보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸 옥시 )페닐)피리미딘-2- 일 ) 페닐)프로파노에이트 ( INT -8 )
Figure pct00118

일반적 과정10을 사용하여 제조하였다: 아세토니트릴 (5 ml), THF (5 ml) 및 물 (4 ml) 중 (S)-3차-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -7 (759 mg, 1.48 mmol), (4-(헵틸옥시)페닐)보론산 (455 mg, 1.93 mmol) 및 소듐 바이카보네이트 (311 mg, 3.70 mmol) 용액을 교반하면서 5 분 동안 N2 로 기체를 제거하였다. Pd(dppf)Cl2 (108 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고 상기 반응물을 50 분 동안 마이크로웨이브에서 110℃로 가열하였다. 상기 반응물을 EA 및 물로 희석시킨 후 여과시켰다. 상기 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 (EA / 헥산) 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 노란색 고체로서 591 mg (62 %) (S)-3차-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐) 프로파노에이트 INT -8을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C38H45N3O5에 대한 계산치: 623.8이고; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.42 분 (방법 8).
(S)-3차-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸 옥시 )페닐)피리미딘-2- 일 )페닐) 프로파노에이트 ( INT -9 )
Figure pct00119

EA (25 ml) 중 (S)-3차-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -8 (591 mg, 0.95 mmol) 용액을 교반하면서 Pd/C (101 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고 상기 현탁액에서 H2로 기체를 제거하였다. 상기 혼합물을 밤새 H2 대기 하에서 활발하게 교반시킨 후 셀라이트를 통하여 여과시키고 상기 여과물을 농축시켜 405 mg (83%) (S)-3차-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -9를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C30H39N3O3에 대한 계산치: 489.3; 실측치: 490.2 [M+H]+, tR = 2.35 분 (방법 8).
(S)-2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )피리미딘-2-일)페닐) 프로파노산 (화합물 85 )
Figure pct00120

DMF (5 mL) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (1.01 ml, 5.47 mmol) 중 (S)-3차-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -9 (1.34 g, 2.74 mmol) 및 4-(3차-부틸)벤조산 (0.54 g, 3.01 mmol) 용액을 교반하면서 HATU (1.09 g, 2.87 mmol)로 처리하였다. 1 시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 물 (60 mL) 및 이소-헥산 (20 mL)로 처리하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 10 mL) 이 후 이소-헥산 (10 mL)으로 세척하고 빈공 오븐에서 건조하였다. 에스테르를 DCM (5 mL)에 넣고 TFA (5 mL)로 처리하였다. 2 시간 후, 상기 혼합물을 톨루엔 (5 mL)으로 처리하고 증발시켰다. 상기 잔여물을 DMSO (6 mL)에 넣고 이 후 물 (20 mL)로 처리하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 15 mL) 이 후 아세토니트릴 (2 x 5 mL)로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 1.40 g (85 %) (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시) 페닐) 피리미딘-2-일) 페닐)프로파노산 화합물 85를 제공하였다. C37H43N3O4에 대한 계산치: 593.3; 실측치: 594.0 [M+H]+, tR = 11.18 분 (방법 9) 및 97% e.e. (카이랄 방법). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.79 (br, s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 - 8.27 (m, 2H), 7.89 - 7.69 (m, 4H), 7.57 - 7.38 (m, 4H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 4.77 - 4.62 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.20 (m, 17H), 0.96 - 0.82 (m, 3H).
일반적 과정 3 또는 7에 이어 4 또는 8을 사용하여 (S)-3차-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시) 페닐) 피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -8로부터 화합물 86 - 102, 104 - 158 및 296을 제조하였다.
(S)-3차-부틸 2-((( 벤질옥시 )카르보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(3차-부틸) 페닐 )피리미딘-2-일) 페닐 ) 프로파노에이트 ( INT -10 )
Figure pct00121

일반적 과정10을 사용하여 제조하였다: 아세토니트릴 (5 ml), THF (5 ml) 및 물 (5 ml) 중 (S)-3차-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -7 (0.96 g, 1.86 mmol), (4-(3차-부틸)페닐)보론산 (0.43 g, 2.42 mmol) 및 소듐 바이카보네이트 (0.39 g, 4.66 mmol) 용액을 교반하면서 5 분 동안 N2로 기체를 제거하였다. Pd(dppf)Cl2 (0.136 g, 0.186 mmol)를 첨가하고 상기 반응물을 45 분 동안 마이크로웨이브에서 110℃로 가열하였다. 상기 반응물을 EA로 희석시키고 (50mL) 셀라이트 상에서 여과시켰다. 상기 유기 상을 물 (100 mL)로 세척하고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (EA / 이소헥산)에 의해 정제하여 백색 분말로서 757 mg (70 %) (S)-3차-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(3차-부틸)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -10을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C35H39N3O4에 대한 계산치: 565.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.39 분 (방법 8).
(S)-3차-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(3차-부틸)페닐)피리미딘-2- 일 )페닐)-프로파노에이트 ( INT -11 )
Figure pct00122

EA (100 ml) 중 (S)-3차-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(3차-부틸)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -10 (757 mg, 1.34 mmol) 용액을 교반하면서 Pd/C (142 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고 상기 현탁액에서 H2로 기체를 제거하였다. 상기 혼합물을 H2 대기 하에서 밤새 활발하게 교반한 후 셀라이트를 통하여 여과시키고 상기 여과물을 농축시켜 532 mg (88%) (S)-3차-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(3차-부틸)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -11을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C27H33N3O2에 대한 계산치: 431.3; 실측치: 432.0 [M+H]+, tR = 2.01 분 (방법 4).
일반적 과정 3 또는 7에 이어 4 또는 8을 사용하여 (S)-3차-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(3차-부틸) 페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -11로부터 화합물 159 - 181을 제조하였다.
화합물 182는 (R)-3차-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트로부터 출발하여 165와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
일반적 과정 13을 사용하여 (S)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-하이드록시벤즈아미도)프로파노산, 화합물 114로부터 화합물 183을 제조하였다.
일반적 과정 13 및 8 순차적으로 사용하여 (S)-3차-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시) 페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT - 9로부터 화합물 184 - 190을 제조하였다.
화합물 191은 (R)-3차-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트로부터 출발하여 85와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
(S)-2-(5-(3차-부틸) 티오펜 -2- 카르복사미도 )-3-(4-(5-(4-(헵틸 옥시 )페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로파노산 (화합물 192 )
Figure pct00123

DMF (50 mL) 및 DIEA (6.22 ml, 33.70 mmol) 중 (S)-3차-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -9 (5.50 g, 11.23 mmol) 및 5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복실산 (2.13 g, 11.57 mmol) 용액을 교반하면서 부분적 방식으로 HATU (4.48 g, 11.79 mmol)로 처리하였다. 1 시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 물 (200 mL) 및 이소-헥산 (20 mL)로 처리하고 10 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과에 의해 수집하고, 이소-헥산 (2 x 30 mL), 물 (2 x 50 mL) 이 후 MeOH (20 mL) 및 이소-헥산 (30 mL)으로 세척하였다. 상기에스테르를 DCM (50 mL)에 넣고 TFA (10 mL)로 처리하였다. 1 시간 후, 추가로 TFA (15 mL)를 첨가하였다. 추가의 5 시간 후, 상기 혼합물을 톨루엔 (20 mL)로 처리하고 농축시켰다. 상기 잔여물을 아세토니트릴 (25 mL)로 세척한 후 DMSO (20 mL)에 넣고 이 후 물 (100 mL)로 처리하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (4 x 50 mL) 이 후 아세토니트릴 (3 x 30 mL)로 세척하고 진공 오븐에서 건조하여 회색 고체로서 5.30 g (75 %) (S)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐) 피리미딘-2-일) 페닐)프로파노산, 화합물 192를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C35H41N3O4S에 대한 계산치: 599.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 11.10 분 (방법 10). 카이랄 순도 98% e.e. (카이랄 방법). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.87 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.47 - 8.17 (m, 2H), 7.96 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.48 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 13.9, 10.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.01 (m, 17H), 1.01 - 0.69 (m, 3H).
화합물 193은 (R)-3차-부틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트로부터 출발하여 192와 유사한 방식으로 제조하였다.
3차-부틸 (4-(3차-부틸) 벤조일 )-L- 티로시네이트
Figure pct00124

일반적 과정7을 사용한 제조 . DMF (100 mL) 중 4-(3차-부틸)벤조산 (8.3 g, 46.4 mmol) 용액에 HATU (19.2 g, 50.6 mmol), TEA (17.6 mL, 126.4 mmol) 및 (S)-3차-부틸 2-아미노-3-(4-하이드록시페닐) 프로파노에이트 (10.0 g, 42.1 mmol)를 첨가하였다. 5 시간 후, 상기 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한 후 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고 크로마토그래피 (EA/ 헥산)에 의해 정제하여 12.9 g (69%) 3차-부틸 (4-(3차-부틸)벤조일)-L-티로시네이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C24H31NO4에 대한 계산치: 397.5; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.59 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 7.5, 5.6 Hz, 1H), 3.15 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).
3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시) 페닐프로파노에이트 ( INT-12 )
Figure pct00125

일반적 과정9를 사용한 제조. 3차-부틸 (4-(3차-부틸)벤조일)-L-티로시네이트 (8.0 g, 17.9 mmol) 용액에 DIEA (3.7 mL, 1.2 mmol) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (7.0 g, 19.7 mmol)를 첨가하였다. 36 시간 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 이 후 10% 수성 시트르산 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 추가 정제 과정 없이 사용된 9.5 g (100%) 3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시) 페닐) 프로파노에이트 INT -12를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C25H30F3NO6S에 대한 계산치: 529.6이고; m/z 관찰되지 않음, tR = 4.42 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.94 (dt, J = 6.9, 5.9 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).
3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(4,4,5,5-테트라 메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 ( INT -13 )
Figure pct00126

DMSO (20 mL) 중 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시) 페닐) 프로파노에이트 INT -12 (9.5 g, 24 mmol), KOAc (7.0 g, 72 mmol) 및 비스-피나콜라토보란 (9.1 g, 36 mmol)의 기체 제거 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.87 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 N2 대기 하에서 12 시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EA로 희석시킨 후 포화 수성 NaHCO3 및 H2O로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시키고 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 7.2 g (60%) 3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 프로파노에이트 INT -13을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C30H42BNO5에 대한 계산치: 507.5; m/z 관찰되지 않음, tR = 4.53 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 3.27 (qd, J = 13.7, 5.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (m, 21H).
3차-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2- 일 )페닐)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트 ( INT -14 )
Figure pct00127

일반적 과정10을 사용한 제조. 2/2/1 MeCN/THF/H2O 중 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -13 (1.0 g, 2.0 mmol), Na2HCO3 (420 mg, 3.9 mmol) 및 5-브로모-2-요오도피리미딘 (615 mg, 2.2 mmol)의 기체 제거 용액에 Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 1 시간 동안 110℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, DCM에 용해시키고 H2O로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시키고 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 630 mg (58%) 3차-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도) 프로파노에이트 INT -14를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C28H32BrN4O3에 대한 계산치: 538.5이고; m/z 관찰되지 않음, tR = 4.66 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.84 - 8.78 (s, 2H), 8.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 12.9, 7.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.94 (m, 1H), 3.43 - 3.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
일반적 과정 10 및 8 순차적으로 사용하여 3차-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일) 페닐)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트 INT -14로부터 화합물 194 - 236을 제조하였다.
3차-부틸 (5-(3차-부틸)티오펜-2-카르보닐)-L- 티로시네이트
Figure pct00128

일반적 과정7을 사용한 제조. DMF (20 mL) 5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복실산 (1.93 g, 10.0 mmol) 용액에 HATU (4.56 g, 12.0 mmol) 및 TEA (4.18 mL, 30.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반시키고 (S)-3차-부틸 2-아미노-3-(4-하이드록시페닐) 프로파노에이트 (2.37 g, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 상기 반응 혼합물을 400 mL 얼음물에 붓고 상기 고체를 여과시켰다. 상기 고체를 DCM 및 EA에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키고 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 3.6 g (89%) 3차-부틸 (5-(3차-부틸)티오펜-2-카르보닐)-L-티로시네이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C22H29NO4S에 대한 계산치: 403.2; 실측치: 426.1 [M+Na]+, tR = 9.07 분 (방법 2).
3차-부틸 (S)-2-(5-(3차-부틸) 티오펜 -2- 카르복사미도 )-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐) 옥시) 페닐) 프로파노에이트 ( INT -15 )
Figure pct00129

일반적 과정9를 사용한 제조. 3차-부틸 (5-(3차-부틸)티오펜-2-카르보닐)-L-티로시네이트 (3.52 g, 8.72 mmol) 용액에 DIEA (4.56 mL, 26.17 mmol) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) (3.27 g, 9.16 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고 이 후 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.10 g (87.6 %) 3차-부틸 (S)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸) 설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트 INT -15를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C23H28F3NO6S2에 대한 계산치: 535.1이고; m/z 관찰되지 않음, tR = 4.22 분 (방법 3).
3차-부틸 (S)-2-(5-(3차-부틸) 티오펜 -2- 카르복사미도 )-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 ( INT -16 )
Figure pct00130

DMSO (50 mL) 중 3차-부틸 (S)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트 INT -15 (3.89 g, 7.26 mmol), KOAc (2.14 g, 21.79 mmol) 및 비스-피나콜라토보란 (2.40 g, 9.44 mmol)의 기체 제거 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.27 g, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 N2 대기 하에서 18 시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 600 mL 얼음물에 붓고 상기 고체를 여과하였다. 상기 침전물을 EA로 희석시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 3.68 g (99%) 3차-부틸 (S)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐)프로파노에이트 INT -16을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C28H40BNO5S에 대한 계산치: 513.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 4.51 분 (방법 3).
3차-부틸 (S)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일) 페닐 )-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도) 프로파노에이트 ( INT -17 )
Figure pct00131

일반적 과정10을 사용한 제조. 2/2/1 MeCN/THF/포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 3차-부틸 (S)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -16 (510 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-2-요오도피리미딘 (570 mg, 2.0 mmol)의 기체 제거 용액에 Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 1 시간 동안 120℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 EA (50 mL)로 희석시키고 셀라이트 상에서 여과시켰다. 상기 수성 층을 EA (3 x 30 mL)로 추출시키고 상기 결합 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 342 mg (63%) 3차-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)프로파노에이트 INT -17을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C26H30BrN3O3S에 대한 계산치: 543.1; 실측치: 488.0 [M-tBu+H]+, tR = 10.95 분 (방법 2).
일반적 과정 10 및 8 순차적으로 사용하여 3차-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)프로파노에이트 INT -17로부터 화합물 237 - 247을 제조하였다.
3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-시아노피리미딘-2-일)페닐)-프로파노에이트 ( INT -18 )
Figure pct00132

일반적 과정1을 사용한 제조 . NMP (5 mL) 중 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트 INT -14 (100 mg, 0.190 mmol) 및 Zn(CN)2 (44 mg, 0.370 mmol)의 기체 제거 용액에 Pd(Ph3)4 (2 mg, 0.002 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃ 마이크로웨이브 반응기에서 45 분 동안 가열한 후 DCM 및 H2O 사이로 구분하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 크로마토그래피 (EA/ 헥산)에 의해 정제하여 75 mg (84%) 3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-시아노피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT-18을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C29H32N4O3에 대한 계산치: 484.60이고; m/z 관찰되지 않음, tR = 4.17 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.97 (s, 2H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.1, 8.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 34.5 Hz, 9H), 1.26 (d, J = 21.0 Hz, 9H).
3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(N-하이드록시카르바 미미도일 )-피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure pct00133

일반적 과정2를 사용한 제조 . EtOH (5 mL) 중 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-시아노피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -18 (35 mg, 0.07 mmol), 하이드록실아민 (25 mL, 0.36 mmol, H2O 중 50% 용액) 및 NEt3 (11 mL, 0.08 mmol) 용액을 1.5 시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, DCM에 용해시키고 H2O로 세척하여 22 mg 3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(N-하이드록시카르바미미도일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C29H35N5O4에 대한 계산치 517.6; 실측치 462.2 [M-tBu+H]+, tR = 3.72 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.19 (s, 2H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 10.3, 8.4 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (d, J = 22.0 Hz, 9H).
3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(5-헥실-1,2,4-옥사 디아졸 -3-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 (화합물 248 )
Figure pct00134

일반적 과정5를 사용한 제조 . 헵타노산 (7 mg, 0.05 mmol), HOBt (12 mg, 0.09 mmol) 및 EDC (13 mg, 0.09 mmol) 용액을 2 시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 NaHCO3로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 혼합물을 EtOH (2 mL)에 용해시키고 80℃ 마이크로웨이브 반응기에서 45 분 동안 가열시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 1.5 mg 3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(5-헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C36H45N5O4에 대한 계산치: 611.8이고; m/z 관찰되지 않음, tR = 5.5 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.45 (s, 2H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 18.9, 13.8, 5.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 (dt, J = 15.3, 7.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.44 - 1.28 (m, 15H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
일반적 과정 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(5-헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트를 탈보호시켜 1.4 mg (6% 전체) (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(5-헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)페닐) 프로파노산 화합물 248을 제조하였다. LCMS-ESI (m/z) C32H37N5O4에 대한 계산치: 555.68이고; m/z 관찰되지 않음, tR = 11.03 분 (방법 2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.41 (s, 2H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 15.1, 8.4 Hz, 4H), 6.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.21 - 4.95 (m, 1H), 3.43 (ddd, J = 20.0, 14.0, 5.6 Hz, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 2H), 1.55 - 1.22 (m, 15H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
3차-부틸 (S)-2-(5-(3차-부틸) 티오펜 -2- 카르복사미도 )-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2- 일 )페닐)프로파노에이트
Figure pct00135

일반적 과정10을 사용한 제조. 5 mL 2/2/1 MeCN/ THF/ H2O 중 3차-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)프로파노에이트 INT -17 (180 mg, 0.3 mmol), 소듐 카보네이트 (70 mg, 0.7 mmol) 및 4-하이드록시페닐보론산 (55 mg, 0.4 mmol)의 기체 제거 용액에 Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃ 마이크로웨이브 반응기에서 45 분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 농축시킨 후 DCM에 용해시키고 H2O로 세척하였다. 상기 유기 층을 농축시키고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 131 mg (78%) 3차-부틸 (S)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C32H35N3O4S에 대한 계산치: 557.7이고; m/z 관찰되지 않음, tR = 4.08 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.98 (s, 2H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 12.9, 5.8 Hz, 1H), 3.28 (qd, J = 13.8, 5.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (s, 9H).
(S)-2-(5-(3차-부틸) 티오펜 -2- 카르복사미도 )-3-(4-(5-(4-(데실 옥시 )페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로파노산 (화합물 249 )
Figure pct00136

일반적 과정12를 사용한 제조 . DMF (0.5 mL) 중 3차-부틸 (S)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도) -3-(4-(5-(4-하이드록시페닐) 피리미딘-2-일)페닐) 프로파노에이트 (20 mg, 0.04 mmol) 용액에 1-브로모데카 (8 mL, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (8 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 18 시간 동안 40℃로 가열한 후 DCM으로 희석시키고 H2O로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 조 물질을 일반적 과정 8을 사용하여 탈보호시킨 후 분취용 HPLC에 의해 정제하여 3.9 mg (17%) (S)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)-3-(4-(5-(4-(데실옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노산 화합물 249를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C38H47N3O4S에 대한 계산치: 641.9; m/z 관찰되지 않음, tR = 13.49 분 (방법 2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.01 (s, 2H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.47 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (s, 12H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
일반적 과정 12에 이어 일반적 과정 8을 사용하여 3차-부틸 (S)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도) -3-(4-(5-(4-하이드록시페닐) 피리미딘-2-일)페닐) 프로파노에이트로부터 화합물 250 - 252을 제조하였다.
(S)-2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-(3차-부틸)피페리딘-1- 일 )피리미딘-2-일)페닐)프로파노산 (화합물 253 )
Figure pct00137

일반적 과정11을 사용한 제조 . 디옥산 (2.5 mL) 중 INT -14 (50 mg, 0.09 mmol), 소듐 3차-부톡사이드 (18 mg, 0.19 mmol) 및 4-3차-부틸피페리딘 HCl (23 mg, 0.11 mmol)의 기체 제거 용액에 Pd2(dba)3 (9 mg, 0.01 mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐 (6 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃ 마이크로웨이브 반응기에서 45 분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EA로 희석시키고 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 일반적 과정 8을 사용하여 분리된 중간체를 탈보호시켜 2.9 mg (6%) (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(3차-부틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노산 화합물 253을 제공하였다. LCMS - ESI (m/z) C 33H42N4O3에 대한 계산치: 542.7; 실측치 543.3 [M+H]+, tR = 10.79 분 (순도). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.52 (s, 2H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 4H), 6.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.52 1.37 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.24 (dd, J = 24.7, 12.8 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H).
일반적 과정 11에 이어 일반적 과정 8을 사용하여 INT -14로부터 화합물 254을 제조하였다.
3차-부틸 (S)-3-(4-(5-(2H-테트라졸-5- 일 )피리미딘-2- 일 )페닐)-2-(4-(3차-부틸)- 벤즈아미도 ) 프로파노에이트
Figure pct00138

DMF (2 mL) 중 3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-시아노피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -18 (34 mg, 0.07mmol) 용액에 NH4Cl (7.5 mg, 1.4 mmol) 및 NaN3 (7 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 100℃로 가열한 후 EA로 희석시키고 NaHCO3로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 분취용 HPLC에 의해 정제하여 4.6 mg (12%) 3차-부틸(S)-3-(4-(5-(2H-테트라졸-5-일)피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C29H33N7O3에 대한 계산치: 527.6이고; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.83 분 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.35 (s, 2H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 21.0, 13.6, 6.7 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 9H), 1.33 (s, 9H).
일반적 과정 12에 이어 일반적 과정 8을 사용하여 3차-부틸 (S)-3-(4-(5-(2H-테트라졸-5-일)피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트로부터 화합물 255을 제조하였다.
일반적 과정 10, 12 및 8을 사용하여 INT -14 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌인-1-온으로부터 화합물 256을 제조하였다.
일반적 과정 10, 12 및 8을 사용하여 INT -14 및 6-하이드록시피리딘-3-보론산 피나콜에스테르로부터 화합물 257을 제조하였다.
일반적 과정 10에 이어 일반적 과정 8을 사용하여 INT -13 및 5-(벤질옥시)-2-클로로피리미딘로부터 화합물 258을 제조하였다.
일반적 과정 10에 이어 8을 사용하여 INT -14 및 상기 적절한 보론산으로부터 화합물 259 및 260을 제조하였다.
3차-부틸 4-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )-3- 옥소피페라진 -1- 카르복실레이트
Figure pct00139

디옥산 (5 mL) 중 1-브로모-4-(헵틸옥시)벤젠 (447 mg, 1.65 mmol) 용액을 교반하면서 3차-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (330 mg, 1.65 mmol), 요오드화 구리 (31.4 mg, 0.17 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (234 mg, 1.65 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (456 mg, 3.30 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃로 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 플러그 셀라이트를 통하여 통과시키고 EA (50 mL)로 용리시켰다. 상기 유기물을 암모늄 클로라이드 (25 mL), 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 602 mg (89%) 3차-부틸 4-(4-(헵틸옥시)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C22H34N2O4에 대한 계산치: 390.5; 실측치 319.0 [M+H]+, tR = 2.90 분. (방법 4).
1-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )피페라진-2-온
Figure pct00140

3차-부틸 4-(4-(헵틸옥시)페닐)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (540 mg, 1.38 mmol)에 디옥산 (2.07 mL, 8.30 mmol) 중 4M HCl를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 침전물을 여과시키고, 헥산 (5 mL)으로 세척하고 건조시켰다. 상기 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (79/20/1 DCM/MeOH/NH4)에 의해 정제하여 무색 고체로서 325 mg (80%) 1-(4-(헵틸옥시)페닐)피페라진-2-온을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C17H26N2O2에 대한 계산치: 290.4; 실측치 291.0 [M+H]+, tR = 1.49 분. (방법 4).
일반적 과정 11 및 8을 사용하여 INT -12 및 1-(4-(헵틸옥시)페닐)피페라진-2-온으로부터 화합물 261을 제조하였다.
일반적 과정 11 및 8을 사용하여 유사한 방식으로 INT -12 및 1-(4-(헵틸옥시)페닐)이미다조리딘-2-온으로부터 화합물 262를 제조하였다.
일반적 과정 7, 14, 15 이 후 4를 사용하여 (S)-메틸 2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드, 4-(3차-부틸)벤조산 및 1-(4-(헵틸옥시)페닐)피페리딘-4-온으로부터 화합물 263을 제조하였다.
3차-부틸 4-(4-(헵틸 옥시 )페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00141

-78℃에서 THF (5 mL) 중 1-브로모-4-(헵틸옥시)벤젠 (668 mg, 2.46 mmol) 용액을 교반하면서 부틸리튬 (985 μl, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, THF (2 mL) 중 3차-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (491 mg, 2.46 mmol) 용액를 첨가하였다. 10 분 후, 냉각 배트(bath)를 제거하고 상기 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl (50 mL)에 붓고 Et2O (3 x 20 mL)로 추출시켰다. 상기 결합 유기물을 물 (20 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조 증발시켰다. 상기 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (5-70% AcMe 이소-헥산)에 의해 정제하여 0.4 g (33%) 3차-부틸 4-(4-(헵틸옥시)페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C23H37NO4에 대한 계산치: 391.5; 실측치 414.0 [M+Na]+, tR = 2.24 분. (방법 4).
4-(4-(헵틸 옥시 )페닐)피페리딘 ( INT -19 )
Figure pct00142

-30 ℃로 냉각된 DCM (2 mL) 중 3차-부틸 4-(4-(헵틸옥시)페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (388 mg, 0.99 mmol) 및 트리에틸실란 (791 μl, 4.95 mmol) 용액을 교반하면서 2,2,2-트리플루오로아세트산 (379 μl, 4.95 mmol) 용액을 드롭 방식으로 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 서서히 가온되도록 하면서 16 시간 동안 계속 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 얼음물/NaOH (50 mL/5 mL, 2 M)에 붓고 DCM (3 x 20 mL)로 추출시켰다. 상기 결합 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 NaHCO3 (20 mL)로 연속 세척하고, MgSO4 상에서 건조 증발시켜 왁스 같은 고체로서 166 mg (58%) 4-(4-(헵틸옥시)페닐)피페리딘 INT -19를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C18H29NO에 대한 계산치: 275.4; 실측치 276.0 [M+H]+, tR = 2.88 분. (방법 11).
일반적 과정 11에 이어 8을 사용하여 INT -12 및 INT -19로부터 화합물 264를 제조하였다.
일반적 과정 11에 이어 8을 사용하여 화합물 264와 유사한 방식으로 INT -12 및 3-(4-(헵틸옥시)페닐)피롤리딘으로부터 화합물 265를 제조하였다.
일반적 과정 11에 이어 8을 사용하여 INT -12 및 1-([1,1'-바이페닐]-4-일)피페라진으로부터 화합물 266을 제조할 수 있다.
일반적 과정 12, 8, 11에 이어 8을 사용하여 INT -12, 3차-부틸 4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-카르복실레이트 및 1-브로모헵탄로부터 화합물 267을 제조하였다.
일반적 과정 11, 8, 11에 이어 8을 사용하여 INT -12, 3차-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트 및 1-브로모-4-(헵틸옥시)벤젠로부터 화합물 268을 제조하였다.
일반적 과정 10, 10 및 8 순차적으로 사용하여 5-브로모-2-요오도피리딘, INT-13 및 (4-(헵틸옥시)페닐)보론산으로부터 화합물 269를 제조하였다.
일반적 과정 10, 10 및 8 순차적으로 사용하여 5-브로모-2-요오도피리딘, (4-(헵틸옥시)페닐)보론산 및 INT -13로부터 화합물 270을 제조하였다.
일반적 과정 10, 10 및 8 순차적으로 사용하여 5-브로모-2-요오도피리미딘, (4-(헵틸옥시)페닐)보론산 및 INT -13로부터 화합물 271을 제조하였다.
일반적 과정 10, 10 및 8 순차적으로 사용하여 2-브로모-5-요오도피라진, (4-(헵틸옥시)페닐)보론산 및 INT -13로부터 화합물 272를 제조하였다.
일반적 과정 10, 10 및 8 순차적으로 사용하여 3-클로로-6-요오도피리다진, (4-(헵틸옥시)페닐)보론산 및 INT -13로부터 화합물 273을 제조하였다.
3-(4- 브로모페닐 )-6-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )-1,2,4- 트리아진 ( INT -20 )
Figure pct00143

에탄올 (10 mL) 4-브로모벤조히드라지드 (1.85 g, 8.62 mmol) 용액을 교반하면서 아세트산 (1 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 교반시킨 후 2-브로모-1-(4-(헵틸옥시)페닐)에탄온 (1.35 g, 4.31 mmol) 용액에 T-4 및 소듐 아세테이트 (0.389 g, 4.74 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 환류에서 30 분 동안 가열시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성된 침전물을 여과시키고 이소-헥산 (20 mL)으로 세척한 후 건조시켰다. 상기 고체를 NMP에 용해시키고 120 ℃에서 16 시간 동안 가열시켰다. 상기 조 물질을 실온으로 냉각시키고, Et2O (4 mL)로 희석시키고, 여과시키고, 에탄올 (3 x 2 mL)로 제거하고, 여과시키고 건조시켜 오렌지색 고체로서 241 mg (13%) 3-(4-브로모페닐)-6-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-트리아진 INT -20을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C22H24BrN3O에 대한 계산치: 425.1; 실측치 426.3 [M+H]+, tR = 3.40 분 (방법 8).
화합물 274를 2-(4-브로모페닐)-4-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸 대신에 3-(4-브로모페닐)-6-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-트리아진 INT -20을 사용하여 제조하였다.
6-(4- 브로모페닐 )-3-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )-1,2,4- 트리아진 ( INT -21)
Figure pct00144

에탄올 (15 mL) 중 4-(헵틸옥시)벤조히드라지드 (400 mg, 1.60 mmol) 용액을 교반하면서 아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 교반시킨 후 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에탄온 (222 mg, 0.80 mmol) 및 소듐 아세테이트 (72.1 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였고 상기 용액을 환류에서 2 시간 동안 가열시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성된 결정을 여과시키고, 이소-헥산 (20 mL)으로 세척한 후 건조시켜 108 mg (31%) 6-(4-브로모페닐)-3-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-트리아진 INT -21을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C22H24BrN3O에 대한 계산치: 425.1; 실측치 426.1 [M+H]+, tR = 3.38 분 (방법 8).
화합물 275를 274와 유사한 방식으로 3-(4-브로모페닐)-6-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-트리아진 대신에 6-(4-브로모페닐)-3-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-트리아진 INT -21을 사용하여 제조하였다.
일반적 과정 7 및 8을 사용하여 화합물 274로부터 화합물 276을 제조하였다.
일반적 과정 10, 10 및 8 순차적으로 사용하여 INT -16 및 5-브로모-2-요오도피리딘로부터 화합물 277 및 278을 제조하였다.
일반적 과정 10, 10 및 8 순차적으로 사용하여 INT -16 및 3-클로로-6-요오도피리다진으로부터 화합물 279 및 280을 제조하였다.
일반적 과정 10, 10 및 8 순차적으로 사용하여 INT -16 및 2-브로모-5-요오도피라진으로부터 화합물 281 및 282를 제조하였다.
일반적 과정 7 및 8 순차적으로 사용하여 화합물 279 및 3차-부틸 글리시네이트로부터 화합물 283을 제조하였다.
일반적 과정 7 및 8 순차적으로 사용하여 화합물 281 및 3차-부틸 글리시네이트로부터 화합물 284를 제조하였다.
일반적 과정 7 및 8 순차적으로 사용하여 화합물 277 및 3차-부틸 글리시네이트로부터 화합물 285를 제조하였다.
2-(4-(헵틸 옥시 )페닐)-2-옥소에틸 4-브로모 벤조에이트
Figure pct00145

ACN (30 mL) 중 2-브로모-1-(4-(헵틸옥시)페닐)에탄온 INT -4 (1.3 g, 4.2 mmol) 및 4-브로모벤조산 (0.70 g, 3.5 mmol) 용액에 TEA (0.72 ml, 5.2 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 상기 혼합물을 수성 시트르산 및 EA에 붓고 10 분 동안 교반시킨 후 상기 고체를 여과에 의해 수집하였다. 상기 케이크를 물 및 이소-헥산로 세척한 후 건조하여 905 mg (57%) 2-(4-(헵틸옥시)페닐)-2-옥소에틸 4-브로모벤조에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C22H25BrO4에 대한 계산치: 432.1; 실측치 433.2 [M+H]+, tR = 3.24 분 (방법 8).
2-(4-브로모 페닐 )-5-(4-(헵틸 옥시 )페닐)-1H-이미다졸
Figure pct00146

톨루엔 (6 ml) 중 2-(4-(헵틸옥시)페닐)-2-옥소에틸 4-브로모벤조에이트 (905 mg, 2.09 mmol) 용액에 CH3COONH4 (1600 mg, 20.9 mmol)를 첨가하였다. 115℃에서 밤새 가열 후, 상기 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 희석시키고 DCM에서 추출하였다. 상기 유기 층을 조합시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 조 반응 혼합물을 크로마토그래피 (EA/ 헥산)에 의해 정제하여 370 mg (33%) 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C22H25BrN2O에 대한 계산치: 412.1; 실측치 413.2 [M+H]+, tR = 2.33 분 (방법 8).
2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )-1-((2-(트리 메틸실일 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H-이 미다 졸
Figure pct00147

DMF (4 ml) 중 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸 (370 g, 900 mmol) 용액에 NaH (40 mg, 980 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, THF (2 ml) 중 2-(트리메틸실일)에톡시메틸 클로라이드 (160 g, 990 mmol)를 드롭 방식으로 첨가하고 반응 혼합물 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 EA로 희석시키고 수성 NaHCO3로 세척하였다. 상기 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 황갈색 고체로서 32 mg (65%) 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1-((2-(트리메틸실일)에톡시)메틸)-1H-이미다졸을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C28H39BrN2O2Si에 대한 계산치: 542.2; 실측치 543.3 [M+H]+, tR = 3.35 분 (방법 8).
(S)-메틸 2-((3차-부톡시 카르보닐 )아미노)-3-(4-(4-(4-(헵틸 옥시 )페닐)-1-((2-(트리 메틸실일 )에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure pct00148

DMF (2 mL) 중 아연 (68 mg, 1.03 mmol) 현탁액을 교반하면서 I2 (12 mg, 0.05 mmol)로 처리하였다. 색이 사라진 후, ((R)-메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트 (110 mg, 0.34 mmol) 및 추가의 I2 (12 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, 상기 혼합물에서 기체를 제거한 후 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1-((2-(트리메틸실일)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (170 mg, 0.31 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (7 mg, 0.02 mmol) 및 Pd2(dba)3 (8 mg, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 추가의 기체 제거 후, DMF (2 mL)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 55 mg (25%) (S)-메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)-1-((2-(트리메틸실일)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C37H55N3O6Si에 대한 계산치: 665.9; 실측치 666.4 [M+H]+, tR = 3.10 분 (방법 8).
(S)- 메틸 2-아미노-3-(4-(4-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일) 페닐 )- 프로파노에이트
Figure pct00149

일반적 과정 8을 사용하여 (S)-메틸 2-아미노-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)페닐)프로파노에이트를 (S)-메틸 2-((3차-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐) -1-((2-(트리메틸실일)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일) 페닐)프로파노에이트로부터 제조하였다. LCMS-ESI (m/z) C26H33N3O3에 대한 계산치: 435.6; 실측치 436.3 [M+H]+, tR = 1.43 분 (방법 8).
(S)-2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(4-(4-(헵틸 옥시 )페닐)-1H-이미다졸-2-일)페닐)프로파노산 하이드로클로라이드 (화합물 286 )
Figure pct00150

DMF (1 mL) 중 4-(3차-부틸)벤조산 (25 mg, 0.14 mmol), (S)-메틸 2-아미노-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)페닐)프로파노에이트 (55 mg, 0.13 mmol) 및 TEA (53 μl, 0.38 mmol) 용액에 HATU (53 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, DCM에 희석시키고 수성 NaHCO3로 세척하였다. 상기 유기 층을 건조시키고 농축시켜 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 14 mg (17%) 메틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C37H45N3O4에 대한 계산치: 595.8; 실측치 596.4 [M+H]+, tR = 2.33 분. (방법 8).
일반적 과정 4를 사용하여 분리된에스테르 중간체를 탈보호시켜 밝은 황갈색 고체로서 14 mg (17.5%) (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)페닐)프로파노산 하이드로클로라이드 화합물 286을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C36H43N3O4에 대한 계산치: 581.8; 실측치 582.4 [M+H]+, tR = 6.56 분 (방법 9).
4-브로모-1-(4-(헵틸 옥시 )페닐)-1H-이미다졸
Figure pct00151

바이알에 (4-(헵틸옥시)페닐)보론산 (1.00 g, 4.24 mmol), 4-브로모-1H-이미다졸 (0.31 g, 2.1 mmol), Cu-(TMEDA)2(OH)2Cl2 (0.10 g, 0.21 mmol) 및 DCM (12 ml)을 충전시켰다. 실온에서 42 시간 교반 후, 상기 혼합물을 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 80 mg의 불순물이 섞인 생성물을 제공하였다. 크로마토그래피 (CAN / DCM)에 의해 추가로 정제하여 무색 오일로서 42 mg (6%) 4-브로모-1-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C16H21BrN2O에 대한 계산치: 336.1; 실측치 337.1 [M+H]+, tR = 2.71 분 (방법 8).
(S)-2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(1-(4-(헵틸 옥시 )페닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)프로파노산 (화합물 287 )
Figure pct00152

일반적 과정10을 사용한 제조. 2/2/1 THF/CAN/H2O (3 mL) 중 INT -13 (96 mg, 0.19 mmol) 및 4-브로모-1-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸 (64 mg, 0.19 mmol)을 포함하는 바이알에 Na2CO3 (40 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에서 기체를 제거하고 Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 120℃ 마이크로웨이브 반응기에서 30 분 동안 가열한 후, 상기 혼합물을 EA로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피 (EA/ 헥산)에 의해 정제하여 14 mg (12%) 상기 중간체 3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(1-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다.
일반적 과정 8에 따라서 상기 중간체를 탈보호시켜 9 mg (8%) (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(1-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)프로파노산, 화합물 287를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C36H43N3O4에 대한 계산치: 581.3; 실측치 582.2 [M+H]+, tR = 8.33 분 (방법 9).
(S)-2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4- 일 )-1H-피라졸-4-일)페닐)프로파노산 (화합물 288 )
Figure pct00153

일반적 과정10을 사용한 제조. 2/1 ACN/H2O (3 mL) 중 INT -13 (100 mg, 0.20 mmol) 및 4-브로모-1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸 (63 mg, 0.201 mmol)을 포함하는 바이알에 포화 수성 NaHCO3 (670 mL, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에서 기체를 제거하였고 Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 120℃ 마이크로웨이브 반응기에서 60 분 동안 가열한 후, 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상 분리 카트리지를 통하여 통과시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 58 mg (47%) 상기 중간체 3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일) -1H-피라졸-4-일)페닐) 프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C40H43N3O3에 대한 계산치: 613.8; 실측치 614.0 [M+H]+, tR = 3.02 분 (방법 8). 상기 중간체를 132 시간 동안 4M HCl / 디옥산에서 교반시키고 여과시켰다. 생성된 고체를 헥산으로 세척하여 13 mg 고체 생성물을 제공하였다. 상기 여과물을 강한 음이온 교환 (SAX) 칼럼상에 부하시키고, MeOH로 세척하고 MeOH 중 5% AcOH로 용리시켰다. 상기 용리 리큐르를 분말 고체로 조합시키고 진공에서 농축시켜 18 mg (32%) (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(1-(4'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)프로파노산 288을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C36H35N3O3에 대한 계산치: 557.3; 실측치 558.0 [M+H]+, tR = 9.37 분 (방법 9).
메틸 2-(4-브로모 페닐 )-2-(5-(3차-부틸) 티오펜 -2- 카르복사미도 )아세테이트
Figure pct00154

일반적 과정7을 사용한 제조. DMF (10mL) 중 메틸 2-아미노-2-(4-브로모페닐)아세테이트, HCl (730 mg, 2.6 mmol), 5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복실산 (480 mg, 2.6 mmol) 및 TEA (1090 μl, 7.8 mmol) 용액에 HATU (1090 mg, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반 후, 상기 반응 혼합물을 EA로 희석시키고 (100mL) 및 1M HCl (100 mL) 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 크로마토그래피 (EA /헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 900 mg (76%) 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)아세테이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C18H20BrNO3S에 대한 계산치: 410.3; 실측치 412.0 [M+2]+, tR = 2.71 분 (방법 8).
메틸 2-(5-(3차-부틸)티오펜-2- 카르복사미도 )-2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디 옥사 보롤란-2-일) 페닐 )아세테이트
Figure pct00155

일반적 과정10을 사용한 제조. 40℃에서 DMSO (10 mL) 중 2-(4-브로모페닐)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)아세테이트 (900 mg, 2.2 mmol), KOAc (650 mg, 6.6 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (670 mg, 2.6 mmol) 용액에서 기체를 제거하였다. PdCl2dppf (80 mg, 0.11 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 크로마토그래피 (EA / 헥산, 1% TEA)에 의해 정제하여 491 mg (41%) 메틸 2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 아세테이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C24H32BNO5S에 대한 계산치: 457.4; 실측치 458.0 [M+H]+, tR = 2.89 분 (방법 8).
2-(4-(5-브로모피리미딘-2- 일 )페닐)-2-(5-(3차-부틸) 티오펜 -2- 카르복사미도 )아세트산
Figure pct00156

일반적 과정10을 사용한 제조. THF (2 mL) 및 MeCN (2 mL) 중 메틸 2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도) -2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 아세테이트 (320 mg, 0.71 mmol) 및 5-브로모-2-요오도피리미딘 (220 mg, 0.78 mmol) 용액을 포화 수성 NaHCO3 (1600 μl, 1.40 mmol)으로 처리하고 기체를 제거 (N2 bubbling) 하였다. PdCl2dppf (26 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 120℃ 마이크로웨이브 반응기에서 30 분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 H2O (30 mL)에 붓고, AcOH로 산성화시키고 EA (3 x 15 mL)로 추출시켰다. 상기 결합 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고 크로마토그래피 (EA / 헥산, 1% AcOH)에 의해 정제하여 160 mg (46%) 2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)아세트산를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C21H20BrN3O3S에 대한 계산치: 473.0; 실측치 474.0 [M+H]+, tR = 2.68 분 (방법 8).
(S)-2-(5-(3차-부틸) 티오펜 -2- 카르복사미도 )-3-(4-(5-(4-(헵틸 옥시 )페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로파노산 (화합물 289 )
Figure pct00157

일반적 과정10을 사용한 제조. ACN (1.5 mL) 및 THF (1.5 mL) 중 2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)아세트산 (160 mg, 0.34 mmol), (4-(헵틸옥시)페닐)보론산 (94 mg, 0.40 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3 (930 μl, 0.84 mmol) 용액에서 기체를 제거하였다 (N2 버블링). PdCl2(dppf) (262 mg, 0.34 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 110℃ 마이크로웨이브 반응기에서 50 분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 EA 및 H2O 사이로 구분하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 크로마토그래피 (EA / 헥산, 1% AcOH)에 의해 정제하여 113 mg (55%) 2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)-2-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)아세트산 화합물 289를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C34H39N3O4S에 대한 계산치: 585.3; 실측치 586.0 [M+H]+, tR = 3.37 분 (방법 9).
(S)-N-(1-아미노-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )피리미딘-2-일) 페닐 )-1- 옥소프로판 -2-일)-4-(3차-부틸) 벤즈아미드
Figure pct00158

DMF (5 mL) 중 화합물 85 (245 mg, 0.413 mmol) 용액을 NH4Cl (180 mg, 3.3 mmol), DIEA (760 μl, 4.1 mmol) 및 HATU (170 mg, 0.4 mmol)로 처리하였다. 밤새 교반 후, 상기 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석시키고, 수성 0.5 M HCl (100 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 후 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔여물을 ACN (4 mL)로부터 재슬러리화하여 미세 고체로서 204 mg (77%) (S)-N-(1-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3차-부틸)벤즈아미드를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C37H44N4O3에 대한 계산치: 592.3; 실측치 593.0 [M+H]+, tR = 3.43 분 (방법 6).
(S)-메틸 3-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-4-(4-하이드록시페닐)부타노에이트
Figure pct00159

일반적 과정7을 사용한 제조. DMF (20 mL) 및 DCM (20 mL) 중 (S)-메틸 3-아미노-4-(4-하이드록시페닐)부타노에이트 하이드로클로라이드 (2.1 g, 8.7 mmol), 4-(3차-부틸)벤조산 (1.6 g, 9.0 mmol) 및 DIEA (3.5 ml, 18.8 mmol) 용액을 HATU (3.3 g, 8.5 mmol)로 처리하였다. 1 시간 후, 상기 혼합물을 1M HCl (100 mL)에 붓고 EA (3 x 50 mL)로 추출시켰다. 상기 결합 유기 추출물을 1M HCl (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (20 mL)로 계속하여 세척한 후 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔여물을 크로마토그래피 (EA/ 헥산)에 의해 정제하여 백색 바늘로서 2.3 g (72%) (S)-메틸 3-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-4-(4-하이드록시페닐) 부타노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C22H27NO에 대한 계산치: 369.4, 실측치 370.0 [M+H]+, tR = 2.52 분 (방법 6).
(S)-메틸 3-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-4-(4-(((트리플루오로 메틸 )설포닐)옥시)-페닐)부타노에이트
Figure pct00160

일반적 과정9를 사용한 제조. DCM (25 mL) (S)-메틸 3-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-4-(4-하이드록시페닐) 부타노에이트 (2.30 g, 6.3 mmol) 용액을 교반하면서 DIEA (1.4 ml, 7.6 mmol)로 처리한 후 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (2.5 g, 6.9 mmol)로 처리하였다. 18 시간 후, 상기 반응 혼합물을 DCM(100 mL), H2O (50 mL) 및 NaHCO3 (75 mL)으로 희석시키고 1 시간 동안 교반시켰다. 상기 유기 층을 분리하고, NaHCO3(100 mL)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 크로마토그래피 (EA/ 헥산)에 의해 정제하여 진한 오일로서 2.5 g (75%) (S)-메틸 3-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-4-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)부타노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C23H26F3NO6S에 대한 계산치: 501.5, 실측치 502 [M+H]+, tR = 3.20 분 (방법 6).
(S)-메틸 3-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)부타노에이트
Figure pct00161

N2 대기 하에서 바이알에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란e) (530 mg, 2.1 mmol), (S)-메틸 3-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-4-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)부타노에이트 (810 mg, 1.6 mmol), KOAc (280 mg, 4.8 mmol) 및 DMSO (14 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에서 기체를 제거하였다. Pd(dppf)Cl2 (59 mg, 0.08 mmol)를 첨가하고 상기 용액을 80℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA(100 mL)로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3 (50 ml) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 무색 결정질 고체로서 446 mg (57%) (S)-메틸 3-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C28H38BNO5에 대한 계산치: 479.4, 실측치 480.3 [M+H]+, tR = 2.86 분 (방법 6).
(S)-메틸 4-(4-(5-브로모피리미딘-2- 일 )페닐)-3-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-부타노에이트
Figure pct00162

일반적 과정10을 사용한 제조. 바이알에 (S)-메틸 3-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) (390 mg, 0.81 mmol), 5-브로모-2-요오도피리미딘 (240 mg, 0.85 mmol), Na2CO3 (170 mg, 1.6 mmol), THF (1.5 mL), ACN (1.5 mL) 및 H2O (0.75 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에서 기체를 제거하였고 PdCl2(dppf) (60 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃ 마이크로웨이브 반응기에서 60 분 동안 가열하였다. 상기 샘플을 냉각시키고, EA(50 mL)로 희석시키고 포화 수성NaHCO3 (30 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 무색 고체로서 205 mg (49%) (S)-메틸 4-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-3-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)부타노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C26H28BrN3O3에 대한 계산치: 510.4, 실측치 512.2 [M+H]+, tR = 2.77 분 (방법 6).
(S)-3-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-4-(4-(5-(4-(헵틸 옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)부타노산 (화합물 291 )
Figure pct00163

일반적 과정10 및 4를 사용한 제조 . 바이알에 (S)-메틸 4-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-3-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)부타노에이트 (180 mg, 0.35 mmol), (4-(헵틸옥시)페닐)보론산 (98 mg, 0.41 mmol), Na2CO3 (73 mg, 0.69 mmol), ACN (1.2 mL), THF (1.2 mL) 및 H2O (0.7 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에서 기체를 제거하였다. Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 110℃ 마이크로웨이브 반응기에서 80 분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 44 mg 메틸에스테르 중간체를 제공하였다. 상기 고체를 THF (1 mL) 및 1M LiOH (1 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반시키고, 농축시켜 1M HCl (1.5 mL)를 첨가하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 5 mL) 및 헥산 (2 x 5 mL)으로 세척하여 무색 고체로서 19 mg (9%) (S)-3-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-4-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)부타노산 화합물 291을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C38H45N3O4에 대한 계산치: 607.8, 실측치 608.4 [M+H]+, tR = 10.99 분 (방법 10).
5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘
Figure pct00164

MeOH (5 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (500 mg, 2.19 mmol) 용액에 소듐 메톡사이드 30% 용액 (0.40 mL, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고 이 후 농축시켰다. 상기 잔여물을 물 (5 mL)에 용해시키고 EA (3 x 5 mL)로 추출시켰다. 상기 결합 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 백색 고체로서 432 mg (88%) 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C5H4BrClN2O에 대한 계산치: 223.4; 실측치 224.2 [M+H]+, tR = 7.66 분. (방법 2).
5- 브로모 -2- 요오도 -4- 메톡시피리미딘
Figure pct00165

일반적 과정16을 사용하여 제조하였다: 57 % 수성 HI (1.0 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘 (100 mg, 0.447 mmol) 용액을 교반하면서 요오드화 나트륨 (125 mg, 0.838 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 16 시간 동안 교반시키고, 냉각 후 NaHCO3 (5 mL)로 퀀칭하고 EA (3 x 5 mL)로 추출시켰다. 상기 결합 유기물을 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 회색 고체로서 22.0 mg (16%) 5-브로모-2-요오도-4-메톡시피리미딘을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C5H4BrIN2O에 대한 계산치: 314.9; 실측치 315.9 [M+H]+, tR = 8.22 분. (방법 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.25 (s, 1H), 4.07 (s, 3H).
3차-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모-4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure pct00166

일반적 과정10을 사용하여 제조하였다: 아세토니트릴 (0.80 mL), THF (0.80 mL) 및 H2O (0.40 mL) 중 3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -13 (30.0 mg, 0.06 mmol), 5-브로모-2-요오도-4-메톡시피리미딘 (22.3 mg, 0.07 mmol) 및 소듐 카보네이트 (12.5 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에서 10 분 동안 기체를 제거하였다. Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2 (5 mg, 0.005 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 110℃ 마이크로웨이브에서 30 분 동안 가열시켰다. 냉각 후, 상기 반응물을 NaHCO3 (5 mL)로 희석하고, EA (3 x 5 mL)로 추출시켰고 상기 결합 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (EA/헥산)에 의해 정제하여 칼럼 크로마토그래피 (EA/헥산) 20.0 mg (60%) 3차-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모-4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C29H34BrN3O4에 대한 계산치: 568.5; 실측치 514.2 [M-tBu+H]+, tR = 11.0 분. (방법 2).
3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-(헵틸 옥시 )페닐)-4-메톡시피리미딘-2- 일 )페닐)프로파노에이트
Figure pct00167

일반적 과정10을 사용하여 제조하였다: 아세토니트릴 (0.80 mL), THF (0.80 mL) 및 H2O (0.40 mL) 중 3차-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모-4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트 (18.0 mg, 0.031 mmol), (4-(헵틸옥시)페닐)보론산 (10.0 mg, 0.042 mmol) 및 소듐 카보네이트 (8.97 mg, 0.084 mmol)의 혼합물에서 10 분 동안 기체를 제거하였다. Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2 (3.09 mg, 0.003 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 110℃ 마이크로웨이브에서 30 분 동안 가열시켰다. 냉각 후, 상기 반응물을 NaHCO3 (5 mL)로 희석시키고 EA (3 x 5 mL)로 추출시켰다. 상기 결합 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔여물을 칼럼 크로마토그래피 (EA:헥산)에 의해 정제하여 옅은 노란색 고체로서 20.0 mg (60%) 3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C42H53N3O5에 대한 계산치: 679.8; 이온은 관찰되지 않음, tR = 13.83 분. (방법 2).
(S)-2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-(헵틸 옥시 )페닐)-4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)프로파노산 (화합물 292 )
Figure pct00168

일반적 과정8을 사용하여 제조하였다: DCM (1 mL) 중 3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐 -4-메톡시피리미딘-2-일)페닐) 프로파노에이트 (20.0 mg, 0.029 mmol) 용액을 TFA (0.350 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 농축시키고 상기 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 옅은 노란색 고체로서 15.0 mg (82%) (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)프로파노산, 화합물 292를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C38H45N3O5에 대한 계산치: 623.8; 이온은 관찰되지 않음, tR = 12.17 분. (방법 2).
일반적 과정 10, 10 및 8 순차적으로 사용하여 3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -13 및 5-브로모-2-클로로-N,N-디메틸피리미딘-4-아민로부터 화합물 293를 제조하였다.
일반적 과정 10, 10 및 8 순차적으로 사용하여 3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -13 및 5-브로모-2-요오도-4-메틸피리딘로부터 화합물 294를 제조하였다
5- 브로모 -2- 요오도 -4-( 트리플루오로메틸 )피리딘
Figure pct00169

일반적 과정17을 사용하여 제조하였다: 아세토니트릴 (2 mL) 중 5-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (150 mg, 0.576 mmol) 용액을 교반하면서 요오드화 나트륨 (518 mg, 3.45 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 가열하고 아세틸 클로라이드 (26.0 mg, 0.345 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 90 분 동안 교반시켰다. 냉각 후, 상기 반응물을 NaHCO3 (5 mL)로 퀀칭하고 EA (3 x 5 mL)로 추출시켰다. 상기 결합 유기물을 염수 (10 mL)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용되는 백색 결정질 고체로서 80.0 mg (40%) 5-브로모-2-요오도-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C6H2BrF3IN에 대한 계산치: 351.9; 실측치 352.5 [M+H]+, tR = 3.91 분. (방법 1).
일반적 과정 10, 10 및 8 순차적으로 사용하여 3차-부틸 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 INT -13 및 5-브로모-2-요오도-4-(트리플루오로메틸)피리딘로부터 화합물 295를 제조하였다.
(S)-(2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )피리미딘-2-일) 페닐 )프로판오일)글리신 (화합물 297 )
Figure pct00170

일반적 과정7 및 8을 사용하여 제조하였다: DMF (3 mL) 중 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노산 화합물 85 (185 mg, 0.312 mmol), 3차-부틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (52.2 mg, 0.312 mmol) 및 DIEA (163 μl, 0.935 mmol) 용액에 HATU (124 mg, 0.327 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 조 물질을 EA (50 mL)로 희석시키고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 중간체 3차-부틸에스테르 (110 mg)를 제공하였다.
3차-부틸에스테르를 DCM(1 mL)에 용해시키고 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 조 혼합물을 DMSO (0.8 mL)에 용해시키고 추가의 물 (3 mL)에 의해 침전시켰다. 상기 침전물을 여과시키고, 물 (3 mL) 및 헥산 (2 x 2 mL)으로 세척하여 무색 고체로서 58 mg (28%) (S)-(2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일) 페닐) 프로판오일)글리신, 화합물 297을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C39H46N4O5에 대한 계산치: 650.4; 실측치 651.4 [M+H]+, tR = 10.43 분 (방법 10). 카이랄 순도 92% e.e. (카이랄 방법). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.62 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 2H), 7.84 - 7.70 (m, 4H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.90 - 4.75 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.7, 11.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.51 - 1.21 (m, 17H), 0.94 - 0.80 (m, 3H).
(S)-3-(2-(4-(3차-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-(헵틸 옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미드)프로파노산 (화합물 298 )
Figure pct00171

일반적 과정7 및 8을 사용하여 제조하였다: DMF (3 mL) 중 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노산 화합물 85 (173 mg, 0.29 mmol), 3차-부틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 (53 mg, 0.29 mmol) 및 DIEA (153 μl, 0.87 mmol) 용액을 교반하면서 HATU (116 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 상기 조 물질을 EA (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 중간체 3차-부틸에스테르 (122 mg)를 제공하였다.
3차-부틸에스테르를 DCM(1 mL)에 용해시키고 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였고 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 조 혼합물을 DMSO (0.8 mL)에 용해시키고 추가의 물 (3 mL)에 의해 침전시켰다. 상기 침전물을 여과시키고, 물 (3 mL) 및 헥산 (2 x 2 mL)으로 세척하여 무색 고체로서 48 mg (25%) (S)-3-(2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미드)프로파노산, 화합물 298을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C40H48N4O5에 대한 계산치: 664.4; 실측치 665.4 [M+H]+, tR = 10.36 분 (방법 10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.26 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 - 8.25 (m, 2H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.96 - 7.65 (m, 4H), 7.65 - 7.36 (m, 4H), 7.28 - 6.99 (m, 2H), 4.84 - 4.64 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 13.7, 4.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.7, 10.4 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.50 - 1.20 (m, 17H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
(S)-4-(3차-부틸)-N-(3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )피리미딘-2-일) 페닐 )-1-( 메틸설폰아미도 )-1- 옥소프로판 -2-일) 벤즈아미드 (화합물 299 )
Figure pct00172

DMF (1.5 mL) 중 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노산 화합물 85 (78.0 mg, 0.13 mmol), 메탄설폰아미드 (20.0 mg, 0.21 mmol) 및 DMAP (16.1 mg, 0.13 mmol) 용액에 EDC (40.3 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EA (50 mL)로 희석시키고, 수성 포화 소듐 바이카보네이트 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (헥산 / EA)에 의해 정제하여 무색 고체로서 36 mg (40%) (S)-4-(3차-부틸)-N-(3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)-1-(메틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)벤즈아미드, 화합물 299를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C38H46N4O5S에 대한 계산치: 670.3; 실측치 671.3 [M+H]+, tR = 11.01 분 (방법 10).
일반적 과정 3 또는 7에 이어 4 또는 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노산 화합물 85로부터 화합물 300 및 304를 제조하였다.
일반적 과정 3 또는 7에 이어 4 또는 8을 사용하여 (S)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-이소프로필벤즈아미도)프로파노산 화합물 94로부터 화합물 305 및 317을제조하였다.
일반적 과정 7 에 이어 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헥실옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노산 화합물 225로부터 화합물 318을 제조하였다.
(S)-(2-(5-(3차-부틸) 티오펜 -2- 카르복사미도 )-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판오일)글리신 (화합물 319 )
Figure pct00173

일반적 과정7 및 4를 사용하여 제조하였다: DMF (2 mL) 중 (S)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노산 화합물 192 (100 mg, 0.167 mmol), 메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (23.03 mg, 0.18 mmol) 및 HATU (76 mg, 0.20 mmol) 용액에 TEA (93 μl, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EA(25 mL)로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3(2 x 25 mL) 및 1 M HCl (2 x 25 mL)로 세척하였다. 상기 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 상기 고체를 크로마토그래피 (EA / 헥산)에 의해 정제하여 무색 고체로서 메틸에스테르 중간체를 제공하였다.
상기 고체를 THF (3 mL)에 용해시키고 1 M LiOH (333 μl, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 생성된 노란색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하고 THF를 진공에서 제거하였다. 상기 잔여물을 물에 현탁시키고 상기 혼합물을 진공에서 여과시켰다. 상기 고체를 MeOH로 공비혼합물화하고 진공 오븐에서 건조하여 노란색 고체로서 48 mg (44 %) (S)-(2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판오일)글리신, 화합물 319를 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C37H44N4O5S에 대한 계산치: 656.3; 실측치 657.0 [M+H]+, tR = 10.34 분 (방법 10). 카이랄 순도 was calculated at 95% e.e. (카이랄 방법). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.61 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.51 - 8.41 (m, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.31 (s, 17H), 0.94 - 0.81 (m, 3H).
((S)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2- 카르복사미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )피리미딘-2-일) 페닐 )프로판오일)-L-글루타민 (화합물 320 )
Figure pct00174

일반적 과정7 및 8을 사용하여 제조하였다: DMF (4 mL) 중 (S)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노산 화합물 192 (250 mg, 0.42 mmol), (S)-3차-부틸 2,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 하이드로클로라이드 (109 mg, 0.46 mmol) 및 TEA (145 μl, 1.04 mmol) 용액을 교반하면서 HATU (190 mg, 0.50 mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석시키고, 1M HCl (50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
상기 조 생성물을 DCM(5 mL)에 용해시키고 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 3 시간 후, 톨루엔 (10 mL)를 첨가하고 용매를 제거하였다. 상기 화합물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 백색 분말로서 78 mg (25%) ((S)-2-(5-(3차-부틸)티오펜-2-카르복사미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판오일)-L-글루타민, 화합물 320을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C40H49N5O6S에 대한 계산치: 727.3; 실측치 728.0 [M+H]+, tR = 10.71 분 (방법 10). 카이랄 순도 90% d.e. (카이랄 방법). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.15 (s, 2H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.81 - 4.65 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.47 - 1.20 (m, 17H), 0.93 - 0.82 (m, 3H).
일반적 과정 3 또는 7에 이어 4 또는 8을 사용하여 화합물 192로부터 화합물 321 및 350을 제조하였다.
일반적 과정 7에 이어 4 또는 8을 사용하여 화합물 165로부터 화합물 351 및 368을 제조하였다.
일반적 과정 7에 이어 8을 사용하여 화합물 139로부터 화합물 369을 제조하였다.
일반적 과정 7에 이어 8을 사용하여 화합물 167로부터 화합물 370을 제조하였다.
일반적 과정 7에 이어 8을 사용하여 화합물 142로부터 화합물 371을 제조하였다.
일반적 과정 7에 이어 8을 사용하여 화합물 143으로부터 화합물 372를 제조하였다.
일반적 과정 7에 이어 8을 사용하여 화합물 182로부터 화합물 373을 제조하였다.
일반적 과정 3 또는 7에 이어 4 또는 8을 사용하여 화합물 193로부터 화합물 374 및 379를 제조하였다.
일반적 과정 7에 이어 8을 사용하여 화합물 191로부터 화합물 380을 제조하였다.
(S)-4-(3차-부틸)-N-(3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 ) 페닐 )피리미딘-2-일) 페닐 )-1-((2-(메 틸설폰아 미도)-2- 옥소에틸 )아미노)-1- 옥소프로판 -2-일) 벤즈아미드 (화합물 381 )
Figure pct00175

DCM (2 mL) 중 (S)-(2-(4-(3차-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판오일) 글리신 화합물 297 (75.0 mg, 0.11 mmol), 메탄설폰아미드 (12.1 mg, 0.13 mmol), HATU (52.6 mg, 0.14 mmol) 및 DMAP (1.41 mg, 0.01 mmol) 현탁액에 TEA (32.1 μl, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 노란색 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(2 mL)로 세척하였고 상기 혼합물을 상 분리 카트리지를 통해 통과시켰다. 상기 유기 상을 진공에서 농축시켜 노란색 고체를 제공하였다. 상기 조 생성물을 크로마토그래피 (EA / 1% AcOH 헥산 중)에 의해 정제하여 노란색 고체로서 9 mg (11%) (S)-4-(3차-부틸)-N-(3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)-1-((2- (메틸설폰아미도)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤즈아미드, 화합물 381을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) C40H49N5O6S에 대한 계산치: 727.3; 실측치 728.0 [M+H]+, tR = 10.51 분 (방법 10).
선택 화합물 및 그의 해당 분석 데이타는 표 1에서 제시되고, 여기서 상기 LCMS 데이타는 나타난 방법을 사용하여 수집되었다.
［표 1］
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
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Figure pct00189
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Figure pct00192
Figure pct00193
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Figure pct00245
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Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251

생물학적 분석
분석 과정
GLP-1 PAM 시프트 cAMP 분석: 고정 농도의 화합물의 존재 하의 펩티드 리간드의 복용량 반응
CRE-bla CHO-K1 세포주를 발현하는 GLP-1R은 Invitrogen으로부터 구입하였다. 세포를 384-웰 백색 평평한 바닥 플레이트에 5000 세포/웰/20 μL 성장 배지 (DMEM-High 글루코오스, 10% 투석 FBS, 0.1 mM NEAA, 25 mM Hepes, 100U/mL 페니실린/100μg/mL 스트렙토마이신, 5 μg/mL 블라스티시딘, 600 μg/mL 히그로마이신)로 시딩(seeding)하고 5% CO2, 37℃에서 18 시간 동안 인큐베이션 시켰다. 성장 배지를 12 mL 분석 완충액 (Hanks Balanced 염 용액, 10 mM Hepes, 0.1% BSA, pH 7.4)로 교체하였다. 5x 펩티드 복용량 반응 곡선 (12-point)을, 1.5 mM IBMX, 12.5% DMSO 및 50 μM 화합물을 포함하는 분석 완충액에서 생성시켰다. 펩티드 리간드는 GLP-1(9-36)이다. 5x 펩티드 복용량 반응 + 화합물 믹스를 첨가하고 (3 mL) 세포를 30 분 동안 37℃에서 인큐베이션 시켰다. cAMP의 직접 검출은 제조자의 지시에 따라 DiscoveRx HitHunter cAMP 키트를 사용하여 수행하고 발광도는 SpectraMax M5 플레이트 리더를 사용하여 해독하였다. 발광도는 비-선형 회귀(regression)에 의해 분석하여 EC50 및 Emax를 측정하였다. GLP-1(7-36) 복용량 반응을 최고 효율을 측정하기 위해 포함시켰다.
EC20 GLP-1(9-36) PAM cAMP 분석: 고정 농도의 GLP-1 (9-36)의 존재 하에서의 화합물의 복용량 반응.
성장 배지 (DMEM-High 글루코오스, 10% 투석 FBS, 0.1 mM NEAA, 25 mM Hepes, 100U/mL 페니실린/100 μg/mL 스트렙토마이신, 5 μg/mL 블라스티시딘, 600 μg/mL 히그로마이신)에서 배양된 GLP-1R CRE-bla CHO-K1 세포를 트립신 처리하여 384-웰 백색 평평한 바닥 플레이트에 5000 세포/웰/12 μL 분석 완충액 (Hanks Balanced Salt solution, 10 mM Hepes, 0.1% BSA, pH 7.4)으로 현탁액에 플레이팅하였다. 5x 화합물 복용량 반응 곡선 (12-포인트)를 1.5 mM IBMX, 12.5% DMSO를 포함하는 분석 완충액에서 생성시켰다. GLP-1(9-36)를 1.5 mM IBMX 및 12.5% DMSO를 포함하는 분석 완충액에서 4.2 μM으로 희석시켰다. 5x 화합물 복용량 반응을 첨가하고 (3 μL), 이 후 0.5 μL GLP-1(9-36)를 첨가하고 세포를 30 분 동안 37℃에서 인튜베이션시켰다. cAMP 직접 검출은 DiscoveRx HitHunter cAMP 키트를 사용하여 제조자의 지시에 따라 수행하고 발광도는 SpectraMax M5 플레이트 리더를 사용하여 해독하였다. 발광도는 cAMP 표준 곡선을 사용하여 총 cAMP로 전환시키고 데이타는 비-선형 회귀에 의해 분석하여 EC50 및 Emax를 측정하였다.
펩티드 서열
GLP-1(7-36): HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2. GLP-1(9-36): EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2. GLP-1(7-36)은 GenScript로부터 구입하였다. GLP-1(9-36)은 Biopeptide Co., Inc로부터 구입하였다.
보고된 GLP-1 활성도
선택 GLP-1 조절제의 활성도 데이타는 표 2에서 제시된다. EC20 GLP-1(9-36) PAM 활성도 범위는 하기와 같다: +는 활성도 < 0.8 μM를 의미하고, ++는 0.8 및 2.5 μM 사이의 활성도를 의미하고, +++는 2.5 및 5 μM 사이의 활성도를 의미하고 ++++는 5 내지 10 μM 사이의 활성도를 의미한다.
［표 2］
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
생체내 분석
생체내 과정
C57Bl/6 마우스에서 경구 글루코오스 내성 시험.
글루코오스를 맞추기 위해 이들 화합물을 사용하면 경구 글루코오스 내성 시험(oGTT)을 사용하여 마우스에서 평가할 수 있다. 프로토콜은 Duez et. al (Endocrinology, January 2009, 150(1):56-62)에 기재되어 있다. C57BL/6 수컷 마우스에 장기간 캐뉼러를 삽입한다. 5일의 회복 기간 후, 마우스를 4 시간 동안 단식시킨다. 살린 또는 엑센딘-4의 볼루스의 투여 또는 상기 화합물의 투여 전에 기준 혈액 샘플을 수집한다. 이 후 즉시, 마우스에 경구적 위관 영양법 (시간 0)에 의해 글루코오스 (1.5 g/kg)의 볼루스를 제공한다. 글루코오스 측정(BD glucometer; Becton-Dickinson, Lincoln Park, NJ)을 위해 꼬리 끝 부분에서 빈번한 시간 간격으로 혈액 샘플을 수집한다. 혈장 인슐린 측정을 위해, 글루코오스 투여 후 5 분에 꼬리 정맥에서 혈액 샘플을 제거한다.
fa/fa 랫트에서 경구 글루코오스 내성 시험.
글루코오스를 맞추기 위해 이들 화합물을 사용하면 경구 글루코오스 내성 시험(oGTT)을 사용하여 랫트에서 평가할 수 있다. 프로토콜은 Pederson et. al. (Diabetes, Vol. 47, August 1998, 1253-1258)에 기재되어 있다. 하룻밤 단식 후, 마른 동물 또는 비만 동물에 40 % 용액 (wt/vol)으로서 시린지 및 공급 튜브(1 g/kg)에 의해 경구 글루코오스를 투여한다. 화합물을 용해시키고 글루코오스와 마찬가지로 투여한다. 대조군 실험에서, 비히클을 경구 글루코오스와 마찬가지로 투여한다. 글루코오스 투여 후 0 및 5, 10, 20, 30 및 60 분에 의식이 있고 억제되지 않은 랫트의 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 헤파린 처리 모세관 튜브로 수집한다. 혈액 샘플을 4℃에서 원심분리하고 글루코오스 및 인슐린 측정 분석시까지 혈장을 -20℃에서 저장한다. 글루코오스 수준을 글루코오스 옥시다아제 과정(Beckman glucose analyzer; Fullerton, CA)을 사용하여 측정한다.
전술된 다양한 실시형태를 조합하여추가의 실시형태가 제공할 수 있다. 본 명세서에서 언급되고/되거나 출원 데이타 쉬트에 나열된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 출원은 그 전부가 본 명세서에서 참조로서 포함된다. 상기 실시형태의 측면들은 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 사용하여 필요한 경우 변형되어 추가의 실시형태를 제공할 수 있다. 이러한 변화 및 다른 변화는 상기의 상세한 설명의 관점에서 실시형태로 이루어질 수 있다. 일반적으로, 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 용어는 발명의 상세한 설명과 특허청구범위에서 기술된 특정 실시형태에 특허청구범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안되고, 이러한 특허청구범위가 허용하는 균등물의 전 범위와 마찬가지로 모든 가능한 실시형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 특허청구범위는 상기의 설명에 의해 제한되지 않는다.
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Claims (33)

  1. 하기 화학식 I-R 또는 I-S의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 이성체, 거울상이성체, 라세미체, 염, 에스테르, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00257

    I-S

    상기 식에서,
    A는 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 이러한 헤테로 원자는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택되고 또한 이러한 헤테로사이클릴의 임의의 고리 원자가 하나 또는 그 이상의 R4로 임의로 치환된될 수 있고;
    B는 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
    C는 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
    Y1 및 Y2는 둘다 제로이거나 또는 Y1 또는 Y2의 하나는 -NH- 또는 -O-이고 또한 다른 Y1 또는 Y2는 제로이고;
    Z는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
    각각의 R1은 독립적으로 H 또는 C1 -4 알킬이고;
    R2는 -OH, -O-R8, -N(R1)-SO2-R8, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOH, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7) 또는 -N(R1)-헤테로사이클릴이고;
    각각의 R3 및 R4는 독립적으로, H, 할로, 알킬, R31로 치환된 알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, -OH, -OR8, -CN, -NO2, -NR1R8 ,, -C(O)R8, -C(O)NR1R8, -NR1C(O)R8, -SR8 , -S(O)R8, -S(O)2R8, -OS(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8 또는 -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOH이거나; 또는 동일 탄소 원자 상의 임의의 2 개의 R3 또는 R4 그룹이 함께 취하여 옥소를 형성하며;
    각각의 R31은 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, -NR41R42 또는 알콕시이고;
    각각의 R40은 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    각각의 R41 및 R42는 독립적으로 R40 또는 -(CH2)n-COO-R40, -C(O)-R40, 아릴, 헤테로아릴이거나, 또는 2 개는 이들이 부착될 수 있는 N 원자와 함께 취하여 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고;
    W1는 제로 또는 -L1-(CRaRb)m-L1-R6이고;
    각각의 L1은 독립적으로, 화학식 I-R 또는 I-S의 구조의 가까운 것에서 먼 말단까지, 제로, -C(O)O-, -S(O2)-, -S-, -N(R1)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-C(O)-O-, -C(O)- 또는 -S(O2)-NR1-이고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고, 이 중 임의의 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬은 R7 또는 -(CH2)mC(O)OR40, -(CH2)mOR40, -(CH2)mSR40, -(CH2)mNR41R42, -(CH2)mC(O)NR41R42로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된될 수 있거나; 또는 임의의 2 개의 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소와 함께 취하여 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R1 및 Ra 또는 Rb 중 임의의 하나는 함께 취하여 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R5는 R7, -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7 또는 -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R7이고;
    R6은 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬이고, 이 중 임의의 것은 R7 또는 -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7로 임의로 단일 또는 다중 치환된될 수 있고;
    R7은 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, -OH, -OR8, -CN, -NR1R8 , -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -NR1(CRaRb)mR8, -C(O)R8, -NR1(CRaRb)mCOOH, -NR1C(O)R8, -C(O)NR1R8, -SR8 , -S(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR1R8, -NR1S(O)2R8이거나; 또는 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬로부터 선택된 고리 부분이고, 여기서 이러한 고리 부분은 할로, -OH, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 퍼할로알킬로 임의로 단일 또는 다중 치환된되며;
    각각의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고;
    L2는 독립적으로, 화학식 I-R 또는 I-S의 구조의 가까운 것에서 먼 말단까지, 제로, -O-, -OC(O)-, -NR1-, -C(O)NR1-, -N(R1)-C(O)-, -S(O2)-, -C(O)- 또는 -S(O2)-N(R1)-이고;
    각각의 L3은 독립적으로 제로, -O- 또는 -N(R1)-이고;
    각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 n은 독립적으로 0 또는 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 r은 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
    각각의 s는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, Y1 및 Y2가 제로이고, Z가 -C(O)-이고, A가 5- 또는 6-원 헤테로아릴 그룹인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물:

    Figure pct00258

    Figure pct00259

    Figure pct00260

    Figure pct00261

    Figure pct00262

    Figure pct00263

    Figure pct00264

    또는
    Figure pct00265

  4. 제1항에 있어서, Y1 및 Y2가 제로이고, Z가 -C(O)-이고, A가 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로사이클릴 그룹인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00266

    Figure pct00267

    또는
    Figure pct00268


  6. 제1항에 있어서, Y1 및 Y2가 제로이고, Z가 -C(O)-이고 또한 C가 아릴인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물:

    Figure pct00269

    또는
    Figure pct00270

  8. 제1항에 있어서, Y1 및 Y2가 제로이고, Z가 -C(O)-이고 또한 C가 헤테로사이클릴인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00271


    Figure pct00272


    Figure pct00273


    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276

    또는
    Figure pct00277

  10. 제1항에 있어서, Y1 및 Y2가 제로이고, Z가 -C(O)-이고, B가 아릴 또는 아릴알킬인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00278

    또는
    Figure pct00279

  12. 제1항에 있어서, Y1 및 Y2가 제로, Z가 -C(O)-이고, B가 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물:

    Figure pct00280

    Figure pct00281

    Figure pct00282

    Figure pct00283

    Figure pct00284

    또는
    Figure pct00285


  14. 제1항에 있어서, Y1 및 Y2가 제로이고, Z가 -S(O)2-인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00286

  16. 제1항에 있어서, Y1이 제로이고, Y2가 -O-이고, Z가 -C(O)-인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00287

  18. 제1항에 있어서, Y1이 NH이고, Y2가 제로이고, Z가 -C(O)-인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 하기의 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00288

  20. 제1항의 화합물을 적어도 1 개의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  21. 제1항의 화합물 및 이차약물을 포함하는 약학적 조합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 이차약물이 글루카곤 수용체, GIP 수용체, GLP-2 수용체 또는 PTH 수용체 또는 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 수용체에 대한 작용제 또는 조절제인 약학적 조합물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 이차약물이 엑세나타이드, 리라글루타이드, 타스포글루타이드, 알비글루타이드 또는 릭시세나타이드인 약학적 조합물.
  24. 제21항에 있어서, 상기 이차약물이 DPPIV 저해제인 약학적 조합물.
  25. 제1항의 화합물 또는 제20항의 약학적 조성물 또는 제22항의 약학적 조합물의 유효량과 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체를 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 수용체의 활성화, 증진화, 조절 또는 작용화 방법.
  26. 필요로 하는 개체에서의 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1) 수용체의 활성화, 증진화, 조절 또는 작용화 방법으로서, 제1항의 화합물 또는 제20항의 약학적 조성물 또는 제22항의 약학적 조합물을 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체의 활성화, 증진화, 조절 또는 작용화가 의학적으로 나타나는 환자의 이상증의 치료 방법으로서, 환자에게 유리한 효과를 제공할 수 있을 만큼 충분한 기간과 횟수로 상기 환자에게 제1항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 이상증이 유형 I 당뇨병, 유형 II 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과도한 식욕, 불충분한 포만감 또는 대사장애인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 이상증이 유형 I 당뇨병 또는 유형 II 당뇨병인 방법.
  30. 약물로서 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항의 약학적 조성물.
  31. 글루카곤-유사 펩티드 1 수용체의 활성화, 증진, 조절 또는 작용이 의학적으로 나타나는 환자의 이상증을 치료하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제20항의 약학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 이상증이 유형 I 당뇨병, 유형 II 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과도한 식욕, 불충분한 포만감 또는 대사장애인 화합물 또는 조성물.
  33. 제31항에 있어서, 상기 이상증이 유형 I 당뇨병 또는 유형 II 당뇨병인 화합물 또는 조성물.



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