MX2014006622A - Derivados de acido carboxilico que comprenden cuatro ciclos, que actuan como moduladores del receptor del peptido 1 similar al glucagon (glp-1) para terapia de enfermedades como la diabetes. - Google Patents

Derivados de acido carboxilico que comprenden cuatro ciclos, que actuan como moduladores del receptor del peptido 1 similar al glucagon (glp-1) para terapia de enfermedades como la diabetes.

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Manisha Moorjani
Liming Huang
Adam R Yeager
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Thomas Fowler
Andrew Novak
Premji Meghani
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Abstract

La invención se refiere a los compuestos que están caracterizados por poseer al menos cuatro ciclos (A-C y anillo de fenileno). Tales compuestos modulan el receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y tienen un uso terapéutico que incluye trastornos tales como diabetes, obesidad y apetito excesivo. Los compuestos actúan como moduladores o potenciadores del receptor de GLP-1, o actúan con los ligandos del receptor incluyendo los péptidos de GLP-1, GLP-1(7-36) y GLP-1(9-36), o con las terapias basadas en péptidos, tales como exenátido y el liraglútido. Se reclaman los compuestos de las siguientes estructuras generales ("~"1 representa estereoquímica no definida): [Fórmula I] donde las variables A, B, C, Y1, Y2, Z, R1, R2, R3, R4, R5, W1, n, p y q son como se definen en las reivindicaciones.

Description

DERIVADOS DE ACIDO CARBOXILICO QUE COMPRENDEN CUATRO CICLOS, QUE ACTUAN COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DEL PEPTIDO 1 SIMILAR AL GLUCAGON (GLP-1) PARA TERAPIA DE ENFERMEDADES COMO LA DIABETES Campo de la Invención La invención se refiere a compuestos que se enlazan al receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1, por sus siglas en Inglés) , a los métodos para su síntesis, y los métodos para su uso terapéutico y/o profiláctico. La presente invención está dirigida a los compuestos adaptados para actuar como moduladores o potenciadores del receptor de GLP-1, incluyendo los péptidos GLP-1 (7-36) y GLP-1 (9-36) , así como las terapias basadas en péptidos tales como exenátido y liraglútido.
Antecedentes de la Invención El receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1R) pertenece a la Familia Bl de los siete receptores acoplados a la proteína G transmembranal , y su ligando agonista natural es el péptido 1 similar al glucagón, hormonal peptídico (GLP-1) . GLP-1 es una hormona peptídica que surge por su escisión - enzimática alternativa a partir del proglucagón, el precursor prohormonal para GLP-1, el cual es altamente expresado en células enteroendócrina del intestino, las células alfa del páncreas endocrino (islotes de Ref . 278735 Langerhans) , y el cerebro (Kieffer T. J. y Habener, J. F. Endocrin. Rev. 20:876-913 (1999) ; Drucker, D. J., Endocrinology 142:521-7 (2001); Hoist, J. J. , Diabetes Metab. Res. Rev. 18:430-41 (2002)) . Las acciones iniciales de GLP-1 observadas fueron sobre las células productoras de insulina de los islotes, donde ésta estimula la secreción de insulina dependiente de la glucosa. Subsecuentemente, múltiples acciones antidiabetogénicas adicionales a GLP-1 fueron descubiertas, incluyendo la estimulación del crecimiento y la inhibición de la apoptosis de las células beta pancreáticas (Drucker, D. J., Endocrinology 144:5145-8 (2003); Holz, G. G. and Chepurny O. G. , Curr. Med. Chem. 10:2471-83 (2003); List, J. F. y Habener, J. F. , Am. J. Physiol. Endocrinol . Metab. 286 :E875-81 (2004) ) .
Después de la activación, los receptores de GLP-1 se acoplan a la subunidad a de la proteína G, con la activación subsecuente de la adenilato-ciclasa e incrementa los niveles de cAMP, con lo cual se potencia la secreción de la insulina estimulada por glucosa. Por lo tanto, GLP-1 es un objetivo terapéutico atractivo para disminuir la glucosa sanguínea y para preservar las células ß del páncreas de los pacientes diabéticos. El glucagón ha sido utilizado por décadas en la práctica médica dentro de la diabetes y varios péptidos similares al glucagón están siendo desarrollados para diversas indicaciones terapéuticas. Los análogos y derivados de GLP-1 están siendo desarrollados para el tratamiento para pacientes que sufren de diabetes.
Breve Descripción de la Invención La presente invención está dirigida a los compuestos adaptados para actuar como potenciadores o moduladores del receptor de GLP-1; los métodos para su preparación y métodos para su uso, tales como en el tratamiento de una mala condición mediada por la activación del receptor de GLP-1, o cuando la modulación o potenciamiento del receptor de GLP-1 es médicamente indicada.
Ciertas modalidades de la presente invención comprenden un compuesto que tienen la estructura de la Fórmula I-R o I-S o un isómero, enantiómero, racemato, sal, isótopo, profármaco, hidrato o solvato, de los mismos farmacéuticamente aceptables: i-s en donde A es un heterociclilo de 5 , 6 ó 7 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos donde cada uno de tal heteroátomo es independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde cualquier átomo del anillo de tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de R4; B es arilo, aralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo; C es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo; Yi e Y2 son ambos nulos, o uno de ?? e Y2 es -NH- o -0- y el otro de Yi o Y2 es nulo; Z es -C(0) - o -S (0)2- ; cada Ri es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es -OH, -0-Ra, -N (R -S02 -R8 , -NR4iR42, -N (Ri) -(CRaRb)m-C00H, - (R!) - (CRaRb)m-CO-N(Ri) -heterociclilo, -N(Ri)-(CRaRb)m-C0-N(Ri) (R7) , o -N (Rx) -heterociclilo; cada R3 y R4 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido con R3i, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo , haloalcoxi, perhaloalcoxi , arilo, heterociclilo, -OH, -0R8, -CN, -N02, -NRiR8, , -C(0)R8, C(0)NRxR8, -NRiC(0)Re, -SR8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -OS(0)2R8, -S(0)2NR1R8, -NR!S(0)2R8, - ( CRaRb) JR^e , - ( CRaRb) ra0 ( CRaRb) mR8 , -(CRaRb) mNRi (CRaRb)raR8 o - (CRaRb) mNRi (CRaRb) mCOOH ; o cualesquiera dos de los grupos R3 o R4 sobre el mismo átomo de carbono, tomados conjuntamente forman oxo; cada R3i es independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, -NR41R42/ o alcoxi; cada R40 es independientemente hidrógeno o alquilo; cada R4i y R42 es independientemente R40 o -(CH2)n-COO-R40, -C(0)-R4o, arilo, heteroarilo, o dos tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados pueden formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros; Wi es nulo o -Lx- (CRaRb) m-Li-R6 ; cada Lx es independientemente, desde el extremo proximal hasta el extremo distal de la estructura de la Fórmula I-R o I-S, nulo, -C(0)0-, -S(02)-, -S-, -N(Ri)-C(0)-N (R) - , -N(Ri) -C(0) -0-, -C(0)- o -S (02) -NR; cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, cualquiera de cuyos alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede estar opcionalmente (solo o múltiplemente) sustituido con R7, o - (CH2)mC (0) OR40, -(CH2)mOR40, -(CH2)mSR40, - (CH2) mNR4iR42 , (CH2) mC (O) NR41R42 ; o cualesquiera dos de Ra y Rb tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un cicloalquilo o heterociclilo; o Rx y cualquiera de Ra o Rb tomados conjuntamente forman heterociclilo; R5 es R7, - (CH2)m-L2- (CH2)m-R7, o - ( -L3- (CRaRb) r- ) S-L3- R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido una sola vez y múltiples veces con R7 o - (CH2) m-L2- (CH2) m-R7; R7 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, -OH, -0R8, -CN, - RiRs, (CRaRb)raO(CRaRb)mR8, - Ri (CRaRb)mR8, -C(0)R8, -NRi (CRaRb) mCOOH, -NR1C(0)R8, -C(0)NR1R8, -SR8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -S(0)2NR!R8, -NRiS(0)2R8; o una porción de anillo seleccionada de cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde tal porción de anillo está opcionalmente sustituida una sola vez o múltiples veces con halo, -OH, -CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo o perhaloalquilo ; cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo; L2 es independientemente, desde el extremo proximal hasta el extremo distal de la estructura de la Fórmula I-R o I-S, nulo, -0-, -0C(0)-, - Rx- , -C(0) R!-, -N (¾) -C (0) - , -S(02)-, -C(0)- O -S(02) -N(Rx) -; cada L3 es independientemente nulo, -0-, o -N (Recada m es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ; cada n es independientemente 0 ó 1 ó 2 ; q es O , 1 , 2 ó 3 ; cada r es independientemente 2, 3, ó 4; y cada s es independientemente 1, 2, 3, ó 4. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, es proporcionada.
En ciertas modalidades es proporcionado, un método de uso de un compuesto de la invención, que comprende la preparación de un medicamento.
En ciertas modalidades, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento. En diversas de tales modalidades, el segundo medicamento es un agonista o modulador para el receptor del glucagón, receptor de GIP, receptor de GLP-2, o receptor de PTH, o el receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) . En varias de tales modalidades, el segundo medicamento es exenátido, liraglútido, taspoglútido, albiglútido, o lixisenátido u otro péptido regulador de la insulina. En varias de tales modalidades, el segundo medicamento es un inhibidor de DPPIV. En varias de tales modalidades, el segundo medicamento es médicamente indicado para el tratamiento de diabetes tipo II.
En ciertas modalidades, se proporciona un método de activación, potenciamiento o agonismo de un receptor de GLP- 1, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto, composición farmacéutica o combinación farmacéutica de la invención.
En ciertas modalidades, se proporciona un método para el tratamiento de una mala condición en un sujeto para la cual, la activación, el potenciamiento o el agonismo de un receptor de GLP-1 es médicamente indicada, donde tal método comprende administrarle a tal sujeto un compuesto, composición farmacéutica o combinación farmacéutica de la invención. En varias de tales modalidades, la activación selectiva, el potenciamiento o el agonismo de un receptor de GLP-1, es médicamente indicada. En varias de tales modalidades, la mala condición comprende diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente, o trastorno metabólico.
En ciertas modalidades, la invención proporciona los métodos para la síntesis de algunos compuestos incluyendo los compuestos de la invención. En otras ciertas modalidades, la invención proporciona ciertos compuestos intermediarios asociados con tales métodos de síntesis.
Descripción Detallada de la Invención Ciertas modalidades comprenden un compuesto que tiene la estructura quiral de la Fórmula I-R o I-S (con la quiralidad como se indica) o un isómero, enantiómero, racemato, sal, isótopo, profármaco, hidrato o solvato, de los mismos, farmacéuticamente aceptables: Ciertas modalidades de la presente invención comprende un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I-R o I-S o un isómero, enantiómero, racemato, sal, isótopo, profármaco, hidrato o solvato, de los mismos farmacéuticamente aceptables: I-S donde A, B, C, Yi, Y2, Z, R1( R2, R3, R4, R5, Wi, n, ? y <3 son como se definieron anteriormente.
En ciertas modalidades, los compuestos tienen la estructura de la Fórmula I-R o un enantiómero, sal, profármaco, hidrato o solvato del mismo, isómero farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, los compuestos tienen la estructura de la Fórmula I-S o un enantiómero, sal, profármaco, hidrato o solvato del mismo, isómero farmacéuticamente aceptable.
En ciertas modalidades, los compuestos pueden ser sustancialmente enantioméricamente puros.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I-R y/o la Fórmula I-S donde Yx e Y2 son nulos, Z es -C(O)- y A es un grupo heteroarilo de 5 o de 6 miembros. Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen los compuestos de las siguientes estructuras (en donde " ,???/? " representa uno o ambos de la forma R y S del compuesto) : 11 25 En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto donde Yi e Y2 son nulos, Z es -C(0)- y A es un grupo heterociclilo no aromático de 5 , 6 ó 7 miembros. Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen los compuestos de las siguientes estructuras (en donde " JWW " representa una o ambas de la forma R y S del el compuesto) : En ciertas modalidades, la invención proporciona los compuestos de cada una de las estructuras I-R/S (1) - (29) donde R4 del grupo fenilo es H.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras I-R/S (1) - (29) donde el grupo A (es decir, el heterociclilo de 5 , 6 ó 7 miembros) no está sustituido con R4, o sustituido con R4 donde R4 es alquilo, haloalquilo, alcoxi, -NR4iR2 donde R4i y R42 son independientemente hidrógeno o alquilo, o sustituidos con dos grupos R4 los cuales tomados con untamente forman oxo.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I-R y/o la Fórmula I-S donde Yi e Y2 son nulos, Z es -C(0)- y A es C es arilo. Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen los compuestos de las siguientes estructuras (en donde ** ,???? " representa uno o ambos de la forma R y S del el compuesto) : En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras I-R/S (30) - (32) donde q es cero.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras I-R/S (30) - (32) donde q es uno, dos o tres.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(30) donde q es uno y R5 es - (CH2) m-L2- (CH2) m-R7 o - ( -L3- (CRaRb) r- ) S-L3-R7. Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen los compuestos de la siguiente estructura (en donde " <AAW " representa uno o ambos de la forma R y S del compuesto) : R/S (33) En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(33) donde R es hidrógeno o alquilo y L2 es O. Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen los compuestos de la siguiente estructura (en donde "^" representa uno o ambos de la forma R y S del compuesto) : En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(30) donde R5 es R7. Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen los compuestos de la siguiente estructura (en donde " ^ " representa uno o ambos de la forma R y S del compuesto) : En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S (35) donde R7 es halo, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, -OH, -0R8, -CN, -RiRs, - (CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -NRX (CRaRb) mR8 , -C(0)R8í NRi ( CRaRb) mCOOH , -NR!C(0)R8, -C(0)NRiR8, -SR8, -S(0)R8, -S(0)2R8/ -S(0)2NR!R8 o -NRiS (0) 2Ra- - En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(35) donde R7 es una porción de anillo seleccionada de cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde tal porción de anillo está opcionalmente (solo o múltiplemente) sustituida con halo, -OH, -CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo o perhaloalquilo .
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I-R y/o Fórmula I-S donde Yi e Y2 son nulos, Z es -C(O)- y A es C es heterociclilo. Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen los compuestos de las siguientes estructuras (en donde " " representa uno o ambos de la forma R y S del compuesto) : 25 En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras I-R/S (36) - (44) donde R7 es halo, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, -OH, -OR8, -CN, -?¾¾, - ( CRaRb) raO ( CRaRb) mR8 , RX ( CRaRb) mR8 , -C(0)R8, -NRi (CRaRb) mCOOH, -NRiC(0)R8, -C(0)NRiR8, -SR8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -S(0)2NR!R8 o -NR!S(0)2R8.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras I-R/S (36) - (44) donde R7 es una porción de anillo seleccionado de cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde tal porción de anillo está opcionalmente (solo o múltiplemente) sustituida con halo, -OH, -CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo o perhaloalquilo.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I-R y/o Fórmula I-S donde Yi e Y2 son nulos, Z es -C(0)- y B es arilo o arilalquilo. Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen los compuestos de las siguientes estructuras (en donde " ????? " representa uno o ambos de la forma R y S del compuesto) : En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras I-R/S (45) -(48) donde W? es nulo .
Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen los compuestos de la siguiente estructura (en donde " <????> " representa uno o ambos de la forma R y S del compuesto) : En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(49) donde R3 es halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, haloalcoxi, perhaloalcoxi , -OH, -OR8, -CN, -NRiR8, , -C(0)R8, -C(0)NRiR8, -NR!C(0)R8, -SR8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -OS(0)2R8, -S(0)2NRiR8, - RiS (0) 2R8 , - (CRaRb) m RiRs o - ( CRaRb) m0 (CRaRb) mR8.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras I-R/S (45) - (49) donde R3 es alquilo.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I-R y/o Fórmula I-S donde ?? e Y2 son nulos, Z es -C(0)- y B es heterociclilo o heterociclilalquilo . Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen los compuestos de las siguientes estructuras (en donde " ?/VW " representa uno o ambos de la forma R y S del compuesto) : ?? En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras I-R/S (50) - (62) donde Wi es nulo .
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras I-R/S (50) - (62) donde Wi es nulo y R3 es halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, haloalcoxi, perhaloalcoxi, -OH, -0R8, -CN, -NRiR8> ,C(0)R8, -C(0)NRiR8, -NRiC(0) e, -SR8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -OS(0)2R8, -S(0)2NR!R8, - R!S(0)2 8, - ( CRaRb) mNRiR8 o (CRaRb)mO(CRaRb) mR-8 · En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras I-R/S (50) - (62) donde i es nulo, p es 1 y R3 es alquilo.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de cada una de las estructuras I-R/S (1) - (62) donde R2 es -OH, -N (Ri) - (CRaRb)m-COOH o -N (Ri) -S02-R8 ; donde R2 es hidrógeno; donde Ra y Rb son independientemente H, alquilo, alcoxi, - (CH2)raC(0)NR41R42í - (CH2) mC (O) 0R4o, - (CH2 ) mNR41R42 , (CH2) mS 40 , -N (Ri) -heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido con R7í o en donde Ri y cualquiera de Ra o Rb tomados conjuntamente forman heterociclilo; R8 es alquilo; y m es 1 ó 2.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de las siguientes estructuras (en donde " ^ representa uno o ambos de la forma R y S del compuesto) : En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S (63) donde A un heteroarilo de 5 miembros.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S (63) donde A es un heteroarilo de 6 miembros.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde A es un heteroarilo de 6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno .
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde A es pirimidinilo .
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde A es piridinilo.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde B es arilo.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde B es fenilo.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde B es heteroarilo.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde B es tiofenilo.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde R2 es -OH.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde R2 es NH (CRaRb) mC00H .
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde R2 es -NHS02R8 · En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde R2 es -NHCH2C00H.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde R2 es NH(CHRb)COOH donde Rb es alquilo, -(CH2)mOR4o , -(CH2)mSR4o , - (CH2)mC(O)OR40, - (CH2)mC(0)OR4o , o - (CH2) mC (O) NR41R42.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde R2 es NH (CRaRb) mCOOH donde Ra y Rb son independientemente H, alquilo, -(CH2)mOR40, -(CH2)mSR40, - (CH2)mC(O)OR40/ - (CH2) mNR41R42 O - (CH2)mC(0)NR41R42.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde R2 es NRi ( CHRb) COOH donde Rx y Rb tomados conjuntamente forman heterociclilo .
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde R2 es Ri (CRaRb) mCOOH donde Ri y uno de Rb tomados conjuntamente forman heterociclilo.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde cualesquiera dos de Ra y Rb tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un cicloalquilo .
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde R2 es NH (CRaRb) mCOOH donde uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro de Ra y Rb es arilo sustituido con R7.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde p es 1 ó 2 y cada uno de R3 es independientemente alquilo, alcoxi, -OH, perhaloalquilo o -C(0)R8.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde p es 1 y cada uno de R3 es alquilo.
En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde q es 1 y R5 es - (CH2)m-L2- (CH2)m-R7- En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de la estructura I-R/S(63) donde q es 1 y R5 es alcoxi .
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I-R y/o Fórmula I-S donde Yi e Y2 son nulos y Z es -S(0)2-. Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen los compuestos de las siguientes estructuras (en donde " <w " representa uno o ambos de la forma R y S del el compuesto) : En ciertas modalidades, la invención proporc compuestos de la estructura I-R/S(S4) donde A pirimidinilo, B es fenilo y C es fenilo. Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen los compuestos de la siguiente estructura (en donde " ^ " representa uno o ambos de la forma R y S del compuesto) : En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I-R y/o Fórmula I-S donde ?? es nulo, Y2 es -0- y Z es -C(0)-. Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen los compuestos de las siguientes estructuras (en donde " ??? ? " representa uno o ambos de la forma R y S del compuesto) : En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I-R y/o Fórmula I-S donde Yi es H, Y2 es nulo y Z es -C(0)-. Los compuestos representativos de esta modalidad incluyen los compuestos de las siguientes estructuras (en donde " ,vwv> " representa uno o ambos de la forma R y S del compuesto) : En ciertas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento. En ciertas de tales modalidades, el segundo medicamento es un agonista de GLP-1 o un inhibidor de DPPIV.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un método de uso de compuestos de la invención para la preparación de un medicamento.
En ciertas modalidades, la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un segundo medicamento. En varias de tales modalidades, el segundo medicamento es un agonista o modulador para el receptor del glucagón, receptor de GIP, receptor de GLP-2, o receptor de PTH, o receptor del péptido similar al glucagón (GLP- En varias de tales modalidades , el segundo medicamento es exenátido, liraglútido, taspoglútido, albiglútido, o lixisenátido u otro péptido regulador de la insulina. En varias de tales modalidades, el segundo medicamento es un inhibidor de DPPIV. En varias de tales modalidades, el segundo medicamento es médicamente indicado para el tratamiento de diabetes tipo II.
En ciertas modalidades, un método es proporcionado para la activación, potenciamiento o agonismo de un péptido 1 similar al glucagón, que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad efectiva de un compuesto, composición farmacéutica o combinación farmacéutica de la invención.
En modalidades adicionales, es proporcionado un método para la activación o agonismo de un receptor de GLP-1, al poner en contacto el receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención y GLP-1, los péptidos GLP-1 (9-36) y GLP-1 (7-36) , la composición farmacéutica o la combinación farmacéutica, en donde el receptor de GLP-1 es colocado dentro de un mamífero viviente; en ciertas modalidades en donde tal mamífero es un humano.
En ciertas modalidades, es proporcionado un método para el tratamiento de una mala condición en un sujeto para la cual es médicamente indicada la activación, el potenciamiento o el agonismo de un receptor de GLP-1 es o, por administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención al sujeto, a una frecuencia y para una duración del tiempo suficiente para proporcionar un efecto benéfico al paciente. En modalidades adicionales, es proporcionado un método para el tratamiento de una mala condición en un paciente para la cual es médicamente indicada la activación, el potenciamiento, o el agonismo de un receptor de GLP-1, por administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención al paciente, a una frecuencia y por una duración de tiempo suficiente para proporcionar un efecto benéfico al paciente, en donde la mala condición comprende la diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente, o trastorno metabólico. En ciertas modalidades, el sujeto es un paciente o un ser humano. En ciertas modalidades, el ser humano está afectado con, o está en riesgo de desarrollar, un trastorno o condición seleccionado del grupo que consiste de diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente, y trastorno metabólico. En algunas de tales modalidades, el trastorno es diabetes tipo I o diabetes tipo II.
En ciertas modalidades, la invención proporciona métodos para la síntesis de ciertos compuestos, incluyendo los compuestos de la invención como se ilustra más completamente en la presente. En algunas otras modalidades, la invención proporciona ciertos compuestos intermediarios asociados con tales métodos de síntesis como se ilustra en la presente .
En ciertas modalidades, son proporcionados los métodos para el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento adaptado para el tratamiento de un trastorno o una mala condición, en donde la activación o la inhibición de un receptor de GLP-1 es médicamente indicada. En ciertas modalidades, la mala condición comprende diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente, y trastorno metabólico. Preferentemente, el trastorno es diabetes tipo I o diabetes tipo II.
En ciertas modalidades, el método comprende además administrarle al sujeto un segundo medicamento seleccionado del grupo de agonistas peptidicos de GLP-1 e inhibidores de DPPIV, en donde tal segundo medicamento es ya sea un componente de la composición farmacéutica o una segunda composición farmacéutica. En algunas de tales modalidades, el segundo medicamento puede ser exenátido o sitagliptina .
Como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones anexas, la forma singular "un", "uno", "una", "el" y "la" incluyen los referentes plurales a no ser que el contexto lo dicte claramente de otro modo.
Como se utiliza en la presente, "individuo" (como en el sujeto del tratamiento) significa mamíferos y no mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos; primates no humanos, por ejemplo, micos y monos; reces; caballos; ovejas; y cabras. Los no mamíferos incluyen, por ejemplo, peces y aves.
Un "receptor", como es bien conocido en la técnica, es una entidad biomolecular que comprende usualmente una proteína que se enlaza específicamente a una clase estructural de ligandos o un ligando nativo simple en un organismo viviente, el enlace del cual provoca que el receptor transduce la señal de enlace en otro tipo de acción biológica, tal como señalarse a una célula que un evento de enlace ha ocurrido, lo cual provoca que la célula altere su función de alguna manera. Un ejemplo de transducción es el enlace al receptor de un ligando que provoca alteración de la actividad de una "proteína G" en el citoplasma de una célula viviente. Cualquier molécula, de origen natural o no, que se enlace a un receptor y lo active para la transducción de una señal, es denominado como un "agonista" o "activador" Cualquier molécula, de origen natural o no, que se enlace a un receptor, pero que no provoque que ocurra la transducción de la señal, y que puede bloquear el enlace de un agonista y su transducción de señal consecuente, es denominado como un "antagonista" Ciertas moléculas se enlazan a los receptores en sitios diferentes de los sitios de enlace de sus ligandos naturales y tales moléculas de enlace alostéricas pueden potenciar, activar o agonizar el receptor y pueden aumentar el efecto de un ligando natural o un ligando co-administrado .
Un "compuesto GLP-1" o "agonista de GLP-1" o "activador de GLP-1" o "inhibidor de GLP-1" o "antagonista de GLP-1" o "potenciador de GLP-1" o "modulador de GLP-1" como los términos son empleados en la presente, se refieren a los compuestos que interactúan de alguna manera con el receptor de GLP-1. Éstos pueden ser agonistas, potenciadores, o activadores, o éstos pueden ser antagonistas o inhibidores. Un "compuesto de GLP-1" de la invención, puede ser selectivo para la acción de la familia de receptores de GLP-1.
"Sustancialmente" como el término es utilizado en la presente, significa completamente o casi completamente; por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre" de un componente tiene ya sea nada del componente o contiene una cantidad tal en trazas que cualquier propiedad funcional relevante de la composición no se vea afectada por la presencia de la cantidad en trazas, o un compuesto está "sustancialmente puro" si existen únicamente trazas despreciables de las impurezas, presentes.
Sustancialmente enantiomérica o diasteroméricamente puro significa un nivel de enriquecimiento enantiomérico o diasteromérico de un enantiómero con respecto a otro enantiómero o diasterómero de al menos 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% ó 99.9%.
"Trato" o "tratamiento" dentro del significado de la presente se refiere a un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la inhibición de la progresión o el empeoramiento posteriores de esos síntomas, o la prevención de la profilaxis del trastorno o enfermedad.
La expresión "cantidad efectiva", cuando se utiliza en la presente para describir el uso de un compuesto de la invención en la provisión de terapia a un paciente que sufre de un trastorno o mala condición mediada por GLP-1, se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que es efectiva para enlazarse como un agonista o como un antagonista, a un receptor de GLP-1 en los tejidos del individuo, en donde el GLP-1 está implicado en el trastorno, en donde tal enlace ocurre a un grado suficiente para producir un efecto terapéutico o benéfico sobre el paciente. Similarmente, como se utiliza en la presente, una "cantidad efectiva" o una "cantidad efectiva terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, totalmente o en parte, los síntomas asociados con el trastorno o condición, o impide o retarda la progresión o empeoramiento posteriores de tales de esos síntomas, o previene o proporciona profilaxis para el trastorno o condición. En particular, una "cantidad efectiva terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, a dosis y por periodos de tiempos necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado a actuar como un agonista de la actividad de GLP-1. Una cantidad terapéuticamente efectiva es también una en la cual cualesquiera efectos tóxicos o dañinos de los compuestos de la invención son sobrepasados por los efectos terapéuticamente benéficos. Por ejemplo, en el contexto del tratamiento de una mala condición mediada por la activación de un receptor de GLP-1, una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor de GLP-1 de la invención es una cantidad suficiente para controlar la mala condición, para mitigar el progreso de la mala condición, o para aliviar los síntomas de la mala condición. Los ejemplos de malas condiciones que pueden ser tratados así incluyen, pero no están limitados a, diabetes tipo II.
Todas las formas racémicas, diastereoméricas quirales de una estructura están incluidas, a no ser que una estereoquímica o forma isomérica particular esté especialmente indicada. Los compuestos utilizados en la presente invención pueden incluir isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualesquiera o todos los átomos asimétricos como sean aparentes a partir de las descripciones, a cualquier grado de enriquecimiento. Las mezclas racémicas y diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales pueden ser sintetizados para estar sustancialmente libres de socios enantiornéricos o diastereoméricos , y éstos están todos dentro del alcance de ciertas modalidades de la invención.
Los isómeros que resultan de la presencia de un centro quiral comprenden un par de isómeros no superponibles que son llamados "enantiómeros." Los enantiómeros simples de un compuesto puro son ópticamente activos, es decir, éstos son capaces de rotar el plano de la luz polarizada del plano. Los enantiómeros simples son designados de acuerdo al sistema de Cahn- Ingold-Prelog . Una vez que el rango de prioridad de los cuatro grupos es determinado, la molécula es orientada de modo que el grupo de rango más bajo es apuntada lejos del observador. Luego, si el orden de rango descendente de los otros grupos procede a favor de las manecillas del reloj, la molécula es designada (R) y si el rango descendente de los otros grupos procede en dirección en contra de las manecillas del reloj, la molécula es designada (S) . En el ejemplo del Esquema de Reacción 14, el rango de Cahn- Ingold-Prelog es A > B > C > D. El átomo de rango más bajo, D está orientado lejos del observador.
Configuración configuración "Isómero óptico aislado" significa un compuesto que ha sido sustancialmente purificado de o de los isómeros ópticos correspondientes de la misma fórmula. Preferentemente, el isómero aislado es al menos aproximadamente 80%, más preferentemente al menos 90%> puro, aún más preferentemente al menos 98%> puro, lo más preferentemente al menos aproximadamente 99% puro, en peso.
Los enantiómeros son algunas veces llamados isómeros ópticos debido a que un enantiomero puro gira la luz polarizada en el plano en una dirección particular. Si la luz gira a favor de las manecillas del reloj , entonces ese enantiomero es marcado " (+) " o "d" por dextrorrotatorio, su contraparte girará la luz en contra de las manecillas del reloj y es etiquetado "(-)" o "1" por levorrotatorio .
Los términos "racemato" y "mezcla racémica" son frecuentemente utilizados de manera intercambiable. Un racemato es una mezcla igual de dos enantiómeros. Un racemato es etiquetado " (±) " debido a que éste no es ópticamente activo (es decir, hará girar la luz polarizada en el plano en cualquier dirección ya que sus enantiómeros constituyentes se cancelan uno al otro) .
Se entiende que debido a las propiedades químicas (es decir, la resonancia da cierto carácter de doble enlace al enlace C-N) de la rotación restringida alrededor del enlace amida (como se ilustra más adelante) es posible observar especies de rotámeros separadas e incluso bajo algunas circunstancias, aislar tales especies, siendo mostrados los ejemplos más adelante. Se entiende además que ciertos elementos estructurales, incluyendo el volumen estérico o los sustituyentes sobre el nitrógeno de la amida, pueden aumentar la estabilidad de un rotámero al grado en que un compuesto puede ser aislado cómo y, existir indefinidamente, como un rotámero estable simple. La presente invención incluye por lo tanto cualesquiera rotámeros estables posibles de los compuestos de la invención los cuales son biológicamente activos en el tratamiento de diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente, o trastorno metabólico.
Los compuestos preferidos de la presente invención tienen un arreglo espacial particular de sustituyentes sobre los anillos aromáticos, que está relacionado a la relación estructura-actividad demostrada por la clase de compuesto. Frecuentemente, tal arreglo de sustitución es denotado por un sistema de numeración; no obstante, los sistemas de numeración son frecuentemente no consistentes entre los diferentes sistemas de anillo. En los sistemas aromáticos de seis miembros, los arreglos espaciales son especificados por la nomenclatura común "para" para la 1 , -sustitución, "meta" para la 1 , 3 -sustitución y "orto" para la 1 , 2 -sustitución como se muestra en seguida.
Todas las estructuras abarcadas dentro de una reivindicación son "químicamente factibles", por lo cual se entiende que la estructura descrita mediante cualquier combinación o subcombinación de sustituyentes opcionales entendida por ser indicada por la reivindicación, es físicamente capaz de existencia con al menos cierta estabilidad, como puede ser determinado por las leyes de la química estructural y por experimentación. Las estructuras que no son químicamente factibles no están dentro de un grupo reclamado de compuestos. Además, los isótopos de los átomos descritos (tales como deuterio y tritio en el caso del hidrógeno) son abarcados dentro del alcance de esta invención .
En general, "sustituido" se refiere a un grupo orgánico como es definido en la presente en el cual uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido en éstos son reemplazados por uno o más enlaces a un átomo no de hidrógeno, tales como, pero no limitados a, un halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo y yodo) ; un átomo de oxígeno en los grupos tales como los grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos aralquiloxi, grupos oxo (carbonilo) , grupos carboxilo, incluyendo los ácidos carboxílicos, carboxilatos , ésteres de carboxilato; un átomo de azufre en los grupos tales como los grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonilo, y grupos sulfonamida; un átomo de nitrógeno en los grupos tales como las aminas, hidroxilaminas , nitrilos, nitro, N-óxidos, hidrazidas, azidas, y enaminas; y otros heteroátomos en otros diversos grupos. Los ejemplos no limitantes de sustituyentes que pueden ser enlazados a un átomo de carbono sustituido (u otro) incluyen F, Cl, Br, I, OR', 0C(0)N(R)2, CN, CF3, 0CF3 , R', 0, S, C(0), S (O) , metilendioxi , etilendioxi, N(R' ) 2, SR' , SOR', S02R' , S02N(R')2, S03R' , C(0)R', C(0)C(0)R', C (O) CH2C (O) R' , C(S)R', C(0)0R', 0C(0)R', C(0)N(R')2/ 0C(0)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0. 2NHC(0)R', (CH2) 0-2N(R')N(R')2/ N(R' )N(R' ) C (O) R' , N(R' )N(R')C(0)0R' , N (R' ) N (R' ) CON (R ) 2 , N(R')S02R', N (R' ) S02N (R' ) 2, N (R' ) C (0) OR' , N(R')C(0)R', N(R')C(S)R', N(R' )C(0)N(R' )2, N(R')C(S)N(R')2, N(C0R')C0R', N(0R')R', C(=NH)N(R' )2, C(0)N(0R)R', o C(=N0R')R' en donde R' puede ser hidrógeno o una porción basada en carbono, y en donde la porción basada en carbono puede por sí misma estar adicionalmente sustituida.
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo sustituidos, así como otros grupos sustituidos incluyen también grupos en los cuales uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno son reemplazados por uno o más enlaces, incluyendo los enlaces dobles o triples, a un átomo de carbono, o a un heteroátomo tales como, pero no limitados a, oxígeno en el carbonilo (oxo) , los grupos carboxilo, éster, amida, imida, uretano, y urea; y nitrógeno en las iminas, hidroxiiminas , oximas, hidrazonas, amidinas, guanidinas, y nitrilos.
Los grupos de anillo sustituido incluyen los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos. Los grupos de anillo sustituidos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes en cualquier posición disponible del anillo. En algunas modalidades, dos sustituyentes sobre un grupo de anillo sustituido pueden ser tomados conjuntamente con el anillo al cual están enlazados para formar un anillo, tal que los dos anillos se fusionan entre sí. Por ejemplo, el benzodioxolilo es un sistema de anillo fusionado formado por dos sustituyentes tomados conjuntamente sobre un grupo fenilo .
Tal grupo de anillos sustituidos también incluye anillos y sistemas de anillo fusionados en los cuales un enlace a un átomo de hidrógeno es reemplazado con un enlace a un átomo de carbono. Por lo tanto, los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos pueden también estar sustituidos con los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y alquinilo como se definen en la presente, los cuales por sí mismos pueden estar además sustituidos .
Los grupos de enlace (por ejemplo, Li y L2) de la Fórmula I-R o I-S son estructuras parciales que pueden ser representadas por una fórmula, es decir, por ejemplo, -N(Ri)-C(0)-, que es leída de izquierda a derecha. En consecuencia, el átomo de nitrógeno enlazador -N (Ri) -C (O) - será enlazado al extremo proximal de la estructura de la Fórmula I-R o I-S, y el átomo de carbono carbonílico del ligador -N (Ri) -C (O) - será enlazada al extremo distal de la estructura de la Fórmula I-R o I-S.
El término "heteroátomos " como se utiliza en la presente se refiere a los átomos no de carbono y no de hidrógeno, capaces de formar enlaces covalentes con el carbono, y no está de otro modo limitado. Los heteroátomos típicos son nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando el azufre (S) es referido, se entiende que el azufre puede estar en cualquiera de los estados de oxidación en los cuales éste sea encontrado, incluyendo de este modo los sulfóxidos (R-S(O)-R') y sulfonas (R-S (0) 2-R' ) , a no ser que el estado de oxidación sea especificado; de este modo, el término "sulfona" abarca únicamente la forma sulfona del azufre el término "sulfuro" abarca únicamente la forma sulfuro (R-S-R' ) del azufre. Cuando las frases tales como "heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, NH, NR1 y S," o "[variables] es 0, S ..." sea utilizadas, se entiende que éstas abarcan todos los estados de oxidación de sulfuro, sulfóxido y sulfona del azufre.
Los grupos alquilo incluyen los grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y los grupos cicloalquilo que tienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomo de carbonos, y típicamente de 1 a 12 átomos de carbono (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono) , o, en algunas modalidades, de 1 a 8 átomo de carbonos (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono) , o, en algunas modalidades, de 1 a 4 átomo de carbonos (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, y n-octilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen, pero no están limitados a, los grupos isopropilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, neopentilo, isopentilo, y 2 , 2 -dimetilpropilo . Los grupos alquilo como se utilizan en la presente, pueden incluir opcionalmente uno o más grupos sustituyentes adicionales. Los grupos alquilo sustituidos representativos pueden ser sustituidos una o más veces con cualquiera de los grupos listados anteriormente, por ejemplo, los grupos amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, tio, alcoxi, y halógeno.
Los grupos cicloalquilo son grupos alquilo que forman una estructura de anillo, la cual puede estar sustituida o no sustituida, en donde el anillo está ya sea completamente saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, en donde si existe insaturación, la conjugación de los electrones pi en el anillo no da origen a la aromaticidad. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo tiene 3 a 8 miembros en el anillo, mientras que en otras modalidades el número de átomo de carbonos del anillo están en el intervalo de 3 a 5, 3 a 6, Ó 3 a 7. Los grupos cicloalquilo incluyen además los grupos cicloalquilo policíclicos tales como, pero no limitados a, los grupos norbornilo, adamantilo, bornílo, camfenilo, isocamfenilo, y carenilo, y los anillos fusionados tales como, pero no limitados a, decalinilo, y similares. Los grupos cicloalquilo también incluyen los anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se definieron anteriormente. Los grupos cicloalquilo sustituidos, representativos pueden estar mono-sustituidos o sustituidos una o más veces con cualquiera de los grupos listados anteriormente, por ejemplo, pero no limitados a, los grupos amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, tio, alcoxi, y halógeno.
Los términos "carbocíclico" y "carbociclo" denotan una estructura de anillo en donde los átomos del anillo son carbono. En algunas modalidades, el carbociclo tiene 3 a 8 miembros en el anillo, mientras que en otras modalidades el número de carbonos del anillo es 4, 5, 6, ó 7. A no ser que se indique específicamente de otro modo, el anillo carbocíclico puede estar sustituidos con tantos como N sustituyentes , en donde N es el tamaño del anillo carbocíclico por ejemplo con los grupos, amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, tio, alcoxi, y halógeno.
Los grupos (cicloalquil ) alquilo, también denotados como cicloalquilalquilo, son grupos alquilo como se definieron anteriormente en los cuales un hidrógeno o un enlace de carbono del grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente.
Los grupos alquenilo incluyen los grupos alquilo cíclicos y de cadena ramificada como se definieron anteriormente, excepto que existe al menos un doble enlace entre dos átomo de carbonos. De este modo, los grupos alquenilo tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y típicamente de 2 a 12 átomos de carbono o, en algunas modalidades, de 2 a 8 átomo de carbonos. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3) , -C (CH2CH3) =CH2 , vinilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, y hexadienilo entre otros.
El término "cicloalquenilo" solo o en combinación denota un grupo alquenilo cíclico en donde al menos un doble enlace está presente en la estructura de anillo. Los grupos cicloalquenilo incluyen los grupos cicloalquilo que tienen al menos un doble enlace entre dos átomos de carbono adyacentes. De este modo, por ejemplo, los grupos cicloalquenilo incluyen pero no están limitados a los grupos ciclohexenilo, ciclopentenilo, y ciclohexadienilo.
Los grupos (cicloalquenil) alquilo son grupos alquilo como se definieron anteriormente en los cuales un hidrógeno o enlace de carbono del grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo cicloalquenilo como se definió anteriormente.
Los grupos alquinilo incluyen los grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, excepto que al menos existe un triple enlace entre dos átomos de carbono. De este modo, los grupos alquinilo tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y típicamente de 2 a 12 átomos de carbono o, en algunas modalidades, de 2 a 8 átomo de carbonos. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a -C=CH, C=C(CH3), -C=C (CH2CH3) , -CH2C=CH, -CH2C=C (CH3) , y CH2C=C (CH2CH3) , entre otros.
Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos . De este modo, los grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, los grupos fenilo, azulenilo, heptalenilo, bifenilo, indacenilo, fluorenilo, fenantrenilo, trifenilenilo, pirenilo, naftacenilo, crisenilo, bifenilenilo, antracenilo, y naftilo. En algunas modalidades, los grupos arilo contienen 6-14 átomos de carbono en las porciones de anillo de los grupos. La frase "grupos arilo" incluyen los grupos que contienen anillos fusionados, tales como los sistemas de anillo aromático-alifático fusionados (por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo, y similares) , y también incluyen los grupos arilo sustituidos que tienen otros grupos, incluyendo, pero no limitado a los grupos alquilo, halo, amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, tio, o alcoxi, enlazados a uno de los átomos del anillo. Los grupos arilo representativos puede estar mono-sustituidos o sustituidos más de una vez, tales como, pero no limitados a, los grupos fenilo o naftilo 2-, 3-, 4-, 5-, ó 6 -sustituidos , los cuales pueden estar sustituidos con grupos que incluyen, pero no están limitados, aquellos listados anteriormente.
Los grupos aralquilo son grupos alquilo como se definieron anteriormente en los cuales un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo es reemplazado con un grupo arilo como se definió anteriormente. Los grupos aralquilo representativos incluyen los grupos bencilo y feniletilo y los grupos (cicloalquilaril ) alquilo fusionados tales como 4-etil-indanilo. La porción arilo o la porción alquilo o ambas están opcionalmente sustituidas con otros grupos, incluyendo pero no limitados a, los grupos alquilo, halo, amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, tío, o alcoxi . Los grupos aralquenilo son los grupos alquenilo como se definieron anteriormente, en los cuales un hidrógeno o enlace de carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo arilo como se definió anteriormente.
Los grupos heterociclilo o heterocíclico incluyen las porciones de anillo aromático y no aromático que contienen 3 o más miembros en el anillo, de los cuales uno o más es un heteroátomo tales como, pero no limitados a, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. En algunas modalidades, los grupos heterociclilo incluyen 3 a 20 miembros en el anillo, mientras que otros de tales grupos tienen 3 a 15 miembros en el anillo, incluyendo por ejemplo los sistemas de anillo simple que contienen 5, 6 ó 7 miembros en el anillo. Al menos un anillo contiene un heteroátomo, pero cada anillo en un sistema policíclico no necesita contener un heteroátomo. Por ejemplo, un anillo dioxolanilo y un sistema de anillo benzdioxolanilo (sistema de anillo metilendioxifenilo) son ambos grupos heterociclilo dentro del significado en la presente. Un grupo heterociclilo designado como C2-heterociclilo puede ser un 5-anillo con dos átomos de carbono y tres heteroátomos , un 6-anillo con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos, y así sucesivamente. De igual modo, un C4 -heterociclilo puede ser un 5-anillo con un heteroátomo, un 6-anillo con seis heteroátomos, y así sucesivamente. El número de los átomos de carbono más el número de heteroátomos suma hasta el número total de átomos del anillo.
El término "heterociclilo" incluye las especies de anillo fusionadas que incluyen aquellas que tienen grupos aromáticos y no aromáticos fusionados. La frase también incluye los sistemas de anillo policíclicos que contienen un heteroátomo tales como, pero no limitados a, quinuclidilo y también incluyen los grupos heterociclilo que tienen sustituyentes, incluyendo, pero no limitados a los grupos alquilo, halo, amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, tio, o alcoxi, enlazados a uno de los miembros del anillo. Un grupo heterociclilo como se define en la presente puede ser un grupo heteroarilo un grupo cíclico parcial o completamente saturado que incluye al menos un heteroátomo en el anillo. Los grupos heterociclilo incluyen, pero no están limitados a, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, imidazolinilo, hexahidropirimidinilo, diazepanilo, triazinilo, imidazolilo, pirrolidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, dioxolanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo , benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, dihidroindolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo , tianaftalenilo , purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, y quinazolinilo . Los grupos heterociclilo pueden estar sustituidos. Los grupos heterociclilos sustituidos representativos pueden estar mono-sustituido o sustituido más de una vez, incluyendo, pero no limitados a, los anillos que contienen al menos un heteroátomo que están mono, di, tri, tetra, penta, hexa, o superior-sustituidos con sustituyentes tales como aquellos listados anteriormente, incluyendo, pero no limitados a los grupos alquilo, halo, amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, tio, y alcoxi.
Los grupos heteroarilo son porciones de anillo aromáticas que contienen 5 o más miembros en el anillo, de los cuales, uno o más es un heteroátomo tales como, pero no limitados a, nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo heteroarilo designado como un C2-heteroarilo puede ser un 5- anillo con dos átomos de carbono y tres heteroátomos, un 6-anillo con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos y así sucesivamente. De igual modo, un C4-heteroarilo puede ser un 5 -anillo con un heteroátomo, un 6-anillo con dos heteroátomos, y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos suma igual al número de los átomos en el anillo. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, los grupos tales como pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tienilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tiazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinoxalinilo, y quinazolinilo . Los términos "heteroarilo" y "grupos heteroarilo" incluyen los compuestos de anillo fusionados tales como en donde al menos un anillo, pero no necesariamente todos los anillos, son aromáticos, incluyendo tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo y 2 , 3 -dihidroindolilo . El término también incluye los grupos heteroarilo que tienen otros grupos enlazados a uno de los miembros del anillo, incluyendo pero no limitados a los grupos alquilo, halo, amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, tio, o alcoxi . Los grupos heteroarilo sustituidos representativos pueden estar sustituidos una o más veces con grupos tales como aquellos listados anteriormente.
Los ejemplos adicionales de los grupos arilo y heteroarilo incluyen, pero no están limitados a los grupos fenilo, bifenilo, indenilo, naftilo (1-naftilo, 2-naftilo), N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, antracenilo ( 1-antracenilo, 2-antracenilo, 3 -antracenilo) , tiofenilo (2-tienilo, 3-tienilo) , furilo (2-furilo, 3-furilo), indolilo, oxadiazolilo (1, 2 , -oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo) , tiadiazolilo ( 1 , 2 , 4 -tiadiazolilo, 1 , 3 , 4 -tiadiazolilo) , isoxazolilo, quinazolinilo, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo (2 -pirrolilo) , pirazolilo (3 -pirazolilo) , imidazolilo (1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4 -imidazolilo, 5-imidazolilo) , triazolilo (1, 2 , 3-triazol-l-ilo, 1, 2 , 3-triazol-2-ilo, 1 , 2 , 3 -triazol-4 -ilo, 1, 2 , 4-triazol-3-il) , oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolil) , tiazolilo (2 -tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4 -pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6 -pirimidinilo) , pirazinilo, piridazinilo (3 -piridazinilo, 4-piridazinilo, 5 -piridazinilo) , pirazol [1, 5-a] piridinilo. quinolilo (2 -quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5 quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo) isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4 -isoquinolilo 5-isoquinolilo, 6 - isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8 isoquinolilo), benzo [b] furanilo (2-benzo [b] furanilo, 3 benzo [b] furanilo, 4 -benzo [b] furanilo, 5-benzo [b] furanilo, 6 benzo [b] furanilo, 7-benzo [b] furanilo) , isobenzofuranilo, 2,3 dihidro-benzo [b] furanilo (2 - (2 , 3-dihidro-benzo [b] furanilo) 3- (2 , 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 4- (2, 3-dihidro benzo [b] furanilo) , 5- (2 , 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 6- (2,3 dihidro-benzo [b] furanilo) , 7- (2 , 3-dihidro-benzo [b] furanilo) benzo [b] tiofenilo (2-benzo [b] tiofenilo, 3 -benzo [b] tiofenilo 4-benzo [b] tiofenilo, 5-benzo [b] tiofenilo, 6 benzo [b] tiofenilo, 7-benzo [b] tiofenilo) , 2, 3-dihidro benzo [b] tiofenilo, (2 - (2 , 3 -dihidro-benzo [b] tiofenilo) , 3 (2, 3-dihidro-benzo [b] tiofenilo) , 4- (2, 3-dihidro benzo [b] tiofenilo) , 5- (2 , 3-dihidro-benzo [b] tiofenilo) , 6 (2, 3-dihidro-benzo [b] tiofenilo) , 7- (2, 3-dihidro benzo [b] tiofenilo) , indolilo (1-indolilo, 2-indolilo, 3 indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo) indazol (1-indazolilo, 3 - indazolilo, 4-indazolilo, 5 indazolilo, 6- indazolilo, 7 - indazolilo) , bencimidazolilo (1 bencimidazolilo, 2 -bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5 bencimidazolilo, 6-bencimidazolilo, 7-bencimidazolilo, 8 bencimidazolilo) , benzoxazolilo (1-benzoxazolilo, 2 benzoxazolilo) , benzotiazolilo ( 1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo , 4 -benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo , 7 -benzotiazolilo) , benzo [d] isoxazolilo, carbazolilo (1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo) , 5H-dibenz [b, f] azepina (5H-dibenz [b, f] azepin-1-ilo, 5H-dibenz [b, f] azepin-2-ilo, 5H-dibenz [b, f] azepin-3 - ilo, 5H-dibenz [b, f] azepin-4 - ilo, 5H-dibenz [b, f] azepin-5-ilo) , 10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepina (10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin-l-ilo, 10 , ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin-2-ilo, 10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin-3-ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin-4-ilo, 10 , ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin-5- ilo) , y similares.
Los grupos heterociclilalquilo son grupos alquilo como se definieron anteriormente en los cuales un hidrógeno o enlace de carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo heterociclilo como se definió anteriormente. Los grupos heterociclilalquilo representativos incluyen, pero no están limitados a, furan-2-il-metilo, furan-3-il-metilo, piridin-2 - il-metilo (Ot-picolilo) , piridin-3 -il-metilo ( ß-picolilo) , piridin-4-il-metilo (?-picolilo) , tetrahidrofuran-2-il-etilo, e indol-2-il-propilo. Los grupos heterociclilalquilo pueden estar sustituidos sobre la porción heterociclilo, la porción alquilo, o ambas.
Los heteroarilalquilo son grupos alquilo como se definieron anteriormente en los cuales un hidrógeno o enlace de carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente. Los grupos heteroarilalquilo pueden estar sustituidos sobre la porción heteroarilo, la porción alquilo, o ambas.
Por un "sistema de anillo" como el término es utilizado en la presente, se entiende una porción que comprende uno, dos, tres o más anillos, los cuales pueden estar sustituidos con grupos no de anillo o con otros sistemas de anillo, o ambos, los cuales pueden estar completamente saturados, parcialmente insaturados, completamente insaturados, o aromáticos, y cuando el sistema de anillo incluye más de un anillo simple, los anillos pueden estar fusionados, unidos en puente o espirocíclicos . Por "espirocíclico" se entiende la clase de estructuras en donde dos anillos están fusionados en un solo átomo de carbono tetrahédrico, como es bien conocido en la técnica.
Un "anillo monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático" como el término es empleado en la presente, se refiere a un sistema de anillo que incluye un anillo insaturado que posee 4n+2 electrones pi, o una forma parcialmente reducida (hidrogenada) del mismo. El anillo aromático o parcialmente aromático puede incluir anillos fusionados, unidos en puente, o espiro adicionales que por sí mismos no son aromáticos o parcialmente aromáticos. Por ejemplo, el naftaleno y el tetrahidronaftaleno son ambos un "anillo monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático" dentro del significado de la presente. También, por ejemplo, un benzo- [2.2.2] -biciclooctano es también un "anillo monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático" dentro el significado en la presente, que contiene un anillo de fenilo fusionado a un sistema bicíclico unido en puente. Un anillo completamente saturado no tiene dobles enlaces en éste, y es carbocíclico o heterocíclico dependiendo de la presencia de los heteroátomos dentro del significado de la presente.
Se dice que cuando dos grupos "R" están unidos entre sí o tomados conjuntamente para formar un anillo, se entiende que, junto con el átomo de carbono o un átomo no de carbono (por ejemplo, átomo de nitrógeno) , al cual éstos están enlazados, pueden formar un sistema de anillo. En general, éstos están enlazados uno al otro para formar un anillo de 3 a 7 miembros, o un anillo de 5 a 7 miembros. Los ejemplos específicos no limitantes son ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, piridinilo.
El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno conectado a un grupo alquilo, incluyendo un grupo cicloalquilo, como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi lineales incluyen, pero no están limitados a metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi n-noniloxi, y similares. Los ejemplos de alcoxi ramificados incluyen, pero no están limitados a isopropoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, isopentiloxi , isohexiloxi, y similares. Los ejemplos de alcoxi cíclico incluyen, pero no están limitados a ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi , y similares.
Los términos "ariloxi" y "arilalcoxi" se refieren a, respectivamente, un grupo arilo enlazado a un átomo de oxígeno y un grupo alquilo enlazado a un átomo de oxígeno en la porción alquilo. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a fenoxi, naftiloxi, y benciloxi.
Un grupo "acilo" como el término es utilizado en la presente, se refiere a un grupo que contiene una porción carbonilo en donde el grupo está enlazado vía el átomo de carbono carbonílico. El átomo de carbono carbonílico está también enlazado a otro átomo de carbono, el cual puede ser parte de un grupo alquilo, arilo, aralquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o similares. En el caso especial en donde el átomo de carbono carbonílico está enlazado a un hidrógeno, el grupo es un grupo "formilo", un grupo acilo como el término es definido en la presente. Un grupo acilo puede incluir 0 a aproximadamente 12-20 átomos de carbono adicionales enlazados al grupo carbonilo. Un grupo acilo puede incluir dobles o triples enlaces dentro del significado en la presente. Un grupo acriloilo es un ejemplo de un grupo acilo. Un grupo acilo puede también incluir los heteroátomos dentro del significado de la presente. Un grupo nicotinoilo (piridil-3-carbonilo) es un ejemplo de un grupo acilo dentro del significado de la presente. Otros ejemplos incluyen los grupos acetilo, benzoilo, fenilacetilo, piridilacetilo, cinamoilo, y acriloilo y similares. Cuando el grupo que contiene el átomo de carbono que está enlazado al átomo de carbono carbonílico contiene un halógeno, el grupo es denominado un grupo "haloacilo" . Un ejemplo es un grupo trifluoroacetilo .
El término "amina o amino" incluye las aminas primarias, secundarias y terciarias que tienen, por ejemplo, la fórmula (grupo) 3 en donde cada grupo puede independientemente ser hidrógeno o no hidrógeno, tales como alquilo, arilo, y similares. Las aminas incluyen pero no están limitadas a R-NH2/ por ejemplo, alquilaminas , arilaminas, alquilarilaminas ; R2NH en donde cada R es independientemente seleccionado, tales como dialquilaminas , diarilaminas , aralquilaminas , heterociclilaminas y similares; y R3N en donde cada R es independientemente seleccionado, tales como trialquilaminas , dialquilarilaminas , alquildiarilaminas , triarilaminas , y similares. El término "amina" también incluyen los iones amonio como se utilizan en la presente.
Un grupo "amino" es un sustituyente de la forma -NH2, -NHR, -NR2, -NR3+, en donde cada R es independientemente seleccionado, y las formas protonadas de cada uno. En consecuencia, cualquier compuesto sustituido con un grupo amino puede ser considerado como una amina.
Un ion "amonio" incluye el ion amonio no sustituido NH4+, pero a no ser que se especifique de otro modo, éste también incluye cualesquiera formas protonadas o cuaternizadas de las aminas. De este modo, el clorhidrato de trimetilamonio y el cloruro de tetrametilamonio son ambos iones amonio, y aminas, dentro del significado en la presente .
El término "amida" (o "amido") incluye los grupos C- y N-amida, es decir, los grupos -C(0)NR2, y -NRC(0)R, respectivamente. Los grupos amida incluyen por lo tanto, pero no están limitados a los grupos carbamoilo (-C(0)NH2) y los grupos formamida (-NHC(O)H). Un grupo "carboxamido" es un grupo de la fórmula C(0)NR2, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, arilo, etc.
El término "carbonilo, " se refiere a un grupo - C(0) -.
"Halo, " "halógeno, " y "haluro" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos perhaloalquilo incluyen, pero no están limitados a, -CF3 y -C(CF3)3. El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo donde algunos, pero no necesariamente todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos haloalquilo incluyen, pero no están limitados a -CHF2 y -CH2F.
El término "perhaloalcoxi " se refiere a un grupo alcoxi donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos perhaloalcoxi incluyen, pero no están limitados a, -0CF3 y -OC(CF3)3. El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi donde algunos, pero no necesariamente todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de halógeno. Los grupos haloalcoxi incluyen, pero no están limitados a -0CHF2 y -0CH2F.
Los términos "que comprende," "que incluye", "que tiene", "compuesto de", son términos de extremo abierto, como se utilizan en la presente, y no excluyen la existencia de elementos o componentes adicionales. En un elemento reivindicatorío, el uso de las formas "que comprende", "que incluye", "que tiene", o "compuesto de" significa que cualquier elemento está comprendido, tenido, incluido o compuesto, no necesariamente el único elemento abarcado por el sujeto de la cláusula que contiene esa palabra.
Una "sal" como es bien conocida en la técnica, incluye un compuesto orgánico tal como un ácido carboxílico, un ácido sulfónico, o una amina, en forma iónica, en combinación con un ion contrario. Por ejemplo, los ácidos en su forma aniónica pueden formar sales, con los cationes tales como los cationes metálicos, por ejemplo sodio, potasio, y similares; con las sales de amonio tales como NH4+ o los cationes de diversas aminas, incluyendo las sales de tetraalquilamonio tales como tetrametilamonio, u otros cationes tales como trimetilsulfonio, y similares. Una sal "f rmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" es una sal formada a partir de un ion que ha sido probado para el consumo humano y es en general no tóxica, tal como la sal de cloruro o una sal de sodio. Un "anfotero" es una sal interna tal como puede ser formada en una molécula que tiene al menos dos grupos ionizables, uno que forma un anión y el otro un catión, los cuales sirven para balancearse uno al otro. Por ejemplo, los aminoácidos tales como la glicina pueden existir en una forma anfotérica. Un "anfotero" es una sal dentro del significado de la presente. Los compuestos de la presente invención pueden tomar la forma de sales. El término "sales" abarca las sales por adición de los ácidos libres o las bases libres que son compuestos de la invención. Las sales pueden ser las "sales farmacéuticamente aceptables" . El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que poseen perfiles de toxicidad dentro de un intervalo que proporciona utilidad en aplicaciones farmacéuticas. Las sales no f rmacéuticamente aceptables pueden no obstante poseer propiedades tales como alta cristalinidad, las cuales tienen utilidad en la práctica de la presente invención, tales como por ejemplo utilidad en el proceso de síntesis, purificación o formulación de los compuestos de la invención.
Las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables, adecuadas, pueden ser preparadas a partir de un ácido orgánico o a partir de un ácido inorgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden ser seleccionados de los ácidos alifáticos, cicloalifáticos , aromáticos, aralifáticos , heterocíclicos, carboxílicos y las clases sulfónicas de los ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales incluyen el ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, atranílico, 4 -hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, trifluorometansulfónico, 2-hidroxietansulfónico, p-toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico . Los ejemplos de las sales por adición de ácido farmacéuticamente no aceptables incluyen, por ejemplo, percloratos y tetrafluoroboratos .
Las sales por adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, las sales metálicas que incluyen las sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, y metales de transición tales como, por ejemplo, las sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales por adición de base farmacéuticamente aceptables también incluyen las sales orgánicas elaboradas a partir de aminas básicas tales como, por ejemplo, N, ' -dibenciletilendiamina , cloroprocaina, colina, dietanolamina , etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaina. Los ejemplos de sales por adición de base farmacéuticamente no aceptables incluyen las sales de litio y la sales de cianato. Aunque las sales farmacéuticamente no aceptables no son generalmente útiles como medicamentos, tales sales pueden ser útiles, por ejemplo como intermediarios en la síntesis de los compuestos de la Fórmula I, por ejemplo en su purificación por recristalización. Todas estas sales pueden ser preparadas por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de acuerdo a la Fórmula I mediante reacción, por ejemplo, del ácido o base apropiado con el compuesto de acuerdo con la Fórmula I. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales por adición de ácido y/o base inorgánicas, orgánicas, no tóxicas, ver por ejemplo, Lit et al, Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217, incorporadas por referencia en la presente.
Un "hidrato" es un compuesto que existe en una composición con moléculas de agua. La composición puede incluir agua en cantidades estequiométricas , tales como un monohidrato o un dihidrato, o pueden incluir agua en cantidades aleatorias. Como el término es utilizado en la presente, un "hidrato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución acuosa, mientras que éste puede ser hidratado, no es un hidrato como el término se utiliza en la presente.
Un "solvato" es una composición similar excepto que un solvente diferente de aquel del agua reemplaza al agua. Por ejemplo, el metanol o etanol pueden formar un "alcoholato" , el cual puede nuevamente ser estequiométrico o no estequiométrico. Como el término se utiliza en la presente, un "solvato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución en un solvente, mientras que éste puede ser solvatado, no es un solvato como el término se utiliza en la presente.
Un "profármaco" como es bien conocido en la técnica es una sustancia que puede ser administrada a un paciente donde la sustancia es convertida in vivo por la acción de los compuestos bioquímicos dentro del cuerpo del paciente, tales como enzimas, al ingrediente farmacéutico activo. Los ejemplos de profármacos incluyen ásteres de grupos ácido carboxílico, los cuales pueden ser hidrolizados por esterasas endógenas como son encontradas en la corriente sanguínea de los humanos y otros mamíferos.
"Isótopos" son bien conocidos en la técnica y se refieren a los átomos con el mismo número de protones pero diferente número de neutrones. Por ejemplo, el carbono 12, la forma más común del carbono, tiene seis protones y seis neutrones, mientras que el carbono 14 tiene seis protones y ocho neutrones .
Además, donde las características respecto de la invención son descritas en términos de los grupos de Markush, aquellos expertos en la técnica reconocerán que la invención es también descrita por la presente en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush. Por ejemplo, si X es descrito como seleccionado del grupo que consiste de bromo, cloro y yodo, las reivindicaciones para X que es bromo y las reivindicaciones para X que es bromo y cloro son completamente descritas. Además, donde las características respecto a la invención son definidos en términos de grupos de Markush, aquellas personas expertas en la técnica reconocerán que la invención es con esto descrita también en términos de cualquier combinación de miembros individuales o subgrupos de miembros de los grupos de Markush. De este modo, por ejemplo, si se describe que X es seleccionado del grupo que consiste de bromo, cloro, y yodo, e Y se describe que es seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, y propilo, las reivindicaciones para X que es bromo e Y que es metilo son completamente descritas.
COMPOSICIONES Y TRATAMIENTOS EN COMBINACION Los compuestos de GLP-1, sus sales farmacéuticamente aceptables o los ésteres hidrolizables de la presente invención pueden ser combinados con un portador farmacéuticamente aceptable para proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para tratar las condiciones o trastornos biológicos anotados en la presente, en especies de mamíferos, y más preferentemente, en humanos. El portador particular empleado en estas composiciones farmacéuticas puede variar dependiendo del tipo de administración deseada (por ejemplo, intravenosa, oral, tópica, supositorio, o parenteral) .
En la preparación las composiciones en formas de dosis líquida oral (por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones) , los medios farmacéuticos típicos, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes, y similares pueden ser empleados. De manera similar, cuando se preparan las formas de dosis oral sólida (por ejemplo, polvos, tabletas y cápsulas) , pueden ser empleados portadores tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares .
Otro aspecto de una modalidad de la invención proporciona las composiciones de los compuestos de la invención, solos o en combinación con otro agonista de GLP-1 u otro tipo de agente terapéutico, o ambos. Los ejemplos no limitantes de los agonistas del receptor de GLP-1 incluyen exenátido, liraglútido, taspoglútido, albiglútido, lixisenátido, y mezclas de los mismos.
En una modalidad, el agonista de GLP-1 es exenátido (Byetta®) o Byetta LAR®. El exenátido es descrito, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,424,286; 6,902,744; 7,297,761, y otras, los contenidos de cada una de las cuales se incorpora por referencia en la presente, en su totalidad.
En una modalidad, el agonista de GLP-1 es liraglútido (VICTOZA®) (también llamado NN-2211 y [Arg34, Lys26] - (N-epsilon- (gamma-Glu (N-alfa-hexadecanoil ) ) -GLP-1 (7-37) ) , incluye la secuencia HAEGTFTSDVSSILEGQAAKEFIAWKVRGRG (SEQ ID No.: 1) y está disponible de Novo Nordisk (Dinamarca) o Scios (Fremont, Calif . Estados Unidos) . Ver, por ejemplo, Elbrond et al, 2002, Diabetes Care . August; 25 (8) : 1398404 ; Agerso et al, 2002, Diabetologia. Febrero; 45(2) : 195-202).
En una modalidad, el agonista de GLP-1 es taspoglútido (Registro CAS No. 275371-94-3) y está disponible de Hoffman La-Roche. Ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 7,368,427, los contenidos de las cuales se incorporan por referencia en la presente en su totalidad.
En una modalidad, el agonista de GLP-1 es albiglútido (SYNCRIA® de Glaxo SmithKline) .
En otra modalidad más, el agonista de GLP-1 es lixisenátido (Lyxumia® de Sanofi-Aventis/Zealand Pharma) .
Como se describe en la presente, los compuestos de la invención incluyen los estereoisómeros , tautómeros, solvatos, hidratos, sales que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. Las composiciones que contienen un compuesto de la invención pueden ser preparadas mediante técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science y Practice of Pharmacy, 19th Ed. , 1995, incorporada por referencia en la presente. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo cápsulas, tabletas, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.
Las composiciones típicas incluyen un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un portador o diluyente. Por ejemplo, el compuesto activo usualmente será mezclado con un portador o diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador que puede estar en la forma de una ampolleta, cápsula, saco, papel u otro recipiente. Cuando el compuesto activo es mezclado con un portador, o cuando el portador sirve como un diluyente, éste puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente, o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede ser adsorbido sobre un portador sólido granular, por ejemplo contenido en un saco. Algunos ejemplos de portadores adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles , aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuate, aceite de oliva, gelatina, lactosa, térra alba, sucrosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico, o éteres de alquilo inferior de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, amina de ácido graso, monoglicéridos y diglicéridos de ácido graso, ásteres de pentaeritritol-ácido graso, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona . De manera similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera .
Las formulaciones pueden ser mezcladas con agentes auxiliares que no reaccionan de manera dañina con los compuestos activos. Tales aditivos pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, sal para influenciar la presión osmótica, amortiguadores y/o sustancias colorantes, agentes conservantes, agentes endulzantes o agentes saborizantes . Las composiciones pueden ser también esterilizadas si se desea.
La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte de manera efectiva el compuesto activo de la invención al sitio de acción apropiado deseado, tal como la administración oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica , transdérmica o parenteral, por ejemplo, rectal, de depósito, subcutánea, intravanosa, intrauretral , intramuscular, intranasal, solución oftálmica, o un ungüento, siendo la vía oral la preferida.
Para la administración parenteral, el portador comprenderá típicamente agua estéril, aunque otros ingredientes que ayudan a la solubilidad o sirvan como conservantes pueden ser también incluidos. Además, las suspensiones inyectadas también pueden ser preparadas, en cuyo caso pueden ser empleados portadores líquidos apropiados, agentes suspensores y similares.
Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados utilizando bases humectantes blandas, tales como ungüentos o cremas.
Si se utiliza un portador sólido para la administración oral, la preparación puede ser comprimida en tabletas, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o de pella, o ésta puede estar en la forma de una pastilla para chupar. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede ser en la forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Las formas de dosis inyectables incluyen en general suspensiones acuosas o suspensiones aceitosas que pueden ser preparadas utilizando un agente dispersante o humectante adecuado y un agente suspensor. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en la forma de una suspensión, la cual es preparada con un solvente o diluyente. Los solventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer, o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, pueden ser empleados aceites estériles como solventes o agentes suspensores. Preferentemente, el aceite o ácido graso es no volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono-, di- o tri-glicéridos .
Para inyección, la formulación puede ser también un polvo adecuado para la reconstitución con una solución apropiada como se describió anteriormente. Los ejemplos de éstos incluyen, pero no están limitados a, polvos liofilizados, secados rotatoriamente o secados por rocío, polvos amorfos, gránulos, precipitados, o materiales de partículas. Para la inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de pH, tensioactivos , modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de éstos. Los compuestos pueden ser formulados para la administración parenteral mediante inyección tal como mediante inyección de bolo o venoclisis continua. Una forma de dosis unitaria para inyección puede ser en ampolletas o recipientes de dosis múltiples.
Las formulaciones de la invención pueden ser diseñadas para proporcionar la liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente, mediante el empleo de procedimientos bien conocidos en la técnica. De este modo, las formulaciones pueden ser también formuladas para la liberación controlada o para la liberación lenta.
Las composiciones contempladas por la presente invención pueden incluir, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o pueden ser administradas en una forma de liberación prolongada para proporcionar un efecto de almacenamiento y/o de distribución prolongada. Por lo tanto, las formulaciones pueden ser comprimidas en pellas o cilindros e implantadas intramuscularmente o subcutáneamente como inyecciones de depósito. Tales implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables , por ejemplo, poliláctido-poliglicólido . Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) .
Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la invención, disuelto o suspendido en un portador líquido, preferentemente un portador acuoso, para la aplicación en aerosol. El portador puede contener aditivos tales como agentes solubilizantes , por ejemplo, propilenglicol , tensioactivos , aumentadores de la absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos .
Para la aplicación parenteral, particularmente adecuadas son las soluciones inyectables o suspensiones, preferentemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidrolixilado .
Las formas de dosis pueden ser administradas diariamente, o más de una vez al día, tal como dos veces al día. Alternativamente, las formas de dosis pueden ser administradas menos frecuentemente que de manera diaria, tal como cada tercer día, o semanalmente, si se encuentra que es aconsejable por parte de un médico que prescribe.
Una modalidad de la invención también abarca los profármacos de un compuesto de la invención los cuales después de la administración sufren conversión química mediante procesos fisiológicos metabólicos o de otro tipo antes de volverse sustancias farmacológicas activas. La conversión mediante procesos metabólicos u otros procesos fisiológicos incluye sin limitación la transformación química enzimática (por ejemplo, catalizada por enzimas específicas) y no enzimática (por ejemplo, inducida por ácido o base general o específica) del profármaco en la sustancia farmacológica activa. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de un compuesto de la invención, los cuales son fácilmente convertibles in vivo en un compuesto de la invención. Los procedimientos convencionales para la selección y la preparación de los derivados de profármaco adecuados son descritos, por ejemplo, en Design of Profármacos, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
En otra modalidad más, se proporcionan los métodos para la elaboración de una composición de un compuesto descrito en la presente, que incluye la formulación de un compuesto de la invención con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el portador o diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración oral. En algunas de tales modalidades, el método puede incluir además el paso de formular la composición en una tableta o cápsula. En otras modalidades, el portador o diluyente farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración parenteral. En algunas de tales modalidades, los métodos incluyen además el paso de liofilizar la composición para formar una preparación liofilizada.
Los compuestos de la invención pueden ser utilizados terapéuticamente en combinación con i) uno o más de otros moduladores de GLP-1 y/o ii) uno o más de otros agentes terapéuticos que pueden ser administrados oralmente en la misma forma de dosis, en una forma de dosis oral separada (por ejemplo, secuencialmente o no secuencialmente) o mediante inyección conjuntamente o de manera separada (por ejemplo, secuencialmente o no secuencialmente) . Los ejemplos de agentes terapéuticos en combinación incluyen Sitagliptina (MK-0431, Januvia) un antihiperglucémico oral (fármaco antidiabético) de la clase del inhibidor de dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4) y Exenátido (Byetta) un mimético de incretina.
Las combinaciones de la invención incluyen las mezclas de compuestos de (a) y (b) en una formulación simple y los compuestos de (a) y (b) como formulaciones separadas. Algunas combinaciones de la invención pueden ser empacadas como formulaciones separadas en un kit. En algunas modalidades, dos o más compuestos de (b) son formulados conjuntamente mientras que un compuesto de la invención es formulado separadamente.
Las dosis y formulaciones para los otros agentes que van a ser empleados, donde sea aplicable, serán como se describe en la última edición de Physicians1 Desk Reference, incorporada por referencia en la presente.
METODOS DE TRATAMIENTO En ciertas modalidades, la presente invención abarca los compuestos que se enlazan con alta afinidad y especificidad al receptor de GLP-1 de una manera agonista o como un activador o un potenciador. En ciertas modalidades, un compuesto de la invención actúa como un modulador alostérico positivo del receptor de GLP-1.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método para activar, potenciar o agonizar (es decir, para tener un efecto agonista actuando como un agonista) de un receptor de GLP-1, con un compuesto de la invención. El método involucra poner en contacto el receptor con una concentración adecuada de un compuesto de la invención para dar origen a la activación del receptor. La puesta en contacto puede tener lugar in vitro, por ejemplo al llevar a cabo un ensayo para determinar la actividad de activación del receptor de GLP-1 de un compuesto de la invención, que sufre experimentación relacionada a un sometimiento para aprobación regulatoria.
En ciertas modalidades, el método para la activación de un receptor de GLP-1, puede ser también llevado a cabo in vivo, es decir, dentro del cuerpo viviente de un mamífero, tal como un paciente humano o un animal de prueba. El compuesto de la invención puede ser suministrado al organismo viviente vía una de las rutas como se describieron anteriormente, por ejemplo, oralmente, o puede ser proporcionado localmente dentro de los tejidos corporales. En presencia del compuesto de la invención, la activación del receptor tiene lugar, y el efecto del mismo puede ser estudiado.
Una modalidad de la presente invención proporciona un método de tratamiento de una mala condición en un paciente para la cual la activación de un receptor de GLP-1 es médicamente indicada, en donde el paciente es administrado con el compuesto de la invención en una dosis, a una frecuencia, y por una duración para producir un efecto benéfico sobre el paciente. El compuesto de la invención puede ser administrado mediante cualquier medio adecuado, ejemplos del cual se describen anteriormente.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a los compuestos adaptados para actuar como moduladores o potenciadores de los GPCRs de la Clase B. Estos compuestos pueden tener actividad por si solos o en presencia de ligandos del receptor. Los receptores incluyen péptidos de incretina que incluyen GLP-1 (7-36) y GLP-1 (9-36) .
Los métodos de tratamientos proporcionados por la invención incluyen la administración de un compuesto de la invención, solo o en combinación con otro agente farmacológicamente activo a un sujeto o paciente que tiene una mala condición para la cual la activación, el potenciamiento o el agonismo de un receptor del péptido 1 similar al glucagón es médicamente indicada tal como la diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente, o trastorno metabólico.
PREPARACION DE CIERTAS MODALIDADES Métodos Sintéticos Generales para la Preparación de los Compuestos Las modalidades moleculares de la presente invención pueden ser sintetizadas utilizando técnicas sintéticas estándares conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados utilizando los procedimientos sintéticos generales, descritos en los Esquemas de Reacción 1-21.
Esquema de Reacción 1: Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores: (i) Si Z = CO entonces el acoplamiento de amida con cloruro de ácido: DIEA, DCM o el acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt , DMF o HATU, DMF; Si Z = S02, entonces el acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o NEt3, DCM o DMF; (ii) la desprotección con PGx por ejemplo, la desprotección del éster metílico: LiOH, dioxano, agua.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 1.
Esquema de Reacción 2 : Reactivos: (i) Zn(CN)2/ Pd(PPh3)4, NMP ; (ii) NH2OH HC1, TEA, EtOH.
Esquema de Reacción 3: Reactivos: PG es un grupo protector (i) EDC, HOBt, DMF luego calor; (ii) Desprotección, por ejemplo, desprotección de éster metílico: NaOH, metanol, agua.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 3.
Esquema de Reacción 4 : Reactivos: PG es un grupo protector (i) NH2OH, TEA, agua o EtOH; (ii) EDC, HOBt , DMF luego calor; (iii) Desprotección por ejemplo, desprotección de éster metílico: NaOH , MeOH , agua .
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 4.
Esquema de Reacción 5: Reactivos: Xi O o S; N-Met ilmorfolina cloroformiato de isobutilo, THF, D F; (ii) para ? = oxígeno, entonces cloruro de 2-cloro-l, 3 -dimetilimidazolinio, TEA, DCM; Para Xi = azufre luego 2 , 4 -disulfuro de 2, 4 -bis (4-metoxifenil) -1 , 3 , 2 , 4-ditiadifosfetano, THF; (iii) Desprotección por ejemplo, desprotección de éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 5.
Esquema de Reacción 6 : Reactivos: PG es un grupo protector (i) Para Z = 87 Reactivos: PG es un grupo protector; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2C03, THF, MeCN, agua; (ii) Pd(dppf)Cl2, Na2C03í THF, MeCN, agua; (iii) Desprotección por ejemplo, desprotección de éster metílico: NaOH, MeOH, agua. Cada aparición de XA y XB es independientemente CR4 o N.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 7.
Esquema de Reacción 8 : Reactivos: PG es un grupo protector (i) DIEA o TEA, acetonitrilo; (ii) Acetamida, eterato de trifluoruro de boro, DCM; (iii) Desprotección por ejemplo, desprotección de éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 8. quema de Reacción Reactivos: PG es un grupo protector (i) Eterato de trifluoruro de boro, acetamida, DCM; (ii) Zn, I2, Pd2(dba)3, diciclohexil (21 , 6 ' -dimetoxi- [1, -bifenil] -2-il) fosfina, D F; (iii) Desprotección por ejemplo, desprotección de éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 9.
Esquema de Reacción 10 : Reactivos: PG es un grupo protector (i) Pd(dppf)Cl2, Na2C03, THF, MeCN, agua; (ii) Desprotección por ejemplo, desprotección de éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 10.
Esquema de Reacción 11: Reactivos: PG es un grupo protector (i) Pd(dppf)Cl2, Na2C03, THF, MeCN, agua; (ii) Desprotección por ejemplo, desprotección éster ter-butílico: DCM, TFA.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 11.
Esquema de Reacción 12 : Reactivos: PGi, PG2, y PG3 son grupos protectores (i) Zn, I2/ Pd2(dba)3, diciclohexil (2¦ , 6 ' -dimetoxi- [1, 1' -bifenil] -2-il) fosf ina, DMF; (ii) Desprotección de PG2 por ejemplo, carbonato de ter-butilo y PG3, por ejemplo, SEM desprotección: DCM, TFA; (iii) Si Z = CO luego el acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA, o NMM) , reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt, o DCC, DMAP o HATU) , solvente (DMF o DCM) ; Si Z = S02 luego el acoplamiento con sulfonil-Cl: DIEA o TEA, DCM o DMF; (iv) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección de éster ter-butílico: DCM, TFA.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 12.
Esquema de Reacción 13 : Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores (i) 2 , 4-disulfuro de 2, 4 -bis (4-fenoxifenil) -1,3,2,4-ditiadifosfetano, DME, THF; (ii) isopropanol; (iii) Zn, I2, Pd2(dba)3, diciclohexil (21 , 61 -dimetoxi- [1,1' -bifenil] -2-il)fosfina, DMF; (iv) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección de éster ter-butílico: DCM, TFA; (v) Si Z = CO luego el acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA, o NMM) , reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt, o DCC, DMAP o HATU) , solvente (DMF o DCM) ; Si Z = S02 luego el acoplamiento con sulfonil-Cl: DIEA o TEA, DCM o DMF; (vi) Desprotección de PGi, por ejemplo, desprotección de éster metílico: NaOH, MeOH, agua.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 13.
Esquema de Reacción 14 : Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores Zn, I2, Pd2(dba)3, diciclohexil ( 2 ' , 61 -dimetoxi - [1 , 1 ' -bifenil] -2-il) fosfina, DMF; (ii) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección de carbonato de ter-butilo: DCM, TFA; (iii) Si Z = CO luego el acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA, o NMM) , reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt, o DCC, DMAP o HATU) , solvente (DMF o DCM); Si Z = S02 luego el acoplamiento con sulfonil-Cl: DIEA o TEA, DCM o DMF; (iv) Desprotección de PG-i, por ejemplo, desprotección de éster ter-butílico : DCM, TFA.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 14.
Esquema de Reacción Reactivos: PGi y PG2 son un grupo protector (i) 1 , 1 , 3 , 3-tetrametilguanidina, THF; (ii) H2, Dioxano; (iii) Desprotección de PGX por ejemplo, desprotección de boc -amina: DCM, TFA; (iv) Si Z = CO luego el acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA, o NMM) , reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt, o DCC, DMAP o HATU) , solvente (DMF o DCM); Si Z = S02 entonces el acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o TEA, DCM o DMF; (v) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección del éster ter-butílico : DCM, TFA .
Esquema de Reacción 16 : Reactivos: PG y PG2 son grupos protectores (i) 1 , 1 , 3 , 3 -tetratnetilguanidina, THF; (ii) H2, Dioxano; (iii) Desprotección de PGi por ejemplo, desprotección de boc -amina: DC , TFA; (iv) Si Z = CO entonces el acoplamiento con ácido: base (DIEA, TEA, o NMM) , reactivos de acoplamiento (EDC, HOBt o DCC, HOBt, o DCC, DMAP o HATU) , solvente (DMF o DCM); Si Z = S02 entonces el acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o TEA, DCM o DMF; (v) Desprotección de PG2, por ejemplo, desprotección del éster ter-but ílico : DCM, TFA.
Esquema de Reacción 17: Reactivos: PG es un grupo protector (i) 3 -bromo- 5- cloro-l,2,4-tiadiazol, NaHC03 , Pd(dppf)Cl2, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) NaHC03, Pd(dppf)Cl2, agua y THF, ACN o dioxano; (iii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección de éster ter-butílico : DCM, TFA.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 17.
Esquema de Reacción 18 : Reactivos: PG es un grupo protector (i) NaOfcBu o Cs2C03, Pd(dppf)Cl2 o Pd2(dba)3, 2 -diciclohexilfosfino-21 - (N, N-dimetilamino) bifenilo, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección del éster ter-butílico: DCM, TFA.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 18.
Esquema de Reacción 19 : Reactivos: PG es un grupo protector (i) NaOcBu o Cs2C03, Pd2(dppf)Cl2 o Pd2(dba)3, 2 -diciclohexilfosfino-21 -(N, N-dimetilamino) bifenilo, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección del éster ter-butílico: DCM, TFA.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 19.
Esquema de Reacción 20: Reactivos: PG es un grupo protector (i) NaO'Bu o Cs2C03, Pd(dppf)Cl2 o Pd2(dba)3, 2 -diciclohexilfosfino-2 ' -(N, N-dimetilamino) bifenilo, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección del éster ter-butílico: DCM, TFA.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 20.
Esquema de Reacción 21: Reactivos: PG es un grupo protector (i) (a) donde R2 es H- (CRaRb)m-COOH: NH2- (CRaRb) m-COOPG, HATU, DMF luego la desprotección por ejemplo, desprotección de éster ter-butílico: DCM, TFA; (b) donde R2 es NH-S02-R8: R8S02NH2, DCC, DMAP, DCM (c) donde R2 es NR41R42 : HNR41R42, HATU, DMF luego la desprotección por ejemplo, desprotección de éster ter-butílico: DCM, TFA: (d) donde R2 es N (Ri) - (CRaRb) m-CO-N (Rx) -heterociclilo: HN (Ri) - (CRaRb) m-CO-N (Rx) -heterociclilo , HATU, DMF luego la desprotección por ejemplo, desprotección del éster ter-butílico : DCM, TFA; (e) donde R2 es -N (Rx) - (CRaRb) m-CO-N(Ri) (R7) : NH2- (CRaRb) m-C00PG, HATU, DMF luego la desprotección por ejemplo, desprotección de éster ter-butílico: DCM, TFA luego HN (Ra) (R7) , HATU, DMAP, DCM (f) donde R2 es N (Ri) -heterociclilo : HN (Rx) -heterociclilo, HATU, DMF luego la desprotección por ejemplo, desprotección del éster ter-butílico : DCM, TFA.
El otro enantiómero y diastereoisómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 21.
Esquema de Reacción 22 : Reactivos: PGi y PG2 son grupos protectores (i) DIEA, 1, 1, 1-trif luoro-N- feni 1 -N- ( (trif luorometil) sulfonil) metansulfonamida, DCM; (ii) KOAc , bis -pinacolatoborano , PdCl2(dppf) ; (iii) Pd(dppf)Cl2, Na2C03, THF, MeCN, agua; (iv) Pd(dppf)Cl2, Na2C03( THF, MeCN, agua; (v) Desprotección de PG2, por ejemplo CBZ : Pd/C, H2 , EA; (vi) Si Z = CO luego acoplamiento de amida con cloruro de ácido: DIEA, DCM o acoplamiento de amida con ácido: EDC, HOBt, DMF o HATU, DMF; Si Z = S02, entonces el acoplamiento con cloruro de sulfonilo: DIEA o NEt3 , DCM o DMF ; (vii) Desprotección de PGi, por ejemplo, desprotección de éster ter-but í 1 ico : DCM, TFA.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 22.
Esquema de Reacción 23 : Reactivos: PG es un grupo protector (i) Pd(dppf)Cl2, Na2C03, THF, MeCN, agua; (ii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección de éster ter-butílico : DCM, TFA.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 23.
Reactivos: PG es un grupo protector Zn(CN)2, Pd(Ph3)4, MP ; (ii) hidroxi lamina , NEt3/ EtOH; (iii) EDC , HOBt , DMF luego calor; (iv) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección del éster ter-butí lico : DCM, TFA.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 24.
Esquema de Reacción 25: Reactivos: PG es un grupo protector (i) NH4C1, NaN3 , DMF; (ii) CsC03, o K2C03, DMF, acetona o acetoni trilo ; (iii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección del éster ter-butí lico : DCM, TFA.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 25.
Esquema de Reacción 26: Reactivos: PG es un grupo protector (i) terc-butóxido de sodio, Pd2(dba)3, dioxano; (ii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección del éster ter-butílico: DCM, TFA.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 26.
Esquema de Reacción 27 Reactivos: PG es un grupo protector (i) NaO^Bu o Cs2C03, Pd2(dppf)Cl2 o Pd2(dba)3, 2-diciclohexilfosfino-21 - (N, -dimetilamino) bifenilo, agua y THF, ACN o dioxano; (ii) Pd/C, H2í EtOH, (iii) Desprotección de PG, por ejemplo, desprotección de éster ter-butílico: DCM, TFA.
El otro enantiómero puede ser preparado de una manera similar utilizando el Esquema de Reacción 27.
EJEMPLOS La invención es ilustrada además por los siguientes ejemplos. Los ejemplos siguientes son no limitantes, son meramente representativos de diversos aspectos de la invención.
Métodos Generales Espectros de RMN RMN XH (400 MHz) y RMN 13C (100 MHz) fueron obtenidos en solución de deuteriocloroformo (CDC13) o sulfóxido de dimetilo (d6-DMS0) . Los aspectos de RMN fueron procesados utilizando MestReNova 6.0.3-5604.
Datos de LCMS Los espectros de masa (LCMS, por sus siglas en Inglés) fueron obtenidos utilizando uno de 5 sistemas. Sistema 1: sistema de HPLC Agilent 1100/6110 equipado con una columna Thompson ODS-A, de 100A, de 5 µp? (50 X 4.6 mm) utilizando agua con 0.1% de ácido fórmico como la fase móvil A, y acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico como la fase móvil B. Método 1 : 20-100% de la fase móvil B en 2.5 minutos mantenido luego a 100% por 2.5 minutos con una velocidad de flujo de 1 ml/min. Método 2: 5% de la fase móvil B por 1 min, 5-95% en 9 minutos, mantenido luego a 95% por 10 minutos, con una velocidad de flujo de 1 ml/min. Método 3: 20-100% de la fase móvil B en 2.5 minutos mantenido luego a 100% por 4.5 minutos con una velocidad de flujo de 1 ml/min.
Sistema 2: Agilent 1200 LCMS equipado con una columna Agilent Zorbax Extend RRHT 1.8 µp? (4.6 x 30 mm) utilizando agua con 0.1% de ácido fórmico como la fase móvil A y acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico como la fase móvil B. Método 4: 5-95% de la fase móvil B en 3.0 minutos con una velocidad de flujo de 2.5 mi/minuto, mantenido luego a 95% por 0.5 minutos con una velocidad de flujo de 4.5 ml/min. Método 5: 5-95% de la fase móvil B en 14 minutos con una velocidad de flujo de 2.5 ml/min, mantenido luego a 95% por 0.5 minutos con una velocidad de flujo de 4.5 ml/min. Sistema 3: sistema Waters Fractionlynx LCMS equipado con una columna Agilent Zorbax Extend RRHT 1.8 µp?, (4.6 x 30 mm) utilizando agua con 0.1% de ácido fórmico como la fase móvil A y acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico como la fase móvil B. Método 6: 5-95% de la fase móvil B en 3,0 minutos con una velocidad de flujo de 2.5 ml/min, mantenido luego a 95% por 0.5 minutos con una velocidad de flujo de 4.5 ml/min. Método 7: 5-95% de la fase móvil B en 14 minutos con una velocidad de flujo de 2.5 ml/min, mantenido luego a 95% por 0.5 minutos con una velocidad de flujo de 4.5 ml/min. Sistema 4: Agilent 1260 LCMS equipado con una columna Agilent Zorbax Extend RRHT 1.8 m (4.6 x 30 mm) utilizando agua con 0.1% de ácido fórmico como la fase móvil A y acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico como la fase móvil B. Método 8: 5-95% de la fase móvil B en 3.0 minutos con una velocidad de flujo de 2.5 ml/min, mantenido luego a 95% por 0.5 minutos con una velocidad de flujo de 4.5 ml/min. Método 9: 5-95% de la fase móvil B en 14 minutos con una velocidad de flujo de 2.5 ml/min, mantenido luego a 95% por 0.5 minutos con una velocidad de flujo de 4.5 ml/min. Sistema 5: Agilent 1260 LCMS equipado con una columna Waters Xselect CSH CI 8 3.5 µ?? (4.6x50 mm) utilizando agua con 0.1% de ácido fórmico como la fase móvil A y acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico como la fase móvil B. Método 10: El gradiente fue de 5-95% de la fase móvil B en 13.0 minutos con una velocidad de flujo de 2.5 ml/min, mantenida luego a 95% por 1.0 minutos con una velocidad de flujo de 4.5 ml/min. Método 11: El gradiente fue de 5-95% de la fase móvil B en 3.0 minutos con una velocidad de flujo de 2.5 ml/min, mantenido luego a 95% por 0.6 minutos con una velocidad de flujo de 4.5 ml/min.
Condiciones de Reacción y Abreviaturas La piridina, el diclorometano (DCM) , el tetrahidrofurano (THF) , y tolueno utilizado en los procedimientos fueron de botellas de Aldrich Sure-Seal o el solvente anhidro de Acros AcroSeal, y se mantuvieron bajo atmósfera de nitrógeno (N2) . Todas las reacciones fueron agitadas magnéticamente y las temperaturas son temperaturas externas de la reacción. Los compuestos con centros convertibles en sal se presumen que son la sal de ácido trifluoroacético (TFA) . Las siguientes abreviaturas son utilizadas: acetato de etilo (EA) , l-metil-2-pirrolidinona (NMP) , trietilamina (TEA) , N-hidroxibenzotriazol (HOBt) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) , ?,?-dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida (DMA) , dicarbonato de di -ter-butilo (Boc20) , N,N-diisopropiletilamina (DIEA) , ácido acético (AcOH) , ácido clorhídrico (HCl) , hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU) , 4-dimetilaminopiridina (DMAP) , ter-butanol (t-BuOH) , hidruro de sodio (NaH) , triacetoxiborohidruro de sodio (Na (OAc) 3BH) , etanol (EtOH) , metanol (MeOH) , acetonitrilo (ACN) .
Purificaeiones Las cromatografías fueron llevadas a cabo utilizando cualquiera de un sistema de purificación instantánea Combiflash Rf (Teledyne Isco) equipado con columnas de gel de sílice (Si02) Redisep (Teledyne Isco) , Telos (Kinesis) o GraceResolv (Grace Davison Discovery Sciences) . Las purificaciones por HPLC preparativa fueron realizadas utilizando uno de dos sistemas. Sistema 1: sistema Varían Pro Star/Prep equipado con una columna Waters SunFire Prep C18 OBD, 5 µ?? (19 x 150 mm) utilizando agua que contenía 0.05% ácido trifluoroacético como la fase móvil A, y acetonitrilo con 0.05% ácido trifluoroacético como la fase móvil B. El gradiente fue de 40-95% de la fase móvil B en 10 min, mantenido a 95% por 5-10 minutos, y luego se regresó a 40% en 2 minutos con una velocidad de flujo de 18 ml/min. Las fracciones fueron recolectadas utilizando un recolector de fracción Varían Prostar mediante detección con UV a 254 nm y se evaporaron utilizando una bomba de vacío Savant SpeedVac Plus o una Genevac EZ-2. Sistema 2: sistema Waters Fractionlynx equipado con una columna Agilent Prep-C18, 5 µta (21.2 x 50 mm) utilizando agua que contenía 0.1% de ácido fórmico como la fase móvil A, y acetonitrilo con 0.1% de ácido fórmico como la fase móvil B. El gradiente fue de 45-95% de la fase móvil B en 7.5 minutos, mantenido a 95% por 1 min, y luego se regresó a 45% en 1.5 minutos con una velocidad de flujo de 28 ml/min. Las fracciones fueron recolectadas mediante detección con UV a 254 nm o por masa y evaporadas utilizando Genevac EZ-2.
Método Quirales El exceso enant iomérico fue determinado mediante integración de los Picos que fueron separados sobre una columna Diacel Chiralpak IA, 4.6 x 250 mm, tamaño de partícula 5 µp?. Los solventes utilizados fueron "Solvente A": 4:1 (hexanos con 0.2% de TFA) :DCM, y "Solvente B" : EtOH. La velocidad de flujo fue mantenida a 1.0 ml/minutos con el siguiente gradiente: Incremento de Solvente B desde 2-10% en 30 min. Retención con Solvente B a 10% por 15 minutos .
Procedimientos Experimentales Procedimientos Generales Procedimiento General i: Preparación de Nitrilos . Una solución agitada de bromuro o triflato (1 eq) , cianuro de zinc (2 eq) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (1-5 mol%) en NMP anhidro (0.5-1 M) se desgasificó con nitrógeno. La reacción se calentó hasta 100 °C por 18 horas mientras se agitaba bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y vació dentro de agua y DC . El material sólido se retiró mediante filtración y el filtrado se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía.
Procedimiento General 2: Preparación de Amidoximas . A una solución agitada de nitrilo (1 eq) en EtOH se agregó hidroxilamina (solución al 50% en agua, 5 eq) y TEA (1.1 eq) . La mezcla se calentó por 2-12 horas a 80-85°C, luego se concentró. El sólido resultante se disolvió en EA, se lavó con agua, luego se secó con sulfato de sodio, se concentró y se utilizó sin purificación adicional. Alternativamente, a una solución agitada de nitrilo (1 eq) y TEA (2-3 eq) en DMF o EtOH se agregó clorhidrato de hidroxilamina (2-3 eq) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta 80°C por hasta 24 horas, luego se concentró. El sólido resultante se disolvió en EA o DCM, se lavó con agua o salmuera, luego se secó con sulfato de sodio, se concentró, y se utilizó sin purificación adicional.
Procedimiento General 3: Preparación de Amidas vía de Cloruros de Ácido.
A una solución de amina (1 eq) y base (DIEA o TEA) (2-3 eq) en DCM (0.06-0.30 M) se trató con el cloruro de ácido apropiado (1.0-1.5 eq) . La mezcla de reacción se agitó hasta que la reacción estuvo completa. La reacción fue diluida con DCM y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto fue purificado mediante cromatografía. Alternativamente, la mezcla de reacción cruda puede ser llevada al siguiente paso sin purificación adicional .
Proced miento General 4: Hidrólisis de Esteres a Ácidos .
A una solución agitada del éster (1 eq) en THF o dioxano y agua, se agregó NaOH o LiOH (1-3 eq) . La mezcla de reacción se agitó hasta 60°C por hasta 18 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético o HCl y se diluyó con agua o bien se concentró. Si la mezcla de reacción fue diluida con agua, entonces se agregaba HCl para acidificar la mezcla de reacción hasta un pH de aproximadamente 2. El precipitado resultante fue aislado mediante filtración para producir el producto el cual puede ser purificado mediante cromatografía, HPLC preparativa, o utilizado sin purificación. Si la mezcla de reacción fue concentrada el material crudo fue diluido con DCM o EA y se lavó con salmuera. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía o HPLC preparativa para dar el producto final. Alternativamente, el material crudo puede ser utilizado posteriormente sin purificación.
Procedimiento General 5: Preparación de los Oxadiazoles vía los Ácidos o Cloruros de Ácidos.
Oxadiazoles vía Ácidos: A una solución de ácido (1 eq) en DMF se agregó HOBt (2 eq) y EDC (2 eq) . Después de la agitación por 2 horas, se agregó amidoxima (2 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por hasta 12 horas. La mezcla de reacción se calentó luego hasta 100°C por hasta 12 horas. Alternativamente, después de la agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue diluida con DCM, se lavó con NaHC03, luego se secó con sulfato de sodio y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOH y se calentó en un microondas por 35 minutos a 110°C. El solvente se eliminó y el producto final fue purificado mediante HPLC preparativa .
Oxadiazoles vía Cloruros de Ácido: Para sintetizar los oxadiazoles vía los cloruros de ácido, se agregaron dioxanos y DIEA (1.5 eq) a una solución agitada de amidoxima (1 eq) seguido por un cloruro de ácido (1.1 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos luego a 120°C por hasta 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EA y se lavó con salmuera. Los materiales orgánicos se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía.
Procedimiento General 6: Eliminación del Carbamato de tere-Butilo .
Una solución de carbamato de ter-butilo (1 eq) en DCM (0.06 M) se trató con TFA (0.16-0.33 M) . La mezcla de reacción se agitó ya sea a temperatura ambiente o a 30°C hasta que fue completa. El solvente se retiró y el producto fue purificado mediante cromatografía o HPLC preparativa.
Procedimiento General 7: Preparación de las Amidas vía el Acoplamiento de Péptido.
Una solución de amina (1.0 eq) y base (DIEA, TEA o NMM) (0-3.0 eq) en DCM o DMF (0.08-0.10 M) se trató con el ácido carboxílico apropiado (1.0-1.5 eq) . A esta mezcla se agregó el reactivo de acoplamiento. El reactivo de acoplamiento pudo ser HATU (1.05-2.5 eq) , EDC (1.5 eq) con HOBt (1.5 eq) , DCC (1.1 eq) con HOBt (1.1 eq) o DCC (1.5 eq) con DMAP (2.0 eq) . La mezcla de reacción se agitó hasta que la reacción fue completa. La reacción fue diluida con EA y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto fue purificado mediante cromatografía o alternativamente puede ser llevada al siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento General 8: Desprotección de los Esteres de t-Butilo a Ácidos o Desprotección de las Boc-Aminas Una solución del éster ter-butílico o Boc-amina (1.00 eq) en DCM (0.06 M) se trató con TFA (0.16-0.33 M) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente o a 30°C hasta que estuvo completa. El solvente se eliminó y el producto fue purificado mediante cromatografía o HPLC preparativa .
Procedimiento General 9: Formación de Triflato .
Una solución del fenol (1.0 eq) en DCM (0.25 M) se trató con 1 , 1-trifluoro-N- fenil-N- ( (trifluorometil) sulfonil) metansulfonamida (1.1 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que estuvo completa. La reacción se agitó con agua y NaHCC>3 acuoso saturado. Las capas orgánicas se secaron y se concentraron. El material fue purificado mediante cromatografía o alternativamente se utilizó sin purificación.
Procedimiento 10: Reacciones de Acoplamiento Catalizadas con Paladio.
Una solución de ácido borónico o éster de boronato (1.0-1.3 eq) , haluro (1.0-1.3 eq) , bicarbonato de sodio o carbonato de sodio decahidratado (2.0-2.5 eq) , y Pd(dppf)Cl2 se combinaron en THF, acetonitrilo, o dioxano (0.1-0.2 ) y agua (0.25-0.50 M) . La reacción se calentó de 80 a 100°C hasta que estuvo completa. La reacción fue diluida con EA y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía, HPLC preparativa, o llevada al siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento General 11: Amidación de Arilo Catalizado por Paladio .
Una solución de bromuro de arilo o triflato (1.00 eq) , terc-butóxido de sodio o carbonato de cesio (1-2 eq) y amina (1.0-1.5 eq) en dioxano o THF (0.05M) se desgasificó utilizando burbujeo por nitrógeno por 10 minutos. Se agregaron Pd2(dba)3 (0.10 eq) y 2 -diciclohexilfosfino-2 ' - (N, N-dimetilamino) bifenilo (0.15 eq) y la mezcla de reacción se calentó por 45-60 minutos a 100-120°C en un reactor de microondas o hasta 80°C con calentamiento convencional por hasta 18 horas. La reacción fue diluida con EA y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía, HPLC preparativa, o llevado al siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento General 12: Alquilación de Fenoles, Imidazoles, y Lactamas .
A una solución de un intermediario fenólico en DMF, acetona o ACN (0.1 M) se agregaron el bromoalcano apropiado (1.5 eq) y carbonato de cesio (1.5-2.0 eq) o bien carbonato de potasio (1.5-2.0 eq) . La mezcla de reacción se calentó a 40-70°C por 18 horas, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía, HPLC preparativa, o llevado al siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento General 13: Formación del Sulfonato Sulfonamida.
A una solución de alcohol o amina en DCM (0.02 M) se agregó el cloruro de sulfonilo (2 eq) y trietilamina (3 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que estuvo completa. La reacción fue diluida con DCM y se lavó con NaHC03 acuoso saturado . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto puede ser purificado mediante cromatografía, HPLC preparativa, o llevado al siguiente paso sin purificación adicional.
Procedimiento General 14: Reducción del Nitro Arílico a una Amina Arílica.
A una solución agitada del nitro arílico (1 eq) en THF purgado con nitrógeno, se agregó paladio sobre carbono. La mezcla de reacción se sometió a una atmósfera de hidrógeno por hasta 4 horas. La mezcla de reacción puede ser filtrada sobre un lecho de celite y el solvente concentrado. El material crudo fue utilizado más adelante sin purificación adicional .
Procedimiento General 15: Preparación de una Amina Secundaria o Terciaria vía la Aminación Reductiva.
A una solución agitada de un aldehido o cetona (0.9-1.0 eq) en DCM o 1 , 2 -dichloroetano o THF se agregó una amina (0.9-1.1 eq) . Después de la agitación a temperatura ambiente por hasta 2 horas, se agregó una gota de ácido acético (opcional), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (1.5-2.0 eq) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. En algunos casos es necesario filtrar la mezcla de reacción, redisolver y agregar el agente reductor adicional para impulsar la reacción hasta la terminación. La mezcla de reacción cruda fue apagada con NaHC03 y agitada por 5 minutos. La capa acuosa se extrajo con DCM y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto final fue aislado mediante cromatografía.
Procedimiento General 16: Preparación de 2-Yodopirimidinas A una solución agitada de 2 -cloropirimidina (1 eq) en yoduro de hidrógeno acuoso al 57% (1 mi) se agregó yoduro de sodio (2 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el material inicial fue consumido. La mezcla de reacción se apagó con NaHC03 (5 mi) luego se extrajo con EA (3 x 5 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo se utilizó en el paso subsiguiente sin purificación.
Procedimiento General 17. Preparación de 2-Yodopiridinas A una solución agitada de a 2 -cloropiridina (1 eq) en acetonitrilo (2 mi) se agregó yoduro de sodio (6 eq) . La mezcla de reacción se calentó hasta 40°C y se agregó cloruro de acetilo (0.6 eq) . La mezcla de reacción se agitó hasta el material inicial fue consumido. La reacción se apagó con NaHC03 (5 mi) y se extrajo con EA (3 x 5 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo se utilizó en el paso subsecuente sin purificación.
Síntesis de los Compuestos Representativos 4- (heptiloxi) benzonitrilo Preparado utilizando el Procedimiento General 1: Una solución agitada de l-bromo- - (heptiloxi) benceno (2.0 g, 7.37 mmol) , cianuro de zinc (1.73 g, 14.74 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (76.12 mg, 0.07 mol) en NMP anhidro (20 mi) se desgasificó con nitrógeno. La reacción se calentó hasta 100°C por 18 horas mientras se agitaba bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y vació en agua (100 mi) y DCM (20 mi) . El material sólido fue eliminado mediante filtración y el filtrado se extrajo con agua (3 x 20 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 1.15 g (73%) de 4 - (heptiloxi ) benzonitrilo como un sólido amarillo claro. LCMS-ESI (m/z) calculado para Ci H19NO: 217.1; encontrado 218.1 [M+H]+, tR = 11.14 minutos (Método 2) . RMN XH (400 MHz , CDC13) d 7.64 - 7.50 (m, 2H) , 7.05 - 6.83 (m, 2H) , 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.89 - 1.69 (m, 2H) , 1.58 - 1.12 (m, 8H) , 0.90 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 3H) . RMN 13C (101 MHz CDC13) d 162.47, 133.91, 132.78, 132.12, 129.13, 119.31, 115.18, 103.58, 68.41, 31.73, 28.98, 25.89, 22.58, 14.07.
(Z) -4- (heptiloxi) -N ' -hidroxibencimidamida Preparado utilizando el Procedimiento General 2: A una solución agitada de 4 - (heptiloxi ) benzonitrilo (1.0 g, 4.6 mmol) en EtOH (15 mi) se agregaron clorhidrato de hidroxilamina (0.96 g, 13.8 mmol) y TEA (2.22 g, 23.0 mmol) . La reacción se calentó hasta 85°C por 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con DCM (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El material crudo fue cristalizado a partir de isopropanol (20 mi) para proporcionar 1.05 g (91%) de la (Z) -4-(heptiloxi) -N' -hidroxibencimidamida como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H22 202 : 250.2; encontrado 251.3 [M+H]+, tR = 1.70 minutos (Método 1) . RMN 1H (400 MHz , CDC13) d 9.45 (s, 1H) , 7.59 (d, J = 8.6 Hz , 2H) , 6.93 (t, J = 14.7 Hz, 2H) , 5.82 -5.48 (m, 2H) , 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.83 - 1.55 (m, 2H) , 1.56 - 1.05 (m, 8H) , 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H) . RMN 13C (101 MHz CDCl3) d 159.19, 150.53, 126.64, 125.55, 113.87, 67.40, 31.21, 28.62, 28.40, 25.44, 22.02, 13.92. 4- (2-amino-3-metoxi-3-oxopropil) benzoato de (S) -metilo A una solución de ácido (S) -2-amino-3 - (4- (ter-butoxicarbonil) fenil) propanoico (500.0 mg, 1.88 mmol) en metanol (20 mi) a 0°C se agregó lentamente cloruro de tionilo (447.64 mg, 3.77 mmol) . La reacción se agitó por 1 hora a 0°C luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida. La mezcla de reacción se lavó con NaHOC3 acuoso saturado (20 mi) y se extrajo con DCM (3 x 10 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 425 mg (95%) del 4- (2-amino-3-metoxi-3-oxopropil) benzoato de (S) -metilo como la sal de HCl . LCMS-ESI (m/z) calculado para Ci2Hi5N04 : 237.1; encontrado 238.0 [M+H]+, tR =1.01 minutos (Método 2) . RMN ½ (400 MHz , CDC13) d 8.55 (s, 3H) , 7.94 (d, J = 8.3 Hz , 2H) , 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H) , 3.68 (s, 3H) , 3.20 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 2H) . 4- (2- (4- (ter-butil) benzamido) -3-metoxi-3-oxopropil) benzoato de (S) -metilo Preparado utilizando el Procedimiento General 3: A la solución del 4 - (2 -amino- 3 -metoxi-3 -oxopropil) benzoato de (S) -metilo (425.0 mg, 1.79 mmol) en DCM (10 mi) y DIEA (463.0 mg, 3.58 mmol) se agregó cloruro de 4 - (ter-butil ) benzoilo (556.6 mg, 2.83 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó por 2 horas y la reacción se dividió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 317 mg (45%) del 4- (2- (4- (ter-butil) benzamido) -3-metoxi-3-oxopropil) benzoato de (5) -metilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H27NO5: 397.2; encontrado 398.1 [M+H]+, tR = 2.31 minutos (Método 1) . RM XH (400 MHz , CDC13) d 7.97 - 7.75 (m, 2H) , 7.67 - 7.51 (m, 2H) , 7.46 - 7.26 (m, 2H) , 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.60 (d, J = 7.4 Hz , 1H) , 5.03 (dt, J = 7.4, 5.7 Hz, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.68 (s, 3H) , 3.28 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H) , 3.18 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz , 1H) , 1.24 (s, 9H) . Ácido (S) -4- (2- (4- (ter-butil) benzamido) -3-metoxi-3-oxopropil) benzoico (INT-1) Preparado utilizando el Procedimiento General 4: A una solución agitada del 4- (2- (4- (ter-butil) benzamido) -3-metoxi-3-oxopropil) benzoato de (S) -metilo (316.6 mg, 0.79 mmol) en dioxano (15 mi) y agua (1 mi) a 0°C se agregó hidróxido de litio monohidratado (93.52 mg, 2.23 mmol) . Después de 2 horas, la solución se neutralizó con HCl hasta H 7.0. La mezcla se dividió entre DCM (15 mi) y NaHC03 acuoso saturado (10 mi) . La capa orgánica se lavó con acuoso saturado NaHC03 (3 x 10 mi) y salmuera (10 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 208 mg (69%) del ácido (S) -4- (2- (4- (ter-butil) benzamido) -3 -metoxi-3 -oxopropil) benzoico INT-1. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H25 O5 : 383.2; encontrado 384.1 [M+H]+, tR = 2.13 min. (Método 1) . RMN XH (400 MHz, DIVISO) d 12.86 (s, 1H) , 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.87 - 7.78 (m, 2H) , 7.75 - 7.65 (m, 2H) , 7.50 - 7.35 (m, 4H) , 4.72 (ddd, J = 10.3, 8.0, 5.1 Hz, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.28 - 3.05 (m, 2H) , 1.29 (s, 9H) . RMN 13C (101 MHz, DMSO) d 173.00, 167.21, 166.29, 154.39, 143.10, 130.85, 129.34, 129.27, 129.21, 129.03, 127.21, 125.39, 125.10, 53.75, 52.04, 34.64, 30.92, 30.88. 2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (3- (4- (heptiloxi) fenil) -1, 2, 4-oxadiazol -5-il) fenil )propanoato de (S) -metilo Preparado utilizando el Procedimiento General 5: A una solución del ácido ( S) - -( 2 - (4 -( ter-butil ) benzamido) -3-metoxi-3-oxopropil)benzoico, INT-1 (10.0 mg, 0.026 mmol) en DMF anhidro (1 mi) se agregó HOBt (5.27 mg, 0.39 mmol) y EDC (7.48 mg, 0.39 mmol) . Después de la agitación por 2 horas, se agregó la (Z) -4- (heptiloxi) -N' -hidroxibencimidamida (9.76 mg, 0.39 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se dividió entre NaH0C3 acuoso saturado (5 mi) y EA (5 mi) , y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el intermediario 2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- ( ( (4- (heptiloxi) bencimidamido) oxi) carbonil) fenil) propanoato de (S) -metilo. El intermediario se disolvió en DMF (1 mi) y calentado a 100°C por 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EA (5 mi) y NaHC03 acuoso saturado (5 mi) . La capa orgánica se extrajo con agua (2 x 5 mi) y salmuera (5 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El aceite café fue purificado mediante HPLC preparativa para proporcionar 4.5 mg (29%) del 2- (4- (ter-butil ) benzamido) -3- (4- (3- (4- (heptiloxi) fenil) -1,2,4-oxadiazol - 5 - il ) fenil) propanoato de (S) -metilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H43 305: 597.3; no se observó m/z, tR = 12.75 minutos {Método 2). RMN XH (400 MHz, DMSO) d 8.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 8.3 Hz , 2H) , 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.48 (d, J = 8.6 Hz , 2H) , 7.12 (d, J = 8.9 Hz , 2H) , 4.87 - 4.56 (m, 1H) , 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 3.32 - 3.13 (m, 4H) , 1.74 (dd, J = 14.2, 6.5 Hz , 2H) , 1.51 -1.37 (m, 2H) , 1.33 (s, 4H) , 1.26 (d, J = 20.2 Hz, 9H) , 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . RMN 13C (101 MHz , DMSO) d 175.00, 171.91, 167.89, 166.27, 161.21, 154.37, 143.68, 130.78, 130.30, 128.76, 127.80, 127.18, 125.07, 121.69, 118.21, 115.07, 67.72, 53.61, 52.05, 36.15, 34.60, 31.20, 30.87, 28.54, 28.39, 25.40, 22.02, 13.93. Ácido (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (3- (4- (heptiloxi ) f nil) -1,2,4 -oxadiazol -5-il) fenil ) propanoico (Compuesto 1) Preparado utilizando el Procedimiento General 4: A una solución del 2 - (4 - (ter-butil) benzamido) - 3 - (4 - (3 - (4 - (heptiloxi) fenil) -1,2, 4 -oxadiazol -5-il) fenil ) propanoato de (S) -metilo (4.52 mg, 0.008 mmol) en metanol (2 mi) se agregó NaOH 1 N (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 3 horas. La mezcla resultante fue purificada mediante HPLC preparativa para proporcionar 0.36 mg (8%) del ácido (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (3- (4- ( heptiloxi ) fenil) -1,2, 4 -oxadiazol -5-il ) fenil) propanoico . LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H41 3O5: 583.7; no se observó m/z, tR = 12.59 minutos {Método 2) . 2-amino-3- (4-cianofenil)propanoato de (S) -metilo A una solución del ácido (5)-2-((ter-butoxicarbonil ) amino) - 3 - (4 -cianofenil ) propanoico (1.0 g, 3.44 mmol) en metanol (20 mi) a 0°C se agregó lentamente cloruro de tionilo (818.1 mg, 6.89 mmol) en 1 hora. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 acuoso saturado (20 mi) y se extrajo con DCM (3 x 10 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 789 mg (97%) del 2 - amino- 3 - (4 - cianofeni 1 ) propanoato de (S) -metilo como la sal de HC1. LCMS-ESI (m/z) calculado para ????12 202 : 204.1; encontrado 205.0 [M+H]+, tR = 3.25 minutos (Método 1). RMN XH (400 Hz , CDC13) d 8.69 (s, 3H) , 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.37 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 3.68 (s, 3H), 3.23 (qd, J = 14.4, 7.7 Hz , 2H) . 2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4-cianofenil)propanoato de (S) -metilo Preparado utilizando el Procedimiento General 3: A la solución de 2 - amino- 3 - ( 4 -cianof enil ) propanoato de (S) -metilo (789.2 mg , 3.32 mmol) en DCM (15 mi) y DIEA (1.29 g, 9.96 mmol) se agregó cloruro de 4 - ( ter-but i 1 ) benzoi lo (981.3 mg, 4.99 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó por 2 horas y la reacción se dividió entre DCM y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 1.06 g (88%) del 2- (4- (ter-but i 1 ) benzami do )- 3 -( 4 - c ianofeni 1 ) propanoato de (S)-metilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H2 2O3 : 364.2; encontrado 365.3 [M+H]+, tR = 3.55 minutos (Método 1) . RMN ? (400 MHz, CDC13) d 8.81 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.85 - 7.60 (m, 4H) , 7.49 (dd, J = 15.1, 8.4 Hz, 4H) , 4.85 - 4.60 (m, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.30 - 3.23 (m, 1H) , 3.18 (dd, J = 13.7, 10.6 Hz , 1H) , 1.29 (s, 9H) . 2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (?'- droxicarbamimidoil) fenil)propanoato de (S,Z) -metilo (INT una solución agitada de 2- (4- (ter-butil ) benzamido) -3- (4-cianofenil) propanoato de (S) -metilo (1.0 g, 2.74 mmol) en etanol (15 mi) se agregaron clorhidrato de hidroxilamina (572.2 mg, 8.22 mmol) y TEA (1.38 g, 13.7 mmol) . La reacción se calentó hasta 85°C por 2 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo fue diluido con agua (20 mi) y se extrajo con DCM (3 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida. El material crudo fue cristalizado a partir de isopropanol (20 mi) para proporcionar 1.04 g (95%) de 2- (4- (ter-butil ) benzamido) -3- (4- (N1 -hidroxicarbamimidoil ) fenil ) ropanoato de (S,Z) -metilo INT-2 como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) : calculado para: C22H27N3O4, 397.2; encontrado 398.1 [M+l]+, tR = 2.26 minutos (Método 1) . RMN ¾ (400 MHz, DMSO) d 10.19 (s, 1H) , 9.57 (s, 1H) , 8.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 4.79 - 4.49 (m, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 3.15 (dt, J = 13.6, 6.0 Hz, 2H) , 1.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 1.29 (s 2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) -1,2, 4-oxadiazol -3-1) fenil)propanoat (S) -metilo Preparado utilizando el Procedimiento General 5: A una solución del ácido 4 - (hept iloxi ) benzoico (400.0 mg, 1.54 mmol) en D F anhidro (6 mi) se agregaron HOBt (312.3 mg, 2.31 mmol) y EDC (442.75 mg, 2.31 mmol) . Después de la agitación por 2 horas, se agregó el 2 - ( 4 - ( ter-but i 1 ) benzamido ) - 3 - ( 4 - ( 1 -hidroxicarbamimidoi 1 ) feni 1 ) -propanoato de (S,Z)-metilo, INT-2 (673.3 mg, 1.69 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se dividió entre NaHC03 acuoso saturado (15 mi) y EA (15 mi) , y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el intermediario 2- (4- (ter-butil ) benzamido) -3- (4- (N- ( (4- ( hept iloxi ) benzoi 1 ) oxi ) carbamimidoi 1 ) fenil ) propanoato de (S) -metilo. El intermedi rio se disolvió en DMF (10 mi) y calentado a 100°C por 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre EA (10 mi) y NaHC03 acuoso saturado (50 mi) . La capa orgánica se extrajo con agua (2 x 10 mi) y salmuera (10 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El aceite café fue purificado mediante cromatografía ( EA/hexanos ) para proporcionar 710 mg (77%) del 2 - (4 - (ter-but iDbenzamido) - 3- (4 - (5 - (4 - (hept i loxi ) f enil) -1,2,4-oxadiazol - 3 - i 1 ) fenil) -propanoato de (S) -metilo como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H43 305: 597.3; no se observó m/z, tR = 12.80 minutos {Método 2) . RMN H (400 MHz, DMSO) d 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.08 (t, J = 17.2 Hz , 2H) , 7.97 ( dd , J = 18.2, 8.5 Hz, 2H) , 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.50 (dd, J = 18.6, 8.3 Hz, 4H) ,7.18 (d, J = 8.9 Hz , 2H) , 4.85 -4.63 (m, 1H) , 4.09 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 2H),3.67 (s, 3H) , 3.24 (ddd, J = 23.8, 15.7, 7.3 Hz , 4H) , 2.08 (s, 4H) , 1.74 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz , 2H) , 1.42 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 2H) , 1.30 (d, J = 14.5 Hz, 9H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H) . RMN 13C (101 MHz, DMSO) d 174.05, 170.87, 133.81, 165.14, 161.43, 153.21, 140.51, 129.70, 128.85, 128.78, 126.06, 125.84, 123.93, 123.39, 114.36, 114.25, 66.86, 52.66, 50.88, 34.32, 33.47, 30.06, 29.74, 27.33, 27.24, 24.23, 20.89, 12.80. Ácido (S) -2- (4- (ter-butil)benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) -1,2, 4-oxadiazol -3-1) fenil) propanoico (Compuesto 2) Preparado utilizando el Procedimiento General 4: A una solución de 2 - (4 - (ter-butil ) benzamido) -3 - (4 -( 5- (4 - (heptiloxi) fenil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) ropanoato de (S) -metilo (710.0 mg, 1.19 mmol) en metanol (20 mi) se agregó NaOH 1 N (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 3 horas. La mezcla resultante fue purificada mediante cromatografía (DCM/MeOH) para proporcionar 218 mg (31%) del ácido (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi ) fenil) -1,2, 4 -oxadiazol-3-il ) fenil ) propanoico como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H41 3O5: 583.3; no se observó m/z, tR = 12.16 minutos (Método 2) . RMN H (400 MHz , DMSO) d 8.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.16 - 8.02 (m, 2H) , 7.98 (d, J = 8.3 Hz , 2H) , 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.70 (ddd, J = 10.8, 8.4, 4.5 Hz, 1H) , 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.30 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H) , 3.17 (dd, J = 13.8, 10.7 Hz, 1H) , 1.74 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 2H) , 1.42 (dd, J = 13.8, 6.1 Hz, 2H) , 1.37 - 1.14 (m, 14H) , 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H) . RMN 13C (101 MHz , DMSO) d 175.16, 173.00, 167.96, 166.19, 162.55, 154.18, 142.11, 131.08, 129.95, 129.89, 127.14, 126.92, 125.01, 124.39, 115.49, 115.37, 67.98, 53.72, 36.19, 34.58, 31.19, 30.89, 28.46, 28.37, 25.36, 22.01, 13.92.
Los Compuestos 3-11 y 13-61 fueron preparados a partir del 2 - (4 - (ter-butil) benzamido) -3 - (4 - (N 1 -hidroxicarbamimidoil ) fenil ) propanoato de (S,Z) -metilo INT-2 utilizando los Procedimientos Generales 5 y 4 secuencialmente .
Los Compuestos 62-66 fueron preparados a partir de 2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (?' -hidroxicarbamimidoil ) fenil ) ropanoato de (S,Z) -metilo INT-2 utilizando los Procedimientos Generales 5, 6, y 4 secuencialmente . Ácido (S) -2- (2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) -1,2, 4-oxadiazol -3-il) fenil)propanamido) acético (Compuesto 67) Preparado utilizando los Procedimientos Generales 1 y 8: A una solución del ácido (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) -1,2,4-oxadiazol-3-il) fenil) propanoico, Compuesto 2 (10.0 mg, 0.017 mmol) en DMF anhidro (1 mi) se agregó HOBt (3.52 mg, 0.027 mmol) y EDCI (4.88 mg, 0.027 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 horas se agregó, 2-aminoacetato de ter-butilo (3.49 mg, 0.027 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El análisis de LCMS mostró conversión completa al intermediario. La mezcla de reacción se dividió entre NaHC03 acuoso (5 mi) y DCM (1 mi) , la capa orgánica se recolectó y se concentró a vacío y luego se volvió a disolver en 1 mi de DCM y 0.1 mi de TFA. La mezcla se calentó hasta 30°C por 3 horas. El compuesto final fue purificado mediante HPLC para proporcionar 9.6 mg (88%) del ácido (S) -2- (2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi ) fenil) -1,2, 4 -oxadiazol-3 -il) fenil) propanamido) acético . LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H44N406: 640.3; no se observó m/z, tR = 11.51 minutos (Método 2). RMN ?? (400 MHz, DMSO) d: 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 4.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.94 - 3.69 (m, 2H) , 3.34 (s, 2H) , 3.26 (d, J = 13.5 Hz, 1H) , 3.15 - 3.01 (m, 1H) , 1.83 - 1.65 (m, 2H) , 1.50 - 1.15 (m, 16H) , 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H) . RM 13C (101 MHz , DMSO) d: 175.12, 171.58, 171.13, 167.99, 166.02, 162.54, 154.10, 142.44, 131.16, 130.02, 129.89, 127.23, 126.81, 124.91, 124.25, 115.50, 115.36, 67.97, 54.23, 40.10, 37.12, 34.57, 31.19, 30.88, 28.46, 28.37, 25.36, 22.02, 13.93.
El Compuesto 68 fue preparado a partir del Compuesto 5 utilizando los Procedimientos Generales 7, y 8 secuencialmente .
Los Compuestos 69 y 70 fueron preparados a partir del 2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (?' -hidroxicarbamimidoil) fenil) propanoato de (S, Z) -metilo, Compuesto 2 utilizando los Procedimientos Generales 7, y 8 secuencialmente .
Los Compuestos 71 y 72 fueron preparados del clorhidrato del 2-amino-2- (4-bromofenil) acetato de metilo utilizando los Procedimientos Generales 7, 1, 2, 5, y 4 secuencialmente .
Los Compuestos 73 y 74 fueron preparados a partir del bromhidrato del 2-amino-4- (4-hidroxifenil) butanoato de (S) -metilo utilizando los Procedimientos Generales 7, 9, 1, 2, 5, y 4 secuencialmente.
El Compuesto 75 fue preparado a partir del clorhidrato de 3-amino-4 - (4 -hidroxifenil) butanoato de (S) -metilo utilizando los Procedimientos Generales 7, 9, 1, 2, 5, y 4 secuencialmente. 4- (heptiloxi) benzohidrazida A una solución agitada del ácido 4-(heptiloxi) benzoico (679 mg, 2.87 mmol) en THF (5 mi) se agregó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (559 mg, 3.45 mmol). Después de la agitación a temperatura ambiente por 2 horas, la solución se agregó a una mezcla agitada de hidrato de hidrazina (0.729 mi, 5.75 mmol) en THF (2 mi) y se agitó 2 horas más. La mezcla de reacción se vació sobre agua (20 mi) y se agitó por 30 minutos. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (2 x 10 mi) luego acetonitrilo (3 mi) para proporcionar 0.54 g (71%) de la 4- (heptiloxi) benzohidrazida como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C14H22 2O2 : 250.3 encontrado 251.0 [M+H]+, tR = 2.05 min. (Método 4). 2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (2- (4- (heptiloxi) benzoil) hidrazin-carbonil) fenil) propanoato de (S) -metilo (INT-3) A una solución agitada del ácido (S) -4 - (2 - (4 - (ter- butil) benzamido) -3 -metoxi-3 -oxopropil) benzoico INT-1 (260 mg, 0.68 mmol) en THF (5 mi) se agregaron 4-metilmorfolina (0.15 ml, 1.36 mmol) y carbonoclorhidrato de isobutilo (0.09 ml, 0.71 mmol) . Después de la agitación a temperatura ambiente por 2 horas, se agregó 4- (heptiloxi) benzohidrazida (187 mg, 0.75 mmol) y la agitación se continuó por otras 2 horas más. La mezcla de reacción se vació sobre NaHC03 (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía en columna (100% EA en iso-hexanos) para proporcionar 297 mg (71%) del 2 - (4 - (ter-butil ) benzamido) -3- (4- (2- (4- (heptiloxi) benzoil) hidrazincarbonil) fenil) propanoato de (S) -metilo INT-3 como una espuma blanquecina. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H45 306 : 615.8 encontrado 616.0 [M+H]+, tR = 2.89 min. {Método 4). 2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) -1, 3, 4 -oxadiazol -2-il) fenil) ropanoato de (S) -metilo una solución agitada del 2- (4- (ter- butil) benzamido) -3-(4-(2-(4- (heptiloxi) benzoil) hidrazincarbonil) fenil) propanoato de (S) -metilo INT-3 (127 mg, 0.21 mmol) y TEA (0.09 mi, 0.62 mmol) en DCM (4 mi) se agregó cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolidinio (41.8 mg, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, luego se calentó a 40°C por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHCC>3 (15 mi) , se agitó, se dividió a través de una frita hidrofóbica y se evaporó para proporcionar 120 mg (95%) de 2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) -1,3,4-oxadiazol-2-il) fenil) propanoato de (S) -metilo como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H43 305: 597.8; encontrado 598.0 [M+H]+, tR = 3.25 min. {Método 4).
El Compuesto 76 fue preparado utilizando el 2- (4-(ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) -1,3,4-oxadiazol-2-il) fenil) propanoato de (S) -metilo y el Procedimiento General 4. 2-bromo-l- (4- (heptiloxi) fenil) etanona (INT-4) A una solución agitada de 1- (4- (heptiloxi) fenil) etanona (500 mg, 2.13 mmol) en THF (8.5 mi) bajo nitrógeno se agregó tribromuro de feniltrimetilamonio (842 mg, 2.24 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se filtró a vacío y el sólido capturado se lavó con THF. Los licores combinados se concentraron para proporcionar 919 mg (100%) de la 2-bromo-l- (4- (heptiloxi) fenil) etanona INT-4 como un aceite amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para Ci5H2iBrI2 : 313.2; encontrado 313.0 [ +H]+, tR = 2.12 min. (Método 4). 4- (2- (4- (ter-butil) benzamido) -3-metoxi-3- oxopropil) benzoato de (3) -2- (4- (heptiloxi) fenil) -2-oxoetilo Una solución de la 2 -bromo- 1- (4 - (heptiloxi) fenil) etanona, INT-4 (166 mg, 0.45 mmol) en acetonitrilo (1 mi) se agregó a una solución de ácido (S) -4- (2- (4- (ter-butil ) benzamido) -3 -metoxi-3 -oxopropil) benzoico INT-1 (190 mg, 0.50 mmol) y TEA (75.0 µ?, 0.54 mmol) en acetonitrilo (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, luego se vació sobre ácido cítrico 0.5 M (30 mi) y se extrajo con EA (3 x 25 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con etanol (10 mi) y el filtrado se concentró para proporcionar 159 mg (49%) del 4- (2- (4- (ter-butil) benzamido) - 3 -metoxi-3 -oxopropil) benzoato de (S) -2- (4- (heptiloxi) fenil) -2-oxoetilo como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H45NO7 : 615.8; encontrado 616.0 [M+H]+, tR = 2.76 min. (Método 4) . 2- (4- (ter-butil)benzamido) -3- (4- (4- (4- (heptiloxi) fenil) oxazol-2-il) fenil)propanoato de (S) -metilo Al dietil-eterato de trifluoruro de boro (33.3 µ?, 0.27 mmol) se agregó una mezcla de acetamida (763 mg, 12.9 mmol) y 4 - ( 2 - ( 4 - ( ter-butil ) benzamido ) - 3 -metoxi -3 -oxopropil) benzoato de ( S )- 2 -( 4 - (heptiloxi ) feni 1 )- 2 -oxoetilo (159 mg, 0.26 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 140°C por 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con EA (15 mi) y se extrajo con NaHC03 (3 x 15 mi) y salmuera (15 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se recristalizó a partir de éter dietílico (5 mi) , se filtró y se enjuagó con éter etílico. El filtrado se concentró para proporcionar 55 mg (16%) del 2 - ( 4 - ( ter-butil ) benzamido) - 3 - ( 4 - ( 4 - ( 4 -(hept i loxi ) feni 1 ) oxazol - 2 - i 1 ) feni 1 ) propanoato de (S)- metilo como un aceite anaranjado. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H44N2O5: 596.8; encontrado 597.0 [M+H]+, tR = 3.11 min. (Método 4) .
El Compuesto 77 fue preparado a partir del 2- (4- (ter-but il ) benzamido) -3- (4- (4- (4- (hept iloxi ) feni 1 ) oxazol - 2 - i 1 ) fenil ) propanoato de (S)-metilo utilizando el Procedimiento General 4. 4 - (heptiloxi ) benzoato de 2 - 4 -bromofenil )- 2 -oxoetilo A una mezcla agitada del ácido 4- (heptiloxi ) benzoico (2.0 g, 8.46 mmol) en acetonitrilo (30 mi) a temperatura ambiente se agregó TEA (1.24 mi, 8.87 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se vació sobre ácido cítrico 0.05 M (100 mi) y EA (10 mi) luego se agitó por 10 minutos. El precipitado fue aislado mediante filtración, lavado con agua (30 mi) e iso-hexanos (2 x 10 mi) luego secado en aire para proporcionar 3.8 g (98%) del 4 - (heptiloxi ) benzoato de 2 - ( 4 -bromofenil ) - 2 -oxoetilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H25Br04: 433.3; encontrado 455.0/457.0 [M+Na]+, tR = 3.21 min.
[Método 4) . (4 -bromof'enil) -2- (4- (heptiloxi ) fenil) oxazol Al eterato de trifluoruro de boro (0.322 mi, 2.5 mmol) se agregó 4 - (heptiloxi ) benzoato de 2- (4-bromofenil) -2-oxoetilo (1.0 g, 2.3 mmol) y acetamida (4.91 g, 83.0 mmol) en DCM (10 mi) . La mezcla de reacción se calentó hasta 50 °C luego a 140°C por 16 horas, el DCM se destiló. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetonitrilo y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. El precipitado fue aislado mediante filtración para proporcionar 273 mg (23%) del 4- (4-bromofenil) -2- (4- (heptiloxi) fenil) oxazol como un sólido café. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H24Br 02 : 414.3; encontrado 414.0 [M+H]+, tR = 3.00 min. (Método 4) . 2- ( (ter-butox.icarbon.il) amino) -3- (4- (2- (4- (heptiloxi) fenil) oxazol-4-il) fenil) propanoato de (S) -metilo Al zinc (104 mg, 1.59 mmol) con agitación en DMF (1.5 mi) se agregó yodo (20.2 mg, 0.08 mmol) .
Después de que desapareció el color, se agregó 2-( ( ter-butoxicarbonil ) amino) - 3 -yodopropanoato de (R) -metilo (175 mg, 0.53 mmol) y posteriormente se agregó yodo (20.2 mg, 0.08 mmol) . Después de 30 minutos, la mezcla se desgasificó mediante burbujeo a través de nitrógeno, y luego se trató con 4 - ( 4 -bromof eni 1 ) - 2 - ( 4 - ( hept i loxi ) feni 1 ) oxazol (220 mg , 0.53 mmol) , Pd2dba3 (12.2 mg , 0.01 mmol) y diciclohexil ( 2 ' , 61 -dime toxi - [ 1 , 1 ' -bi f eni 1 ] - 2 - i 1 ) f os f ina (10.9 mg , 0.03 mmol) seguido por THF (1 mi) . La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C por 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de 15-95% EA en iso-hexanos) para proporcionar 188 mg (65%) del 2- ( ( t er-butoxicarboni 1 ) amino) -3 - (4 - (2 - ( 4 - (heptiloxi ) fenil ) oxazol -4 - il ) fenil ) ropanoato de (S) -metilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C3iH4o 206: 536.6; encontrado 537.0 [ +H]+, tR = 3.72 min. (Método 11) .
El Compuesto 78 fue preparado a partir del 2 - ( ( ter -butoxi carbón i 1 ) amino ) -3- (4- (2 - ( 4 - ( hept i 1 oxi ) feni 1 ) oxazol - 4 - i 1 ) feni 1 ) propanoato de (S) -metilo y del ácido 4 - (ter-butil ) benzoico utilizando los Procedimientos Generales 8, 7, luego 4. 2- (4 -bromofenil) -4- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol A una solución agitada de 2-bromo-1- (4-(heptiloxi) fenil) etanona INT-4 (1.37 g, 4.38 mmol) en etanol (10 ml) se agregaron 4-bromobenzotioamida (0.95 g, 4.38 mmol) e isopropanol (10 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El sólido fue aislado mediante filtración, se lavó con EtOH (5 ml) luego recogido en DCM (10 ml) y NaHC03 (20 ml) y agitado por 1 hora a temperatura ambiente. El sólido fue aislado mediante filtración, se lavó con agua (2 x 10 ml) y acetonitrilo (2 x 4 ml) luego se secó para proporcionar 1.02 g (52%) del 2- (4-bromofenil) -4- (4-(heptiloxi) fenil) tiazol como un sólido micro-cristalino blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H24Br Os: 429.1; encontrado 430.0 [M+H]+, tR = 3.20 min. (Método 4). 2- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -3- (4- (4- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-2-il) fenil)propanoato de (S) -metilo una suspensión con agitación de zinc mg, 3.49 mmol) en DMF (2 ml ) se agregó diyodo (44 mg , 0.17 mmol) . Cuando el color desapareció, se agregaron 2- ( (ter- buto icarboni 1 ) amino ) - 3 -yodopropanoato de (R) -metilo (382 mg, 1.16 mmol) y diyodo adicional (44.2 mg, 0.17 mmol) . Después de la agitación a temperatura ambiente por 30 min, la mezcla de reacción se desgasificó mediante burbujeo a través de nitrógeno y luego se agregaron 2- (4-bromofeni 1 ) - 4 - ( 4 - ( hept i loxi ) feni 1 ) t i azol (500 mg , 1.16 mmol) , di c i c 1 ohexi 1 ( 21 , 61 - dime toxi - [ 1 , 11 -bifeni 1 ] - 2 - i 1 ) fosf ina (23.8 mg , 0.06 mmol), Pd2dba3 (26 mg , 0.03 mmol) y DMF (2 ml) . La mezcla de reacción se calentó hasta 50°C por 3 horas, se enfrió y se purificó mediante cromatografía en columna (10-80% EA en iso-hexanos) para proporcionar 620 mg (96%) del 2 - ( ( t er -butoxi carboni 1 ) amino ) - 3 - ( 4 - (4 - (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-2-il) fenilpropanoato de (S) -metilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C 3 1 H 0 2 O 5 S : 552.3 ; no se observó ion, tR = 3.37 min. {Método 4) .
El Compuesto 79 fue preparado a partir del 2 - ( ( te -buto icarboni 1 ) amino) -3- (4- (4- ( 4 - ( hept i loxi ) fenil ) t iazol - 2 - i 1 ) feni lpropanoato de (S)-metilo y del ácido 4 -( ter-but i 1 ) benzoico utilizando los Procedimientos Generales 8, 7, luego 4. 4- (heptiloxi) benzotioamida A una suspensión con agitación de 4- (heptiloxi) benzamida (1.24 g, 5.29 mmol) en D E (20 mi) y THF (10 mi) se agregó 2 , 4-disulfuro de 2 , 4-bis (4-fenoxifenil) -1 , 3 , 2 , 4-ditiadifosfetano (2.80 g, 5.29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró sobre sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (0-60% EA en iso-hexanos) para proporcionar 1.4 g (62%) de la 4- (heptiloxi ) benzotioamida como un sólido ceroso amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para Ci4H2i OS : 251.4; encontrado 252.0 [M+H]+, tR = 3.13 min. {Método 6). 4- (4 -bromofenil) -2- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol A una mezcla agitada de la 4- (heptiloxi) benzotioamida (1.30 g, 5.17 mmol) en isopropanol (20 mi) se agregó la 2-bromo-l- (4 -bromofenil) etanona (1.44 g, 5.17 mmol). El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con EtOH (2 x 5 mi) . La torta de filtro prensa fue suspendida en NaHC03 (2 x 20 mi) , agua (2 x 20 mi) luego EtOH (2 x 5 mi) y se secó para proporcionar 926 mg (41%) del 4- (4-bromofenil) -2- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol como un polvo amarillo pálido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H24BrNOS : 429.1; encontrado 430.0 [M+H]+, tR = 3.41 min. {Método 4). 2- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -3- (4 - (2- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-4-il) fenil)propanoato de (S) -metilo A una mezcla agitada del zinc (182 mg, 2.79 mmol) en DMF (2 mi) se agregó diyodo (35.4 mg, 0.14 mmol) . Cuando el color desapareció, se agregaron diyodo adicional (35.4 mg, 0.14 mmol) y 2 -( (ter-butoxicarbonil ) amino) -3 - iodopropanoato de (R) -metilo (306 mg, 0.93 mmol) . Después de 30 minutos, se agregó DMF (1 mi) y la mezcla se desgasificó mediante burbujeo a través de nitrógeno. A la mezcla de reacción se agregaron 4- (4-bromofenil) -2- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol (400 mg, 0.93 mmol), Pd2dba3 (21 mg, 0.02 mmol) y diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxi- [1, 1-bifenil] -2-il) fosfina (19 mg, 0.05 mmol), la mezcla se desgasificó adicionalmente y luego se calentó a 50°C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó mediante cromatografía en columna (10-80% EA en iso -hexanos) . El producto obtenido fue recogido en DCM (4 mi) y se lavó con agua (20 mi) y se secó a través de una frita hidrofóbica. Los extractos orgánicos se suspendieron en ACN (4 mi) y se concentraron para proporcionar 432 mg (83%) del 2 -( (ter-butoxicarbonil ) amino) -3- (4- (2- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-4-il) fenil) propanoato de (S) -metilo como una espuma amarilla. LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H40N2O5S : 552.7; no se observó ion, tR = 3.36 min. (Método 4) .
El Compuesto 80 fue preparado a partir del 2- ((ter-butoxicarbonil) amino) -3- (4- (2- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-4-il) fenil) ropanoato de (S) -metilo y el ácido 4-(ter-butil) benzoico utilizando los Procedimientos Generales 8, 7, luego 4. 4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-2-il)benzaldehído A una suspensión con agitación de 4-(tiazol-2-il) benzaldehído (349 mg, 1.84 mmol), triciclohexilfosfina (27 mg, 0.07 mmol), ácido piválico (64.2 µ?, 0.55 mmol), carbonato de potasio (382 mg, 2.77 mmol) y acetato de paladio(II) (8 mg, 0.04 mmol) en DMA (5.15 mi) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó una solución de l-bromo-4- (heptiloxi) benceno (500 mg, 1.84 mmol) en DMA (1 mi). La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con nitrógeno 3 veces, luego se calentó a 100°C por 6 horas. Una vez enfriada, la mezcla de reacción fue diluida con EA (40 mi) , se lavó con agua (3 x 40 mi) y salmuera (40 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un sólido café-verde. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía (0-50% de EA en hexanos) para proporcionar 270 mg (37%) del 4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-2-il) benzaldehído como un sólido amarillo iridiscente. LC S-ESI (m/z) calculado para C23H25 02S: 379.5; encontrado 380.0 [M+H]+, tR = 2.99 min. {Método 8) . 2- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-2-il) fenil) acrilato de metilo Una mezcla agitada del 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametilguanidina (86 µ?, 0.69 mmol) se agregó a una suspensión de 4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-2-il) benzaldehído (260 mg, 0.685 mmol) y 2- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -2- (dimetoxifosforil) acetato de metilo (185 mg, 0.62 mmol) en THF anhidro (10 mi) bajo nitrógeno, a -70°C. La mezcla de reacción se agitó a -70°C por 1 hora, luego a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción fue diluida con DCM (50 mi) , se lavó con agua (50 mi) , se pasó a través de un cartucho de separación de fases y la fase orgánica se concentró a vacío para proporcionar un sólido amarillo. El sólido se trituró con EA/EtOH (20 mi) y el sólido recolectado se lavó con EtOH (10 mi) y Et20 para proporcionar 284 mg (79%) del 2- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-2-il) fenil) acrilato de metilo como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C3iH38N205S : 550.7; encontrado 551.0 [M+H]+, tR = 3.11 min. (Método 8) . 2- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-2-il) fenil )propanoato de metilo Una mezcla agitada del 2- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-2-il) fenil) acrilato de metilo (50 mg, 0.091 mmol) disuelta en dioxano (5 mi) se hidrogenó utilizando un hidrogenador de H-Cube (10% de Pd/C, 30 x 4 mm, hidrógeno pleno, 40°C, 1 ml/min) . La mezcla de reacción se concentró a vacío para proporcionar 21 mg (29%) del 2- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-2-il) fenil) ropanoato de metilo como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C31H40 2O5S : 552.7; encontrado 553.0 [M+H]+, tR = 1.85 min. (Método 8) .
El Compuesto 81 fue preparado a partir del 2-((ter-butoxicarbonil) amino) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-2-il) fenil) ropanoato de metilo y del cloruro de 4- (ter-butil) benzoilo utilizando los Procedimientos Generales 8, 3, luego 4.
El Compuesto 82 fue preparado de una manera similar al Compuesto 81 utilizando el 4- (2- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-5-il) benzaldehído en lugar del 4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol-2-il) benzaldehído . 2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4 - (5- (4- (heptiloxi) fenil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) fenil)propanoato de (S) -metilo Preparado utilizando INT-3: A una solución agitada del 2 , 4 -disulfuro de 2, 4-bis (4 -metoxifenil) -1 , 3 , 2 , 4-ditiadifosfetano (65.7 mg, 0.16 mmol) en THF (3 mi) se agregó 2 - (4 - ( ter-butil ) benzamido) - 3 - (4 - ( 2 - (4 - (heptiloxi ) benzoil ) hidraz incarboni 1 ) fenil ) propanoato de (S) -metilo INT-3 (100.0 mg, 0.16 mmol) y la mezcla calentada a 65°C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (10-100% EA en iso-hexanos) para proporcionar 37.0 mg (29%) del 2-(4-(ter-butil) benzamido) -3-(4-(5-(4- (heptiloxi) fenil) -1,3,4-t iadiazol-2 - il ) fenil ) propanoato de (S) -metilo como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C3 SH43N3 O4 S : 613.8; no se observó ion, tR = 3.31 min. {Método 4) .
El Compuesto 83 fue preparado a partir del 2- (4- (ter-butil ) benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) -1, 3 , 4 -tiadiazol-2 -il) fenil) propanoato de (S) -metilo utilizando el Procedimiento General 4.
El Compuesto 84 fue preparado utilizando el 3-bromo- 5 - cloro- 1 , 2 , 4 -tiadiazol , ácido (4- (heptiloxi) fenil) borónico y INT-13 utilizando los Procedimientos Generales 10, 10, y 8 secuencialmente . 2 - ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3- (4- (( (trifuorometil) sulfonil) oxi) -fenil) propanoato de (S) -ter-butilo (INT-5) arado utilizando el Procedimiento General 9: Una solución agitada del 2- ( ( (benciloxi ) carbonil ) amino) - 3 - ( 4 -hidroxi f eni 1 ) propanoato ( S ) - ter -but i lo hidratado (25 g, 64.2 mmol) en DCM (100 mi) se trató con sulfato de magnesio (4.01 g, 33.7 mmol) . Después de 15 minutos, la mezcla se filtró y se lavó con DCM (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos se trataron con N-etil-N-i sopropi lpropan- 2 -amina (17.41 g, 134.7 mmol) y se agitaron. Esta solución se trató con 1,1, 1-trif luoro-N-fenil-N- ( ( t ri f luorome t i 1 ) sul f oni 1 ) me ansul fonamida (26.44 g, 74.01 mmol) y la mezcla se dejó agitar toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se trató con agua (50 mi) y NaHC03 acuoso saturado (20 mi) y se agitó vigorosamente por 10 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó adicionalmente con NaHC03 acuoso saturado (2 x 50 mi) , agua (50 mi) , y NaHC03 acuoso saturado (50 mi) y se concentró. El Compuesto fue purificado mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 26.85 g (79%) de 2- ( ( (benciloxi ) carbonil ) amino) -3 - (4 - ( ( ( t i f luorome t i 1 ) sul foni 1 ) oxi ) f eni 1 ) propanoato de (S) -ter-butilo INT-5. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H24F3N07S : 503.1; encontrado 526.1 [M + Na]+, tR = 4.12 minutos (Método 3) . 2 - ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3 - (4 - (4 , 4 , 5, 5- tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil)propanoato de (S) -ter-butilo (INT-6) Una solución del 2- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3-(4- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi ) fenil) propanoato de (S) -ter-butilo INT-5 (26.85 g, 53.4 mmol) , acetato de potasio (15.71 g, 160.1 mmol), bis-pinacolatoborano (27.1 g, 106.7 mmol) y DMSO (100 mi) se desgasificó con un flujo estable de gas nitrógeno por 5 minutos. A esta solución se agregó PdCl2(dppf) (1.95 g, 2.67 mmol) y la solución se desgasificó posteriormente y se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 100°C por 18 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EA (50 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (20 mi) , agua (3 x 30 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El Compuesto fue purificado mediante cromatografía en columna para dar 11.10 g (41%) del 2 - ( ( (benciloxi ) carbonil ) amino) -3- (4- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) propanoato de (S) -ter-butilo INT-6 como un aceite. LCMS-ESI (m/z) calculado para C27H36BN06: 481.3; encontrado 504.3 [M+Na]+, tR = 4.21 minutos (Método 3). R XH (400 MHz , DMSO) d 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.42 - 7.11 (m, 6H) , 4.98 (s, 2H) , 4.22 - 4.08 (m, 1H) , 3.03 (dd, J = 13.7, 5.2 Hz, 1H) , 2.85 (dd, J = 13.6, 10.1 Hz, 1H) , 1.36 (s, 6H) , 1.30 (s, 9H) , 1.22 - 1.13 (m, 6H) . 2- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3- (4- (5-bromopirimidin-2-il) fenil)propanoato de (S) -ter-butilo (INT-7) Preparado utilizando el Procedimiento General 10: Una mezcla agitada del 2- (( (benciloxi) carbonil) amino) -3- (4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil ) propanoato de (S) -ter-butilo INT-6 (21.7 g, 45.0 mmol) y 5-bromo-2-yodopirimidina (15.4 g, 54.0 mmol) en dioxano (400 mi) con carbonato de sodio decahidratado (25.7 g, 90 mmol) en agua (100 mi) se desgasificó. Se agregó PdCl2(dppf) (0.99 g, 1.4 mmol) y la mezcla se desgasificó adicionalmente luego calentó a reflujo por 5 horas. La mezcla se dejó enfriar mientras se agitaba toda la noche. La mezcla se vació sobre agua (1 L) y EA (300 mi) y se agitó por 30 minutos. La mezcla se filtró y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EA (2 x 200 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mi) luego salmuera (50 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. La cromatografía en columna (EA/hexanos) dio 14.84 g (63%) del 2- (( (benciloxi) carbonil) amino) -3- (4- (5-bromopirimidin-2 -il) fenil) ropanoato de (S) -ter-butilo INT-7. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H26Br 304 : 511.1; encontrado 534.0 [M + Na]+, tR = 2.97 minutos {Método 11). 2- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3- (4- (5- (4-heptiloxi) fenil)pirimidin-2-il) fenil)propanoato de (S) -ter-butilo (INT-8) Preparado utilizando el Procedimiento General 10: A una solución agitada del 2- (( (benciloxi) carbonil) amino) -3- (4-( 5-bromopirimidin-2 - il ) fenil) ropanoato de (S) -ter-butilo INT-7 (759 mg, 1.48 mmol) , ácido (4 - (heptiloxi ) fenil ) borónico (455 mg, 1.93 mmol) y bicarbonato de sodio (311 mg, 3.70 mmol) en acetonitrilo (5 mi) , THF (5 mi) , y agua (4 mi) se desgasificó con nitrógeno por 5 minutos. Se agregó Pd(dppf)Cl2 (108 mg, 0.15 mmol) y la reacción se calentó hasta 110°C en el aparato de microondas por 50 minutos. La reacción fue diluida con EA y agua se filtró posteriormente. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (EA/hexanos) para proporcionar 591 mg (62%) del 2 -(( (benciloxi ) carbonil ) amino) -3- (4 - (5- (4- (heptiloxi) fenil) pirimidin-2 -il) fenil ) propanoato de (S) -ter-butilo INT-8 como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C38H45N305: 623.8; no se observó m/z, tR = 3.42 minutos {Método 8) . 2-amino-3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil)pirimidin-2-il) fenil)propanoato de (S) -ter-butilo (INT-9) A una solución agitada del 2- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) pirimidin-2 - il ) fenil) propanoato de (S) -ter-butilo INT-8 (591 mg, 0.95 mmol) en EA (25 mi) se agregó Pd/C (101 mg, 0.09 mmol) y la suspensión se desgasificó con hidrógeno. La mezcla se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche, luego se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar 405 mg (83%) del 2-amino-3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) pirimidin-2-il) fenil) ropanoato de (S) -ter-butilo INT-9. LCMS-ESI (m/z) calculado para C30H39 3O3 : 489.3; encontrado: 490.2 [M+H]+, tR = 2.35 minutos (Método 8). Ácido (S) -2- (4- (ter-butil)benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil)pirimidin-2-il) fenil)propanoico (Compuesto Una solución agitada del 2-amino-3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) pirimidin-2 - il ) fenil) propanoato de (S) -ter- butilo INT-9 (1.34 g, 2.74 mmol) y ácido 4- (ter- butil) benzoico (0.54 g, 3.01 mmol) en DMF (5 mi) y N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (1.01 mi, 5.47 mmol) se trató con HATU (1.09 g, 2.87 mmol). Después de la agitación por 1 hora, la mezcla se trató con agua (60 mi) e iso-hexanos (20 mi) y se agitó por 1 hora. El producto se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (3 x 10 mi) luego iso-hexanos (10 mi) y se secó en el horno a vacío. El éster fue recogido en DCM (5 mi) y se trató con TFA (5 mi) . Después de 2 horas, la mezcla se trató con tolueno (5 mi) y se evaporó. El residuo fue recogido en DMSO (6 mi) luego tratado con agua (20 mi) y se agitó por 1 hora. El producto se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (3 x 15 mi) luego acetonitrilo (2 x 5 mi) , y se secó en el horno a vacío para dar 1.40 g (85 %) del ácido (S) -2 - ( - (ter-butil) benzamido) -3 -(4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) pirimidin-2 - il ) fenil ) ropanoico Compuesto 85 como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H43N3O : 593.3; encontrado: 594.0 [M+H]+, tR = 11.18 minutos (Método 9) y 97% e.e. {Método Quiral) . RM XH (400 MHz, DMSO-d6) d 12.79 (amplio, s, 1H) , 9.16 (s, 2H) , 8.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.45 - 8.27 (m, 2H) , 7.89 -7.69 (m, 4H) , 7.57 - 7.38 (m, 4H) , 7.18 - 7.02 (m, 2H) , 4.77 - 4.62 (m, 1H) , 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.30 - 3.24 (m, 1H) , 3.22 -3.12 (m, 1H) , 1.80 - 1.68 (m, 2H) , 1.48 - 1.20 (m, 17H) , 0.96 - 0.82 (m, 3H) .
Los Compuestos 86-102, 104-158 y 296 fueron preparados a partir del 2-amino-3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) pirimidin-2-il) fenil) propanoato de (S) -ter-butilo INT-8 utilizando los Procedimientos Generales 3 ó 7 seguido por 4 u 8. 2- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3- (4- (5- (4- (ter-butl) fenil)pirimidin-2-il) fenil)propanoato de (S) -ter-butilo (INT-10) Preparado utilizando el Procedimiento General Una solución agitada del 2- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3 - (4-( 5 -bromopirimidin- 2 -il) fenil) propanoato de (S) -ter-butilo INT-7 (0.96 g, 1.86 mmol) , ácido (4- (ter-butil) fenil) borónico (0.43 g, 2.42 mmol) y bicarbonato de sodio (0.39 g, 4.66 mmol) en acetonitrilo (5 mi) , THF (5 mi) y agua (5 mi) se desgasificó con nitrógeno por 5 minutos. Se agregó Pd(dppf)Cl2 (0.136 g, 0.186 mmol) y la reacción se calentó hasta 110°C en el aparato de microondas por 45 minutos. La reacción fue diluida con EA (50 mL) y se filtró sobre celite. La fase orgánica se lavó con agua (100 mi) y se concentró. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (EA/isohexanos) para proporcionar 757 mg (70%) del 2- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3- (4- (5- (4- (ter-butil) fenil ) pirimidin-2 - il ) fenil ) propanoato de (S) -ter-butilo INT-10 como un polvo blanco. LCMS-ESI (va./z) calculado para C35H39N3O4 : 565.3 ; no se observó m/z, = 3.39 minutos (Método 8) . 2 -amino-3 - (4- (5- (4- (ter-butil) fenil)pirimidin-2-il) fenil) -propanoato de (S) -ter-butilo (INT-11) una solución agitada del ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3- (4- (5- (4- (ter-butil) fenil) irimidin-2-il) fenil) propanoato de (S) -ter-butilo INT-10 (757 mg, 1.34 mmol) en EA (100 mi) se agregó Pd/C (142 mg, 0.13 mmol) y la suspensión se desgasificó con hidrógeno. La mezcla se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche luego se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar 532 mg (88%) del 2-amino-3-(4 - (5 - (4 - (ter-butil) fenil ) pirimidin-2 - il) fenil ) propanoato de (S) -ter-butilo INT-11. LCMS-ESI (m/z) calculado para C27H33N3O2: 431.3; encontrado: 432.0 [M+H]+, tR = 2.01 minutos {Método 4) .
Los Compuestos 159 - 181 fueron preparados del 2-amino-3 - (4 - (5- (4 - (ter-butil) fenil) pirimidin-2-il) fenil) propanoato de (S) -ter-butilo INT-11 utilizando los Procedimientos Generales 3 ó 7 seguido por 4 u 8.
El Compuesto 182 puede ser preparado de una manera análoga a 165 comenzando a partir del 2-( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3- (4 -hidroxifenil ) propanoato de (R) -ter-butilo.
El Compuesto 183 fue preparado a partir del ácido (S) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil ) irimidin-2 - il ) fenil) -2- (4-hidroxibenzamido) propanoico. Compuesto 114 utilizando el Procedimiento General 13.
Los Compuestos 184-190 fueron preparados de 2-amino-3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) irimidin-2- il) fenil) ropanoato de (S) -ter-butilo INT-9 utilizando los Procedimientos Generales 13 y 8 secuencialmente .
El Compuesto 191 puede ser preparado de una manera análoga al 85 comenzando a partir de 2-(( (benciloxi) carbonil) amino) -3- (4 -hidroxifenil) propanoato de (R) -ter-butilo . Ácido (S) -2- (5- (ter-butil) tiof n-2-carboxamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) -pirimidin-2-il) fenil)propanoico (Compuesto 192) Una solución agitada de 2 -amino- 3 - (4 - ( 5 - (4 -(heptiloxi) fenil)pirimidin-2-il) fenil ) ropanoato de (S) -ter-butilo INT-9 (5.50 g, 11.23 mmol) y ácido 5- (ter-butil) tiofen-2 -carboxílico (2.13 g, 11.57 mmol) en DMF (50 mi) y DIEA (6.22 mi, 33.70 mmol) fue tratada en porciones con HATU (4.48 g, 11.79 mmol) . Después de la agitación por 1 hora, la mezcla se trató con agua (200 mi) e iso-hexanos (20 mi) y se agitó por 10 minutos. El producto se recolectó mediante filtración, se lavó con iso-hexanos (2 x 30 mi) , agua (2 x 50 mi) luego MeOH (20 mi) e iso-hexanos (30 mi) . El éster fue recogido en DC (50 mi) y se trató con TFA (10 mi) . Después de 1 hora, se agregó TFA adicional (15 mi) . Después de 5 horas adicionales, la mezcla se trató con tolueno (20 mi) y se concentró. El residuo se lavó con acetonitrilo (25 mi) luego se recogió en DMSO (20 mi) luego se trató con agua (100 mi) y se agitó por 1 hora. El producto se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (4 x 50 mi) luego acetonitrilo (3 x 30 mi) , y se secó en un horno a vacío para dar 5.30 g (75%) del ácido (S ) - 2 - ( 5 - ( ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) pirimidin-2-il) fenil ) propanoico, Compuesto 192 como un sólido blanquecino. LCMS-ESI (m/z) calculado para C35H41N304S: 599.3; no se observó m/z, tR = 11.10 minutos (Método 10) . La pureza quiral fue de 98% e.e. (Método Quiral) . RMN 2H (400 MHz, DMSO-d6) d 12.87 (s, 1H) , 9.17 (s, 2H) , 8.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.47 - 8.17 (m, 2H) , 7.96 - 7.71 (m, 2H) , 7.64 (d, J = 3.8 Hz , 1H) , 7.55 - 7.29 (m, 2H) , 7.26 - 7.02 (m, 2H) , 6.93 (d, J = 3.8 Hz , 1H) , 4.79 - 4.48 (m, 1H) , 4.03 (t, J = 6.5 Hz , 2H) , 3.27 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H) , 3.12 (dd, J = 13.9, 10.6 Hz, 1H) , 1.90 - 1.58 (m, 2H) , 1.58 - 1.01 (m, 17H) , 1.01 - 0.69 (m, 3H) .
El Compuesto 193 fue preparado de una manera análoga a 192 comenzando a partir de 2-(( (benciloxi) carbonil) amino) -3- (4-hidroxifenil) propanoato de (R) -ter-butilo . (4- (ter-butil) benzoil) -L-tirosinato de ter-butilo Preparado utilizando el Procedimiento General 7. Dentro de una solución del ácido 4- (ter-butil ) benzoico (8.3 g, 46.4 mmol) en DMF (100 mi) se agregaron HATU (19.2 g, 50.6 mmol), TEA (17.6 mi, 126.4 mmol) y 2 - amino- 3 - ( -hidroxifenil ) propanoato de (S) -ter-butilo (10.0 g, 42.1 mmol). Después de 5 horas, la mezcla de reacción fue diluida con EA, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, luego se secó (Na2S04) , se concentró, y se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 12.9 g (69%) del (4- (ter-butil ) benzoil ) -L-tirosinato de ter-butilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C24H31NI4 : 397.5; no se observó m/z, tR = 3.59 minutos (Método 1). RMN 1H (400 Hz , CDC13) d 7.71 -7.65 (m, 2H) , 7.47 - 7.39 (m, 2H) , 7.04 (t, J = 5.7 Hz , 2H) , 6.78 - 6.70 (m, 2H) , 6.59 (d, J = 7.5 Hz , 1H) , 4.91 (dt, J = 7.5, 5.6 Hz, 1H) , 3.15 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.33 (s, 9H) .
(S) -2- (4- (ter-butil)benzamido) -3- (4-(( (trif'luorometil) sulfonil) oxi) fenilpropanoato de ter-butilo (INT-12) Preparado utilizando el Procedimiento General 9.
Dentro de una solución de (4- (ter-butil)benzoil) -L-tirosinato de ter-butilo (8.0 g, 17.9 mmol) se agregaron DIEA (3.7 mi, 1.2 mmol) y N-fenilbis (trifluorometansulfonimida) (7.0 g, 19.7 mmol) . Después de agitar por 36 horas, la mezcla de reacción fue diluida con DCM luego se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% y con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para proporcionar 9.5 g (100%) (S) -2 - (4 - (ter-butil) benzamido) -3 -(4- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) fenil) propanoato de ter-butilo INT-12, que se utiliza sin purificación adicional.
LCMS-ESI (m/z) calculado para C25H3oF3 06S : 529.6; no se observó m/z, tR = 4.42 minutos {Método 1). RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 7.71 - 7.65 (m, 2H) , 7.49 - 7.43 (m, 2H) , 7.32 -7.26 (m, 2H) , 7.22 - 7.16 (m, 2H) , 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.94 (dt, J = 6.9, 5.9 Hz, 1H) , 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.41 (s, 9H) , 1.33 (s, 9H) .
(S) -2- (4- (ter-butil ) benza ido) -3- (4- (4,4, 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) propanoato de ter-butilo (INT-13) Dentro de una solución desgasificada de (S)-2-(4- ( ter-butil) benzamido) -3- (4- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) fenilpropanoato de ter-butilo INT-12 (9.5 g, 24 mmol) , KOAc (7.0 g, 72 mmol) , y bis-pinacolatoborano (9.1 g, 36 mmol) en DMSO (20 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (0.87 g, 1 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C por 12 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue diluida con EA luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 7.2 g (60%>) del (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (4,4, 5, 5-tetrametil-1, 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) fenil) propanoato de ter-butilo INT-13. LC S-ESI (m/z) calculado para C3oH42BN05: 507.5; no se observó m/z, tR = 4.53 minutos (Método 1) . RMN 1H (400 MHz , CDCI3) d 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.72 - 7.67 (m, 2H) , 7.48 - 7.43 (m, 2H) , 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 5.05 - 4.92 (m, 1H) , 3.27 (qd, J = 13.7, 5.4 Hz, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 1.36 (m, 21H) .
(S) -3- (4- (5-bromopirimidin-2 -il) fenil) -2- (4- (ter-butil) benzamido)propanoato de ter-butilo (INT-14) Preparado utilizando el Procedimiento General 10. Dentro de una solución desgasificada del (S) -2- (4- (ter-butil ) benzamido) -3- (4- (4, 4, 5, 5- tetrametil -1 , 3, 2 -dioxaborolan-2 -il) fenil)propanoato de ter-butilo INT-13 (1.0 g, 2.0 mmol) , Na2HC03 (420 mg, 3.9 mmol), y 5-bromo-2-yodopirimidina (615 mg, 2.2 mmol) en MeCN/THF/H20 2/2/1 se agregó Pd(dppf)Cl2 (140 mg, 0.2 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 110°C por 1 hora en un microondas reactor. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DCM y se lavó con hidrógeno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 630 mg (58%) del (S) -3- (4- (5-bromopirimidin-2-il) fenil) - 2 - (4- (ter-butil) benzamido) propanoato de ter-butilo INT-14. LCMS-ESI (m/z) calculado para C28H32Br 403 : 538.5; no se observó m/z, tR = 4.66 minutos (Método 1). RMN XH (400 MHz, CDC13) d 8.84 -8.78 (s, 2H) , 8.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 7.75 -7.64 (m, 2H) , 7.46 - 7.38 (m, 2H) , 7.30 (dd, J = 12.9, 7.1 Hz, 2H) , 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 5.10 - 4.94 (m, 1H) , 3.43 - 3.20 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.32 (s, 9H) .
Los Compuestos 194-236 fueron preparados del (S) -3- (4- (5-bromopirimidin-2-il) fenil) -2- (4- (ter-butil ) benzamido) propanoato de ter-butilo INT-14 utilizando los Procedimientos Generales 10 y 8 secuencialmente . (5- (ter-butil) tiofen-2-carbonil) -L-tirosinato de ter-butilo Preparado utilizando el Procedimiento General 7. Dentro de una solución del ácido 5- (ter-butil) tiofen-2-carboxílico (1.93 g, 10.0 mmol) en DMF (20 mi) se agregaron HATU (4.56 g, 12.0 mmol) y TEA (4.18 mi, 30.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se agregó el 2-amino-3- (4 -hidroxifenil) ropanoato de (S) -ter-butilo (2.37 g, 10.0 mmol) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vació dentro de 400 mi de agua con hielo y el sólido se filtró. El sólido se disolvió en DCM y EA, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró, y se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 3.6 g (89%) de (5- (ter-butil) tiofen-2 -carbonil ) -L-tirosinato de ter-butilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H29NO S : 403.2; encontrado: 426.1 [M+Na]+, tR = 9.07 minutos (Método 2).
(S) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2-carboxamido) -3- (4- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) fenil)propanoato de ter-butilo (INT-15) Preparado utilizando el Procedimiento General 9.
Dentro de una solución de ( 5 - (ter-butil ) tiofen-2 -carbonil ) -L-tirosinato de ter-butilo (3.52 g, 8.72 mmol) se agregaron DIEA (4.56 mi, 26.17 mmol) y N-fenilbis (trifluorometansulfonimida) (3.27 g, 9.16 mmol). Después de la agitación por 18 horas, la mezcla de reacción fue diluida con DCM luego se lavó con NaHCC acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía para proporcionar 4.10 g (87.6 %) del (S)-2-(5-(ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) -3- (4- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) fenil) ropanoato de ter-butilo INT-15. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H28F3 OsS2 : 535.1; no se observó m/z, tR = 4.22 minutos {Método 3) .
(S) -2- (5- (ter-butil ) tiofen-2 -carboxamido) -3- (4- (4,4, 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2- il ) fenil)propanoato de ter-butilo (INT-16) Dentro de una solución desgasificada de (S)-2-(5- ( ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) -3- (4- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) fenil) propanoato de ter-butilo INT-15 (3.89 g, 7.26 mmol) , KOAc (2.14 g, 21.79 mmol) , y bis-pinacolatoborano (2.40 g, 9.44 mmol) en DMSO (50 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (0.27 g, 0.36 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se vació dentro de 600 mi de agua con hielo y el sólido se filtró. El precipitado fue diluido con EA, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró, y se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 3.68 g (99%) del (S) -2 - (5- (ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) -3- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) fenil) propanoato de ter-butilo INT-16.
LCMS-ESI (m/z) calculado para C28H40B O5S : 513.3; no se observó m/z, tR = 4.51 minutos (Método 3) .
(S) -3- (4- (5-bromopirimidin-2-il) fenil) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2 -carboxamido)propanoato de ter-butilo (INT-17) Preparado utilizando el Procedimiento General Dentro de una solución desgasificada de (S) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) -3- (4- (4, 4 , 5 , 5 -tetrametil - 1 , 3 , 2-dioxaborolan- 2 -il) fenil) propanoato de ter-butilo INT-16 (510 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-2-yodopirimidina (570 mg, 2.0 mmol) en MeCN/THF/NaHC03 acuoso saturado 2/2/1 (10 mi) se agregó Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0.4 mmol) . La mezcla de reacción se calentó hasta 120°C por 1 hora en un reactor de microondas. La mezcla de reacción fue diluida con agua (100 mi) y EA (50 mi) y se filtró sobre Celite. La capa acuosa se extrajo con EA (3 x 30 mi) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró, y se purificó mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 342 mg (63%) del (S) -3- (4- (5-bromopirimidin-2-il) fenil) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) propanoato de ter-butilo INT-17. LC S-ESI (m/z) calculado para C26H3oBr 303S : 543.1; encontrado: 488.0 [M-tBu+H]+, tR = 10.95 minutos (Método 2).
Los Compuestos 237-247 fueron preparados del (S) -3-(4- (5-bromopirimidin-2-il) fenil) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2-carboxamido) ropanoato de ter-butilo INT-17 utilizando los Procedimientos Generales 10 y 8 secuencialmente .
(S) -2- (4- (ter-butil)benza ido) -3- (4- (5-cianopirimidin-2-il) fenil)propanoato de ter-butilo (INT-18) Preparado utilizando el Procedimiento General 1. Dentro de una solución desgasificada del (S)-3-(4-(5-bromopirimidin-2-il) fenil) -2- (4- (ter-butil ) benzamido) propanoato de ter-butilo INT-14 (100 mg, 0.190 mmol) , y Zn(C )2 (44mg, 0.370 mmol) en NMP (5 mi) se agregó Pd(Ph3)4 (2 mg, 0.002 mmol). La mezcla se calentó por 45 minutos a 80 °C en un reactor de microondas luego se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó mediante cromatografía (EA/ hexanos) para proporcionar 75 mg (84%) del (S) -2- (4- (ter-butil)benzamido) -3- (4- (5-cianopirimidin-2-il) fenil) propanoato de ter-butilo INT-18. LCMS-ESI (m/z) calculado para C29H32 4O3: 484.60; no se observó m/z, tR = 4.17 minutos (Método 1). RMN *H (400 MHz, CDC13) d 8.97 (s, 2H) , 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 8.0 Hz , 2H) , 7.46 -7.35 (m, 2H) , 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 3.27 (dd, J = 13.1, 8.0 Hz , 2H) , 1.37 (d, J = 34.5 Hz, 9H) , 1.26 (d, J = 21.0 Hz, 9H) .
(S) -2- (4- (ter-butil)benzamido) -3- (4- (5- (N-hidroxicarbamimidoil) -pirimidin-2-il) fenil)propanoato de ter-butilo Preparado utilizando el Procedimiento General 2. Una solución del (S) -2 - (4- (ter-butil ) benzamido) -3 - (4 - (5-cianopirimidin-2-il) fenil) propanoato de ter-butilo INT-18 (35 mg, 0.07 mmol) , hidroxilamina (25 mi, 0.36 mmol, solución al 50% en agua), y NEt3 (11 µ??, 0.08 mmol) en etanol (5 mi) se calentó a 80°C por 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DCM y se lavó con agua para proporcionar 22 mg del (S) -2- (4- (ter-butil ) benzamido) -3- (4- (5- (N-hidroxicarbamimidoil) pirimidin-2-il) fenil ) propanoato de ter-butilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C29H35 5O4 : 517.6; encontrado 462.2 [M-tBu+H]+, tR = 3.72 minutos {Método 1). RMN H (400 MHz , CDCI3) d 9.19 (s, 2H) , 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.67 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz , 2H) , 7.40 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2H) , 7.34 (dd, J = 10.3, 8.4 Hz, 2H) , 6.74 (dd, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H) , 5.00 (q, J = 5.6 Hz , 1H) , 2.83 (d, J = 5.3 Hz, 2H) , 1.44 (s, 9H) , 1.28 (d, J = 22.0 Hz, 9H) .
(S) -2- (4- (ter-butiDbenzamido) -3- (4- (5- (5-hexil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) pirimidin-2-il) fenil) propanoato de ter-butilo (Compuesto 248) Preparado utilizando el Procedimiento General 5. Una solución de ácido heptanoico (7 mg, 0.05 mmol) , HOBt (12 mg, 0.09 mmol) y EDC (13 mg, 0.09 mmol) se calentó a 80°C por 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y se lavó con NaHC03. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La mezcla resultante se disolvió en EtOH (2 mi) y calentado por 45 minutos a 80°C en un reactor de microondas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparatoria para proporcionar 1.5 mg del (S) -2- (4- (ter-butil)benzamido) -3- (4- (5- (5-hexil-l,2,4-oxadiazol-3-il)pirimidin-2-il) fenil) propanoato de ter-butilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H45N5O4: 611.8; no se observó m/z, tR = 5.5 minutos (Método 1) . RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 9.45 (s, 2H) , 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.04 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H) , 3.37 (ddd, J = 18.9, 13.8, 5.5 Hz, 2H) , 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.92 (dt, J = 15.3, 7.5 Hz, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.44 - 1.28 (m, 15H) , 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
(S) -2- (4- (ter-butil)benzamido) -3- (4- (5- (5-hexil-1,2, 4-oxadiazol-3-il) irimidin-2-il) fenil ) propanoato fue desprotegido utilizando el Procedimiento General 8 para proporcionar 1.4 mg (6% en general) del ácido (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3 - (4 - ( 5 - (5 -hexil- 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3 -il) pirimidin-2-il) fenil) ropanoico Compuesto 248. LCMS-ESI (m/z) calculado para C32H37N5O : 555.68; no se observó m/z, tR = 11.03 minutos (Método 2). R N *H (400 MHz, CDCI3) d 9.41 (s, 2H) , 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42 (dd, J = 15.1, 8.4 Hz, 4H) , 6.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.21 - 4.95 (m, 1H) , 3.43 (ddd, J = 20.0, 14.0, 5.6 Hz, 2H) , 3.05 - 2.90 (m, 2H) , 1.98 - 1.76 (m, 2H) , 1.55 -1.22 (m, 15H) , 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
(S) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2-carboxamido) -3- (4- (5- (4-hidroxifenil)pirimidin-2-il) fenil)propanoato de ter-butilo Preparado utilizando el Procedimi nto General 10. Una solución desgasificada de (S) -3- (4-(5-bromopirimidin-2-il) fenil) - 2 - (5- (ter-butil ) t i of en - 2 - carboxami do ) propanoato de ter-butilo INT-17 (180 mg, 0.3 mmol) , carbonato de sodio (70 mg , 0.7 mmol) y ácido 4 - hidroxi f eni lboróni co (55 mg , 0.4 mmol) en 5 mi de Me CN / THF/agua 2/2/1 se agregó Pd(dppf)Cl2 (24 mg , 0.03mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 110°C por 45 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se filtró a través de celite, se concentró, luego disolvió en DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante HPLC preparatoria para proporcionar 131 mg (78%) del ( S ) - 2 - ( 5 - ( ter-butil) tiofen-2-carboxamido) -3- (4- (5- ( 4 -hidroxi f eni 1 ) p i rimidin - 2 - i 1 ) f eni 1 ) ropanoato de ter-butilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C 3 2 H 3 5 N 3 O 4 S : 557.7 ; no se observó m/z, tR = 4.08 minutos (Método 1) . RMN 2H (400 MHz, CDC13) d 8.98 (s, 2H) , 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.40 - 7.31 (m, 3H) , 6.94 (d, J = 8.5 Hz , 2H) , 6.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 5.00 (dd, J = 12.9, 5.8 Hz, 1H) , 3.28 (qd, J = 13.8, 5.6 Hz, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 1.39 (s, 9H) . Ácido (S) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) -3- (4- (5- (4- (deciloxi) fenil) -pirimidin-2-il) fenil )propanoico (Compuesto 249) Preparado utilizando el Procedimiento General 12. A una solución del (S) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) -3- (4- (5- (4-hidroxifenil) pirimidin-2-il) fenil) propanoato de ter-butilo (20 mg, 0.04 mmol) en DMF (0.5 mi) se agregaron 1-bromodecano (8 L, 0.05 mmol) y K2C03 (8 mg, 0.05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40°C por 18 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El material crudo fue desprotegido utilizando el Procedimiento General 8 luego se purificó mediante HPLC preparatoria para proporcionar 3.9 mg (17%) del ácido (S) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2-carboxamido) -3- (4- (5- (4- (deciloxi) fenil ) pirimidin-2 - il ) fenil) propanoico Compuesto 249. LCMS-ESI (m/z) calculado para C38H47 304S: 641.9; no se observó m/z, tR = 13.49 minutos (Método 2). RMN 1H (400 MHz, CDC13) d 9.01 (s, 2H) , 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.2 Hz , 2H) , 7.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 6.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.44 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 1.91 - 1.72 (m, 2H) , 1.47 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz , 2H) , 1.38 (s, 9H) , 1.28 (s, 12H) , 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H) .
Los Compuestos 250-252 fueron preparados del (S)-2- (5- (ter-butil) tiofen-2-carboxamido) -3- (4- (5- (4-hidroxifenil) irimidin-2 - il ) fenil) propanoato de ter-butilo utilizando el Procedimiento General 12 seguido por el Procedimiento General 8. Ácido (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4- (ter-butil)piperidin-l-il)pirimidin-2-il) fenil)propanoico (Compuesto 253) Preparado utilizando el Procedimiento General 11. Dentro de una solución desgasificada de INT-14 (50 mg, 0.09 mmol) , terc-butóxido de sodio (18 mg, 0.19 mmol) y clorhidrato de 4-ter-butilpiperidina (23 mg, 0.11 mmol) en dioxano (2.5 mi) se agregaron Pd2 (dba) 3 (9 mg, 0.01 mmol) y 2 -diciclohexilfosfino-21 - (N, N-dimetilamino) bifenilo (6 mg, 0.015 mmol) . La mezcla de reacción se calentó por 45 minutos a 120°C en un reactor de microondas. La mezcla fue diluida con EA y se lavó con NaHC03. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó mediante HPLC preparatoria. El intermediario aislado fue desprotegido utilizando el Procedimiento General 8 para proporcionar 2.9 mg (6%) del ácido (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4-(ter-butil) piperidin-l-il) pirimidin-2 - il ) fenil) propanoico Compuesto 253. LCMS-ESI (m/z) calculado para C33H42 4O3 : 542.7; encontrado 543.3 [M+H]+, tR = 10.79 minutos (Pureza). RM H (400 MHz, CDC13) d 8.52 (s, 2H) , 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.44 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 4H) , 6.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 5.18 (d, J = 6.5 Hz , 1H) , 3.89 (d, J = 11.9 Hz, 2H) , 3.47 (d, J = 5.2 Hz , 2H) , 2.83 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 1.52 - 1.37 (m, 2H) , 1.34 (s, 9H) , 1.24 (dd, J = 24.7, 12.8 Hz, 1H) , 0.92 (s, 9H) .
El Compuesto 254 fue preparado a partir del INT-14 utilizando el Procedimiento General 11 luego el Procedimiento General 8.
(S) -3- (4- (5- (2H-tetrazol-5-il)pirimidin-2-il) fenil) -2- (4- (ter-butilo) -benzamido)propanoato de ter-butilo Dentro de una solución del (S) -2 - (4- (ter butil) benzamido) -3 - (4 - ( 5-cianopirimidin-2 - il ) fenil) propanoat de ter-butilo INT-18 (34 mg, 0.07 mmol) en DMF (2 mi) s agregaron NH4C1 (7.5 mg, 1.4 mmol) y NaN3 (7 mg, 0.1 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 3 horas, luego se diluyó con EA y se lavó con NaHC03. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó mediante HPLC preparatoria para proporcionar 4.6 mg (12%) del (S)-3-(4-(5- (2H-tetrazol-5-il)pirimidin-2-il) fenil) -2- (4-(ter-butil ) benzamido) propanoato de ter-butilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C29H33N7O3: 527.6; no se observó m/z, tR = 3.83 minutos (Método 1). R N XH (400 MHz, CDC13) d 9.35 (s, 2H) , 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 5.13 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H) , 3.28 (ddd, J = 21.0, 13.6, 6.7 Hz, 2H) , 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 9H) , 1.33 (s, 9H) .
El Compuesto 255 fue preparado a partir del (S) -3- (4- (5- (2H-tetrazol-5-il) irimidin-2-il) fenil) -2- (4- (ter-butil ) benzamido) propanoato de ter-butilo utilizando el Procedimiento General 12 luego el Procedimiento General 8.
El Compuesto 256 fue preparado a partir del INT-14 y de la 5- (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) isoindolin-l-ona utilizando los Procedimientos Generales 10, 12 y 8.
El Compuesto 257 fue preparado a partir del INT-14 y del éster pinacólico del ácido 6-hidroxipiridin-3 -borónico utilizando los Procedimientos Generales 10, 12 y 8.
El Compuesto 258 fue preparado a partir del INT-13 y de la 5- (benciloxi) -2-cloropirimidina utilizando el Procedimiento General 10, seguido por el Procedimiento General 8.
Los Compuestos 259 y 260 fueron preparados del INT-14 y el ácido borónico apropiado utilizando los Procedimientos Generales 10 luego 8. 4- (4- (heptiloxi) fenil ) -3 -oxopiperazin-1-carboxilato de ter-butilo A una solución agitada de l-bromo-4- (heptiloxi ) benceno (447 mg, 1.65 mmol) en dioxano (5 mi) se agregaron 3-oxopiperazin-l-carboxilato de ter-butilo (330 mg, 1.65 mmol), yoduro de cobre I (31.4 mg, 0.17 mmol), (1R,2R)-Nl,N2-dimetilciclohexano-l, 2-diamina (234 mg, 1.65 mmol) y carbonato de potasio (456 mg, 3.30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 16 horas. La mezcla de reacción se pasó a través de un tapón de celite, se eluyó con EA (50 mi) . Los extractos orgánicos se lavaron con cloruro de amonio (25 mi) , agua (25 mi) y salmuera (25 mi) luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 602 mg (89%) del 4- (4- (heptiloxi) fenil) -3-oxopiperazin- 1-carboxilato de ter-butilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H34N204 : 390.5; encontrado 319.0 [M+H]+, tR 2.90 min. (Método 4). 1- (4- (heptiloxi) fenil)piperazin-2-ona Al 4- (4- (heptiloxi) fenil) -3-oxopiperazin-l-carboxilato de ter-butilo (540 mg, 1.38 mmol) se agregó HC1 4M en dioxano (2.07 mi, 8.30 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El precipitado se filtró, se lavó con hexano (5 mi) y se secó. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH/NH4 79/20/1) para proporcionar 325 mg (80%) de la 1- (4 - (heptiloxi ) fenil ) iperazin-2 -ona como un sólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C17H26N2O2 : 290.4; encontrado 291.0 [M+H]+, tR = 1.49 min. {Método 4).
El Compuesto 261 fue preparado a partir del INT-12 y de la 1- (4 - (heptiloxi ) fenil) piperazin-2 -ona utilizando los Procedimientos Generales 11 y 8.
El Compuesto 262 fue preparado de una manera similar a partir del INT-12 y de la 1- (4-(heptiloxi) fenil) imidazolidin-2 -ona utilizando los Procedimientos Generales 11 y 8.
El Compuesto 263 fue preparado utilizando el clorhidrato del 2-amino-3- (4-nitrofenil) ropanoato de (S) -metilo, el ácido 4 - (ter-butil ) benzoico y la 1- (4-(heptiloxi) fenil) piperidin-4-ona utilizando los Procedimientos Generales 7, 14, 15 luego 4. 4- (4- (heptiloxi) fenil) -4 -hidroxipiperidin-1 -carboxilato de ter-butilo A una solución agitada de l-bromo-4- (heptiloxi) benceno (668 mg, 2.46 mmol) en THF (5 mi) a -78°C se agregó butil-litio (985 µ?, 2.46 mmol) . Después de 30 minutos, se agregó una solución de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (491 mg, 2.46 mmol) en THF (2 mi) se agregó. Después de 10 minutos, el baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla de reacción se agitó por 16 horas. La mezcla de reacción se vació sobre NH4C1 (50 mi) y se extrajo con éter dietílico (3 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía en columna (5-70% AcMe en iso-hexanos) para proporcionar 0.4 g (33%) del 4- (4-(heptiloxi) fenil) -4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H37NO4 : 391.5; encontrado 414.0 [M+Na]+, tR = 2.24 min. (Método 4). 4 - (4 - (heptiloxi) fenil)piperidina (INT-19) A una solución agitada del - (4 - (heptiloxi ) fenil ) - 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de ter-butilo (388 mg, 0.99 mmol) y trietilsilano (791 µ?, 4.95 mmol) en DCM (2 mi) enfriada a -30°C se agregó lentamente el ácido 2,2,2-trifluoroacético (379 µ?, 4.95 mmol) de una manera gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente y la agitación se continuó por 16 horas. La mezcla de reacción se vació sobre agua con hielo/NaOH (50 ml/5 mi, 2 M) y se extrajo con DCM (3 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (50 mi) y NaHC03 (20 mi) , se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para proporcionar 166 mg (58%) de la 4- (4- (héptiloxi) fenil) piperidina INT-19 como un sólido blanco ceroso. LCMS-ESI (m/z) calculado para Ci8H29NO: 275.4; encontrado 276.0 [M+H]+, tR = 2.88 min. (Método 11).
El Compuesto 264 fue preparado utilizando INT-12 e INT-19 utilizando los Procedimientos Generales 11 luego 8.
El Compuesto 265 fue preparado de una manera similar a 264 utilizando INT-12 y la 3- (4-(heptiloxi) fenil) pirrolidina utilizando los Procedimientos Generales 11 luego 8.
El Compuesto 266 puede ser preparado utilizando INT-12 y la 1- ( [1 , 11 -bifenil] -4 -il ) iperazina utilizando los Procedimientos Generales 11 luego 8.
El Compuesto 267 fue preparado utilizando INT-12, el 4- (4-hidroxifenil) piperazin- 1-carboxilato de ter-butilo y el 1-bromoheptano utilizando los Procedimientos Generales 12, 8, 11 luego 8.
El Compuesto 268 fue preparado utilizando INT-12, el 1, 4-diazepan-l-carboxilato de ter-butilo y el l-bromo-4-(heptiloxi) benceno utilizando los Procedimientos Generales 11, 8, 11 luego 8.
El Compuesto 269 fue preparado utilizando la 5-bromo-2-yodopiridina, INT-13 y el ácido (4- (heptiloxi) fenil) borónico utilizando los Procedimientos Generales 10, 10, y 8 secuencialmente .
El Compuesto 270 fue preparado utilizando la 5-bromo-2-yodopiridina, el ácido (4- (heptiloxi) fenil) borónico e INT-13 utilizando los Procedimientos Generales 10, 10, y 8 secuencialmente .
El Compuesto 271 fue preparado utilizando la 5-bromo-2-yodopirimidina, el ácido (4- (heptiloxi) fenil) borónico e INT-13 utilizando los Procedimientos Generales 10, 10, y 8 secuencialmente .
El Compuesto 272 fue preparado utilizando la 2-bromo-5-yodopirazina, el ácido (4 - (heptiloxi ) fenil) borónico e INT-13 utilizando los Procedimientos Generales 10, 10, y 8 secuencialmente .
El Compuesto 273 fue preparado utilizando 3-cloro-6-yodopiridazina, el ácido (4- (heptiloxi) fenil) borónico e INT-13 utilizando los Procedimientos Generales 10, 10, y 8 secuencialmente . 3- (4-bromofenil) -6- (4- (heptiloxi) fenil) -1, 2, 4-triazina (INT-20) A una solución agitada de 4 -bromobenzohidrazida (1.85 g, 8.62 mmol) en etanol (10 mi) se agregó acético ácido (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C por 30 minutos luego 2-bromo-l- (4- (heptiloxi) fenil) etanona (1.35 g, 4.31 mmol) INT-4 y acetato de sodio (0.389 g, 4.74 mmol) se agregaron y la mezcla calentado a reflujo por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se filtró y se lavó con iso-hexanos (20 mi) luego se secó. El sólido se disolvió en NMP y calentado a 120°C por 16 horas. El material crudo se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con etanol (4 mi) , se filtró, trituró con etanol (3 x 2 mi) , se filtró y se secó para proporcionar 241 mg (13%) de la 3- (4-bromofenil) -6- (4- (heptiloxi ) fenil ) - 1 , 2 , 4 -triazina ???-20 como un sólido anaranjado. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H2Br 30: 425.1; encontrado 426.3 [M+H]+, tR = 3.40 minutos (Método 8) .
El Compuesto 274 fue preparado de una manera similar al 79 utilizando la 3- (4-bromofenil) -6- (4-(heptiloxi) fenil) -1 , 2 , 4-triazina INT-20 en lugar del 2- (4-bromofenil) -4- (4- (heptiloxi) fenil) tiazol . 6- (4-bromofenil) -3- (4- (heptiloxi) fenil) -1,2,4-triazina (INT-21 ) A una solución agitada de la 4-(heptiloxi) benzohidrazida (400 mg, 1.60 mmol) en etanol (15 mi) se agregó ácido acético (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C por 30 minutos, luego se agregaron 2-bromo-l- (4-bromofenil) etanona (222 mg, 0.80 mmol) y acetato de sodio (72.1 mg, 0.88 mmol) y la solución calentada a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los cristales resultantes se filtraron, se lavaron con iso-hexanos (20 mi) luego se secaron para proporcionar 108 mg (31%) de la 6- (4-bromofenil) -3- (4- (heptiloxi) fenil) -1, 2 , 4-triazina INT-21. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H24BrN30: 425.1; encontrado 426.1 [M+H]+, tR = 3.38 minutos {Método 8) .
El Compuesto 275 fue preparado de una manera similar a 274 utilizando la 6- (4-bromofenil) -3- (4-(heptiloxi) fenil) -1 , 2 , 4-triazina INT-21 en lugar de la 3- (4-bromofenil) -6- (4- (heptiloxi) fenil) -1, 2 , 4-triazina .
El Compuesto 276 fue preparado utilizando 274 utilizando los Procedimientos Generales 7 y 8.
Los Compuestos 277 y 278 fueron preparados utilizando el INT-16 y 5-bromo-2 -yodopiridina utilizando los Procedimientos Generales 10, 10, y 8 secuencialmente .
Los Compuestos 279 y 280 fueron preparados utilizando el INT-16 y la 3 -cloro- 6 -yodopiridazina utilizando los Procedimientos Generales 10, 10, y 8 secuencialmente.
Los Compuestos 281 y 282 fueron preparados utilizando el INT-16 y la 2-bromo-5-yodopirazina utilizando los Procedimientos Generales 10, 10, y 8 secuencialmente.
El Compuesto 283 fue preparado a partir del Compuesto 279 y el glicinato de ter-butilo utilizando los Procedimientos Generales 7 y 8 secuencialmente.
El Compuesto 284 fue preparado a partir del Compuesto 281 y el glicinato de ter-butilo utilizando los Procedimientos Generales 7 y 8 secuencialmente.
El Compuesto 285 fue preparado a partir del Compuesto 277 y el glicinato de ter-butilo utilizando los Procedimientos Generales 7 y 8 secuencialmente. 4-bromobenzoato de 2- (4- (heptiloxi) fenil) -2-oxoetilo A una solución de 2 -bromo- 1- (4- (heptiloxi) fenil) etanona INT-4 (1.3 g, 4.2 mmol) y el ácido 4 -bromobenzoico (0.70 g, 3.5 mmol) en ACN (30 mi) se agregó TEA (0.72 mi, 5.2 mmol). Después de la agitación toda la noche, la mezcla se vació sobre ácido cítrico acuoso y EA, luego se agitó por 10 minutos antes de que el sólido fuera recolectado mediante filtración. La torta se lavó con agua e iso-hexanos, luego se secó para proporcionar 905 mg (57%) del 4-bromobenzoato de 2- (4- (heptiloxi) fenil) -2-oxoetilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H25Br04 : 432.1; encontrado 433.2 [M+H]+, tR = 3.24 minutos {Método 8). 2- (4 -bromofenil) -5- (4- (heptiloxi) fenil) -lH-imidazol A una solución de 4-bromobenzoato de 2- (4-(heptiloxi) fenil) -2-oxoetilo (905 mg, 2.09 mmol) en tolueno (6 mi) se agregó CH3COONH4 (1600 mg, 20.9 mmol). Después de calentar toda la noche a 115°C, la mezcla de reacción fue diluida con NaHC03 acuoso y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La mezcla de reacción cruda fue purificada mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar 370 mg (33%) del 2- (4-bromofenil) -5- (4- (heptiloxi) fenil) -1H-imidazol. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H25BrN20: 412.1; encontrado 413.2 [M+H]+, tR = 2.33 minutos (Método 8) . 2- (4-bromofenil) -5- (4- (heptiloxi) fenil) -1- ( (2- (trimetilsilil ) etoxi) metil) -lH-imidazol A una solución de 2- (4-bromofenil) -5- (4- (heptiloxi) fenil) -lH-imidazol (370 g, 900 mmol) en DMF (4 mi) se agregó hidruro de sodio (40 mg, 980 mmol) . Después de 2 horas, se agregó gota a gota cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (160 g, 990 mmol) en THF (2 mi), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. La mezcla de reacción fue diluida con EA y se lavó con NaHC03 acuoso. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 32 mg (65%) del bromofenil) -5- (4- (heptiloxi) fenil) -1- ( (2-(trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-imidazol como un tostado. LCMS-ESI (m/z) calculado para C28H39BrN202Si : encontrado 543.3 [M+H]+, tR = 3.35 minutos (Método 8). 2- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -3- (4- (4- (4- (heptiloxi) fenil) -1 - ( (2- trimetilsilil) etoxi) metil) -1H-imidazol-2-il) fenil)propanoato de (S) -metilo Una suspensión agitada de zinc (68 mg, 1.03 mmol) en DMF (2 mi) se trató con yodo (12 mg, 0.05 mmol) . Después de que el color desapareció, se agregaron 2-( (ter-butoxicarbonil ) amino) -3 -yodopropanoato de ( (R) -metilo (110 mg, 0.34 mmol) y yodo adicional (12 mg, 0.05 mmol) . Después de 30 minutos, la mezcla se desgasificó, luego se agregaron 2- (4 -bromofenil) -5- (4- (heptiloxi) fenil) -1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -lH-imidazol (170 mg , 0.31 mmol ) , diciclohexi 1 ( 2 ' , 61 -dimetoxi - [1, 11 -bifenil] - 2 -il) fosfina (7 mg , 0.02 mmol) y Pd2 (dba) 3 (8 mg , 7.8 µp???) . Después de desgasificar adicionalmente , se agregó DMF (2 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C toda la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (EA/hexano) para proporcionar 55 mg (25%) del 2 - ( (ter-buto icarboni 1) amino) -3- ( 4 - (4- (4- (heptiloxi)fenil) - 1 - ( (2- (trimetilsilil) etoxi ) metil) -lH-imidazol-2-i 1 ) feni 1 ) ropanoato de (S) -metilo como un sólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H55 3O6SÍ : 665.9; encontrado 666.4 [M+H]+, tR = 3.10 minutos {Método 8) . 2-amino-3- (4- (4- (4- (heptiloxi) fenil) -lH-imidazol-2-il) fenil) -propanoato de (S) -metilo El 2-amino-3- (4- (4- (4- (heptiloxi) fenil) -1H-imidazol-2-il) fenil ) propanoato de (S) -metilo fue preparado a partir del 2- ( (ter-butoxicarbonil) amino) -3- (4- (4- (4- (heptiloxi) fenil) -1- ( (2- (trimetilsilil) etoxi)metil) -1H-imidazol-2-il) fenil ) ropanoato de (S) -metilo utilizando el Procedimiento General 8. LCMS-ESI (m/z) calculado para C26H33 3O3: 435.6; encontrado 436.3 [M+H]+, tR = 1.43 minutos (Método 8) .
Clorhidrato del ácido (S) -2- (4- (ter-butil)benzamido) -3- (4- (4- (4- (heptiloxi) fenil) -lH-imidazol-2-il) fenil)propanoico (Compuesto 286) A una solución del ácido 4- (ter-butil) benzoico (25 mg, 0.14 mmol) , el 2-amino-3- (4- (4- (4- (heptiloxi) fenil) -1H-imidazol-2-il) fenil) propanoato de (S) -metilo (55 mg, 0.13 mmol), y TEA (53 µ?, 0.38 mmol) en D F (1 mi) se agregó HATU (53 mg, 0.14 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se diluyó en DCM, y se lavó NaHC03 acuoso. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó mediante cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 14 mg (17%) del (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (4- (4- (heptiloxi ) fenil ) - 1H- imidazol-2 - il ) fenil) ropanoato de metilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H45N304 : 595.8; encontrado 596.4 [M+H]+, tR = 2.33 min. (Método 8).
El intermediario de éster aislado fue desprotegido utilizando el Procedimiento General 4 para proporcionar 14 mg (17.5%) del clorhidrato del ácido (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (4- (4- (heptiloxi) fenil) -1H- imidazol-2 -il) fenil) ropanoico Compuesto 286 como un sólido tostado claro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H43N304 : 581.8; encontrado 582.4 [M+H]+, tR = 6.56 minutos (Método 9). 4-bromo-l-4- (heptiloxi) fenil) -lH-imidazol Dentro de un vial se cargó el ácido (4- (heptiloxi) fenil) borónico (1.00 g, 4.24 mmol) , el 4-bromo-lH- imidazol (0.31 g, 2.1 mmol), Cu- (TMEDA) 2 ( OH) 2C12 (0.10 g, 0.21 mmol) y DCM (12 mi) . Después de la agitación a temperatura ambiente por 42 horas, la mezcla fue purificada mediante cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 80 mg del producto impuro. La purificación adicional mediante cromatografía (CA /DCM) proporcionó 42 mg (6%) del 4-bromo-l- (4- (heptiloxi) fenil) -??-imidazol como un aceite incoloro.
LCMS-ESI (m/z) calculado para Ci6H2iBrN20: 336.1; encontrado 337.1 [M+H]+, tR = 2.71 minutos {Método 8). Ácido (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (1- (4- (heptiloxi) fenil) -1H-imidazol -4 -il) fenil)propanoico (Compuesto 287) Preparado utilizando el Procedimiento General 10.
Dentro de un vial que contenía INT-13 (96 mg, 0.19 mmol) y el 4-bromo-l- (4- (heptiloxi) fenil) - 1H- imidazol (64 mg, 0.19 mmol) en THF/CA /H20 2/2/1 (3 mi) se agregó carbonato de sodio (40 mg, 0.38 mmol) . La mezcla de reacción se desgasificó y se agregó Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0.02 mmol) . Después de calentar a 120°C por 30 minutos en un reactor de microondas, la mezcla fue diluida con EA, se lavó con NaHC03 acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La purificación mediante cromatografía (EA/hexanos) proporcionó 14 mg (12%) del intermediario de (S) -2 - (4 - (ter-butil ) benzamido) -3 - (4 -( 1- (4- (heptiloxi ) fenil) -lH-imidazol -4 - il) fenil) ropanoato de ter-butilo como un sólido blanco.
El intermediario fue desprotegido de acuerdo con el Procedimiento General 8 para proporcionar 9 mg (8%) del ácido (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (1- (4- (heptiloxi) fenil) -lH-imidazol-4-il) fenil) propanoico, Compuesto 287 como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H43 3O4 : 581.3; encontrado 582.2 [M+H]+, tR = 8.33 minutos {Método 9) . Ácido (S) -2- (4 - (ter-butil) benzamido) -3 - (4- (1- (4 ' -mefcil- [1, 1 ' -bifenil] -4-il) -lH-pirazol-4-il) fenil )propanoico (Compuesto 288) Preparado utilizando el Procedimiento General 10. Dentro de un vial que contenía INT-13 (100 mg, 0.20 mmol) y el 4 -bromo- 1 - ( 4 ' -met i 1 - [ 1 , 1 ' -bi feni 1 ] - 4 - il ) - 1H-pirazol (63 mg, 0.201 mmol) en ACN/agua 2/1 (3 ral) se agregó NaHC03 acuoso saturado (670 ih , 0.60 mmol) . La mezcla de reacción se desgasificó y se agregó Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol) . Después de calentar a 120°C por 60 minutos en un reactor de microondas, la mezcla fue diluida con DCM, se lavó con NaHC03 acuoso, se pasó a través de un cartucho de separación de fases y se concentró. La purificación mediante cromatografía (EA/hexano) proporcionó 58 mg (47%) del intermediario (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (1- (4 ' -metil - [1,1'-bifeni 1 ] -4 - i 1 )- lH-pirazol - 4 - il ) feni 1 ) propanoato de ter-butilo como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C40H43N3O3 : 613.8; encontrado 614.0 [M+H]+, tR = 3.02 minutos (Método 8) . El intermediario se agitó en 4M HCl/dioxano por 132 horas y se filtró. El sólido resultante se lavó con hexano para proporcionar 13 mg del producto sólido. El filtrado se cargó sobre una columna de intercambio aniónico fuerte (SAX) , lavada con metanol, y se eluyó con ácido acético al 5% en metanol . Los licores de elución fueron combinados con el sólido de trituración y se concentraron a vacío para proporcionar 18 mg (32%) del ácido (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3-(4-(l-(4'-metil-[l,l' -bifenil] -4-il) - lH-pirazol -4 - il ) fenil ) propanoico 288 como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C36H35N3O3 : 557.3; encontrado 558.0 [M+H]+, tR = 9.37 minutos (Método 9). 2- (4 -bromofenil) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2-carboxamido) acetato de metilo Preparado utilizando el Procedimiento General 7. A una solución del 2-amino-2- (4-bromofenil) acetato de metilo, HC1 (730 mg, 2.6 mmol) , ácido 5- (ter-butil) tiofen-2-carboxílico (480 mg, 2.6 mmol) y TEA (1090 µ?, 7.8 mmol) en DMF (lOmL) se agregó HATU (1090 mg, 2.9 mmol). Después de la agitación toda la noche, la mezcla de reacción fue diluida con EA (100 mi) y se lavó con HC1 1 (100 mi) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró, y se purificó mediante cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 900 mg (76%) del 2- ( -bromofenil) -2- (5-(ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) acetato de metilo como un polvo blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para Ci8H2oBr 03S : 410.3; encontrado 412.0 [M+2]+, tR = 2.71 minutos (Método 8). 2- (5- (ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) -2- (4-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetato de metilo Preparado utilizando el Procedimiento General 10. Una solución del 2- (4-bromofenil) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2-carboxamido) acetato (900 mg, 2.2 KOAc (650 mg, 6.6 mmol) y 4, 4, 4' , 4' , 5, 5, 5', 5' -octametil-2 , 2' -bi (1, 3, 2-dioxaborolano) (670 mg, 2.6 mmol) en DMSO (10 mi) a 40°C fue desgasificada. Se agregó PdCl2dppf (80 mg, 0.11 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C por 3 horas. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía (EA/hexano con 1% de TEA) para proporcionar 491 mg (41%) del 2- (5- (ter-butil) tiofen-2-carboxamido) -2- (4- (4,4, 5,5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetato de metilo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C24H32BNO5S : 457.4; encontrado 458.0 [M+H]+, tR = 2.89 minutos (Método 8) . Ácido 2- (4- (5 -bromopirimidin-2 -il ) fenil) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2 -carbox.am.ido) acético Preparado utilizando el Procedimiento General 10. Una mezcla del 2- (5- (ter-butil) tiofen-2-carboxamido) -2- (4- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) acetato de metilo (320 mg, 0.71 mmol) y la 5-bromo-2-yodopirimidina (220 mg, 0.78 mmol) en THF (2 mi) y MeC (2 mi) se trató con NaHC03 acuoso saturado (1600 µ?, 1.40 mmol) y se desgasificó (burbujeo con nitrógeno) . Se agregó PdCl2dppf (26 mg, 0.04 mmol) y la mezcla se calentó a 120°C por 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se vació dentro de agua (30 mi) , se acidificó con ácido acético y se extrajo con EA (3 x 15 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron, y se purificaron mediante cromatografía (EA/hexano con 1% de ácido acético) para proporcionar 160 mg (46%) del ácido 2- (4- (5-bromopirimidin-2-il) fenil) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2-carboxamido) acético como un sólido blanco. LCMS-ESI (m z) calculado para C2iH2oBrN303S : 473.0; encontrado 474.0 [M+H]+, tR = 2.68 minutos (Método 8) . Ácido (S) -2- (5- (ter-butil) tiof n-2-carboxamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) -pirimidin-2-il) fenil)propanoico (Compuesto 289) Preparado utilizando el Procedimiento General Una solución del ácido 2- (4- (5-bromopirimidin-2-il) fenil) -2-(5- (ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) acético (160 mg, 0.34 mmol) , el ácido (4- (heptiloxi) fenil) borónico (94 mg, 0.40 mmol) y NaHC03 acuoso saturado (930 µ?, 0.84 mmol) en ACN (1.5 mi) y THF (1.5 mi) se desgasificó (burbujeo con nitrógeno). Se agregó PdCl2(dppf) (262 mg, 0.34 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C en un reactor de microondas por 50 minutos. La reacción se dividió entre EA y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía (EA/hexano con 1% de ácido acético) para proporcionar 113 mg (55%) del ácido 2- (5- (ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) -2- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) pirimidin-2-il) fenil) acético Compuesto 289 como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C34H39N3O4S : 585.3; encontrado 586.0 [M+H]+, tR = 3.37 minutos (Método 9).
(S) -N- (l-amino-3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil)pirimidin-2-il) fenil) -1 -oxopropan-2-i1) -4- (ter-butil) benzamida Una solución del Compuesto 85 (245 mg, 0.413 mmol) en DMF (5 mi) se trató con cloruro de amonio (180 mg, 3.3 mmol), DIEA (760 µ?, 4.1 mmol) y HATU (170 mg, 0.4 mmol).
Después de la agitación toda la noche, la mezcla de reacción fue diluida con EA (50 mi), se lavó con HCl 0.5 M acuoso (100 mi) y salmuera (20 mi) , luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se volvió a suspender a partir de ACN (4 mi) para proporcionar 204 mg (77%) de la (S) -N- (l-amino-3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) pirimidin-2 -il) fenil) -l-oxopropan-2-il) -4- (ter-butil) benzamida como un sólido blanco fino. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H44N4O3 : 592.3; encontrado 593.0 [M+H]+, tR = 3.43 minutos [Método 6). 3- (4- (ter-butil) benzamido) -4- (4-hidroxifenil) butanoato de (S) -metilo Preparado utilizando el Procedimiento General 7. Una solución del clorhidrato del 3-amino-4- (4-hidroxifenil) butanoato de (S) -metilo (2.1 g, 8.7 mmol) , ácido 4- (ter-butil) benzoico (1.6 g, 9.0 mmol) y DIEA (3.5 mi, 18.8 mmol) en DMF (20 mi) y DCM (20 mi) se trató con HATU (3.3 g, 8.5 mmol) . Después de 1 hora, la mezcla se vació sobre HCl 1M (100 mi) y se extrajo con EA (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con HCl 1M (50 mi) , agua (50 mi) y salmuera (20 mi) , luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía (EA/ hexano) para proporcionar 2.3 g (72%) del 3 - (4 - (ter-butil ) benzamido) -4 - (4 -hidroxifenil) butanoato de (S) -metilo como agujas blancas. LCMS-ESI (m/z) calculado para C22H27NO: 369.4, encontrado 370.0 [M+H]+, tR = 2.52 minutos (Método 6). 3- (4- (ter-butil)benzamido) -4- (4- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) -fenil) butanoato de (S) -metilo Preparado utilizando el Procedimiento General 9. Una solución agitada del 3- (4- (ter-butil ) benzamido) -4- (4-hidroxifenil ) butanoato de (S) -metilo (2.30 g, 6.3 mmol) en DCM (25 mi) se trató con DIEA (1.4 mi, 7.6 mmol) luego con 1,1, 1-trifluoro-N-fenil-N- ( (trifluorometil) sulfonil) metansulfonamida (2.5 g, 6.9 mmol). Después de 18 horas, la mezcla de reacción fue diluida con DCM (100 mi), H20 (50 mi) y NaHC03 (75 mi) y se agitó por 1 hora. La capa orgánica fue aislada, se lavó con NaHC03 (100 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró, y se purificó mediante cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 2.5 g (75%) del 3- (4- (ter-butil) benzamido) -4- (4- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) fenil) butanoato de (S) -metilo como un aceite espeso. LCMS-ESI (m/z) calculado para C23H26F3NO6S : 501.5, encontrado 502 [M+H] +, tR = 3.20 minutos (Método 6). 3- (4- (ter-butil) benzamido) -4- (4- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) butanoato de (S) -metilo A un vial bajo una atmósfera de nitrógeno se agregaron 4, 4, 4' ,4' ,5, 5,5', 5' -octametil-2 , 2 ' -bi (1,3,2-dioxaborolano) (530 mg, 2.1 mmol) , el 3- (4- (ter-butil ) benzamido) -4- (4- (( (trifluorometil) sulfonil) oxi) fenil) butanoato de (S) -metilo (810 mg, 1.6 mmol), KOAc (280 mg, 4.8 mmol) y DMSO (14 mi). La solución se desgasificó. Se agregó Pd(dppf)Cl2 (59 mg, 0.08 mmol) y la solución se calentó a 80°C por 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EA (100 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (50 mi) y salmuera (50 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se purificó mediante cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 446 mg (57%) del 3- (4- (ter-butil) benzamido) -4- (4- (4,4,5, 5-tetrametil- 1 , 3,2- dioxaborolan-2-il) fenil) butanoato de (S) -metilo como un sólido cristalino incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C28H38B 05: 479.4, encontrado 480.3 [M+H]+, tR = 2.86 minutos (Método 6) . 4- (4- (5-bromopirimidin-2-il) fenil) -3- (4- (ter-butil ) benzamido) -butanoato de (S) -metilo Preparado utilizando el Procedimiento General 10. Dentro de un vial se agregaron el 3- (4- (ter-butil) benzamido) -4- (4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) butanoato de (S) -metilo (390 mg, 0.81 mmol) , la 5-bromo-2-yodopirimidina (240 mg, 0.85 mmol), carbonato de sodio (170 mg, 1.6 mmol), THF (1.5 mi), ACN (1.5 mi) y agua (0.75 mi). La solución se desgasificó y se agregó PdCl2(dppf) (60 mg, 0.08 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 110°C por 60 minutos. La muestra se enfrió, se diluyó con EA (50 mi) , y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (30 mi) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 205 mg (49%) del 4- (4- (5- bromopirimidin-2-il) fenil) -3- (4- (ter-butil) benzamido) butanoato de (S) -metilo como un sólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C26H2eBrN303 : 510.4, encontrado 512.2 [M+H]+, tR = 2.77 minutos (Método 6) . Ácido (S) -3- (4- (ter-butil) benzamido) -4- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil )pirimidin-2 -il ) fenil ) butanoico (Compuesto 291) Preparado utilizando los Procedimientos Generales 10 y 4. Dentro de un vial se agregaron 4- (4- (5-bromopirimidin-2-il) fenil) -3- (4- (ter-butil ) benzamido) butanoato de (S) -metilo (180 mg, 0.35 mmol) , el ácido (4- (heptiloxi) fenil) borónico (98 mg, 0.41 mmol), carbonato de sodio (73 mg, 0.69 mmol), ACN (1.2 mi), THF (1.2 mi) y agua (0.7 mi) . La solución se desgasificó, se agregó Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.03 mmol) , y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 110°C por 80 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con EA (50 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (30 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró, y se purificó mediante cromatografía (EA/hexano) para proporcionar 44 mg del intermediario de éster metílico. El sólido se disolvió en THF (1 mi) y LiOH 1M (1 mi) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se concentró, y se agregó HC1 1M (1.5 mi). El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (2 x 5 mi) y hexano (2 x 5 mi) para proporcionar 19 mg (9%) del ácido (5) -3- (4- (ter-butil) benzamido) -4-(4-(5-(4- (heptiloxi) fenil)pirimidin-2-il) fenil ) butanoico Compuesto 291 como un sólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C38H45 304 : 607.8, encontrado 608.4 [M+H]+, tR = 10.99 minutos (Método 10). 5-bromo-2 -eloro-4-metoxipirimidina A una solución agitada de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (500 mg, 2.19 mmol) en metanol (5 mi) se agregó a una solución de metóxido de sodio al 30% (0.40 mi, 2.26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas luego se concentró. El residuo se disolvió en agua (5 mi) y se extrajo con EA (3 x 5 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 432 mg (88%) de la 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina como un sólido blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C5H4BrCIN20: 223.4; encontrado 224.2 [M+H]+, tR = 7.66 min. (Método 2). 5-bromo-2-yodo-4-metoxipirimidina Preparado utilizando el Procedimiento General 16: A una solución agitada de 5 -bromo-2 -cloro-4 -metoxipirimidina (100 mg, 0.447 mmol) en HI acuoso al 57% (1.0 mi) se agregó yoduro de sodio (125 mg, 0.838 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 40°C por 16 horas, se enfrió, luego se apagó con NaHC03 (5 mi) y se extrajo con EA (3 x 5 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar 22.0 mg (16%) de la 5 -bromo-2-yodo-4 -metoxipirimidina como un sólido blanquecino. LCMS-ESI (m/z) calculado para C5H4BrIN20: 314.9; encontrado 315.9 [M+H] + , tR = 8.22 min. (Método 2). RMN XH (400 MHz, DMSO) d 8.25 (s, 1H) , 4.07 (s, 3H) .
(S) -3- (4- (5-bromo-4 -metoxipirimidin-2-il) fenil) -2- (4- (ter-butíl) benzamido)propanoato de ter-butilo Preparado utilizando el Procedimiento General 10: Una mezcla del (S) -2- (4 - (ter-butil) benzamido) -3- (4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- 1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il ) fenil) propanoato de ter- butilo INT-13 (30.0 mg, 0.06 mmol) , la 5-bromo-2-yodo-4- metoxipirimidina (22.3 mg, 0.07 mmol), y el carbonato de sodio (12.5 mg, 0.12 mmol) en acetonitrilo (0.80 mi) , THF (0.80 mi) y agua (0.40 mi) se desgasificó por 10 minutos. Se agregó Pd (dppf ) Cl2 : CH2C12 (5 mg, 0.005 mmol) y la mezcla de reacción calentada a 110°C en un microondas por 30 minutos. Una vez enfriada la reacción fue diluida con aHC03 (5 mi) , se extrajo con EA (3 x 5 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (EA/hexanos) para proporcionar 20.0 mg (60%) del (S) -3- (4- (5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il) fenil) - 2 - (4 - (ter-butil) benzamido) propanoato de ter-butilo como un sólido blanco. LC S-ESI (m/z) calculado para C29H34Br 304 : 568.5; encontrado 514.2 [M-tBu+H]+, tR = 11.0 min. (Método 2) .
(S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) -4-metoxipiri idin-2-il) fenil) propanoato de ter-butilo Preparado utilizando el Procedimiento General 10: Una mezcla del (S) -3- (4- (5-bromo-4-metoxipirimidin-2- il) fenil) -2- (4- (ter-butil) benzamido) propanoato de ter-butilo (18.0 mg, 0.031 mmol) , el ácido (4- (heptiloxi) fenil ) borónico (10.0 mg, 0.042 mmol) y el carbonato de sodio (8.97 mg, 0.084 mmol) en acetonitrilo (0.80 mi), THF (0.80 mi) y agua (0.40 mi) se desgasificó por 10 minutos. Se agregó Pd(dppf) C12:CH2C12 (3.09 mg, 0.003 mmol) y la mezcla de reacción calentada a 110°C en un aparato microondas por 30 minutos. Una vez enfriada la reacción fue diluida con NaHC03 (5 mi) y se extrajo con EA (3 x 5 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (EA:hexanos) para proporcionar 20.0 mg (60%) de (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) -4-metoxipirimidin-2-il) fenil ) ropanoato de ter-butilo como sólido amarillo pálido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C42H53 3O5 : 679.8; no se observó ion, tR = 13.83 min. (Método 2) . Ácido (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) -4 -metoxipirimidin-2-il) fenil)propanoico (Compuesto 292) Preparado utilizando el Procedimiento General 8: Una solución del ( S ) - 2 - ( 4 - ( t er -but i 1 ) benzamido) - 3 -( 4 - ( 5 - ( - ( he t i loxi ) feni 1 - 4 -raet o ipirimidin- 2 -il ) f enil ) propanoato de ter-butilo (20.0 mg , 0.029 mmol) en DCM (1 mi) se trató con TFA (0.350 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. El solvente se concentró y el producto fue purificado mediante HPLC preparativa para producir 15.0 mg (82%) del ácido (S) -2 - (4 - (ter-but i 1 ) benzami do ) -3 - (4 - (5 - (4- (hept i loxi ) fenil) - 4 -metoxipirimidin- 2 - il ) f enil ) propanoico , Compuesto 292 como sólido amarillo pálido. LCMS-ESI (m/z) calculado para C38H45 305 : 623.8 ; no se observó ion, tR = 12.17 min . (Método 2) .
El Compuesto 293 fue preparado utilizando el (S) -2 - (4 - (ter-butil ) benzamido) -3- (4- (4,4,5,5-t et ramet i 1-1,3,2 - dioxaborolan- 2-il) fenil) propanoato de ter-butilo INT-13 y la 5 - bromo - 2 - c 1 oro - , -dimet ilpirimidin-4 -amina utilizando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente .
El Compuesto 294 fue preparado utilizando el (S) -2 - (4 - (ter-butil ) benzamido) -3 - (4 - (4,4,5,5-tet ramet il -1,3,2 -dioxaborolan- 2-il) fenil) propanoato de ter-butilo INT-13 y la 5 -bromo - 2 -yodo - 4 -met i lpi r idina utilizando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente. 5-bromo-2-yodo-4- (trifluorometil)piridina Preparado utilizando el Procedimiento General 17: A una solución agitada de la 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil) iridina (150 mg, 0.576 mmol) en acetonitrilo (2 mi) se agregó yoduro de sodio (518 mg, 3.45 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 40°C y se agregó cloruro de acetilo (26.0 mg, 0.345 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 40°C por 90 minutos. Una vez enfriada, la reacción se apagó con NaHC03 (5 mi) y se extrajo con EA (3 x 5 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar 80.0 mg (40%) de la 5-bromo-2 -yodo-4- (trifluorometil) piridina como un sólido cristalino blanco que se utilizó en el paso subsecuente sin purificación. LCMS-ESI (m/z) calculado para C6H2BrF3IN: 351.9; encontrado 352.5 [M+H]+, tR = 3.91 min. (Método 1).
El Compuesto 295 fue preparado mediante el empleo del (S) -2- (4- (ter-butil)benzamido) -3- (4- (4,4,5, 5 -tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il ) fenil) propanoato de ter-butilo INT-13 y de la 5-bromo-2 -yodo-4- (trifluorometil ) iridina utilizando los Procedimientos Generales 10, 10 y 8 secuencialmente .
(S) - (2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4 - (5- (4- (heptiloxi) fenil)pirimidin-2-il) fenil)propanoil) glicina (Compuesto 297) Preparado utilizando los Procedimientos Generales 1 y 8: A una solución del ácido (S) -2- (4 - (ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi ) fenil ) pirimidin-2 -il) fenil ) ropanoico Compuesto 85 (185 mg, 0.312 mmol) , clorhidrato del 2-aminoacetato de ter-butilo (52.2 mg, 0.312 mmol), y DIEA (163 µ?, 0.935 mmol) en DMF (3 mi) se agregó HATU (124 mg, 0.327 mmol) . La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. El material crudo fue diluido en EA (50 mi) , se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar el intermediario áster ter-butílico (110 mg) .
El éster ter-butílico se disolvió en DCM (1 mi) y se agregó TFA (2 mi) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La mezcla cruda se disolvió en DMSO (0.8 mi) y se precipitó mediante la adición de agua (3 mi) . El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 mi) y hexano (2 x 2 mi) para producir 58 mg (28%) de la (S) - (2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4- (hept loxi) fenil) pirimidin-2-il) fenil) ropanoil) glicina, Compuesto 297 como un sólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C39H46 4O5 : 650.4; encontrado 651.4 [M+H]+, tR = 10.43 minutos (Método 10). La pureza quiral fue calculada a 92% e.e. (Método Quiral) . RMN a? (400 MHz , D SO-d6) d 12.62 (s, 1H) , 9.15 (s, 2H) , 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.49 - 8.40 (m, 1H) , 8.35 - 8.25 (m, 2H) , 7.84 - 7.70 (ra, 4H) , 7.58 -7.49 (m, 2H) , 7.48 - 7.41 (m, 2H) , 7.16 - 7.02 (m, 2H) , 4.90 - 4.75 (m, 1H) , 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.93 - 3.75 (m, 2H) , 3.25 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H) , 3.09 (dd, J = 13.7, 11.2 Hz , 1H) , 1.79 - 1.68 (m, 2H) , 1.51 - 1.21 (m, 17H) , 0.94 - 0.80 (m, 3H) . Ácido (S) -3- (2- (4- (ter-butil)benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil)pirimidin-2-il) fenil)propanamido)propanoico (Compuesto 298) Preparado utilizando los Procedimientos Generales 7 y 8: HATU (116 mg, 0.31 mmol) se agregó a una solución agitada del ácido (S) -2- (4- (ter-butil) benzamido) -3- (4- (5- (4-(heptiloxi) fenil) irimidin-2-il) fenil) propanoico Compuesto 85 (173 mg, 0.29 mmol) , clorhidrato del 3 -aminopropanoato de ter-butilo (53 mg, 0.29 mmol) y DIEA (153 µ?, 0.87 mmol) en DMF (3 mi) . El material crudo fue diluido en EA (50 mi) , se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar el intermediario éster ter-butílico (122 mg) .
El éster ter-butílico se disolvió en DCM (1 mi) y se agregó TFA (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y el solvente se eliminó bajo presión reducida. La mezcla cruda se disolvió en DMSO (0.8 mi) y se precipitó mediante la adición de agua (3 mi) . El precipitado se filtró, se lavó con agua (3 mi) y hexano (2 x 2 mi) para producir 48 mg (25%) del ácido (S) -3- (2- (4- (ter-butil ) benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi ) fenil) pirimidin-2 -il) fenil) ropanamido) propanoico, Compuesto 298 como un sólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para CoH48 405: 664.4; encontrado 665.4 [M+H]+, tR = 10.36 minutos (Método 10). RMN ¾ (400 MHz, D SO-d6) d 12.26 (s, 1H) , 9.15 (s, 2H) , 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.40 - 8.25 (m, 2H) , 8.25 - 8.14 (m, 1H) , 7.96 - 7.65 (m, 4H) , 7.65 -7.36 (m, 4H) , 7.28 - 6.99 (m, 2H) , 4.84 - 4.64 (m, 1H) , 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.32 -3.24 (m, 2H) , 3.17 (dd, J = 13.7, 4.4 Hz , 1H) , 3.06 (dd, J = 13.7, 10.4 Hz, 1H) , 2.41 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.81 - 1.68 (m, 2H) , 1.50 - 1.20 (ra, 17H) , 0.88 (t, J = 6.7 Hz , 3H) .
(S) -4- (ter-butil) -N- (3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil)pirimidin-2-il) fenil) -1- (metilsulfonamido) -l-oxopropan-2-il) benzamida (Compuesto 299) A una solución del ácido (S) -2- (4- (ter-butil ) benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi ) fenil) pirimidin-2 -il) fenil) ropanoico Compuesto 85 (78.0 mg, 0.13 mmol) , metansulfonamida (20.0 mg, 0.21 mmol), y DMAP (16.1 mg, 0.13 mmol) en DMF (1.5 mi) se agregó EDC (40.3 mg, 0.21 mmol) y la solución se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida en EA (50 mi) , se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 20 mi) y salmuera (20 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía (hexano/EA) para proporcionar 36 mg (40%) de la (S) -4- (ter-butil) -N- (3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) pirimidin-2-il) fenil) - 1- (metilsulfonamido) -l-oxopropan-2-il) benzamida, Compuesto 299 como un sólido incoloro. LCMS-ESI (m/z) calculado para C38H46N4O5: 670.3; encontrado 671.3 [M+H] +, tR = 11.01 minutos {Método 10) .
Los Compuestos 300-304 fueron preparados del ácido (S) -2- (4- (ter-butil)benzamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil ) irimidin-2 -il) fenil ) ropanoico Compuesto 85 utilizando los Procedimientos Generales 3 ó 7 seguido por 4 u 8.
Los Compuestos 305-317 fueron preparados del ácido (S)-3-(4-(5-(4- (heptiloxi) fenil) pirimidin-2 -il) fenil) -2- (4-isopropilbenzamido) propanoico Compuesto 94 utilizando los Procedimientos Generales 3 ó 7 seguido por 4 u 8.
El Compuesto 318 fue preparado a partir del ácido (S) -2- (4- (ter-butil)benzamido) -3- (4- (5- (4- (hexiloxi) fenil) pirimidin-2-il) fenil) propanoico Compuesto 225 utilizando los Procedimientos Generales 7 seguido por 8.
(S) - (2- (5- (ter-butil) tiofen-2-carboxamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil)pirimidin-2-il) fenil)propanoil) glicina (Compuesto 319) Preparado utilizando los Procedimientos Generales 7 y 4 : Se agregó TEA (93 µ?, 0.67 mmol) a una solución de ácido (S) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi ) fenil ) irimidin-2 - il ) fenil ) ropanoico Compuesto 192 (100 mg, 0.167 mmol), clorhidrato del 2-aminoacetato de metilo (23.03 mg, 0.18 mmol) y HATU (76 mg, 0.20 mmol) en DMF (2 mi) . La solución se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción fue diluida con EA (25 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 25 mi) y HC1 1 M (2 x 25 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El sólido fue purificado mediante cromatografía (EA/hexanos) para proporcionar el intermediario de éster metílico como un sólido incoloro.
El sólido se disolvió en THF (3 mi) y se agregó hidróxido de litio 1 M (333 µ?, 0.33 mmol) . La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción fue acidificada a H 1 utilizando 1M HC1 y el THF se eliminó a vacío. El residuo fue suspendido en agua y la mezcla se filtró a vacío. El sólido se convirtió en azeótropo con metanol y se secó en un horno a vacío para proporcionar 48 mg (44%) de la (S)-(2-(5- ( ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) -3- (4- (5- (4 - (heptiloxi) fenil) pirimidin-2 - il ) fenil) propanoil ) glicina, Compuesto 319 como un sólido amarillo. LCMS-ESI (m/z) calculado para C37H 4N4O5S: 656.3; encontrado 657.0 [M+H]+, tR = 10.34 minutos (Método 10). La pureza quiral fue calculada a 95% e.e. (Método Quiral) . RM XH (400 MHz , DMSO-d6) d 12.61 (s, 1H) , 9.16 (s, 2H) , 8.62 (d, J = 8.7 Hz , 1H) , 8.51 - 8.41 (m, 1H) , 8.36 - 8.26 (m, 2H) , 7.84 - 7.75 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 7.55 - 7.43 (m, 2H) , 7.14 - 7.05 (m, 2H) , 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 4.84 - 4.72 (m, 1H) , 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.89 - 3.73 (m, 2H) , 3.22 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H) , 3.10 - 2.96 (m, 1H) , 1.78 -1.66 (m, 2H) , 1.31 (s, 17H) , 0.94 - 0.81 (m, 3H) .
( (S) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2-carboxamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil)pirimidin-2-il) fenil)propanoil) -L-glutamina (Compuesto 320) Preparado utilizando los Procedimientos Generales 1 y 8: A una solución agitada del ácido (S) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) -3- (4- (5- (4- (heptiloxi) fenil) irimidin-2-il) fenil) propanoico Compuesto 192 (250 mg, 0.42 mmol) , el clorhidrato del 2 , 5-diamino-5-oxopentanoato de (S) -ter-butilo (109 mg, 0.46 mmol) y TEA (145 µ?, 1.04 mmol) en DMF (4 mi) se agregó HATU (190 mg, 0.50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con EA (50 mi) , se lavó con HC1 1M (50 mi) y salmuera (100 mi) , se secó en sulfato de magnesio, y se concentró.
El producto crudo se disolvió en DCM (5 mi) y se agregó TFA (3 mi) . Después de 3 horas, se agregó tolueno (10 mi) y el solvente se eliminó. El Compuesto fue purificado mediante HPLC preparativa para proporcionar 78 mg (25%) de la ( (S) -2- (5- (ter-butil) tiofen-2 -carboxamido) -3-(4-(5-(4-(heptiloxi) fenil) irimidin-2-il) fenil) propanoil) -L-glutamina, El Compuesto 320 como un polvo blanco. LCMS-ESI (m/z) calculado para C4oH49N506S: 727.3; encontrado 728.0 [M+H]+, tR = 10.71 minutos {Método 10). La pureza quiral fue de 90% d.e. (Método Quiral). RM X (400 MHz, DMSO-d6) d 9.15 (s, 2H) , 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.42 - 8.34 (m, 1H) , 8.34 - 8.27 (m, 2H) , 7.84 -7.75 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 7.54 -7.48 (m, 2H) , 7.32 (s, 1H) , 7.12 - 7.04 (m, 2H) , 6.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 4.81 - 4.65 (m, 1H) , 4.19 - 4.11 (m, 1H) , 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.20 (dd, J = 14.1, 3.5 Hz, 1H) , 3.07 - 2.96 (m, 1H) , 2.24 - 2.09 (m, 2H) , 2.06 -1.93 (m, 1H) , 1.90 - 1.79 (m, 1H) , 1.78 - 1.68 (m, 2H) , 1.47 -1.20 (m, 17H) , 0.93 - 0.82 (m, 3H) .
Los Compuestos 321—350 fueron preparados a partir del Compuesto 192 utilizando los Procedimientos Generales 3 ó 7 seguido por 4 u 8.
Los Compuestos 351— 368 fueron preparados a partir del Compuesto 165 utilizando los Procedimientos Generales 7 seguido por 4 u 8.
El Compuesto 369 fue preparado a partir del Compuesto 139 utilizando los Procedimientos Generales 7 seguido por 8.
El Compuesto 370 fue preparado a partir del Compuesto 167 utilizando los Procedimientos Generales 7 seguido por 8.
El Compuesto 371 fue preparado a partir del Compuesto 142 utilizando los Procedimientos Generales 7 seguido por 8.
El Compuesto 372 fue preparado a partir del Compuesto 143 utilizando los Procedimientos Generales 7 seguido por 8.
El Compuesto 373 fue preparado a partir del Compuesto 182 utilizando los Procedimientos Generales 7 seguido por 8.
Los Compuestos 374—379 fueron preparados a partir del Compuesto 193 utilizando los Procedimientos Generales 3 ó 7 seguido por 4 u 8.
El Compuesto 380 fue preparado a partir del Compuesto 191 utilizando los Procedimientos Generales 7 seguido por 8.
(S) -4- (ter-butil-N- (3- (4- (5- (4-(heptiloxi) fenil)pirimidin-2-il) fenil) -1- ( (2- (metilsulfonamído) -2-oxoetil) amino) -l-oxopropan-2-il) benzamida (Compuesto 381) Se agregó TEA (32.1 µ?, 0.23 mmol) a una suspensión de la (S) - (2- (4- (ter-butil) benzamido) -3-(4- (5- (4- (heptiloxi) fenil)pirimidin-2-i 1 ) feni 1 ) propanoi 1 ) gl icina Compuesto 297 (75.0 mg, 0.11 mmol), metansul fonamida (12.1 mg, 0.13 mmol), HATU (52.6 mg, 0.14 mmol) y DMAP (1.41 mg , 0.01 mmol) en DCM (2 mi) . La suspensión amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 mi) y la mezcla se pagó a través de un cartucho de separación de fases. La fase orgánica se concentró a vacío para proporcionar un sólido amarillo. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía (EA/1% de AcOH en hexanos ) para proporcionar 9 mg (11%) de la (S) -4- (ter-butil) -N- (3- (4- (5- (4- ( heptiloxi) fenil) pirimidin-2-il) fenil) -1- ( (2-(met ilsulfonamido) - 2 - oxoet i 1 ) amino ) - 1 - oxopropan- 2 -i 1 ) benzamida , Compuesto 381 como un sólido amarillo.
LCMS-ESI (m/z) calculado para C4oH49N506S : 727.3; encontrado 728.0 [M+H]+, tR = 10.51 minutos {Método 10) .
Los compuestos seleccionados y sus datos analíticos correspondientes son mostrados en la Tabla 1, donde los datos de LCMS fueron recolectados utilizando el método indicado.
Tabla 1 ?? ?? ?? ?? 250 ?? 261 262 ?? ?? ??? ?? ?76 ?95 ?97 ?? ENSAYOS BIOLOGICOS Procedimientos de Ensayo Ensayo de cAMP de desplazamiento de GLP-1 PAM: respuesta a la dosis del ligando peptídico en presencia de concentración fija del compuesto.
Una línea celular CRE-bla CHO-K1 que expresa GLP-1R fue adquirida de Invitrogen. Las células fueron sembradas en placas de fondo plano blancas de 384 pozos a 5000 células/pozo/20 -µ?> del medio de crecimiento (glucosa alta en DMEM, FBS dializada al 10%, NEAA 0.1 m , Hepes 25 mM, 100 U/ml de penicilina/ 100 ug/ml de estreptomicina, 5 yg/ml de Blasticidina, 600 g/ml de Higromicina) e incubadas por 18 horas a 37°C en 5% de C02. El medio de crecimiento fue reemplazado con 12 µ? de amortiguador de ensayo (Solución Salina Balanceada de Hanks, Hepes 10 mM, 0.1% de BSA, pH 7.4). Fue generada una curva de dosis-respuesta del péptido 5x (12 puntos) en el amortiguador de ensayo que contenía IBMX 1.5 mM, 12.5% de DMSO, y 50 µ? del compuesto. El ligando peptídico fue GLP-1 (9-36) . La respuesta a la dosis del péptido 5x más la mezcla del compuesto fue agregada (3 uh) y las células fueron incubadas por 30 minutos a 37°C. La detección directa de cAMP fue llevada a cabo utilizando el kit de cAMP DiscoveRx HitHunter de acuerdo a las instrucciones del fabricante, y la luminescencia fue leída utilizando el lector de placas SpectraMax M5. La luminescencia fue analizada mediante regresión no lineal para determinar la EC50 y la Emax. Una respuesta a la dosis de GLP-1 (7-36) fue incluida para determinar la eficacia máxima.
Ensayo de EC20 GLP-1 (9-36) PAM: respuesta a la dosis del compuesto en presencia de una concentración fija de GLP-1 (9-36) .
Las células CRE-bla CHO-K1 de GLP-1R cultivadas en medio de crecimiento (DMEM-alto en glucosa, FBS dializado al 10%, NEAA 0.1 mM, Hepes 25 mM, 100 U/ml de penicilina/100 yg/ml de estreptomicina, 5 yg/ml de Blasticidina, 600 g/ml de Higromicina) fueron tripsinizadas y sembradas en suspensión en placas de fondo plano blancas de 384 pozos a 5000 células/pozo en 12 µ:?. de amortiguador de ensayo (solución Salina Balanceada de Hanks, Hepes 10 mM, 0.1% de BSA, pH 7.4). Fue generada una curva de dosis-respuesta del compuesto 5x (12 puntos) en el amortiguador de ensayo que contenía IBMX 1.5 mM, 12.5% de DMSO. GLP-1 (9-36) fue diluido a 4.2 µ? en amortiguador de ensayo que contenía IBMX 1.5 mM y 12.5% de DMSO. La respuesta a la dosis del compuesto 5x fue agregada (3 µ??) , seguido por 0.5 µ?? de GLP-1 (9-36) y las células fueron incubadas por 30 minutos a 37°C. La detección directa del cAMP fue llevada a cabo utilizando el kit de cAMP DiscoveRx HitHunter de acuerdo a las instrucciones del fabricante y la luminescencia fue leída utilizando un lector de placas SpectraMax M5. La luminescencia fue convertida a cAMP total utilizando una curva estándar de cAMP y los datos fueron analizados mediante regresión no lineal para determinar la EC50 y Emax.
Secuencias peptídicas GLP-1 (7-36) (SEQ ID o.:2): HAEGTFTSDVSSILEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2. GLP-1 (9-36) (SEQ ID No.:3): EGTFTSDVSSILEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2. GLP-1 (7-36) fue adquirida de GenScript . GLP-1 (9-36) fue adquirida de Biopeptide Co., Inc.
Actividad Reportada de GLP-1 Los datos de actividad para los moduladores de GLP-1 seleccionados se muestran en la Tabla 2. El intervalo de Actividad de EC2o GLP-1 (9-36) PAM es denotado como sigue: + denota actividad < 0.8 µ?, ++ denota actividad entre 0.8 y 2.5 µ?, +++ denota actividad entre 2.5 y 5 µ?, y ++++ denota actividad de 5 a 10 µ?.
Tabla 2 ENSAYOS IN VIVO Procedimientos In Vivo La prueba de tolerancia oral a la glucosa en ratones C57BI/6.
El uso de estos compuestos para disminuir la glucosa puede ser evaluado en ratones utilizando una prueba de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) . El protocolo es descrito por Duez et . al. (Endocrinology, Enero del 2009, 150(1) : 56-62) . Ratones macho C57BL/6 son crónicamente canulados . Después de una recuperación de 5 días, los ratones son sometidos a ayuno por 4 horas. Es recolectada una muestra sanguínea basal antes de la administración iv de un bolo ya sea de solución salina o de exendina-4, o la administración del compuesto. Inmediatamente después, los ratones reciben un bolo de glucosa (1.5 g/kg) mediante cebadura oral (tiempo 0) . Las muestras de sangre son recolectadas a intervalos de tiempo frecuentes desde la punta de la cola para la medición de la glucosa (glucómetro BD; Becton-Dickinson, Lincoln Park, NJ) . Para las determinaciones de la insulina en plasma, es retirada una muestra de sangre de la vena de la cola a los 5 minutos después de la administración de la glucosa.
La prueja de tolerancia oral a la glucosa en ratas fa/fa .
El uso de estos compuestos para disminuir la glucosa puede ser evaluada en ratas utilizando una prueba de tolerancia oral a la glucosa (oGTT) . El protocolo es descrito por Pederson et. al. (Diabetes, Vol . 47, Agosto de 1998, 1253-1258) . Después de un ayuno de toda la noche, animales esbeltos u obesos son administrados con glucosa oral con jeringa y tubo de alimentación (1 g/kg) como una solución al 40% (peso/volumen) . El compuesto es disuelto y administrado junto con la glucosa. En los experimentos control, el vehículo es administrado junto con la glucosa oral . Son recolectadas muestras de sangre de las venas de la cola de ratas no restringidas, conscientes hacia tubos capilares heparinizados a los 0 y 5, 10, 20, 30, y 60 minutos después de la administración de la glucosa. Las muestras de sangre son centrifugadas a 4°C, y el plasma es almacenado a -20°C hasta el análisis para la medición de glucosa e insulina. Los niveles de glucosa son medidos utilizando el procedimiento de glucosa-oxidasa (analizador de glucosa Beckman; Fullerton, CA) .
Las diversas modalidades descritas anteriormente pueden ser combinadas para proporcionar modalidades adicionales. Todas las Patentes de los Estados Unidos, Publicaciones de Solicitudes de Patentes de los Estados Unidos, Solicitudes de Patente de los Estados Unidos, Patentes Extranjeras, Solicitudes de Patentes Extranjeras y Publicaciones no de Patente referidas en esta especificación y/o listadas en la Hoja de Datos de la Solicitud, son incorporadas en la presente por referencia, en su totalidad. Los aspectos de las modalidades pueden ser modificadas, si es necesario para emplear conceptos de las diversas patentes, solicitudes y publicaciones para proporcionar modalidades adicionales. Éstos y otros cambios pueden ser realizados a las modalidades a la luz de la descripción anteriormente detallada. En general, en las siguientes reivindicaciones, los términos utilizados no deben ser construidos como limitantes de las reivindicaciones para las modalidades específicas descritas en la especificación y las reivindicaciones, sino que deben ser consideradas como incluyentes de todas las posibles modalidades junto con el alcance completo de los equivalentes para los cuales están autorizadas tales reivindicaciones. En consecuencia, las reivindicaciones no están limitadas por la descripción.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I-R o I-S o un isómero, enantiómero, racemato, sal, éster, profármaco, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos: caracterizado porque A es un heterociclilo de 5 , 6 ó 7 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos donde cada uno de tal heteroátomo es independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre, y donde cualquier átomo del anillo de tal heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de R4 ; B es arilo, aralquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo; C es arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo ; Yi e Y son ambos nulos, o uno de Yi e Y2 es -NH- o -0- y el otro de Yi o Y2 es nulo; Z es -C (O) - o -S (O) 2- ; cada Rx es independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es -OH, -0-R8, -N (Rx) -S02-R8, -NR4iR42, -N(Ri) - (CRaRb)m-C00H, -N(Ri) - (CRaRb)m-C0-N(R1) -heterociclilo, -N(Ri) - (CRaRb)m-C0-N(Ri) (R7) , o -N (Rx) -heterociclilo; cada R3 y R4 es independientemente hidrógeno, halo, alquilo, alquilo sustituido con R3i, alcoxi, haloalquilo, perhaloalquilo, haloalcoxi, perhaloalcoxi , arilo, heterociclilo, -OH, -0R8, -CN, -N02, -NRiR8, , -C(0)Re, CÍOj RxRs, -NRiC(0)R8, -SR8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -OS(0)2R8, -SÍOJa RiRe, - R^O^Ra, - ( CRaRb ) mNRaRe , - (CRaRb) m0 (CRaRb) mR8 , -(CRaRb)mNRi (CRaRb)mR8 o - (CRaRb) mNRi (CRaRb) mC00H; o cualesquiera dos de los grupos R3 o R4 sobre el mismo átomo de carbono, tomados conjuntamente forman oxo; cada R3i es independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo, -NR4iR42, o alcoxi; cada R40 es independientemente hidrógeno o alquilo; cada R41 y R42 es independientemente R40 o -(CH2)n-COO-R40, -C(O)-R40/ arilo, heteroarilo, o dos tomados conj ntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados pueden formar un heterociclilo de 3 a 7 miembros; Wi es nulo o -Li- (CRaRb) m-Li_R6 i cada Li es independientemente, desde el extremo proximal hasta el extremo distal de la estructura de la Fórmula I-R o I-S, nulo, -C(0)0-, -S(02)-r -S-, -N (Ri) -C (0) -N(Ri)-, -N(Ri) -C(0) -0- , -C(0)- o -S(02)-NRi; cada Ra y Rb es independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, cualquiera de cuyos alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede estar opcionalmente (solo o múltiplemente) sustituido con R7, o - (CH2)mC(O)OR40, -(CH2)mOR40, -(CH2)mSR40, - (CH2) mNR4iR42 , (CH2) mC (O) NR4iR42 ; o cualesquiera dos de Ra y Rb tomados conjuntamente con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un cicloalquilo o heterociclilo; o Ri y cualquiera de Ra o Rb tomados conjuntamente forman heterociclilo; R5 es R7, - (CH2)m-L2- (CH2)m-R7, o - ( -L3- (CRaRb) r- ) S-L3- R7; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido una sola vez y múltiples veces con R7 o - (CH2) m-L2- (CH2) m-R7; R7 es hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, -OH, -0R8, -CN, -NRiR8, (CRaRb)mO(CRaRb)mR8, - Ri(CRaRb)mReí -C(0)R8, -NRX (CRaRb) mCOOH, - RiC (O) R8 , - C ( O ) NRxRs , -SR8, -S(0)R8, -S(0)2R8, -S(0)2NRiRs, - RiS(0)2 8; o una porción de anillo seleccionada de cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde tal porción de anillo está opcionalmente sustituida una sola vez o múltiples veces con halo, -OH, -CN, alquilo, alcoxi, haloalquilo o perhaloalquilo ; cada R8 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo; L2 es independientemente, desde el extremo proximal hasta el extremo distal de la estructura de la Fórmula I-R o I-S, nulo, -0-, -0C(0) -, -NRX- , -C(0)NR;L-, -N (RI) -C (O) - , -S(02) -, -C(O) - o -S(02) -N(Ri) -; cada L3 es independientemente nulo, -0-, o -N(Ri) - cada m es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 ; cada n es independientemente 0 ó 1 ó 2 ; p es 0, 1, 2 ó 3 ; q es 0, 1, 2 ó 3; cada r es independientemente 2, 3, ó 4; y cada s es independientemente 1, 2, 3, ó 4. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Yi e Y2 son nulos, Z es -C(0)- y A es un grupo heteroarilo de 5 o de 6 miembros. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto tiene la siguiente estructura: - ), 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ?? e Y2 son nulos, Z es -C(0)- y A es un grupo heterociclilo no aromático de 5 o de 6 miembros . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto tiene la siguiente estructura: 327 compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque ?? e Y2 son nulos, es -C(0)- y C es arilo. 7. El compuesto de conformidad con reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto tiene siguiente estructura: 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Yx e Y2 son nulos, Z es -C(0)- y C es heterociclilo . 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto tiene la siguiente estructura: - - , 10. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque Yi e Y2 son nulos es -C(O)- y B es arilo o arilalquilo. 11. El compuesto de conformidad con reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto tiene siguiente estructura: 12. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque Yi e Y2 son nulos es C(0)- y B es heterociclilo o heterociclilalquilo. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto tiene la siguiente estructura: 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Yi e Y2 son nulos, Z es -S(0)2-- 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto tiene la siguiente estructura: compuesto de conformidad ce reivindicación 1, caracterizado porque donde ?? es nulo, Y2 es -0- y Z es -C (0) - . 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto tiene la siguiente estructura: 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque donde Yi es H, Y2 es nulo y Z es -C (O) - . 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto tiene la siguiente estructura: 20. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, junto con al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 21. Una combinación farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un segundo medicamento. 22. La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el segundo medicamento es un agonista o modulador para el receptor del glucagón, receptor de GIP, receptor de GLP-2, o receptor de PTH, o el receptor de péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) . 23. La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el segundo medicamento es exenátido, liraglútido, taspoglútido, albiglútido, o lixisenátido. 24. La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el segundo medicamento es un inhibidor de DPPIV. 25. Uso de de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20 o una combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, las cuales entran en contacto con el receptor, para la manufactura de un medicamento para activación, potenciamiento, modulación o agonismo de un receptor del péptido 1 similar al glucagón. 26. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20 o una combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, para la manufactura de un medicamento para activación, potenciamiento, modulación o agonismo de un receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) . 27. Uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento, el cual se administra al paciente, a una frecuencia y por una duración de tiempo suficiente para proporcionar un efecto benéfico al paciente, para tratamiento de una mala condición en un paciente para la cual la activación, el potenciamiento, la modulación o el agonismo de un receptor del péptido 1 similar al glucagón está médicamente indicada. 28. Uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde la mala condición es diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente o trastorno metabólico. 29. Uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde la mala condición es diabetes tipo I o diabetes tipo II. 30. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-19, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, para usarse como un medicamento . 31. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-19, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque es para el tratamiento de una mala condición en un paciente para la cual es médicamente indicada la activación, el potenciamiento, la modulación o el agonismo de un receptor del péptido 1 similar al glucagón. 32. El compuesto o composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la mala condición es diabetes tipo I, diabetes tipo II, diabetes gestacional, obesidad, apetito excesivo, saciedad insuficiente o trastorno metabólico . 33. El compuesto o composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la mala condición es diabetes tipo I o diabetes tipo II.
MX2014006622A 2011-12-12 2012-12-12 Derivados de acido carboxilico que comprenden cuatro ciclos, que actuan como moduladores del receptor del peptido 1 similar al glucagon (glp-1) para terapia de enfermedades como la diabetes. MX365923B (es)

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