ES2218383T3 - 3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas sustituids y su uso para la inhibicion de la lipasa sensible a hormonas. - Google Patents
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxadiazol-2-onas sustituids y su uso para la inhibicion de la lipasa sensible a hormonas.Info
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Abstract
Compuestos de **fórmula** en la que: R1 representa alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C9, en donde ambos grupos pueden estar sustituidos una o varias veces con fenilo, alquiloxi C1-C4, S-alquilo C1-C4, N- (alquilo C1-C4)2 y el fenilo puede estar sustituido nuevamente una o varias veces con halógeno, alquilo C1- C4, alquiloxi C1-C4, nitro, CF3; y R2, R3, R4 y R5 representan independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C9; aril C6-C10-alquiloxi C1-C4, ariloxi C6-C10, arilo C6- C10, cicloalquilo C3-C8 u O-cicloalquilo C3-C8, que pueden estar sustituidos una vez, dos veces o tres veces con halógeno, CF3, alquiloxi C1-C4 o alquilo C1- C4; 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2, 5-dimetilpirrol-1-ilo o NR6-A-R7; con la condición de que R2, R3, R4 y R5 no representen al mismo tiempo hidrógeno y al menos uno de los restos R2, R3, R4 ó R5 representen el resto 2-oxo-pirrolidin- 1-ilo, 2, 5-dimetilpirrol-1-ilo o NR6-A-R7, en donde R6 representa hidrógeno, alquilo C1-C4 o arilC6-C10- alquilo C1-C4, en donde arilo puede estar sustituido con halógeno, CF3, alquiloxi C1-C8 o alquilo C1-C4; A representa un enlace simple, COn, SOn o CONH; n representa 1 ó 2, así como sus sales y sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables.
Description
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxdiazol-2-onas
sustituidas y su uso para la inhibición de la lipasa sensible a
hormonas.
La invención se refiere a
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxdiazol-2-onas
sustituidas que muestran un efecto inhibidor sobre las lipasas
sensibles a hormonas, HSL.
Determinadas
5-alcoxi-1,3,4-oxdiazol-2-onas
con un anillo de fenilo sustituido en la posición orto como
sustituyentes o con anillos de cinco o seis miembros no condensados
poseen efecto antihelmíntico (documento DE-A 26 04
110) y efecto insecticida (documentos DE-A 26 03
877, EP-B 0 048 040, EP-B 0 067
471).
Determinadas
5-fenoxi-1,3,4-oxdiazol-2-onas
con un anillo de fenilo sustituido en la posición orto como
sustituyentes muestran efecto endoparasiticida (documento
EP-A 0 419 918).
Determinados derivados de azol, en especial la
1,3,4-oxdiazol-2-ona,
poseen un efecto antihiperglicémico (documento
WO-A-96 13264).
El objetivo de la invención es encontrar ahora
compuestos que presenten un efecto inhibidor frente a las lipasas
sensibles a hormonas, HSL.
Esto se consigue con las
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxdiazol-2-onas
sustituidas de fórmula general 1,
en la
que:
R^{1} representa alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{9}, en donde ambos grupos pueden estar
sustituidos una o varias veces con fenilo, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, S-alquilo
C_{1}-C_{4}, N-(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2} y el fenilo puede
estar sustituido nuevamente una o varias veces con halógeno,
alqulilo C_{1}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, nitro, CF_{3}; y
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representan
independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{9};
aril
C_{6}-C_{10}-alquiloxi
C_{1}-C_{4}, ariloxi
C_{6}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} u O-cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, que pueden estar sustituidos una
vez, dos veces o tres veces con halógeno, CF_{3}, alquiloxi
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4};
2-oxo-pirrolidin-1-ilo,
2,5-dimetilpirrol-1-ilo
o NR^{6}-A-R^{7};
con la condición de que R^{2}, R^{3}, R^{4}
y R^{5} no representen al mismo tiempo hidrógeno y al menos uno de
los restos R^{2}, R^{3}, R^{4} ó R^{5} representen el resto
2-oxo-pirrolidin-1-ilo,
2,5-dimetilpirrol-1-ilo
o NR^{6}-A-R^{7}, en
donde
R^{6} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, en donde arilo puede estar
sustituido con halógeno, CF_{3}, alquiloxi
C_{1}-C_{8} o alquilo
C_{1}-C_{4};
A representa un enlace simple, CO_{n}, SO_{n}
o CONH;
n representa 1 ó 2;
R^{7} representa hidrógeno;
alquilo C_{1}-C_{18} o
alquenilo C_{2}-C_{18}, que pueden estar
sustituidos de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, CF_{3}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, N-(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, -COOH, alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, arilo
C_{6}-C_{12}, ariloxi
C_{6}-C_{12}, aril
C_{6}-C_{12}-carbonilo, aril
C_{6}-C_{10}-alquiloxi
C_{1}-C_{4} u oxo, en donde arilo puede estar
sustituido nuevamente con halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, aminosulfonilo o metilmercapto;
aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquil
C_{5}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{5}-C_{8}, aril
C_{6}-C_{10}-alquenilo
C_{2}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, difenilo, difenilalquilo
C_{1}-C_{4}, indanilo, que pueden estar
sustituidos una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{18}, alquiloxi
C_{1}-C_{18}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, COOH, hidroxi, alquil
C_{1}-C_{4}-carbonilo, aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, aril
C_{6}-C_{10}-alquiloxi
C_{1}-C_{4}, ariloxi
C_{6}-C_{10}, nitro, ciano, arilo
C_{6}-C_{10}, fluorosulfonilo, alquiloxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo, aril
C_{6}-C_{10}-sulfoniloxi,
piridilo, NH-SO_{2}-arilo
C_{6}-C_{10}, halógeno, CF_{3} u OCF_{3}, en
donde alquilo puede estar sustituido otra vez con alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, CF_{3}
o carboxi y arilo con halógeno, CF_{3} o alquiloxi
C_{1}-C_{4};
o el grupo Het-(CH_{2})_{r}-,
con r = 0, 1, 2 ó 3 y Het = heterociclo de 5 a 7
miembros saturado o no saturado, el cual está condensado con benceno
y puede estar sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo
C_{6}-C_{10}, halógeno, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, aril
C_{6}-C_{10}-alquil
C_{1}-C_{4}-mercapto o nitro, en
donde el arilo condensado con benceno puede estar sustituido
nuevamente con halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{4} o
CF_{3} y el alquilo en el arilalquilo con metoxi y CF_{3},
así como sus sales y sales de adición de ácido
farmacológicamente aceptables.
Halógeno representa fluoro, cloro, bromo,
preferiblemente fluoro y cloro. Alquilo, alquenilo, alquiloxi y
demás pueden estar ramificados o no ramificados.
Se prefieren compuestos de fórmula 1 en la
que:
R^{1} representa alquilo
C_{1}-C_{4}, y/o
R^{5} representa hidrógeno; y/o
R^{2} representa hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{9} o amino.
Además se prefieren compuestos de fórmula 1, en
la que
R^{3} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, aril
C_{6}-C_{10}-alquiloxi
C_{1}-C_{4}, que dado el caso puede estar
sustituido en la parte del arilo con halógeno, o
NR^{6}-A-R^{7} en donde
R^{6} = hidrógeno o bencilo
A = un enlace simple y
R^{7} = aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, que puede estar sustituido con
halógeno, CF_{3}, ciano, fenilalquiloxi
C_{1}-C_{4}, CF_{3}-fenoxi,
cicloalquilo C_{5}-C_{8} o
fluorosulfoniloxi;
alquilo C_{1}-C_{12}, que
puede estar sustituido con alquiloxi
C_{1}-C_{4}, fenilo, CF_{3} o fenilalquiloxi
C_{1}-C_{4};
alquenilo C_{2}-C_{12} o el
grupo Het-(CH_{2})_{r}-, con r = 0 ó 1, y Het =
heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o no saturado, que está
condensado con benceno y puede estar sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4} o halógeno.
Además se prefieren compuestos de fórmula 1, en
los que:
R^{4} representa hidrógeno,
2-oxo-pirrolidin-1-ilo,
2,5-dimetilpirrol-1-ilo
o aril C_{6}-C_{10}-alquiloxi
C_{1}-C_{4}, que puede estar sustituido con
halógeno, y/o
compuestos de fórmula 1, en la que:
R^{4} =
NR^{6}-A-R^{7}, con
R^{6} = hidrógeno o metilo,
A = un enlace simple y
R^{7} = hidrógeno;
alquilo C_{1}-C_{12}, que
puede estar sustituido una o dos veces con halógeno;
alquenilo C_{2}-C_{18}, que
puede estar sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{4} o alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo;
aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, que puede estar sustituido con
halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{6}, CF_{3},
ciano, cicloalquilo C_{5}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, aril
C_{6}-C_{10}-alquiloxi
C_{1}-C_{4}, en donde arilo puede estar
sustituido otra vez con halógeno o CF_{3};
cicloalquil
C_{5}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{4};
o el grupo Het-(CH_{2})_{r}-,
con r = 1, 2 ó 3 y Het = heterociclo de 5 a 7
miembros saturado o no saturado, que puede estar sustituido con
halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{4} o alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, y/o
compuestos de fórmula 1, en los que
R^{4} =
NR^{6}-A-R^{7}, con
R^{6} = hidrógeno,
A = -CO- y
R^{7} = alquilo
C_{1}-C_{18}, que puede estar sustituido con
halógeno, fenilo, fenoxi, fenilcarbonilo o alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, en donde
fenoxi puede estar sustituido nuevamente con metilo, halógeno o
metilmercapto;
alquenilo C_{2}-C_{18}, que
puede estar sustituido con arilo
C_{6}-C_{10};
arilo C_{6}-C_{10}, que puede
estar sustituido con halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, fenilalquilo
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3},
fluorosulfonilo, alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, fenoxi,
en donde arilo puede estar sustituido nuevamente con alquiloxi
C_{1}-C_{4},
aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, en donde alquilo puede estar
sustituido con metoxi o CF_{3} y arilo con halógeno;
o el grupo Het-(CH_{2})_{r}-,
con r = 0 y Het = heterociclo de 5 a 7 miembros
saturado o no saturado, que está condensado con benceno y que puede
estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{4},
halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{4}, halogenofenilo
o halógeno-fenilmercapto, en donde el arilo
condensado con benceno puede estar sustituido nuevamente con
halógeno o metoxi, y/o
compuestos de fórmula 1, en los que:
R^{4} =
NR^{6}-A-R^{7}, con
R^{6} = hidrógeno,
A = -CO_{2}- y
R^{7} = alquilo
C_{1}-C_{18}, que está sustituido con CF_{3} o
fenilo;
arilo C_{6}-C_{10},
aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, que está sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, CF_{3} o OCF_{3},
benciloxi o fenilo;
o el grupo Het-(CH_{2})_{r}-,
con r = 0 ó 1 y Het = heterociclo de 5 a 7
miembros saturado o no saturado, que está condensado con benceno y
puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} o
bencilo, y/o
R^{4} =
NR^{6}-A-R^{7}, con
R^{6} = hidrógeno,
A = -SO_{2}- y
R^{7} = alquilo
C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido con
CF_{3};
alquenilo C_{2}-C_{4}, que
puede estar sustituido con fenilo;
arilo C_{6}-C_{10}, que puede
estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{4} o bencilo;
difenilalquilo C_{1}-C_{4},
sustituido con halógeno;
o el grupo Het-(CH_{2})_{r}-,
con r = 0 y Het = heterociclo de 5 a 7 miembros
saturado o no saturado y/o
compuestos de fórmula 1, en la que
R^{4} =
NR^{6}-A-R^{7}, con
R^{6} = hidrógeno,
A = -CO-NH-, y
\newpage
R^{7} = alquilo
C_{1}-C_{10}, que puede estar sustituido con
alquiloxi C_{1}-C_{4}-carbonilo,
N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2} o fenilo,
que puede estar sustituido nuevamente con halógeno o
aminosulfonilo;
arilo C_{6}-C_{10}, que puede
estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
alquiloxi C_{1}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{5}-carbonilo, fenoxi,
OCF_{3}, bencilo o piridilo, en donde alquilo puede estar
sustituido otra vez con alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo o
carboxi;
cicloalquilo C_{5}-C_{8}, que
puede estar sustituido con hidroxi, o indanilo;
o el grupo Het-(CH_{2})_{r}-,
con r = 0 ó 1 y Het = heterociclo de 5 a 7
miembros saturado o no saturado, que puede estar sustituido con
bencilo.
Se prefiere especialmente compuestos de fórmula
1, en los que R^{1} representa metilo.
Se prefiere muy especialmente el grupo de
compuestos de fórmula 1 mencionados en los ejemplos 21, 22, 27, 28,
30 a 34, 36 a 42, 53, 54, 58, 60, 62, 65, 69, 71, 74, 92, 97, 107,
116, 128, 130, 136, 139, 142, 152, 166 y 171.
Los compuestos de acuerdo con la invención de
fórmula general 1 poseen un efecto inhibidor sorprendente sobre la
lipasa sensible a las hormonas, HSL, un enzima alostérico en los
adipocitos, que se inhibe mediante la insulina y que es responsable
del catabolismo de las grasas en las células adiposas y por tanto
del transporte de los constituyentes de las grasas por vía
sanguínea. Una inhibición de este enzima comprende también un efecto
similar al de la insulina por parte de los compuestos según la
invención, que finalmente lleva a una disminución de los ácidos
grasos libres en sangre y del azúcar en sangre. Estos efectos se
pueden emplear también en modificaciones del metabolismo como por
ejemplo en la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, en
el síndrome diabético y en daño directo del páncreas.
La preparación de los compuestos de acuerdo con
la invención de fórmula general 1 puede tener lugar por diferentes
rutas según procedimientos conocidos.
Por ejemplo se puede llevar a cabo la preparación
de
3-fenil-5-alcoxi-1,3,4-oxdiazol-2-ona
sustituida de fórmula general 1, mediante reacción de hidrazinas de
fórmula general 2 con ésteres de ácido clorofórmico de fórmula 3 u
otros derivados de éster de ácido carbónico reactivos, en los que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definieron
anteriormente, para dar compuestos de fórmula 4, los cuales se
acilan con fosgeno, carbonildiimidazol, difosgeno o trifosgeno, se
ciclan y dado el caso se transforman mediante otra modificación
química de los restos R^{2}- R^{5}, como por ejemplo mediante
reducción de restos nitro a restos amino según procedimientos
conocidos, y a continuación acilación o alquilación, hasta los
compuestos de fórmula 1. Debido a que en estas reacciones se liberan
por lo general ácidos, se recomienda para su aceleración la adición
de bases como la piridina, trietilamina, lejía de sosa o carbonatos
de álcalis. Las reacciones se pueden llevar a cabo en otros
intervalos de temperatura. En general se evidencia como ventajoso
trabajar de 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente
empleado. Como disolventes se emplean por ejemplo cloruro de
metileno, THF, DMF, tolueno, éster acético,
n-heptano, dioxano, éter dietílico.
Las hidrazinas de fórmula 2 se preparan según
procedimientos conocidos por ejemplo mediante diazotiación de las
anilinas correspondientes y
consiguiente reducción según procedimientos
conocidos o mediante sustitución nucleófila de derivados de fenilo 6
sustituidos adecuados (X = F, Cl, Br, I, OSO_{2}CF_{3}) con
hidrato de hidrazina. Tales derivados de fenilo adecuados pueden ser
bencenos halogenados sustituidos con nitro, preferiblemente fluoro-
y cloro-nitrobencenos, a partir de los cuales se
preparan en los sitios adecuados los compuestos de acuerdo con la
invención en rutas sintéticas mediante reducción y reacción con
agentes de acilación o alquilación, como por ejemplo cloruros de
ácidos, anhídridos, isocianatos, ésteres de ácido clorofórmico,
cloruros de ácido sulfónico o halogenuros de alquilo y arilalquilo,
o mediante alquilación reductiva con aldehídos según procedimientos
conocidos.
El efecto de los compuestos de acuerdo con la
invención de fórmula 1 se prueba en los siguientes sistemas de
ensayo enzimáticos:
Se obtienen células adiposas de rata aisladas a
partir de tejido adiposo de epidídimo de ratas macho no tratadas
(Wistar, 220 - 250 g) mediante tratamiento con colágeno según
procedimientos publicados (por ejemplo, Nilsson y col., Biochem.
158, 1986, 399 - 407; G. Fredrikson y col.. J. Biol. Chem. 256,
1981, 6311 - 6320; H. Tornquist y col., J. Biol. Chem. 251, 1976,
813 - 819). Se lavan las células adiposas de 10 ratas tres veces
mediante flotación respectivamente con 50 ml de tampón de
homogenización (25 ml de Tris / HCl, pH 7,4, sacarosa 0,25 M, EDTA 1
mM, DTT 1 mM, leupeptina 10 \mug/ml, sistema antidolor 10
\mug/ml, pepstatina 20 \mug/ml) y a continuación se recogen en
10 ml de tampón de homogenización. Se homogenizan las células
adiposas en un homogenizador de
teflón-en-vidrio
(Braun-Melsungen) mediante 10 carreras a 1500 rpm y
a 15ºC. Se centrifuga el homogenizado (Sorvall tubos SM24, 5000 rpm,
10 minutos, 4ºC). Se toma el producto subyacente entre la capa de
grasa presente en la parte superior y el agregado y se vuelve a
centrifugar. El producto subyacente resultante de esto se centrifuga
de nuevo (Sorvall tubos SM-24, 20.000 rpm, 45
minutos, 4ºC). Se toma el producto subyacente y se adiciona 1 g de
heparin-sefarosa (Pharmacia-Biotech,
CL-6B, se lava 5 veces con Tris/HCl 25 mM, pH 7,4,
NaCl 150 mM). Tras incubación durante 60 minutos a 4ºC (se agita en
intervalos de 15 minutos) se centrifuga el resultante (Sorvall tubos
SM24, 3.000 rpm, 10 minutos, 4ºC). Se lleva el sobrenadante a pH 5,2
con adición de ácido acético y se incuba durante 30 minutos a 4ºC.
Se reúne el precipitado con centrifugación (Sorvall SS34, 12.000
rpm, 10 minutos, 4ºC) y se suspende de 2,5 ml de Tris/HCl 20 mM, pH
7,0, EDTA 1 mM, NaCl 65 mM, sacarosa al 13%, DTT 1 mM,
leupeptina/pepstatina/sistema antidolor 10 \mug/ml. Se dializa la
suspensión durante la noche a 4ºC frente a Tris/HCl 25 mM, pH 7,4,
glicerina al 50%, DTT 1 mM, leupeptina 10 \mug/ml, pepstatina,
sistema antidolor y luego se lleva a una columna de hidroxiapatito
(0,1 g por 1 ml de suspensión, equilibrada con fosfato de potasio 10
mM, pH 7,0, glicerina al 30%, DTT 1 mM). Se lava la columna con
cuatro volúmenes de tampón de equilibrado con un flujo de 20 a 30
ml/hora. Se eluye la HSL con un volumen de tampón de equilibrado que
contiene fosfato de potasio 0,5 M, a continuación se dializa (como
se indica anteriormente) y se concentra de 5 a 10 veces mediante
ultrafiltración (filtro Amico diablo PM 10) a 4ºC. La HSL
parcialmente purificada se puede conservar de 4 a 6 semanas a
-70ºC.
Para la preparación del sustrato se mezclan 25 -
50 \muCi de [^{3}H]-trioleoilglicerina (en
tolueno), 6,8 \mumol de trioleoilglicerina no marcada y 0,6 mg de
fosfolípido (fosfatidilcolina/fosfatidilinositol 3:1 en relación
peso / volumen), se seca sobre N_{2} y luego se recoge en 2 ml de
KP_{i} 0,1 M (pH 7,0) mediante tratamiento con ultrasonidos
(Branson 250, Mikrospitze, regulación 1 - 2, 2 x 1 minutos en
intervalos de 1 minuto). Tras la adición de 1 ml de KP_{i} y de
nuevo tratamiento con ultrasonidos (4 x 30 segundos sobre hielo en
intervalos de 30 segundos) se añade 1 ml de BSA al 20% (en KP_{i})
(concentración final de trioleoilglicerina de 1,7 mM). Para la
reacción se pipetean 100 \mul de solución de sustrato a 100 \mul
de solución de HSL (HSL preparada como anteriormente, diluida en
KP_{i} 20 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,02%,
pepstatina 20 \mug/ml, leupeptina 10 \mug/ml) y se incuba
durante 30 minutos a 37ºC. Tras la adición de 3,25 ml de metanol /
cloroformo / heptano (10:9:7) y de 1,05 ml de K_{2}CO_{3} 0,1 M,
ácido bórico 0,1 M (pH 10,5) se mezcla bien y a continuación se
centrifuga (800 x g, 20 minutos). Tras la separación de las fases se
retira un equivalente de la anterior fase (1 ml) y se determina la
radiactividad mediante medida de conteos en líquido.
Las sustancias se prueban normalmente en cuatro
situaciones independientes. La inhibición de la actividad enzimática
del HSL se determina mediante una sustancia de ensayo mediante la
comparación con una reacción de control no inhibidora. El cálculo de
los valores de CI_{50} tiene lugar en una curva de inhibición de
al menos 10 concentraciones de la sustancia de ensayo. Para el
análisis de los datos se usa el paquete de soporte lógico GRAPHIT,
Elsevier-BIOSOFT.
En este ensayo los compuestos muestran los
siguientes efectos:
\newpage
| Compuesto ejemplo Nº | CI_{50} (\muM) |
| 21 | 10 |
| 22 | 1 |
| 27 | 10 |
| 28 | 6 |
| 30 | 1 |
| 31 | 10 |
| 32 | 3 |
| 33 | 0,2 |
| 34 | 1 |
| 36 | 10 |
| 37 | 1 |
| 38 | 1 |
| 39 | 1 |
| 40 | 10 |
| 41 | 0,1 |
| 42 | 1 |
| 53 | 1 |
| 54 | 1 |
| 58 | 0,8 |
| 60 | 0,2 |
| 62 | 0,3 |
| 65 | 1 |
| 69 | 0,03 |
| 71 | 0,02 |
| 74 | 0,04 |
| 92 | 0,25 |
| 97 | 0,03 |
| 107 | 0,12 |
| 116 | 0,1 |
| 128 | 0,6 |
| 130 | 0,5 |
| 136 | 0,5 |
| 139 | 0,4 |
| 142 | 0,2 |
(Continuación)
| Compuesto ejemplo Nº | CI_{50} (\muM) |
| 152 | 0,2 |
| 166 | 0,2 |
| 171 | 0,6 |
Los siguientes ejemplos aclaran adicionalmente
los procedimientos de preparación, sin limitar los mismos.
A la solución de 15,9 g de
2-metil-4-fluoro-nitrobenceno
en 10 ml de N-metilpirrolidona se gotean lentamente
a temperatura ambiente 5 g de hidrato de hidrazina y se calienta con
agitación la mezcla durante 4 horas a 65ºC. El producto precipita
con la adición de 70 ml de agua, se succiona y se recristaliza a
partir de isopropanol.
Rendimiento: 13,3 g. Punto de fusión: 138ºC.
De forma análoga se preparan los siguientes
ejemplos:
Punto de fusión: 130ºC
Punto de fusión: 144ºC
Punto de fusión: 135ºC
Punto de fusión: 164ºC
El compuesto de partida,
2-fluoro-4-(4-fluorobenciloxi)-nitrobenceno
(punto de fusión: 99ºC), se prepara mediante alquilación de
3-fluoro-4-nitro-fenol
con cloruro de 4-fluorobencilo en DMF en presencia
de potasa.
Punto de fusión: 145ºC
A la solución de 1,29 g de
4-clorofenol en 8 ml de DMF se adicionan 1,4 g de
potasa y después de agitar durante 30 minutos se añaden 1,6 g de
4-fluoro-3-nitro-anilina
y se agita la mezcla durante 3 horas a 100ºC. Después de enfriar se
añaden 80 ml de agua y se succiona el residuo tras agitar brevemente
y se seca a presión reducida a 40ºC.
Rendimiento: 2,0 g. Punto de fusión: 101ºC.
A una mezcla enfriada a 0ºC, agitada compuesta
por 1,9 g de
4-(4-clorofenoxi)-3-nitro-anilina,
se gotean 25 ml de ácido clorhídrico concentrado y 25 ml de etanol,
se gotea la solución de 0,52 g de nitrito de sodio en 5 ml de agua y
se agita la mezcla a 0ºC durante 60 minutos y a continuación se gota
a la suspensión 8,5 g de dihidrato de cloruro de estaño en 8 ml de
HCl concentrado. Se succiona el residuo, se lava con agua, se
purifica bajo nitrógeno en 200 ml de agua y se disgrega en 100 ml de
lejía de sosa al 30% a 10-15º C. El aceite así
formado se extrae con éster acético, se lava con agua, se seca la
fase orgánica con sulfato de sodio. Luego se precipita el producto
con HCl isopropanólico, se succiona y se seca a presión
reducida.
Rendimiento: 1,1 g; punto de fusión: 221ºC.
A la mezcla compuesta por 0,84 g de
2-metil-4-nitro-fenilhidrazina,
15 ml de NMP y 2 ml de piridina se gotean cuidadosamente con
enfriamiento 0,43 ml de éster metílico del ácido clorofórmico y
luego se agita con calentamiento lento a temperatura ambiente
durante 2 horas. Después de diluir con 50 ml de agua se agita la
mezcla durante la noche y se seca el sólido a presión reducida a
40ºC.
Rendimiento: 0,81 g; punto de fusión: 153ºC.
Se preparan los siguientes ejemplos de forma
similar:
Punto de fusión: 179ºC
Punto de fusión: 127,4ºC.
Punto de fusión: 159ºC
Punto de fusión: 156ºC
(producto intermedio). Punto de fusión:
166ºC.
Punto de fusión: 193ºC.
Punto de fusión: 147ºC.
Punto de fusión: 131ºC.
Este compuesto y el compuesto del ejemplo 18 se
preparan mediante reacción de éster metílico del ácido
N'-(3-fluoro-4-nitro-fenil)-hidrazino-fórmico
con piperidina o
N-bencil-piperazina en NMP a
80ºC.
Punto de fusión: 156ºC.
Se toman 2,5 g del éster metílico del ácido
N'-(4-nitro-fenil)-hidrazino-fórmico
y 5 ml de piridina en 15 ml de cloruro de metileno y se adiciona
gota a gota con agitación y enfriamiento 3 ml de una solución de
fosgeno en tolueno al 20%. Se deja reposar esta mezcla durante la
noche a temperatura ambiente y se diluyen con otros 10 ml de cloruro
de metileno y luego se lava 3 veces con agua. Después del secado
sobre sulfato de sodio se concentra la mezcla a presión reducida y
se purifica el producto mediante cromatografía en columna (gel de
sílice, diluyente: metanol:cloruro de metileno = 2:98) y se
recristaliza en isopropanol. Rendimiento: 1,5 g. Punto de fusión:
151ºC.
Se preparan los siguientes ejemplos de forma
análoga al ejemplo 4:
Punto de fusión: 112ºC
Punto de fusión: aceite.
Punto de fusión: 99ºC.
Punto de fusión: 111ºC.
Punto de fusión: 137ºC.
Se hidrogena la mezcla compuesta de 1,4, g de
5-metoxi-3-(4-nitro-fenil)-3-H-(1,3,4)-oxdiazol-2-ona,
0,5 g de Pd/C y 20 ml de metanol a presión normal a temperatura
ambiente hasta la consecución de la cantidad de hidrógeno calculada.
Luego se separa por filtración el catalizador y se concentra la
solución a presión reducida. Se agita y el residuo semisólido que
queda con isopropanol y se succiona.
Rendimiento: 0,75 g; punto de fusión: 85ºC.
Punto de fusión: aceite.
Punto de fusión: 133ºC.
Punto de fusión: 114ºC.
Punto de fusión: 195ºC.
Se gotea a la mezcla enfriada con hielo compuesta
por 200 mg de
5-metoxi-3-(4-amino-fenil)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-ona,
20 ml de cloruro de metileno y 0,1 ml de piridina 201 mg de cloruro
del ácido clorofenilacético y se agita el resultante durante 5
horas a temperatura ambiente. Se separan las porciones líquidas a
presión reducida y se agita el residuo con agua y se succiona el
sólido y se seca a 40ºC a presión reducida.
Rendimiento: 318 mg. Punto de fusión: 161ºC.
Se preparan de forma análoga los siguientes
ejemplos:
Punto de fusión: 190ºC
Punto de fusión: 110ºC
Punto de fusión: 155ºC
Punto de fusión: 135ºC.
Punto de fusión: 137ºC
Punto de fusión: 157ºC
Punto de fusión: 147ºC
Punto de fusión: 123ºC
Punto de fusión: 129ºC.
Punto de fusión: 151ºC.
Punto de fusión 115ºC.
Punto de fusión: 210ºC.
Este compuesto se obtiene reacción de
5-metoxi-3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)-oxdiazol-2-ona
con cantidades equimolares de isocianato de
3,4-diclorofenilo en tolueno a 50ºC.
Punto de fusión: 169ºC
Punto de fusión: 171ºC
Punto de fusión: 141ºC
Punto de fusión: 167ºC
Punto de fusión: 153ºC
Punto de fusión: 165ºC
Punto de fusión. 190ºC
Punto de fusión: 71ºC
Este compuesto se obtiene mediante reacción de
5-metoxi-3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)-oxdiazol-2-ona
con paraformaldehído/ácido fórmico en DMF a temperatura ambiente y
se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éster
acético : n-heptano = 1:1).
Punto de fusión. Aceite
Este compuesto se obtiene mediante reacción de
5-metoxi-3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-ona
con 4-clorobenzaldehído / borhidruro de sodio en
metanol / cloruro de metileno a temperatura ambiente y se purifica
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, éster acético :
n-heptano = 1:1).
Punto de fusión: aceite
Este compuesto se prepara mediante reacción de
5-metoxi-3-(4-(4-clorobutanoilamino)-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-ona
con hidruro de sodio en dioxano a temperatura ambiente y
purificación del producto bruto mediante cromatografía en columna
(gel de sílice, cloruro de metileno : metanol = 98:2).
Punto de fusión: 143ºC
Este compuesto se obtiene mediante reacción de
5-metoxi-3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-ona
con cantidades equimolares de acetilacetona en ácido acético a 80ºC
y se aisla mediante precipitación mediante adición de agua y
filtración.
Punto de fusión: aceite
Este compuesto se obtiene mediante reacción de
5-metoxi-3-(4-amino-3-metil-fenil)-3-H-(1,3,4)-oxdiazol-2-ona
con cantidades equimolares de acetonilacetona en ácido acético a
80ºC. Se finaliza mediante dilución con agua, extracción con éster
acético y cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de
metileno) del producto bruto obtenido tras concentración de la fase
orgánica seca.
Punto de fusión: 98ºC.
Este compuesto se obtiene como producto
secundario en la hidrogenación de
5-metoxi-3-(3-(4-fluorobenciloxi)-4-nitro-fenil)-3-H-(1,3,4)oxdiazol-2-ona
con dióxido de platino como catalizador en metanol a temperatura
ambiente a presión normal y tras separación por filtración del
catalizador, concentración de la mezcla de reacción y cromatografía
en columna (gel de sílice, cloruro de metileno).
Los compuestos de los ejemplos 56 - 199 se
preparan de forma análoga a los ejemplos anteriores.
Punto de fusión: 95ºC
Punto de fusión. 71ºC
Punto de fusión: aceite
Punto de fusión: 81ºC
Punto de fusión: aceite
Punto de fusión: aceite
Punto de fusión: 161ºC
Punto de fusión: 126ºC
Punto de fusión: 112ºC
Punto de fusión: 150ºC
Punto de fusión: 150ºC
Punto de fusión: 127ºC
Punto de fusión: 173ºC.
Punto de fusión: 177ºC
Punto de fusión: 135ºC.
Punto de fusión: 200ºC
Punto de fusión: 153ºC
Punto de fusión: 94ºC
Punto de fusión: 119ºC
Punto de fusión: 114ºC
Punto de fusión: 201ºC
Punto de fusión: 113ºC
Punto de fusión:145ºC
Punto de fusión: aceite
Punto de fusión: 206ºC
Punto de fusión: 229ºC
Punto de fusión 232ºC
Punto de fusión: aceite
Punto de fusión: aceite
Punto de fusión: 159ºC
Punto de fusión: 144ºC
Punto de fusión: 141ºC
Punto de fusión: 154ºC
Punto de fusión 191ºC
Otros ejemplos que se pueden preparar según los
procedimientos descritos y que se caracterizan mediante
espectroscopia de masas (M+1):
Claims (16)
1. Compuestos de fórmula general 1
en la
que:
R^{1} representa alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{9}, en donde ambos grupos pueden estar
sustituidos una o varias veces con fenilo, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, S-alquilo
C_{1}-C_{4}, N-(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2} y el fenilo puede
estar sustituido nuevamente una o varias veces con halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, nitro, CF_{3}; y
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representan
independientemente uno de otro hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{9};
aril
C_{6}-C_{10}-alquiloxi
C_{1}-C_{4}, ariloxi
C_{6}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} u O-cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, que pueden estar sustituidos una
vez, dos veces o tres veces con halógeno, CF_{3}, alquiloxi
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4};
2-oxo-pirrolidin-1-ilo,
2,5-dimetilpirrol-1-ilo
o NR^{6}-A-R^{7};
con la condición de que R^{2}, R^{3}, R^{4}
y R^{5} no representen al mismo tiempo hidrógeno y al menos uno de
los restos R^{2}, R^{3}, R^{4} ó R^{5} representen el resto
2-oxo-pirrolidin-1-ilo,
2,5-dimetilpirrol-1-ilo
o NR^{6}-A-R^{7}, en donde
R^{6} representa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, en donde arilo puede estar
sustituido con halógeno, CF_{3}, alquiloxi
C_{1}-C_{8} o alquilo
C_{1}-C_{4};
A representa un enlace simple, CO_{n}, SO_{n}
o CONH;
n representa 1 ó 2;
R^{7} representa hidrógeno;
alquilo C_{1}-C_{18} o
alquenilo C_{2}-C_{18}, que pueden estar
sustituidos de una a tres veces con alquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, CF_{3}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, N-(alquilo
C_{1}-C_{4})_{2}, -COOH, alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, arilo
C_{6}-C_{12}, ariloxi
C_{6}-C_{12}, aril
C_{6}-C_{12}-carbonilo, aril C_{6}-C_{10}-alquiloxi C_{1}-C_{4} u oxo, en donde arilo puede estar sustituido nuevamente con halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, aminosulfonilo o metilmercapto;
C_{6}-C_{12}-carbonilo, aril C_{6}-C_{10}-alquiloxi C_{1}-C_{4} u oxo, en donde arilo puede estar sustituido nuevamente con halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, aminosulfonilo o metilmercapto;
aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquil
C_{5}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{5}-C_{8}, aril
C_{6}-C_{10}-alquenilo
C_{2}-C_{6}, arilo
C_{6}-C_{10}, difenilo, difenilalquilo C_{1}-C_{4}, indanilo, que pueden estar sustituidos una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{18}, alquiloxi C_{1}-C_{18}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, COOH, hidroxi, alquil C_{1}-C_{4}-carbonilo, aril C_{6}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{4}, aril C_{6}-C_{10}-alquiloxi C_{1}-C_{4}, ariloxi C_{6}-C_{10}, nitro, ciano, arilo C_{6}-C_{10}, fluorosulfonilo, alquiloxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, aril C_{6}-C_{10}-sulfoniloxi, piridilo, NH-SO_{2}-arilo C_{6}-C_{10}, halógeno, CF_{3} u OCF_{3}, en donde alquilo puede estar sustituido otra vez con alquiloxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, CF_{3} o carboxi y arilo con halógeno, CF_{3} o alquiloxi C_{1}-C_{4};
C_{6}-C_{10}, difenilo, difenilalquilo C_{1}-C_{4}, indanilo, que pueden estar sustituidos una o dos veces con alquilo C_{1}-C_{18}, alquiloxi C_{1}-C_{18}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, COOH, hidroxi, alquil C_{1}-C_{4}-carbonilo, aril C_{6}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{4}, aril C_{6}-C_{10}-alquiloxi C_{1}-C_{4}, ariloxi C_{6}-C_{10}, nitro, ciano, arilo C_{6}-C_{10}, fluorosulfonilo, alquiloxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, aril C_{6}-C_{10}-sulfoniloxi, piridilo, NH-SO_{2}-arilo C_{6}-C_{10}, halógeno, CF_{3} u OCF_{3}, en donde alquilo puede estar sustituido otra vez con alquiloxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, CF_{3} o carboxi y arilo con halógeno, CF_{3} o alquiloxi C_{1}-C_{4};
o el grupo Het-(CH_{2})_{r}-,
con r = 0, 1, 2 ó 3 y Het = heterociclo de 5 a 7
miembros saturado o no saturado, el cual está condensado con benceno
y puede estar sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}, arilo
C_{6}-C_{10}, halógeno, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, aril
C_{6}-C_{10}-alquil
C_{1}-C_{4}-mercapto o nitro, en
donde el arilo condensado con benceno puede estar sustituido
nuevamente con halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{4} o
CF_{3} y el alquilo en el arilalquilo con metoxi y CF_{3},
así como sus sales y sales de adición de ácido
farmacológicamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula 1 según la
reivindicación 1, en los que R^{1} representa alquilo
C_{1}-C_{4}.
3. Compuestos de fórmula 1 según la
reivindicación 1 ó 2, en los que R^{1} representa metilo.
4. Compuestos de fórmula 1 según la
reivindicación 1 ó 3, en los que R^{5} representa hidrógeno.
5. Compuestos de fórmula 1 según las
reivindicaciones 1 a 4, en los que R^{2} representa hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{9} o amino.
6. Compuestos de fórmula 1 según las
reivindicaciones 1 a 5, en los que R^{3} representa hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, aril
C_{6}-C_{10}-alquiloxi
C_{1}-C_{4}, que dado el caso puede estar
sustituido en la parte arilo con halógeno, o
NR^{6}-A-R^{7} en donde
R^{6} = hidrógeno o bencilo
A = un enlace simple y
R^{7} = aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, que puede estar sustituido con
halógeno, CF_{3}, ciano, fenilalquiloxi
C_{1}-C_{4},
CF_{3}-fenoxi, cicloalquilo C_{5}-C_{8} o fluorosulfoniloxi;
CF_{3}-fenoxi, cicloalquilo C_{5}-C_{8} o fluorosulfoniloxi;
alquilo C_{1}-C_{12}, que
puede estar sustituido con alquiloxi
C_{1}-C_{4}, fenilo, CF_{3} o fenilalquiloxi
C_{1}-C_{4};
alquenilo C_{2}-C_{12} o el
grupo Het-(CH_{2})_{r}-, con r = 0 ó 1, y Het =
heterociclo de 5 a 7 miembros saturado o no saturado, que está
condensado con benceno y puede estar sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4} o halógeno.
7. Compuestos de fórmula 1 según las
reivindicaciones 1 a 6, en los que R^{4} representa hidrógeno,
2-oxo-pirrolidin-1-ilo,
2,5-dimetilpirrol-1-ilo
o aril C_{6}-C_{10}-alquiloxi
C_{1}-C_{4}, que puede estar sustituido con
halógeno.
8. Compuestos de fórmula 1 según las
reivindicaciones 1 a 7, en los que R^{4} representa
NR^{6}-A-R^{7} en donde
R^{6} = hidrógeno o metilo,
A = un enlace simple y
R^{7} = hidrógeno;
alquilo C_{1}-C_{12}, que
puede estar sustituido una o dos veces con halógeno;
alquenilo C_{2}-C_{18}, que
puede estar sustituido una o dos veces con alquilo
C_{1}-C_{4} o alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo;
aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, que puede estar sustituido con
halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{6}, CF_{3},
ciano, cicloalquilo C_{5}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, aril
C_{6}-C_{10}-alquiloxi
C_{1}-C_{4}, en donde arilo puede estar
sustituido otra vez con halógeno o CF_{3};
cicloalquil
C_{5}-C_{8}-alquilo
C_{1}-C_{4};
o el grupo Het-(CH_{2})_{r}-,
con r = 1, 2 ó 3 y Het = heterociclo de 5 a 7
miembros saturado o no saturado, que puede estar sustituido con
halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{4} o alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo.
9. Compuestos de fórmula 1 según las
reivindicaciones 1 a 8, en las que R^{4} representa
NR^{6}-A-R^{7} en donde
R^{6} = hidrógeno,
A = -CO- y
R^{7} = alquilo
C_{1}-C_{18}, que puede estar sustituido con
halógeno, fenilo, fenoxi, fenilcarbonilo o alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, en donde
fenoxi puede estar sustituido nuevamente con metilo, halógeno o
metilmercapto;
alquenilo C_{2}-C_{18}, que
puede estar sustituido con arilo
C_{6}-C_{10};
arilo C_{6}-C_{10}, que puede
estar sustituido con halógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, fenilalquilo
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, OCF_{3},
fluorosulfonilo, alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, fenoxi,
en donde arilo puede estar sustituido nuevamente con alquiloxi
C_{1}-C_{4},
aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, en donde alquilo puede estar
sustituido con metoxi o CF_{3} y arilo con halógeno;
o el grupo Het-(CH_{2})_{r}-,
con r = 0 y Het = heterociclo de 5 a 7 miembros
saturado o no saturado, que está condensado con benceno y que puede
estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{4},
halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{4},
halógeno-fenilo o
halógeno-fenilmercapto, en donde el arilo condensado
con benceno puede estar sustituido nuevamente con halógeno o
metoxi.
10. Compuestos de fórmula 1 según las
reivindicaciones 1 a 9, en los que R^{4} representa
NR^{6}-A-R^{7} en donde
R^{6} = hidrógeno,
A = -CO_{2}- y
R^{7} = alquilo
C_{1}-C_{18}, que está sustituido con CF_{3} o
fenilo;
arilo C_{6}-C_{10},
aril
C_{6}-C_{10}-alquilo
C_{1}-C_{4}, que está sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, CF_{3} o OCF_{3},
benciloxi o fenilo;
o el grupo Het-(CH_{2})_{r}-,
con r = 0 ó 1 y Het = heterociclo de 5 a 7
miembros saturado o no saturado, que está condensado con benceno y
puede estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{4} o
bencilo.
11. Compuestos de fórmula 1 según las
reivindicaciones 1 a 10, en los que R^{4} representa
NR^{6}-A-R^{7} en donde
R^{6} = hidrógeno,
A = -SO_{2}- y
R^{7} = alquilo
C_{1}-C_{6}, que puede estar sustituido con
CF_{3};
alquenilo C_{2}-C_{4}, que
puede estar sustituido con fenilo;
arilo C_{6}-C_{10}, que puede
estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
halógeno, alquiloxi C_{1}-C_{4} o bencilo;
difenilalquilo C_{1}-C_{4},
sustituido con halógeno;
o el grupo Het-(CH_{2})_{r}-,
con r = 0 y Het = heterociclo de 5 a 7 miembros
saturado o no saturado.
12. Compuestos de fórmula 1 según las
reivindicaciones 1 a 11, en los que R^{4} representa
NR^{6}-A-R^{7}, en donde
R^{6} = hidrógeno,
A = -CO-NH-, y
R^{7} = alquilo
C_{1}-C_{10}, que puede estar sustituido con
alquiloxi C_{1}-C_{4}-carbonilo,
N-(alquilo C_{1}-C_{4})_{2} o fenilo,
que puede estar sustituido nuevamente con halógeno o
aminosulfonilo;
arilo C_{6}-C_{10}, que puede
estar sustituido con alquilo C_{1}-C_{6},
alquiloxi C_{1}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{5}-carbonilo, fenoxi,
OCF_{3}, bencilo o piridilo, en donde alquilo puede estar
sustituido otra vez con alquiloxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo o
carboxi;
cicloalquilo C_{5}-C_{8}, que
puede estar sustituido con hidroxi, o indanilo;
o el grupo Het-(CH_{2})_{r}-,
con r = 0 ó 1 y Het = heterociclo de 5 a 7
miembros saturado o no saturado, que puede estar sustituido con
bencilo.
13. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 12,
caracterizado porque
la reacción de hidrazinas de fórmula general 2
con ésteres de ácido clorofórmico de fórmula 3 u otros derivados de
éster de ácido carbónico reactivos, en los que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definieron en las
reivindicaciones 1 a 12, da lugar a compuestos de fórmula 4, los
cuales se acilan con fosgeno, carbonildiimidazol, difosgeno o
trifosgeno, se cicla y dado el caso reaccionan mediante otra
modificación química de los restos R^{2}-R^{5},
como por ejemplo mediante reducción de restos nitro a restos amino y
a continuación acilación o alquilación, hasta los compuestos de
fórmula
1.
14. Compuestos de fórmula 1 según las
reivindicaciones 1 a 12 para el empleo en un medicamento con efecto
inhibidor sobre la lipasa sensible a las hormonas, HSL.
15. Compuestos de fórmula 1 según las
reivindicaciones 1 a 12 para el empleo en un disolvente para el
tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina o
del síndrome diabético.
16. Medicamento para el tratamiento de la
diabetes mellitus no dependiente de la insulina o del síndrome
diabético que comprende al menos un compuesto de fórmula 1 según las
reivindicaciones 1 a 12.
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