JPS6047267B2 - Ｎ▲ｇ▼−置換−ｎ↑２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 - Google Patents
Ｎ▲ｇ▼−置換−ｎ↑２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法Info
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- JPS6047267B2 JPS6047267B2 JP50089890A JP8989075A JPS6047267B2 JP S6047267 B2 JPS6047267 B2 JP S6047267B2 JP 50089890 A JP50089890 A JP 50089890A JP 8989075 A JP8989075 A JP 8989075A JP S6047267 B2 JPS6047267 B2 JP S6047267B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンスルホニル
アルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法に関す
る。
アルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法に関す
る。
さらに詳しくはＮＣ一置換アルギニンアミド類またはそ
の酸付加塩とクマリンスルホニルハロゲニドまたは置換
クマリンスルホニルハロゲニドとを反応させてＮＣ一置
換−Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類また
はその酸付加塩を製造する方法に関する。本発明で得ら
れるＮＯ一置換−Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニン
アミド類は抗トロンビン作用を有するＮ２−クマリンス
ルホニルアルギニンアミド類の製造中間体として有用で
ある。
の酸付加塩とクマリンスルホニルハロゲニドまたは置換
クマリンスルホニルハロゲニドとを反応させてＮＣ一置
換−Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類また
はその酸付加塩を製造する方法に関する。本発明で得ら
れるＮＯ一置換−Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニン
アミド類は抗トロンビン作用を有するＮ２−クマリンス
ルホニルアルギニンアミド類の製造中間体として有用で
ある。
即ちＮａ−置換−Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニン
アミド類を酸分解または接触的水素化分解するとＮ２−
クマリンスルホニルアルギニンアミド類が容易に得られ
る。Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類また
はその酸付加塩は血液凝固系に関与する、たんぱく質分
解酵素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を示
し、医薬上血液．凝固を抑制する特異な生理活性物質て
あり、その抗トロンビン作用が持続的であるという特徴
を有する。本発明は、このように有用なＮ２−クマリン
スルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩．の
中間体であるＮａ一置換−クマリンスルホニルアルギニ
ンアミド類またはその酸付加塩の製法を木（上記一般式
（■）中でＲは上記一般式（１）におけると同じ意義を
有し、Ｒ″は上記一般式ｒ＋［；１，１二Ｅテ１１０／
．：ＦＯＺミゝ提供することを目的とするものであり、
この目的は下些一般式（１）（上記一般式（１）中でＸ
およびＹは水素原子またはニトロ基、トシル基、トリチ
ル基およびオキシカルボニル基から選ばれるグアニジノ
基の保護基を表わし（ただしＸおよびＹのうち少なくと
も一つはグアニジノ基の保護基を表わす。
アミド類を酸分解または接触的水素化分解するとＮ２−
クマリンスルホニルアルギニンアミド類が容易に得られ
る。Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類また
はその酸付加塩は血液凝固系に関与する、たんぱく質分
解酵素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を示
し、医薬上血液．凝固を抑制する特異な生理活性物質て
あり、その抗トロンビン作用が持続的であるという特徴
を有する。本発明は、このように有用なＮ２−クマリン
スルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩．の
中間体であるＮａ一置換−クマリンスルホニルアルギニ
ンアミド類またはその酸付加塩の製法を木（上記一般式
（■）中でＲは上記一般式（１）におけると同じ意義を
有し、Ｒ″は上記一般式ｒ＋［；１，１二Ｅテ１１０／
．：ＦＯＺミゝ提供することを目的とするものであり、
この目的は下些一般式（１）（上記一般式（１）中でＸ
およびＹは水素原子またはニトロ基、トシル基、トリチ
ル基およびオキシカルボニル基から選ばれるグアニジノ
基の保護基を表わし（ただしＸおよびＹのうち少なくと
も一つはグアニジノ基の保護基を表わす。
）、Ｒは式一（” （式中Ｒ，およびＲ２は水素原子、
アルキル基、アラルキル基またはアルコキシカルボニル
アルキル基を表わす。）、４−アルキルピペリジノ基、
４−モルホリノ基またはアルキル基もしくはアシル基で
置換された４一置換−１−ピペラジニル基を表わす。）
で表わされるＮＣ一置換−アルギニンアミド類またはそ
の酸付加塩に下記一般式（■）（上記一般式（■）中で
、Ｘ゛はハロゲン原子を表わし、Ｒ″は水素原子または
アルキル基を表わす。
アルキル基、アラルキル基またはアルコキシカルボニル
アルキル基を表わす。）、４−アルキルピペリジノ基、
４−モルホリノ基またはアルキル基もしくはアシル基で
置換された４一置換−１−ピペラジニル基を表わす。）
で表わされるＮＣ一置換−アルギニンアミド類またはそ
の酸付加塩に下記一般式（■）（上記一般式（■）中で
、Ｘ゛はハロゲン原子を表わし、Ｒ″は水素原子または
アルキル基を表わす。
）で表わされるクマリンスルホニルハロゲニドまたは３
一置換クマリンスルホニルハロゲニドを反応させて下記
一般式（■）（■）におけると同じ意義を有する。
一置換クマリンスルホニルハロゲニドを反応させて下記
一般式（■）（■）におけると同じ意義を有する。
）で表わされるＮＯ一置換−Ｎ２−クマリンスルホニル
アルギニ ｒ＋口し１二Ｅ１）０／．；トｑζンアミ
ド類またはその酸付加塩を得ることによつて達成される
。
アルギニ ｒ＋口し１二Ｅ１）０／．；トｑζンアミ
ド類またはその酸付加塩を得ることによつて達成される
。
本発明を詳細に説明すると、本発明で原料として用いら
れるＮＣ一置換アルギニンアミド類は、通常ＮＣ一置換
−Ｎ２一置換アルギニン類（Ｎ２一置換基は通常ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基
等のアミノ保護基である。
れるＮＣ一置換アルギニンアミド類は、通常ＮＣ一置換
−Ｎ２一置換アルギニン類（Ｎ２一置換基は通常ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基
等のアミノ保護基である。
）とアミンを酸アジド法、混合酸無水物法、活性エステ
ル法、カルボジイミド法等によつて縮合させて後、Ｎ２
一置換基のみを接触水素化分解または酸分解によつて選
択的に分解除去することによつて得られる。ＮＣ一置換
アルギニンアミド類は上記一般式（１）で表わされる。
上記一般式（１）中、Ｒは、式−Ｎ≦二゛を表わし、Ｒ
１およびＲ２は水素原子、通常炭素数１０以下のアルキ
ル基、通常炭素数１５以下のアルキル基または通常炭素
数１０以下のアルコキシカルボニル基で置換された通常
炭素数１０以下のアルキル基を表わす。
ル法、カルボジイミド法等によつて縮合させて後、Ｎ２
一置換基のみを接触水素化分解または酸分解によつて選
択的に分解除去することによつて得られる。ＮＣ一置換
アルギニンアミド類は上記一般式（１）で表わされる。
上記一般式（１）中、Ｒは、式−Ｎ≦二゛を表わし、Ｒ
１およびＲ２は水素原子、通常炭素数１０以下のアルキ
ル基、通常炭素数１５以下のアルキル基または通常炭素
数１０以下のアルコキシカルボニル基で置換された通常
炭素数１０以下のアルキル基を表わす。
さらに具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソプロピル、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などのアル
キル基；ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロ
ピル基などのアラルキル基；エトキシカルボニルメチル
基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシカ
ルボニルプロピル基などのアルコキシカルボニル基で置
換されたアルキル基を挙げることができる。さらに上記
一般式（１）中で、Ｒは、通常炭素数１０以下のアルキ
ル基で置換された４−アルキルピペリジノ基（さらに具
体的には、４−メチルピペリジノ基、４−エチルピペリ
ジノ基、４−（ｎ−プロピル）ピペリジノ基、４−イソ
プロピルピペリジノ基など）、４−モルフォリノ基また
は通常炭素数１０以下のアルキル基もしくはアシル基で
置換された４一置換−１−ピペラジニル基（さらに具体
的には、４−メチルー１−ピペラジニル基、４−アセチ
ルー１−ピペラジニル基など）を表わす。上記一般式（
１）中でＸおよびＹは水素原子またはグアニジノ基の保
護基を表わすが、ＸおよびＹの少なくとも一つはグアニ
ジノ基の保護基を表わす。
、イソプロピル、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などのアル
キル基；ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロ
ピル基などのアラルキル基；エトキシカルボニルメチル
基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシカ
ルボニルプロピル基などのアルコキシカルボニル基で置
換されたアルキル基を挙げることができる。さらに上記
一般式（１）中で、Ｒは、通常炭素数１０以下のアルキ
ル基で置換された４−アルキルピペリジノ基（さらに具
体的には、４−メチルピペリジノ基、４−エチルピペリ
ジノ基、４−（ｎ−プロピル）ピペリジノ基、４−イソ
プロピルピペリジノ基など）、４−モルフォリノ基また
は通常炭素数１０以下のアルキル基もしくはアシル基で
置換された４一置換−１−ピペラジニル基（さらに具体
的には、４−メチルー１−ピペラジニル基、４−アセチ
ルー１−ピペラジニル基など）を表わす。上記一般式（
１）中でＸおよびＹは水素原子またはグアニジノ基の保
護基を表わすが、ＸおよびＹの少なくとも一つはグアニ
ジノ基の保護基を表わす。
グアニジノ基の保護基としてはニトロ基、トシル基、ト
リチル基またはベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基もしくはｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基などのオキシカルボニル基が挙げられる。ＮＯ一置
換アルギニンアミドの酸付加塩としてはＨＦ．．ＨＢｒ
．．ＨＣｌ等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げるこ
とができる。
リチル基またはベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基もしくはｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基などのオキシカルボニル基が挙げられる。ＮＯ一置
換アルギニンアミドの酸付加塩としてはＨＦ．．ＨＢｒ
．．ＨＣｌ等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、Ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げるこ
とができる。
ＮＧ一置換−Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニンアミ
ド類またはその酸付加塩のもう一つの原料であるクマリ
ンスルホニルハロゲニドまたは３−置換クマリンスルホ
ニルハロゲニドは上記一般式（■）で表わされるが、上
記一般式（■）中でＲ″は水素原子または炭素数１０以
下のアルキル基を表わし、具体的には、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基等が挙げられる。
ド類またはその酸付加塩のもう一つの原料であるクマリ
ンスルホニルハロゲニドまたは３−置換クマリンスルホ
ニルハロゲニドは上記一般式（■）で表わされるが、上
記一般式（■）中でＲ″は水素原子または炭素数１０以
下のアルキル基を表わし、具体的には、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基等が挙げられる。
なおりマリンスルホニルハロゲニドおよび３−置換クマ
リンスルホニルハロゲニドとしては、通常６−クマリン
スルホニルハロゲニド、７−クマリンスルホニルハロゲ
ニドおよび８−クマリンスルホニルハロゲニドならびに
それらの３一置換誘導体が挙げられる。
リンスルホニルハロゲニドとしては、通常６−クマリン
スルホニルハロゲニド、７−クマリンスルホニルハロゲ
ニドおよび８−クマリンスルホニルハロゲニドならびに
それらの３一置換誘導体が挙げられる。
また上記一般式（■）中てＸ″はＣｌ，Ｂｒ等のハロゲ
ン原子を表わすが、通常クマリンスルホニルハロゲニド
または３一置換クマリンスルホニルハロゲニドとしては
、クマリンスルホニルクロリドまたは３一置換クマリン
スルホニルクロリドが用゛いられる。
ン原子を表わすが、通常クマリンスルホニルハロゲニド
または３一置換クマリンスルホニルハロゲニドとしては
、クマリンスルホニルクロリドまたは３一置換クマリン
スルホニルクロリドが用゛いられる。
ＮＣ一置換アルギニンアミド類またはその酸付加塩とク
マリンスルホニルハロゲニドまたは３一置換クマリンス
ルホニルハロゲニドの反応は通常塩基の存在下に行われ
る。
マリンスルホニルハロゲニドまたは３一置換クマリンス
ルホニルハロゲニドの反応は通常塩基の存在下に行われ
る。
塩基は反応で生成するハロゲン化水素を捕捉し反応を促
進する。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の
有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の一般的な無機塩基を挙
げることができる。無機塩基は通常水溶液Ｌとして用い
られる。塩基はＮＣ一置換アルギニンアミドに対し通常
当量以上使用される。原料としてＮＣ一置換アルギニン
アミド類の酸付加塩を使用する場合には酸付加塩を中和
するに十分な量の塩基を追加して用いることが好ましい
。
進する。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の
有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の一般的な無機塩基を挙
げることができる。無機塩基は通常水溶液Ｌとして用い
られる。塩基はＮＣ一置換アルギニンアミドに対し通常
当量以上使用される。原料としてＮＣ一置換アルギニン
アミド類の酸付加塩を使用する場合には酸付加塩を中和
するに十分な量の塩基を追加して用いることが好ましい
。
クマリンスルホニルハロゲニドまたは３一置換クマリン
スルホニルハロゲニドはＮＣ一置換アルギニンアミド類
またはその酸付加塩に対して通常等モル使用される。
スルホニルハロゲニドはＮＣ一置換アルギニンアミド類
またはその酸付加塩に対して通常等モル使用される。
ＮＣ一置換アルギニンアミド類またはその酸付加塩とク
マリンスルホニルハロゲニドまたは３−置換クマリンス
ルホニルノ釦ゲニドとの反応は一般には溶媒中て行われ
、溶媒としては水：塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素などの塩素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素；エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトン、メチ
ルエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒
；ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テト
ラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、キノ
リンなどの塩基性溶媒またはこれら溶媒を２以上混合し
たものが用いられる。
マリンスルホニルハロゲニドまたは３−置換クマリンス
ルホニルノ釦ゲニドとの反応は一般には溶媒中て行われ
、溶媒としては水：塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素などの塩素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素；エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトン、メチ
ルエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒
；ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テト
ラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、キノ
リンなどの塩基性溶媒またはこれら溶媒を２以上混合し
たものが用いられる。
塩基性溶媒を用いると、これら溶媒は酸受容剤として作
用するので塩基を添加する必要はない。反応温度は使用
するＮＣ一置換アルギニンアミド類および塩基によつて
異なるが、一般には−１００Ｃから溶媒の沸点までの温
度から選ばれる。反応時間は使用するＮＣ一置換アルギ
ニンアミド類、塩基および反応温度によつて異なるが、
通常５分から２４時間の範囲から選はれる。
用するので塩基を添加する必要はない。反応温度は使用
するＮＣ一置換アルギニンアミド類および塩基によつて
異なるが、一般には−１００Ｃから溶媒の沸点までの温
度から選ばれる。反応時間は使用するＮＣ一置換アルギ
ニンアミド類、塩基および反応温度によつて異なるが、
通常５分から２４時間の範囲から選はれる。
反応終了後、溶媒および塩基類を留去し、生成した塩類
を水洗して除去した後、ＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンス
ルホニルアルギニンアミド類を適当な溶媒て再結晶ある
いは再沈澱して精製する。
を水洗して除去した後、ＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンス
ルホニルアルギニンアミド類を適当な溶媒て再結晶ある
いは再沈澱して精製する。
な．お、反応終了後溶媒を留去して後反応混合物をクロ
マトグラフィーによつて精製分離することも可能である
。クロマトグラフィー展開溶媒としては、一般にクロロ
ホルムあるいは塩化メチレン等の塩素系溶媒またはアル
コールを含有したこれら．塩素系溶媒が使用される。本
発明方法によつて得られるＮＣ一置換Ｎ２−クマリンス
ルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩を水素
化分解あるいは酸分解すると、抗トロンビン作用を有す
るＮ２−クマリンスルホニ・ルアルギニンアミド類また
はその酸付加塩が得られる。
マトグラフィーによつて精製分離することも可能である
。クロマトグラフィー展開溶媒としては、一般にクロロ
ホルムあるいは塩化メチレン等の塩素系溶媒またはアル
コールを含有したこれら．塩素系溶媒が使用される。本
発明方法によつて得られるＮＣ一置換Ｎ２−クマリンス
ルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩を水素
化分解あるいは酸分解すると、抗トロンビン作用を有す
るＮ２−クマリンスルホニ・ルアルギニンアミド類また
はその酸付加塩が得られる。
ＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニンアミ
ド類またはその酸付加塩の水素化分解および酸分解方法
について概説すれば次のとおりである。
ド類またはその酸付加塩の水素化分解および酸分解方法
について概説すれば次のとおりである。
酸分解に使用される酸としては塩化水素、臭化水素、フ
ッ化水素などのハロゲン化水素、トリフルオロ酢酸、ト
リフルオロメタシスルホン酸、ギ酸、酢酸などの有機酸
を挙げることができる。
ッ化水素などのハロゲン化水素、トリフルオロ酢酸、ト
リフルオロメタシスルホン酸、ギ酸、酢酸などの有機酸
を挙げることができる。
酸分解は上述した酸の存在下、無溶媒あるいはメタノー
ル、エタノールなどのアルコールニテトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテルニ酢酸なフどの有機酸；酢
酸エチルなどのエステル等の有機溶媒中−１０℃〜１０
０′Ｃ１通常は室温で、ＮＣ一置換一Ｎ２−クマリンス
ルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩を処理
することによつて行われる。酸分解に要する時間は使用
する酸および溶，媒、保護基であるＮＣ一置換基の種類
ならびに処理温度によつて異なるが、１吟ないし２叫間
である。分解終了後、溶媒および過剰の酸を除去するか
、あるいはエーテル、石油エーテル、炭化水素などの不
活性溶媒を反応混合物中に加えて生成す・る沈澱を泊過
することによりＮ２−クマリンスルホニルアルギニンア
ミド類またはその酸付加塩が得られる。通常酸を過剰に
用いるため保護基を除去して得られるＮ２−クマリンス
ルホニルアルギニンアミド類は使用した酸と酸付加塩を
形成するが、これを中和することによりＮ２−クマリン
スルホニルアルギニンアミド類が容易に得られる。水素
化分解は一般的な還元水素化によつて行われるが接触的
水素化分解が有利てある。接触的水素化分解は水素活性
化触媒の存在下水素雰囲気中て行われる。水素活性化触
媒としては通常、ラネーニツケル、パラジウム、白金等
が用いられる。反応溶媒としてはメタノール、エタノー
ルなどのアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン
などのエーテル、酢酸、プロピオン酸などの有機酸およ
びこれら２以上の混合溶媒などの不活性溶媒を用いるこ
とができる。反応温度はグアニジノ基の保護基および触
媒の活性に応じて適宜選ばれるが、通常０℃ないし溶媒
の沸点である。水素圧は反応温度および触媒の活性によ
つて異なるが１気圧以上であれば十分である。反応時間
は触媒の活性、反応温度、水素圧等によつて大きく異な
るが、２時間から１２時間程度である。水素化分解後触
媒を淵去して溶媒を留去するとＮ２−クマリンスルホニ
ルアルギニンアミド類またはその酸付加塩が得られる。
ル、エタノールなどのアルコールニテトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテルニ酢酸なフどの有機酸；酢
酸エチルなどのエステル等の有機溶媒中−１０℃〜１０
０′Ｃ１通常は室温で、ＮＣ一置換一Ｎ２−クマリンス
ルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩を処理
することによつて行われる。酸分解に要する時間は使用
する酸および溶，媒、保護基であるＮＣ一置換基の種類
ならびに処理温度によつて異なるが、１吟ないし２叫間
である。分解終了後、溶媒および過剰の酸を除去するか
、あるいはエーテル、石油エーテル、炭化水素などの不
活性溶媒を反応混合物中に加えて生成す・る沈澱を泊過
することによりＮ２−クマリンスルホニルアルギニンア
ミド類またはその酸付加塩が得られる。通常酸を過剰に
用いるため保護基を除去して得られるＮ２−クマリンス
ルホニルアルギニンアミド類は使用した酸と酸付加塩を
形成するが、これを中和することによりＮ２−クマリン
スルホニルアルギニンアミド類が容易に得られる。水素
化分解は一般的な還元水素化によつて行われるが接触的
水素化分解が有利てある。接触的水素化分解は水素活性
化触媒の存在下水素雰囲気中て行われる。水素活性化触
媒としては通常、ラネーニツケル、パラジウム、白金等
が用いられる。反応溶媒としてはメタノール、エタノー
ルなどのアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン
などのエーテル、酢酸、プロピオン酸などの有機酸およ
びこれら２以上の混合溶媒などの不活性溶媒を用いるこ
とができる。反応温度はグアニジノ基の保護基および触
媒の活性に応じて適宜選ばれるが、通常０℃ないし溶媒
の沸点である。水素圧は反応温度および触媒の活性によ
つて異なるが１気圧以上であれば十分である。反応時間
は触媒の活性、反応温度、水素圧等によつて大きく異な
るが、２時間から１２時間程度である。水素化分解後触
媒を淵去して溶媒を留去するとＮ２−クマリンスルホニ
ルアルギニンアミド類またはその酸付加塩が得られる。
Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類の酸付加
塩を中和すると容易にＮ２−クマリンスルホニルアルギ
ニンアミド類が得られる。Ｎ２−クマリンスルホニルア
ルギニンアミド類およびその酸付加塩は、水、エーテル
、アルコール、アセトン等の溶媒を２以上混合した溶媒
を用いて再結晶することにより、あるいはこれをアルコ
ール等の溶媒に溶解して後エーテルを加えてこれを沈澱
させることにより精製される。
塩を中和すると容易にＮ２−クマリンスルホニルアルギ
ニンアミド類が得られる。Ｎ２−クマリンスルホニルア
ルギニンアミド類およびその酸付加塩は、水、エーテル
、アルコール、アセトン等の溶媒を２以上混合した溶媒
を用いて再結晶することにより、あるいはこれをアルコ
ール等の溶媒に溶解して後エーテルを加えてこれを沈澱
させることにより精製される。
次にこのようにしてＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンスルホ
ニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩を水素化分
解あるいは酸分解して得られるＮ２−クマリンスルホニ
ルアルギニ７アミド類およびその酸付加塩の薬理効果を
説明する。
ニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩を水素化分
解あるいは酸分解して得られるＮ２−クマリンスルホニ
ルアルギニ７アミド類およびその酸付加塩の薬理効果を
説明する。
既述のとおりＮ２−クマリンスルホニルアルギニンアミ
ド類およびその酸付加塩は抗トロンビン作用を有するの
て、診断薬として使用されるほか、血栓症等の治療に使
用され得る。
ド類およびその酸付加塩は抗トロンビン作用を有するの
て、診断薬として使用されるほか、血栓症等の治療に使
用され得る。
そこて既知の抗トロンビン剤であるＴＡＭＥ（Ｎ２（ｐ
−トリルスルホニル）上−アルギニンメチルエステル）
とＮ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類および
その酸付加塩の抗トロンビン作用をフィブリノーゲン凝
固時間を測定して比較した。フィブリノーゲンの凝固時
間の測定は次のようにして行つた。牛フィブリノーゲン
（コーン フラクシヨン１（ＣＯｈｎＦｒａｃｔｊＯｎ
ｌ）、アーマー（ＡｒｍＯｕｒ）社製））１５０ｍ９を
４０ｍ１のボレート サライン バッファ（ＢＯｒａｔ
ｃＳａｌｌｎｅＢｕｆｆｃｒ（ＰＨ７．４））に溶解し
た溶液０．８ｍ１と０．１ｍ１のボレート サライン
バッファ（対照試料）または試料溶液を氷冷下で混和し
、さらに５Ｕｒ１ｉｔＳ／ｍｌのトロンビン（持田製薬
（掬製試薬）０．１７７１Ｌを氷冷下で添加してよく混
和し直ちに２５゜Ｃの恒温槽に移す。
−トリルスルホニル）上−アルギニンメチルエステル）
とＮ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類および
その酸付加塩の抗トロンビン作用をフィブリノーゲン凝
固時間を測定して比較した。フィブリノーゲンの凝固時
間の測定は次のようにして行つた。牛フィブリノーゲン
（コーン フラクシヨン１（ＣＯｈｎＦｒａｃｔｊＯｎ
ｌ）、アーマー（ＡｒｍＯｕｒ）社製））１５０ｍ９を
４０ｍ１のボレート サライン バッファ（ＢＯｒａｔ
ｃＳａｌｌｎｅＢｕｆｆｃｒ（ＰＨ７．４））に溶解し
た溶液０．８ｍ１と０．１ｍ１のボレート サライン
バッファ（対照試料）または試料溶液を氷冷下で混和し
、さらに５Ｕｒ１ｉｔＳ／ｍｌのトロンビン（持田製薬
（掬製試薬）０．１７７１Ｌを氷冷下で添加してよく混
和し直ちに２５゜Ｃの恒温槽に移す。
恒温槽に入れた瞬間にストップウォッチを始動させ、フ
ィブリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０〜５鍬てあつた
。実験結果を表−１に示す。表−１で凝固時間を２倍に
延長する濃度とは、対照実験での凝固時間５０〜５聞２
を凝固時間１００−１１［株］に延長するのに必要な濃
度を表わす。なお、ＴＡＭＥについては、その凝固時間
を２倍に延長する濃度は１１００ｐＭてあつた。
ィブリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０〜５鍬てあつた
。実験結果を表−１に示す。表−１で凝固時間を２倍に
延長する濃度とは、対照実験での凝固時間５０〜５聞２
を凝固時間１００−１１［株］に延長するのに必要な濃
度を表わす。なお、ＴＡＭＥについては、その凝固時間
を２倍に延長する濃度は１１００ｐＭてあつた。
下記表−１においてＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンスルホ
ニルアルギニンアミド類を水素化分解あるいは酸分解し
て得られるＮ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド
類またはその酸付加塩はＲ，Ｒ″および付加物を特定す
ることによつて表わす。次に本発明を実施例にて具体的
に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、これ
ら実施例に限定されない。
ニルアルギニンアミド類を水素化分解あるいは酸分解し
て得られるＮ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド
類またはその酸付加塩はＲ，Ｒ″および付加物を特定す
ることによつて表わす。次に本発明を実施例にて具体的
に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、これ
ら実施例に限定されない。
実施例１
４−エチルー１−（ＮＣ−ニトローＬ−アルギニル）ピ
ペリジン・塩酸塩３．０ｙ（０．００８６モル）を水１
０ｍ１およびジオキサン３０ｍ１からなる混合溶媒に溶
解し、炭酸カリウム２．４ｙ（０．０１７モル）および
６−クマリンスルホニルクロリド２．３５ｙ（イ）．０
０９６モル）を室温て攪拌しながら加える。
ペリジン・塩酸塩３．０ｙ（０．００８６モル）を水１
０ｍ１およびジオキサン３０ｍ１からなる混合溶媒に溶
解し、炭酸カリウム２．４ｙ（０．０１７モル）および
６−クマリンスルホニルクロリド２．３５ｙ（イ）．０
０９６モル）を室温て攪拌しながら加える。
室温て３時間攪拌後、析出する沈澱物を戸去し、水層を
分液して除く。ジオキサンを留去して得られる粘稠な油
状物質をクロロホルムて抽出し、不溶物を沖去する。ク
ロロホルムを留去し、１０％メタノール含有クロロホル
ムを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で単離精製し、７１％の収率で４−エチルー１−（ＮＯ
−ニトローＮ２一（６−クマリンスルホニル）上−アル
ギニル）ピペリジンの粉体を得る。元素分析Ｃ２。
分液して除く。ジオキサンを留去して得られる粘稠な油
状物質をクロロホルムて抽出し、不溶物を沖去する。ク
ロロホルムを留去し、１０％メタノール含有クロロホル
ムを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で単離精製し、７１％の収率で４−エチルー１−（ＮＯ
−ニトローＮ２一（６−クマリンスルホニル）上−アル
ギニル）ピペリジンの粉体を得る。元素分析Ｃ２。
Ｈ３ＯＯ７Ｎ６Ｓとして実施例２
４−エチルー１−（ＮＯ−ニトローＬ−アルギニル）ピ
ペリジン●塩酸塩３．０ｇ（０．００８６モル）をクロ
ロホルム５０ｍ１に懸濁させ、トリエチルアミン３．５
ｙ（０．０３４モル）および３−エチルー６−クダマリ
ンスルホニルクロリド２．６２ｑ（０．００９６モル）
を氷冷下攪拌しつつ加える。
ペリジン●塩酸塩３．０ｇ（０．００８６モル）をクロ
ロホルム５０ｍ１に懸濁させ、トリエチルアミン３．５
ｙ（０．０３４モル）および３−エチルー６−クダマリ
ンスルホニルクロリド２．６２ｑ（０．００９６モル）
を氷冷下攪拌しつつ加える。
０℃で２４時間攪拌後、水３０ｍＬを加え洗浄し、分液
して水層を除く。
して水層を除く。
硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを留去して得ら
れる粘稠な油状物質を実施例１と同様にし９てシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製すると４３％の収率
で４−エチルー１−（ＮＣ−ニトローＮ２−（３−エチ
ルー６−クマリンスルホニル）上−アルギニル）ピペリ
ジンの粉体が得られる。元素分析Ｃ２４Ｈ３４Ｏ７Ｎ６
Ｓとして ノ〜ワノ＼ｌμコ ＼′υノ υｕ●υＡ
υ●υ６１Ｕ●ｔｌ実施例３４−（ＮＯ，ＮＣ−ジベ
ンジルオキシカルボニルーＬ−アルギニル）モルホリン
◆塩酸塩３．０ｑ（４）．００５５モル）をジクロロメ
タン５０ｍ１に懸濁させ、トリエチルアミン１．７ｙ（
０．０１７モル）および６−クマリンスルホニルクロリ
ド１．６２ｙ（０．００６６モル）を氷冷下攪拌しつつ
加える。
れる粘稠な油状物質を実施例１と同様にし９てシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製すると４３％の収率
で４−エチルー１−（ＮＣ−ニトローＮ２−（３−エチ
ルー６−クマリンスルホニル）上−アルギニル）ピペリ
ジンの粉体が得られる。元素分析Ｃ２４Ｈ３４Ｏ７Ｎ６
Ｓとして ノ〜ワノ＼ｌμコ ＼′υノ υｕ●υＡ
υ●υ６１Ｕ●ｔｌ実施例３４−（ＮＯ，ＮＣ−ジベ
ンジルオキシカルボニルーＬ−アルギニル）モルホリン
◆塩酸塩３．０ｑ（４）．００５５モル）をジクロロメ
タン５０ｍ１に懸濁させ、トリエチルアミン１．７ｙ（
０．０１７モル）および６−クマリンスルホニルクロリ
ド１．６２ｙ（０．００６６モル）を氷冷下攪拌しつつ
加える。
室温で２時間攪拌後、水３０ｍ１を加えて洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後ジクロロメタンを留去して得られる
粘稠油状物質を実施例１と同様にしてシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで単離精製すると３０％の収率で４
−（ＮＣ，ＮＯ−ジベンジルオキシカルボニルーＮ２−
（６−クマリンスルホニル）上−アルギニル）モルホリ
ンの粉体が得られる。元素分析Ｃ３５Ｈ３７ＯｌＯＮ５
Ｓとしてノ＼マΔＴｊ＼′υノ υυ●１１Ｊ●ム
′ｋｌ ｌυ．υ１その他各種のＮＣ一置換−Ｎ２
−クマリンスルホニルアルギニンアミド類を上記実施例
の方法に従つて合成した。
ナトリウムで乾燥後ジクロロメタンを留去して得られる
粘稠油状物質を実施例１と同様にしてシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで単離精製すると３０％の収率で４
−（ＮＣ，ＮＯ−ジベンジルオキシカルボニルーＮ２−
（６−クマリンスルホニル）上−アルギニル）モルホリ
ンの粉体が得られる。元素分析Ｃ３５Ｈ３７ＯｌＯＮ５
Ｓとしてノ＼マΔＴｊ＼′υノ υυ●１１Ｊ●ム
′ｋｌ ｌυ．υ１その他各種のＮＣ一置換−Ｎ２
−クマリンスルホニルアルギニンアミド類を上記実施例
の方法に従つて合成した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記一般
式（ I ）中でＸおよびＹは水素原子またはニトロ基、
トシル基、トリチル基およびオキシカルボニル基から選
ばれるグアニジノ基の保護基を表わし、（ただしＸおよ
びＹのうち少なくとも一つはグアニジノ基の保護基を表
わす。 ）、Ｒは式▲数式、化学式、表等があります▼（式中で
Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子、アルキル基、アラルキ
ル基またはアルコキシカルボニルアルキル基を表わす。
）、４−アルキルピペリジノ基、４−モルフォリノ基ま
たはアルキル基もしくはアシル基で置換された４−置換
−１−ピペラジニル基を表わす。）で表わされるＮ＾Ｇ
−置換−アルギニンアミド類またはその酸付加塩に下記
一般式（II）▲数式、化学式、表等があります▼（II）
（上記一般式（II）中で、Ｘ′はハロゲン原子を表わし
、Ｒ′は水素原子またはアルキル基を表わす。 ）で表わされるクマリンスルホニルハロゲニドまたは３
−置換クマリンスルホニルハロゲニドを反応させること
を特徴とする下記一般式（III）▲数式、化学式、表等
があります▼（III）（上記一般式（III）中でＲは上記
一般式（ I ）におけると同じ意義を有し、Ｒ′は上記
一般式（II）中におけると同じ意義を有する。 ）で表わされるＮ＾Ｇ−置換−Ｎ＾２−クマリンスルホ
ニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50089890A JPS6047267B2 (ja) | 1975-07-23 | 1975-07-23 | Ｎ▲ｇ▼−置換−ｎ↑２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50089890A JPS6047267B2 (ja) | 1975-07-23 | 1975-07-23 | Ｎ▲ｇ▼−置換−ｎ↑２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5214770A JPS5214770A (en) | 1977-02-03 |
| JPS6047267B2 true JPS6047267B2 (ja) | 1985-10-21 |
Family
ID=13983329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50089890A Expired JPS6047267B2 (ja) | 1975-07-23 | 1975-07-23 | Ｎ▲ｇ▼−置換−ｎ↑２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6047267B2 (ja) |
-
1975
- 1975-07-23 JP JP50089890A patent/JPS6047267B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5214770A (en) | 1977-02-03 |
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