JPS5913502B2 - Ｎｇ−置換−Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法に関
する。

さらに詳しくはＮＧ一置換アルギニンアミド類またはそ
の酸付加塩と置換ナフタレンスルホニルハロゲニドとを
反応させてＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルア
ルギニンアミド類またはその酸付加塩を製造する方法に
関する。本発明で得られるＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレ
ンスルホニルアルギニンアミド類は抗トロンビン作用を
有するＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類
の製造中間体として有用である。

即ちＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニ
ンアミド類を酸分解または接触的水素化分解するとＮ２
−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類が容易に得
られる。Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド
類またはその酸付加塩は血液凝固系に関与するたんぱく
質分解酵素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用
を示し、医薬上血液凝固を抑制する特異な生理活性物質
であ《（上記一般式（１）中でＲ″とＲ″が結合してい
ない場合にはＲ′およびＲ″はそれぞれアルキル基を表
わし、Ｒ′とＲ″が結合している場合には−Ｒ′−Ｒ″
一はアルキレン基を表わす。また、上記一般式（ｎ）中
でＸ′はハロゲン原子を表わす。）で表わされる置換ナ
フタレンスルホニルハロゲニドを反応させることを特徴
とする下記一般式（ホ）り、その抗トロンビン作用が持
続的であるという特徴を有する。

本発明は、このように有用なＮ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の中間体であ
るＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
アミド類またはその酸付加塩の製法を提供することを目
的とするものであり、この目的は下記一般式（１）（上
記一般式（１）中でＸおよびＹは水素原子またはニトロ
基およびオキシカルボニル基から選ばれるグアニジノ基
の保護基を表わし（ただしＸおよびＹのうち少なくとも
一つはグアニジノ基の保護基を表わす。

）、Ｒは一般式（１）−Ｎ＜．Ｒ１（式中でＲ２Ｒｌお
よびＲ２は水素原子、アルキル基またはアルコキシ基も
しくはアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基
を表わす。

）、または一般式（２）′１＼−ＮＺ（式中でＺはメチ
レン基−ＣＨ２−および＼１Ｚモノ置換メチレン基−
Ｃ −（ Ｒ３はアルキル基、アシル基、アルコキシ基
またはアルコキシカルボニル基を表わす。

）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−ｏ−、
アルキル置換イミノ基−Ｎ −（ Ｒ４はアルキル基を
表わす。）、アシル置換イミノ基 −Ｎ − （ Ｒ５
はアルキル基をを表わす。）およびフエニレン基−１ｆ
− ＋から選択されるｏまたは１以上の基が任意の順序
に結合した２価基を表わす。）で表わされる。）で表わ
されるＮＧ−置換アルギニンアミド類またはその酸付加
塩に下記一般式（自）（上記−般式（自）中でＲ’とＲ
″が結合していない場合にはＲ’およびＲ″はそれぞれ
アルキル基を表わし、Ｒ’とＲ″が結合している場合に
は−Ｒ’−Ｒ″一はアルキレン基を表わす。

また、上記一般式（資）中でＸ’はハロゲン原子を表わ
す。）で表わされる置換ナフタレンスルホニルハロゲニ
ドを反応させて下記−般式叫（上記一般式叫中でＸ，．
ＹおよびＲは上記−般式（Ｉ）で定義したとおりであり
、Ｒ’およびＲ″は上記一般式（資）で定義したとおり
である。

）で表わされるＮＧ−置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンアミド類またはその酸付加塩を得ることに
よつて達成される。本発明を詳細に説明すると、本発明
で原料として用いられるＮＧ−置換アルギニンアミド類
は、通常ＮＧ−置換−Ｎ２−置換アルギニン類（Ｎ”一
置換基は通常ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−プトキ
シカルボニル基等のアミノ保護基であι）とアミン類を
酸アジド法、混合酸無水物法、活性エステル法、カルボ
ジイミド法等によつて縮合させて後、Ｎ２−置換基のみ
を接触水素分解または酸分解によつて選択的に分解除去
することによつて得られる。

ＮＧ−置換アルギニンアミド類は上記一般式（Ｉ）で表
わされるが、上記一般式（Ｉ）中のＲを例示すれば次の
通りである。Ｒ，およびＲ２は水素原子、通常炭素数１
０以下のアルキル基または通常炭素数１０以下のアルコ
キシ基もしくは通常炭素数１０以下のアルコキシカルボ
ニル基で置換された通常炭素数１０以下のアルキル基を
表わす。

さらに具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、
ヘキシル基、へブチル基などのアルキル基；メトキシエ
チル基、メトキシプロピル基、エトキシエチル基、エト
キシカルボニルメチル基、２−メトキシカルボニルエチ
ル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシ
カルボニルプロピル基などのアルコキシ基もしくはアル
コキシカルボニル基で置換されたアルキル基等を挙げる
ことができる。

（２）Ｒ＝−ＮＺの場合 、−／ ｚはメチレン基− ＣＨ２−およびモノ置換メチレン基
一Ｃ− （Ｒ３は通常炭素数１０以下のアル キル基、アシル基、アルコキシ基、もしくはアルコキシ
カルボニル基を表わす。

）から選択される２以上の基、ならびにオキシ基−０ア
ルキル置換イミノ基−Ｎ−（Ｒ４は通常炭素数１０以下
のアルキル基を表わす。

）、アシル置換イミノ基 −Ｎ− （Ｒ５は通常炭素
数１０以下のアルキル基を表わす。）およびフエニレン
基一ト ヨ一から選択されるＯまたは１以上の基が任意
の順序に結合した２価基を表わし、上記の結合する基の
数は通常２０以下である。さらに具体的には上記Ｒは１
−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、３−メトキシ
−１−アゼチジニル基、３−エトキシ−１−アゼチジニ
ル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、４−メチル
ピペリジノ基、４−エチルピペリジノ基、４−プロピル
ピペリジノ基、４−イソプロピルピペリジノ基、２−メ
チルピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、２−エト
キシカルボニル−１−ピロリジニル基、４−メトキシピ
ペリジノ基、４−アセチルピペリジノ基、４−メトキシ
カルボニルピペリジノ基、１−ヘキサメチレンイミニル
基、１−オクタメチレンイミニル基などの１−ポリメチ
レンイミニル基またはその誘導体；３−オキサゾリジニ
ル基などのオキサゾール系の基；２−イソオキサゾリジ
ニル基などのイソオキサゾール系の基；モルフオリノ基
、２・６−ジメチルモルフオリノ基、テトラヒトロー１
・３−オキサジン一３−イル基などのオキサジン系の基
；４−メチル−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１
−ピペラジニル基、２−イソインドリニル基、１−イン
ドリニル基、１・２・３・４−テトラヒトロー２−イソ
キノリル基、１・２・３・４−テトラヒドロ１−キノリ
ル基等である。

上記一般式（１）中でＸおよびＹは水素原子またはグア
ニジノ基の保護基を表わすが、ＸおよびＹの少なくとも
一つはグアニジノ基の保護基を表わす。

グアニジノ基の保護基としてはニトロ基またはベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基もし
くはｔ−ブトキシカルボニル基などのオキシカルボニル
基が挙げられる。ＮＧ一置換アルギニンアミド類（１）
の酸付加塩としては叩、ＨＢｒ．．ＨＣｌ等の鉱酸の塩
、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。ＮＧ一置換
−Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（ホ
）またはその酸付加塩のもう一つの原料である置換ナフ
タレンスルホニルハロゲニ゛ドは上記一般式（６）で表
わされるが、上記一般式（自）中でＲ′とＲ″が結合し
ていない場合にはＲ′およびＲ″はメチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基等の通常炭素数１０以下、好ましくは
炭素数５以下のアルキル基を表わし、Ｒ１とＲ２が結合
している場合には−Ｒ′−Ｒ７−はメチレン基、エチレ
ン基、トリメチレン基等、通常炭素数１０以下のアルキ
レン基を表わす。

なお、アルコキシ基（−０Ｒ′、−０Ｒ″）またはアル
キレンジオキシ基（−０Ｒ′−Ｒ２Ｏ−）、およびスル
ホニル基はナフタレ７環のＣ１〜Ｃ８のいずれの炭素原
子に結合していてもよい。

通常、スルホニル基の位置は１位または２位であり、ア
ルキレンジオキシ基は６・７ーアルキレンジオキシ基で
ある。また、上記一般式（ｎ）中でＸ′はＣｌ．Ｂｒ等
のハロゲン原子を表わすが、通常置換ナフタレンスルホ
ニルハロゲニドとしては置換ナフタレンスルホニルクロ
リドが用いられる。

ＮＯ一置換アルギニンアミド類（１）またはその酸付加
塩と置換ナフタレンスルホニルハロゲニド（ｎ）の反応
は通常塩基の存在下に行われる。

塩基は反応で生成するハロゲン化水素を捕捉し反応を促
進する。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の
有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の一般的な無機塩基を挙
げることができる。無機塩基は通常水溶液として用いら
れる。塩基はＮＧ一置換アルギニンアミド類（１）に対
し通常当量以上使用される。原料としてＮＧ一置換アル
ギニンアミド類（１）の酸付加塩を使用する場合には酸
付加塩を中和する ．に十分な量の塩基を用いることが
好ましい。

置換ナフタレンスルホニルハロゲニド（［Ｉ）はＮＧ一
置換アルギニンアミド類（１）またはその酸付加塩に対
し通常等モル使用される。ＮＧ一置換アルギニンアミド
類（１）またはその酸 １付加塩と置換ナフタレンスル
ホニルハロゲニド（１１）の反応は一般には溶媒中で行
われ、溶媒としては水；塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素などの塩素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素；エーテル、テトラヒドロ
１フラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセト
ン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケト
ン系溶媒；ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジ
ン、キノリンなどの塩基性 冫溶媒またはこれら溶媒を
２以上混合したものが用いられる。

塩基性溶媒を用いると、これら溶媒は酸受容剤として作
用するので塩基を添加する必要はない。

反応温度は使用するＮＧ一置換アルギニンアミド類（１
）および塩基によつて異なるが、一般には１０℃から溶
媒の沸点までの温度から選ばれる。反応時間は使用する
ＮＧ一置換アルギニンアミド類（１）、塩基および反応
温度によつて異なるが、通常５分から２４時間の範囲か
ら選ばれる。反応終了後、溶媒および塩基類を留去し、
生成した塩類を水洗して除去した後、ＮＧ一置換Ｎ２−
ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（ホ）を適当
な溶媒で再結晶あるいは再沈澱して精製する。なお、反
応終了後溶媒を留去して後、反応混合物をクロマトグラ
フイ一によつて精製分離することも可能である。クロマ
トグラフイ一展開溶媒としては、一般にクロロホルムあ
るいは塩化メチレン等の塩素系溶媒またはアルコールを
含有したこれら塩素系溶媒が使用される。本発明方法に
よつて得られるＮＧ一置換−Ｎ２ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類四またはその酸付加塩を水素化分解
あるいは酸分解すると抗トロンビン作用を有するＮ２−
ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（代）または
その酸付加塩が得られる。

（上記一般式（代）中でＲは上記一般式（１）で定義し
たとおりであり、Ｒ′およびＲ″は上記一般式（ｎ）で
定義したとおりである。

）ＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
アミド類両またはその酸付加塩の水素化分解および酸分
解方法について概説すれば次のとおりである。

酸分解に使用される酸としては塩化水素、臭化水素、フ
ツ化水素などのハロゲン化水素、トリフルオロ酢酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸などの有機酸
を挙げることができる。

酸分解は上述した酸の存在下無溶媒あるいはメタノール
、エタノールなどのアルコール；テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル；酢酸などの有機酸；酢酸エ
チルなどのエステル等の有機溶媒中−１０℃〜１００℃
通常は室温で、ＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンアミド類（７）またはその酸付加塩を処理
することによつて行われる。酸分解に要する時間は使用
する酸および溶媒、保護基であるＮＧ一置換基の種類な
らびに処理温度によつて異なるが、１０分ないし２４時
間である。分解終了後、溶媒および過剰の酸を除去する
かあるいはエーテル、石油エーテル、炭化水素などの不
活性溶媒を反応混合物中に加えて生成する沈澱をｆ過す
ることによりＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンア
ミド類（代）またはその酸付加塩が得られる。通常酸を
過剰に用いるため保護基を除去して得られるＮ２−ナフ
タレンスルホニルアルギニンアミド類（代）は使用した
酸と酸付加塩を形成しているが、これを中和することに
よりＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類…
が容易に得られる。水素化分解は一般的な還元水素化に
よつて行われるが、接触的水素化分解が有利である。

接触的水素化分解は水素活性化触媒の存在下水素雰囲気
中で行われる。水素活性化触媒としては通常ラネーニツ
ケル、パラジウム、白金等が用いられる。反応溶媒とし
てはメタノール、エタノールなどのアルコールリジオキ
サン、テトラヒドロフランなどのエーテル：酢酸、プロ
ピオン酸などの有機酸およびこれら２以上の混合溶媒な
どの不活性溶媒を用いることができる。反応温度はグア
ニジノ基の保護基および触媒の活性に応じて適宜選ばれ
るが、通常０℃ないし溶媒の沸点である。

水素圧は反応温度および触媒の活性によつて異なるが、
１気圧以上であれば十分である。反応時間は触媒の活性
、反応温度、水素圧等によつて大きく異なるが、２時間
から１２０時間程度である。

水素化分解後、触媒を沢去して溶媒を留去するとＮ２−
ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（代）または
その酸付加塩が得られる。

Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（代）
の酸付加塩を中和すると、容易にＮ２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類（代）が得られる。Ｎ２−ナ
フタレンスルホニルアルギニンアミド類（代）およびそ
の酸付加塩は水、エーテル、アルコール、アセトン等の
溶媒を２以上混合した溶媒を用いて再結晶することによ
り、あるいはこれをアルコール等の溶媒に溶解して後エ
ーテルを加えて、これを沈澱させることにより精製され
る。次にこのようにしてＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレン
スルホニルアルギニンアミド類（ホ）またはその酸付加
塩を水素化分解あるいは酸分解して得られるＮ２−ナフ
タレンスルホニルアルギニンアミド類（代）およびその
酸付加塩の薬理効果を説明する。

既述のとおりＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンア
ミド類（代）およびその酸付加塩は抗トロンビン作用を
有するので、診断薬として使用されるほか、血栓症等の
治療に使用され得る。そこで既知の抗トロンビン剤であ
るＴＡＭＥ（Ｎ２−（ｐ−トリルスルホニル）−Ｌ−ア
ルギニンメチルエステル）とＮ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンアミド類（代）およびその酸付加塩の抗ト
ロンビン作用をフイブリノーゲン凝固時間を測定して比
較した。フイブリノーゲンの凝固時間の測定は次のよう
にして行つた。牛フイブリノーゲン（コーン フラクシ
ヨン１（ＣＯｈｎＦｒａｃｔｉＯｎｌ）、アーマ一（Ａ
ｒｍＯｕｒ）社製）１５０ηを４０ｄのボレート サラ
イン バツフア（ＢＯｒａｔｅＳａｌｉｎｅＢｕｆｆｅ
ｒ（ＰＨ７．４））に溶解した溶液０．８７ｎ１と０．
１ｍ１のボレート サラインバツフア（対照試料）また
は試料溶液を氷冷下で混和し、さらに５ＵｎｉｔＳ／７
１Ｌ１のトロンビン（持田製薬（株）製試薬）０．１ｍ
１を氷冷下で添加してよく混和し直ちに２５℃の恒温槽
に移す。

恒温槽に入れた瞬間にストツプウオツチを始動させ、フ
イプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０〜５５秒であつ
た。実験結果を表−２に示す。

表−２で凝固時間を２倍に延長する濃度とは、対照実験
での凝固時間５０〜５５秒を凝固時間１００−１１０秒
に延長するのに必要な濃度を表わす。なお、ＴＡＭＥに
ついては、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１０
０μＭであつた。下記表−２においてＮＧ一置換−Ｎ２
−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類四を水素化
分解あるいは酸分解して得られるＮ２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類（代）の酸付加塩はＲ１およ
び付加物を特定することによつて表わす。

次に本発明を実施例にて具体的に説明するが、本発明は
その要旨を超えない限り、これら実施例に限定されない
。

実施例 １ ４−エチル−１−（ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニル）ピ
ペリジン・塩酸塩３．０Ｖ（０．００８６モル）を水１
０ｍ１およびジオキサン３０ｄからなる混合溶媒に溶解
し、炭酸カリウム２．４７（０．０１７モル）および６
・７ージメトキシ一２−ナフタレンスルホニルクロリド
２．７？（０．００９６モル）を室温で攪拌下加える。

室温で３時間撹拌後、析出する沈澱物を沢去し、水層を
分液して除く。ジオキサンを留去して得られる粘稠な油
状物質をクロロホルムで抽出し、不溶物を沢去する。ク
ロロホルムを留去し、１０％メタノール含有クロロホル
ムを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフイ一
で単離精製し、８０％の収率で４−エチル−１−（ＮＧ
−ニトロ−Ｎ２−（６・７ージメトキシ一２−ナフタレ
ンスルホニル）−Ｌ−アルギニル）ピペリジンの粉体を
得る。元素分析：Ｃ２５Ｈ３６Ｏ，Ｎ６Ｓとして実施例
２ ４−メチル−１−（ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニル）ピ
ペリジン・塩酸塩３．０ｆ７（０．００９０モル）をク
ロロホルム５０ｄに懸濁させ、トリエチルアミン３．６
ｙ（０．０３６モル）および６・７ージメトキシ一２−
ナフタレンスルホニルクロリド３．４ｙ（０．０１２モ
ル）を氷冷下攪拌しつつ加える。

０℃で２４時間攪拌後水３０ｍ１を加え洗浄し、分液し
て水層を除く。

硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを留去して得ら
れる粘稠な油状物質を実施例１と同様にしてシリカゲル
カラムクロマトグラフイ一で精製すると７０％の収率で
４−メチル−１−（ＮＧ−ニトロ−Ｎ２−（６・７ージ
メトキシ一２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニ
ル）ピペリジンの粉体が得られる。元素分析：Ｃ２４Ｈ
３４Ｏ，Ｎ６Ｓとして実施例 ３ ４−（ＮＧ−ＮＧ−ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニル）モルホリン●塩酸塩３．０ｒ（０．００５
５モル）を塩化メチレン５０ｍ１に懸濁させ、トリエチ
ルアミン１．７７（０．０１７モル）および６・７ージ
メトキシ一２−ナJャ^レンスルホニルクロリド１．９ｙ
（０．００６６モル）を氷冷下撹拌しつつ加える。

室温で２時間攪拌後、水３０ｍ１を加えて洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、塩化メチレンを留去して得られる
粘稠油状物質を実施例１と同様にしてシリカゲルカラム
クロマトグラフイ一で単離精製すると７１％の収率で４
（ＮＧ−ＮＧ−ジベンジルオキシカルボニル−Ｎ２−（
６・７ージメトキシ一２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ
−アルギニル）モルホリンの粉体が得られる。元素分析
：Ｃ３８Ｈ４３Ｏ，ＯＮ５Ｓとしてその他各種のＮＧ一
置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類
四を上記実施例の方法に従つて合成した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記一般
   式（ I ）中でＸおよびＹは水素原子またはニトロ基お
   よびオキシカルボニル基から選ばれるグアニジノ基の保
   護基を表わし、（ただしＸおよびＹのうち少なくとも一
   つはグラニジノ基の保護基を表わす。 ）、Ｒは一般式（１）▲数式、化学式、表等があります
   ▼（式中でＲ＿１およびＲ＿２は水素原子、アルキル基
   またはアルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基で
   置換されたアルキル基を表わす。）、または一般式（２
   ）▲数式、化学式、表等があります▼（式中でＺはメチ
   レン基−ＣＨ＿２−およびモノ置換メチレン基▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｒ＿３はアルキル基、アシ
   ル基、アルコキシ基またはアルコキシカルボニル基を表
   わす。）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−
   Ｏ−、アルキル置換イミノ基▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（Ｒ＿４はアルキル基を表わす。）、アシル置
   換イミノ基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿５
   はアルキル基を表わす。）およびフレニレン基▲数式、
   化学式、表等があります▼から選択される０または１以
   上の基が任意の順序に結合した２価基を表わす。 ）で表わされる。）で表わされるＮ＾Ｇ−置換アルギニ
   ンアミド類またはその酸付加塩に下記一般式（II）▲数
   式、化学式、表等があります▼（II）（上記一般式（I
   I）中でＲ′とＲ″が結合していない場合にはＲ′およ
   びＲ″はそれぞれアルキル基を表わし、Ｒ′とＲ″が結
   合している場合には−Ｒ′−Ｒ″−はアルキレン基を表
   わす。 また、上記一般式（II）中でＸ′はハロゲン原子を表わ
   す。）で表わされる置換ナフタレンスルホニルハロゲニ
   ドを反応させることを特徴とする下記一般式（III）▲
   数式、化学式、表等があります▼（III）（上記一般式
   （III）中でＸ、ＹおよびＲは上記一般式（ I ）で定義
   したとおりであり、Ｒ′およびＲ″は上記一般式（II）
   で定義したとおりである。 ）で表わされるＮ＾Ｇ−置換−Ｎ＾２−ナフタレンスル
   ホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法
   。