JPS5913501B2 - Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 - Google Patents
Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法Info
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- JPS5913501B2 JPS5913501B2 JP50110242A JP11024275A JPS5913501B2 JP S5913501 B2 JPS5913501 B2 JP S5913501B2 JP 50110242 A JP50110242 A JP 50110242A JP 11024275 A JP11024275 A JP 11024275A JP S5913501 B2 JPS5913501 B2 JP S5913501B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は血液凝固系に関与する重要なたんぱく質分解酵
素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を有する
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類または
その酸付加塩の製造方法に関する。
素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を有する
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類または
その酸付加塩の製造方法に関する。
木１１ＦＳＪ／
（上記一般式（１）中でＸおよびＹは水素原子またはニ
トロ基およびオキシカルボニル基から選ばれるグアニジ
ノ基の保護基を表わし（ただしＸおよびＹのうち少なく
とも一つはグアニジノ基の保護基を表わす。
（上記一般式（１）中でＸおよびＹは水素原子またはニ
トロ基およびオキシカルボニル基から選ばれるグアニジ
ノ基の保護基を表わし（ただしＸおよびＹのうち少なく
とも一つはグアニジノ基の保護基を表わす。
）、Ｒは一般式（１）暴▼乙
（式中Ｒ１およびＲ２は水素原子、アルキル基またはア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基で置換され
たアルキル基を表わす。
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基で置換され
たアルキル基を表わす。
）または一※択されるＯまたは１以上の基が任意の順序
に結合した２価基を表わす。）を表わす。また、上記一
般式（１）中でＲ／とｗが結合していない場合にはｋお
よびビはそれぞれアルキル基を表わし、Ｒ′とビが結合
してい番揚合には−ｋ−Ｋはアルキレン基を表わす。
に結合した２価基を表わす。）を表わす。また、上記一
般式（１）中でＲ／とｗが結合していない場合にはｋお
よびビはそれぞれアルキル基を表わし、Ｒ′とビが結合
してい番揚合には−ｋ−Ｋはアルキレン基を表わす。
）で表わされるＮＧ置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類またはその酸付加塩のグアニジノ基
の保護基であるＮＧ一置換基を分解除去することを特徴
とする下記一般式（）木 Ｎ２−ナフタレンスノレホニ
ノレアノレギニンアミド類またはその酸付加塩はトロン
ビンの阻害剤として強い抗トロンビン作用を示し、医薬
上血液凝固を抑制する特異な生理活性物質であり、抗ト
ロンビン作用が持続的であるという特徴を有する。
アルギニンアミド類またはその酸付加塩のグアニジノ基
の保護基であるＮＧ一置換基を分解除去することを特徴
とする下記一般式（）木 Ｎ２−ナフタレンスノレホニ
ノレアノレギニンアミド類またはその酸付加塩はトロン
ビンの阻害剤として強い抗トロンビン作用を示し、医薬
上血液凝固を抑制する特異な生理活性物質であり、抗ト
ロンビン作用が持続的であるという特徴を有する。
本発明はこのように有用なＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類またはその酸付加塩の製法を提供す
ることを目的とするものであり、この目的は下記一般式
（１）一ＮＲ′ Ｃ Ｉ ） 般式（２） ＮＯＺ（式中ｚはメチレン基−ＣＨ２ −およびモノ置換メチレン基 Ｃ （Ｒ３ はアル キル基、アシル基、アルコキシ基またはアルコキシカル
ボニル基を表わす。
アルギニンアミド類またはその酸付加塩の製法を提供す
ることを目的とするものであり、この目的は下記一般式
（１）一ＮＲ′ Ｃ Ｉ ） 般式（２） ＮＯＺ（式中ｚはメチレン基−ＣＨ２ −およびモノ置換メチレン基 Ｃ （Ｒ３ はアル キル基、アシル基、アルコキシ基またはアルコキシカル
ボニル基を表わす。
）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−０−、
アルキル置換イミノ基（Ｒ４はアルキル基を表わす。
アルキル置換イミノ基（Ｒ４はアルキル基を表わす。
）、アシル置換イミノ基 −Ｎ − （ Ｒ５はアルキ
ル基を表わす。
ル基を表わす。
）およびフエニレン基＋＋から選Ｇ択されるｏまたは１
以上の基が任意の順序に結合した２価基を表わす。
以上の基が任意の順序に結合した２価基を表わす。
）を表わす。また上記一般式（Ｉ）中でＲ’とＫが結合
していない場合にはＲ’およびビはそれぞれアルキル基
を表わし、Ｒ’とｗが結合している場合には−Ｒ’−ｋ
’一はアルキレン基を表わす。）で表わされるＮＧ−置
換−Ｎ２一ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類ま
たはその酸付加塩のグァニジノ基の保護基であるＮＧ−
置換基を分解除去して下記一般式（）（上記−般式（）
中でＲ，Ｒ’およびｋ’は上記一般式（Ｉ）において定
義したとおりである。
していない場合にはＲ’およびビはそれぞれアルキル基
を表わし、Ｒ’とｗが結合している場合には−Ｒ’−ｋ
’一はアルキレン基を表わす。）で表わされるＮＧ−置
換−Ｎ２一ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類ま
たはその酸付加塩のグァニジノ基の保護基であるＮＧ−
置換基を分解除去して下記一般式（）（上記−般式（）
中でＲ，Ｒ’およびｋ’は上記一般式（Ｉ）において定
義したとおりである。
）で表わされるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
アミド類またはその酸付加塩を得ることによつて達成さ
れる。本発明を詳細に説明すると、本発明で原料として
用いられるＮＧ−置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルア
ルギニンアミド類は上記一般式（Ｉ）で表わされるが、
上記−般式（Ｉ）中のＲを例示すれば次の通りである。
アミド類またはその酸付加塩を得ることによつて達成さ
れる。本発明を詳細に説明すると、本発明で原料として
用いられるＮＧ−置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルア
ルギニンアミド類は上記一般式（Ｉ）で表わされるが、
上記−般式（Ｉ）中のＲを例示すれば次の通りである。
Ｒ１およびＲ２は水素原子、通常炭素数１０以下のアル
キル基または通常炭素数１０以下のアルコキシ基もしく
は通常炭素数１０以下のアルコキシカルボニル基で置換
された通常炭素数１０以下のアルキル基を表わす。
キル基または通常炭素数１０以下のアルコキシ基もしく
は通常炭素数１０以下のアルコキシカルボニル基で置換
された通常炭素数１０以下のアルキル基を表わす。
さらに具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などのア
ルキル基；メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エ
トキシエチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−エ
トキシカルボニルエチル基、２−メトキシカルボニルエ
チル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、などのア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基で置換され
たアルキル基を挙げることができる。Ｒ ＝ −ＮＺの
場合、Ｎ−，′ Ｚはメチレン基−ＣＨ２−およびモノ置換メチレン基−
Ｃ−（Ｒ３は通常炭素数１０以下のアルキル基、アシル
基、アルコキシ基、もしくはアルコキシカルボニル基を
表わす。
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などのア
ルキル基；メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エ
トキシエチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−エ
トキシカルボニルエチル基、２−メトキシカルボニルエ
チル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、などのア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基で置換され
たアルキル基を挙げることができる。Ｒ ＝ −ＮＺの
場合、Ｎ−，′ Ｚはメチレン基−ＣＨ２−およびモノ置換メチレン基−
Ｃ−（Ｒ３は通常炭素数１０以下のアルキル基、アシル
基、アルコキシ基、もしくはアルコキシカルボニル基を
表わす。
）から選択される２以上の基ならびにオキシ基− Ｏ
−、アルキル置換イミノ基−Ｎ −（ Ｒ４は通常炭素
数１０以下のアルキル基を表わす。）、アシル置換イミ
ノ基 −Ｎ − （ Ｒ５は通常炭素数１０以下のアル
キル基を表わす。）およびフエニレン基廿 十から選択
されるｏまたは１以上の基が任意の順序に結合した２価
基を表わし、上記の結合する基の数は通常２０以下であ
る。
−、アルキル置換イミノ基−Ｎ −（ Ｒ４は通常炭素
数１０以下のアルキル基を表わす。）、アシル置換イミ
ノ基 −Ｎ − （ Ｒ５は通常炭素数１０以下のアル
キル基を表わす。）およびフエニレン基廿 十から選択
されるｏまたは１以上の基が任意の順序に結合した２価
基を表わし、上記の結合する基の数は通常２０以下であ
る。
さらに具体的には上記Ｒは１−アジリジニル基、１−ア
ゼチジニル基、３−メトキシ−１−アゼチジニル基、３
−エトキシ−ｌ−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基
、１−ピペリジノ基、４−メチル−１−ピペリジノ基、
４−エチル一１−ピペリジノ基、４−（ｎプロピル）−
１ピペリジノ基、４−イソプロピル−１−ピペリジノ基
、２−メチル−１−ピペリジノ基、３−メチル−１−ピ
ペリジノ基、２−エトキシカルボニル−１−ピロリジニ
ル基、４−メトキシ−１−ピペリジノ基、４−オキソ一
１−ピペリジノ基、４アセチル−１−ピペリジノ基、４
−メトキシカルボニル−１−ピペリジノ基、１−ヘキサ
メチレンイミニル基、１−オクタメチレンイミニル基な
どの１−ポリメチレンイミニル基またはその置換誘導体
；３−オキサゾリジニル基などのオキサゾール系の基；
２−イソオキサゾリジニル基などのイソオキサゾール系
の基；４？モルフオリノ基、２・６−ジメチル−４−モ
ルフオリノ基、３−（テトラヒトロー１・３−オキサジ
ニル）基などのオキサジン系の基；４−メチル−１−ピ
ペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、２
−イソインドリニル基、１−インドリニル基、１・２・
３・４−テトラヒトロー２−イソキノリル基、１・２・
３・４−テトラヒトロー１−キノリル基等である。上記
一般式（１）中でＲ′とビが結合していない場合にはＲ
′およびｗはメチル基、エチル基、ｎプロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル
基等の通常炭素数１０以下、好ましくは炭素数５以下の
アルキル基を表わし、Ｒ′とｒが結合している場合には
−Ｒ′−Ｗ−は、メチレン基、エチレン基、プロピレン
基等、通常炭素数１０以下のアルキレン基を表わす。な
おアルコキシ基（−０Ｒ′、−０Ｒ″）またはアルキレ
ンジオキシ基（−０−Ｒ′−Ｗ−０−）、およびスルホ
ニル基は、ナフタレン環のＣ１〜Ｃ８のいずれの炭素原
子に結合していてもよい。通常、スルホニル基の位置は
１位または２位であり、アルキレンジオキシ基は６・７
ーアルキレンジオキシ基である。
ゼチジニル基、３−メトキシ−１−アゼチジニル基、３
−エトキシ−ｌ−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基
、１−ピペリジノ基、４−メチル−１−ピペリジノ基、
４−エチル一１−ピペリジノ基、４−（ｎプロピル）−
１ピペリジノ基、４−イソプロピル−１−ピペリジノ基
、２−メチル−１−ピペリジノ基、３−メチル−１−ピ
ペリジノ基、２−エトキシカルボニル−１−ピロリジニ
ル基、４−メトキシ−１−ピペリジノ基、４−オキソ一
１−ピペリジノ基、４アセチル−１−ピペリジノ基、４
−メトキシカルボニル−１−ピペリジノ基、１−ヘキサ
メチレンイミニル基、１−オクタメチレンイミニル基な
どの１−ポリメチレンイミニル基またはその置換誘導体
；３−オキサゾリジニル基などのオキサゾール系の基；
２−イソオキサゾリジニル基などのイソオキサゾール系
の基；４？モルフオリノ基、２・６−ジメチル−４−モ
ルフオリノ基、３−（テトラヒトロー１・３−オキサジ
ニル）基などのオキサジン系の基；４−メチル−１−ピ
ペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、２
−イソインドリニル基、１−インドリニル基、１・２・
３・４−テトラヒトロー２−イソキノリル基、１・２・
３・４−テトラヒトロー１−キノリル基等である。上記
一般式（１）中でＲ′とビが結合していない場合にはＲ
′およびｗはメチル基、エチル基、ｎプロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル
基等の通常炭素数１０以下、好ましくは炭素数５以下の
アルキル基を表わし、Ｒ′とｒが結合している場合には
−Ｒ′−Ｗ−は、メチレン基、エチレン基、プロピレン
基等、通常炭素数１０以下のアルキレン基を表わす。な
おアルコキシ基（−０Ｒ′、−０Ｒ″）またはアルキレ
ンジオキシ基（−０−Ｒ′−Ｗ−０−）、およびスルホ
ニル基は、ナフタレン環のＣ１〜Ｃ８のいずれの炭素原
子に結合していてもよい。通常、スルホニル基の位置は
１位または２位であり、アルキレンジオキシ基は６・７
ーアルキレンジオキシ基である。
上記一般式（１）中でＸおよびＹは水素原子またはグア
ニジノ基の保護基を表わすが、ＸおよびＹのうち少なく
とも一つはグアニジノ基の保護基を表わす。
ニジノ基の保護基を表わすが、ＸおよびＹのうち少なく
とも一つはグアニジノ基の保護基を表わす。
グアニジノ基の保護基としてはニトロ基またはベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−ニトクロベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基も
しくはｔ−ブチルオキシカルボニル基などのオキシカル
ボニル基が挙げられる。ＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレン
スルホニルアルギニンアミド類の酸付加塩としてはＨＦ
，．ＨＢｒ、ＨＣｌ等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を
挙げることができる。
オキシカルボニル基、ｐ−ニトクロベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基も
しくはｔ−ブチルオキシカルボニル基などのオキシカル
ボニル基が挙げられる。ＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレン
スルホニルアルギニンアミド類の酸付加塩としてはＨＦ
，．ＨＢｒ、ＨＣｌ等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を
挙げることができる。
上記一般式（１）で表わされるＮＧ一置換一Ｎ２−ナフ
タレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加
塩は通常、ＮＧ−置換−Ｎ２置換アルギニン（Ｎ２一置
換基は通常ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル基等のアミノ保護基である。
タレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加
塩は通常、ＮＧ−置換−Ｎ２置換アルギニン（Ｎ２一置
換基は通常ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル基等のアミノ保護基である。
）とアミン類を酸アジド法、混合酸無水物法、活性化エ
ステル法、カルボジイミド法等によつて縮合させて後Ｎ
２一置換基のみを接触水素化分解または酸分解によつて
選択的に分解除去して得られるＮＧ一置換アルギニンア
ミドまたはその酸付加塩と置換ナフタレンスルホニル・
・ロゲニド（）、たとえば置換ナフタレンスルホニルク
ロリドを溶媒中で塩基の存在下反応させることによつて
得られる。（上記一般式（）中でＸ′はハロゲン原子を
表わし、Ｒ１およびｗは一般式（１）において定義した
とおりである。
ステル法、カルボジイミド法等によつて縮合させて後Ｎ
２一置換基のみを接触水素化分解または酸分解によつて
選択的に分解除去して得られるＮＧ一置換アルギニンア
ミドまたはその酸付加塩と置換ナフタレンスルホニル・
・ロゲニド（）、たとえば置換ナフタレンスルホニルク
ロリドを溶媒中で塩基の存在下反応させることによつて
得られる。（上記一般式（）中でＸ′はハロゲン原子を
表わし、Ｒ１およびｗは一般式（１）において定義した
とおりである。
）塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウム等の一般的な無機塩基を挙げるこ
とができる。
基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウム等の一般的な無機塩基を挙げるこ
とができる。
無機塩基は通常水溶液として用いられる。塩基はＮＧ一
置換アルギニンアミドに対し通常当量以上使用される。
置換アルギニンアミドに対し通常当量以上使用される。
原料としてＮＧ一置換アルギニンアミドの酸付加塩を使
用する場合は酸付加塩を中和するに十分な量の塩基を追
加して用いることが好ましい。
用する場合は酸付加塩を中和するに十分な量の塩基を追
加して用いることが好ましい。
置換ナフタレンスルホニルハロゲニド（）はＮＧ一置換
アルギニンアミドまたはその酸付加塩に対し通常等モル
使用される。溶媒としては水；塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素などの塩素系溶媒；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素；エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセ
トン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケ
トン系溶媒；ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムア
ミド、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、ピロ
リジン、キノリンなどの塩基性溶媒またはこれら溶媒を
２以上混合したものが用いられる。
アルギニンアミドまたはその酸付加塩に対し通常等モル
使用される。溶媒としては水；塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素などの塩素系溶媒；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素；エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセ
トン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケ
トン系溶媒；ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムア
ミド、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、ピロ
リジン、キノリンなどの塩基性溶媒またはこれら溶媒を
２以上混合したものが用いられる。
塩基性溶媒を用いると、これら溶媒は酸受容剤として作
用するので塩基を添加する必要はない。
用するので塩基を添加する必要はない。
反応温度は使用するＮＧ一置換アルギニンアミドおよび
塩基によつて異なるが＝般には−１０℃から溶媒の沸点
までの温度から選ばれる。反応時間は使用するＮＧ一置
換アルギニンアミド、塩基および反応温度によつて異な
るが通常５分から２４時間の範囲から選ばれる。
塩基によつて異なるが＝般には−１０℃から溶媒の沸点
までの温度から選ばれる。反応時間は使用するＮＧ一置
換アルギニンアミド、塩基および反応温度によつて異な
るが通常５分から２４時間の範囲から選ばれる。
反応終了後、溶媒および塩基類を留去し生成した塩類を
水洗して除去した後ＮＧ一置換−Ｎ２ナフタレンスルホ
ニルアルギニンアミド類（１）を適当な溶媒で再結晶あ
るいは再沈澱させることにより精製する。
水洗して除去した後ＮＧ一置換−Ｎ２ナフタレンスルホ
ニルアルギニンアミド類（１）を適当な溶媒で再結晶あ
るいは再沈澱させることにより精製する。
なお反応終了後溶媒を留去して得られる反応混合物をク
ロマトグラフイ一によつて精製分離することも可能であ
る。クロマトグラフイ一展開溶媒としては、一般にクロ
ロホルムもしくは塩化メチレン等の塩素系溶媒またはア
ルコールを含有したこれら塩素系溶媒が用いられる。本
発明は、既述のとおり上記一般式（１）で表わされるＮ
Ｇ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミ
ド類またはその酸付加塩のグアニジノ基の保護基である
ＮＧ一置換基を分解除去して、上記一般式（）で表わさ
れるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類ま
たはその酸付加塩を製造する方法に関するものであるが
、その分解除去方法としては、一般に、酸分解あるいは
水素化分解が適用される。酸分解に使用される酸として
は塩化水素、臭化水素、フツ化水素などのハロゲン化水
素、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
、ギ酸、酢酸などの有機酸を挙げることができる。
ロマトグラフイ一によつて精製分離することも可能であ
る。クロマトグラフイ一展開溶媒としては、一般にクロ
ロホルムもしくは塩化メチレン等の塩素系溶媒またはア
ルコールを含有したこれら塩素系溶媒が用いられる。本
発明は、既述のとおり上記一般式（１）で表わされるＮ
Ｇ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミ
ド類またはその酸付加塩のグアニジノ基の保護基である
ＮＧ一置換基を分解除去して、上記一般式（）で表わさ
れるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類ま
たはその酸付加塩を製造する方法に関するものであるが
、その分解除去方法としては、一般に、酸分解あるいは
水素化分解が適用される。酸分解に使用される酸として
は塩化水素、臭化水素、フツ化水素などのハロゲン化水
素、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
、ギ酸、酢酸などの有機酸を挙げることができる。
酸分解は上述した酸の存在下、無溶媒あるいはメタノー
ル、エタノールなどのアルコール；テトラヒドロフラン
、ジオキサン、アニソールなどのエーテル；酢酸などの
有機酸；酢酸エチルなどのエステル等の有機溶媒中−１
『Ｃ〜１００℃、通常は室温でＮＯ一置換−Ｎ２−ナフ
タレンスルホニルアルギニンアミド類（１）またはその
酸付加塩を処理することによつて行われる。酸分解に要
する時間は使用する酸および溶媒、保護基であるＮＧ置
換基の種類ならびに処理温度によつて異なるが、１０分
ないし２４時間である。分解終了後、溶媒および過剰の
酸を除去するかあるいはエーテル、石油エーテル、炭化
水素などの不活性溶媒を反応混合物中に加えて生成する
沈澱を沢過することによりＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類（）またはその酸付加塩が得られる
。通常、酸を過剰に用いるので保護基を除去して得られ
るＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（）
は使用した酸と酸付加塩を形成しているが、これを中和
することによりＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
アミド類（）が容易に得られる。水素化分解は一般的な
還元水素化によつて行われるが、接触的水素化分解が有
利である。
ル、エタノールなどのアルコール；テトラヒドロフラン
、ジオキサン、アニソールなどのエーテル；酢酸などの
有機酸；酢酸エチルなどのエステル等の有機溶媒中−１
『Ｃ〜１００℃、通常は室温でＮＯ一置換−Ｎ２−ナフ
タレンスルホニルアルギニンアミド類（１）またはその
酸付加塩を処理することによつて行われる。酸分解に要
する時間は使用する酸および溶媒、保護基であるＮＧ置
換基の種類ならびに処理温度によつて異なるが、１０分
ないし２４時間である。分解終了後、溶媒および過剰の
酸を除去するかあるいはエーテル、石油エーテル、炭化
水素などの不活性溶媒を反応混合物中に加えて生成する
沈澱を沢過することによりＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類（）またはその酸付加塩が得られる
。通常、酸を過剰に用いるので保護基を除去して得られ
るＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（）
は使用した酸と酸付加塩を形成しているが、これを中和
することによりＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
アミド類（）が容易に得られる。水素化分解は一般的な
還元水素化によつて行われるが、接触的水素化分解が有
利である。
接触的水素化分解は水素活性化触媒の存在下水素雰囲気
中で行われる。水素活性化触媒としては通常、ラネーニ
ツケル、パラジウム、白金等が用いられる。反応溶媒と
してはメタノール、エタノールなどのアルコール；ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル；酢酸、プ
ロピオン酸などの有機酸およびこれら２以上の混合溶媒
などの不活性溶媒を用いることができる。反応温度はグ
アニジノ基の保護基および触媒の活性に応じて適宜選ば
れるが、通常０℃ないし溶媒の沸点である。水素圧は反
応温度および触媒の活性によつて異なるが１気圧以上で
あれば十分である。反応時間は触媒の活性、反応温度、
水素圧等によつて大きく異なるが、２時間から１２０時
間程度である。水素化分解後触媒を沢去して溶媒を留去
するとＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類
（）またはその酸付加塩が得られる。
中で行われる。水素活性化触媒としては通常、ラネーニ
ツケル、パラジウム、白金等が用いられる。反応溶媒と
してはメタノール、エタノールなどのアルコール；ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル；酢酸、プ
ロピオン酸などの有機酸およびこれら２以上の混合溶媒
などの不活性溶媒を用いることができる。反応温度はグ
アニジノ基の保護基および触媒の活性に応じて適宜選ば
れるが、通常０℃ないし溶媒の沸点である。水素圧は反
応温度および触媒の活性によつて異なるが１気圧以上で
あれば十分である。反応時間は触媒の活性、反応温度、
水素圧等によつて大きく異なるが、２時間から１２０時
間程度である。水素化分解後触媒を沢去して溶媒を留去
するとＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類
（）またはその酸付加塩が得られる。
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（）の
酸付加塩を中和すると、容易にＮ２−ナフタレンスルホ
ニルアルギニンアミド類（）が得られる。Ｎ２−ナフタ
レンスルホニルアルギニンアミド類（）およびその酸付
加塩は水、エーテル、アルコール、アセトン等の溶媒を
２以上混合した溶媒を用いて再結晶することにより、あ
るいはこれをアルコール等の溶媒に溶解して後エーテル
を加えて、これを沈澱させることにより精製される。次
に本発明方法によつて得られるＮ２−ナフタレンスルホ
ニルアルギニンアミド類（）およびその酸付加塩の薬理
効果を説明する。既述のとおりＮ２−ナフタレンスルホ
ニルアルギニンアミド類（）およびその酸付加塩は抗ト
ロンビン作用を有するので、診断薬として使用されるほ
か、血栓症などの予防または治療に使用され得る。
酸付加塩を中和すると、容易にＮ２−ナフタレンスルホ
ニルアルギニンアミド類（）が得られる。Ｎ２−ナフタ
レンスルホニルアルギニンアミド類（）およびその酸付
加塩は水、エーテル、アルコール、アセトン等の溶媒を
２以上混合した溶媒を用いて再結晶することにより、あ
るいはこれをアルコール等の溶媒に溶解して後エーテル
を加えて、これを沈澱させることにより精製される。次
に本発明方法によつて得られるＮ２−ナフタレンスルホ
ニルアルギニンアミド類（）およびその酸付加塩の薬理
効果を説明する。既述のとおりＮ２−ナフタレンスルホ
ニルアルギニンアミド類（）およびその酸付加塩は抗ト
ロンビン作用を有するので、診断薬として使用されるほ
か、血栓症などの予防または治療に使用され得る。
そこで既知の抗トロンビン剤であるＴＡＭＥＯｓＪ２−
（ｐ−トリルスルホニル）−Ｌ−アルギニン、メチルエ
ステル）とＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミ
ド類（）およびその酸付加塩の抗トロンビン作用をフイ
ブリノーゲン凝固時間を測定して比較した。
（ｐ−トリルスルホニル）−Ｌ−アルギニン、メチルエ
ステル）とＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミ
ド類（）およびその酸付加塩の抗トロンビン作用をフイ
ブリノーゲン凝固時間を測定して比較した。
フイブリノーゲンの凝固時間の測定は次のようにして行
つた。
つた。
牛フイブリノーゲン（コーンフラクシヨン１（ＣＯｈｎ
ＦｒａｃｔｉＯｎｌ）、アーマ一（ＡｒｍＯｕｒ）社製
）１５０Ｔｎｙを４０ｍ１のボレートサラインバツフア
（ＢＯｒａｔｅＳａｌｉｎｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．４
））に溶解した溶液０．８ｍ１と０．１ｍ１のボレート
サラインバツフア（対照試料）または試料溶液を氷冷下
で混和し、さらに５ｕｎｉｔｓ／ｍｌのトロンビン（持
田製薬（株）製試薬）０．１ｍ１を氷冷下で添加してよ
く混和し直ちに２５℃の恒温槽に移す。
ＦｒａｃｔｉＯｎｌ）、アーマ一（ＡｒｍＯｕｒ）社製
）１５０Ｔｎｙを４０ｍ１のボレートサラインバツフア
（ＢＯｒａｔｅＳａｌｉｎｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．４
））に溶解した溶液０．８ｍ１と０．１ｍ１のボレート
サラインバツフア（対照試料）または試料溶液を氷冷下
で混和し、さらに５ｕｎｉｔｓ／ｍｌのトロンビン（持
田製薬（株）製試薬）０．１ｍ１を氷冷下で添加してよ
く混和し直ちに２５℃の恒温槽に移す。
恒温槽に入れた瞬間にストツプウオツチを始動させ、フ
イプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０〜５５秒であつ
た。実験結果を表−２に示す。
イプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０〜５５秒であつ
た。実験結果を表−２に示す。
表−２で凝固時間を２倍に延長する濃度とは、対照実験
での凝固時間５０〜５５秒を凝固時間１００〜１１０秒
に延長するのに必要な濃度を表わす。ＴＡＭＥについて
は、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１００Ｉｔ
Ｍであつた。
での凝固時間５０〜５５秒を凝固時間１００〜１１０秒
に延長するのに必要な濃度を表わす。ＴＡＭＥについて
は、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１００Ｉｔ
Ｍであつた。
なお下記表−２においてＮ２−ナフタレンスルホニルア
ルギニンアミド類（）は式中のＲ１一［ミ止＝＝］
′１．および付加物を特定することによつて表わす。
ルギニンアミド類（）は式中のＲ１一［ミ止＝＝］
′１．および付加物を特定することによつて表わす。
次に本発明を実施例にて具体的に説明するが、本発明は
その要旨を超えない限り、これらの実施例に限定されな
い。
その要旨を超えない限り、これらの実施例に限定されな
い。
実施例 １
４−エチル−１−〔ＮＯ−ニトロ−Ｎ２−（６・７ージ
メトキシ一２−ナフタレンスルホニル）Ｌ−アルギニル
〕ピペリジン１．０ｙ（０．００１８ｍ０１ｅ）にアニ
ソール５．７７（０．００５３ｍ０１ｅ）およびフツ化
水素３ｍ１をドライアイス−アセトン冷却下加え、氷冷
下３０分間攪拌する。
メトキシ一２−ナフタレンスルホニル）Ｌ−アルギニル
〕ピペリジン１．０ｙ（０．００１８ｍ０１ｅ）にアニ
ソール５．７７（０．００５３ｍ０１ｅ）およびフツ化
水素３ｍ１をドライアイス−アセトン冷却下加え、氷冷
下３０分間攪拌する。
アニソールおよび過剰のフツ化水素を氷冷下減圧留去し
、残存している油状物質に無水エーテル１００ｍ１を加
え、よく洗浄する。エーテル層をデカンテーシヨンによ
り除き、得られた粉末をメタノールに溶解した後、エー
テルを加えて再沈澱すると、７５％の収率で粉体状の４
−エチル−１−〔Ｎ２（６・７ージメトキシ一２−ナフ
タレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕ピペリジン・フ
ツ化水素塩が得られる。元素分析：Ｃ２５Ｈ３７Ｏ５Ｎ
５Ｓ−叩として実施例 ２４−〔ＮＧ−ニトロ−Ｎ２−
（６・７ージメトキシ一２−ナフタレンスルホニル）−
Ｌ−アルギニル〕モルホリン１．０ｙ（０．００１８６
モル）をエタノール３０ｍ１および酢酸１０ｍ１からな
る溶媒に溶解し、パラジウム一黒０．１Ｖの存在下、室
温で水素ガスを導入する。
、残存している油状物質に無水エーテル１００ｍ１を加
え、よく洗浄する。エーテル層をデカンテーシヨンによ
り除き、得られた粉末をメタノールに溶解した後、エー
テルを加えて再沈澱すると、７５％の収率で粉体状の４
−エチル−１−〔Ｎ２（６・７ージメトキシ一２−ナフ
タレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕ピペリジン・フ
ツ化水素塩が得られる。元素分析：Ｃ２５Ｈ３７Ｏ５Ｎ
５Ｓ−叩として実施例 ２４−〔ＮＧ−ニトロ−Ｎ２−
（６・７ージメトキシ一２−ナフタレンスルホニル）−
Ｌ−アルギニル〕モルホリン１．０ｙ（０．００１８６
モル）をエタノール３０ｍ１および酢酸１０ｍ１からな
る溶媒に溶解し、パラジウム一黒０．１Ｖの存在下、室
温で水素ガスを導入する。
６０時間で反応を終了し、触媒を沢去し、溶媒を減圧留
去すると、粘稠な油状物質が得られる。
去すると、粘稠な油状物質が得られる。
この油状物質をメタノールに溶解後、エーテルを加えて
再沈澱すると、８２％の収率で粉体状の４−〔Ｎ２−（
６・７ージメトキシ一２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ
−アルギニル〕モルホリン・酢酸塩が得られる。元素分
析：Ｃ２２Ｈ３ｌＯ６Ｎ５Ｓ−ＣＨ３ＣＯＯＨとして実
施例 ３Ｎ−〔ＮＧ−ＮＧ−ジベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ２−（６・７ージメトキシ一２−ナフタレンスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕ブチルアミン２．０ｆ７（
０．００２７モル）をエタノール５０ｍ′および酢酸１
０ｍ′からなる混合溶媒に溶解し、２０％パラジウム−
カーボンの存在下、室温で水素ガスを導入する。
再沈澱すると、８２％の収率で粉体状の４−〔Ｎ２−（
６・７ージメトキシ一２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ
−アルギニル〕モルホリン・酢酸塩が得られる。元素分
析：Ｃ２２Ｈ３ｌＯ６Ｎ５Ｓ−ＣＨ３ＣＯＯＨとして実
施例 ３Ｎ−〔ＮＧ−ＮＧ−ジベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ２−（６・７ージメトキシ一２−ナフタレンスル
ホニル）−Ｌ−アルギニル〕ブチルアミン２．０ｆ７（
０．００２７モル）をエタノール５０ｍ′および酢酸１
０ｍ′からなる混合溶媒に溶解し、２０％パラジウム−
カーボンの存在下、室温で水素ガスを導入する。
１０時間で反応を終了し、触媒を沢去し、溶媒を減圧留
去すると粘稠な油状物質が得られる。
去すると粘稠な油状物質が得られる。
この油状物質をメタノール−エーテルで再沈澱すると７
８％の収率で粉体状のＮ−〔Ｎ２−（６・７ージメトキ
シ一２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕ブ
チルアミン・酢酸塩が得られる。元素分析：Ｃ２２Ｈ３
３Ｏ５Ｎ５Ｓ−ＣＨ３ＣＯＯＨとしてその他、種々のＮ
２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（）の酸
付加塩を上記実施例の方法に従つて合成した。
８％の収率で粉体状のＮ−〔Ｎ２−（６・７ージメトキ
シ一２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕ブ
チルアミン・酢酸塩が得られる。元素分析：Ｃ２２Ｈ３
３Ｏ５Ｎ５Ｓ−ＣＨ３ＣＯＯＨとしてその他、種々のＮ
２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（）の酸
付加塩を上記実施例の方法に従つて合成した。
その結果を上記実施例の結果とあわせて、表−１に示す
。なお、表−１においてＮ２−ナフタレンスルホニルア
ルギニンアミド（）の酸付加塩は、式中のＲ、および付
加物を特定す ることによつて表わす。
。なお、表−１においてＮ２−ナフタレンスルホニルア
ルギニンアミド（）の酸付加塩は、式中のＲ、および付
加物を特定す ることによつて表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記一般
式（ I ）中でＸおよびＹは水素原子またはニトロ基お
よびオキシカルボニル基から選ばれたグアニジノ基の保
護基を表わし（ただしＸおよびＹのうち少なくとも一つ
はグアニジノ基の保護基を表わす。 ）、Ｒは一般式（１）▲数式、化学式、表等があります
▼（式中Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子、アルキル基ま
たはアルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基で置
換されたアルキル基を表わす。）または一般式（２）▲
数式、化学式、表等があります▼（式中でＺはメチレン
基−ＣＨ＿２−およびモノ置換メチレン基▲数式、化学
式、表等があります▼（Ｒ＿３はアルキル基、アシル基
、アルコキシ基またはアルコキシカルボニル基を表わす
。）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−Ｏ−
、アルキル置換イミノ基▲数式、化学式、表等がありま
す▼（Ｒ＿４はアルキル基を表わす。）、アシル置換イ
ミノ基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿５はア
ルキル基を表わす。）およびフェニレン基▲数式、化学
式、表等があります▼から選択される０または１以上の
基が任意の順序に結合した２価基を表わす。）を表わす
。また、上記一般式（ I ）中でＲ′とＲ″が結合して
いない場合にはＲ′およびＲ″はそれぞれアルキル基を
表わし、Ｒ′とＲ″が結合している場合には−Ｒ′−Ｒ
″−はアルキレン基を表わす。 ）で表わされるＮ＾Ｇ−置換−Ｎ＾２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩のグアニ
ジノ基の保護基であるＮ＾Ｇ−置換基を分解除去するこ
とを特徴とする下記一般式（II）▲数式、化学式、表等
があります▼（II）（上記一般式（II）中でＲ、Ｒ′お
よびＲ″は上記一般式（ I ）において定義したとおり
である。 ）で表わされるＮ＾２−ナフタレンスルホニルアルギニ
ンアミド類またはその酸付加塩の製造法。
Priority Applications (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50110242A JPS5913501B2 (ja) | 1975-09-11 | 1975-09-11 | Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 |
| US05/703,704 US4069323A (en) | 1974-11-08 | 1976-07-08 | N2 -substituted-L-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| CA257,283A CA1106851A (en) | 1975-08-08 | 1976-07-19 | N.sup.2-substituted-l-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| CH996676A CH632243A5 (en) | 1975-08-08 | 1976-08-04 | Process for preparing N2-substituted L-arginine amides |
| NL7608784A NL7608784A (nl) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | N2-gesubstitueerde l-argininederivaten en werkwijze ter bereiding daarvan. |
| NO762744A NO762744L (ja) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | |
| DE2635548A DE2635548C2 (de) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | N↑2↑-substituierte L-Argininester und -amide, deren Herstellung und Verwendung |
| GB32910/76A GB1530667A (en) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | N2-substituted argininamides |
| DK357876A DK357876A (da) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | Fremgangsmade til fremstilling af argininderivater |
| FR7624336A FR2320088A1 (fr) | 1975-08-08 | 1976-08-09 | Derives de l'arginine, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
| SE7608791A SE428014B (sv) | 1975-08-08 | 1976-08-25 | Analogiforfarande for framstellning av n?722-substituerade l-argininderivat |
| US05/760,929 US4101653A (en) | 1974-11-08 | 1977-01-19 | N2 -arylsulfonyl-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/760,745 US4066773A (en) | 1974-11-08 | 1977-01-19 | N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/776,195 US4097591A (en) | 1974-11-08 | 1977-03-10 | N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/804,368 US4131673A (en) | 1974-11-08 | 1977-06-07 | N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/819,872 US4133880A (en) | 1974-11-08 | 1977-07-28 | N2 -Substituted-L-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| US05/844,188 US4117127A (en) | 1974-11-08 | 1977-10-21 | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/902,855 US4173630A (en) | 1974-11-08 | 1978-05-04 | N2 Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/938,711 US4201863A (en) | 1974-11-08 | 1978-08-31 | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| UA2814248A UA8371A1 (uk) | 1974-11-08 | 1979-08-30 | СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ N2-АРІЛ-СУЛЬФОНІЛ-alРha АРГІНІНАМІДІВ |
| CH379881A CH629764A5 (en) | 1975-08-08 | 1981-06-10 | Process for the preparation of N2-substituted L-argininamides |
| CH379781A CH628880A5 (en) | 1975-08-08 | 1981-06-10 | Process for the preparation of N2-substituted L-arginine esters and their salts with acids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50110242A JPS5913501B2 (ja) | 1975-09-11 | 1975-09-11 | Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5233662A JPS5233662A (en) | 1977-03-14 |
| JPS5913501B2 true JPS5913501B2 (ja) | 1984-03-30 |
Family
ID=14530699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50110242A Expired JPS5913501B2 (ja) | 1974-11-08 | 1975-09-11 | Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5913501B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4993931A (en) * | 1988-07-21 | 1991-02-19 | Sabel Plastechs, Inc. | Apparatus for making a hollow polyethylene terephthalate blow molded article with an integral external projection such as a handle |
| US4992230A (en) * | 1988-07-21 | 1991-02-12 | Sabel Plastechs, Inc. | Method for making a hollow polyethylene terephthalate blow molded article with an integral external projection such as a handle |
| US4960376A (en) * | 1989-06-22 | 1990-10-02 | Container Corporation Of America | Apparatus for making a plastic container with integral handling ring |
-
1975
- 1975-09-11 JP JP50110242A patent/JPS5913501B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5233662A (en) | 1977-03-14 |
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