JPS5912663B2 - Ｎ↑ｇ−置換−Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンアミド類またぱその酸付加塩の製造法に関
する。

さらに詳しくはＮＧ一置換アルギニンアミド類またはそ
の酸付加塩とナフタレンスルホニルハロゲニドまたは置
換ナフタレンスルホニルハロゲニドとを反応させてＮＧ
一置換一Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド
類またはその酸付加塩を製造する方法に関する。本発明
で得られるＮＯ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルア
ルギニンアミド類は抗トロンビン作用を有するＮ２−ナ
フタレンスルホニルアルギニンアミド類の製造中間体と
して有用である。即ちＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンス
ルホニルアルギニンアミド類を酸分解または接触的水素
化分解するとＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンア
ミド類が容易に得られる。Ｎ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類またはその酸付加塩は血液凝固系に
関与する、たんばく質分解酵素の一つであるトロンビン
に対し強い阻害作用を示し、医薬上血液凝固を抑制する
特異な生理活性物質であり、その抗トロンビン作用が持
続的であるという特徴を有する。本発明は、このように
有用なＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類
またはその酸付加塩の中間体であるＮＧ一置換−Ｎ２−
ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸
付加塩の製法を提供することを目的とするものであり、
この目的は下記一般式（１）上記一般式（１）中でＸお
よびＹは水素原子またはニトロ基およびベンジルオキシ
カルボニル基から選ばれるグアニジノ基の保護基を表わ
し（ただしＸおよびＹのうち少なくとも一つはグアニジ
ノ基の保護基を表わす。

）、Ｒは一般式（４）（式中でＲ１およびＲ２は水素原
子、アルキル基、シクロアルキルアルキル基、またはア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基で置換され
たアルキル基を表わす。

）、または一般式（２）（式中でｚはメチレン基ＣＨ２
− およびモノ置 換メチレン基−Ｃ （Ｒ３ はアルキル基、 アシノレ 基、アルコキシ基またはアルコキシカルボニル基を表わ
す。

）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−０−、
チオ基−Ｓ−、シクロアルキレン基、アルキル置換イミ
ノ基−Ｎ−（Ｒ６はアルキル基を表わす。）、アシル置
換イミノ基０＝Ｃ−Ｒ７（Ｒ７はアルキル基を表わす。

）およびフエニレン基」卜］−から選択されるＯまたは
１以上の基が任意の順序に結合した２価基を表わす。）
で表わされる。）で表わされるＮＧ−置換アルギニンア
ミド類またはその酸付加塩に下記一般式（ｎ）ｋ−ＳＯ
２Ｘ′ （６） （上記一般式（１１）中ではｋは１−ナフチノレ基；２
−ナフチル基；ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシカ
ルボニルオキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基もし
くはアルキル基で置換された１−ナフチル基または２−
ナフチル基を表わし、Ｘｌはハロゲン原子を表わす。

ただし、５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル基を除
く。）で表わされるナフタレンスルホニルハロゲニドま
たは置換ナフタレンスルホニルハロゲニドを反応させて
下記一般式四（上記一般式両中でＲは上記一般式（１）
におけると同じ意義を有し、ｋは上記一般式（ｎ）にお
けると同じ意義有する。

）で表わされるＮＯ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンアミド類またはその酸付加塩を得ることに
よつて達成される。本発明を詳細に説明すると、本発明
で原料として用いられるＮＧ一置換アルギニンアミド類
は、通常ＮＧ一置換−Ｎ２一置換アルギニン類（Ｎ２−
置換基は通常ベンジルオキシカルボニル基等のアミノ保
護基である。）とアミンを酸アジド法、混合酸無水物法
、活性エステル法、カルボジイミド法等によつて縮合さ
せて後、Ｎ２一置換基のみを接触水素化分解または酸分
解によつて選択的に分解除去させることによつて得られ
る。ＮＧ一置換アルギニンアミド類は上記一般式（１）
で表わされるが、上記一般式（１）中のＲを例示すれば
次の通りである。Ｒ１およびＲ２は水素原子、通常炭素
数１０以下のアルキル基、通常炭素数１５以下のシクロ
アルキルアルキル基または通常炭素数１０以下のアルコ
キシ基もしくは通常炭素数１０以下のアルコキシカルボ
ニル基で置換された通常炭素数１０以下のアルキル基を
表わす。

さらに具体的にはメチル基、エチノレ基、ｎプロピル基
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などのア
ルキル基、シクロヘキシルメチル基、３−シクロヘキシ
ルプロピル基などのシクロアルキルアルキル基またはメ
トキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシエチル
基、エトキシカルボニルメチル基、２一エトキシカルボ
ニルエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基など
のアルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基で置換
されたアルキル基等を挙げることができる。

ｚはメチレン基−ＣＨ２− およびモノ置換メチレン基
一Ｃ−（Ｒ３は通常炭素数１０以下のアルキルＨ基、ア
シル基、アルコキシ基またはアルコキシカルボニル基を
表わす。

）から選択される２以上の基、ならびにオキシ基−０−
、チオ基−Ｓ、通常炭素数１０以下のシクロアルキレン
基、アルキル置換イミノ基−Ｎ−（Ｒ６は通常炭素数１
０以下のアルキル基を表わす。）、アシル置換イミノ基
０＝Ｃ−Ｒ７（Ｒ７は通常炭素数１０以下のアルキル基
を表わす。）およびフエニレン基ｔ榔卜から選択される
０または１以上の基が任意の順序に結合した２価基を表
わし、上記の結合する基の数は通常２０以下である。

さらに具体的には上記Ｒは１−アジリジニル基、１−ア
ゼチジニル基、３−メトキシ−１−アゼチジニル基、３
−エトキシ−１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基
、１−ピペリジノ基、４−メチル−１−ピペリジノ基、
４−エチル−１−ピペリジノ基、４−（ｎ−プロピル）
−１−ピペリジノ基、４−イソプロピル−１一ピペリジ
ノ基、２−メチル−１−ピペリジノ基、３−メチル−１
−ビペリジノ基、２−エトキシカルボニル−１−ピロリ
ジニル基、４−メトキシ−１−ピベリジノ基、４−アセ
チル−１−ピペリジノ基、４−メトキシカルボニル−１
−ピペリジノ基、１−ヘキサメチレンイミニル基、１−
オクタメチレンイミニル基などの１−ポリメチレンイミ
ニル基またはその誘導体、３−オキサゾリジニル基、３
−チアゾリジニル基などのオキサゾール、チアゾール系
の基、２−イソオキサゾリジニル基、２−イソチアゾリ
ジニル基などのインオキサゾール、イソチアゾール系の
基、４−モルJャIリノ基、２・６−ジメチル−４−モル
フオリノ基、３−（テトラヒトロー１・３−オキサジニ
ル）基などのオキサジン系の基、４−（テトラヒトロー
１・４−チアジル）基などのチアジン系の基、４−メチ
ル−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジ
ニル基、２−イソインドリニル基、１−インドリニル基
、１・２・３・４−テトラヒトロー２−イソキノリル基
、３−アザピングロー〔３・２・２〕ノン−３−イル基
、１・２・３・４−テトラヒトロー１−キノリル基等で
ある。

上記一般式（１）中でＸおよびＹは水素原子またはグア
ニジノ基の保護基を表わすが、ＸおよびＹの少なくとも
一つはグアニジノ基の保護基を表わす。

グアニジノ基の保護基としてはニトロ基またはベンジル
オキシカルボニル基が挙げられる。ＮＧ一置換アルギニ
ンアミドの酸付加塩としてはＨＦ，．ＨＢｒ，．ＨＣｌ
等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる
。

ＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンア
ミド類またはその酸付加塩のもう一つの原料であるナフ
タレンスルホニルハロゲニドまたは置換ナフタレンスル
ホニルハロゲニドは上記一般式（Ｕ）で表わされるが上
記一般式（ｎ）中でＲ″は１−ナフチル基：２−ナフチ
ル基；ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシカルボニル
オキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基もしくはアル
キル基で置換された１−ナフチル基または２−ナフチル
基を表わす。

具体的には、ナフタレン環の置換基はＣｌｓＢｒ等のハ
ロゲン原子；ニトロ基；メトキシカルボニルオキシ基、
エトキシカルボニルオキシ基等の通常炭素数５以下の低
級アルコキシカルボニルオキシ基；ジメチルアミノ基、
ジエチルアミノ基等の通常炭素数１０以下のジアルキル
アミノ基；シアノ基；メチル基；エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
ｔ−ブチル基等の通常炭素数１０以下、好ましくは炭素
数５以下のアルキル基等である。なお、５−（ジメチル
アミノ）−１−ナフチル基は除く。またＸ牡Ｃｌ，．Ｂ
ｒ等のハロゲン原子を表わすが、通常ナフタレンスルホ
ニルハロゲニドまたは置換ナフタレンスルホニルハロゲ
ニドとしてはナフタレンスルホニルクロリドまたは置換
ナフタレンスルホニルクロリドが用いられる。

ＮＧ一置換アルギニンアミド類またはその酸付加塩とナ
フタレンスルホニルハロゲニドまたは置換ナフタレンス
ルホニルハロゲニドの反応は通常塩基の存在下に行われ
る。

塩基は反応で生成するハロゲン化水素を捕捉し反応を促
進する。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の
有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の一般的な無機塩基を挙
げることができる。無機塩基は通常水溶液として用いら
れる。塩基はＮＧ一置換アルギニンアミドに対し通常当
量以上使用される。原料としてＮＧ一置換アルギニンア
ミド類の酸付加塩を使用する場合には酸付加塩を中和す
るに十分な量の塩基を用いることが好ましい。

ナフタレンスルホニルハロゲニドまたは置換ナフタレン
スルホニルハロゲニドはＮＧ一置換アルギニンアミド類
またはその酸付加塩に対し通常等モル使用される。

ＮＧ一置換アルギニンアミド顎またぱその酸付加塩とナ
フタレンスルホニルハロゲニドまたは置換ナフタレンス
ルホニルハロゲニドの反応は一般には溶媒中で行われ、
溶媒としては水：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素などの塩素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素；エーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトン、メチル
エチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒；
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラ
メチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、キノリ
ンなどの塩基性溶媒またはこれら溶媒を２以上混合した
ものが用いられる。

塩基性溶媒を用いると、これら溶媒は酸受容剤として作
用するので塩基を添加する必要はない。反応温度は使用
するＮＧ一置換アルギニンアミド類および塩基によつて
異なるが、一般には−１０℃から溶媒の沸点までの温度
から選ばれる。反応時間は使用するＮＧ一置換アルギニ
ンアミド類、塩基および反応温度によつて異なるが、通
常５分から２４時間の範囲から選ばれる。反応終了後溶
媒および塩基類を留去し、生成した塩類を水洗して除去
した後、ＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルアル
ギニンアミド類を適当な溶媒で再結晶あるいは再沈澱し
て精製する。

なお、反応終了後溶媒を留去して後反応混合物をノクロ
マトグラフイ一によつて精製分離することも可能である
。

クロマトグラフイ一展開溶媒としてぱ、一般にクロロホ
ルムあるいは塩化メチレン等の塩素系溶媒またはアルコ
ールを含有したこれら塩素系溶媒が使用される。本発明
方法によつて得られるＮＧ一置換Ｎ２ナフタレンスルホ
ニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩は、これを
水素化分解あるいは酸分解すると抗トロンビン作用を有
するＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類ま
たはその酸付加塩が得られる。

ＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンア
ミド類またはその酸付加塩の水素化分解および酸分解方
法について概説すれば次のとおりである。

酸分解に使用される酸としては塩化水素、臭化水素、フ
ツ化水素などのハロゲン化水素、トリフルオロ酢酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸などの有機酸
を挙げることができる。

酸分解は上述した酸の存在下無溶媒あるいはメタノール
、エタノールなどのアルコール、ＴＨＦ，ジオキサンな
どのエーテル、酢酸などの有機酸、酢酸エチルなどのエ
ステル等の有機溶媒中−１０℃〜１００℃通常は室温で
、ＮＯ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
アミド類またはその酸付加塩を処理することによつて行
われる。酸分解に要する時間は使用する酸および溶媒、
保護基であるＮＧ一置換基の種類ならびに処理温度によ
つて異なるが、３０分ないし２４時間である。分解終了
後、溶媒および過剰の酸を除去するかあるいはエーテル
、石油エーテル、炭化水素などの不活性溶媒を反応混合
物中に加えて生成する沈澱を沢過することによりＮ２−
ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸
付加塩が得られる。通常酸を過剰に用いるため保護基を
除去して得られるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニ
ンアミド類は使用した酸と酸付加塩を形成するが、これ
を中和することによりＮ２−ナフタレンスルホニルアル
ギニンアミド類が容易に得られる。水素化分解は一般的
な還元水素化によつて行われるが、接触的水素化分解が
有利である。接触的水素化分解ぱ水素活性化触媒の存在
下水素雰囲気中で行われる。水素活性化触媒としては通
常ラネーニツケル、パラジウム、白金等が用いられる。
反応溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコ
ール、ジオキサン、ＴｌＩＦ′などのエーテル、酢酸、
プロピオン酸などの有機酸およびこれら２以上の混合溶
媒などの不活性溶媒を用いることができる。反応温度は
グアニジノ基の保護基および触媒の活性に応じて適宜選
ばれるが、通常０℃ないし溶媒の沸点である。水素圧は
反応温度および触媒の活性によつて異なるが、１気圧以
上であれば十分である。反応時間は触媒の活性、反応温
度、水素圧等によつて大きく異なるが、２時間から１２
０時間程度である。

水素化分解後触媒を戸去して溶媒を留去するとＮ２−ナ
フタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付
加塩が得られる。

Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類の酸付
加塩を中和すると、容易にＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類が得られる。Ｎ２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩は水、エ
ーテル、アルコール、アセトン等の溶媒を２以上混合し
た溶媒を用いて再結晶することにより、あるいはこれを
アルコール等の溶媒に溶解して後エーテルを加えて、こ
れを沈澱させることにより精製される。

次にこのようにしてＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩を水素化
分解あるいは酸分解して得られるＮ２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩の薬理効
果を説明する。

既述のとおりＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンア
ミド類およびその酸付加塩は抗トロンビン作用を有する
ので、診断薬として使用されるほか、血栓症等の治療に
使用され得る。そこで既知の抗トロンビン剤であるＴＡ
ＭＥ（Ｎ２−（ｐ−トリルスルホニル）−Ｌ−アルデニ
ンメチルエステ．ル）とＮ２−ナフタレンスルホニルア
ルギニンアミド類およびその酸付加塩の抗トロンビン作
用をフィブリノーゲン凝固時間を測定して比較した。フ
ィブリノーゲンの凝固時間の測定は次のようにして行つ
た。 ４牛フイブ
リノーゲン（コーン フラクシヨン１（ＣＯｈｎＦｒａ
ｃｔｉＯｎｌ）、アーマ一（ＡｒｍＯｕｒ）社製）１５
０１！９を４０ｄのボレート サラインバツフア（ＢＯ
ｒａｔｅＳａｌｉｎｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．４））に
溶解した溶液０．８ｒｆ１１＜５０．１ｍ１のボレート
サライン バツフア（対照試料）または試料溶液を氷
冷下で混和し、さらに５ｕｎｉｔｓ／ｍｌのトロンビン
（持田製薬（株）製試薬）０．１ｍ！，を氷冷下で添加
してよく混和し直ちに２５℃の恒温槽に移す。恒温槽に
入れた瞬間にストツプウオツチを始動させ、フイプリン
系を認めた時までの時間を測定した。試料無添加の場合
（対照実験）の凝固時間は５０〜５５秒であつた。実験
結果を表−１に示す。

表−１で凝固時間を２倍に延長する濃度とは、対照実験
での凝固時間５０〜５５秒を凝固時間１００−１１０秒
に延長するのに必要な濃度を表わす。なお、Ｔ，ＡＭＥ
については、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１
００μＭであつた。

ード言己表−１においてＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレン
スルホニルアルギニンアミド類を水素化分解あるいは酸
分解して得られるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニ
ンアミド類またはその酸付加塩はＲ．ｋおよび付加物を
特定することによつて表わす。

次に本発明を実施例にて具体的に説明するが、その要旨
を超えない限り、本発明はこれら実施例に限定されない
。

実施例 １ ４−エチル−１−（ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニル）ピ
ペリジン一塩酸塩３．０ｆ（０．００８６モル）を水１
０ｒｎ１およびジオキサン３０ａからなる混合溶媒に溶
解し、炭酸カリウム２．４ｆ（０．０１７モル）および
１−ナフタレンスルホニルクロリド２．２ｆ（０．００
９６モル）を室温で攪拌下加える。

室温で３時間撹拌後、析出する沈澱物を▲去し、水層を
分液して除く。ジオキサンを留去して得られる粘稠な油
状物質をクロロホルムで抽出し、不溶物をＦ去する。ク
ロロホルムを留去し、１０％メタノール含有クロロホル
ムを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフイ一
で単離精製し、８３％の収率で４−エチル−１−（ＮＯ
−ニトロ−Ｎ２−（１−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−
アルギニル）ピペリジンの粉体を得る。元素分析 Ｃ２
３Ｈ３２Ｏ５Ｎ６Ｓとして実施例 ２ ４−エチル−１−（ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニル）ピ
ペリジン・塩酸塩３．０ｆ（０．００８６モル）をクロ
ロホルム５０ａＶＣ懸濁させ、トリエチルアミン３．５
？（０．０３４モル）および２−ナフタレンスルホニル
クロリド２．２７（０．００９６モル）を氷冷下攪拌し
つつ加える。

Ｏ℃で２４時間攪拌後水３０ｍ１を加え洗浄し、分液し
て水層を除く。硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルム
を留去して得られる粘稠な油状物質を実施例１と同様に
してシリカゲルカラムクロマトグラフイ一で精製すると
６５％の収率で４−エチル−１−（ＮＧ一ニトロ一Ｎ２
−（２−ナフタレンスルホニル）一Ｌ−アルギニル）ピ
ペリジンの粉体が得られる。元素分析 Ｃ２３Ｈ３２Ｏ
５Ｎ６Ｓとして実施例 ３ ４−（ＮＧ−ＮＧ−ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニル）モルホリン・塩酸塩３．０ｆ７（０．００
５５モル）をジクロロメタン５０ｍ２に懸濁させ、トリ
エチルアミン１．７ｆ（０．０１７モル）および１−ナ
フタレンスルホニルクロリド１．５７（０．００６６モ
ル）を氷冷下撹拌しつつ加える。

室温で２時間撹拌後、水３０ｍ１を加えて洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後ジクロロメタンを留去して得られる
粘稠油状物質を実施例１と同様にしてシリカゲルカラム
クロマトグラフイ一で単離精製すると７０％の収率で４
−（ＮＧ−ＮＧ−ジベンジルオキシカルボニル−Ｎ２−
（１−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル）モル
ホリンの粉体が得られる。元素分析 Ｃ３６Ｈ３９Ｏ８
Ｎ５Ｓとしてその他各種のＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレ
ンスルホニルアルギニンアミド類を上記実施例の方法に
、従つて合成した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記一般
   式（ I ）中でＸおよびＹは水素原子またはニトロ基お
   よびベンジルオキシカルボニル基から選ばれるグアニジ
   ノ基の保護基を表わし、（ただしＸおよびＹのうち少な
   くとも一つはグアニジノ基の保護基を表わす。 ）、Ｒは一般式（１）▲数式、化学式、表等があります
   ▼（式中でＲ＿１およびＲ＿２は水素原子、アルキル基
   、シクロアルキルアルキル基またはアルコキシ基もしく
   はアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を表
   わす。 ）、または一般式（２）▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中でＺはメチレン基−ＣＨ＿２−およびモノ置換メ
   チレン基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿３は
   アルキル基、アシル基、アルコキシ基またはアルコキシ
   カルボニル基を表わす。 ）から選択される２以上の基ならびオキシ基−Ｏ−、チ
   オ基−Ｓ−、シクロアルキレン基、アルキル置換イミノ
   基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿６はアルキ
   ル基を表わす。 ）、アシル置換イミノ基▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（Ｒ＿７はアルキル基を表わす。）およびフェニレ
   ン基▲数式、化学式、表等があります▼から選択される
   ０または１以上の基が任意の順序に結合した２価基を表
   わす。）で表わされる。）で表わされるＮ＾Ｇ−置換−
   アルギニンアミド類またはその酸付加塩に下記一般式（
   II）Ｒ′−ＳＯ＿２Ｘ′（II） （上記一般式（II）中でＲ′は１−ナフチル基；２−ナ
   フチル基；ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシカルボ
   ニルオキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基もしくは
   アルキル基で置換された１−ナフチル基または２−ナフ
   チル基を表わし、Ｘ′はハロゲン原子を表わす。 ただし、５−（ジメチルアミノ）−１−ナフチル基を除
   く。）で表わされるナフタレンスルホニルハロゲニドま
   たは置換ナフタレンスルホニルハロゲニドを反応させる
   ことを特徴とする下記一般式（III）▲数式、化学式、
   表等があります▼（III）（上記一般式（III）中でＲは
   上記一般式（ I ）におけると同じ意義を有し、Ｒ′は
   上記一般式（II）におけると同じ意義を有する。 ）で表わされるＮ＾Ｇ−置換−Ｎ＾２−ナフタレンスル
   ホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法
   。