JPS5913505B2 - Ｎｇ−置換−ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンアミド類およびその酸付加塩に関する。

本発明化合物であるＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類は抗トロンビン作用を有する
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類の製造
中間体として有用である。

即ちＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニ
ンアミド類を酸分解または接触的水素化分解するとＮ２
−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類が容易に得
られる。Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド
類またはその酸付加塩は血液凝固系に関与するたんぱく
質分解酵素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用
を示し、医薬上血液凝固を抑制する特異な生理活性物質
であり、その抗トロンビン作用が持続的であるという特
徴を有する。本発明の目的は、このように有用なＮ２−
ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸
付加塩の中間体であるＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンス
ルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩を提供
することにある。

本発明を詳細に説明すると、本発明化合物は下記一般式
（１）で表わされる。

上記一般式（１）中でＸおよびＹは水素原子またはニト
ロ基およびオキシカルボニル基から選ばれるグアニジノ
基の保護基を表わすが、ＸおよびＹの少なくとも一つは
グアニジノ基の保護基を表わす。

グアニジノ基の保護基としてはニトロ基またはベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基もし
くはｔ−ブトキシカルボニル基などのオキシカルボニル
基が挙げられる。上記一般式（１）中でＲは以下に詳述
する一般式（１）Ｒ，およびＲ２は水素原子、通常炭素
数１０以下のアルキル基、または通常炭素数１０以下の
アルコキシ基もしくは通常炭素数１０以下のアルコキシ
カルボニル基で置換された通常炭素数１０以下のアルキ
ル基を表わす。さらに具体的にはメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基
、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基などのアルキル
基；メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシ
エチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−メトキシ
カルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基
、３一エトキシカルボニルプロピル基などのアルコキシ
基もしくはアルコキシカルボニル基で置換されたアルキ
ル基等を挙げることができる。

（２） Ｒ＝−ＮＺの場合 ＼、−，′ Ｚはメチレン基−ＣＨ２−およびモノ置換メチレン基−
Ｃ−（Ｒ３は通常炭素数１０以下のアルキル基、アシル
基、アルコキシ基、もしくはアルコキシカルボニル基を
表わす。

）から選択される２以上の基、ならびにオキシ基−０−
アルキル置換イミノ基−Ｎ−（Ｒ４は通常炭素数１０以
下のアルキル基を表わす。）、アシル置換イミノ基 −
Ｎ− （Ｒ５は通常炭素数１０以下のアルキル基を表
わす。）およびフエニレン基斗 ゛］一から選択される
Ｏまたは１以上の基が任意の順序に結合した２価基を表
わし、上記の結合する基の数は通常２０以下である。さ
らに具体的には上記Ｒは１−アジリジニル基、１−アゼ
チジニル基、３−メトキシ−１アゼチジニル基、３−エ
トキシ−１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピ
ペリジノ基、４−メチルピペリジノ基、４−エチルピペ
リジノ基、４−プロピルピペリジノ基、４−イソプロピ
ルピペリジノ基、２−メチルピペリジノ基、３−メチル
ピペリジノ基、２−エトキシカルボニル−１−ピロリジ
ニル基、４−メトキシピペリジノ基、４−アセチルピペ
リジノ基、４−メトキシカルボニルピペリジノ基、１−
ヘキサメチレンイミニル基、１−オクタメチレンイミニ
ル基などの１−ポリメチレンイミニル基またはその誘導
体；３−オキサゾリジニル基などのオキサゾール系の基
；２−イソオキサゾリジニル基などのイソオキサゾール
系の基；モルフオリノ基、２・６−ジメチルモルフオリ
ノ基、テトラヒトロー１・３−オキサジン一３−イル基
などのオキサジン系の基；４−メチル−１−ピペラジニ
ル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、２−イソイ
ンドリニル基、１−インドリニル基、１・２・３・４−
テトラヒトロー２−イソキノリル基、１・２・３・４−
テトラヒトロー１−キノリル基等である。

また、上記一般式（１）中でｋとビが結合していない場
合にはｋおよびｗはメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル
基等の通常炭素数１０以下、好ましくは炭素数５以下の
アルキル基を表わし、ｋとｗが結合している場合には−
Ｒ／−Ｗ−はメチレン基、エチレン基、トリメチレン基
等、通常炭素数１０以下のアルキレン基を表わす。

・なお、アルコキシ基（−０Ｒ５、−０ビ）またはアル
キレンジオキシ基（−０ｋ、一ＫＯ−）、およびスルホ
ニル基はナフタレン環のＣ１〜Ｃ８のいずれの炭素原子
に結合していてもよい。

通常、スルホニル基の位置は１位または２位であり、ア
ルキレンジオキシ基は６・７ーアルキレンジオキシ基で
ある。本発明には化合犠１）の酸付加塩も含まれる。

上述した本発明化合撫１）は種々の方法で製造さｔ得る
が、たとえば下記一般式（］］）（上記一般式（ｎ）中
でＸ，．ＹおよびＲは上記一般式１）において定義した
とおりである。

）で表わされＳＮＯ一置換アルギニンアミド類またはそ
の酸付旧塩に下記一般式四（上記一般式囲中でＸ′はＣ
ｌ．Ｂｒ等の・・ロゲン原子を表わし、ｋおよびｗほ上
記一般式（１）において定義したとおりである。

）で表わされる置換ナフタレンスルホニルハロゲニドを
反応させることにより製造される。上記製造方法につい
てさらに詳細に説明するに、上記製造方法で原料として
用いられるＮＧ一置換アルギニンアミド類（］］）は、
通常ＮＯ一置換−Ｎ２一置換アルギニン類（Ｎ２一置換
基ぱ通常ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基等のアミノ保護基である。

）とアミン類を酸アジド法、混合酸無水物法、活性エス
テル法、カルボジイミド法等によつて縮合させて後、Ｎ
２一置換基のみを接触水素分解または酸分解によつて選
択的に分解除去することによつて得られる。ＮＧ一置換
アルギニンアミド類（１）の酸付加塩としては掛１、Ｈ
Ｂｒ，．ＨＣｌ等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げ
ることができる。上記製造方法のもう一つの原料である
置換ナJ■■ナフタレンスルホニルクロリドが用いられ
る。

ＮＧ一置換アルギニンアミド類（［［）またはその酸付
加塩と置換ナフタレンスルホニルハロゲニド凹との反応
は通常塩基の存在下に行われる。塩基は −反応で生成
するハロゲン化水素を捕捉し反応を促進する。塩基とし
てはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の一般的な無機塩基を挙げることができる
。無機塩基は通常水溶液として用いられる。塩基はＮＯ
一置換アルギニンアミド類（１１）に対し通常当量以上
使用される。原料としてＮＧ一置換アルギニンアミド類
（３）の酸付加塩を使用する場合には酸付加塩を中和す
るに十分な量の塩基を用いることが好ましい。

置換ナフタレンスルホニルハロゲニド囲はＮＧ−置換ア
ルギニンアミド類（Ｉ］）またはその酸付加塩★―に対
し通常等モル使用される。ＮＧ一置換アルギニンアミド
類（５）またはその酸付加塩と置換ナフタレンスルホニ
ルハロゲニド（６）との反応は一般には溶媒中で行われ
、溶媒としては水；塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素などの塩素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素；エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒；アセトン、メチ
ルエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒
；ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テト
ラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、キノ
リンなどの塩基性溶媒またはこれら溶媒を２以上混合し
たものが用いられる。

塩基性溶媒を用いると、これら溶媒は酸受容剤として作
用するので塩基を添加する必要はない。

反応温度は使用するＮＧ一置換アルギニンアミド類（Ｉ
［）および塩基によつて異なるが、一般には−１０℃か
ら溶媒の沸点までの温度から選ばれる。反応時間は使用
するＮＧ一置換アルギニンアミド類（］］）、塩基およ
び反応温度によつて異なるが、通常５分から２４時間の
範囲から選ばれる。反応終了後、溶媒および塩基類を留
去し、生成した塩類を水洗して除去した後、ＮＧ一置換
一Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（１
）を適当な溶媒で再結晶あるいは再沈澱して精製する。
なお、反応終了後溶媒を留去して後、反応混合物をクロ
マトグラフイ一によつて精製分離することも可能である
。クロマトグラフイ一展開溶媒としては、一般にクロロ
ホルムあるいは塩化メチレン等の塩素系溶媒またはアル
コールを含有したこれら塩素系溶媒が使用される。本発
明化合物であるＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンアミド類１）またはその酸付加塩を水素化
分解あるいは酸分解すると抗トロンピン作用を有するＮ
２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（代）ま
たはその酸付加塩が得られる。

（上記一般式（自）中でＲ．Ｒ′およびｗは上記一般式
（１）で定義したとおりである。

）ＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
アミド類』またはその酸付加塩の水素化分解および酸分
解方法について概設すれば次のとおりである。

酸分解に使用される酸としては塩化水素、臭化水素、フ
ツ化水素などのハロゲン化水素、トリフルオロ酢酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸などの有機酸
を挙げることができる。

酸分解は上述した酸の存在下、無溶媒あるいはメタノー
ル、エタノールなどのアルコールリテトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテル；酢酸などの有機酸；酢酸
エチルなどのエステル等の有機溶媒中−１０℃〜１００
℃通常は室温で、ＮＧ置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンアミド類１）またはその酸付加塩を処理す
ることによつて行われる。酸分解に要する時間は使用す
る酸および溶媒、保護基であるＮＧ一置換基の種類なら
びに処理温度によつて異なるが、１０分ないし２４時間
である。分解終了後、溶媒および過剰の酸を除去するか
あるいはエーテル、石油エーテル、炭化水素などの不活
性溶媒を反応混合物中に加えて生成する沈澱を沢過する
ことによりＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミ
ド類（自）またはその酸付加塩が得られる。通常酸を過
剰に用いるため保護基を除去して得られるＮ２−ナフタ
レンスルホニルアルギニンアミド類〜は使用した酸と酸
付加塩を形成しているが、これを中和することによりＮ
２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類が容易に
得られる。水素化分解は一般的な還元水素化によつて行
われるが、接触的水素化分解が有利である。

接触的水素化分解は水素活性化触媒の存在下水素雰囲気
中で行われる。水素活性化触媒としては通常ラネーニツ
ケル、パラジウム、白金等が用いられる。反応溶媒とし
てはメタノール、エタノールなどのアルコール；ジオキ
サン、テトラヒドロフランなどのエーテル：酢酸、プロ
ピオン酸などの有機酸およびこれら２以上の混合溶媒な
どの不活性溶媒を用いることができる。反応温度はグア
ニジノ基の保護基および触媒の活性に応じて適宜選ばれ
るが、通常０℃ないし溶媒の沸点である。

水素圧は反応温度および触媒の活性によつて異なるが、
１気圧以上であれば十分である。反応時間は触媒の活性
、反応温度、水素圧等によつて大きく異なるが、２時間
から１２０時間程度である。

水素化分解後、触媒を沢去して溶媒を留去するとＮ２−
ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（代）または
その酸付加塩が得られる。

Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類の酸付
加塩を中和すると、容易にＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類が得られる。Ｎ２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類（代）およびその酸付加塩は
水、エーテル、アルコール、アセトン等の溶媒を２以上
混合した溶媒を用いて再結晶することにより、あるいは
これをアルコール等の溶媒に溶解して後エーテルを加え
て、これを沈澱させることにより精製される。

次にこのようにしてＮＯ一置換−Ｎ２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類（１）またはその酸付加塩を
水素化分解あるいは酸分解して得られるＮ２−ナフタレ
ンスルホニルアルギニンアミド類（代）およびその酸付
加塩の薬理効果を説明する。

既述のとおりＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンア
ミド類およびその酸付加塩は抗トロンビン作用を有する
ので、診断薬として使用されるほか、血栓症等の治療に
使用され得る。そこで既知の抗トロンビン剤であるＴ，
ＡＯ（Ｎ２−（ｐトリルスルホニル）−Ｌ−アルギニン
メチルエステル）とＮ２−ナフタレンスルホニルアルギ
ニンアミド類個およびその酸付加塩の抗トロンビン作用
をフイブリノーゲン凝固時間を測定して比較した。フイ
ブリノーゲンの凝固時間の測定は次のようにして行つた
。牛フイブリノーゲン（コーン フラクシヨン１（ＣＯ
ｈｎＦｒａｃｔｉＯｎｌ）、アーマ一（ＡｒｎｌＯｕｒ
）社製）１５０〜を４０ｄのボレート サラインバツフ
ア（ＢＯｒａｔｅＳａｌｉｎｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．
４））に溶解した溶液０．８ｍ１と０．１！ｎｌのボレ
ート サライン バツフア（対照試料）または試料溶液
を氷冷下で混和し、さらに５ｕｎｉｔｓ／ｍｌのトロン
ビン（持田製薬（株）製試薬）０．１ｄを氷冷下で添加
してよく混和し直ちに２５℃の恒温槽に移す。

恒温槽に入れた瞬間にストツプウオツチを始動させ、フ
イプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０〜５５秒であつ
た。実験結果を表−２に示す。

表−２で凝固時間を２倍に延長する濃度とは、対照実験
での凝固時間５０〜５５秒を凝固時間１００−１１０秒
に延長するのに必要な濃度を表わす。なお、ＴＯｌＥに
ついては、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１０
０μＭであつた。下記表−２においてＮＧ一置換−Ｎ２
−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類（１）を水
素化分解あるいは酸分解して得られるＮ２−ナフタレン
スルホニルアルギニンアミド類の酸付加塩はＲ、−【（
且および付加物を特定することによつて表わす。

次に本発明化合物の製造方法を実施例にて具体的に説明
するが、本発明はその要旨を超えない限り、これら実施
例で合成された化合物に限定されない。

実施例 １ ４−エチル−１−（ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニル）ピ
ペリジン・塩酸塩３．０７（０．００８６モル）を水１
０ｍｅおよびジオキサン３０ｍ１からなる混合溶媒に溶
解し、炭酸カリウム２．４７（０．０１７モル）および
６・７ージメトキシ一２−ナフタレンスルホニルクロリ
ド３．７７（０．００９６モル）を室温で攪拌下加える
。

室温で３時間攪拌後、析出する沈澱物を沢去し、水層を
分液して除く。ジオキサンを留去して得られる粘稠な油
状物質をクロロホルムで抽出し、不溶物を沢去する。ク
ロロホルムを留去し、１０％メタノール含有クロロホル
ムを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフイ一
で単離精製し、８０％の収率で４−エチル−１−（ＮＧ
−ニトロ−Ｎ２−（６・７ージメトキシ一２−ナフタレ
ンスルホニル）−Ｌ−アルギニル）ピペリジンの粉体を
得る。元素分析：Ｃ２５Ｈ３６Ｏ７Ｎ６Ｓとして４−メ
チル−１−（ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニル）ピペリジ
ン・塩酸塩３．０７（０．００９０モル）をクロロホル
ム５０ｍ２に懸濁させ、トリエチルアミン３，６７（０
．０３６モル）および６・７ジメトキシ一２−ナフタレ
ンスルホニルクロリド３．４７（０．０１２モル）を氷
冷下攪拌しつつ加える。

Ｏ℃で２４時間攪拌後水３０ｍ１を加え洗浄し、分液し
て水層を除く。硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルム
を留去して得られる粘稠な油状物質を実施例１と同様に
してシリカゲルクロマトグラフイ一で精製すると７０％
の収率で４−メチル−１−（ＮＧ−ニトロ−Ｎ２−（６
・７ージメトキシ一２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−
アルギニル）ピペリジンの粉体が得られる。元素分析：
Ｃ２４Ｈ３４Ｏ７Ｎ６Ｓとして実施例 ３ ４−（ＮＧ−ＮＧ−ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
アルギニル）モルホリン・塩酸塩３．０７（０．００５
５モル）を塩化メチレン５０ｍ１に懸濁させ、トリエチ
ルアミン１，７７（０．０１７モル）および６・７ージ
メトキシ一２−ナフタレンスルホニルクロリド１．９ｙ
（０．００６６モル）を氷冷下攪拌しつつ加える。

室温で２時間攪拌後、水３０ｍ１を加えて洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、塩化メチレンを留去して得られる
粘稠油状物質を実施例１と同様にしてシリカゲルカラム
クロマトグラフイ一で単離精製すると７１％の収率で４
（ＮＧ−ＮＧ−ジベンジルオキシカルボニルＮ２−（６
・７ージメトキシ一２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−
アルギニル）モルホリンの粉体が得られる。元素分析：
Ｃ３８Ｈ４３ＯｌＯＮ５Ｓとして，八、？ＩＬ５〜／υ
ノ υＵｌＶυ●υ ▲ ｖ◆ｖ▲その他各種のＮ
Ｏ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミ
ド類（１）を上記実施例の方法に従つて合成した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記一般
   式（ I ）中でＸおよびＹは水素原子またはニトロ基お
   よびオキシカルボニル基から選ばれるグアニジノ基の保
   護基を表わし、（ただしＸおよびＹのうち少なくとも一
   つはグアニジノ基の保護基を表わす。 ）、Ｒは一般式（１）▲数式、化学式、表等があります
   ▼（式中でＲ＿１およびＲ＿２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿１＿０のアルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアル
   コキシ基もしくはＣ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシカル
   ボニル基で置換されたＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基
   を表わす。）、または一般式（２）▲数式、化学式、表
   等があります▼（式中でＺはメチレン基−ＣＨ＿２−お
   よびモノ置換メチレン基▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿１＿０のアシル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアル
   コキシ基またはＣ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシカルボ
   ニル基を表わす。）から選択される２以上の基ならびに
   オキシ基−Ｏ−、アルキル置換イミノ基▲数式、化学式
   、表等があります▼（Ｒ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のア
   ルキル基を表わす。）、アシル置換イミノ基▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｒ＿５はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０
   のアルキル基を表わす。 ）およびフェニレン基▲数式、化学式、表等があります
   ▼から選択される０または１以上の基が任意の順序に結
   合した２価基を表わし、上記の結合する基の数は２０以
   下である。 ）で表わされる。また、上記一般式（ I ）中でＲ′と
   Ｒ″が結合していない場合にはＲ′およびＲ″はそれぞ
   れＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わし、Ｒ′とＲ
   ″が結合している場合には−Ｒ′−Ｒ″−はＣ＿１〜Ｃ
   ＿１＿０のアルキレン基を表わす。）で表わされるＮ＾
   Ｇ−置換−Ｎ＾２−ナフタレンスルホニルアルギニンア
   ミド類およびその酸付加塩。