JPS6047268B2 - Ｎ▲ｇ▼−置換−ｎ↑２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩 - Google Patents
Ｎ▲ｇ▼−置換−ｎ↑２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩Info
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- JPS6047268B2 JPS6047268B2 JP51000249A JP24976A JPS6047268B2 JP S6047268 B2 JPS6047268 B2 JP S6047268B2 JP 51000249 A JP51000249 A JP 51000249A JP 24976 A JP24976 A JP 24976A JP S6047268 B2 JPS6047268 B2 JP S6047268B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンスルホニル
アルギニンアミド類およびその酸付加塩に関する。
アルギニンアミド類およびその酸付加塩に関する。
本発明化合物であるＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンスルホ
ニルアルギニンアミド類は抗トロンビン作用を有するＮ
２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類の製造中間
体として有用である。
ニルアルギニンアミド類は抗トロンビン作用を有するＮ
２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類の製造中間
体として有用である。
即ちＮＣ一置換−Ｎゞ−クマリンスルホニルアルギニン
アミド類を酸分解または接触的水素化分解するとＮ２−
クマリンスルホニルアルギニンアミド類が容易に得られ
る。Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類また
はその酸付加塩は血液凝固系ゞに関与する、たんぱく質
分解酵素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を
示し、医薬上血液凝固を抑制する特異な生理活性物質で
あり、その抗トロンビン作用が持続的であるという特徴
を有する。本発明の目的は、このように有用なＮ２−ク
マリンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加
塩の中間体であるＮＣ一置換−Ｎ２クマリンスルホニル
アルギニンアミド類またはその酸付加塩を提供すること
にある。
アミド類を酸分解または接触的水素化分解するとＮ２−
クマリンスルホニルアルギニンアミド類が容易に得られ
る。Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類また
はその酸付加塩は血液凝固系ゞに関与する、たんぱく質
分解酵素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を
示し、医薬上血液凝固を抑制する特異な生理活性物質で
あり、その抗トロンビン作用が持続的であるという特徴
を有する。本発明の目的は、このように有用なＮ２−ク
マリンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加
塩の中間体であるＮＣ一置換−Ｎ２クマリンスルホニル
アルギニンアミド類またはその酸付加塩を提供すること
にある。
本発明を詳細に説明すると、本発明化合物は下記一般式
（１）で表わされる。
（１）で表わされる。
（上記一般式（１）中でＸおよびＹは水素原了またはグ
アニジノ基の保護基を表わすが、ＸおよびＹの少なくと
も一つはグアニジノ基の保護基を表わす。
アニジノ基の保護基を表わすが、ＸおよびＹの少なくと
も一つはグアニジノ基の保護基を表わす。
グアニジノ基の保護基としてはニトロ基、トシル基、ト
リチル基またはベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基もしくはｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基などのオキシカルボニル基が挙げられる。また上記
一毅式（１）中でＲは、式（式中Ｒ，およびＲ，は水素
原子、通常 炭素数１０以下のアルキル基、通常炭素数１５以下のア
ラルキル基、または通常炭素数１０以下のアルコキシカ
ルボニル基で置換された通常炭素数１０以下のアルキル
基を表わす。
リチル基またはベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基もしくはｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基などのオキシカルボニル基が挙げられる。また上記
一毅式（１）中でＲは、式（式中Ｒ，およびＲ，は水素
原子、通常 炭素数１０以下のアルキル基、通常炭素数１５以下のア
ラルキル基、または通常炭素数１０以下のアルコキシカ
ルボニル基で置換された通常炭素数１０以下のアルキル
基を表わす。
さらに具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などのア
ルキル基；ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプ
ロピル基などのアラルキル基；エトキシカルボニルメチ
ル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシ
カルボニルプロピル基などのアルコシカルボニル基で置
換されたアルキル基を挙げることができる。）、通常炭
素数１０以下のアルキル基で置換された４−アルキルピ
ペリジノ基（さらに具体的には、４−メチルピペリジノ
基、４−エチルピペリジノ基、４−プロピルピペリジノ
基、４−イソプロピルピペリジノ基など）、モルフォリ
ノ基または通常炭素数１０以下のアルキル基もしくはア
シル基で置換された４一置換−１−ピペラジニル基（さ
らに具体的には４−メチルー１ーピペラジニル基、４−
アセチルー１−ピペラジニル基など）を表わす。また、
上記一般式（１）中てＲ゜は水素原子または通常炭素数
１０以下のアルキル基を表わし、該アルキル基の例とし
てはメチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられる。
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などのア
ルキル基；ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプ
ロピル基などのアラルキル基；エトキシカルボニルメチ
ル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシ
カルボニルプロピル基などのアルコシカルボニル基で置
換されたアルキル基を挙げることができる。）、通常炭
素数１０以下のアルキル基で置換された４−アルキルピ
ペリジノ基（さらに具体的には、４−メチルピペリジノ
基、４−エチルピペリジノ基、４−プロピルピペリジノ
基、４−イソプロピルピペリジノ基など）、モルフォリ
ノ基または通常炭素数１０以下のアルキル基もしくはア
シル基で置換された４一置換−１−ピペラジニル基（さ
らに具体的には４−メチルー１ーピペラジニル基、４−
アセチルー１−ピペラジニル基など）を表わす。また、
上記一般式（１）中てＲ゜は水素原子または通常炭素数
１０以下のアルキル基を表わし、該アルキル基の例とし
てはメチル基、エチル基、プロピル基等が挙げられる。
本発明化合物にはＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンスルホニ
ルアルギニンアミド類（１）の酸付加塩も包含される。
ルアルギニンアミド類（１）の酸付加塩も包含される。
本発明化合物であるＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンスルホ
ニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩は、種々の
方法で製造され得るが、たとえば下記一般式（Ｈ）（上
記一般式（ｎ）中でＸ，ＹおよびＲは上記一般式（１）
において定義したとおりである。
ニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩は、種々の
方法で製造され得るが、たとえば下記一般式（Ｈ）（上
記一般式（ｎ）中でＸ，ＹおよびＲは上記一般式（１）
において定義したとおりである。
）で表わされるＮＣ一換アルギニンアミド類またはその
酸付加塩に、下記一般式（■）（上記一般式（■）中で
Ｘ″はハロゲン原子を表わし、Ｒ″は上記一般式（１）
において定義したとおりである。
酸付加塩に、下記一般式（■）（上記一般式（■）中で
Ｘ″はハロゲン原子を表わし、Ｒ″は上記一般式（１）
において定義したとおりである。
）で表わされるクマリンスルホニルハロゲニドまたは３
一置換クマリンスルホニルハロゲニドを反応させること
により製造され得る。上記製造方法について、さらに詳
細に説明するに、上記製造方法で原料として用いられる
ＮＣ−置換アルギニンアミド類（■）は、通常ＮＣ一置
換−Ｎ２一置換アルギニン類（Ｎ２一置換基は通常ベン
ジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル
基等のアミノ保護基である。
一置換クマリンスルホニルハロゲニドを反応させること
により製造され得る。上記製造方法について、さらに詳
細に説明するに、上記製造方法で原料として用いられる
ＮＣ−置換アルギニンアミド類（■）は、通常ＮＣ一置
換−Ｎ２一置換アルギニン類（Ｎ２一置換基は通常ベン
ジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル
基等のアミノ保護基である。
）とアミンを酸アジド法、混合酸無水物法、活性エステ
ル法、カルボジイミド法等によつて縮合させて後、Ｎ２
一置換基のみを接触水素化分解または酸分解によつて選
択的に分解除去することによつて得られる。ＮＣ一置換
アルギニンアミド類（■）の酸付加塩としてはＨＦ，．
ＨＢｒ，．ＨＣｌ等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を挙
げることができる。
ル法、カルボジイミド法等によつて縮合させて後、Ｎ２
一置換基のみを接触水素化分解または酸分解によつて選
択的に分解除去することによつて得られる。ＮＣ一置換
アルギニンアミド類（■）の酸付加塩としてはＨＦ，．
ＨＢｒ，．ＨＣｌ等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を挙
げることができる。
上記製造方法のもう一つの原料であるクマリンスルホニ
ルハロゲニドおよび３一置換クマリンスルホニルハロゲ
ニド（■）としては、通常６−クマリンスルホニルハロ
ゲニド、７−クマリンスルホニルハロゲニドおよび８−
クマリンスルホニルハロゲニドならびにそれらの３一置
換誘導体が挙げられる。また上記一般式（■）中でＸ″
はＣｌ，Ｂｒ等のハロゲン原子を表わすが、通常クマリ
ンスルホニルハロゲニドまたは３一置換クマリンスルホ
ニルハロゲニドとしては、クマリンスルホニルクロリド
または３一置換クマリンスルホニルクロリドが用いられ
る。ＮＯ一置換アルギニンアミド類（■）またはその酸
付加塩とクマリンスルホニルハロゲニドまたは３一置換
クマリンスルホニルハロゲニド（■）との反応は通常塩
基の存在下に行われる。
ルハロゲニドおよび３一置換クマリンスルホニルハロゲ
ニド（■）としては、通常６−クマリンスルホニルハロ
ゲニド、７−クマリンスルホニルハロゲニドおよび８−
クマリンスルホニルハロゲニドならびにそれらの３一置
換誘導体が挙げられる。また上記一般式（■）中でＸ″
はＣｌ，Ｂｒ等のハロゲン原子を表わすが、通常クマリ
ンスルホニルハロゲニドまたは３一置換クマリンスルホ
ニルハロゲニドとしては、クマリンスルホニルクロリド
または３一置換クマリンスルホニルクロリドが用いられ
る。ＮＯ一置換アルギニンアミド類（■）またはその酸
付加塩とクマリンスルホニルハロゲニドまたは３一置換
クマリンスルホニルハロゲニド（■）との反応は通常塩
基の存在下に行われる。
塩基は反応で生成するハロゲン化水素を捕捉し反応を促
進する。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の
有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の一般的な無機塩基を挙
げることができる。無機塩基は通常水溶液として用いら
れる。塩基はＮ′ｌ′一置換アルギニンアミド類（■）
に対し通常当量以上使用される。原料としてＮＣ一置換
アルギニンアミド類（■）の酸付加塩を使用する場合に
は酸付加塩を中和するに十分な量の塩基を追加して用い
ることが好ましい。
進する。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の
有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の一般的な無機塩基を挙
げることができる。無機塩基は通常水溶液として用いら
れる。塩基はＮ′ｌ′一置換アルギニンアミド類（■）
に対し通常当量以上使用される。原料としてＮＣ一置換
アルギニンアミド類（■）の酸付加塩を使用する場合に
は酸付加塩を中和するに十分な量の塩基を追加して用い
ることが好ましい。
クマリンスルホニルハロゲニドまたは３一置換クマリン
スルホニルハロゲニド（■）はＮＣ一置換アルギニンア
ミド類（■）またはその酸付加塩に対し通常等モル使用
される。ＮＯ一置換アルギニンアミド類（■）またはそ
の酸付加塩とクマリンスルホニルハロゲニドまたは３一
置換クマリンスルホニルハロゲニド（■）との反応は一
般には溶媒中で行われ、溶媒としては水；塩化メチレン
、クロロホルム、四塩化炭素などの塩素系溶媒；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系
溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノ
ンなどのケトン系溶媒；ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、テトラメチル尿素、Ｎ−メｊチルピロ
リドン、ピリジン、キノリンなどの塩基性溶媒またはこ
れら溶媒を２以上混合したものが用いられる。
スルホニルハロゲニド（■）はＮＣ一置換アルギニンア
ミド類（■）またはその酸付加塩に対し通常等モル使用
される。ＮＯ一置換アルギニンアミド類（■）またはそ
の酸付加塩とクマリンスルホニルハロゲニドまたは３一
置換クマリンスルホニルハロゲニド（■）との反応は一
般には溶媒中で行われ、溶媒としては水；塩化メチレン
、クロロホルム、四塩化炭素などの塩素系溶媒；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系
溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノ
ンなどのケトン系溶媒；ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、テトラメチル尿素、Ｎ−メｊチルピロ
リドン、ピリジン、キノリンなどの塩基性溶媒またはこ
れら溶媒を２以上混合したものが用いられる。
塩基性溶媒を用いると、これら溶媒は酸受容剤として作
用するので塩基を添加する必要はない。
用するので塩基を添加する必要はない。
７反応温度は使用するＮＣ一置換アルギニンアミド類（
■）および塩基によつて異なるが、一般には−１０℃か
ら溶媒の沸点までの温度から選ばれる。
■）および塩基によつて異なるが、一般には−１０℃か
ら溶媒の沸点までの温度から選ばれる。
反応時間は使用するＮＣ一置換アルギニンアミド類（■
）、塩基および反応温度によつて異なるが、通常５分か
ら２鋳間の範囲から選ばれる。反応終了後、溶媒および
塩基類を留去し、生成した塩類を水洗して除去した後、
ＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニンアミ
ド類（１）を適当な溶媒で再結晶あるいは再沈澱して精
製する。なお、反応終了後溶媒を留去して後反応混合物
をクロマトグラフィーによつて精製分離することも可能
である。クロマトグラフィー展開溶媒としては、一般に
クロロホルムあるいは塩化メチレン等の塩素系溶媒また
はアルコールを含有したこれら塩素系溶媒が使用される
。本発明化合物であるＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンスル
ホニルアルギニンアミド類（１）またはその酸付加塩を
水素化分解あるいは酸分解すると、抗トロンビン作用を
有する下記一般式（ＩＶ）で表わされるＮ２−クマリン
スルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩が得
られる。
）、塩基および反応温度によつて異なるが、通常５分か
ら２鋳間の範囲から選ばれる。反応終了後、溶媒および
塩基類を留去し、生成した塩類を水洗して除去した後、
ＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニンアミ
ド類（１）を適当な溶媒で再結晶あるいは再沈澱して精
製する。なお、反応終了後溶媒を留去して後反応混合物
をクロマトグラフィーによつて精製分離することも可能
である。クロマトグラフィー展開溶媒としては、一般に
クロロホルムあるいは塩化メチレン等の塩素系溶媒また
はアルコールを含有したこれら塩素系溶媒が使用される
。本発明化合物であるＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンスル
ホニルアルギニンアミド類（１）またはその酸付加塩を
水素化分解あるいは酸分解すると、抗トロンビン作用を
有する下記一般式（ＩＶ）で表わされるＮ２−クマリン
スルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩が得
られる。
（上記一般式（ＩＶ）中でＲおよびＲ゛は上記一般式（
１）において定義したとおりである。
１）において定義したとおりである。
）Ｎａ一置換−Ｎゝ−クマリンスルホニルアルギニンア
ミド類（１）またはその酸付加塩の水素化分解および酸
分解方法について概説すれば次のとおりである。酸分解
に使用される酸としては塩化水素、臭化水素、フッ化水
素などのハロゲン化水素、トリフルオロ酢酸、トリフル
オロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸などの有機酸を挙げ
ることができる。
ミド類（１）またはその酸付加塩の水素化分解および酸
分解方法について概説すれば次のとおりである。酸分解
に使用される酸としては塩化水素、臭化水素、フッ化水
素などのハロゲン化水素、トリフルオロ酢酸、トリフル
オロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸などの有機酸を挙げ
ることができる。
酸分解は上述した酸力存在下、無溶媒あるいはメタ／−
ル、エタノールなどのアルコール；テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテル；酢酸などの有機酸；酢酸
エチルなどのエステル等の有機溶媒中−１０′Ｃ〜１０
０゜Ｃ，通常は室温で、ＮＣ一置換一Ｎ２−クマリンス
ルホニルアルギニンアミド類（１）またはその酸付加塩
を処理することによつて行われる。酸分解に要する時間
は使用する酸および溶媒、保護基であるＮＣ一置換基の
種類ならびに処理温度によつて異なるが、１紛ないし２
柵間てある。分解終了後、溶媒および過剰の酸を除去す
るか、あるいはエーテル、石油エーテル、炭化水素など
の不活性溶媒を反応混合物中に加えて生成する沈澱をろ
過することによりＮ２−クマリンスルホニルアルギニン
アミド類（ＩＶ）またはその酸付加塩が得られる。通常
酸を過剰に用いるため保護基を除去して得られるＮ２−
クマリンスルホニルアルギニンアミド類（ＩＶ）は使用
した酸と酸付加塩を形成するが、これを中和することに
よりＮ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類（Ｉ
Ｖ）が容易に得られる。水素化分解は一般的な還元水素
化によつて行われるが接触的水素化分解が有利である。
ル、エタノールなどのアルコール；テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテル；酢酸などの有機酸；酢酸
エチルなどのエステル等の有機溶媒中−１０′Ｃ〜１０
０゜Ｃ，通常は室温で、ＮＣ一置換一Ｎ２−クマリンス
ルホニルアルギニンアミド類（１）またはその酸付加塩
を処理することによつて行われる。酸分解に要する時間
は使用する酸および溶媒、保護基であるＮＣ一置換基の
種類ならびに処理温度によつて異なるが、１紛ないし２
柵間てある。分解終了後、溶媒および過剰の酸を除去す
るか、あるいはエーテル、石油エーテル、炭化水素など
の不活性溶媒を反応混合物中に加えて生成する沈澱をろ
過することによりＮ２−クマリンスルホニルアルギニン
アミド類（ＩＶ）またはその酸付加塩が得られる。通常
酸を過剰に用いるため保護基を除去して得られるＮ２−
クマリンスルホニルアルギニンアミド類（ＩＶ）は使用
した酸と酸付加塩を形成するが、これを中和することに
よりＮ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類（Ｉ
Ｖ）が容易に得られる。水素化分解は一般的な還元水素
化によつて行われるが接触的水素化分解が有利である。
接触的水素化分解は水素活性化触媒の存在下水素雰囲気
中で行われる。水素活性化触媒としては通常、ラネーニ
ツケル、パラジウム、白金等が用いられる。反応溶媒と
してはメタノール、エタノールなどのアルコール、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル、酢酸、プ
ロピオン酸などの有機酸およびこれら２以上の混合溶媒
などの不活性溶媒を用いることができる。反応温度はグ
アニジノ基の保護基および触媒の活性に応じて適宜選ば
れるが、通常０゜Ｃないし溶媒の沸点である。水素圧は
反応温度および触媒の活性によつて異なるが１気圧以上
であれば十分である。反応時間は触媒の活性、反応温度
、水素圧等によつて大きく異なるが、２時間から１２？
？？間程度である。水素化分解後触媒を枦去して溶媒を
留去するとＮ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド
類（ＩＶ）またはその酸付加塩が得られる。
中で行われる。水素活性化触媒としては通常、ラネーニ
ツケル、パラジウム、白金等が用いられる。反応溶媒と
してはメタノール、エタノールなどのアルコール、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル、酢酸、プ
ロピオン酸などの有機酸およびこれら２以上の混合溶媒
などの不活性溶媒を用いることができる。反応温度はグ
アニジノ基の保護基および触媒の活性に応じて適宜選ば
れるが、通常０゜Ｃないし溶媒の沸点である。水素圧は
反応温度および触媒の活性によつて異なるが１気圧以上
であれば十分である。反応時間は触媒の活性、反応温度
、水素圧等によつて大きく異なるが、２時間から１２？
？？間程度である。水素化分解後触媒を枦去して溶媒を
留去するとＮ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド
類（ＩＶ）またはその酸付加塩が得られる。
Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類（ＩＶ）
の酸付加塩を中和すると容易にＮ２−クマリンスルホニ
ルアルギニンアミド類（ＩＶ）が得られる。Ｎ２−クマ
リンスルホニルアルギニンアミド類（ＩＶ）およびその
酸付加塩は、水、エーテル、アルコール、アセトン等の
溶媒を２以上混合した溶媒を用いて再結晶することによ
り、あるいはこれをアルコール等の溶媒に溶解して後エ
ーテルを加えてこれを沈澱させることにより精製される
。次にこのようにして本発明化合物であるＮＣ−置換−
Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類（１）お
よびその酸付加塩を水素化分解あるいは酸分解して得ら
れるＮ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類（Ｉ
Ｖ）およびその酸付加塩の薬理効果を説明する。既述の
とおりＮ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類（
■）およびその酸付加塩は抗トロンビン作用を有するの
で、診断薬として使用されるほか、血栓症等の治療に使
用され得る。
の酸付加塩を中和すると容易にＮ２−クマリンスルホニ
ルアルギニンアミド類（ＩＶ）が得られる。Ｎ２−クマ
リンスルホニルアルギニンアミド類（ＩＶ）およびその
酸付加塩は、水、エーテル、アルコール、アセトン等の
溶媒を２以上混合した溶媒を用いて再結晶することによ
り、あるいはこれをアルコール等の溶媒に溶解して後エ
ーテルを加えてこれを沈澱させることにより精製される
。次にこのようにして本発明化合物であるＮＣ−置換−
Ｎ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類（１）お
よびその酸付加塩を水素化分解あるいは酸分解して得ら
れるＮ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類（Ｉ
Ｖ）およびその酸付加塩の薬理効果を説明する。既述の
とおりＮ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類（
■）およびその酸付加塩は抗トロンビン作用を有するの
で、診断薬として使用されるほか、血栓症等の治療に使
用され得る。
そこで既知の抗トロンビン剤であるＴＡＭＥ（Ｎ２（ｐ
−トリルスルホニル）上−アルギニンメチルエス！テル
）とＮ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類（■
）およびその酸付加塩の抗トロンビン作用をフィブリノ
ーゲン凝固時間を測定して比較した。フィブリノーゲン
の凝固時間の測定は次のようにして行つた。
１牛フィブリノーゲン（コーン フ
ラクシヨン１（ＣＯｈｎＦｒａｃｔｊＯｎｌ）、アーマ
ー（ＡｒｍＯｕｒ）社製））１５０ｍ９を４０ｍｔのボ
レート サライン バッファ（ＢＯｒａｔｅＳａｌｌｎ
ｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．４））に溶解した溶液０．８
ＴｒＬ１と０．１ｍ１のポルート サライン バッファ
（対照試料）または試料溶液を氷冷下で混和し、さらに
５ｕｎｉｔｓ／Ｔｒｔｔのトロンビン（持田製薬（株）
製試薬）０．１ｍｔを氷冷下で添加してよく混和し直ち
に２５℃の恒温槽に移す。恒温槽に入れた瞬間にストッ
プウォッチを始動させ、フィブリン系を認めた時までの
時間を測定した。試料無添加の楊合（対照実験）の凝固
時間は５０〜５鍬であつた。実験結果を表−１に示す。
表−１で凝固時間を２倍に延長する濃度とは、対照実験
ての凝固時間５０−関秒を凝固時間１００〜１１部２に
延長するのに必要な濃度を表わす。なお、ＴＡＭＥにつ
いては、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１００
μＭてあつた。下記表−１においてＮＣ一置換−Ｎ２−
クマリンスルホニルアルギニンアミド類（１）を水素化
分解あるいは酸分解して得られるＮ２−クマリンスルホ
ニルアルギニンアミド類（■）またはその酸付加塩はＲ
，Ｒ″および付加物を特定することによつて表わす。次
に本発明化合物の製造方法を実施例にて具体的に説明す
る。
−トリルスルホニル）上−アルギニンメチルエス！テル
）とＮ２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類（■
）およびその酸付加塩の抗トロンビン作用をフィブリノ
ーゲン凝固時間を測定して比較した。フィブリノーゲン
の凝固時間の測定は次のようにして行つた。
１牛フィブリノーゲン（コーン フ
ラクシヨン１（ＣＯｈｎＦｒａｃｔｊＯｎｌ）、アーマ
ー（ＡｒｍＯｕｒ）社製））１５０ｍ９を４０ｍｔのボ
レート サライン バッファ（ＢＯｒａｔｅＳａｌｌｎ
ｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．４））に溶解した溶液０．８
ＴｒＬ１と０．１ｍ１のポルート サライン バッファ
（対照試料）または試料溶液を氷冷下で混和し、さらに
５ｕｎｉｔｓ／Ｔｒｔｔのトロンビン（持田製薬（株）
製試薬）０．１ｍｔを氷冷下で添加してよく混和し直ち
に２５℃の恒温槽に移す。恒温槽に入れた瞬間にストッ
プウォッチを始動させ、フィブリン系を認めた時までの
時間を測定した。試料無添加の楊合（対照実験）の凝固
時間は５０〜５鍬であつた。実験結果を表−１に示す。
表−１で凝固時間を２倍に延長する濃度とは、対照実験
ての凝固時間５０−関秒を凝固時間１００〜１１部２に
延長するのに必要な濃度を表わす。なお、ＴＡＭＥにつ
いては、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１００
μＭてあつた。下記表−１においてＮＣ一置換−Ｎ２−
クマリンスルホニルアルギニンアミド類（１）を水素化
分解あるいは酸分解して得られるＮ２−クマリンスルホ
ニルアルギニンアミド類（■）またはその酸付加塩はＲ
，Ｒ″および付加物を特定することによつて表わす。次
に本発明化合物の製造方法を実施例にて具体的に説明す
る。
実施例１
４−エチルー１−（ＮＯ−ニトローＬ−アルギニル）ピ
ペリジン・塩酸塩３．０ｙ（０．００８６モル）を水１
０ｍ１およびジオキサン３０ｍ１からなる混合溶蜆に溶
解し、炭酸カリウム２．４ｑ（０．０１７モル）および
６−クマリンスルホニルクロリド２．３５ｙ（０．００
９６モル）を室温で攪拌しながら加える。
ペリジン・塩酸塩３．０ｙ（０．００８６モル）を水１
０ｍ１およびジオキサン３０ｍ１からなる混合溶蜆に溶
解し、炭酸カリウム２．４ｑ（０．０１７モル）および
６−クマリンスルホニルクロリド２．３５ｙ（０．００
９６モル）を室温で攪拌しながら加える。
香・温で３時間攪拌後、析出する沈澱物を？去し、オ層
を分液して除く。ジオキサンを留去して得られる粘稠な
油状物質をクロロホルムで抽出し、不溶物を沖去する。
クロロホルムを留去し、１０％メタノール含有クロロホ
ルムを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで単離精製し、７１％の収率で４−エチルー１−（Ｎ
Ｃ−ニトローＮ２−６−クマリンスルホニル）上−アル
ギニル）ピペリジンの粉体を得る。元素分析：Ｃ２２Ｈ
３ＯＯ７Ｎ６Ｓとして実施例２ ４−エチルー１−（ＮＯ−ニトローＬ−アルギニル）ピ
ペリジン・塩酸塩３．０ｙ（０．００８６モル）をクロ
ロホルム５０ｍ１に懸濁させ、トリエチルアミン３．５
ｙ（０．０３４モル）および３−エチルー６−クマリン
スルホニルクロリド２．６２ｙ（０．００９６モル）を
氷冷下攪拌しつつ加える。
を分液して除く。ジオキサンを留去して得られる粘稠な
油状物質をクロロホルムで抽出し、不溶物を沖去する。
クロロホルムを留去し、１０％メタノール含有クロロホ
ルムを溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで単離精製し、７１％の収率で４−エチルー１−（Ｎ
Ｃ−ニトローＮ２−６−クマリンスルホニル）上−アル
ギニル）ピペリジンの粉体を得る。元素分析：Ｃ２２Ｈ
３ＯＯ７Ｎ６Ｓとして実施例２ ４−エチルー１−（ＮＯ−ニトローＬ−アルギニル）ピ
ペリジン・塩酸塩３．０ｙ（０．００８６モル）をクロ
ロホルム５０ｍ１に懸濁させ、トリエチルアミン３．５
ｙ（０．０３４モル）および３−エチルー６−クマリン
スルホニルクロリド２．６２ｙ（０．００９６モル）を
氷冷下攪拌しつつ加える。
０℃て２４時間攪拌後、水３０ｍ１を加え洗浄し、分液
して水層を除く。
して水層を除く。
硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを留去して得ら
れる粘稠な油状物質を実施例１と同様にしてシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製すると４３％の収率で
４−エチルー１−（ＮＣ−ニトローＮ２−（３−エチル
ー６−クマリンスルホニル）上−アルギニル）ピペリジ
ンの粉体が得られる。元素分析：Ｃ２４Ｈ３４Ｏ７Ｎ６
Ｓとして実施例３ ４−（ＮＣ，ＮＣ−ジベンジルオキシカルボニルーＬ−
アルギニル）モルホリン・塩酸塩３．０ｙ・（４）．０
０５５モル）をジクロロメタン５０ｍＬに懸濁させ、ト
リエチルアミン１．７ｑ（０．０１７モル）および６−
クマリンスルホニルクロリド１．６２ｇ（４）．００６
６モル）を氷冷下攪拌しつつ加える。
れる粘稠な油状物質を実施例１と同様にしてシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製すると４３％の収率で
４−エチルー１−（ＮＣ−ニトローＮ２−（３−エチル
ー６−クマリンスルホニル）上−アルギニル）ピペリジ
ンの粉体が得られる。元素分析：Ｃ２４Ｈ３４Ｏ７Ｎ６
Ｓとして実施例３ ４−（ＮＣ，ＮＣ−ジベンジルオキシカルボニルーＬ−
アルギニル）モルホリン・塩酸塩３．０ｙ・（４）．０
０５５モル）をジクロロメタン５０ｍＬに懸濁させ、ト
リエチルアミン１．７ｑ（０．０１７モル）および６−
クマリンスルホニルクロリド１．６２ｇ（４）．００６
６モル）を氷冷下攪拌しつつ加える。
室温で２時間攪拌後、水３０ｍｔを加えて洗浄し、硫酸
ナトリウムフで乾燥後ジクロロメタンを留去して得られ
る粘稠油状物質を実施例１と同様にしてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで単離精製すると３０％の収率で
４−（ＮＣ，ＮＣ−ジベンジルオキシカルボニルーＮ２
−（６−クマリンスルホニル）上−アルギニル）モルホ
リンの粉体が得られる。元素分析：Ｃ３５Ｈ３７Ｏ，Ｏ
Ｎ５Ｓとしてその他各種のＮＣ一置換−Ｎ２−クマリン
スルホニルアルギニンアミド類（１）を上記実施例の方
法に従つて合成した。
ナトリウムフで乾燥後ジクロロメタンを留去して得られ
る粘稠油状物質を実施例１と同様にしてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで単離精製すると３０％の収率で
４−（ＮＣ，ＮＣ−ジベンジルオキシカルボニルーＮ２
−（６−クマリンスルホニル）上−アルギニル）モルホ
リンの粉体が得られる。元素分析：Ｃ３５Ｈ３７Ｏ，Ｏ
Ｎ５Ｓとしてその他各種のＮＣ一置換−Ｎ２−クマリン
スルホニルアルギニンアミド類（１）を上記実施例の方
法に従つて合成した。
その結果を実施例１〜３の＊８結果とあわせて表−１に
示す。表−１においてＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンスル
ホニルアルギニンアミド類はＸ，Ｙ，ＲおよびＲ″を特
定することによつて表わす。
示す。表−１においてＮＣ一置換−Ｎ２−クマリンスル
ホニルアルギニンアミド類はＸ，Ｙ，ＲおよびＲ″を特
定することによつて表わす。
なお、本発明に包含される化合物は本発明の要旨を超え
ない限り、これら実施例で合成された化合物に限定され
るものではない。
ない限り、これら実施例で合成された化合物に限定され
るものではない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記一般
式（ I ）中でＸおよびＹは水素原子またはニトロ基、
トシル基、トリチル基およびオキシカルボニル基から選
ばれるグアニジノ基の保護基を表わし（ただしＸおよび
Ｙのうち少なくとも一つはグアニジノ基の保護基を表わ
す。 ）、Ｒは式▲数式、化学式、表等があります▼（式中で
Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０の
アルキル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５のアラルキル基または
Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシカルボニル基で置換さ
れたＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わす。）、Ｃ
＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基で置換された４−アルキ
ルピペリジノ基、モルフォリノ基またはＣ＿１〜Ｃ＿１
＿０のアルキル基もしくはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアシル
基で置換された４−置換−１−ピペラジニル基を表わす
。また、Ｒ′は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のア
ルキル基を表わす。）で表わされるＮ＾Ｇ−置換−Ｎ＾
２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類およびその
酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51000249A JPS6047268B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Ｎ▲ｇ▼−置換−ｎ↑２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51000249A JPS6047268B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Ｎ▲ｇ▼−置換−ｎ↑２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5283665A JPS5283665A (en) | 1977-07-12 |
| JPS6047268B2 true JPS6047268B2 (ja) | 1985-10-21 |
Family
ID=11468664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51000249A Expired JPS6047268B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Ｎ▲ｇ▼−置換−ｎ↑２−クマリンスルホニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6047268B2 (ja) |
-
1976
- 1976-01-01 JP JP51000249A patent/JPS6047268B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5283665A (en) | 1977-07-12 |
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