JPS5941991B2 - Ｎ↑２−置換アルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 - Google Patents
Ｎ↑２−置換アルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法Info
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- JPS5941991B2 JPS5941991B2 JP9641775A JP9641775A JPS5941991B2 JP S5941991 B2 JPS5941991 B2 JP S5941991B2 JP 9641775 A JP9641775 A JP 9641775A JP 9641775 A JP9641775 A JP 9641775A JP S5941991 B2 JPS5941991 B2 JP S5941991B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は血液凝固系に関与する重要なたんぱく質分解酵
素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を有する
Ｎ２−置換アルギニンアミド類またはその酸付加塩の製
造方法に関する。
素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を有する
Ｎ２−置換アルギニンアミド類またはその酸付加塩の製
造方法に関する。
本発明方法によつて得られるＮ２−置換アルギニンアミ
ド類またはその酸付加塩はトロンビンの阻害剤として強
い抗トロンビン作用を示し、医薬上血液凝固を抑制する
特異な生理活性物質であり、抗トロンビン作用が持続的
であるという特徴を有する。
ド類またはその酸付加塩はトロンビンの阻害剤として強
い抗トロンビン作用を示し、医薬上血液凝固を抑制する
特異な生理活性物質であり、抗トロンビン作用が持続的
であるという特徴を有する。
本発明はこのように有用なＮ２−置換アルギニンアミド
類またはその酸付加塩の製法を提供することを目的とす
るものであり、この目的は下記一特公 昭５９−４１９
９１ 般式（Ｉ） 門 ＼ Ｃ−Ｎ−（ＣＨ２）３−ＣＨＣＯＲ ＨＮ／ １１ ｌＹＨＮ−ＳＯ２−Ｒ’ （Ｉ） （上記一般式（Ｉ）中でＸおよびＹは水素原子またはグ
アニジノ基の保護基を表わし（ただしＸおよびＹのうち
少なくとも一つはグアニジノ基の保Ｒ、／ 護基を表わす。
類またはその酸付加塩の製法を提供することを目的とす
るものであり、この目的は下記一特公 昭５９−４１９
９１ 般式（Ｉ） 門 ＼ Ｃ−Ｎ−（ＣＨ２）３−ＣＨＣＯＲ ＨＮ／ １１ ｌＹＨＮ−ＳＯ２−Ｒ’ （Ｉ） （上記一般式（Ｉ）中でＸおよびＹは水素原子またはグ
アニジノ基の保護基を表わし（ただしＸおよびＹのうち
少なくとも一つはグアニジノ基の保Ｒ、／ 護基を表わす。
）、Ｒは一般式（１）−Ｎ（式＼Ｒ、中Ｒ１およびＲ２
は水素原子またはアルキル基を表、イー＝、、わす。
は水素原子またはアルキル基を表、イー＝、、わす。
）または一般式（２）−ＮＺ（式中ｚはメチ＼一ーー／
レン基−ＣＨ２−およびモノ置換メチレン基〜■一（Ｒ
３はアルキル基を表わす。
レン基−ＣＨ２−およびモノ置換メチレン基〜■一（Ｒ
３はアルキル基を表わす。
）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−０−お
よびチオ基−５−から選択されるｏまたは１以上の基が
任意の順序に結合した２価基を表わし、ｗは℃Ｖ、１１
２１〕、゛α１＞、゛αＩＸ・・・・ でＲ’はアルキル基またはアルコキシ基を表わす。
よびチオ基−５−から選択されるｏまたは１以上の基が
任意の順序に結合した２価基を表わし、ｗは℃Ｖ、１１
２１〕、゛α１＞、゛αＩＸ・・・・ でＲ’はアルキル基またはアルコキシ基を表わす。
）、□・９１・□または
□１０を表わす。
）で表わされるＮＧ−置換−Ｎ２一置換アルギニンアミ
ド類またはその酸付加塩のグアニジノ基の保護基である
ＮＧ−置換基を分解除去して下記一般式（■）ノμ′−
ノ４曝ｒ） − −一 − こ ′ニンアミド類ま
たはその酸付加塩はトロンビンの上血液凝固を抑制する
特異な生理箔ＪＥ物貿であリ、抗トロンビン作用が持続
的であるという特徴を有−５Ｑ０本発明はこのように有
用なＮ２一置換アルギニンアミド類またはその酸付加塩
の製法を提供することを目的とするものであり、この目
的は下記一般式（１）（上記一般式（１）中でＸおよび
Ｙは水素原子またはグアニジノ基の保護基を表わし（た
だしＸおよびＹのうち少なくとも一つはグアニジノ基の
保／護基を表わす。
ド類またはその酸付加塩のグアニジノ基の保護基である
ＮＧ−置換基を分解除去して下記一般式（■）ノμ′−
ノ４曝ｒ） − −一 − こ ′ニンアミド類ま
たはその酸付加塩はトロンビンの上血液凝固を抑制する
特異な生理箔ＪＥ物貿であリ、抗トロンビン作用が持続
的であるという特徴を有−５Ｑ０本発明はこのように有
用なＮ２一置換アルギニンアミド類またはその酸付加塩
の製法を提供することを目的とするものであり、この目
的は下記一般式（１）（上記一般式（１）中でＸおよび
Ｙは水素原子またはグアニジノ基の保護基を表わし（た
だしＸおよびＹのうち少なくとも一つはグアニジノ基の
保／護基を表わす。
）、Ｒは一般式（１）−Ｎ （式・
Ｖ中Ｒ１およびＲ２は水素原子またはアルキル基を表
わす。
Ｖ中Ｒ１およびＲ２は水素原子またはアルキル基を表
わす。
）または一般式（２）−ＮＺ（式中Ｚはメチ（ノレン基
−ＣＨ２−およびモノ置換メチレン基φ′−（Ｒ３はア
ルキル基を表わす。
−ＣＨ２−およびモノ置換メチレン基φ′−（Ｒ３はア
ルキル基を表わす。
）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−０−お
よびチオ基−Ｓ−から選択されるＯまたは１以上の基が
任意の順序に結合した２価基を表わし、ｋはコ丁へゝイ
７゜ゝ〉、］「゛〕″″）−一Ｙ（！（式中でビはアル
キル基またはアルコキシ基を表わす。）、ノ川 １
」［７」ま・・・ ゝ庄３−ゴ７０］『？〕を表わす。
よびチオ基−Ｓ−から選択されるＯまたは１以上の基が
任意の順序に結合した２価基を表わし、ｋはコ丁へゝイ
７゜ゝ〉、］「゛〕″″）−一Ｙ（！（式中でビはアル
キル基またはアルコキシ基を表わす。）、ノ川 １
」［７」ま・・・ ゝ庄３−ゴ７０］『？〕を表わす。
）で表わされるＮＧ一置換−Ｎ２一置換アルギニンアミ
ド類またはその酸付加塩のグアニジノ基の保護基である
ＮＧ一置換基を分解除去して下記一般式（）（上記一般
式（）中でＲおよびｋは上記一般式（１）中におけると
同じ意義を有する。）で表わされるＮ２一置換アルギニ
ンアミド類またはその酸付加塩を得ることによつて達成
される。本発明を詳細に説明すると、本発明で原料とし
て用いられるＮＧ一置換−Ｎ２一置換アルギニンアミド
類は上記一般式（１）で表わされるが、上記一般式中の
Ｒを例示すれば次のとおりである。
ド類またはその酸付加塩のグアニジノ基の保護基である
ＮＧ一置換基を分解除去して下記一般式（）（上記一般
式（）中でＲおよびｋは上記一般式（１）中におけると
同じ意義を有する。）で表わされるＮ２一置換アルギニ
ンアミド類またはその酸付加塩を得ることによつて達成
される。本発明を詳細に説明すると、本発明で原料とし
て用いられるＮＧ一置換−Ｎ２一置換アルギニンアミド
類は上記一般式（１）で表わされるが、上記一般式中の
Ｒを例示すれば次のとおりである。
／（１） Ｒ＝−Ｎ の場合
＼
Ｒ１およびＲ２は水素原子または通常炭素数１０以下の
アルキル基を表わす。
アルキル基を表わす。
さらに具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などのア
ルキル基を挙げることができる。（２）′） Ｒ＝ＮＺの場合 （ノ Ｚはメチレン基−ＣＨ２−およびモノ置換メチレン基−
☆ヒ（Ｒ３は通常炭素数１０以下のアルキル基を表わす
。
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などのア
ルキル基を挙げることができる。（２）′） Ｒ＝ＮＺの場合 （ノ Ｚはメチレン基−ＣＨ２−およびモノ置換メチレン基−
☆ヒ（Ｒ３は通常炭素数１０以下のアルキル基を表わす
。
）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−０−お
よびチオ基−Ｓ−から選択されるＯまたは１以上の基が
任意の順序に結合した２価基を表わし、上記の結合する
基の数は通常２０以下である。さらに具体的には上記Ｒ
は１−ピペリジノ基、４−メチル−１−ピペリジノ基、
４−エチル１−ピペリジノ基、１−ヘキサメチレンイミ
ニル基などの１−ポリメチレンイミニル基またはそのア
ルキル置換誘導体；４−モルフオリノ基などのオキサジ
ン系の基：４−（テトラヒドロ１・４−チアジニル）基
などのチアジン系の基等である。
よびチオ基−Ｓ−から選択されるＯまたは１以上の基が
任意の順序に結合した２価基を表わし、上記の結合する
基の数は通常２０以下である。さらに具体的には上記Ｒ
は１−ピペリジノ基、４−メチル−１−ピペリジノ基、
４−エチル１−ピペリジノ基、１−ヘキサメチレンイミ
ニル基などの１−ポリメチレンイミニル基またはそのア
ルキル置換誘導体；４−モルフオリノ基などのオキサジ
ン系の基：４−（テトラヒドロ１・４−チアジニル）基
などのチアジン系の基等である。
また上記一般式（）においてｗは６−クロマニル基
一イル基
榔Ｌ 」もしくはその３
置
換誘導体１ミ『 〉→Ｗ（ビは通常炭素数１０以下のア
ルキル基またはアルコキシ基を表わす。
ルキル基またはアルコキシ基を表わす。
）、２−ジベンゾフラニル基ゝ止ゝ］７ ゝコまたは
ジペンソーｐ を表わす。
ジペンソーｐ を表わす。
上記一般式（１）中でＸおよびＹは水素原子またはグア
ニジノ基の保護基を表わすが、ＸおよびＹのうち少なく
とも一つはグアニジノ基の保護基を表わす。
ニジノ基の保護基を表わすが、ＸおよびＹのうち少なく
とも一つはグアニジノ基の保護基を表わす。
グアニジノ基の保護基としてはニトロ基、トシル基、ト
リチル基またはベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基もしくはｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基などのオキシカルボニル基が挙げられる。ＮＯ一置
換−Ｎ２一置換アルギニンアミド類の酸付加塩としては
ＨＦ．ＨＢｒ．ＨＣｌ等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩
を挙げることができる。
リチル基またはベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル基もしくはｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基などのオキシカルボニル基が挙げられる。ＮＯ一置
換−Ｎ２一置換アルギニンアミド類の酸付加塩としては
ＨＦ．ＨＢｒ．ＨＣｌ等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩
を挙げることができる。
上記一般式（）で表わされるＮＯ一置換一Ｎ２一置換ス
ルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩は通常
、ＮＧ一置換−Ｎ２一置換アルギニン（Ｎ２−置換基は
通常ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル基等のアミノ保護基である。
ルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩は通常
、ＮＧ一置換−Ｎ２一置換アルギニン（Ｎ２−置換基は
通常ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル基等のアミノ保護基である。
）とアミンを酸アジド法、混合酸無水物法、活性化エス
テル法、カルボジイミド法等によつて縮合させて後、Ｎ
２一置換基のみを接触水素化分解または酸加水分解によ
つて選択的に分解除去して得られるＮＧ一置換アルギニ
ンアミドまたはその酸付加塩と下記一般式（）で表わさ
れるスルホニルハロゲニド（上記一般式（）中でＸ′は
ハロゲン原子を表わし、ｗは一般式（）中におけると同
じ意義を有する。
テル法、カルボジイミド法等によつて縮合させて後、Ｎ
２一置換基のみを接触水素化分解または酸加水分解によ
つて選択的に分解除去して得られるＮＧ一置換アルギニ
ンアミドまたはその酸付加塩と下記一般式（）で表わさ
れるスルホニルハロゲニド（上記一般式（）中でＸ′は
ハロゲン原子を表わし、ｗは一般式（）中におけると同
じ意義を有する。
）を溶媒中で塩基の存在下反応させることによつて得ら
れる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有
機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の一般的な無機塩基を挙げ
ることができる。無機塩基は通常水溶液として用いられ
る。塩基はＮＧ一置換アルギニンアミドに対し通常当量
以上使用される。
れる。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有
機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の一般的な無機塩基を挙げ
ることができる。無機塩基は通常水溶液として用いられ
る。塩基はＮＧ一置換アルギニンアミドに対し通常当量
以上使用される。
原料としてＮＯ一置換アルギニンアミドの酸付加塩を使
用する場合は酸付加塩を中和するに十分な量の塩基を追
加して用いることが好ましい。
用する場合は酸付加塩を中和するに十分な量の塩基を追
加して用いることが好ましい。
一般式（）で表わされるスルホニルハロゲニドはＮＧ一
置換アルギニンアミドまたはその酸付加塩に対し通常等
モル使用される。溶媒としては水；塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素などの塩素系溶媒：ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒：
アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなど
のケトン系溶媒：ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、
ピリジン、キノリンなどの塩基性溶媒またはこれら溶媒
を２以上混合したものが用いられる。
置換アルギニンアミドまたはその酸付加塩に対し通常等
モル使用される。溶媒としては水；塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素などの塩素系溶媒：ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒：
アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなど
のケトン系溶媒：ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、
ピリジン、キノリンなどの塩基性溶媒またはこれら溶媒
を２以上混合したものが用いられる。
塩基性溶媒を用いると、これら溶媒は酸受容剤として作
用するので塩基を添加する必要はない。
用するので塩基を添加する必要はない。
反応温度は使用するＮＧ一置換アルギニンアミドおよび
塩基によつて異なるが一般には−１．０℃から溶媒の沸
点までの温度から選ばれる。反応時間は使用するＮＧ一
置換アルギニンアミド、塩基および反応温度によつて異
なるが通常５分から２４時間の範囲から選ばれる。
塩基によつて異なるが一般には−１．０℃から溶媒の沸
点までの温度から選ばれる。反応時間は使用するＮＧ一
置換アルギニンアミド、塩基および反応温度によつて異
なるが通常５分から２４時間の範囲から選ばれる。
反応終了後、溶媒および塩基類を留去し生成した塩類を
水洗して除去した後ＮＧ一置換−Ｎ２置換アルギニンア
ミド類を適当な溶媒で再結晶あるいは再沈澱させること
により精製する。
水洗して除去した後ＮＧ一置換−Ｎ２置換アルギニンア
ミド類を適当な溶媒で再結晶あるいは再沈澱させること
により精製する。
なお反応終了後溶媒を留去した反応混合物をクロマトグ
ラフイ一によつて精製分離することも可能である。クロ
マトグラフイ一展開溶媒は一般にクロロホルムもしくは
塩化メチレン等の塩素系溶媒またはアルコールを含有し
たこれら塩素系溶媒が用いられる。本発明は、既述のと
おり上記一般式（１）で表わされるＮＯ一置換−Ｎ２一
置換スルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩
のグアニジノ基の保護基であるＮＯ−置換基を分解除去
して、上記一般式（）で表わされるＮ２一置換アルギニ
ンアミド類またはその酸付加塩を製造するのであるが、
その分解除去方法としては、一般に、酸分解あるいは水
素化分解が適用される。
ラフイ一によつて精製分離することも可能である。クロ
マトグラフイ一展開溶媒は一般にクロロホルムもしくは
塩化メチレン等の塩素系溶媒またはアルコールを含有し
たこれら塩素系溶媒が用いられる。本発明は、既述のと
おり上記一般式（１）で表わされるＮＯ一置換−Ｎ２一
置換スルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩
のグアニジノ基の保護基であるＮＯ−置換基を分解除去
して、上記一般式（）で表わされるＮ２一置換アルギニ
ンアミド類またはその酸付加塩を製造するのであるが、
その分解除去方法としては、一般に、酸分解あるいは水
素化分解が適用される。
酸分解に使用される酸としては塩化水素、臭化水素、フ
ツ化水素などの・・ロゲン化水素、トリフルオロ酢酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸などの有機
酸を挙げることができる。
ツ化水素などの・・ロゲン化水素、トリフルオロ酢酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸などの有機
酸を挙げることができる。
酸分解は上述した酸の存在下、無溶媒あるいはメタノー
ル、エタノールなどのアルコール；テトラヒドロフラン
、ジオキサン、アニソールなどのエーテル；酢酸などの
有機酸：酢酸エチルなどのエステル等の有機溶媒中−１
０℃〜１００℃、通常は室温でＮＧ−置換−Ｎ２一置換
アルギニンアミド類またはその酸付加塩を処理すること
によつて行われる。酸分解に要する時間は使用する酸お
よび溶媒、保護基であるＮＧ一置換基の種類ならびに処
理温度によつて異なるが、１０分ないし２４時間である
。分解終了後、溶媒および過剰の酸を除去するかあるい
はエーテル、石油エーテル、炭化水素などの不活性溶媒
を反応混合物中に加えて生成する沈澱を沢過することに
よりＮ２一置換アルギニンアミド類またはその酸付加塩
が得られる。通常、酸を過剰に用いるので保護基を除去
して得られるＮ２−置換アルギニンアミド類は使用した
酸と酸付加塩を形成するが、これを中和することにより
Ｎ２一置換アルギニンアミド類が容易に得られる。水素
化分解は一般的な還元水素化によつて行われるが接触的
水素化分解が有利である。
ル、エタノールなどのアルコール；テトラヒドロフラン
、ジオキサン、アニソールなどのエーテル；酢酸などの
有機酸：酢酸エチルなどのエステル等の有機溶媒中−１
０℃〜１００℃、通常は室温でＮＧ−置換−Ｎ２一置換
アルギニンアミド類またはその酸付加塩を処理すること
によつて行われる。酸分解に要する時間は使用する酸お
よび溶媒、保護基であるＮＧ一置換基の種類ならびに処
理温度によつて異なるが、１０分ないし２４時間である
。分解終了後、溶媒および過剰の酸を除去するかあるい
はエーテル、石油エーテル、炭化水素などの不活性溶媒
を反応混合物中に加えて生成する沈澱を沢過することに
よりＮ２一置換アルギニンアミド類またはその酸付加塩
が得られる。通常、酸を過剰に用いるので保護基を除去
して得られるＮ２−置換アルギニンアミド類は使用した
酸と酸付加塩を形成するが、これを中和することにより
Ｎ２一置換アルギニンアミド類が容易に得られる。水素
化分解は一般的な還元水素化によつて行われるが接触的
水素化分解が有利である。
接触的水素化分解は水素活性化触媒の存在下水素雰囲気
中で行われる。水素活性化触媒としては通常、ラネーニ
ツケル、パラジウム、白金等が用いられる。反応溶媒と
してはメタノール、エタノールなどのアルコール；ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル；酢酸、プ
ロピオン酸などの有機酸またはこれら２以上の混合溶媒
などの不活性溶媒を用いることができる。反応温度はグ
アニジノ基の保護基および触媒の活性に応じて適宜選ば
れるが、通常０℃ないし溶媒の沸点である。水素圧は反
応温度および触媒の活性によつて異なるが１気圧以上で
あれば十分である。反応時間は触媒の活性、反応温度、
水素圧等によつて大きく異なるが、２時間から１２０時
間程度である。水素化分解後触媒を沢去して溶媒を留去
するとＮ２一置換アルギニンアミド類またはその酸付加
塩が得られる。
中で行われる。水素活性化触媒としては通常、ラネーニ
ツケル、パラジウム、白金等が用いられる。反応溶媒と
してはメタノール、エタノールなどのアルコール；ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル；酢酸、プ
ロピオン酸などの有機酸またはこれら２以上の混合溶媒
などの不活性溶媒を用いることができる。反応温度はグ
アニジノ基の保護基および触媒の活性に応じて適宜選ば
れるが、通常０℃ないし溶媒の沸点である。水素圧は反
応温度および触媒の活性によつて異なるが１気圧以上で
あれば十分である。反応時間は触媒の活性、反応温度、
水素圧等によつて大きく異なるが、２時間から１２０時
間程度である。水素化分解後触媒を沢去して溶媒を留去
するとＮ２一置換アルギニンアミド類またはその酸付加
塩が得られる。
かくして得られるＮ２一置換アルギニンアミド類および
その酸付加塩は水、エーテル、アルコール、アセトン等
の溶媒を２以上混合した溶媒を用いて再結晶することに
より、あるいはこれをアルコール等の溶媒に溶解して後
エーテルを加えて、これを沈澱させることにより精製さ
れる。
その酸付加塩は水、エーテル、アルコール、アセトン等
の溶媒を２以上混合した溶媒を用いて再結晶することに
より、あるいはこれをアルコール等の溶媒に溶解して後
エーテルを加えて、これを沈澱させることにより精製さ
れる。
次に本発明方法によつて得られる一般式（）で表わされ
るＮ２一置換アルギニンアミド類およびその酸付加塩の
薬理効果を説明する。
るＮ２一置換アルギニンアミド類およびその酸付加塩の
薬理効果を説明する。
既述のとおり本発明方法で得られるＮ２一置換アルギニ
ンアミド類およびその酸付加塩は抗トロンビン作用を有
するので、診断薬として使用されるほか、血栓症などの
予防または治療に使用され得る。
ンアミド類およびその酸付加塩は抗トロンビン作用を有
するので、診断薬として使用されるほか、血栓症などの
予防または治療に使用され得る。
そこで既知の抗トロンビン剤であるＴＡＭＥ（Ｎ２（Ｐ
−トリルスルホニル）−Ｌ−アルギニンメチルエステル
）と一般式（）で表わされるＮ２一置換アルギニンアミ
ド類およびその酸付加塩の抗トロンビン作用をフイブリ
ノーゲン凝固時間を測定して比較した。
−トリルスルホニル）−Ｌ−アルギニンメチルエステル
）と一般式（）で表わされるＮ２一置換アルギニンアミ
ド類およびその酸付加塩の抗トロンビン作用をフイブリ
ノーゲン凝固時間を測定して比較した。
フイブリノーゲンの凝固時間の測定は次のようにして行
つた。
つた。
牛フイブリノーゲン（コーンフラクシヨン１（ＣＯｈｎ
ＦｒａｃｔｉＯｎｌ）アーマ一（ＡｒｍＯｕｒ）社製）
１５０ηを４０ｍ１のボレートサラインバツフア（ＢＯ
ｒａｔｅＳａｌｉｎｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．４））に
溶解した溶液０．８ｍ１と０．１ｍ１のボレートサライ
ンバツフア（対照試料）または試料溶液を氷冷下で混和
し、さらに５ｕｎｉｔｓ／ｍｌのトロンビン（持出製薬
（株）製試薬）０．１ｍ１を氷冷下で添加してよく混和
し直ちに２５℃の恒温槽に移す。
ＦｒａｃｔｉＯｎｌ）アーマ一（ＡｒｍＯｕｒ）社製）
１５０ηを４０ｍ１のボレートサラインバツフア（ＢＯ
ｒａｔｅＳａｌｉｎｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．４））に
溶解した溶液０．８ｍ１と０．１ｍ１のボレートサライ
ンバツフア（対照試料）または試料溶液を氷冷下で混和
し、さらに５ｕｎｉｔｓ／ｍｌのトロンビン（持出製薬
（株）製試薬）０．１ｍ１を氷冷下で添加してよく混和
し直ちに２５℃の恒温槽に移す。
恒温槽に入れた瞬間にストツプウオツチを始動させ、フ
イプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実絢の凝固時間は５０〜５５秒であつた
。実験結果を表−２に示す。表−２で凝固時間を２倍に
延長する濃度とは、対照実験での凝固時間５０〜５５秒
を凝固時間１００〜１１０秒に延長するのに必要な濃度
を表わす。ＴＡＭＥについては、その凝固時間を２倍に
延長する濃度は１１００μＭであつた。
イプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実絢の凝固時間は５０〜５５秒であつた
。実験結果を表−２に示す。表−２で凝固時間を２倍に
延長する濃度とは、対照実験での凝固時間５０〜５５秒
を凝固時間１００〜１１０秒に延長するのに必要な濃度
を表わす。ＴＡＭＥについては、その凝固時間を２倍に
延長する濃度は１１００μＭであつた。
なお下記表〜２において一般式（）で表わされるＮ２−
置換アルギニンアミド類は表中のＲ、Ｒ′および付加物
を特定することによつて表わす。
置換アルギニンアミド類は表中のＲ、Ｒ′および付加物
を特定することによつて表わす。
次に本発明を実施例にて具体的に説明するが、その要旨
を超えない限り、本発明はこれら実施例に限定されない
。実施例 １ ４−エチル−１−（ＮＧ−ニトロ−Ｎ２−（６クロマン
スルホニル）−Ｌ−アルギニル）ピペリジン１．２７（
０．００２０モル）にアニソール０．６４７（０．００
６０モル）およびフツ化水素３ｍ１をドライアイス−ア
セトン冷却下加え、氷冷下３０分間攪拌する。
を超えない限り、本発明はこれら実施例に限定されない
。実施例 １ ４−エチル−１−（ＮＧ−ニトロ−Ｎ２−（６クロマン
スルホニル）−Ｌ−アルギニル）ピペリジン１．２７（
０．００２０モル）にアニソール０．６４７（０．００
６０モル）およびフツ化水素３ｍ１をドライアイス−ア
セトン冷却下加え、氷冷下３０分間攪拌する。
氷冷下フツ化水素を減圧留去し、残存している油状物質
に無水エーテル１００Ｗ１１を加え、よく洗浄する。エ
ーテル層をデカンテーシヨンにより除き、得られた粉末
をメタノールに溶解し、エーテルを加えて再沈澱すると
６３％の収率で粉体状の４−エチル−１−（Ｎ２−（６
クロマンスルホニル）−Ｌ−アルギニル）ピペリジンの
フツ化水素塩が得られる。元素分析 Ｃ２２Ｈ３６Ｏ４
Ｎ５Ｓ−ＨＦとして実施例 ２４−エチル〜１ （ＮＯ ニトロ Ｎ２ （ １・ ４−ベンゾジオキサン−６−スルホニル）−Ｌアルギニ
ル）ピベリジン１．２ｆ７（０．００２０モル）をエタ
ノール３０ｍ１および酢酸１０ｍ１からなる溶媒に溶解
し、パラジウム一黒０．１ｙの存在下、室温で水素ガス
を導入する。
に無水エーテル１００Ｗ１１を加え、よく洗浄する。エ
ーテル層をデカンテーシヨンにより除き、得られた粉末
をメタノールに溶解し、エーテルを加えて再沈澱すると
６３％の収率で粉体状の４−エチル−１−（Ｎ２−（６
クロマンスルホニル）−Ｌ−アルギニル）ピペリジンの
フツ化水素塩が得られる。元素分析 Ｃ２２Ｈ３６Ｏ４
Ｎ５Ｓ−ＨＦとして実施例 ２４−エチル〜１ （ＮＯ ニトロ Ｎ２ （ １・ ４−ベンゾジオキサン−６−スルホニル）−Ｌアルギニ
ル）ピベリジン１．２ｆ７（０．００２０モル）をエタ
ノール３０ｍ１および酢酸１０ｍ１からなる溶媒に溶解
し、パラジウム一黒０．１ｙの存在下、室温で水素ガス
を導入する。
３０時間で反応を終り、触媒を沢去し、溶媒を減圧留去
すると粘稠な油状物質が得られる。
すると粘稠な油状物質が得られる。
この油状物質をメタノールに溶解後エーテルを加えて再
沈澱すると、８５％の収率で粉体状の４−エチル−１−
（Ｎ２−（１・４−ベンゾジオキサン−６−スルホニル
）−Ｌ−アルギニル）ピペリジンの酢酸塩が得られる。
実施例 ３４−エチル−１−（ＮＧ，・ＮＧ−ジベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ２−（２Ｈ−３・４−ジヒトロ
ー１・５−ベンゾジオキセピンーJメ[スルホニル）−Ｌ
−アルギニル）ピペリジン２．０ｙ（０．００２６モル
）をエタノール５０ｍ１および酢酸１０ｍ１からなる混
合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−カーボンの存在下
、室温で水素ガスを導入する。
沈澱すると、８５％の収率で粉体状の４−エチル−１−
（Ｎ２−（１・４−ベンゾジオキサン−６−スルホニル
）−Ｌ−アルギニル）ピペリジンの酢酸塩が得られる。
実施例 ３４−エチル−１−（ＮＧ，・ＮＧ−ジベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ２−（２Ｈ−３・４−ジヒトロ
ー１・５−ベンゾジオキセピンーJメ[スルホニル）−Ｌ
−アルギニル）ピペリジン２．０ｙ（０．００２６モル
）をエタノール５０ｍ１および酢酸１０ｍ１からなる混
合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−カーボンの存在下
、室温で水素ガスを導入する。
１０時間で反応を終了し、触媒を沢去し、溶媒を減圧留
去すると粘稠な油状物質が得られる。
去すると粘稠な油状物質が得られる。
この油状物質をメタノール−エーテルで再沈澱すると８
１％の収率で粉体状の４−エチル−１（Ｎ２−（２Ｈ−
３・４−ジヒトロー１・５−ベンゾジオキセピンーJメ
[スルホニル）−Ｌ−アルギニル）ピペリジン・酢酸塩
が得られる。その他各種のＮ２一置換アルギニンアミド
類を上記実施例の方法に従つて合成した。
１％の収率で粉体状の４−エチル−１（Ｎ２−（２Ｈ−
３・４−ジヒトロー１・５−ベンゾジオキセピンーJメ
[スルホニル）−Ｌ−アルギニル）ピペリジン・酢酸塩
が得られる。その他各種のＮ２一置換アルギニンアミド
類を上記実施例の方法に従つて合成した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記一般
式（ I ）中でＸおよびＹは水素原子またはニトロ基、
トシル基、トリチル基およびオキシカルボニル基から選
ばれるグアニジノ基の保護基を表わし（ただしＸおよび
Ｙのうち少なくとも一つはグアニジノ基の保護基を表わ
す。 ）、Ｒは一般式（１）▲数式、化学式、表等があります
▼（式中Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子またはアルキル
基を表わす。）または一般式（２）▲数式、化学式、表
等があります▼（式中でＺはメチレン基▲数式、化学式
、表等があります▼およびモノ置換メチレン基▲数式、
化学式、表等があります▼（Ｒ＿３はアルキル基を表わ
す。 ）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−Ｏ−お
よびチオ基−Ｓ−から選択される０または１以上の基が
任意の順序に結合した２価基を表わす。）を表わし、Ｒ
′は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
式、表等があります▼（式中でＲ″はアルキル基または
アルコキシ基を表わす。 ）、▲数式、化学式、表等があります▼、たは▲数式、
化学式、表等があります▼を表わす。 ）で表わされるＮ＾Ｇ−置換−Ｎ＾２−置換アルギニン
アミド類またはその酸付加塩のグアニジノ基の保護基で
あるＮ＾Ｇ−置換基を酸分解または水素化分解により分
解除去することを特徴とする下記一般式（II）▲数式、
化学式、表等があります▼（II）（上記一般式（II）中
でＲおよびＲ′は上記一般式（ I ）中におけると同じ
意義を有する。 ）で表わされるＮ＾２−置換アルギニンアミド類または
その酸付加塩の製造法。
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9641775A JPS5941991B2 (ja) | 1975-08-08 | 1975-08-08 | Ｎ↑２−置換アルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 |
| US05/703,704 US4069323A (en) | 1974-11-08 | 1976-07-08 | N2 -substituted-L-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| CA257,283A CA1106851A (en) | 1975-08-08 | 1976-07-19 | N.sup.2-substituted-l-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| CH996676A CH632243A5 (en) | 1975-08-08 | 1976-08-04 | Process for preparing N2-substituted L-arginine amides |
| DE2635548A DE2635548C2 (de) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | N↑2↑-substituierte L-Argininester und -amide, deren Herstellung und Verwendung |
| NO762744A NO762744L (ja) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | |
| NL7608784A NL7608784A (nl) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | N2-gesubstitueerde l-argininederivaten en werkwijze ter bereiding daarvan. |
| GB32910/76A GB1530667A (en) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | N2-substituted argininamides |
| DK357876A DK357876A (da) | 1975-08-08 | 1976-08-06 | Fremgangsmade til fremstilling af argininderivater |
| FR7624336A FR2320088A1 (fr) | 1975-08-08 | 1976-08-09 | Derives de l'arginine, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques |
| SE7608791A SE428014B (sv) | 1975-08-08 | 1976-08-25 | Analogiforfarande for framstellning av n?722-substituerade l-argininderivat |
| US05/760,929 US4101653A (en) | 1974-11-08 | 1977-01-19 | N2 -arylsulfonyl-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/760,745 US4066773A (en) | 1974-11-08 | 1977-01-19 | N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/776,195 US4097591A (en) | 1974-11-08 | 1977-03-10 | N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/804,368 US4131673A (en) | 1974-11-08 | 1977-06-07 | N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/819,872 US4133880A (en) | 1974-11-08 | 1977-07-28 | N2 -Substituted-L-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| US05/844,188 US4117127A (en) | 1974-11-08 | 1977-10-21 | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/902,855 US4173630A (en) | 1974-11-08 | 1978-05-04 | N2 Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US05/938,711 US4201863A (en) | 1974-11-08 | 1978-08-31 | N2 -Arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CH379881A CH629764A5 (en) | 1975-08-08 | 1981-06-10 | Process for the preparation of N2-substituted L-argininamides |
| CH379781A CH628880A5 (en) | 1975-08-08 | 1981-06-10 | Process for the preparation of N2-substituted L-arginine esters and their salts with acids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9641775A JPS5941991B2 (ja) | 1975-08-08 | 1975-08-08 | Ｎ↑２−置換アルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5219653A JPS5219653A (en) | 1977-02-15 |
| JPS5941991B2 true JPS5941991B2 (ja) | 1984-10-11 |
Family
ID=14164385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9641775A Expired JPS5941991B2 (ja) | 1974-11-08 | 1975-08-08 | Ｎ↑２−置換アルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5941991B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1535264A (zh) * | 2001-05-15 | 2004-10-06 | ������ҩ��ʽ���� | 精氨酸衍生物 |
-
1975
- 1975-08-08 JP JP9641775A patent/JPS5941991B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5219653A (en) | 1977-02-15 |
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