JPS5913504B2 - Ｎｇ−置換−ｎ↑２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドまたはその酸付加塩 - Google Patents
Ｎｇ−置換−ｎ↑２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドまたはその酸付加塩Info
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- JPS5913504B2 JPS5913504B2 JP51000241A JP24176A JPS5913504B2 JP S5913504 B2 JPS5913504 B2 JP S5913504B2 JP 51000241 A JP51000241 A JP 51000241A JP 24176 A JP24176 A JP 24176A JP S5913504 B2 JPS5913504 B2 JP S5913504B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Indole Compounds (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なＮＧ−置換−Ｎ’ −（５・６・７・
８−テトラヒドロー１または２−ナフタレンスルホニル
）アルギニンアミドまたはその酸付加塩に関する。
８−テトラヒドロー１または２−ナフタレンスルホニル
）アルギニンアミドまたはその酸付加塩に関する。
本発明のＮＧ−置換−Ｎ２−（５・ ６ ・ ７ ・
８２ｆ−テトラヒドロー１または２−ナフタレンスルホ
ニル）アルギニンアミドは抗トロンビン作用を有するＮ
２−（５・６・７・８−テトラヒドローｌまたは２−ナ
フタレンスルホニル）アルギニンアミドの製造中間体と
して有用である。
８２ｆ−テトラヒドロー１または２−ナフタレンスルホ
ニル）アルギニンアミドは抗トロンビン作用を有するＮ
２−（５・６・７・８−テトラヒドローｌまたは２−ナ
フタレンスルホニル）アルギニンアミドの製造中間体と
して有用である。
即ちＮＧ−２、’置換−Ｎ２−（５・６・７・８−テト
ラヒドロ−１または２−ナフタレンスルホニル）アルギ
ニンアミドを酸分解または接触的水素化分解するとＮ２
−（５・６・７・８＝テトラヒドロー１または２−ナフ
タレンスルホニル）アルギニンアミド ３（が容易に得
られる。Ｎ２−（５・６・７・８−テトラヒドロー１ま
たは２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドまた
はその酸付加塩は血液凝固系に関与するたんぱく質分解
酵素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を示し
、医薬上血液 ３こ凝固を抑制する特異な生理活性物質
であり、その抗トロンビン作用が持続的であるという特
徴を有する。本発明は、このように有用なＮ２−（５・
６・７・８−テトラヒドロー１または２−ナフタレン
４Ｃ＿スルホニル）アルギニンアミドまたはその酸付加
塩の中間体であるＮＧ−置換−Ｎ２−（５・６・７・８
−テトラヒドローｌまたは２−ナフタレンスルホニル）
アルギニンアミドまたはその酸付加塩を提供することを
目的とするものである。
ラヒドロ−１または２−ナフタレンスルホニル）アルギ
ニンアミドを酸分解または接触的水素化分解するとＮ２
−（５・６・７・８＝テトラヒドロー１または２−ナフ
タレンスルホニル）アルギニンアミド ３（が容易に得
られる。Ｎ２−（５・６・７・８−テトラヒドロー１ま
たは２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドまた
はその酸付加塩は血液凝固系に関与するたんぱく質分解
酵素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を示し
、医薬上血液 ３こ凝固を抑制する特異な生理活性物質
であり、その抗トロンビン作用が持続的であるという特
徴を有する。本発明は、このように有用なＮ２−（５・
６・７・８−テトラヒドロー１または２−ナフタレン
４Ｃ＿スルホニル）アルギニンアミドまたはその酸付加
塩の中間体であるＮＧ−置換−Ｎ２−（５・６・７・８
−テトラヒドローｌまたは２−ナフタレンスルホニル）
アルギニンアミドまたはその酸付加塩を提供することを
目的とするものである。
本発明化合物は下記一般式（Ｉ）で表わされる。、−Ｎ
−（Ｃ＿Ｈ２）３−Ｃ＿ＨＣ＿ＯＲ＿ＨＮ／上記一般式
（Ｉ）中でＸおよびＹは水素原子またはニトロ基および
オキシカルボニル基から選ばれるグアニジノ基の保護基
を表わし（ただしＸおよびＹのうち少なくとも一つはグ
アニジノ基の保フ Ｒ＿１護基を表わす。
−（Ｃ＿Ｈ２）３−Ｃ＿ＨＣ＿ＯＲ＿ＨＮ／上記一般式
（Ｉ）中でＸおよびＹは水素原子またはニトロ基および
オキシカルボニル基から選ばれるグアニジノ基の保護基
を表わし（ただしＸおよびＹのうち少なくとも一つはグ
アニジノ基の保フ Ｒ＿１護基を表わす。
）、Ｒ＿は一般式（１）−Ｎ／＼Ｒ＿。
（式中でＲ＿、およびＲ＿２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿
ＩＯのアルキル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１５のアラルキル基、
Ｃ＿４〜フ Ｃ＿１５のシクロアルキルアルキル基また
はＣ＿１〜Ｃ＿ＩＯのアルコキシ基もしくはＣ＿２〜Ｃ
＿ＩＯのアルコキシカルボニル基で置換されたＣ＿を〜
Ｃ＿ＩＯのアルキル基を表わす。
ＩＯのアルキル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１５のアラルキル基、
Ｃ＿４〜フ Ｃ＿１５のシクロアルキルアルキル基また
はＣ＿１〜Ｃ＿ＩＯのアルコキシ基もしくはＣ＿２〜Ｃ
＿ＩＯのアルコキシカルボニル基で置換されたＣ＿を〜
Ｃ＿ＩＯのアルキル基を表わす。
）また一般式（２）−ＮＺ）（式中でＺはメチレン基−
Ｃ＿Ｈ２−およびモノ置換メチレン基−Ｃ＿−（Ｒ＿３
はＣ＿１〜Ｃ＿ＩＯのアルキルノ Ｈ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿
ＩＯのアシル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿ＩＯのアルコキシ基また
はＣ＿２〜Ｃ＿ＩＯのアルコキシカルボニル基を表わす
。
Ｃ＿Ｈ２−およびモノ置換メチレン基−Ｃ＿−（Ｒ＿３
はＣ＿１〜Ｃ＿ＩＯのアルキルノ Ｈ基、Ｃ＿２〜Ｃ＿
ＩＯのアシル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿ＩＯのアルコキシ基また
はＣ＿２〜Ｃ＿ＩＯのアルコキシカルボニル基を表わす
。
）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−０−、
チオ基−５−、アルキル置換イミノ基−Ｎ−（Ｒ＿４は
Ｃ＿１〜Ｃ＿ＩＯのアルキル基を０＝Ｃ＿−Ｒ＿５’
表わす。
チオ基−５−、アルキル置換イミノ基−Ｎ−（Ｒ＿４は
Ｃ＿１〜Ｃ＿ＩＯのアルキル基を０＝Ｃ＿−Ｒ＿５’
表わす。
）、アシル置換イミノ基 −Ｎ一（Ｒ＿５はＣ＿ｌ−Ｃ
＿ＩＯのアルキル基を表わす。）およびフェニレン基□
から選択される０塩を提供することを目的とするもので
ある。
＿ＩＯのアルキル基を表わす。）およびフェニレン基□
から選択される０塩を提供することを目的とするもので
ある。
本発明化合物は下記一般式（１）で表わされる。上記一
般式（１）中でＸおよびＹは水素原子またはニトロ基お
よびオキシカルボニル基から選ばれるグアニジノ基の保
護基を表わし（ただしＸおよびＹのうち少なくとも一つ
はグアニジノ基の保護基を表わす。）、Ｒは一般式（１
）−Ｎ（（式中でＲ１およびＲ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ
，Ｏのアルキル基、Ｃ７〜Ｃｌ５のアラルキル基、Ｃ４
〜Ｃｌ５のシクロアルキルアルキル基またはＣ１〜Ｃｌ
Ｏのアルコキシ基もしくはＣ２〜Ｃ，Ｏのアルコキシカ
ルボニル基で置換されたＣ１〜ＣｌＯのアル′一一Ｚ＼
キル基を表わす。
般式（１）中でＸおよびＹは水素原子またはニトロ基お
よびオキシカルボニル基から選ばれるグアニジノ基の保
護基を表わし（ただしＸおよびＹのうち少なくとも一つ
はグアニジノ基の保護基を表わす。）、Ｒは一般式（１
）−Ｎ（（式中でＲ１およびＲ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ
，Ｏのアルキル基、Ｃ７〜Ｃｌ５のアラルキル基、Ｃ４
〜Ｃｌ５のシクロアルキルアルキル基またはＣ１〜Ｃｌ
Ｏのアルコキシ基もしくはＣ２〜Ｃ，Ｏのアルコキシカ
ルボニル基で置換されたＣ１〜ＣｌＯのアル′一一Ｚ＼
キル基を表わす。
）また一般式（２）−ＮＺ（式中でＺはメチレン基−Ｃ
Ｈ２−およびモノ置換メチレン基Ｃ （Ｒ３はＣ，〜ＣｌＯのアルキル 基、Ｃ２〜Ｃ，Ｏのアシル基、Ｃ１〜ＣｌＯのアルコキ
シ基またはＣ２〜ＣｌＯのアルコキシカルボニル基を表
わす。
Ｈ２−およびモノ置換メチレン基Ｃ （Ｒ３はＣ，〜ＣｌＯのアルキル 基、Ｃ２〜Ｃ，Ｏのアシル基、Ｃ１〜ＣｌＯのアルコキ
シ基またはＣ２〜ＣｌＯのアルコキシカルボニル基を表
わす。
）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−０−、
チオ基−Ｓ−、アルキル置換イミノ基Ｎ （Ｒ４はＣ１〜Ｃ，Ｏのアルキル基を 表わす。
チオ基−Ｓ−、アルキル置換イミノ基Ｎ （Ｒ４はＣ１〜Ｃ，Ｏのアルキル基を 表わす。
）、アシル置換イミノ基 −Ｎ（Ｒ，はＣ１〜ＣｌＯの
アルキル基を表わす。
アルキル基を表わす。
）およびフエニレン基△［；」」１から選択されるＯま
たは１以上の基が任意の順序に結合した２価基を表わし
、上記の結合する基の数は２０以下である。
たは１以上の基が任意の順序に結合した２価基を表わし
、上記の結合する基の数は２０以下である。
）で表わされる。Ｒは５・６・７・８−テトラヒトロー
１−ナフチル基またぱ５・６・７・８−テトラヒトロー
２ナフチル基を表わす。
１−ナフチル基またぱ５・６・７・８−テトラヒトロー
２ナフチル基を表わす。
Ｒをさらに具体的に説明すると次のとおりである。
Ｒをさらに具体的に説明すると次のとおりである。
Ｒ１およびＲ２は水素原子；メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等のアルキル基：ベ
ンジル基、フエネチル基、３−フエニルプロピル基等の
アラルキル基；シクロヘキシルメチル基、３−シクロヘ
キシルプロピル基等のシクロアルキルアルキル基：メト
キシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシエチル基
、エトキシカルボニルメチル基、２−エトキシカルボニ
ルエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基等のア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基で置換され
たアルキル基等を表わす。
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等のアルキル基：ベ
ンジル基、フエネチル基、３−フエニルプロピル基等の
アラルキル基；シクロヘキシルメチル基、３−シクロヘ
キシルプロピル基等のシクロアルキルアルキル基：メト
キシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシエチル基
、エトキシカルボニルメチル基、２−エトキシカルボニ
ルエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基等のア
ルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基で置換され
たアルキル基等を表わす。
Ｒは１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、３−メ
トキシ−１−アゼチジニル基、３エトキシ一１−アゼチ
ジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、４−メ
チルピペリジノ基、４−エチルピペリジノ基、４−プロ
ピルピペリジノ基、４−イソプロピルピペリジノ基、２
−メチルピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、２−
エトキシカルボニル−１−ピロリジニル基、４−メトキ
シピペリジノ基、４−アセチルピペリジノ基、４−メト
キシカルボニルピペリジノ基、１−ヘキサメチレンイミ
ニル基、１−オクタメチレンイミニル基等の１−ポリメ
チレンィミニル基またはその誘導体、３−オキサゾリジ
ニル基、３−チアゾリジニル基等のオキサゾール、チア
ゾール系の基、２−イソオキサゾリジニル基、２−イソ
チアゾリジニル基等のイソオキサゾール、イソチアゾー
ル系の基、モルフオリノ基、２・６−ジメチルモルフオ
リノ基、テトラヒトロー１・３−オキサジン一３イル基
等のオキサジン系の基、テトラヒトロー１・４−チアジ
ン−４−イル基等のチアジン系の基、４−メチル−１−
ピペラジニル基、４アセチル−１−ピペラジニル基、２
−イソインドリニル基、１−インドリニル基、１・２・
３・４−テトラヒトロー２−イソキノリル基、１・２・
３・４−テトラヒトロー１−キノリル基等である。
トキシ−１−アゼチジニル基、３エトキシ一１−アゼチ
ジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、４−メ
チルピペリジノ基、４−エチルピペリジノ基、４−プロ
ピルピペリジノ基、４−イソプロピルピペリジノ基、２
−メチルピペリジノ基、３−メチルピペリジノ基、２−
エトキシカルボニル−１−ピロリジニル基、４−メトキ
シピペリジノ基、４−アセチルピペリジノ基、４−メト
キシカルボニルピペリジノ基、１−ヘキサメチレンイミ
ニル基、１−オクタメチレンイミニル基等の１−ポリメ
チレンィミニル基またはその誘導体、３−オキサゾリジ
ニル基、３−チアゾリジニル基等のオキサゾール、チア
ゾール系の基、２−イソオキサゾリジニル基、２−イソ
チアゾリジニル基等のイソオキサゾール、イソチアゾー
ル系の基、モルフオリノ基、２・６−ジメチルモルフオ
リノ基、テトラヒトロー１・３−オキサジン一３イル基
等のオキサジン系の基、テトラヒトロー１・４−チアジ
ン−４−イル基等のチアジン系の基、４−メチル−１−
ピペラジニル基、４アセチル−１−ピペラジニル基、２
−イソインドリニル基、１−インドリニル基、１・２・
３・４−テトラヒトロー２−イソキノリル基、１・２・
３・４−テトラヒトロー１−キノリル基等である。
また、上記一般式（１）中でＸおよびＹは水素原子また
はグアニジノ基の保護基を表わすが、ＸおよびＹの少な
くとも一つはグアニジノ基の保護基を表わす。
はグアニジノ基の保護基を表わすが、ＸおよびＹの少な
くとも一つはグアニジノ基の保護基を表わす。
グアニジノ基の保護基としてはニトロ基またはベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基もし
くはｔ−ブチルオキシカルボニル基等のオキシカルボニ
ル基が挙げられる。本発明化合物であるＮＧ一置換−Ｎ
２−（５・６・７・８−テトラヒトロー１または２−ナ
フタレンスルホニル）アルギニンアミドまたはその酸付
加塩は種々の方法で製造されるが、その製造法の１例を
以下に説明する。
オキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基もし
くはｔ−ブチルオキシカルボニル基等のオキシカルボニ
ル基が挙げられる。本発明化合物であるＮＧ一置換−Ｎ
２−（５・６・７・８−テトラヒトロー１または２−ナ
フタレンスルホニル）アルギニンアミドまたはその酸付
加塩は種々の方法で製造されるが、その製造法の１例を
以下に説明する。
下記一般式（）
（上記一般式（）中でＸ．ＹおよびＲは一般式（１）で
定義したとおりである。
定義したとおりである。
）で表わされるＮＧ一置換アルギニンアミドまたはその
酸付加塩と５・６・７・８−テトラヒトロー１または２
ーナフタレンスルホニルハロゲニドを反応させてＮＧ一
置換−Ｎ２−（５・６・７・８−テトラヒトロー１また
は２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドまたは
その酸付加塩を製造することができる。さらに詳細に説
明すると原料として用いられる／ＮＧ一置換アルギニン
アミドは、通常ＮＧ一置換−Ｎ２一置換アルギニン（Ｎ
２一置換基は通常ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル基等のアミノ保護基である。
酸付加塩と５・６・７・８−テトラヒトロー１または２
ーナフタレンスルホニルハロゲニドを反応させてＮＧ一
置換−Ｎ２−（５・６・７・８−テトラヒトロー１また
は２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドまたは
その酸付加塩を製造することができる。さらに詳細に説
明すると原料として用いられる／ＮＧ一置換アルギニン
アミドは、通常ＮＧ一置換−Ｎ２一置換アルギニン（Ｎ
２一置換基は通常ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル基等のアミノ保護基である。
）とアミンを酸アジド法、混合酸無水物法、活性エステ
ル法、カルボジイミド法等によつて縮合させて後、ＮＧ
置換基のみを接触水素化分解または酸分解によつて選択
的に分解除去させることによつて得られる。ＮＧ一置換
アルギニンアミドの酸付加塩としては叩、ＨＢｒ．ＨＣ
ｌ等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができ
る。
ル法、カルボジイミド法等によつて縮合させて後、ＮＧ
置換基のみを接触水素化分解または酸分解によつて選択
的に分解除去させることによつて得られる。ＮＧ一置換
アルギニンアミドの酸付加塩としては叩、ＨＢｒ．ＨＣ
ｌ等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができ
る。
ＮＧ一置換−Ｎ２−（５・６・７・８−テトラヒトロー
１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミド
またはその酸付加塩のもう一つの原料である５・６・７
・８−テトラヒトロー１またぱ２−ナフタレンスルホニ
ルハロゲニドとしては、５・６・７・８−テトラヒトロ
ー１または２−ナフタレンスルホニルクロリド、５・６
−７・８−テトラヒトロー１または２−ナフタレンスル
ホニルプロミド等を挙げることができるが通常は５・６
・７・８−テトラヒトロー１または２−ナフタレンスル
ホニルクロリドが用いられる。
１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミド
またはその酸付加塩のもう一つの原料である５・６・７
・８−テトラヒトロー１またぱ２−ナフタレンスルホニ
ルハロゲニドとしては、５・６・７・８−テトラヒトロ
ー１または２−ナフタレンスルホニルクロリド、５・６
−７・８−テトラヒトロー１または２−ナフタレンスル
ホニルプロミド等を挙げることができるが通常は５・６
・７・８−テトラヒトロー１または２−ナフタレンスル
ホニルクロリドが用いられる。
ＮＧ一置換アルギニンアミドまたはその酸付加塩と５・
６・７・８−テトラヒトロー１または２−ナフタレンス
ルホニルハロゲニドの反応は通常塩基の存在下に行われ
る。塩基は反応で生成する・・ロゲン化水素を捕促し反
応を促進する。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジ
ン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の一般的な無機塩
基を挙げることができる。無機塩基は通常水溶液として
用（・られる。塩基はＮＧ一置換アルギニンアミドに対
し通常当量以上使用される。
６・７・８−テトラヒトロー１または２−ナフタレンス
ルホニルハロゲニドの反応は通常塩基の存在下に行われ
る。塩基は反応で生成する・・ロゲン化水素を捕促し反
応を促進する。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジ
ン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の一般的な無機塩
基を挙げることができる。無機塩基は通常水溶液として
用（・られる。塩基はＮＧ一置換アルギニンアミドに対
し通常当量以上使用される。
原料としてＮＧ一置換アルギニンアミドの酸付加塩を使
用する場合には酸付加塩を中和するに十分な量の塩基を
用いることが好ましい。
用する場合には酸付加塩を中和するに十分な量の塩基を
用いることが好ましい。
５・６・７・８−テトラヒトロー１または２ナフタレン
スルホニルハロゲニドはＮＧ一置換アルギニンアミドま
たはその酸付加塩に対し通常等モル使用される。
スルホニルハロゲニドはＮＧ一置換アルギニンアミドま
たはその酸付加塩に対し通常等モル使用される。
ＮＧ一置換アルギニンアミドまたはその酸付加塩と５・
６・７・８−テトラヒトロー１または２ナフタレンスル
ホニルハロゲニドの反応は一般には溶媒中で行われ、溶
媒としては水：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素などの塩素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素：エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル系溶媒：アセトン、メチルエ
チルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒；ジ
メチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラメ
チル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、キノリン
などの塩基性溶媒またはこれら溶媒を２以上混合したも
のが用いられる。
６・７・８−テトラヒトロー１または２ナフタレンスル
ホニルハロゲニドの反応は一般には溶媒中で行われ、溶
媒としては水：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素などの塩素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素：エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル系溶媒：アセトン、メチルエ
チルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒；ジ
メチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラメ
チル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、キノリン
などの塩基性溶媒またはこれら溶媒を２以上混合したも
のが用いられる。
塩基性溶媒を用いると、これら溶媒は酸受溶剤として作
用するので塩基を添加する必要はない。反応温度は使用
するＮＧ一置換アルギニンアミドおよび塩基によつて異
なるが、一般には−１０℃から溶媒の沸点までの温度か
ら選ばれる。反応時間は使用するＮＧ一置換アルギニン
アミド、塩基および反応温度によつて異なるが、通常５
分から２４時間の範囲から選ばれる。
用するので塩基を添加する必要はない。反応温度は使用
するＮＧ一置換アルギニンアミドおよび塩基によつて異
なるが、一般には−１０℃から溶媒の沸点までの温度か
ら選ばれる。反応時間は使用するＮＧ一置換アルギニン
アミド、塩基および反応温度によつて異なるが、通常５
分から２４時間の範囲から選ばれる。
反応終了後溶媒および塩基類を留去し、生成した塩類を
水洗して除去した後、ＮＧ一置換−Ｎ２（５・６・７・
８−テトラヒトロー１または２ナフタレンスルホニノ（
ハ）アルギニンアミドを適当な溶媒で再結晶あるいは再
沈澱して精製する。
水洗して除去した後、ＮＧ一置換−Ｎ２（５・６・７・
８−テトラヒトロー１または２ナフタレンスルホニノ（
ハ）アルギニンアミドを適当な溶媒で再結晶あるいは再
沈澱して精製する。
なお、反応終了後溶媒を留去して後反応混合物をクロマ
トグラフイ一によつて精製分離することも可能である。
クロマトグラフイ一展開溶媒としては、一般にクロロホ
ルムあるいは塩化メチレン等の塩素系溶媒またはアルコ
ールを含有したこれら塩素系溶媒が使用される。このよ
うにして得られるＮＧ一置換−Ｎ２（５・６・７・８−
テトラヒトロー１または２ナフタレンスルホニル）アル
ギニンアミドまたはその酸付加塩を水素化分解あるいぱ
酸分解すると抗トロンビン作用を有するＮ２−（５・６
・７・８−テトラヒトロー１または２−ナフタレンスル
ホニル）アルギニンアミドまたはその酸付加塩が得られ
る。
トグラフイ一によつて精製分離することも可能である。
クロマトグラフイ一展開溶媒としては、一般にクロロホ
ルムあるいは塩化メチレン等の塩素系溶媒またはアルコ
ールを含有したこれら塩素系溶媒が使用される。このよ
うにして得られるＮＧ一置換−Ｎ２（５・６・７・８−
テトラヒトロー１または２ナフタレンスルホニル）アル
ギニンアミドまたはその酸付加塩を水素化分解あるいぱ
酸分解すると抗トロンビン作用を有するＮ２−（５・６
・７・８−テトラヒトロー１または２−ナフタレンスル
ホニル）アルギニンアミドまたはその酸付加塩が得られ
る。
ＮＧ一置換−Ｎ２−（５・６・７・８−テトラヒトロー
１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミド
またはその酸付加塩の水素化分解および酸分解方法につ
いて概況すれば次のとおりである。
１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミド
またはその酸付加塩の水素化分解および酸分解方法につ
いて概況すれば次のとおりである。
酸分解に使用される酸としては塩化水素、臭化水素、フ
ツ化水素などの・・ロゲン化水素、トリフルオロ酢酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸などの有機
酸を挙げることができる。
ツ化水素などの・・ロゲン化水素、トリフルオロ酢酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸などの有機
酸を挙げることができる。
酸分解は上述した酸の存在下無溶媒あるいはメタノール
、エタノールなどのアルコール、ＴＨＦｌジオキサンな
どのエーテル、酢酸などの有機酸、酢酸エチルなどのエ
ステル等の有機溶媒中−１０℃〜１００℃通常は室温で
、ＮＧ一置換−Ｎ２一（５・６・７・８−テトラヒトロ
ー１または２ナフタレンスルホニル）アルギニンアミド
またはその酸付加塩を処理することによつて行われる。
酸分解に要する時間は使用する酸および溶媒、保護基で
あるＮＧ一置換基の種類ならびに処理温度によつて異な
るが、３０分ないし２４時間である。分解終了後、溶媒
および過剰の酸を除去するかあるいはエーテル、石油エ
ーテル、炭化水素などの不活性溶媒を反応混合物中に加
えて生成する沈澱を▲過することによりＮ２−（５・６
・７・８テトラヒトロー１または２−ナフタレンスルホ
ニル）アルギニンアミドまたはその酸付加塩が得られる
。通常酸を過剰に用いるため保護基を除去して得られる
Ｎ２−（５・６・７・８−テトラヒトロー１または２−
ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドは使用した酸
と酸付加塩を形成するが、これを中和することによりＮ
２−（５・６・７・８−テトラヒトロー１または２−ナ
フタレンスルホニル）アルギニンアミドが容易に得られ
る。水素化分解は一般的な還元水素化によつて行われる
が、接触的水素化分解が有利である。接触的水素化分解
は水素活性化触媒の存在下水素雰囲気中で行われる。水
素活性化触媒としては通常ラネーニツケル、パラジウム
、白金等が用いられる。反応溶媒としてはメタノール、
エタノールなどのアルコール、ジオキサン、ＴＨＦなど
のエーテル、酢酸、プロピオン酸などの有機酸およびこ
れら２以上の混合溶媒などの不活性溶媒を用いることが
できる。反応温度はグアニジノ基の保護基および触媒の
活性に応じて適宜選ばれるが、通常０℃ないし溶媒の沸
点である。水素圧は反応温度および触媒の活性によつて
異なるが、１気圧以上であれば十分である。反応時間は
触媒の活性、反応温度、水素圧等によつて大きく異なる
が、２時間から１２０時間程度である。水素化分解後触
媒を濾去して溶媒を留去するとＮ２−（５・６・７・８
−テトラヒトロー１または２−ナフタレンスルホニル）
アルギニンアミドまたはその酸付加塩が得られる。
、エタノールなどのアルコール、ＴＨＦｌジオキサンな
どのエーテル、酢酸などの有機酸、酢酸エチルなどのエ
ステル等の有機溶媒中−１０℃〜１００℃通常は室温で
、ＮＧ一置換−Ｎ２一（５・６・７・８−テトラヒトロ
ー１または２ナフタレンスルホニル）アルギニンアミド
またはその酸付加塩を処理することによつて行われる。
酸分解に要する時間は使用する酸および溶媒、保護基で
あるＮＧ一置換基の種類ならびに処理温度によつて異な
るが、３０分ないし２４時間である。分解終了後、溶媒
および過剰の酸を除去するかあるいはエーテル、石油エ
ーテル、炭化水素などの不活性溶媒を反応混合物中に加
えて生成する沈澱を▲過することによりＮ２−（５・６
・７・８テトラヒトロー１または２−ナフタレンスルホ
ニル）アルギニンアミドまたはその酸付加塩が得られる
。通常酸を過剰に用いるため保護基を除去して得られる
Ｎ２−（５・６・７・８−テトラヒトロー１または２−
ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドは使用した酸
と酸付加塩を形成するが、これを中和することによりＮ
２−（５・６・７・８−テトラヒトロー１または２−ナ
フタレンスルホニル）アルギニンアミドが容易に得られ
る。水素化分解は一般的な還元水素化によつて行われる
が、接触的水素化分解が有利である。接触的水素化分解
は水素活性化触媒の存在下水素雰囲気中で行われる。水
素活性化触媒としては通常ラネーニツケル、パラジウム
、白金等が用いられる。反応溶媒としてはメタノール、
エタノールなどのアルコール、ジオキサン、ＴＨＦなど
のエーテル、酢酸、プロピオン酸などの有機酸およびこ
れら２以上の混合溶媒などの不活性溶媒を用いることが
できる。反応温度はグアニジノ基の保護基および触媒の
活性に応じて適宜選ばれるが、通常０℃ないし溶媒の沸
点である。水素圧は反応温度および触媒の活性によつて
異なるが、１気圧以上であれば十分である。反応時間は
触媒の活性、反応温度、水素圧等によつて大きく異なる
が、２時間から１２０時間程度である。水素化分解後触
媒を濾去して溶媒を留去するとＮ２−（５・６・７・８
−テトラヒトロー１または２−ナフタレンスルホニル）
アルギニンアミドまたはその酸付加塩が得られる。
Ｎ２−（５・６・７・８−テトラヒトロー１または２−
ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドの酸付加塩を
中和すると、容易にＮ２−（５・６・７・８−テトラヒ
トロー１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニン
アミドが得られる。Ｎ２−（５・６・７・８−テトラヒ
トロー１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニン
アミドおよびその酸付加塩は水、エーテル、アルコール
、アセトン等の溶媒を２以上混合した溶媒を用いて再結
晶することにより、あるいはこれをアルコール等の溶媒
に溶解して後エーテルを加えて、これを沈澱させること
により精製される。
ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドの酸付加塩を
中和すると、容易にＮ２−（５・６・７・８−テトラヒ
トロー１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニン
アミドが得られる。Ｎ２−（５・６・７・８−テトラヒ
トロー１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニン
アミドおよびその酸付加塩は水、エーテル、アルコール
、アセトン等の溶媒を２以上混合した溶媒を用いて再結
晶することにより、あるいはこれをアルコール等の溶媒
に溶解して後エーテルを加えて、これを沈澱させること
により精製される。
次にこのようにしてＮＧ一置換−Ｎ２−（５・６・７・
８−テトラヒトロー１または２−ナフタレンスルホニル
）アルギニンアミドおよびその酸付加塩を水素化分解あ
るいは酸分解して得られるＮ２−（５・６・７・８−テ
トラヒトロー１または２−ナフタレンスルホニル）アル
ギニンアミドおよびその酸付加塩の薬理効果を説明する
。
８−テトラヒトロー１または２−ナフタレンスルホニル
）アルギニンアミドおよびその酸付加塩を水素化分解あ
るいは酸分解して得られるＮ２−（５・６・７・８−テ
トラヒトロー１または２−ナフタレンスルホニル）アル
ギニンアミドおよびその酸付加塩の薬理効果を説明する
。
既述のとおりＮ２−（５・６・７・８−テトラヒトロー
１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミド
およびその酸付加塩は抗トロンビン作用を有するので、
診断薬として使用されるほか、血栓症等の治療に使用さ
れ得る。そこで既知の抗トロンビン剤であるＴＡＭＥ（
Ｎ２−（ｐ−トリルスルホニル）−Ｌ−アルギニン、メ
チルエステル）とＮ２−（５・６・７・８−テトラヒト
ロー１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニンア
ミドおよびその酸付加塩の抗トロンビン作用をフイブリ
ノーゲン凝固時間を測定して比較した。フイブリノーゲ
ンの凝固時間の測定は次のようにして行つた。牛フイブ
リノーゲン（コーン フラクシヨン１（ＣＯｈｎＦｒａ
ｃｔｉＯｎｌ）、アーマ一（ＡｒｍＯｕｒ″）社製）１
５０Ｉｆ９を４０ｍ１のボレート サラインバツフア（
ＢＯｒａｔｅＳａｌｌｎｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．４）
）に溶解した溶液０．８ｄと０．１ｍ１のボレート サ
ライン バツフア（対照試料）または試料溶液を氷冷下
で混和し、さらに５ｕｎｉｔｓ／ｕｌのトロンビン（持
田製薬（株）製試薬）０，１ｍ１を氷冷下で添加してよ
く混和し直ちに２５℃の恒温槽に移す。
１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミド
およびその酸付加塩は抗トロンビン作用を有するので、
診断薬として使用されるほか、血栓症等の治療に使用さ
れ得る。そこで既知の抗トロンビン剤であるＴＡＭＥ（
Ｎ２−（ｐ−トリルスルホニル）−Ｌ−アルギニン、メ
チルエステル）とＮ２−（５・６・７・８−テトラヒト
ロー１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニンア
ミドおよびその酸付加塩の抗トロンビン作用をフイブリ
ノーゲン凝固時間を測定して比較した。フイブリノーゲ
ンの凝固時間の測定は次のようにして行つた。牛フイブ
リノーゲン（コーン フラクシヨン１（ＣＯｈｎＦｒａ
ｃｔｉＯｎｌ）、アーマ一（ＡｒｍＯｕｒ″）社製）１
５０Ｉｆ９を４０ｍ１のボレート サラインバツフア（
ＢＯｒａｔｅＳａｌｌｎｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．４）
）に溶解した溶液０．８ｄと０．１ｍ１のボレート サ
ライン バツフア（対照試料）または試料溶液を氷冷下
で混和し、さらに５ｕｎｉｔｓ／ｕｌのトロンビン（持
田製薬（株）製試薬）０，１ｍ１を氷冷下で添加してよ
く混和し直ちに２５℃の恒温槽に移す。
恒温槽に入れた瞬間にストツプウオツチを始動させ、フ
イプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０〜５５秒？つた
。実，験結果を表−２に示す。
イプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０〜５５秒？つた
。実，験結果を表−２に示す。
表中で凝固時間を２倍に延長する濃度とは、対照実験で
の凝固時間５０〜５５秒を凝固時間１００〜１１０秒に
延長するのに必要な濃度を表わす。なお、ＴＡＭＥにつ
（・ては、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１０
０ｔｔＭであつた。
の凝固時間５０〜５５秒を凝固時間１００〜１１０秒に
延長するのに必要な濃度を表わす。なお、ＴＡＭＥにつ
（・ては、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１０
０ｔｔＭであつた。
なお、下記表−２においてＮ２−（５・６・７・８−テ
トラヒトロー１または２−ナフタレンスルホニル）アル
ギニンアミドは、表中の一般式中のＲおよびｋを特定す
ることによつて表わす。次に本発明化合物の製造法を実
施例にて具体的に説明する。実施例 １ ＮＧ−ニトロ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌアルギニ
ンアミドーギ酸塩３．０ｔ（０．００８１モル）を水５
ｍ１およびジオキサン１５ｍ１からなる混合溶媒に溶解
し、炭酸カリウム１．６８ｒ（０．０１２モル）および
５・６・７・８−テトラヒトロー１−ナフタレンスルホ
ニルクロリド２．２６ｔ（０．００９８モノ（ハ）を室
温で攪拌下に加える。
トラヒトロー１または２−ナフタレンスルホニル）アル
ギニンアミドは、表中の一般式中のＲおよびｋを特定す
ることによつて表わす。次に本発明化合物の製造法を実
施例にて具体的に説明する。実施例 １ ＮＧ−ニトロ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌアルギニ
ンアミドーギ酸塩３．０ｔ（０．００８１モル）を水５
ｍ１およびジオキサン１５ｍ１からなる混合溶媒に溶解
し、炭酸カリウム１．６８ｒ（０．０１２モル）および
５・６・７・８−テトラヒトロー１−ナフタレンスルホ
ニルクロリド２．２６ｔ（０．００９８モノ（ハ）を室
温で攪拌下に加える。
室温で３時間攪拌後析出する沈澱物を濾去し、水層を分
液して除く。ジオキサンを留去して得られる粘稠な油状
物質を１０％メタノール含有クロロホルムを溶出液とし
てシリカゲルカラムクロマトグラフイ一で単離精製し溶
出液を減圧下留去すると７３％の収率でＮＧ−ニトロ−
Ｎ２（５・６・７・８−テトラヒトロー１−ナフタレン
スルホニノリ一Ｎ−ベンジル一Ｎ−メチル−Ｌアルギニ
ンアミドの粉体が得られる。元素分析：Ｃ２４Ｈ３２Ｏ
５Ｎ６Ｓｌとして実施例 ２ＮＧ−ニトロ−Ｎ−ブチル
−Ｎ−メチル−Ｌアルギニンアミド塩酸塩３．０７（０
．００９２モル）をジクロロメタン３０ｍ１に懸濁させ
、トリエチルアミン４．１ｙ（０．０４１モル）および
５・６・７・８−テトラヒトロー１−ナフタレンスルホ
ニルクロリド２．５ｔ（０．０１１モル）を氷冷下攪拌
しつつ加える。
液して除く。ジオキサンを留去して得られる粘稠な油状
物質を１０％メタノール含有クロロホルムを溶出液とし
てシリカゲルカラムクロマトグラフイ一で単離精製し溶
出液を減圧下留去すると７３％の収率でＮＧ−ニトロ−
Ｎ２（５・６・７・８−テトラヒトロー１−ナフタレン
スルホニノリ一Ｎ−ベンジル一Ｎ−メチル−Ｌアルギニ
ンアミドの粉体が得られる。元素分析：Ｃ２４Ｈ３２Ｏ
５Ｎ６Ｓｌとして実施例 ２ＮＧ−ニトロ−Ｎ−ブチル
−Ｎ−メチル−Ｌアルギニンアミド塩酸塩３．０７（０
．００９２モル）をジクロロメタン３０ｍ１に懸濁させ
、トリエチルアミン４．１ｙ（０．０４１モル）および
５・６・７・８−テトラヒトロー１−ナフタレンスルホ
ニルクロリド２．５ｔ（０．０１１モル）を氷冷下攪拌
しつつ加える。
０℃で２４時間攪拌後、水２０ｍ１で洗浄し、分液して
水層を除く。
水層を除く。
硫酸ナトリウムで乾燥後、ジクロロメタンを留去して得
られる粘稠な油状物質を実施例１と同様にしてクロマト
グラフイ一で精製すると６７％の収率でＮＧ−ニトロＮ
２−（５・６・７・８−テトラヒトロー１−ナフタレン
スルホニル）−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルＬ−アルギニン
アミドの粉体が得られる。元素分析：Ｃ２ｌＨ３４Ｏ５
Ｎ６Ｓｌとして実施例 ３４−エチル−Ｎ−（ＮＧ−Ｎ
Ｇ−ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニノ（ハ
）ピペリジン塩酸塩３．０ｙ（０．００５２モル）をジ
クロロメタン３０ｍ１に懸濁させ、トリエチルアミン１
．３２ｔ（０．０１３モノ（ハ）および５・６・７・８
−テトラヒトロー１−ナフタレンスルホニルクロリド１
．４ｙ（０．００６２モル）を氷冷下攪拌しつつ加える
。
られる粘稠な油状物質を実施例１と同様にしてクロマト
グラフイ一で精製すると６７％の収率でＮＧ−ニトロＮ
２−（５・６・７・８−テトラヒトロー１−ナフタレン
スルホニル）−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルＬ−アルギニン
アミドの粉体が得られる。元素分析：Ｃ２ｌＨ３４Ｏ５
Ｎ６Ｓｌとして実施例 ３４−エチル−Ｎ−（ＮＧ−Ｎ
Ｇ−ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニノ（ハ
）ピペリジン塩酸塩３．０ｙ（０．００５２モル）をジ
クロロメタン３０ｍ１に懸濁させ、トリエチルアミン１
．３２ｔ（０．０１３モノ（ハ）および５・６・７・８
−テトラヒトロー１−ナフタレンスルホニルクロリド１
．４ｙ（０．００６２モル）を氷冷下攪拌しつつ加える
。
室温で２時間攪拌後、水２０ｍ１を加えて洗浄し、さら
に飽和重ソウ水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後ジ
クロロメタンを留去して得られる粘稠油状物質を実施例
１と同様にしてシリカゲルカラムクロマトグラフイ一で
単離精製すると７５％の収率で４−エチル−１−（ＮＧ
−ＮＯ−ジベンジルオキシカルボニル−Ｎ２−（５・６
・７・８テトラヒトロー１−ナフタレンスルホニル）−
Ｌアルギニル）ピペリジンの粉体が得られる。元素分析
；Ｃ３９Ｈ４９Ｏ７Ｎ５Ｓｌその他各種のＮＧ一置換−
Ｎ２−（５・６・７・８−テトラヒトロー１または２−
ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドを実施例の方
法に従つて合成した。
に飽和重ソウ水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後ジ
クロロメタンを留去して得られる粘稠油状物質を実施例
１と同様にしてシリカゲルカラムクロマトグラフイ一で
単離精製すると７５％の収率で４−エチル−１−（ＮＧ
−ＮＯ−ジベンジルオキシカルボニル−Ｎ２−（５・６
・７・８テトラヒトロー１−ナフタレンスルホニル）−
Ｌアルギニル）ピペリジンの粉体が得られる。元素分析
；Ｃ３９Ｈ４９Ｏ７Ｎ５Ｓｌその他各種のＮＧ一置換−
Ｎ２−（５・６・７・８−テトラヒトロー１または２−
ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドを実施例の方
法に従つて合成した。
その結果を実施例１〜３の結果と併せて表−１に示す。
なお表−１においてＮＧ一置換−Ｎ２（５・６・７・８
−テトラヒトロー１または２−ナフタレンスルホニル）
アルギニンアミドまたはその酸付加塩はＸ．Ｙ．Ｒおよ
びｋを特定することによつて表わす。
なお表−１においてＮＧ一置換−Ｎ２（５・６・７・８
−テトラヒトロー１または２−ナフタレンスルホニル）
アルギニンアミドまたはその酸付加塩はＸ．Ｙ．Ｒおよ
びｋを特定することによつて表わす。
なお、本発明に包含される化合物は本発明の要旨を超え
ない限りこれらの実施例で合成された化合物に限定され
るものではない。
ない限りこれらの実施例で合成された化合物に限定され
るものではない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記一般
式（ I ）中でＸおよびＹは水素原子またはニトロ基お
よびオキシカルボニル基から選ばれるグアニジノ基の保
護基を表わし（ただしＸおよびＹのうち少なくとも一つ
はグアニジノ基の保護基を表わす。 ）、Ｒは一般式（１）▲数式、化学式、表等があります
▼（式中でＲ＿１およびＲ＿２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ
＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿５のアラルキ
ル基、Ｃ＿４〜Ｃ＿１＿５のシクロアルキルアルキル基
またはＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルコキシ基もしくはＣ＿
２〜Ｃ＿１＿０のアルコキシカルボニル基で置換された
Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基を表わす。）または一
般式（２）▲数式、化学式、表等があります▼（式中で
Ｚはメチレン基−ＣＨ＿２−およびモノ置換メチレン基
▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿３はＣ＿１〜
Ｃ＿１＿０のアルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿０のアシル
基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルコキシ基またはＣ＿２〜
Ｃ＿１＿０のアルコキシカルボニル基を表わす。）から
選択される２以上の基ならびにオキシ基−Ｏ−、チオ基
−Ｓ−、アルキル置換イミノ基▲数式、化学式、表等が
あります▼（Ｒ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基
を表わす。）、アシル置換イミノ基▲数式、化学式、表
等があります▼（Ｒ＿５はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０のアルキ
ル基を表わす。 ）およびフェニレン基▲数式、化学式、表等があります
▼から選択される０または１以上の基が任意の順序に結
合した２価基を表わし、上記の結合する基の数は２０以
下である。 ）を表わし、Ｒ′は５・６・７・８−テトラヒドロ−１
−ナフチル基または５・６・７・８−テトラヒドロ−２
−ナフチル基を表わす。）で表わされるＮ＾Ｇ−置換−
Ｎ＾２−（５・６・７・８−テトラヒドロ−１または２
−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドまたはその
酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51000241A JPS5913504B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Ｎｇ−置換−ｎ↑２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドまたはその酸付加塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51000241A JPS5913504B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Ｎｇ−置換−ｎ↑２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドまたはその酸付加塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5283648A JPS5283648A (en) | 1977-07-12 |
| JPS5913504B2 true JPS5913504B2 (ja) | 1984-03-30 |
Family
ID=11468460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51000241A Expired JPS5913504B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Ｎｇ−置換−ｎ↑２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１または２−ナフタレンスルホニル）アルギニンアミドまたはその酸付加塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5913504B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61144106U (ja) * | 1985-02-26 | 1986-09-05 | ||
| JPH0321702A (ja) * | 1989-06-17 | 1991-01-30 | Fujikura Ltd | ヒータ埋設路面 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009076242A (ja) * | 2007-09-19 | 2009-04-09 | Toshiba Hokuto Electronics Corp | マグネトロン |
-
1976
- 1976-01-01 JP JP51000241A patent/JPS5913504B2/ja not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61144106U (ja) * | 1985-02-26 | 1986-09-05 | ||
| JPH0321702A (ja) * | 1989-06-17 | 1991-01-30 | Fujikura Ltd | ヒータ埋設路面 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5283648A (en) | 1977-07-12 |
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