JPS5912662B2 - Ｎ↓２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 - Google Patents

Ｎ↓２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法

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JPS5912662B2
JPS5912662B2 JP50023268A JP2326875A JPS5912662B2 JP S5912662 B2 JPS5912662 B2 JP S5912662B2 JP 50023268 A JP50023268 A JP 50023268A JP 2326875 A JP2326875 A JP 2326875A JP S5912662 B2 JPS5912662 B2 JP S5912662B2
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血液凝固系に関与する重要なたんぱく質分解酵
素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を有する
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアル ２ギニンアミド類ま
たはその酸付加塩の製造方法に関する。
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類または
その酸付加塩はトロンビンの阻害剤として強い抗トロン
ビン作用を示し、医薬上血液凝固 ３・を抑制する特異
な生理活性物質であり、抗トロンビン作用が持続的であ
るという特徴を有する。
本発明はこのように有用なＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類またはその酸付加塩の製法を提供す
ることを目的とするものであり、 ３この目的は下記〒
般式（Ｉ）＼ ／Ｃ−Ｎ−（ＣＨ２）３−ＣＨＣＯＲ ＮＨ１１（１）４ ｌＹＨＮ−ＳＯ２−Ｒ’ （上記一般式（１）中でＸおよびＹは水素原子またはグ
アニジノ基の保護基を表わし（ただしＸおよびＹのうち
少なくとも一つはグアニジノ基の保護基を表わす。
）、Ｒは一般式（１）−Ｎ／ （式中＼Ｒ１およびＲ２
は水素原子、アルキル基、シクロアルキルアルキル基ま
たはアルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基で置
換されたアルキル基／一゛、を表わす。
）または一般式（２）−ＮＺ（式中Ｚはｏ メチレン基
−ＣＨ２−およびモノ置換メチレン基一 Ｃ−（Ｒ３は
アルキル基、アシル基、アルコキシ基またはアルコキシ
カルボニル基を表わす。）から選択される２以上の基な
らびにオキシ基一０−、チオ基−ｓ−、シクロアルキレ
ン基、アつ １ルキル置換イミノ基−Ｎ−（Ｒ６はアル
キル基を表わす。
）、アシル置換イミノ基０＝Ｃ−Ｒ７′３（Ｒ７はアル
キル基を表わす。）およびフェニレン基Ｏから選択され
る０または１以上の基が任意の順序に結合した２価基を
表わし、ｗは゛ ノ １−ナフチル基；２−ナフチル基
；ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシカルボニルオキ
シ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基もしくはアルキル
基で置換された１−ナフチル基または２−ナフチル基を
表わす。
ただし、ｗは５−（ジメチルアミノ）、 ・ −１−ナ
フチル基を除く。）で表わされるＮＧ−置換−Ｎ２−ナ
フタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付
加塩のグアニジノ基の保護基であるΦ一置換基を分解除
去して下記一般式（蜀ι 、 Ｈ ／Ｃ−Ｎ−（ＣＨ２）３−ＣＨＣＯＲ（１）ＨＮ−ＳＯ
２−Ｒ’グアニジノ基の保護基を表わし（ただしＸおよ
びＹのうち少なくとも一つはグアニジノ基の保護基を表
わす。
）、Ｒは一般式（１）−Ｎ（ （式中Ｒ１およびＲ２
は水素原子、アルキル基、シクロアルキルアルキル基ま
たはアルコキシ基もしくはアルコキシカルボニル基で置
換されたアルキル基′−＼を表わす。
）または一般式（２）−＼−ア（式中Ｚはメチレン基−
ＣＨ２− およびモノ置換メチレン基一Ｃ−（Ｒ３はア
ルキル基、アシル基、アルコキシ基またはアルコキシカ
ルボニル基を表わす。）から選択される２以上の基なら
びにオキシ基０−、チオ基−Ｓ−、シクロアルキレン基
、アルキル置換イミノ基−Ｎ−（Ｒ６はアルキル基を表
わす。）、アシル置換イミノ基０−Ｃ−Ｒ７（Ｒ７はア
ルキル基を表わす。）およびフエニレン基Ｈし〉よから
選択されるＯまたは１以上の基が任意の順序に結合した
２価基を表わし、ｋは１−ナフチル基：２−ナフチル基
；ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシカルボニルオキ
シ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基もしくはアルキル
基で置換された１−ナフチル基または２−ナフチル基を
表わす。ただし、ｋは５−（ジメチルアミノ）−１−ナ
フチル基を除く。）で表わされるＮＧ一置換−Ｎ２−ナ
フタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付
加塩のグアニジノ基の保護基であるｙ一置換基を分解除
去して下記一般式（１）（上記一般式（１）中でＲおよ
びＲ′は上記＝般式（１）におけると同じ意義を有する
。
）で表わされるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
アミド類またはその酸付加塩を得ることによつて達成さ
れる。本発明詳細に説明すると、本発明で原料として用
いられるＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニルアル
ギニンアミド類は上記一般式（）で表わされるが、上記
一般式中のＲを例示すれば次の通りである。Ｒ１および
Ｒ２は水素原子、通常炭素数１０以下のアルキル基、通
常炭素数１５以下のシクロアルキルアルキル基または通
常炭素数１０以下のアルコキシ基もしくは通常炭素数１
０以下のアルコキシカルボニル基で置換された通常炭素
数１０以下のアルキル基を表わす。
さらに具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基
、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などのアル
キル基、シクロヘキシルメチル基、３−シクロヘキシル
プロピル基などのシクロアルキルアルキル基、またはメ
トキシエチル基、メトキシプロピと基、エトキシエチル
基、エトキシカルボニルメチル基、２−エトキシカルボ
ニルエチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、３−
エトキシルカルボニルプロピル基などのアルコキシ基も
しくはアルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基
を挙げることができる。／２−＼ 〜二ｌ ↓ＶｌＵ−眉門 ＼−ノ ｚはメチレン基−ＣＨ２− およびモノ置換メチレン基
−Ｃ−（Ｒ３は通常炭素数１０以下のアルキル基、アシ
ル基、アルコキシ基またはアルコキシカルボニル基を表
わす。
）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−０−、
チオ基−Ｓ−、通常炭素数１０以下のシクロアルキレン
基、アルキル置換イミノ基一Ｎ−（Ｒ６は通常炭素数１
０以下のアルキル基を表わす。
）、アシル置換イミノ基Ｎ−（Ｒ７は通常炭素数１０以
下のアルキル基を表わす。
）およびフエニレン基廿 ｝から選択されるＯまたは１
以上の基が任意の順序に結合した２価基を表わし、上記
の結合する基の数は通常２０以下である。さらに具体的
には上記Ｒは１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基
、３−メトキシ−１ーアゼチジニル基、３−エトキシ−
１−アゼチジエル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリ
ジノ基、４−メチル−１−ピペリジノ基、４−エチル−
１−ピペリジノ基、４−（ｎ−プロピル）−１−ピペリ
ジノ基、４−イソプロピル−１一ピペリジノ基、２−メ
チル−１−ピペリジノ基、３−メチル−１−ピペリジノ
基、２−エトキシカルボニル−１−ピロリジニル基、４
−メトキシ−１−ピペリジノ基、４−アセチル−１−ピ
ペリジノ基、４−メトキシカルボニル−１−ピペリジノ
基、１−ヘキサメチレンイミニル基、１−オクタメチレ
ンイミニル基などの１−ポリメチレンイミニル基または
そのオキソもしくはアルキル置換体、３−オキサゾリジ
ニル基、３ーチアゾリジニル基などのオキサゾール、チ
アゾール系の基、２−イソオキサゾリジニル基、２イソ
チアゾリジニル基などのイソオキサゾール、イソチアゾ
ール系の基、４−モルフオリノ基、２・６−ジメチル−
４−モルフオリノ基、３−（テトラヒトロー１・３−オ
キサジニル）基などのオキサジン系の基、４−（テトラ
ヒトロー１ ・４−チアジニル）基などのチアジン系の
基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−アセチル−
１−ピペラジニル基、２−イソインドリニル基、１−イ
ンドリニル基、１・２・３・４−テトラヒトロー２−イ
ソキノリル基、３−アザピングロー〔３・２・２〕ノン
−３−イル基、１・２・３・４−テトラヒトロー１−キ
ノリル基等である。
ｋは１−ナフチル基；２−ナフチル基；ハロゲン原子、
ニトロ基、アルコキシカルボニルオキシ基、ジアルキル
アミノ基、シアノ基もしくはアルキル基で置換された１
−ナフチル基または２−ナフチル基を表わす。
具体的にはナフタレン環の置換基はＣｌ．Ｂｒ等のハロ
ゲン原子；ニトロ基；メトキシカルボニルオキシ基、エ
トキシカルボニルオキシ基等の通常炭素数５以下の低級
アルコキシカルボニルオキシ基；ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基等の通常炭素数１０以下のジアルキルア
ミノ基：シアノ基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ
−ブチル基等の通常炭素数１０以下、好ましくは炭素数
５以下のアルキル基等である。なお、５一（ジメチルア
ミノ）−１−ナフチル基は除く。上記一般式（１）中で
ＸおよびＹは水素原子またはグアニジノ基の保護基を表
わすが、ｘおよびＹのうち少なくとも一つはグアニジノ
基の保護基を表わす。グアニジノ基の保護基としてはニ
トロ基、トシル基、トリチル基またはベンジルオキシカ
ルボニル基、Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、
Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基もしくはｔ−
ブチルオキシカルボニル基などのオキシカルボニル基が
挙げられる。ＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド酸の酸付加塩としては゛、ＨＢｒｌＨ
Ｃｌ等の鉱酸の塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、Ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることがで
きる。
上記一般式（１）で表わされる繕一置換−Ｎ２−ナフタ
レンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩
は通常、ＮＧ一置換−Ｎ２一置換アルギニン（Ｎ２一置
換基は通常ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル基等のアミノ保護基である。
）とアミンを酸アジド法、混合酸無水物法、活性化エス
テル法、カルボジイミド法等によつて縮合させて後、Ｎ
２一置換基のみを接触水素化分解または酸加水分解によ
つて選択的に分解除去させて得られるＮＧ一置換アルギ
ニンアミドまたはその酸付加塩とナフタレンスルホニル
ハロゲニドまたは置換ナフタレンスルホニルハロゲニド
たとえば１−ナフタレンスルホニルクロリドを溶媒中で
塩基の存在下反応させること′によつて得られる。
塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム等の一般的な無機塩基を挙げること
ができる。無機塩基は通常水溶液として用いられる。塩
基は繕一置換アルギニンアミドに対し通常当量以下使用
される。
原料としてＮＧ一置換アルギニンアミドの酸付加塩を使
用する場合は酸付加塩を中和するに十分な量の塩基を用
いることが好ましい。
ナフタレンスルホニルハロゲニドまたは置換ナフタレン
スルホニルハロゲニドはＮＧ一置換アルギニンアミドま
たはその酸付加塩に対し通常等モル使用される。
溶媒としては水または塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素などの塩素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素、工ーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトン、メ
チルエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶
媒、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テ
トラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、キ
ノリンなどの塩基性溶媒またはこれら溶媒を２以上混合
したものが用いられる。
塩基性溶媒を用いると、これら溶媒は酸受容剤として作
用するので塩基を添加する必要はない。
反応温度は使用するＮＧ一置換アルギニンアミドおよび
塩基によつて異なるが一般には−１０℃から溶媒の沸点
までの温度から選ばれる。反応時間は使用するＮＧ一置
換アルギニンアミド、塩基および反応温度によつて異な
るが通常５分から２４時間の範囲から選ばれる。
反応終了後溶媒および塩基類を留去し生成した塩類を水
洗して除去した後ＮＧ一置換−Ｎ２−ナフタレンスルホ
ニルアルギニンアミド類を適当な溶媒で再結晶あるいは
再沈澱させることにより精製する。
なお反応終了後溶媒を留去した反応混合物をクロマトグ
ラフイ一によつて精製分離することも可能である。クロ
マトグラフイ一展開溶媒は一般にクロロホルムもしくは
塩化メチレン等の塩素系溶媒またはアルコールを含有し
たこれら塩素系溶媒が用いられる。本発明は、既述のと
おり上記一般式（［）で表わされるＮＧ一置換−Ｎ２−
ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸
付加塩のグアニジノ基の保護基であるＮＧ一置換基を分
解除去して、上記一般式（１）で表わされるＮ２−ナフ
タレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加
塩を製造するのであるが、その分解除去方法としては、
一般に、酸分解あるいは水素化分解が適用される。
酸分解に使用される酸としては塩化水素、臭化水素、フ
ツ化水素などの・・ロゲン化水素、トリフルオロ酢酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸などの有機
酸を挙げることができる。酸分解は上述した酸の存在下
無溶媒あるいはメタノール、エタノールなどのアルコー
ル、ＴＨＦｌジオキサン、アニソールなどのエーテル、
酢酸などの有機酸、酢酸エチルなどのエステル等の有機
溶媒中−１０℃〜１００℃、通常は室温でＮＧ一置換−
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類または
その酸付加塩を処理することによつて行われる。酸分解
に要する時間は使用する酸および溶媒、保護基であるＮ
Ｇ一置換基の種類ならびに処理温度によつて異なるが、
１０分ないし２４時間である。分解終了後、溶媒および
過剰の酸を除去するかあるいはエーテル、石油エーテル
、炭化水素などの不活性溶媒を反応混合物中に加えて生
成する沈澱を沢過することによりＮ２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩が得られ
る。通常、酸を過剰に用いるので保護基を除去して得ら
れるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類は
使用した酸と酸付加塩を形成するが、これを中和するこ
とによりＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド
類が容易に得られる。水素化分解は一般的な還元水素化
によつて行われるが接触的水素化分解が有利である。
接触的水素化分解は水素活性化触媒の存在下水素雰囲気
中で行われる。水素活性化触媒としては通常、ラネーニ
ツケル、パラジウム、白金等が用いられる。反応溶媒と
してはメタノール、エタノールなどのアルコール、ジオ
キサン、ＴＨＦなどのエーテル、酢酸、プロピオン酸な
どの有機酸およびこれら２以上の混合溶媒などの不活性
溶媒を用いることができる。反応温度はグアニジノ基の
保護基および触媒の活性に応じて適宜選ばれるが、通常
０℃ないし溶媒の沸点である。水素圧は反応温度および
触媒の活性によつて異なるが１気圧以上であれば十分で
ある。反応時間は触媒の活性、反応温度、水素圧等によ
つて大きく異なるが、２時間から１２０時間程度である
。水素化分解後触媒を▲去して溶媒を留去するとＮ２−
ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸
付加塩が得られる。
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類の酸付
加塩を中和すると、容易にＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類が得られる。Ｎ２−ナフタレンスル
ホニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩は水、エ
ーテル、アルコール、アセトン等の溶媒を２以上混合し
た溶媒を用いて再結晶することにより、あるいはこれを
アルコール等の溶媒に溶解して後エーテルを加えて、こ
れを沈澱させることにより精製される。
次に本発明の方法によつて得られるＮ２−ナフタレンス
ルホニルアルギニンアミド類およびその酸付加塩の薬理
効果を説明する。
既述のとおりＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンア
ミド類およびその酸付加塩は抗トロンビン作用を有する
ので、診断薬として使用されるほか、血栓症などの予防
または治療に使用され得る。
そこで既知の抗トロンビン剤であるＴＡＭＥ（Ｎ２−（
Ｐ−トリルスルホニル）−Ｌ−アルギニン、メチルエス
テル）とＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド
類およびその酸付加塩の抗トロンビン作用をフイブリノ
ーゲン凝固時間を測定して比較した。フイブリノーゲン
の凝固時間の測定は次のようにして行つた。
牛フイブリノーゲン（コーンフラクシヨン１（ＣＯｈｎ
ＦｒａｃｔｉＯｎｌ）アーマ一（ＡｒｍＯｕｒ）社製）
１５０Ｔ９を４０ｄのボレートサラインバツフア（ＢＯ
ｒａｔｅＳａｌｉｎｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．４））に
溶解した溶液０．８ｍ１と０．１ｍ１のボレートサライ
ンバツフア（対照試料）または試料溶液を氷冷下で混和
し、さらに５ｕｎｉｔｓ／ｄのトロンビン（持田製薬（
株）製試薬）０．１ｍ１を氷冷下で添加してよく混和し
直ちに２５℃の恒温槽に移す。
恒温槽に入れた瞬間にストツプウオツチを始動させ、フ
イプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０〜５５秒であつ
た。実験結果を表−１に示す。
表−１で凝固時間を２倍に延長する濃度とは、対照実験
での凝固時間５０〜５５秒を凝固時間１００〜１１０秒
に延長するのに必要な濃度を表わす。ＴＡＭＥについて
は、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１００μｍ
であつた。
なお下記表−１においてＮ２−ナフタレン乞ルホニルア
ルギニンアミド類は表中のＲ，．Ｒ′および付加物を特
定することによつて表わす。
次に本発明を実施例にて具体的に説明するが、その要旨
を超えない限り、本発明はこれら実施例に限定されない
。
実施例 １ ４−エチル−１−（ＮＧ−ニトロ−Ｎ２−（１−ナフタ
レンスルホニル）−Ｌ−アルギニル）ピペリジン１．０
ｒ（０．００２０モル）にアニソール０．６４ｆ（０．
００６０モル）およびフツ化水素３ｄをドライアイス−
アセトン冷却下加え、氷冷下３０分間攪拌する。
氷冷以フツ化水素を減圧留去し、残存している油状物質
に無水エーテル１００ｄを加え、よく洗浄する。エーテ
ル層をデカンテーシヨンにより除き、得られた粉末をメ
タノールに溶解し、エーテルを加えて再沈澱すると７８
％の収率で粉体状の４−エチル−１−（Ｎ２−（１−ナ
フタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル）ピペリジンの
フツ化水素塩が得られる。元素分析 Ｃ２３Ｈ３３Ｏ３
Ｎ５Ｓ−掛ゝとして実施例 ２４−エチル−１−（ＮＧ
−ニトロ−Ｎ２−（７ーメチル一２−ナフタレンスルホ
ニル）−Ｌ−アルギニル）ピペリジン１．０ｔ（０．０
０１９モル）をエタノール３０ｍ１および酢酸１０ＷＬ
Ｉからなる溶媒に溶解し、パラジウム一黒０．１ｆの存
在下、室温で水素ガスを導入する。
３０時間で反応を終り、触媒を沢去し、溶媒を減圧留去
すると粘稠な油状物質が得られる。
この油状物質をメタノールに溶解後エーテルを加えて再
沈澱すると、８８％の収率で粉体状の４−エチル−１−
（Ｎ２−（７ーメチル一２−ナフタレンスルホニル）−
Ｌ−アルギニル）ピペリジンの酢酸塩が得られる。元素
分析 Ｃ２４Ｈ３５Ｏ３Ｎ，Ｓ−ＣＨ３ＣＯＯＨとして
実施例 ３ ４−エチル−１−（ＮＧ−ＮＧ−ジベンジルオキシカル
ボニル−Ｎ２−（５−クロロ−１−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル）ピペリジン２．０ｔ（０．００
２６モル）をエタノール５０ＷＬＩおよび酢酸１０ｄか
らなる混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム−カーボン
の存在下、室温で水素ガスを導入する。
１０時間で反応を終了し、触媒を▲去し、溶媒を減圧留
去すると粘稠な油状物質が得られるこの油状物質をメタ
ノール−エーテルで再沈澱すると８１％の収率で粉体状
の４−エチル−１−（Ｎ２−（５−クロロ−１−ナフタ
レンスルホニル）−Ｌ−アルギニル）ピペリジン・酢酸
塩が得られる。
元素分析 Ｃ２３Ｈ３２Ｏ３Ｎ５ＳＣｌ−ＣＨ３ＣＯＯ
Ｈとしてその他各種のＮ２−ナフタレンスルホニルアル
ギニンアミド類を上記実施例の方法に従つて合成した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記一般
    式（ I ）中でＸおよびＹは水素原子またはグアニジノ
    基の保護基を表わし（ただしＸおよびＹのうち少なくと
    も一つはグアニジノ基の保護基を表わす。 ）、Ｒは一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式
    中Ｒ＿１およびＲ＿２は水素原子、アルキル基、シクロ
    アルキルアルキル基またはアルコキシ基もしくはアルコ
    キシカルボニル基、で置換されたアルキル基を表わす。
    ）または一般式（２）−Ｎ Ｚ（式中でＺはメチレン基
    −ＣＨ＿２−およびモノ置換メチレン基▲数式、化学式
    、表等があります▼（Ｒ＿３はアルキル基、アシル基、
    アルコキシ基またはアルコキシカルボニル基を表わす。
    ）から選択される２以上の基ならびにオキシ−Ｏ−、チ
    オ基−Ｓ−、シクロアルキレン基、アルキル置換イミノ
    基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿６はアルキ
    ル基を表わす。）、アシル置換イミノ基▲数式、化学式
    、表等があります▼（Ｒ＿７はアルキル基を表わす。）
    およびフェニレン基▲数式、化学式、表等があります▼
    から選択される０または１以上の基が任意の順序に結合
    した２価基を表わす。）を表わし、Ｒ′は１−ナフチル
    基；２−ナフチル基；ハロゲン原子、ニトロ基、アルコ
    キシカルボニルオキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ
    基もしくはアルキル基で置換された１−ナフチル基また
    は２−ナフチル基を表わす。ただし、Ｒ′は５−（ジメ
    チルアミノ）−１−ナフチル基を除く。）で表わされる
    Ｎ＾Ｇ−置換−Ｎ＾２−ナフチルスルホニルアルギニン
    アミド類またはその酸付加塩のグアニジノ基の保護基で
    あるＮ＾Ｇ−置換基を分解除去することを特徴とする下
    記一般式（II）▲数式、化学式、表等があります▼（I
    I）（上記一般式（II）中でＲおよびＲ′は上記一般式
    （ I ）におけると同じ意義を有する。 ）で表わされるＮ＾２−ナフタレンスルホニルアルギニ
    ンアミド類またはその酸付加塩の製造法。
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