JPS5939424B2 - Ｎ↓２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血液凝固系に関与する重要なたんぱく質分解酵
素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を有する
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類または
その酸付加塩の製造方法に関する。

Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類または
その酸付加塩はトロンビンの阻害剤として強い抗トロン
ビン作用を示し、医薬上血液凝固を抑制する特異な生理
活性物質であり、抗トロンビン作用が持続的であるとい
う特徴を有する。

本発明はこのように有用なＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類の製法を提供するこ狩ム ■。ソー
５ ’■Ｊ４Ｚ４ とを目的とするものであり、この目的は下記一般式（Ｉ
）ＮＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨＣＯＲｌ（Ｉ）ＨＮ−Ｓ
Ｏ２−Ｒ’ Ｒ、 ／ （上記一般式中でＲは一般式１）−ＮＮＲ２（式中でＲ
０およびＲ２は水素原子、アルキル基、アリール基、ア
ラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、アルケニル基またはアルコキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、アシル基、アリールカルバモイル基もしく
はＮ−Ｎポリメチレンカルバモイル基で置換されたアル
キル基を表わす。

）／一ーＮゝ または一般式（２）−ＮＺ（式中でＺはメチレン゛ゝ−
ーノ′ 基−ＣＨ２〜、モノ置換メチレン基−Ｃ−（Ｒ３はアル
キル基、アシル基、アルコキシ基、フェニル基、アルコ
キシカルボニル基またはカルバモイル基を表わす。

）およびジアルキル置換メチレン基Ｒ。■Ｃ−（Ｒ４お
よびＲ５はアルキル基を表わす。

）から選択される２以上の基ならびにオキシ基一０−、
チオ基■５−、シクロアルキレン基、アルキル置換イミ
ノ基−Ｎ−（Ｒ６はアルキル基を０＝Ｃ−Ｒ７表わす。

）、アシル置換イミノ基 −Ｎ−（Ｒ７はアルキル基を
表わす。）およびフェニレン基□から選択されるｏまた
は１以上の基とを目的とするものであり、 式（１） この目的は下記一般 ／ （上記一般式中でＲは一般式（１）−Ｎ＼− （式中で
Ｒ１およびＲ２は水素原子、アルキル基、アリール基、
アラルキル基，シクロアルキル基，シクロアルキルアル
キル基、アルケニル基またはアルコキシ基、アルコキシ
カルボニル基、アシル基、アリールカルバモイル基もし
くはＮ−Ｎ−ポリメチレンカルバモイル基で置換された
アルキル基を表わす。

）７ー一ゝ＼ または一般式（２）−ＮＺ（式中でｚはメチレン＼、−
２ノ基 ＣＨ２ Ｉ 、モノ置換メチレン基−Ｃ （Ｒ３ は アルキル基、アシル基、アルコキシ基、フエニル基、ア
ルコキシカルボニル基またはカルバモイル基を表わす。

）およびジアルキル置換メチレン基Ｉ一Ｃ−（Ｒ４およ
びＲ，はアルキル基を表わす。

）―Ｗ響 から選択される２以上の基ならびにオキシ基０−、チオ
基−Ｓ−、シクロアルキレン基、アＩ ルキル置換イミノ基−Ｎ （Ｒ６ はアルキル基を ― 表わす。

）、アシル置換イミノ基 −Ｎ−（Ｒ７はアルキル基を
表わす。）およびフエニレン基一〔＝；〕一から選択さ
れるＯまたは１以上の基が任意の順序に結合した２価基
を表わす。）を表わし、Ｒ′は１−ナフチル基：２−ナ
フチル基；ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロ
キシル基、アルキル基、ジアルキルアミノ基、アルコキ
シ基もしくはアルコキシカルボニルオキシ基で置換され
た１−ナフチル基または２−ナフチル基を表わす。）で
表わされるＮ２−ナフタレンスルホニルオルニチンアミ
ド類またはその酸付加塩をグアニジノ化剤でグアニジノ
化して、下記一般式（）（上記一般式（）中でＲおよび
Ｒ′は上記一般式（１）におけると同じ意義を有する。

）で表わされるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
アミド類またはその酸付加塩を得ることによつて達成さ
れる。本発明を詳細に説明すると、本発明で原料として
用いられるＮ２−ナフタレンスルホニルオルニチンアミ
ド類は上記一般式（１）で表わされるが、上記一般式中
のＲを例示すれば次の通りである。

Ｒ１およびＲ２は水素原子、通常炭素数１０以下のアル
キル基、通常炭素数１０以下のアリール基、通常炭素数
１５以下のアラルキル基、通常炭素数１０以下のシクロ
アルキル基、通常炭素数１５以下のシクロアルキルアル
キル基、通常炭素数１０以下のアルケニル基、または通
常炭素数１０以下のアルコキシ基、通常炭素数１０以下
のアルコキシカルボニル基、通常炭素数１０以下のアシ
ル基、通常炭素数１０以下のアリールカルバモイル基も
しくは通常炭素数１０以下のＮ−Ｎ−ポリメチレンカル
バモイル基で置換された通常炭素数１０以下のアルキル
基を表わす。さらに具体的にはメチル基、エチル基、ｎ
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル
基などのアルキル基、フエニル基、トリル基などのアリ
ール基、ベンジル基、フエネチル基、３−フエニルプロ
ピル基などのアラルキル基、シクロプロピル基、シクロ
ヘキシル基などのシクロアルキル基、シクロヘキシルメ
チル基、３−シクロヘキシルプロピル基などのシクロア
ルキルアルキル基、アリル基、グロチル基、２−ヘキセ
ニル基などのアルケニル基、メトキシエチル基、メトキ
シプロピル基、エトキシエチル基、エトキシカルボニル
メチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−エト
キシカルボニルプロピル基、２−アセチルエチル基、２
−フエニルカルバモイルエチル基、Ｎ−Ｎ−テトラメチ
レンカルバモイルメチル基などのアルコキシ基、アルコ
キシカルボニル基、アシル基、アリールカルバモイル基
もしくはＮ・Ｎ−ポリメチレンカルバモイル基で置換さ
れたアルキル基等を挙げることができる。

Ｚはメチレン基−ＣＨ２− モノ置換メチレン基−Ｃ冒 （Ｒ３ は通常炭素数１０以下のアルキ ル基、アシル基、アルコキシ基、フエニル基、アルコキ
シカルボニル基またはカルバモイル基を表わす。

）およびジアルキル置換メチレン基（Ｒ４およびＲ５は
通常炭素数１０以下のアルキル基を表わす。

）から選択される２以上の基、ならびにオキシ基−０−
、チオ基−Ｓ通常炭素数１０以下のシクロアルキレン基
、アルキル置換イミノ基−Ｎ−（Ｒ６は通常炭素数１０
以下のアルキル基を表わす。）、アシル置換イミノ基（
Ｒ７は通常炭素数１０ 以下のアルキル基を表わす。

）およびフエニレン基｛］−から選択されるＯまたは１
以上の基が任意の順序に結合した２価基を表わし、上記
の結合する基の数は通常２０以下である。

さらに具体的には上記Ｒは１−アジリジニル基、１−ア
ゼチジニル基、３〜メトキシ−１一アゼチジニル基、３
−エトキシ−１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基
、１−ピペリジノ基、４−メチル−１−ピペリジノ基、
４−エチル−１−ピペリジノ基、４−（ｎ−プロピル）
−１−ピペリジノ基、４−イソプロピル−１−ピペリジ
ノ基、２−メチル−１−ピペリジノ基、３−メチル−１
−ピペリジノ基、２−エトキシカルボニル−１−ピロリ
ジニル基、４−メトキシ−１−ピペリジノ基、４−フエ
ニル一１−ピペリジノ基、４−アセチル−１−ピペリジ
ノ基、４−メトキシカルボニル−１−ピペリジノ基、４
−カルバモイル−１−ピペリジノ基、１−ヘキサメチレ
ンイミニル基、１−オクタメチレンイミニル基などの１
−ポリメチレンイミニル基またはその誘導体、３−オキ
サゾリジニル基、３−チアゾリジニル基などのオキサゾ
ール、チアゾール系の基、２−イソオキサゾリジニル基
、２−イソチアゾリジニル基などのイソオキサゾール、
イソチアゾール系の基、４−モルフオリノ基、２・６−
ジメチル−４−モルフオリノ基、３−（テトラヒトロー
１・３−オキサジニル）基などのオキサジン系の基、４
−（テトラヒトロー１・４−チアジル）基などのチアジ
ン系の基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−アセ
チル−１−ピペラジニル基、２−イソインドリニル基、
１−インドリニル基、１・２・３・４−テトラヒトロー
２−イソキノリル基、３アザピングロー〔３・２・２〕
−ノン−３−イル基、１・２・３・４−テトラヒトロー
１−キノリル基等である。またＲ′は１−ナフチル基：
２−ナフチル基；ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、
ヒドロキシル基、アルキル基、ジアルキルアミノ基、ア
ルコキシ基もしくほアルコキシカルボニルオキシ基で置
換された１−ナフチル基または２−ナフチル基であるが
、さらに詳しくほナフタレン環の置換基としては、Ｃｌ
．Ｂｒ等のハロゲン原子：ニトロ基；シアノ基；ヒドロ
午シル基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、インブチル基、ｔ−ブチル
基等の通常炭素数１０以下、好ましくは炭素数５以下の
アルキル基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の
通常炭素数１０以下のジアルキルアミノ基：メトキシ基
、エトキシ基、ｎプロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ
−ブトキシ基、イソブトキシ基等の炭素数１０以下のア
ルコキシ基：メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカ
ルボニルオキシ基等の通常炭素数５以下のアルコキシカ
ルボニルオキシ基が挙げられる。

Ｎ２−ナフタレンスルホニルオルニチンアミド類または
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類の酸付
加塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、Ｐ−１・ルエンス
ルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩などの無機酸塩、有機酸塩
を挙げることができる。

Ｎ２−ナフタレンスルホこルオルニチンアミド類または
その酸付加塩のグアニジノ化はＯ−アルキルイソ尿素、
Ｓ−アルキルイソチオ尿素、１グアニル−３・５−ジメ
チルピラゾール、カルボジイミド等の通常のグアニジノ
化剤を用いて行われるが、０−アルキルイソ尿素または
Ｓ−アルキルイソチオ尿素が特に好ましい。Ｎ２−ナフ
タレンスルホニルオルニチンアミド類またはその酸付加
塩とＯ−アルキルイソ尿素またはＳ−アルキルイソチオ
尿素との反応は通常塩基の存在下行われる。

塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム
等の一般的な無機塩基を挙げることができる。無機塩基
は通常水溶液として用いられる。塩基はＮ２−ナフタレ
ンスルホニルオルニチンアミド類に対し０．０１当量か
ら０，１当量使用される。

原料としてＮ２−ナフタレンスルホニルオルニチンアミ
ド類の酸付加塩を使用する場合には、酸付加塩を中和す
るに十分な量の塩基を用いることが必要である。０−ア
ルキルイソ尿素またはＳ−アルキルイソチオ尿素はＮ２
−ナフタレンスルホニルオルニチンアミド類に対して通
常当モル使用される。

Ｎ２−ナフタレンスルホニルオルニチンアミド類または
その酸付加塩とＯ−アルキルイソ尿素またはＳ−アルキ
ルイソチオ尿素の反応は一般には溶媒中で行われる。溶
媒としては、水；メタノール、エタノールプロパノール
等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒：アセトン
、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジメチルアセ
トアミド、ジメチルホルムアミド等の塩基性溶媒または
２以上のこれらの溶媒の混合物が用いられる。

反応温度は使用するＮ２−ナフタレンスルホニルオルニ
チンアミド類および塩基の種類によつて異なるが、一般
にはＯ℃から溶媒の沸点までの温度から選ばれる。

反応時間は使用するＮ２−ナフタレンスルホニルオルニ
チンアミド類、溶媒、反応温度、および塩基の種類によ
つて異なるが、通常３０分から５０時間の範囲から選ば
れる。

反応終了後、溶媒を留去し、過剰の塩基や生成した塩類
を水洗して除去する。

生成物を更にシリカゲルカラムクロマトグラフイ一で精
製分離するとＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンア
ミド類が得られる。

またこうして得られたＮ２−ナフタレンスルホニルアル
ギニンアミド類にエーテルおよび酸（たとえば塩酸、Ｐ
−トルエンスルホン酸など）を加え、生成するＮ２−ナ
フタレンスルホニルアルギニンアミド類の酸付加塩を単
離することもできる。

次に本発明の方法によつて得られるＮ２−ナフタレンス
ルホニルアルギニンアミド類の薬理効果を説明する。既
述の通りＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド
類は抗トロンビン作用を有するが、既知の抗トロンビン
剤であるＴＡＭＥ（Ｎ２−（ｐ−トリルスルホニル）−
Ｌ−アルギニン、メチルエステル）とＮ２−ナフタレン
スルホニルアルギニンアミド類の抗トロンビン作用をフ
イブリノーゲン凝固時間を測定して比較した。

試１験は次のようにして行つた。牛フイブリノーゲン（
コーン フラクシヨン１（ＣＯｈｎＦｒａｃｔｉＯｎｌ
）、アーマ一（ＡｒｍＯｕｒ）社製）１５０ηを４０ｍ
１のボレート サラインバツフア（ＢＯｒａｔｅＳａｌ
ｉｎｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．４））に溶解した溶液０
．８Ｔｎ１と０．１ｍ１のボレート サライン バツフ
ア（対照試料）または試料溶液を氷冷下で混和し、さら
に５ｕｎｉｔｓ／ｍｌのトロンビン（持田製薬（株）製
試薬）０．１ｍ１を氷冷下で添加してよく混和し直ちに
２５℃の恒温槽に移す。

恒温槽に入れた瞬間にストツプウオツチを始動させ、フ
イプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０〜５５秒であつ
た。実験結果を表−１に示す。

表−１で凝固時間を２倍に延長する濃度とは、対照実験
での凝固時間５０〜５５秒を凝固時間１００〜１１０秒
に延長するのに必要な濃度を表わす。ＴＡＭＥについて
は、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１００Ｉｔ
Ｍであつた。

なお、下記表−１においてＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類は、表中のＲ，．Ｒ′および付加物
を特定することによつて表わす。

次に本発明を実施例にて具体的に説明するが、その要旨
を超えない限り本発明はこれら実施例に限定されない。
実施例 １ ４−エチル−１−（Ｎ２−（５−メトキシ−１ナフタレ
ンスルホニル）−Ｌ〜オルニチル）ピペリジン１ｙ（０
．００２２４モル）を３％メタノール２０ｍ１に溶かし
、これに２ＮＮａ０Ｈ１．２２ｍ１およびＯ−メチルイ
ソ尿素・塩酸塩０．２５７（０．００２２４モル）を加
え、４０℃で１５時間攪拌する。

反応終了後、溶媒を留去し、残渣を水で洗浄する。クロ
ロホルム４０ｍ１で抽出し、塩化カルシウムで乾燥する
。乾燥後、シリカゲルを吸着剤とし、メタノール１０％
を含むクロロホルムを溶出液とするカラムクロマトグラ
フイ一で精製する。精製物を酢酸５％を含むクロロホル
ム３０ｍ１に溶解し、乾燥エーテルを加えると粉末状の
４−エチル−１−（Ｎ２−（５−メトキシ−１−ナフタ
レンスルホニル）−Ｌ〜アルギニル）ピペリジン・酢酸
塩が５８％の収率で得られる。

元素分析値：Ｃ２４Ｈ３５Ｏ４Ｎ５Ｓ−ＣＨ３ＣＯＯＨ
として実施例 ２ ４〜（Ｎ２−ダンシル一Ｌ−オルニチル）モルホリン０
．９３７（０．００２３モル）を３０％メタノール３０
ｍ１に溶解し、これに２ＮＮａ０Ｈ１．２６ｍ１および
Ｓ−メチルイソチオ尿素・ヨウ化水素酸塩０．５０ｆ（
０．００２３モル）を加え、室温で４０時間放置する。

反応終了後溶媒を留去し、残渣を水で洗浄する。クロロ
ホルム４０ｍ１で抽出し、塩化カルシウムで乾燥する。
乾燥後シリカゲルを吸着剤とし、メタノール１０％を含
むクロロホルムを溶出液とするカラムクロマトグラフイ
一で精製する。

精製物を酢酸５％を含むクロロホルム３０ｍ１に溶解し
、乾燥エーテルを加えると粉末状の４−（Ｎ２−ダンシ
ルＬ−アルギニル）モルホリン・２酢酸塩が５６％の収
率で得られる。元素分析値：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ６Ｏ４Ｓｌ
・２ＣＨ２Ｃ００Ｈとして実施例 ３ ４−エチル−１−（（Ｎ２−１−ナフタレンスルホニル
）−Ｌ−オルニチル）ピペリジン１７（０．００２４モ
ル）を３０％エタノール３０ｍ１に溶解し、これに２Ｎ
Ｎａ０Ｈ１．２ｍ１およびＯ−メチルイソ尿素・塩酸塩
０．２７７（０．００２４モル）を加え、４０℃で８時
間攪拌する。

以下、実施例１におけると同様の操作を行うと、６３％
の収率で粉末状の４−エチル−１−（（Ｎ２ｌ−ナフタ
レンスルホニル）−Ｌ−アルギニル）ピペリジン・酢酸
塩が得られる。

元素分析値：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓ−ＣＨ３ＣＯＯＨ
として実施例 ４ Ｎ−（Ｎ２−ダンシル一Ｌ−オルニチル）−ｎ−ブチル
アミノ１７（０．００２３７モル）を３０％メタノール
３０ｍ１に溶解し、これに２ＮＮａ０Ｈ１．２４ｍ１お
よびＯ−メチルイソ尿素・塩酸塩０．２６ｙ（０．００
２３７モル）を加え４０℃で１５時間攪拌する。

反応終了後、溶媒を留去し、残渣を水で洗浄する。クロ
ロホルム４０ｍ１で抽出し、塩化カルシウムで乾燥する
。乾燥後シリカゲルを吸着剤とし、メタノール１０％を
含むクロロホルム溶液を溶出液とするカラムクロマトグ
ラフイ一で精製する。

精製物に水を加えて処理すると結晶性のＮ−（Ｎ２−ダ
ンシル一Ｌ−アルギニル）−ｎ−ブチルアミン・一水和
物が５３％の収率で得られる。融点１４５〜１５０℃ 元素分析値：Ｃ２２Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓ−Ｈ２Ｏとしてそ
の他各種のＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミ
ド類またはその酸付加塩を、上記実施例の方法に従つて
合成した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記一般
   式（ I ）中でＲは一般式（１）▲数式、化学式、表等
   があります▼（式中でＲ＿１およびＲ＿２は水素原子、
   アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキ
   ル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基または
   アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、ア
   リールカルバモイル基もしくはＮ・Ｎ−ポリメチレンカ
   ルバモイル基で置換されたアルキル基を表わす。 ）または一般式（２）▲数式、化学式、表等があります
   ▼（式中でＺはメチレン基−ＣＨ＿２−、モノ置換メチ
   レン基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿３はア
   ルキル基、アシル基、アルコキシ基、フェニル基、アル
   コキシカルボニル基またはカルバモイル基を表わす。 ）およびジアルキル置換メチレン基▲数式、化学式、表
   等があります▼（Ｒ＿４およびＲ＿５はアルキル基を表
   わす。）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−
   Ｏ−、チオ基−Ｓ−、シクロアルキレン基、アルキル置
   換イミノ基−Ｎ−（Ｒ＿６はアルキル基を表わす。）、
   アシル置換イミノ基▲数式、化学式、表等があります▼
   （Ｒ＿７はアルキル基を表わす。）およびフェニレン基
   ▲数式、化学式、表等があります▼から選択される０ま
   たは１以上の基が任意の順序に結合した２価基を表わす
   。 ）を表わし、Ｒ′は１−ナフチル基；２−ナフチル基；
   ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、
   アルキル基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基もしく
   はアルコキシカルボニルオキシ基で置換された１−ナフ
   チル基または２−ナフチル基を表わす。）で表わされる
   Ｎ＾２−ナフタレンスルホニルオルニチンアミド類をグ
   アニジノ化剤でグアニジノ化することを特徴とする、下
   記一般式（II）▲数式、化学式、表等があります▼（I
   I）（上記一般式（II）中でＲおよびＲ′は上記一般式
   （ I ）におけると同じ意義を有する。 ）で表わされるＮ＾２−ナフタレンスルホニルアルギニ
   ンアミド類またはその酸付加塩の製造法。