JPS5940146B2 - Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造方法 - Google Patents
Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造方法Info
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- JPS5940146B2 JPS5940146B2 JP50098368A JP9836875A JPS5940146B2 JP S5940146 B2 JPS5940146 B2 JP S5940146B2 JP 50098368 A JP50098368 A JP 50098368A JP 9836875 A JP9836875 A JP 9836875A JP S5940146 B2 JPS5940146 B2 JP S5940146B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は血液凝固系に関与する重要なたんぱく質分解酵
素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を有する
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類または
その酸付加塩の製造方法に関する。
素の一つであるトロンビンに対し強い阻害作用を有する
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類または
その酸付加塩の製造方法に関する。
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類または
その酸付加塩はトロンビンの阻害剤として強い抗トロン
ビン作用を示し、医薬上血液凝固を抑制する特異な生理
活性物質であり、抗トロンビン作用が持続的であるとい
う特徴を有する。
その酸付加塩はトロンビンの阻害剤として強い抗トロン
ビン作用を示し、医薬上血液凝固を抑制する特異な生理
活性物質であり、抗トロンビン作用が持続的であるとい
う特徴を有する。
本発明はこのように有用なＮ２−ナフタレンスルホニル
アルギニンアミド類の新たな製法を提供することを目的
とするものであり、この目的は下記一般式（１）（上記
一般式（１）中でＲ′は１−ナフチル基；２ナフチル基
；ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシカルボニルオキ
シ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ
基、シアノ基もしくはアルキル基で置換された１−ナフ
チル基または２ナフチル基を表わす。
アルギニンアミド類の新たな製法を提供することを目的
とするものであり、この目的は下記一般式（１）（上記
一般式（１）中でＲ′は１−ナフチル基；２ナフチル基
；ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシカルボニルオキ
シ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ
基、シアノ基もしくはアルキル基で置換された１−ナフ
チル基または２ナフチル基を表わす。
）で表わされるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
類またはその塩類とハロゲン化剤を反応させて得られる
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニルハライドと、下
記一般式（）（上記一般式（）中でＲは一般式（１） ／ 一Ｎ （式中でＲおよびＲは水素原子、＼
１２）▲ＶＺ アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基または
アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、ア
リールカルバモイル基もしくはＮ−Ｎ−ポリメチレンカ
ルバモイル基で置換されたアルキル基を表わす。
類またはその塩類とハロゲン化剤を反応させて得られる
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニルハライドと、下
記一般式（）（上記一般式（）中でＲは一般式（１） ／ 一Ｎ （式中でＲおよびＲは水素原子、＼
１２）▲ＶＺ アルキル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基または
アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、ア
リールカルバモイル基もしくはＮ−Ｎ−ポリメチレンカ
ルバモイル基で置換されたアルキル基を表わす。
）または一般式（２）υ（式中でｚはメチレン基−ＣＨ
２−およびモノ置換メチレン基−Ｃ（Ｒ３はアルキル基
、 アシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基また
はカルバモイル基を表わす。
２−およびモノ置換メチレン基−Ｃ（Ｒ３はアルキル基
、 アシル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基また
はカルバモイル基を表わす。
）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−０〜、
チオ基Ｓ−、シクロアルキレン基、 アルキル置換イミ Ｉ ノ基−Ｎ （Ｒ６ はアルキル基を表わす。
チオ基Ｓ−、シクロアルキレン基、 アルキル置換イミ Ｉ ノ基−Ｎ （Ｒ６ はアルキル基を表わす。
′鴨５ｒ＠看」ｔ
）、
ア
シル置換イミノ基−Ｎ−
（Ｒ７はアルキル
基を表わす。
）およびフエニレン基から選択されるＯまたは１以上の
基が任意の順序に結合した２価基を表わす。
基が任意の順序に結合した２価基を表わす。
）で表わされる。）で表わされるアミン類を反応させて
下記一般式（）（上記一般式（）中でＲ７は上記一般式
（１）で定義したとおりであり、Ｒは上記一般式（）で
定義したとおりである。
下記一般式（）（上記一般式（）中でＲ７は上記一般式
（１）で定義したとおりであり、Ｒは上記一般式（）で
定義したとおりである。
）で表わされるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン
アミド類またはその酸付加塩を得ることによつて達成さ
れる。本発明を詳細に説明すると、本発明で原料として
用いられるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類は
、上記一般式（）で表わされるが、上記一般式（１）中
でＲ牡１−ナフチル基；２−ナフチル基；ハロゲン原子
、ニトロ基、アルコキシカルボニルオキシ基、ジアルキ
ルアミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基も
しくはアルキル基で置換された１−ナフチル基または２
−ナフチル基を表わす。具体的には、ナフタレン環の置
換基はＣｌ．Ｂｒ等のハロゲン原子；ニトロ基；メトキ
シカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基等
の通常炭素数５以下の低級アルコキシカルボニルオキシ
基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の通常炭素
数１０以下のジアルキルアミノ基；メトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブト
キシ基、イソブトキシ基等の通常炭素数１０以下のアル
コキシ基；ヒドロキシ基；シアノ基：メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｔ−ブチル基等の通常炭素数１０以下、
好ましくは炭素数５以下のアルキル基等である。Ｎ２−
ナフタレンスルホニルアルギニン類（１）は、アルギニ
ンと＝般式（）Ｒ′−ＳＯ２Ｘ（） （上記一般式（）中でＲｔよ上記一般式（１）中で定義
したとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表わす。
アミド類またはその酸付加塩を得ることによつて達成さ
れる。本発明を詳細に説明すると、本発明で原料として
用いられるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類は
、上記一般式（）で表わされるが、上記一般式（１）中
でＲ牡１−ナフチル基；２−ナフチル基；ハロゲン原子
、ニトロ基、アルコキシカルボニルオキシ基、ジアルキ
ルアミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基も
しくはアルキル基で置換された１−ナフチル基または２
−ナフチル基を表わす。具体的には、ナフタレン環の置
換基はＣｌ．Ｂｒ等のハロゲン原子；ニトロ基；メトキ
シカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基等
の通常炭素数５以下の低級アルコキシカルボニルオキシ
基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の通常炭素
数１０以下のジアルキルアミノ基；メトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブト
キシ基、イソブトキシ基等の通常炭素数１０以下のアル
コキシ基；ヒドロキシ基；シアノ基：メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｔ−ブチル基等の通常炭素数１０以下、
好ましくは炭素数５以下のアルキル基等である。Ｎ２−
ナフタレンスルホニルアルギニン類（１）は、アルギニ
ンと＝般式（）Ｒ′−ＳＯ２Ｘ（） （上記一般式（）中でＲｔよ上記一般式（１）中で定義
したとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表わす。
）で表わされるナフタレンスルホニルハロゲニドまたは
置換ナフタレンスルホニルハロゲニドとを塩基の存在下
に反応させることにより、容易に得られる。当該反応で
通常用いられるナフタレンスルホニルハロゲニドまたは
置換ナフタレンスルホニルハロゲニドとしてはナフタレ
ンスルホニルクロリドまたは置換ナフタレンスルホニル
クロリド等が挙げられ、また塩基としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩
基類：トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類が挙
げられる。なお、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニ
ン類のナトリウム塩、カリウム塩、または酢酸塩、塩酸
塩等の酸付加塩等も、本発明方法の原料として用いるこ
とができる。
置換ナフタレンスルホニルハロゲニドとを塩基の存在下
に反応させることにより、容易に得られる。当該反応で
通常用いられるナフタレンスルホニルハロゲニドまたは
置換ナフタレンスルホニルハロゲニドとしてはナフタレ
ンスルホニルクロリドまたは置換ナフタレンスルホニル
クロリド等が挙げられ、また塩基としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩
基類：トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類が挙
げられる。なお、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニ
ン類のナトリウム塩、カリウム塩、または酢酸塩、塩酸
塩等の酸付加塩等も、本発明方法の原料として用いるこ
とができる。
Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類またはその塩
類の酸ハロゲニド化は、一般的なハロゲン化剤によつて
行なわれるが、特に、塩化チオニル、三塩化ホスホリル
、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、三臭化リンまた
はこれらのハロゲン化剤を２以上混合したものを用いる
のが有利である。
類の酸ハロゲニド化は、一般的なハロゲン化剤によつて
行なわれるが、特に、塩化チオニル、三塩化ホスホリル
、三塩化リン、五塩化リン、ホスゲン、三臭化リンまた
はこれらのハロゲン化剤を２以上混合したものを用いる
のが有利である。
ハロゲン化剤の使用量はＮ２−ナフタレンスルホニルア
ルギニン類に対し、通常当量以上である。反応溶媒とし
てはクロロホルム、塩化メチレン等の塩素系溶媒；テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒：ジメ
チルホルムアミド等のホルミルアミド系溶媒等の不活性
な有機溶媒を挙げることができるが、無溶媒中でも反応
を行なうことができる。溶媒の使用量は特に制限されな
いが、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類に対し
通常重量で５〜１００倍であることが望ましい。反応温
度は通常−１０℃〜室温が適当であり、反応時間は使用
する・・ロゲン化剤の種類および反応温度によつて異な
るが、通常１５分〜５時間が適当である。反応終了後析
出した油状物を分取し、エーテルまたは石油エーテルで
洗浄すると、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニルハ
ライド類の酸付加塩が粉体として得られる。
ルギニン類に対し、通常当量以上である。反応溶媒とし
てはクロロホルム、塩化メチレン等の塩素系溶媒；テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒：ジメ
チルホルムアミド等のホルミルアミド系溶媒等の不活性
な有機溶媒を挙げることができるが、無溶媒中でも反応
を行なうことができる。溶媒の使用量は特に制限されな
いが、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニン類に対し
通常重量で５〜１００倍であることが望ましい。反応温
度は通常−１０℃〜室温が適当であり、反応時間は使用
する・・ロゲン化剤の種類および反応温度によつて異な
るが、通常１５分〜５時間が適当である。反応終了後析
出した油状物を分取し、エーテルまたは石油エーテルで
洗浄すると、Ｎ２−ナフタレンスルホニルアルギニルハ
ライド類の酸付加塩が粉体として得られる。
反応に際し溶媒を使用すると油状物が析出しないことが
あるが、この場合には反応混合物にエーテルまたは石油
エーテルを加えると、油状物が析出する。かくして得ら
れるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニルハライド類
に上記一般式（）で表わされるアミン類を反応させると
、本発明方法の目的物であるＮ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンアミド類（）が得られる。
あるが、この場合には反応混合物にエーテルまたは石油
エーテルを加えると、油状物が析出する。かくして得ら
れるＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニルハライド類
に上記一般式（）で表わされるアミン類を反応させると
、本発明方法の目的物であるＮ２−ナフタレンスルホニ
ルアルギニンアミド類（）が得られる。
上記一般式（）中におけるＲは先に定義したとおりであ
るが、さらに詳しく説明すれば次のとおりである。Ｒ１
およびＲ２は水素原子、通常炭素数１０以下のアルキル
基、通常炭素数１０以下のアリール基、通常炭素数１５
以下のアラルキル基、通常炭素数１０以下のシクロアル
キル基、通常炭素数１５以下のシクロアルキルアルキル
基、通常炭素数１０以下のアルケニル基、または通常炭
素数１０以下のアルコキシ基、通常炭素数１０以下のア
ルコキシカルボニル基、通常炭素数１０以下のアシル基
、通常炭素数１０以下のアリールカルバモイル基もしく
は通常炭素数１０以下のＮ−Ｎ−ポリメチレンカルバモ
イル基で置換された通常炭素数１０以下のアルキル基を
表わす。
るが、さらに詳しく説明すれば次のとおりである。Ｒ１
およびＲ２は水素原子、通常炭素数１０以下のアルキル
基、通常炭素数１０以下のアリール基、通常炭素数１５
以下のアラルキル基、通常炭素数１０以下のシクロアル
キル基、通常炭素数１５以下のシクロアルキルアルキル
基、通常炭素数１０以下のアルケニル基、または通常炭
素数１０以下のアルコキシ基、通常炭素数１０以下のア
ルコキシカルボニル基、通常炭素数１０以下のアシル基
、通常炭素数１０以下のアリールカルバモイル基もしく
は通常炭素数１０以下のＮ−Ｎ−ポリメチレンカルバモ
イル基で置換された通常炭素数１０以下のアルキル基を
表わす。
さらに具体的にはメチル基、エチル基、ｎプロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などのアル
キル基；フエニル基、トリル基などのアリール基；ベン
ジル基、フエネチル基、３−フエニルプロピル基などの
アラルキル基；シクロプロピル基、シクロヘキシル基な
どのシクロアルキル基；シクロヘキシルメチル基、３−
シクロヘキシルプロピル基などのシクロアルキルアルキ
ル基；アリル基、クロチル基、２−ヘキセニル基などの
アルケニル基：メトキシエチル基、メトキシプロピル基
、エトキシエチル基、エトキシカルボニルメチル基、２
−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシカルボニ
ルプロピル基、２−アセチルエチル基、２−フエニルカ
ルバモイルエチル基、Ｎ−Ｎ−テトラメチレンカルバモ
イルメチル基などのアルコキシ基、アルコキシカルボニ
ル基、アシル基、アリールカルバモイル基もしくはＮ・
Ｎ−ポリメチレンカルバモイル基で置換されたアルキル
基等を挙げることができる。
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基などのアル
キル基；フエニル基、トリル基などのアリール基；ベン
ジル基、フエネチル基、３−フエニルプロピル基などの
アラルキル基；シクロプロピル基、シクロヘキシル基な
どのシクロアルキル基；シクロヘキシルメチル基、３−
シクロヘキシルプロピル基などのシクロアルキルアルキ
ル基；アリル基、クロチル基、２−ヘキセニル基などの
アルケニル基：メトキシエチル基、メトキシプロピル基
、エトキシエチル基、エトキシカルボニルメチル基、２
−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシカルボニ
ルプロピル基、２−アセチルエチル基、２−フエニルカ
ルバモイルエチル基、Ｎ−Ｎ−テトラメチレンカルバモ
イルメチル基などのアルコキシ基、アルコキシカルボニ
ル基、アシル基、アリールカルバモイル基もしくはＮ・
Ｎ−ポリメチレンカルバモイル基で置換されたアルキル
基等を挙げることができる。
Ｚはメチレン基−ＣＨ２−およびモノ置換メチレン基−
Ｃ−（Ｒ３は通常炭素数１０以下のアＬｎ ルキル基、アシル基、アルコキシ基、もしくはアルコキ
シカルボニル基またはカルバモイル基を表わす。
Ｃ−（Ｒ３は通常炭素数１０以下のアＬｎ ルキル基、アシル基、アルコキシ基、もしくはアルコキ
シカルボニル基またはカルバモイル基を表わす。
）から選択される２以上の基、ならびにオキシ基−０−
、チオ基−Ｓ−、通常炭素数１０以下のシクロアルキレ
ン基、アルキル置換イミノ基−Ｎ−（Ｒ６は通常炭素数
１０以下のアルキル基を表わす。）、アシル置換イミノ
基Ｎ−（Ｒ７は通常炭素数１０以下のアルキル基を表わ
す。
、チオ基−Ｓ−、通常炭素数１０以下のシクロアルキレ
ン基、アルキル置換イミノ基−Ｎ−（Ｒ６は通常炭素数
１０以下のアルキル基を表わす。）、アシル置換イミノ
基Ｎ−（Ｒ７は通常炭素数１０以下のアルキル基を表わ
す。
）およびフエニレン基から選択されるＯまたは１以上の
基が任意の順序に結合した２価基を表わし、上記の結合
する基の数は通常２０以下である。
する基の数は通常２０以下である。
さらに具体的には上記Ｒは１−アジリジニル基、１−ア
ゼチジニル基、３−メトキシ−１アゼチジニル基、３−
エトキシ−１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、
１−ピペリジノ基、４−メチル−１−ピペリジノ基、４
−エチル−１−ピペリジノ基、４−（ｎ−プロピル）１
−ピペリジノ基、４−イソプロピル−１ーピペリジノ基
、２−メチル−１−ピペリジノ基、３−メチル−１−ピ
ペリジノ基、２−エトキシカルボニル−１−ピロリジニ
ル基、４−メトキシ−１−ピペリジノ基、４−アセチル
−１−ピペリジノ基、４−メトキシカルボニル−１−ピ
ペリジノ基、４−カルバモイル−１−ピペリジノ基、１
−ヘキサメチレンイミニル基、１−オクタメチレンイミ
ニル基などの１−ポリメチレンイミニル基またはその誘
導体、３−オキサゾリジニル基、３−チアゾリジニル基
などのオキサゾール、チアゾール系の基、２−イソオキ
サゾリジニル基、２−イソチアゾリジニル基などのイソ
オキサゾール、イソチアゾール系の基、４−モルフオリ
ノ基、２・６−ジメチル−４モルフオリノ基、３−（テ
トラヒトロー１・３オキサジニル）基などのオキサジン
系の基、４−（テトラヒトロー１・４−チアジル）基な
どのチアジン系の基、４−メチル−１−ピペラジニル基
、４−アセチル−１−ピペラジニル基、２−イソインド
リニル基、１−インドリニル基、１・２・３・４−テト
ラヒトロー２−イソキノリル基、３−アザピングロー〔
３・２・２〕−ノン−３−イル基、１・２・３・４−テ
トラヒトロー１−キノリル基等である。アミド化反応に
おける上記アミン類（）の使用量は、Ｎ２−ナフタレン
スルホニルアルギニルハライド類に対し、通常等モル以
上である。
ゼチジニル基、３−メトキシ−１アゼチジニル基、３−
エトキシ−１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、
１−ピペリジノ基、４−メチル−１−ピペリジノ基、４
−エチル−１−ピペリジノ基、４−（ｎ−プロピル）１
−ピペリジノ基、４−イソプロピル−１ーピペリジノ基
、２−メチル−１−ピペリジノ基、３−メチル−１−ピ
ペリジノ基、２−エトキシカルボニル−１−ピロリジニ
ル基、４−メトキシ−１−ピペリジノ基、４−アセチル
−１−ピペリジノ基、４−メトキシカルボニル−１−ピ
ペリジノ基、４−カルバモイル−１−ピペリジノ基、１
−ヘキサメチレンイミニル基、１−オクタメチレンイミ
ニル基などの１−ポリメチレンイミニル基またはその誘
導体、３−オキサゾリジニル基、３−チアゾリジニル基
などのオキサゾール、チアゾール系の基、２−イソオキ
サゾリジニル基、２−イソチアゾリジニル基などのイソ
オキサゾール、イソチアゾール系の基、４−モルフオリ
ノ基、２・６−ジメチル−４モルフオリノ基、３−（テ
トラヒトロー１・３オキサジニル）基などのオキサジン
系の基、４−（テトラヒトロー１・４−チアジル）基な
どのチアジン系の基、４−メチル−１−ピペラジニル基
、４−アセチル−１−ピペラジニル基、２−イソインド
リニル基、１−インドリニル基、１・２・３・４−テト
ラヒトロー２−イソキノリル基、３−アザピングロー〔
３・２・２〕−ノン−３−イル基、１・２・３・４−テ
トラヒトロー１−キノリル基等である。アミド化反応に
おける上記アミン類（）の使用量は、Ｎ２−ナフタレン
スルホニルアルギニルハライド類に対し、通常等モル以
上である。
反応は無溶媒中またはジメチルホルムアミド等の溶媒中
で行なわれる。溶媒の量は特に制限されないが、通常Ｎ
２−ナフタレンスルホニルアルギニルハライド類に対し
、重量で５〜１００倍程度が適当である。反応温度は通
常−１０℃〜室温が適当であり、反応時間は使用するア
ミンの種類によつて異なるが、通常５分〜１０時間が適
当である。
で行なわれる。溶媒の量は特に制限されないが、通常Ｎ
２−ナフタレンスルホニルアルギニルハライド類に対し
、重量で５〜１００倍程度が適当である。反応温度は通
常−１０℃〜室温が適当であり、反応時間は使用するア
ミンの種類によつて異なるが、通常５分〜１０時間が適
当である。
なお、反応で生成するハロゲン化水素酸を捕捉するため
に反応混合物中に塩基を添加してもよい。
に反応混合物中に塩基を添加してもよい。
添加される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の一般的な無
機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙
げられ、その添加量はＮ２ナフタレンスルホニルアルギ
ニルハライド類に対し通常当量以上である。反応終了後
溶媒および過剰のアミン類を減圧下に留去して後、残渣
を水洗することにより、Ｎ２ナフタレンスルホニルアル
ギニンアミド類を結晶化させて▲取するか、または、該
残渣に塩酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ
酸、酢酸等の酸を加えＮ２−ナフタレンスルホニルアル
ギニンアミド類を酸付加塩として単離する。
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の一般的な無
機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙
げられ、その添加量はＮ２ナフタレンスルホニルアルギ
ニルハライド類に対し通常当量以上である。反応終了後
溶媒および過剰のアミン類を減圧下に留去して後、残渣
を水洗することにより、Ｎ２ナフタレンスルホニルアル
ギニンアミド類を結晶化させて▲取するか、または、該
残渣に塩酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ
酸、酢酸等の酸を加えＮ２−ナフタレンスルホニルアル
ギニンアミド類を酸付加塩として単離する。
本発明方法によれば、簡単な操作で収率良くＮ２−ナフ
タレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加
塩を得ることができる。次に本発明方法によつて得られ
るＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類の薬
理効果を説明する。
タレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加
塩を得ることができる。次に本発明方法によつて得られ
るＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類の薬
理効果を説明する。
既述の通りＮ２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミ
ド類は抗トロンビン作用を有するが、既知の抗トロンビ
ン剤であるＴＡｌＶＥ（Ｎ２−（ｐ一トリルスルホニル
）−Ｌ−アルギニン、メチルエステル）とＮ２−ナフタ
レンスルホニルアルギニンアミド類の抗トロンビン作用
をフイブリノーゲン凝固時間を測定して比較した。
ド類は抗トロンビン作用を有するが、既知の抗トロンビ
ン剤であるＴＡｌＶＥ（Ｎ２−（ｐ一トリルスルホニル
）−Ｌ−アルギニン、メチルエステル）とＮ２−ナフタ
レンスルホニルアルギニンアミド類の抗トロンビン作用
をフイブリノーゲン凝固時間を測定して比較した。
試験は次のようにして行つた。牛フイプリノーゲン（コ
ーン フラクシヨン１（ＣＯｈｎＦｒａｃｔｉＯｎｌ）
、アーマ一（ＡｒｍＯｕｒ）社製）１５０Ｗ１９を４０
ｍ１のボレート サラインバツフア（ＢＯｒａｔｅＳａ
ｌｌｎｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．４））に溶解した溶液
０．８ｍｊと０．１ｍｉのボレート サライン バツフ
ア（対照試料）または試料溶液を氷冷下で混和し、さら
に５ｕｎｉｔｓ／ｍｌのトロンビン（持田製薬（株）製
試薬）０．１ｍ１を氷冷下で添加してよく混和し直ちに
２５℃の恒温槽に移す。
ーン フラクシヨン１（ＣＯｈｎＦｒａｃｔｉＯｎｌ）
、アーマ一（ＡｒｍＯｕｒ）社製）１５０Ｗ１９を４０
ｍ１のボレート サラインバツフア（ＢＯｒａｔｅＳａ
ｌｌｎｅＢｕｆｆｅｒ（ＰＨ７．４））に溶解した溶液
０．８ｍｊと０．１ｍｉのボレート サライン バツフ
ア（対照試料）または試料溶液を氷冷下で混和し、さら
に５ｕｎｉｔｓ／ｍｌのトロンビン（持田製薬（株）製
試薬）０．１ｍ１を氷冷下で添加してよく混和し直ちに
２５℃の恒温槽に移す。
恒温槽に入れた瞬間にストツプウオツチを始動させ、フ
イプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０５５秒であつた
。実験結果を表−１に示す。
イプリン系を認めた時までの時間を測定した。試料無添
加の場合（対照実験）の凝固時間は５０５５秒であつた
。実験結果を表−１に示す。
表−１で凝固時間を２倍に延長する濃度とは、対照実験
での凝固時間５０−５５秒を凝固時間１００−１１０秒
に延長するのに必要な濃度を表わす。なお、ＴＡＭＥに
ついては、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１０
０μＭであつた。
での凝固時間５０−５５秒を凝固時間１００−１１０秒
に延長するのに必要な濃度を表わす。なお、ＴＡＭＥに
ついては、その凝固時間を２倍に延長する濃度は１１０
０μＭであつた。
なお、下記表−１においてＮ２−ナスタレンスルホニル
アルギニンアミド類は、表中のＲ．Ｒ７および付加物を
特定することによつて表わす。
アルギニンアミド類は、表中のＲ．Ｒ７および付加物を
特定することによつて表わす。
次に本発明を実施例にて具体的に説明するが、本発明は
その要旨を越えない限りこれらの実施例に限定されない
。実施例 １ 冷塩化チオニル５ｍ１（６９ｍｍ０１）に、強く攪拌し
ながらＮ２−ダンシル一Ｌ−アルギニン１７（２．４５
ｍｍ０１）を加え、室温で２０〜３０分反応させる。
その要旨を越えない限りこれらの実施例に限定されない
。実施例 １ 冷塩化チオニル５ｍ１（６９ｍｍ０１）に、強く攪拌し
ながらＮ２−ダンシル一Ｌ−アルギニン１７（２．４５
ｍｍ０１）を加え、室温で２０〜３０分反応させる。
反応後、析出した油状物から過剰の塩化チオニルをデカ
ントして除く。油状物を乾燥エーテルまたは石油エーテ
ルでよく洗浄する。得られた粉末状のＮ２−ダンシル一
Ｌ−アルギニルクロリド・２塩酸塩に４−メチルピペリ
ジン１．２ｙ（１２．１ｍｍ０１）を加え、室温で３時
間放置する。反応終了後過剰の４−メチルピペリジンを
減圧で留去し、残渣に水１０ｍ１を加え、析出した油状
物をクロロホルム１０ｍ１で抽出する。クロロホルム層
を水１０ｍ１で洗浄し、クロロホルムを減圧下留去し、
残渣に水１０ｍ１を加えて洗浄する。結晶化した固形物
を▲取して水洗し、これを５０％メタノールで再結晶す
ると、４−メチル−１−（Ｎ２一ダンシル一Ｌ−アルギ
ニル）ピペリジンの結晶が１．０２７得られる。収率８
５％融 点 ２０８−２１２℃（分解） 元素分析値：Ｃ２４Ｈ３６Ｏ３Ｎ６Ｓとして実施例 ２
実施例１で調製したＮ２−ダンシル一Ｌ−アルギニルク
ロリド・２塩酸塩１．５ｔ（３．２４ｍｍ０１）にモル
ホリン１．７ｔ（１９．４ｍｍ０１）を加え、室温で３
時間放置する。
ントして除く。油状物を乾燥エーテルまたは石油エーテ
ルでよく洗浄する。得られた粉末状のＮ２−ダンシル一
Ｌ−アルギニルクロリド・２塩酸塩に４−メチルピペリ
ジン１．２ｙ（１２．１ｍｍ０１）を加え、室温で３時
間放置する。反応終了後過剰の４−メチルピペリジンを
減圧で留去し、残渣に水１０ｍ１を加え、析出した油状
物をクロロホルム１０ｍ１で抽出する。クロロホルム層
を水１０ｍ１で洗浄し、クロロホルムを減圧下留去し、
残渣に水１０ｍ１を加えて洗浄する。結晶化した固形物
を▲取して水洗し、これを５０％メタノールで再結晶す
ると、４−メチル−１−（Ｎ２一ダンシル一Ｌ−アルギ
ニル）ピペリジンの結晶が１．０２７得られる。収率８
５％融 点 ２０８−２１２℃（分解） 元素分析値：Ｃ２４Ｈ３６Ｏ３Ｎ６Ｓとして実施例 ２
実施例１で調製したＮ２−ダンシル一Ｌ−アルギニルク
ロリド・２塩酸塩１．５ｔ（３．２４ｍｍ０１）にモル
ホリン１．７ｔ（１９．４ｍｍ０１）を加え、室温で３
時間放置する。
反応終了後、過剰のモルホリンを減圧下留去し、残渣を
水１５ｍ１で洗浄する。．水をデカントして除き、残渣
を減圧で蒸発乾固する。これに酢酸１０ｍ１を加え、酢
酸塩とする。これに乾燥エーテル１００ｍ１を加えると
油状物が析出する。エーテルをデカントして除き、油状
物をさらに乾燥エーテルでよく洗浄すると、粉末状の４
−（Ｎ２−ダンシル一Ｌ−アルギニル）モルホリン・２
酢酸塩が１．５５７得られる。収率８０％元素分析値：
Ｃ２５Ｈ４ＯＮ６Ｏ８ＳとしてＮ２−（７ーメトキシ一
２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニン１７（２
．５３ｍｍ０１）をクロロホルム２０ｍ１に懸濁させ、
これに強く攪拌しながら、塩化チオニル５ｍ１（６９ｍ
ｍ０１）を加える。室温で１時間反応させて後、乾燥エ
ーテル１００ｍ１を加える。析出した油状物を乾燥エー
テルでよく洗浄する。これをジメチルホルムアミド１０
ｍ１に溶かし、４−エチルピペリジン１．４ｙ（１２．
７ｍｍ０１）を加え、室温で１時間放置する。反応終了
後、溶媒を留去し、以下実施例２と同様に操作して、粉
末状の４−エチル−１−（Ｎ２（７ーメトキシ一２−ナ
フタレンスルホニル）Ｌ−アルギニル）ピペリジン・１
酢酸塩１．２７を得る。収率８６％元素分析値：Ｃ２５
Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓとして実施例 ４Ｎ２−（７ーメチル
一２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニン１７（
２．６４ｍｍ０１）に三塩化ホスホリル５７ｒ１１（５
４．４ｍｍ０１）を加え、室温で３０分反応させる。
水１５ｍ１で洗浄する。．水をデカントして除き、残渣
を減圧で蒸発乾固する。これに酢酸１０ｍ１を加え、酢
酸塩とする。これに乾燥エーテル１００ｍ１を加えると
油状物が析出する。エーテルをデカントして除き、油状
物をさらに乾燥エーテルでよく洗浄すると、粉末状の４
−（Ｎ２−ダンシル一Ｌ−アルギニル）モルホリン・２
酢酸塩が１．５５７得られる。収率８０％元素分析値：
Ｃ２５Ｈ４ＯＮ６Ｏ８ＳとしてＮ２−（７ーメトキシ一
２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニン１７（２
．５３ｍｍ０１）をクロロホルム２０ｍ１に懸濁させ、
これに強く攪拌しながら、塩化チオニル５ｍ１（６９ｍ
ｍ０１）を加える。室温で１時間反応させて後、乾燥エ
ーテル１００ｍ１を加える。析出した油状物を乾燥エー
テルでよく洗浄する。これをジメチルホルムアミド１０
ｍ１に溶かし、４−エチルピペリジン１．４ｙ（１２．
７ｍｍ０１）を加え、室温で１時間放置する。反応終了
後、溶媒を留去し、以下実施例２と同様に操作して、粉
末状の４−エチル−１−（Ｎ２（７ーメトキシ一２−ナ
フタレンスルホニル）Ｌ−アルギニル）ピペリジン・１
酢酸塩１．２７を得る。収率８６％元素分析値：Ｃ２５
Ｈ３９Ｎ５Ｏ６Ｓとして実施例 ４Ｎ２−（７ーメチル
一２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニン１７（
２．６４ｍｍ０１）に三塩化ホスホリル５７ｒ１１（５
４．４ｍｍ０１）を加え、室温で３０分反応させる。
反応終了後、析出した油状物から、過剰の三塩化ホスホ
リルをデカントして除き、油状物を乾燥石油エーテルで
よく洗浄する。これに４−エチルピペリジン３７（２６
．４ｍｍ０１）を加え、室温で３時間放置する。以下実
施例２と同様の操作を行つて、粉末状の４−エチル−１
−（Ｎ２−（７ーメチル一２−ナフタレンスルホニル）
−Ｌ−アルギニル）ピペリジン●１酢酸塩１．１６７を
得る。収率８２％元素分析値：Ｃ２６Ｈ３９Ｎ５Ｏ５Ｓ
としてその他、種々のＮ２−ナフタレンスルホニルアル
ギニンアミド類またはその酸付加塩を上記方法に従つて
合成した。
リルをデカントして除き、油状物を乾燥石油エーテルで
よく洗浄する。これに４−エチルピペリジン３７（２６
．４ｍｍ０１）を加え、室温で３時間放置する。以下実
施例２と同様の操作を行つて、粉末状の４−エチル−１
−（Ｎ２−（７ーメチル一２−ナフタレンスルホニル）
−Ｌ−アルギニル）ピペリジン●１酢酸塩１．１６７を
得る。収率８２％元素分析値：Ｃ２６Ｈ３９Ｎ５Ｏ５Ｓ
としてその他、種々のＮ２−ナフタレンスルホニルアル
ギニンアミド類またはその酸付加塩を上記方法に従つて
合成した。
その結果を実施例１〜４の結果とともに表−１に示す。
なお、表−１において、Ｎ２−ナフタレンスルホニルア
ルギニンアミド類山Ｒ．Ｒ′および付加物を特定するこ
とによつて表わす。
なお、表−１において、Ｎ２−ナフタレンスルホニルア
ルギニンアミド類山Ｒ．Ｒ′および付加物を特定するこ
とによつて表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（上記一般
式（ I ）中でＲ′は１−ナフチル基；２−ナフチル基
；ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシカルボニルオキ
シ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ
基、シアノ基もしくはアルキル基で置換された１−ナフ
チル基または２−ナフチル基を表わす。 ）で表わされるＮ＾２−ナフタレンスルホニルアルギニ
ン類またはその塩類とハロゲン化剤を反応させて得られ
るＮ＾２−ナフタレンスルホニルアルギニルハライドと
下記一般式（II）Ｒ−Ｈ（II） （上記一般式（II）中でＲは一般式（１）▲数式、化学
式、表等があります▼（式中でＲ＿１およびＲ＿２は水
素原子、アルキル基、アリール基、アラルキル基、シク
ロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル
基またはアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシ
ル基、アリールカルバモイル基もしくはＮ・Ｎ−ポリメ
チレンカルバモイル基で置換されたアルキル基を表わす
。 ）または一般式（２）▲数式、化学式、表等があります
▼（式中でＺはメチレン基−ＣＨ＿２−およびモノ置換
メチレン基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿３
はアルキル基、アシル基、アルコキシ基、アルコキシカ
ルボニル基またはカルバモイル基を表わす。 ）から選択される２以上の基ならびにオキシ基−Ｏ−、
チオ基−Ｓ−、シクロアルキレン基、アルキル置換イミ
ノ基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿６はアル
キル基を表わす。）、アシル置換イミノ基▲数式、化学
式、表等があります▼（Ｒ＿７はアルキル基を表わす。 ）およびフェニレン基▲数式、化学式、表等があります
▼から選択される０または１以上の基が任意の順序に結
合した２価基を表わす。 ）で表わされる。）で表わされるアミン類を反応させる
ことを特徴とする下記一般式（III）▲数式、化学式、
表等があります▼（III）（上記一般式（III）中でＲ′
は上記一般式（ I ）において定義したとおりであり、
Ｒは上記一般式（II）において定義したとおりである。 ）で表わされるＮ＾２−ナフタレンスルホニルアルギニ
ンアミド類またはその酸付加塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50098368A JPS5940146B2 (ja) | 1975-08-13 | 1975-08-13 | Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50098368A JPS5940146B2 (ja) | 1975-08-13 | 1975-08-13 | Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5223057A JPS5223057A (en) | 1977-02-21 |
| JPS5940146B2 true JPS5940146B2 (ja) | 1984-09-28 |
Family
ID=14217926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50098368A Expired JPS5940146B2 (ja) | 1975-08-13 | 1975-08-13 | Ｎ↑２−ナフタレンスルホニルアルギニンアミド類またはその酸付加塩の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5940146B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1535264A (zh) * | 2001-05-15 | 2004-10-06 | ������ҩ��ʽ���� | 精氨酸衍生物 |
-
1975
- 1975-08-13 JP JP50098368A patent/JPS5940146B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5223057A (en) | 1977-02-21 |
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