RU2080321C1 - Азотсодержащие гетероциклические соединения в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена - Google Patents
Азотсодержащие гетероциклические соединения в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2080321C1 RU2080321C1 SU925052823A SU5052823A RU2080321C1 RU 2080321 C1 RU2080321 C1 RU 2080321C1 SU 925052823 A SU925052823 A SU 925052823A SU 5052823 A SU5052823 A SU 5052823A RU 2080321 C1 RU2080321 C1 RU 2080321C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- formula
- carbon atoms
- group
- Prior art date
Links
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 12
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 title claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 40
- -1 nitro, 1- piperidinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 C[C@@](*)CC1([C@](C)O)C(CC2=*CC3=CC(C)C(*N)C(C)=C3*2)C=CC1 Chemical compound C[C@@](*)CC1([C@](C)O)C(CC2=*CC3=CC(C)C(*N)C(C)=C3*2)C=CC1 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFLQIMOFFSZGIH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1CCCCC1 HFLQIMOFFSZGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical class NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABSXRMGNXHBCNV-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[cyclohexyl-(5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)amino]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C)=CC=C2OC=1N([C@@H](C)C(O)=O)C1CCCCC1 ABSXRMGNXHBCNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NLHRREQDUGBJQD-INIZCTEOSA-N (2s)-3-phenyl-2-[(6-propan-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC1=NC2=CC=C(C=C2S1)C(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NLHRREQDUGBJQD-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SNWJJTIJIDXIHL-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N=C=S)C=C1 SNWJJTIJIDXIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003930 2-aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISONIAAHFNNUKU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-[1,3]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2OC(Cl)=NC2=C1 ISONIAAHFNNUKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVHRCGOWLCQJKU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2SC(Cl)=NC2=C1 TVHRCGOWLCQJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYIPBMNZJFZUON-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-phenylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)CC1CCCCC1 AYIPBMNZJFZUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLMZOGHRGSWJQJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2-[(6-propan-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC2=C(C=C1)N=C(S2)NC(CC3=CC=C(C=C3)Cl)C(=O)O SLMZOGHRGSWJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDPKXEWDWTZBDG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)C(Br)=C1 NDPKXEWDWTZBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DGHJKOUXAHNRAP-UHFFFAOYSA-N 4-methyloxadiazole Chemical compound CC1=CON=N1 DGHJKOUXAHNRAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBSODTGYWAZVEG-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3-[(6-propan-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]butan-2-one Chemical compound S1C2=CC(C(C)C)=CC=C2N=C1NC(C(C)=O)CC1=CC=CC=C1 DBSODTGYWAZVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- JMKJHKLCGPAGIU-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C(=NC2=C1C=CC=C2)NC(CC2=CC=CC=C2)C(=O)O Chemical compound Cl.S1C(=NC2=C1C=CC=C2)NC(CC2=CC=CC=C2)C(=O)O JMKJHKLCGPAGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Chemical class 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminopyridine Natural products NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- FDQIKGOQYNZYOO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 FDQIKGOQYNZYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZPQPWQWKBVJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-propan-2-ylphenyl)carbamothioylamino]propanoate Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=CC=1NC(=S)NC(C(=O)OCC)CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZZPQPWQWKBVJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YALAXSLOBQMCPA-UHFFFAOYSA-N n-(2-cyclohexyl-1-phenylethyl)-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1CCCCC1CC(NC=1SC2=NC=CC=C2N=1)C1=CC=CC=C1 YALAXSLOBQMCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Объектом изобретения являются азотсодержащие гетероциклические соединения общей формулы 1
где X - кислород или сера, Y- углерод или азот, Z - углерод или азот, причем Y и Z одновременно не означают азот, R1 и R2 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, галоид, трифторметил, нитрил, алкокси с 1-6 атомами углерода, группу - CO2R7, где R7 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, группу -C(O)NR8R9, где R8 и R9 не зависимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 -3 атомами углерода, метокси или вместе с азотом образуют морфолин, пирролидин или пиперидино- группу -NR10R11, где R10 и R11 означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, группу -C(O)R12, где R12 означает алкил с 1-6 атомами углерода, группы -SO2R12, где R12 имеет указанное значение, - NHC(O)R12, где R12 имеет указанное значение, - NHSO2R12, где R12 имеет указанное значение, и -SO2NR13R14, где R13 и R14 независимы друг от друга и означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R3 - метил, циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, трифторметил, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода, группы SO2R12, где R12 имеет указанное значение,-NHC(O)R12, где R12 имеет указанное значение, - NHSO2R12 , где R12 имеет указанное значение, -SO2NR13R14, где R13 и R14 имеют указанное значение, нитрогруппу, 1- пиперидинил, 2-, 3- или 4 - пиридин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, имидазол, незамещенный или замещенный у азота алкилом с 1-4 атомами углерода, 2-тиазол, 2-метил-4-тиазол, диалкиламин с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной группе или алкиловый эфир с 1-4 атомами углерода, R4 - сложный эфир формулы - CO2R16, где R16 означает алкил с 1-4 атомами углерода, амид формулы - C(O)NR17R18, где R17 и R18 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-2 атомами углерода, метокси или вместе с азотом образуют морфолин, пиперидин или пирролидин, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, алкил с 1-4 атомами углерода и алкокси с 1-4 атомами углерода, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 4-пиразолил, 2-имидазол, незамещенный или замещенный у азота метильной группой, 2-имидазол, незамещенный или замещенный в положении 4 метилом, кетон формулы C(O)R19, где R19 означает алкил с 1-3 атомами углерода, фенил или 1-метилимидазол-2-ил, простой эфир формулы -CH2OR20, где R20 означает алкил с 1-3 атомами углерода, тиоэфир формулы -CH2SR20, где R20 имеет указанное значение, группу CH2SO2CH3, амин формулы -CH2N(R20))2, где R20 имеет указанное значение, остаток формулы -CH2NHC(O)R21, где R21 означает метил, амино- или метиламиногруппу -CH2NHSO2Me2, где Me означает метил, карбамат формулы CH2OC(O)NHCH3, R5 и R6 независимы друг от друга и означают водород или метил, n-0,1 или 2, при условии, что указанные заместители одновременно не имеют следующие значения; Y и Z - углерод, R1 или R2 - водород, галоид, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, циано, нитро, трифторметил, R3 - незамещенный фенил и R4-группа- C(O)OR16,, где R16, означает водород, алкил, алкенил или алкинил, группа -C(O)N(R18')(R19', где R18 и R19' означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, алкокси или вместе с азотом образуют пирролидин, пиперидин или морфолин, циано или C(S)NH2' или же Y и Z - углерод, R2 - группа C(O)OCH3', R1 и R2 - водород и R3-4-оксифенил, незамещенный фенил и 4-имидазол, в виде рацемата или индивидуальные энантиомеры и их соли, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена. 18 табл.
где X - кислород или сера, Y- углерод или азот, Z - углерод или азот, причем Y и Z одновременно не означают азот, R1 и R2 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, галоид, трифторметил, нитрил, алкокси с 1-6 атомами углерода, группу - CO2R7, где R7 означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, группу -C(O)NR8R9, где R8 и R9 не зависимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 -3 атомами углерода, метокси или вместе с азотом образуют морфолин, пирролидин или пиперидино- группу -NR10R11, где R10 и R11 означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, группу -C(O)R12, где R12 означает алкил с 1-6 атомами углерода, группы -SO2R12, где R12 имеет указанное значение, - NHC(O)R12, где R12 имеет указанное значение, - NHSO2R12, где R12 имеет указанное значение, и -SO2NR13R14, где R13 и R14 независимы друг от друга и означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R3 - метил, циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, трифторметил, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода, группы SO2R12, где R12 имеет указанное значение,-NHC(O)R12, где R12 имеет указанное значение, - NHSO2R12 , где R12 имеет указанное значение, -SO2NR13R14, где R13 и R14 имеют указанное значение, нитрогруппу, 1- пиперидинил, 2-, 3- или 4 - пиридин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, имидазол, незамещенный или замещенный у азота алкилом с 1-4 атомами углерода, 2-тиазол, 2-метил-4-тиазол, диалкиламин с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной группе или алкиловый эфир с 1-4 атомами углерода, R4 - сложный эфир формулы - CO2R16, где R16 означает алкил с 1-4 атомами углерода, амид формулы - C(O)NR17R18, где R17 и R18 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-2 атомами углерода, метокси или вместе с азотом образуют морфолин, пиперидин или пирролидин, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, алкил с 1-4 атомами углерода и алкокси с 1-4 атомами углерода, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 4-пиразолил, 2-имидазол, незамещенный или замещенный у азота метильной группой, 2-имидазол, незамещенный или замещенный в положении 4 метилом, кетон формулы C(O)R19, где R19 означает алкил с 1-3 атомами углерода, фенил или 1-метилимидазол-2-ил, простой эфир формулы -CH2OR20, где R20 означает алкил с 1-3 атомами углерода, тиоэфир формулы -CH2SR20, где R20 имеет указанное значение, группу CH2SO2CH3, амин формулы -CH2N(R20))2, где R20 имеет указанное значение, остаток формулы -CH2NHC(O)R21, где R21 означает метил, амино- или метиламиногруппу -CH2NHSO2Me2, где Me означает метил, карбамат формулы CH2OC(O)NHCH3, R5 и R6 независимы друг от друга и означают водород или метил, n-0,1 или 2, при условии, что указанные заместители одновременно не имеют следующие значения; Y и Z - углерод, R1 или R2 - водород, галоид, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, циано, нитро, трифторметил, R3 - незамещенный фенил и R4-группа- C(O)OR16,, где R16, означает водород, алкил, алкенил или алкинил, группа -C(O)N(R18')(R19', где R18 и R19' означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, алкокси или вместе с азотом образуют пирролидин, пиперидин или морфолин, циано или C(S)NH2' или же Y и Z - углерод, R2 - группа C(O)OCH3', R1 и R2 - водород и R3-4-оксифенил, незамещенный фенил и 4-имидазол, в виде рацемата или индивидуальные энантиомеры и их соли, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена. 18 табл.
Description
Изобретение относится к новым химическим веществам, имеющим ценные фармакологические свойства, более конкретно к азотсодержащим гетероциклическим соединениям общей формулы I
где X кислород или сера;
Y углерод или азот;
Z углерод или азот, причем Y и Z одновременно не означают азот;
R1 и R2 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 6 атомами углерода, галоид, трифторметил, нитрил, алкокси с 1 6 атомами углерода, группу CO2R7, где R7 означает водород или алкил с 1 6 атомами углерода, группу -C(O)NR8R9, где R8 и R9 не зависимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 3 атомами углерода, метокси- или вместе с азотом образуют морфолин-, пирролидин-или пиперидиногруппу -NR10R11, где R10 и R11 означают водород или алкил с 1 6 атомами углерода, группу -C(O)R12, где R12 означает алкил с 1 6 атомами углерода, группы -SO2R12, где R12 имеет указанное значение, -NHC(O)R12, где R12 имеет указанное значение, -NHSO2R12, где R12 имеет указанное значение, и -SO2NR13R14, где R13 и R14 независимы друг от друга и означают водород или алкил с 1 6 атомами углерода;
R3 метил, циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, трифторметил, алкил с 1 4 атомами углерода и алкоксил с 1 4 атомами углерода, группы SO2R12, где R12 имеет указанное значение, -NHC(O)R12, где R12 имеет указанное значение, -NHSO2R12, где R12 имеет указанное значение, -SO2NR13R14, где R13 и R14 имеют указанное значение, нитрогруппу, 1-пиперидинил, 2-, 3- или 4-пиридин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, имидазол, незамещенный или замещенный у азота алкилом с 1 4 атомами углерода, 2-тиазол, 2-метил-4-тиазол, диаклкиламин с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе или алкиловый эфир с 1 4 атомами углерода;
R4 сложный эфир формулы -CO2R16, где R16 означает алкил с 1 4 атомами углерода, амид формулы C(O)NR17R18, где R17 и R18 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 2 атомами углерода, метокси или вместе с азотом образуют морфолин, пиперидин или пирролидин, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, алкил с 1 4 атомами углерода и алкокси с 1 4 атомами углерода, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 4-пиразолил, 2-имидазол, незамещенный или замещенный у азота метильной группой, 2-имидазол, незамещенный или замещенный в положении 4 метилом, кетон формулы C(O)R19', где R19 означает алкил с 1 -3 атомами углерода, фенил или 1-метилимидазол-2-ил, простой эфир формулы -CH2OR20, где R20 означает алкил с 1 3 атомами углерода, тиоэфир формулы -CH2SR20, где R20 имеет указанное значение, группу CH2SO2CH3, амин формулы -CH2N(R20)2, где R20 имеет указанное значение, остаток формулы -CH2NHC(O)R21, где R21 означает метил, амино- или метиламино- группу -CH2NHSO2Me2, где Me означает метил, карбамат формулы CH2OC(O)NHCH3;
R5 и R6 независимы друг от друга и означают водород или метил;
n 0,1 или 2,
При условии, что указанные заместители одновременно не имеют следующие значения: Y и Z углерод, R1 или R2 водород, галоид, алкил с 1 4 атомами углерода, алкокси с 1 4 атомами углерода, циано, нитро, трифторметил, R3 незамещенный фенил и R4 группа -C(O)OR16', где R16' означает водород, алкил, алкенил или алкинил, группа -C(O)N(R18')(R19'), где R18' и R19' означают водород, алкил с 1 6 атомами углерода, фенил, алкокси или вместе с азотом образуют пирролидин, пиперидин или морфолин, циано или -C(S)NH2, или же Y и Z углерод, R2 группа С(O)OCH3, R1 и R2 водород и R3 4-оксифенил, незамещенный фенил и 4-имидазол,
в виде рацемата или индивидуальным энантиомерам и их солям, являющимся ингибиторами биосинтеза лейкотриена.
где X кислород или сера;
Y углерод или азот;
Z углерод или азот, причем Y и Z одновременно не означают азот;
R1 и R2 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 6 атомами углерода, галоид, трифторметил, нитрил, алкокси с 1 6 атомами углерода, группу CO2R7, где R7 означает водород или алкил с 1 6 атомами углерода, группу -C(O)NR8R9, где R8 и R9 не зависимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 3 атомами углерода, метокси- или вместе с азотом образуют морфолин-, пирролидин-или пиперидиногруппу -NR10R11, где R10 и R11 означают водород или алкил с 1 6 атомами углерода, группу -C(O)R12, где R12 означает алкил с 1 6 атомами углерода, группы -SO2R12, где R12 имеет указанное значение, -NHC(O)R12, где R12 имеет указанное значение, -NHSO2R12, где R12 имеет указанное значение, и -SO2NR13R14, где R13 и R14 независимы друг от друга и означают водород или алкил с 1 6 атомами углерода;
R3 метил, циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, трифторметил, алкил с 1 4 атомами углерода и алкоксил с 1 4 атомами углерода, группы SO2R12, где R12 имеет указанное значение, -NHC(O)R12, где R12 имеет указанное значение, -NHSO2R12, где R12 имеет указанное значение, -SO2NR13R14, где R13 и R14 имеют указанное значение, нитрогруппу, 1-пиперидинил, 2-, 3- или 4-пиридин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, имидазол, незамещенный или замещенный у азота алкилом с 1 4 атомами углерода, 2-тиазол, 2-метил-4-тиазол, диаклкиламин с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе или алкиловый эфир с 1 4 атомами углерода;
R4 сложный эфир формулы -CO2R16, где R16 означает алкил с 1 4 атомами углерода, амид формулы C(O)NR17R18, где R17 и R18 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 2 атомами углерода, метокси или вместе с азотом образуют морфолин, пиперидин или пирролидин, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, алкил с 1 4 атомами углерода и алкокси с 1 4 атомами углерода, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 4-пиразолил, 2-имидазол, незамещенный или замещенный у азота метильной группой, 2-имидазол, незамещенный или замещенный в положении 4 метилом, кетон формулы C(O)R19', где R19 означает алкил с 1 -3 атомами углерода, фенил или 1-метилимидазол-2-ил, простой эфир формулы -CH2OR20, где R20 означает алкил с 1 3 атомами углерода, тиоэфир формулы -CH2SR20, где R20 имеет указанное значение, группу CH2SO2CH3, амин формулы -CH2N(R20)2, где R20 имеет указанное значение, остаток формулы -CH2NHC(O)R21, где R21 означает метил, амино- или метиламино- группу -CH2NHSO2Me2, где Me означает метил, карбамат формулы CH2OC(O)NHCH3;
R5 и R6 независимы друг от друга и означают водород или метил;
n 0,1 или 2,
При условии, что указанные заместители одновременно не имеют следующие значения: Y и Z углерод, R1 или R2 водород, галоид, алкил с 1 4 атомами углерода, алкокси с 1 4 атомами углерода, циано, нитро, трифторметил, R3 незамещенный фенил и R4 группа -C(O)OR16', где R16' означает водород, алкил, алкенил или алкинил, группа -C(O)N(R18')(R19'), где R18' и R19' означают водород, алкил с 1 6 атомами углерода, фенил, алкокси или вместе с азотом образуют пирролидин, пиперидин или морфолин, циано или -C(S)NH2, или же Y и Z углерод, R2 группа С(O)OCH3, R1 и R2 водород и R3 4-оксифенил, незамещенный фенил и 4-имидазол,
в виде рацемата или индивидуальным энантиомерам и их солям, являющимся ингибиторами биосинтеза лейкотриена.
Новые соединения можно получать известными в литературе методами. Так, например, соединения можно получать путем взаимодействия замещенного 2-хлорбензоксазола, 2-хлорбензотиазола, 2-хлороксазолопиридина или 2-хлортиазолопиридина с амином, аминокислотой или сложным эфиром аминокислоты. Такой синтез иллюстрируется следующей схемой А
Реакция согласно схеме А может осуществляться в среде инертного растворителя такого, как, например хлористый метилен, толуол или диметилсульфоксид, в присутствии основного катализатора такого, как, например триэтиламин или гидидроокись натрия. Оптимальный выбор растворителя и катализатора зависит от вида реагентов.
Реакция согласно схеме А может осуществляться в среде инертного растворителя такого, как, например хлористый метилен, толуол или диметилсульфоксид, в присутствии основного катализатора такого, как, например триэтиламин или гидидроокись натрия. Оптимальный выбор растворителя и катализатора зависит от вида реагентов.
Кроме того, для получения соединения общей формулы (I) можно также применять модификацию известного в литературе способа получения 2-аминобензотиазолов. Такой синтез иллюстрируется следующей схемой Б.
Согласно схеме Б осуществляют взаимодействие замещенного изотиоцианата с амином или сложным эфиром аминокислоты в среде подходящего инертного растворителя такого, как, например простой диэтиловый эфир, с последующей циклизацией получаемой промежуточной тиомочевины сульфурилхлоридом или бромом в среде другого инертного растворителя такого, как, например простой диэтиловый эфир или же хлорбензол.
Синтез согласно схеме В можно применять для получения таких соединений общей формулы I, у которых X означает серу, а Z азот. При этом галоидаминопиридин превращают до изотиоцианата, например путем взаимодействия с тиофосгеном в присутствии основания такого, как, например карбонат натрия, в среде инертного растворителя. В результате взаимодействия изотиоцианата с амином в среде инертного растворителя получают тиазолопиридин. В случае применения 2-хлор-3-аминопиридина с определенными дополнительными заместителями получают промежуточную тиомочевину после завершения реакции с изотиацианатом. В этом случае циклизацию до тиазолопиридина можно осуществлять путем нагрева в среде инертного растворителя в присутствии кислотного или основного катализатора, например в присутствии этанольной хлористоводородной кислоты или же карбоната калия, в среде диметилформамида.
Изомерные тиазолопиридины можно получать путем циклизации пиридина, замещенного в положении 3 галоидом и в положении 2 тиомочевины. Другой синтез протекает по следующей схеме Г.
Согласно схеме Г исходный замещенный пиридин в среде инертного растворителя в присутствии основного катализатора, например в среде диметилформамида в присутствии карбоната калия. Промежуточный 2-амино-3-галоидпиридин можно получать, например путем бромирования незамещенного или замещенного 2-аминопиридина. Изотиоцинат можно получать согласно вышеприведенной схеме В.
Соединение общей формулы I, у которой R4 означает кислотный остаток или сложный эфир, можно переводить в соединение общей формулы I, у которой R4 означает амид, метилоксадиазол, кетон, простой эфир или тиоэфир. Возможности такого перевода иллюстрируются схемой Д.
Используемые в схеме Д условные сокращения обозначают: CDI карбонилдиимид, DMF диметилформамид, THF тетрагидрофуран, Et этил.
Реакции, включенные в схему Д, широко известны специалисту.
Что касается стереохимии получаемых вышеописанными методами соединений формулы I, то указывается следующее. Если исходные амины, используемые согласно схемам А и Б, представляют собой чистые энантиомеры, то получают целевой продукт в виде единственного энантиомера. При этом целевой продукт имеет либо конфигурацию R, либо конфигурацию S у асимметричного углерода. Если же исходный амин представляет собой рацемат, то есть смесь изомеров R и S, то целевой продукт получают в виде рацемата. Рацемические исследования можно разделять на индивидуальные энантиомеры известными в литературе способами, например путем растворения диастеромерной соли, хроматографии на хиральной колонке и т.д.
В данном описании для обозначения энантиомеров аминокислот используют буквы D и L, а рацематы обозначают DL.
Получение новых соединений общей формулы (I) иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 3,82 г (32,1 ммоль) тионилхлорида каплями добавляют к 3,2 г(10,7 ммоль) гидрохлорида DL-N-(бензотиазол-2-ил) фенилаланина, суспендированного в 200 мл этанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего сушат, остаток растворяют в 75 мл этилацетата, два раза экстрагирают 50 мл насыщенного раствора карбоната натрия и еще раз 50 мл насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,25 г (6,9 ммоль) продукта с т.пл. 137 139oC. (Выход: 64%).
Пример 2. Сложный этиловый эфир DL-N-(6-изопропилбензотиазол-2-ил)-4-хлорфенилаланина.
5 г (18,9 ммоль) гидрохлорида сложного этилового эфира DL-4-хлорфенилаланина переводят в свободное основание с применением триэтиламина. Раствор свободного основания в 75 мл простого диэтилового эфира добавляют к раствору 4-изопропилфенилизотиоцианата в 150 мл простого диэтилового эфира и реакционную смесь охлаждают на солевой ледяной бане. Температуру держат примерно при 0oC во время процесса добавления. Реакционную смесь перемешивают в течение 4,5 ч при температуре 12oC, после чего фильтруют, фильтрат сгущают и получаемый пенистый остаток размешивают с пейтролейным эфиром при охлаждении льдом. Получают 6,1 г (15,1 ммоль, 80%) N-(4-изопропилфенил)-N'-[2-(4-хлорфенил)-1-(этоксикарбонил)этил] тиомочевины с т.пл. 73 75oC.
6 г (14,8 ммоль) промежуточного продукта растворяют в 25 мл хлорбензола и охлаждают до температуры 0oC на ледяной бане. Каплями добавляют 2,76 г (20,4 ммоль) сульфурилхлорида в 5 мл хлорбензола. Через 5,5 ч реакционную смесь сгущают, остаток растворяют в 150 мл этилацетата, промывают сначала насыщенным раствором карбоната натрия и затем насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Продукт кристаллизуют из этанола. Получают 4,07 г (10,1 ммоль), 68%) продукта с т.пл. 105 107oC.
Аналогично получают соединения, сведенные в таблицах 1 5.
Пример 3. N'-метиламид L-N-(5- метилбензоксазол-2-ил)циклогексилаланина.
Раствор 1,08 г (3,6 ммоль) L-N-(5- метилбензоксазол-2-ил)циклогексилаланина в 15 мл метиленхлорида охлаждают на ледяной бане. Порциями добавляют 0,88 г (5,4 ммоль) карбонилдиимидазола. Через час в реакционную смесь подают газообразный метиламин в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают водой, насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получаемый продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси метилехлорида и метанола в соотношении 99 1. В результате перекристаллизации из изопропанола получают 0,2 г целевого продукта с т. пл. 202 204oC.
Аналогично получают соединения, сведенные в таблице 6.
Пример 4. 2-(2-циклогексил-1- фенил)этиламинобензоксазол.
Смесь 1,12 г (7,3 ммоль) 2-хлорбензоксазола, 1,48 г (7,3 ммоль) 2-циклогексил-1-фенилэтиламина и 0,88 г (8,8 ммоль) триэтиламина в 305 мл хлористого метилена нагревают с обратным холодильником в течение 31 ч. Реакционную смесь разбавляют 50 мл хлористого метилена, последовательно экстрагируют 50 мл воды, 50 мл 1N хлористоводородной кислоты, 50 мл насыщенного хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,4 г (4,4 ммоль, 60%) целевого продукта с т. пл. 129 131oC.
Аналогично получают соединения, сведенные в таблице 7.
Пример 5. L-2-[2-циклогексил-1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]амино-5-метилбензоксазол.
Дисперсию 0,47 г 60% -ного гидрида натрия в минеральном масле (0,28 г 11,8 ммоль гидрида натрия) смешивают с 0,39 г (5,3 ммоль) ацетамидоксима, 1,48 г (4,7 ммоль) сложного метилового эфира N-(5-бензоксазол-2- ил)циклогексилаланина и несколькими молекулярными ситами в среде 20 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов в атмосфере азота. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получаемый продукт очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении 99 1. После размешивания с петролейным эфиром получают 70 мг целевого продукта в качестве белого твердого вещества с т. пл. 118 119oC.
Пример 6. 3-[(6-изопропилбензотиазол-2-ил) амино]-4-фенилбутан-2-он.
Раствор 2 г (5,9 ммоль) N-(6- изопропилбензотиазол-2-ил) фенилаланина в 60 мл тетрагидрофурана охлаждают до температуры -5oC на солевой ледяной бане в атмосфере азота. Затем добавляют раствор 26 мл (36,4 ммоль) метиллития в диэтиловом эфире. Через два часа быстро добавляют 10 мл (78 ммоль) хлортриметилсилана и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь обрабатывают 1N хлористоводородной кислотой и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом натрия и сгущают. В результате очистки хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента хлористого метилена и перекристаллизации из этанола получают 0,75 г (2,2 ммоль, 38%) целевого продукта с т. пл. 107 110oC.
Аналогично получают соединения, сведенные в таблицах 8 13.
Пример 7. 2-[(2-циклогексил-1-фенилэтил)амино]тиазоло[5,4-b]пиридин.
Смесь 1,28 г (10 ммоль) 3-амино-2-хлорпиридина, 2,1 г (20 ммоль) карбоната натрия и 1,38 г (12 ммоль) тиофосгена в 50 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получаемое масло очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента петролейного эфира. Получают 1,6 (9,4 ммоль, 94%) тиозоцианата.
0,516 г (3,02 ммоль) тиозоцианата добавляют к смеси 0,66 г (2,75 ммоль) гидрохлорида 2-циклогексил-1-фенилэтиламина и 0,278 г (2,75 ммоль) триэтиламина в 25 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов, вливают воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и сгущают. В результате перекристаллизации остатка из смеси хлористого метилена и петролейного эфира получают 0,625 г (1,84 ммоль, 67%) продукта с т.пл. 146-148oC.
Пример 8. 2-[(2-циклогексил-1-(2-пиридил)этил]амино]-6-метилтиазоло-[4,5-b] пиридин.
3,19 г брома каплями добавляют к раствору 2-амино-5-пиколина в 75 мл хлористого метилена при температуре 0oC. Примерно через два часа при комнатной температуре реакционную смесь последовательно экстрагируют насыщенным раствором карбоната натрия и раствором тиосульфата натрия. Объединенные водные экстракты промывают хлористым метиленом и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 3,59 г сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента петролейного эфира, к которому добавляют повышающиеся количества хлористого метилена (0-40%). Получают 3,05 г амино-3-бром-5-пиколина с т.пл. 68-70oC.
К 2,84 г (15 ммоль) вышеуказанного продукта в 50 мл хлористого метилена с добавкой 3,18 г (30 ммоль) карбоната натрия добавляют 2,07 г (18 ммоль) тиофосгена. Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее экстрагируют водой, водную фазу экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические экстракты промывают раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и сгущают. Получают изотиоцианат, который кристаллизует при стоянии. Получают 3,9 г продукта (ИК 2050 см-1).
К раствору 1,0 г (4,3 ммоль) изотиоцианата и 1,04 г (4,3 ммоль) 2-циклогексил-1-фенилэтиламина в 50 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 438 мг (4,3 ммоль) триэтиламина. Получаемую реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов. Гидрохлорид триэтиламина фильтруют и фильтрат сгущают. Получают 1,6 г тиомочевины, которая кристаллизует при стоянии.
Смесь 540 мг (1,15 ммоль) тиомочевины и 317 мг (2,3 ммоль) карбоната калия в 10 мл диметилформамида нагревают с обратным холодильником в течение ночи, после чего ее вливают в воду и экстрагируют три раза диэтиловым эфиром и один раз хлористым метиленом. Органические экстракты промывают раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 450 мг продукта, который перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена, диэтилового эфира и петролейного эфира. Получают 210 мг продукта с т.пл. 213-214oC.
Аналогично получают соединения, сведенные в таблице 14.
Фармакология.
Торможение биосинтеза лейкотриена в полиморфо-ядерных лейкоцитах человека.
Торможение биосинтеза лейкотриена определяют за счет того, что измеряют способность исследуемых соедине- ний к торможению производства лейкотриена из эндогенной арахидоновой кислоты в лейкоцитах из периферической крови человека.
В чашки с 48 ячейками подают раствор исследуемого соединения с последующим до- бавлением полиморфоядерных лейкоцитов человека в количестве 1,5x106 клеток/ячеек из периферической крови. Чашки предвари- тельно инкубируют при температуре 28oC в течение 15 минут при взбалтывании. Клетки стимулируют кальциевым йонофором А23187 при ко- нечной концентрации 2,5 мкмоль в течение 10 мин. Реакцию прекращают путем добавления раствора этиленгликольтетрауксусной кислоты (конечная концентрация 10 ммоль) с последующим центрифугированием со скоростью 1500 об/мин при температуре 10oC. Надосадочные жидкости хранят при температуре -70oC. Концентрацию лейкотриена определяют известными методами. Значение КТ50 (= концентрация торможения, т. е. кон-центрация исследуемого соединения, при которой биосинтез лейкотриена тормозится на 50%) рассчитывают с помощью нелинейного регрессионного анализа.
Результаты опыта сведены в таблицах 15 и 16.
Вызываемое антигеном сужение бронхов в морских свинках
Данный опыт позволяет выявить способность соединения к торможению лейкотриенового компонента при вызываемом антигеном сужении бронхов. Самцы морских свинок активно сенсибилизировались в отношении яичного альбумина, после чего им дали мепирамин и индометацин (для блокады гистамина и компонентов метаболита циклооксигеназы), а также исследуемое соединение (в виде содержащего фреон и этанол аэрозоля). Морские свинки заряжались антигеном (путем ингаляции яичного альбумина). Функция легких измерялась при помощи осциллографии. Результаты опыта выражались в качестве процентного торможения сужения бронхов морских свинок, которым дали исследуемое соединение, по сравнению с контрольными животными, которым дали плацебо.
Данный опыт позволяет выявить способность соединения к торможению лейкотриенового компонента при вызываемом антигеном сужении бронхов. Самцы морских свинок активно сенсибилизировались в отношении яичного альбумина, после чего им дали мепирамин и индометацин (для блокады гистамина и компонентов метаболита циклооксигеназы), а также исследуемое соединение (в виде содержащего фреон и этанол аэрозоля). Морские свинки заряжались антигеном (путем ингаляции яичного альбумина). Функция легких измерялась при помощи осциллографии. Результаты опыта выражались в качестве процентного торможения сужения бронхов морских свинок, которым дали исследуемое соединение, по сравнению с контрольными животными, которым дали плацебо.
Результаты опыта сведены в таблице 17.
Вызываемое антигеном высвобождение медиатора в приматах.
Данный опыт позволяет определять способность соединения к торможению образования лейкотриена C4 в легких страдающих аллергией обезьян после заряжения антигеном. После анестезии животных проводилась интубация, после чего животным давался экстракт Ascaris suum в виде аэрозоля. Через 20 мин осуществлялась бронхоальвеолярная промывка и количество лейкотриена C4 определялось радиоиммунным анализом. Исследуемые соединения довались в виде аэрозоля за 10 мин до заряжения антигеном. Их действие определялось как процентное торможение образования лейкотриена C4 по сравнению с контрольными животными, которым дали плацебо. Результаты опыта сведены в таблице 18.1
Claims (1)
- Азотсодержащие гетероциклические соединения общей формулы
где Х кислород или сера;
Y углерод или азот;
Z углерод или азот, причем Y и Z одновременно не означают азот;
R1 и R2 независимы друг от друга, водород, C1 - C6-алкил, галоид, трифторметил, циано, нитро, C1 - C6-алкокси, группа -CO2R7, где R7 водород или C1 C6-алкил, группа -C(O)NR8R9, где R8 и R9 независимы друг от друга, водород, C1 C3 или вместе с азотом образуют морфолин, группы -NHC(O)R10, где R10 C1 C6- алкил, -NHSO2R10, где R10 имеет указанное значение, или -SO2NR11R12, где R11 и R12 независимы друг от друга, водород или C1 - C6-алкил;
R3 циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, C1 C4-алкоксил, группа -NHSO2R10, где R10 имеет указанное значение; нитрогруппа, 1-пиперидинил, 2-, 3- или 4-пиридин, морфолин, тиоморфолин, имидазол, замещенный у азота C1 C4-алкилом, 2-тиазол, 2-метил-4-тиазол, диалкиламин с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе или C1
C4-алкиловый эфир;
R4 сложный эфир формулы -CO2R13, где R13 - C1 C4-алкил, амид формулы -C(O)NR14R15, где R14 и R15 независимы друг от друга, водород, C1 - C3-алкил, метокси или вместе с азотом образуют пиперидин; фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид и C1 C4-алкокси, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 4-пиразолил, 2-тиазол, незамещенный или замещенный в положении 4 метилом, кетон формулы C(O)R16, где R16 C1 - C3-алкил, фенил или 1-метилимидазол-2-ил; простой эфир формулы -CH2OR17, где R17 C1 C3-алкил; тиоэфир формулы CH2SR17, где R17 имеет указанное значение; группа -CH2SO2CH3; амин формулы -CH2N(R17)2, где R17 имеет указанное значение; остаток формулы -CH2NHC(O)R18, где R18 метил или амино; группа -CH2NHSO2Me2, где Me метил; карбамат формулы -CH2OC(O)NHCH3;
R5 и R6 независимы друг от друга, водород или метил;
n 0, 1 или 2,
при условии, что указанные заместители одновременно не имеют следующие значения: Y и Z углерод, R1 или R2 водород, галоид, C1 C4-алкила, C1 C4-алкокси, циано, нитро, трифторметил, R3 незамещенный фенил и R4 группа -CO2R13, где R13 C1 C4-алкил; группа -C(O)N(R14)(R15), где R14 и R15 водород, C1 C3-алкил, фенил, метокси или вместе с азотом образуют пиперидин, или же Y и Z углерод, R4-C(O)OCH3, R1 и R2 водород и R3 незамещенный фенил,
в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена.Приоритет по признакам:
24.09.91 при Х кислород или сера, Y углерод или азот, Z углерод, или азот, R1 и R2 независимы друг от друга, водород, C1 C6-алкил, галоид, трифторметил, циано, нитро, C1 - C6-алкокси, группа -CO2R7, где R7 водород или C1 C6-алкил; группа -C(O)NR8R9, где R8 и R9 независимы друг от друга, водород, C1 C3-алкил, или вместе с азотом образуют морфолин; группы -NHC(O)R10, где R10 C1 C6-алкил, -NHSO2R10, R10 имеет указанное значение, или -SO2NR11R12, где R11 и R12 независимы друг от друга, водород или C1 - C6-алкил, R3 циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, C1 C4-алкоксил, группа -NHSO2R10, где R10 имеет указанное значение; нитрогруппа, 1-пиперидинил, 2-, 3- или 4-пиридин, морфолин, имидазол, замещенный у азота C1 C4-алкилом, R4 сложный эфир формулы CO2R13, где R13 C1 C4-алкил; амид формулы -С(O)NR14R15, где R14 и R15 независимы друг от друга, водород, C1 C3-алкил, метокси или вместе с азотом образуют пиперидин; фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид и C1 C4-алкокси с 1-4; 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, кетон формулы C(O)R16, где R16 C1 C3-алкил, фенил или 1-метилимидазол-2-ил, R5 и R6 независимы друг от друга, водород или метил, n 0, 1 или 2, в виде рацемата или отдельных энантиомеров;
04.09.92. при Х кислород или сера, Y углерод или азот, Z углерод или азот, R1 и R2 независимы друг от друга, водород, C1 C6-алкил, галоид, трифторметил, циано, нитро, C1 - C6-алкокси, группа -CO2R7, где R7 водород или C1 C6-алкил; группа -C(O)NR8R9, где R8 и R9 независимы друг от друга, водород, C1 C3-алкил или вместе с азотом образуют морфолин; группы -NHC(O)R10, где R10 - C1 C6-алкил; -NHSO2R10, где R10 имеет указанное значение; или -S2NR11R12, где R11 и R12 независимы друг от друга, водород или C1 C6-алкил, R3 тиоморфолин, 2-тиазол, 2-метил-4-тиазол, диалкиламин с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе или C1 - C4-алкиловый эфир, R4 2-тиазол, незамещенный или замещенный в положении 4 метилом, простой эфир формулы -CH2OR17, где R17 C1 C3-алкил; тиоэфир формулы -CH2SR17, где R17 имеет указанное значение; группа -CH2SO2CH3, амин формулы -CH2N(R17)2, остаток формулы -CH2NHC(O)R18, где R18- метил; группа -CH2NHSO2Me2, где Me - метил; карбамат формулы -CH2OC(O)NHCH3, R5 и R6 - независимы друг от друга, водород или метил, n 0, 1 или 2, в виде рацемата или отдельных энантиомеров;
23.09.92 при R4 4-пиразол или группа -CH2NHC(O)R18, где R18 амино.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76459191A | 1991-09-24 | 1991-09-24 | |
| US764591 | 1991-09-24 | ||
| US937315 | 1992-09-04 | ||
| US07/937,315 US5296486A (en) | 1991-09-24 | 1992-09-04 | Leukotriene biosynthesis inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2080321C1 true RU2080321C1 (ru) | 1997-05-27 |
Family
ID=27117489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925052823A RU2080321C1 (ru) | 1991-09-24 | 1992-09-23 | Азотсодержащие гетероциклические соединения в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5296486A (ru) |
| EP (1) | EP0535521A3 (ru) |
| JP (1) | JPH05213911A (ru) |
| KR (1) | KR930005992A (ru) |
| AU (1) | AU661034B2 (ru) |
| CA (1) | CA2078810A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ293392A3 (ru) |
| FI (1) | FI924277A (ru) |
| HU (2) | HU213113B (ru) |
| IL (1) | IL103251A (ru) |
| LV (1) | LV11181B (ru) |
| MX (1) | MX9205432A (ru) |
| NO (1) | NO923695L (ru) |
| NZ (1) | NZ244429A (ru) |
| PL (1) | PL296038A1 (ru) |
| RU (1) | RU2080321C1 (ru) |
| SG (1) | SG46381A1 (ru) |
| SK (1) | SK293392A3 (ru) |
| TW (1) | TW218877B (ru) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698550A (en) * | 1993-06-14 | 1997-12-16 | Pfizer Inc. | Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| CO4520280A1 (es) * | 1993-10-26 | 1997-10-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de pirrolidina, inhibidores de la bioscientesis de leucotrienos |
| DE4428531A1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue enantiomerenreine Pyridylcycloalkylethylamine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5616717A (en) * | 1995-04-20 | 1997-04-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of pure enantiomers of 1-(2-pyridyl)-2-cyclohexylethylamine |
| US5856497A (en) | 1995-12-11 | 1999-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Asymmetric synthesis of α-cycloalkylalkyl substituted methanamines |
| IL135176A0 (en) | 1997-11-10 | 2001-05-20 | Bristol Myers Squibb Co | Benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US5952326A (en) * | 1997-12-10 | 1999-09-14 | Pfizer Inc. | Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| US6329372B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
| WO1999043642A1 (en) | 1998-02-26 | 1999-09-02 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins |
| GB9805655D0 (en) | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
| GB9811159D0 (en) | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9811969D0 (en) | 1998-06-03 | 1998-07-29 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9812088D0 (en) | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9814414D0 (en) | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9821061D0 (en) * | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9821222D0 (en) | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9825652D0 (en) | 1998-11-23 | 1999-01-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9826174D0 (en) | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6800486B1 (en) | 1998-12-07 | 2004-10-05 | Smithkline Beecham Corporation | Method for quantitative determination of amino acids |
| WO2000034251A1 (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | A method for quantitative determination of amino acids |
| WO2000043371A2 (en) * | 1999-01-22 | 2000-07-27 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| DE60036918D1 (de) | 1999-01-22 | 2007-12-13 | Elan Pharm Inc | Verbindungen die die vla-4 vermittelte adhäsion von leukozyten inhibieren |
| US6436904B1 (en) | 1999-01-25 | 2002-08-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| AU3487500A (en) * | 1999-02-08 | 2000-08-25 | Lion Bioscience Ag | Thiazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| US6518283B1 (en) | 1999-05-28 | 2003-02-11 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives |
| US6534513B1 (en) | 1999-09-29 | 2003-03-18 | Celltech R&D Limited | Phenylalkanoic acid derivatives |
| US6436977B1 (en) | 1999-09-29 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Dosing regimens for lasofoxifene |
| US6455539B2 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-24 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivates |
| AU2001248553A1 (en) | 2000-04-17 | 2001-10-30 | Celltech R And D Limited | Enamine derivatives as cell adhesion molecules |
| FR2808798A1 (fr) * | 2000-05-09 | 2001-11-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine |
| US6545013B2 (en) | 2000-05-30 | 2003-04-08 | Celltech R&D Limited | 2,7-naphthyridine derivatives |
| US6403608B1 (en) | 2000-05-30 | 2002-06-11 | Celltech R&D, Ltd. | 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
| AU2001267753A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Celltech R And D Limited | Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists |
| WO2002010136A1 (en) | 2000-08-02 | 2002-02-07 | Celltech R & D Limited | 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
| PT1341769E (pt) | 2000-12-15 | 2007-12-31 | Vertex Pharma | Inibidores de girase bacteriana e suas utilizações |
| TWI281470B (en) | 2002-05-24 | 2007-05-21 | Elan Pharm Inc | Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins |
| TW200307671A (en) | 2002-05-24 | 2003-12-16 | Elan Pharm Inc | Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins |
| SE0202429D0 (sv) * | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| PL371841A1 (pl) * | 2004-12-20 | 2006-06-26 | ADAMED Sp.z o.o. | Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego |
| PL372332A1 (pl) * | 2005-01-19 | 2006-07-24 | ADAMED Sp.z o.o. | Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego |
| PL372356A1 (pl) * | 2005-01-20 | 2006-07-24 | ADAMED Sp.z o.o. | Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego |
| EP1940826B1 (en) | 2005-09-29 | 2010-12-29 | Elan Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| CN101273035A (zh) | 2005-09-29 | 2008-09-24 | 伊兰制药公司 | 抑制由vla-4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物 |
| MX2008010988A (es) | 2006-02-27 | 2008-10-20 | Elan Pharm Inc | Compuestos de pirimidinil sulfonamida que inhiben la adhesion de los leucocitos mediada por vla-4. |
| JP2009541452A (ja) * | 2006-06-30 | 2009-11-26 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 置換された１−（アゾリン−２−イル）−アミノ−２−アリール−１−ヘタリール−エタン化合物 |
| WO2009126635A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Abbott Laboratories | 2-amino-benzothiazole derivates useful as inhibitors of rock kinases |
| NZ599853A (en) * | 2008-04-11 | 2012-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of meso-N-[(3-endo)-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]acetamide and its derivatives |
| JP5250116B2 (ja) | 2008-11-24 | 2013-07-31 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 熱潜在性塩基を含む硬化性組成物 |
| MX2011011326A (es) | 2009-04-27 | 2012-02-13 | Elan Pharm Inc | Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4. |
| UY35592A (es) | 2013-06-03 | 2014-12-31 | Bayer Pharma AG | Benzoxazoles sustituidos |
| CA2913958A1 (en) | 2013-06-03 | 2014-12-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted benzoxazoles |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3419994A1 (de) * | 1984-05-29 | 1985-12-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzoxazolyl- und benzthiazolyl-aminosaeuren, ihre herstellung und verwendung im pflanzenschutz |
| DE3533331A1 (de) * | 1985-09-18 | 1987-03-26 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4873346A (en) * | 1985-09-20 | 1989-10-10 | The Upjohn Company | Substituted benzothiazoles, benzimidazoles, and benzoxazoles |
| FI91859C (fi) * | 1987-06-17 | 1994-08-25 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
| AU653349B2 (en) * | 1990-07-24 | 1994-09-29 | Agilent Technologies Australia (M) Pty Ltd | Inductively coupled plasma spectroscopy |
| IE920921A1 (en) * | 1991-04-04 | 1992-10-07 | Eisai Co Ltd | Benzothiazole derivative |
-
1992
- 1992-09-04 US US07/937,315 patent/US5296486A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 CA CA002078810A patent/CA2078810A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-23 NO NO92923695A patent/NO923695L/no unknown
- 1992-09-23 RU SU925052823A patent/RU2080321C1/ru active
- 1992-09-23 IL IL10325192A patent/IL103251A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 AU AU25274/92A patent/AU661034B2/en not_active Ceased
- 1992-09-23 NZ NZ244429A patent/NZ244429A/en unknown
- 1992-09-23 EP EP19920116249 patent/EP0535521A3/en not_active Withdrawn
- 1992-09-23 HU HU9203033A patent/HU213113B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 SG SG1996003973A patent/SG46381A1/en unknown
- 1992-09-24 FI FI924277A patent/FI924277A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-09-24 KR KR1019920017495A patent/KR930005992A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-09-24 CZ CS922933A patent/CZ293392A3/cs unknown
- 1992-09-24 JP JP4255123A patent/JPH05213911A/ja active Pending
- 1992-09-24 MX MX9205432A patent/MX9205432A/es unknown
- 1992-09-24 TW TW081107568A patent/TW218877B/zh active
- 1992-09-24 SK SK2933-92A patent/SK293392A3/sk unknown
- 1992-09-24 LV LVP-92-133A patent/LV11181B/en unknown
- 1992-09-24 PL PL29603892A patent/PL296038A1/xx unknown
-
1995
- 1995-04-06 US US08/417,547 patent/US5552421A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-12 HU HU95P/P00102P patent/HU210881A9/hu unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент ФРГ N 3419994, кл. С 07 D 277/82, 1985. S. Advani, J. Sam. J. Pharm. Sci., 1968, v. 57, p. 1965. Патент ЕПВ N 0163236, кл. С 07 D 263/58, 1985. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ293392A3 (en) | 1993-12-15 |
| NO923695D0 (no) | 1992-09-23 |
| FI924277A (fi) | 1993-03-25 |
| US5296486A (en) | 1994-03-22 |
| EP0535521A3 (en) | 1993-06-16 |
| PL296038A1 (en) | 1993-10-18 |
| NO923695L (no) | 1993-03-25 |
| KR930005992A (ko) | 1993-04-20 |
| HU210881A9 (en) | 1995-09-28 |
| MX9205432A (es) | 1993-03-31 |
| LV11181A (lv) | 1996-04-20 |
| LV11181B (en) | 1996-08-20 |
| SG46381A1 (en) | 1998-02-20 |
| NZ244429A (en) | 1995-07-26 |
| AU661034B2 (en) | 1995-07-13 |
| HU213113B (en) | 1997-02-28 |
| HUT64951A (en) | 1994-03-28 |
| TW218877B (ru) | 1994-01-11 |
| CA2078810A1 (en) | 1993-03-25 |
| HU9203033D0 (en) | 1992-12-28 |
| SK293392A3 (en) | 1995-09-13 |
| IL103251A (en) | 1996-09-12 |
| FI924277A0 (fi) | 1992-09-24 |
| US5552421A (en) | 1996-09-03 |
| EP0535521A2 (en) | 1993-04-07 |
| JPH05213911A (ja) | 1993-08-24 |
| AU2527492A (en) | 1993-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2080321C1 (ru) | Азотсодержащие гетероциклические соединения в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена | |
| AU728812B2 (en) | Thiazole benzenesulfonamides as beta3 agonists for the treatment of diabetes and obesity | |
| BRPI0212775B1 (pt) | composto de 1,2,4-triazol e medicamento | |
| PL191118B1 (pl) | Kwas 2(S)-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)-etoksy]-fenylo}-propionowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie | |
| CA2631652A1 (en) | Oxadiazole derivatives with crth2 receptor activity | |
| BR112013022536B1 (pt) | Derivados flúor-piridinona, suas composições farmacêuticas e usos como agentes antibacterianos | |
| AU7451298A (en) | Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same | |
| JP2001278886A (ja) | ベンゾオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| JP2003525931A6 (ja) | 置換された３−フェニル−５−アルコキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−オンおよびホルモン感受性リパーゼを阻害するためのその使用 | |
| EP3750890A1 (en) | Alkoxybenzo-five-membered (six-membered) heterocyclic amine compound and pharmaceutical use thereof | |
| US4948892A (en) | Sulfonamid compound useful for treating cardiovascular disorders | |
| US20050234029A1 (en) | Compounds | |
| PT97700B (pt) | Processo de preparacao de agentes terapeuticos anti-diabeticos | |
| BRPI0713784A2 (pt) | compostos orgánicos | |
| FI63573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oxibensotiazin-dioxiders kaboxamider | |
| ES2252765T3 (es) | Compuestos de anilida como inhibidores de acat. | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| JP6858252B2 (ja) | ラパマイシンシグナル伝達経路阻害剤のメカニズム標的、及びその治療応用 | |
| BRPI0619282A2 (pt) | sal de p-toluenossulfonato, sal, composição farmacêutica, método de modular ppar e uso de um sal | |
| FI63937C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara feylpiperaziner | |
| AP455A (en) | 3-and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-imine compounds, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical preparation containing said compounds and the use of said compounds for the preparation of medicaments. | |
| US4960883A (en) | Piperazines and homopiperazines | |
| CN115109011B (zh) | 一种苯并噻唑类化合物、制备方法和用途 | |
| Malešíč et al. | Transformations of methyl L‐(—)‐thiazolidine‐4‐carboxylate, 2‐amino‐2‐thiazoline and 2‐aminothiazole into thiazoloazines and azolothiazoles | |
| JP3760484B2 (ja) | チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体 |