HU213113B - Process for producing 2-aminobenzoxazole and 2-amino-benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 2-aminobenzoxazole and 2-amino-benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU213113B
HU213113B HU9203033A HU9203033A HU213113B HU 213113 B HU213113 B HU 213113B HU 9203033 A HU9203033 A HU 9203033A HU 9203033 A HU9203033 A HU 9203033A HU 213113 B HU213113 B HU 213113B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
preparation
pyridyl
Prior art date
Application number
HU9203033A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9203033D0 (en
HUT64951A (en
Inventor
Julian Adams
Peter Farina
Edward S Lazer
Clara K Miao
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of HU9203033D0 publication Critical patent/HU9203033D0/hu
Publication of HUT64951A publication Critical patent/HUT64951A/hu
Publication of HU213113B publication Critical patent/HU213113B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új 2-amino-benzoxazol- és -benztiazol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatásos leukotrién bioszintézis inhibitorok és így gyulladásos folyamatok kezelésére használhatók.
Az (I) általános képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, nitro-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, -COOR7 általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
-SO2N(R13)2 általános képletű csoport, amelyben
R13 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése ciklohexilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R4 jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport; és n értéke 0, 1 vagy 2.
A leukotriének (LT) erőteljes gyulladást keltő anyagok, amelyek az arachidonsav metabolizmusa során képződnek. A kutatások eredményei arra a következtetésre vezettek, hogy az LT-k szerepet játszanak különböző gyulladásos megbetegedésekben, így asztmában, allergiás orrnyálkahártya-gyulladásban, reumatoid ízületi gyulladásban, bélhurutban és pikkelysömörben. Ennélfogva az LT-k bioszintézisének gátlása célszerű lehet olyan betegségek kezelésénél, amelyeknél gyulladásos folyamatok és az arachidonsav metabolizmus szerepelnek.
A leukotriének bioszintézise és azok patofiziológiája jól dokumentált. Számos kutató kísérelte meg vagy bioszintézisük gátlásával vagy aktivitásuknak receptor szinten történő blokkolásával a leukotriének patofiziológiás hatásait kivédeni. Két újabb áttekintő ismertetésben [J. H. Musser és A. F. Kreft: J. Med. Chem. 35, 2501 (1992) és A. Shaw és R. D. Krell; J. Med. Chem. 34, 1235 (1991)] leírják az e téren végzett kutatások állását, beleértve a klinikai vizsgálatok eredményeit is. A klinikai vizsgálatok - így a fenti tanulmányokban idézettek is - alátámasztják azt a feltételezést, hogy a leukotriének bioszintézisét vagy aktivitását gátló szerek hatásosak az asztma és az említett, egyéb gyulladásos folyamatok kezelésében.
Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek racém formában vagy tiszta, illetve lényegileg tiszta enantiomerekként izolálhatok. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R] 5-helyzetű 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, R3 ciklohexilcsoport és n értéke 1.
AJ. Pharm. Sci. 57, 1695 (1968) közlemény N-(2benzoxazolil)-aminosav-észtereket ismertet, amelyek lehetséges daganatellenes szerek.
A Chem. Astr. 83, 58798w 2-amino-benztiazc!-származékokra vonatkozik, amelyek érzéstelenítő, fájdalomcsillapító és gyulladást csökkentő hatásúak.
Az EP-A 186 087 a központi idegrendszerre és/vagy a keringési rendszerre ható 2-amino-tetrahidrobenztiazolokat ír le.
Gyomirtószerek fitotoxikus hatását csökkentő benzoxazolil- és benztiazolil-aminosavakat ismertet az
EP-A 163 236.
Az US-A 4 873 346 számú leírás szubsztituált benzotiazolokra, benzimidazolokra és benzoxazolokra vonatkozik, amelyek többek között leukotrién bioszintézis inhibitorok. Noha ezek a vegyületek szerkezetileg közel állnak az (I) általános képletű vegyületekhez, R4 helyen heterociklusos csoportot, főleg piridilcsoportot tartalmazó vegyületeket nem valószínűsítenek.
A Chem. Bér. 119, 1525-1539 (1986) szülbén és benzotiazolok multifunkcionális fotoaddíciós reakcióira vonatkozik.
Az EP-A 282 971 szubsztituált 2-amino-benztiazolokat, mint agyi érrendszeri bántalmak kezelésére szolgáló szereket ismertet.
Benzimidazolok és benzoxazolok platina-komplexeinek ismertetése található az Inorganica Chimica Acta 190 (1991) 119-127. közleményben.
A DE-O 3 419 994 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban leírtak olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése oxigénatom vagy kénatom; R, és R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoport; R4 jelentése -C(O)ORI6 általános képletű csoport (amelyben R16 hidrogénatomot, alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot jelent), -C(O)N(Rlg) (R]9) általános képletű csoport (ahol RIg és R19 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, fenil- vagy alkoxi-csoportot jelent, vagy a nitrogénatommal együtt egy pirrolidin-, piperidinvagy morfolingyűrűt alkotnak); cianocsoport vagy tiokarbonil-amino-csoport. A DE-O 3 419 994 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban „Y”-ként jelölt csoport az (I) általános képletben az R3 csoportból és a szénláncból, azaz (CH2)„ csoportból áll. Ebben a német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban szereplő „Y” csoportok 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok, ahol a nitrogénatom és az R4 csoport között 1-3 szénatom van, vagy az említett nyilvánosságra hozatali iratban „Z”-vel jelölt csoport (metil-tio)-alkil-csoport (az alkilcsoportban 1-3 szénatommal), vagy fenil-alkil-csoport. Speciálisan nem említi az R3-nál lehetséges csoportok között a ciklohexilcsoportot vagy szubsztituált fenilcsoportot. Az aminocsoport helyettesítőjeként a német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat hidrogénatomot és 1-4 szénatomos alkilcsoportot említ. Speciálisan nem említi a jelen találmány csoportjait. A német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban említett vegyületekről azt közlik, hogy hasznosak a termésnek a herbicidek bizonyos osztályaival vagy típusaival szembeni megvédésében.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatók a szakterületen ismert és az irodalomban közzétett módszerekkel vagy eljárásokkal. így például, a vegyületek előállíthatók egy megfelelően szubsztituált 2-klór-benzoxazolnak vagy 2-klór-benzo-tiazolnak egy aminnal
HU 213 113 Β való reakciójával. Ezt a szintézisvázlatot szemlélteti az (A) reakcióvázlat.
Az (A) reakcióvázlat szerinti reakció végrehajtható inért oldószerben, így metilén-dikloridban, toluolban vagy dimetil-szulfoxidban, bázisos katalizátor, így trietil-amin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében. Mind az oldószer, mind a katalizátor optimális megválasztása a reaktánsok természetétől függ, amit a szakterületen járatos személy felismer.
Más módszer szerint egy, a 2-amino-benzo-tiazolok előállítására szolgáló, az irodalomból ismert eljárás módosítása sikeresen alkalmazható az (I) általános képletű vegyületek szintézisénél. Ezt a szintézist a (B) szintézisvázlat szemlélteti. A (B) vázlat szerinti eljárásnál egy megfelelően szubsztituált izotiocianát-származékot reagáltatunk egy aminnal megfelelő inért oldószerben, így dietil-éterben, majd az intermedier tiokarbamid-származékot szulfonil-kloriddal vagy brómmal egy másik inért oldószerben, így ismét dietil-éterben vagy esetleg klór-benzolban, ciklizáljuk.
Ami a fent vázolt módszerek és reakcióvázlatok szerint nyert vegyületek sztereokémiáját illeti, amenynyiben az (I) és (II) vázlatban használt kiindulási aminok enantiomerek tekintetében tiszták, akkor a végterméket az aszimmetriás szénatomnál R vagy S konfigurációjú enantiomer formájában kapjuk. Ugyanilyen okból, ha a kiindulási amin racém, azaz az R és S konfiguráció keveréke, akkor racém végterméket kapunk. A racém vegyületek szétválaszthatók az egyes enantiomerekre a szakterületen járatosak előtt ismert módszerekkel, így a diasztereomer só rezolválásával, királis oszlopon végzett kromatográfiával stb. A leírás szövegében az aminosavak enantiomerjeire a D és L, a racém vegyületekre a DL jelölést használjuk.
Az alábbi példák a találmány szemléltetését szolgálják. Ezeket a példákat azonban nem szabad úgy értelmezni, mintha azok bármi módon korlátoznák a találmány oltalmi körét, amelyet a szabadalmi igénypontokban határozunk meg. A szakterületen járatosak előtt nyilvánvaló, hogy a fent leírt módszerek és eljárások alkalmazásával más vegyületek is könnyen előállíthatók.
1. példa
DL-N-(-Benztiazol-2-il)-fenilalanin-hidroklorid (hivatkozási példa)
5,7 g (143 mmól) porított nátrium-hidroxid 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához részletekben 11,8 g (71,4 mmól) fenilalanint adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában keverjük. Szobahőmérsékleten 15 perc alatt 11 g (65 mmól) 2-klór-benztiazolt adunk az elegyhez. A reakcióelegyet olajfürdőn körülbelül 95 ’C hőmérsékleten tartjuk 4 órán át. Ezután lehűtjük, 200 ml jeges vízbe öntjük, és az így kapott elegy pH-ját 10 M sósavoldat hozzáadásával körülbelül 1-2-re állítjuk.
Ezután ismét adunk hozzá jeget, majd az elegyet keverjük és leszűrjük. A kapott fehér szilárd anyagot lúgos oldatban oldjuk, az oldathoz Celitet keverünk, szűrjük, 2 M sósavoldattal megsavanyítjuk, és újból szűrjük. A kapott szilárd anyagot mossuk vízzel, majd etanollal, és szárítjuk. így 6,47 g (19,3 mmól) terméket kapunk.
Kitermelés: 30%. Olvadáspont: 250-251 ’C.
2. példa (S)-N-[2-Ciklohexil-l-(2-piridil)-etil]-5-metil-2benzoxazol-amin
5-Metil-2-merkapto-benzoxazol
4,98 g (88,7 mmól) kálium-hidroxid és 4,51 ml (5,71 g; 75 mmól) szén-diszulfid 15 ml víz és 50 ml metanol elegyével készült oldatához 8,40 g (68,2 mmól) 2amino-4-metil-fenolt adunk. A kapott elegyet éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk (a képződött kénhidrogént nátrium-hidroxid és hidrogén-peroxid vizes oldatával nyeljük el). A kapott oldathoz 15 ml 2 n sósavat adva fehér csapadék képződik. A csapadékot kiszűrjük, vízzel alaposan mossuk, majd vákuumban szárítva 8,45 g (75%) fehér, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 225-227 ’C.
2-Klór-5-metil-benzoxazol
1,0 g (6,05 mmól) 5-metil-2-merkapto-benzoxazolnak 8,22 g (53,6 mmól) foszforil-trikloriddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 1,26 g (7,2 mmól) foszfor-pentakloridot adunk 5 ml metilén-dikloriddal együtt. A hozzáadás után az elegy oldattá alakul. Szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd a foszforil-triklorid felesleget bepárlással eltávolítjuk, és a maradékhoz nátriumkarbonát-oldatot adva 8 pH-értékre állítjuk. A vizes fázist metilén-dikloriddal extraháljuk, és az egyesített metilén-dikloridos kivonatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd toluollal azeotóp desztillálás után 1,1 g nyers terméket kapunk. Kovasavgélen végzett rövidoszlopos kromatografálással, petroléterrel, majd 10 tf.% metilén-dikloridot tartalmazó petroléterrel eluálva 820 mg (81%) 2-klór-5-metil-benzoxazolt kapunk olajként.
’H-NMR (CDC13): δ 2,45 (s, 3H, CH3), 7,1-7,4 (m, 3H,Ar).
l-(2-Piridil)-2-ciklohexil-etilamin-dihidroklorid
22,1 g (0,125 mól) ciklohexil-metil-bromidot
200 ml vízmentes éterben 3,04 g (0,125 mól) magnézium gömbökhöz csepegtetünk olyan ütemben, hogy enyhe visszafolyatást hozzunk létre. Miután a reakció lecsillapodott, az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és 0 ’C-ra lehűtjük. Ezt követően 10 g (0,096 mól) 2-ciano-piridint 100 ml éterben oldva adunk az elegyhez, és hőmérsékletét 10 ’C alatt tartjuk. A hozzáadás után az elegyet további egy óra hosszat jeges fürdőn keveijük, majd kezdetben lassan, végül egyre gyorsabban 300 ml metanolt adunk hozzá. Sötétzöld gumi válik ki, amit oldódásig üvegbottal keverünk. 30 perc múlva 7,26 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá részletekben, miközben hőmérsékletét 10 ’C kö3
HU 213 113 Β rül tartjuk. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, és 2 óra hosszat keveijük. Az oldószert rotációs bepárlóval eltávolítjuk, és a maradékot vízzel, majd 2 n sósavval kezeljük. Az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, majd 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a terméket metilén-dikloriddal extraháljuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szántjuk és bepároljuk. A kapott olajat éterben oldjuk, szüljük, majd éteres sósavval a dihidrokloridot leválasztjuk. 14,26 g (61%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 133-136 °C.
’H-NMR (DMSO-de): δ 0,8-1,1 (m, 6H, alif.), 1,551,8 (m, 7H, alif.), 4,5 (m, IH, CH), 7,5 (m, IH, pir.), 7,67 (d, IH, pír.), 7,95 (m, IH, pir.), 8,6 (széles, 2H, NH2), 8,68 (d, IH, pir.), 9,05 (széles, 2H, 2NH+).
A termék rezolválását (R)-(+)-3-bróm-kámfor-8szulfonsavval etil-acetátban végezzük. A szabad szulfonsavat úgy állíthatjuk elő, hogy (+)-3-bróm-kámfor8-szulfonsav-ammóniumsót etil-acetátban tömény sósavval kezeljük. Az ammónium-hidroklorid sót kiszűrjük és az etil-acetátos szüredéket bepárolva a szabad savat szilárd anyagként kapjuk. 1,1 egyenérték szulfonsavat 1 egyenérték racém l-(2-piridil)-2-ciklohexiletilaminnal kezelünk etil-acetátban. Három kristályosítás után 99,7% enantiomeriásan tiszta (S)-l-(2piridil)-2-ciklohexil-etilamint kapunk. Az enantiomer tisztaságát királis HPLC-ével királis AD oszlopon határoztuk meg mozgó fázisként hexán, izopropanol és dietil-amin 980:20,5 tf. arányú elegyét használva. Az abszolút konfigurációt autentikus mintával összehasonlítva állapítottuk meg [módszer: Organic Prep. and Proc. Int., 1992, 24(1), 87], (S)-N-[2-Ciklohexil-l-(2-piridil)-etil]-5-metil-2benzoxazolamin
531 g (13 mmól) porított nátrium-hidroxidot dimetilszulfoxidban szobahőmérsékleten 10 percig keverünk, majd hozzáadunk 1,2 g (4,34 mmól) fenti amint. A keveréket 0,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 661 mg (3,95 mmól) 2-klór-5-metil-benzoxazolt. A kapott elegyet 2 óra hosszat 60 ’C-on keverjük, majd vízzel a reakciót leállítjuk. A vizes fázist (pH 9) éterrel extraháljuk, szárítjuk és bepárolva 1,3 g olajos terméket kapunk. Ezt a maradékot éteres sósavval kezelve gumiszerű, szilárd anyagot kapunk, amelyet metilén-klorid és petroléter elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk dihidroklorid só alakjában. Kitermelés
1,1 g (69%). Olvadáspontja 80-85 ’C.
Ή-NMR (CDCIj): δ 1,0-1,8 (m, 13H, alif.), 2,35 (s,
3H, CH3), 5,1 (dd, IH, CHN), 5,95 (d, IH, NH), 6,8 (m, IH, Ar), 7,1 (d, IH, Ar), 7,18 (m, 2H, Ar, Pir.),
7,3 (d, IH, pir.), 7,64 (m, IH, pir.), 8,55 (d, IH, pir.).
A végső kapcsolási műveletet más körülmények mellett is, így bázisként diizopropil-etil-amint használva metilén-dikloridban megvalósítottuk.
3. példa
DL-N-(6-Izopropil-benztiazol-2-il)-4-klór-fenilalanin-etil-észter (hivatkozási példa) g (18,9 mmól) DL-4-klór-fenilalanin-etil-észterhidrokloridot trietil-amin segítségével szabad bázissá alakítunk át. A szabad bázis 75 ml dietil-éterrel készített oldatát 4-izopropil-fenil-izotiocianát 150 ml dietil-éterrel készített és sós-jeges fürdőben lehűtött oldatához adjuk. Az adagolás alatt a hőmérsékletet körülbelül 0 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet négy és fél órán át keveijük, amely idő alatt a reakcióelegy hőmérséklete 12 ’C. Ezután az elegyet leszűrjük, a szűrletet betöményítjük és a kapott habszerű maradékot jeges hűtés közben petroléterrel eldörzsöljük. így 6,1 g (15,1 mmól) N-(4-izopropil-fenil)N'-[2-(4-klór-fenil)-l-(etoxi-karbonil)-etil]-tiokarbamidot kapunk.
Kitermelés: 80%. Olvadáspont: 73-75 ’C.
g (14,8 mmól) intermedier terméket oldunk 25 ml klór-benzolban, és jeges fürdőben 0 ’C-ra hűtjük. Az oldathoz ezután 2,76 g (20,4 mmól) szulfonil-klorid 5 ml klór-benzollal készített oldatát csepegtetjük. Öt és fél óra elteltével a reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot oldjuk 150 ml etil-acetátban, az oldatot mossuk telített vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Etanolból kristályosítva 4,07 g (10,1 mmól) terméket kapunk.
Kitermelés: 68%. Olvadáspont: 105-107 ’C.
4. példa
2-[(2-Ciklohexil-1 -fenil-etil)-amino]-benzoxazol (hivatkozási példa)
1,12 g (7,3 mmól) 2-klór-benzoxazol, 1,48 g (7,3 mmól) (2-ciklohexil-l-fenil-etil)-amin és 0,88 g (8,8 mmól) trietil-amin elegyének 305 ml metiléndikloriddal készített oldatát visszafolyató hűtő használatával 31 órán át forraljuk. A reakcióelegyet 50 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, az oldatot extraháljuk 1x50 ml vízzel, 1x50 ml 1 M sósavoldattal, 1x50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal, majd nátriumszulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítva 1,4 g (4,4 mmól) terméket kapunk.
Kitermelés: 60%. Olvadáspont: 129-131 ’C.
A fenti példákban leírt eljárásokkal analóg módon állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket.
LTB4-bioszintézis gátlása az emberi polimorfonukleáris leukocitákban
A leukotrién-bioszintézis gátlását úgy mérjük, hogy meghatározzuk, hogy a vizsgálandó vegyületek képesek-e, és ha igen, milyen mértékben gátolni az LTB4 termelődését endogén arachidonsavból az emberi periferikus vérleukocitákban.
lyukú szövettenyészet-lemezekre visszük a vizsgálandó vegyület oldatát, majd emberi periferikus vérből izolált polimorfonukleáris leukocitákat l,5xl06 sejt/lyuk mennyiségben adunk hozzá. A lemezeket 15 percig 28 ’C-on rázva preinkubáljuk, majd a sejteket 2,5 μΜ végkoncentrációban kalcium ionofor A23 187-tel továb4
HU 213 113 Β
Az IC5o értékek számításához nemlineáris regressziós analízist használunk.
A táblázatok az LTB4-bioszintézisnek a találmány szerinti vegyületek jelzett vizsgálati koncentrációi álta5 li %-os gátlását mutatják. A meghatározott IC50 értékek μΜ-ban vannak feltüntetve.
bi 10 percig stimuláljuk. A reakciót 10 mM végkoncentrációban etilén-bisz(oxi-etilén-nitrilo)-tetraecetsav (EGTA) oldat hozzáadásával leállítjuk, majd 10 “C hőmérsékleten 1500 percenkénti fordulatszámmal centrifugáljuk. A felülúszókat -70 °C-on tároljuk. Az LTB4-szinteket radioimmun-vizsgálattal (RIA) határozzuk meg, kereskedelmileg beszerezhető reagenskészlet segítségével.
1. táblázat: Észter-Bioizoszterek (Ib) általános képletű vegyületek
Vegyül, sorsz. D/L X Rl r3 Piridil izomer Op. CC) IC50 (pM)
80 DL O H Cyh 3 gyanta 0,055
81 DL O 5-Me Cyh 2 104-105 0,0031
82 DL O 5-Me Cyh 3 150-151 0,024
83 DL O 5-Me Cyh 4 188-189 0,19
84 DL O 6-NO2 Cyh 3 186-187,5 0,035
85 DL O 5-NO2 Cyh 3 189-190 0,024
86 DL O 5-Cl Cyh 3 186-187 0,023
87 (-)* O 5-Me Cyh 2 olaj 0,0013
88 (+)* O 5-Me Cyh 2 olaj 0,045
89 (-)* O 5-Me Cyh 3 150-151 0,016
90 (+)* O 5-Me Cyh 3 150-151 <1,0
91 DL O 5-Cl Cyh 2 132-134 0,002
92 DL O 5-CO2Me Cyh 2 129-131 0,012
93 DL O 5-Cl Ph4F 2 112-114 0,019
94 DL O 5-iPr Ph4F 2 56-58 0,012
95 DL O 5-CF3 Cyh 2 91-93 0,0012
96 DL S 5-Cl Ph4F 2 133-135 0,027
97 DL s 5-Cl Cyh 2 129-132 0,004
98 DL 0 5-iPr Ph4Cl 2 65-67 0,029
99 DL 0 5-Cl Ph4Cl 2 132-134 0,014
100 DL 0 5-iPr Ph3Cl 2 51-52 0,005
101 DL 0 5-CO2Me Ph4F 2 151-152 0,027
102 DL s 5-Cl Cyh 2 129-132 0,004
103 DL 0 5 -SOjNM ©2 Ph4F 2 178-179 0,050
104 DL 0 5-Cl Ph4NO2 2 72-74 <0,03b
105 DL 0 5-F Ph3Cl 2 131-133 <0,03b
106 DL s 6-CF3 Ph4F 2 149-150 <l,0b
107 DL 0 5-CF3 Ph4F 2 105-107 0,008
108 DL 0 5-CF3 Cyh 2 91-93 0,001
109 DL 0 5-F Cyh 2 142-143,5 0,002
110 DL 0 5-F Ph4F 2 117-119,5 0,021
111 DL 0 4,5-diF Cyh 2 133-134 0,004
112 DL 0 5,6-diF Cyh 2 131-133 0,001
HU 213 113 Β
Vegyül, sorsz. D/L X Rl r3 Piridil izomer Op. (’C) IC5o(pM)
113 DL O 5,6-diF Ph4F 2 143-144,5 0,024
114 DL O 5-OMe Ph4F 2 111-113 0,011
115 DL O 5-NO2 Ph4F 2 174-175 <0,03b
118 (-)* 0 5-C1 Ph4F 2 olaj 0,01
119 (+)* 0 5-C1 Ph4F 2 olaj 0,32
* A (-) és (+) jelzések a balraforgató, illetve a jobbraforgató enantiomerre vonatkoznak. Az enantiomereket nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) módszer segítségével választjuk el egymástól Chiralcel OD oszlopon, eluensként hexán:izopropil-alkohol-dietil-amin (950:50:1) elegyet használva.
5-Me = 5-metil Ph4NO2 = 4-nitro-fenil;
5-CO2Me = 5-metoxi-kaibonil Ph3Cl = 3-klór-fenil;
Ph4F = 4-fluor-fenil 5-SO2NMe2 = 5-N-dimetil-szulfamoil;
Cyh - ciklohexil;
b = 50%-nál nagyobb gátlás ennél a koncentrációnál.
Antigén által előidézett hörgőszűkület tengerimalacoknál
Ezzel a modellvizsgálattal a vegyületnek azt a képességét mérjük, amellyel az antigén által előidézett hörgőszűkület leukotrién-komponensét blokkolja. Hím Hartley-tengerimalacokat hatásosan érzékenyítünk ovalbuminra, azokat előkezeljük meripaminnal és indometacinnal (a hisztamin, illetve a ciklooxigenáz metabolit-komponensek blokkolása céljából), és a vizsgálandó vegyülettel (aeroszol formában történő alkalmazással). A tengerimalacokat belélegzett ovalbuminnal az antigén hatásának tesszük ki. A tüdőfunkciót a W. W. Wolyniec és munkatársai által leírt [Agents and Actions, 34, 1/2, 73 (1991)] oszcillométeres módszerrel mérjük. Az eredményeket a vizsgált vegyülettel kezelt tengerimalacoknak a placébóval kezelt kontrollállatokkal szembeni hörgőszűkület %-os gátlásában (ellenállás) fejezzük ki.
tál (RLA) mérjük. A vizsgálandó vegyületeket aeroszol formában az antigén alkalmazása előtt 10 perccel adjuk, és azok hatását az LTC4-termelődés %-os gátlásával fejezzük ki a kezeletlen kontrollállatokkal összehasonlítva.
3. táblázat
A vegyület sorsz. Adag (mg/ml) N %-os gátlás
87 0,01 5 8
0,03 4 63
0,10 5 61
0,30 4 82
1,0 6 89
10,0 4 96
118 0,01 5 8
0,03 4 ' 32
1,0 6 76
2. táblázat
A vegyület sorsz. Adag (gg)* N %-os gátlás
81 308 6 64
28 4 64
2,8 10 61
*= jelenti a tengerimalac által belélegzett vizsgálandó vegyület mennyiségét. A vegyületeket dózisméteres inhalátorban lévő fteon/etanolos oldatból képzett aeroszol formájában alkalmazzuk.
Antigén által előidézett mediator-felszabadulás főemlősöknél
Ezzel a modellvizsgálattal a vegyületnek azt a képességét mérjük, amellyel az antigén hatásának kitett allergiás cynoolgus majmok tüdejében a leukotrién C4 (LTC4) képződést gátolja. Az állatokat érzéstelenítjük, intubáljuk, és aeroszol formájában alkalmazott Ascaris suum exptraktum hatásának tesszük ki. 20 perccel később bronchoalveolaris öblítést végzünk, és az LTC4 mennyiségét radioimmun-vizsgálat-

Claims (10)

1. Eljárás az (I) általános képletű 2-amino-benzoxazol-, illetve -benztiazol-származékok - a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trifluormetil-, nitro-, 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, -COOR7 általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy
-SO2N(Ri3)2 általános képletű csoport, amely50 ben
Rj 3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése ciklohexilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, trifluor-metil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
55 R4 jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport; és n értéke 0, 1 vagy 2 előállítására racém elegyeik vagy enantiomerjeik formájában azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet - a képlet50 ben X, Rj és R2 a fenti jelentésűek és Hal halogénatom
HU 213 113 Β
- egy (ΙΠ) általános képletű aminszármazékkal - a képletben R3, R4 és n a fenti jelentésűek - vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése kénatom, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R3, R4 és n a fenti jelentésűek - ciklizálunk, és a kapott vegyületet racém elegy vagy valamelyik enantiomer alakjában elkülönítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rj 5-helyzetű 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom,
R2 hidrogénatom,
R3 ciklohexilcsoport,
R4 2- vagy 3-piridilcsoport, és n értéke 1 azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X oxigénatom, R3 ciklohexilcsoport, Rj 5-metilcsoport és a piridilcsoport 2-helyzetében kapcsolódik azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás az ott meghatározott (Ib) általános képletű vegyületek L-enantiomerjeinek előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X oxigénatom, R3 ciklohexilcsoport, R] 5-klóratom és a piridilcsoport 2-helyzetében kapcsolódik azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X oxigénatom, R3 4-fluor-fenilcsoport, Rj 5-klóratom, 5-metil-, izopropil- vagy metoxicsoport és a piridilcsoport 2-helyzetében kapcsolódik azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X kénatom, R3 ciklohexil- vagy 4-fluor-fenilcsoport, Rj 5klóratom és a piridilcsoport 2-helyzetében kapcsolódik azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
8. Eljárás hatóanyagként az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a leukotrién bioszintézist gátló hatású gyógyszerkészítményt állítunk elő.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy asztmaellenes hatású gyógyszerkészítményt állítunk elő.
HU9203033A 1991-09-24 1992-09-23 Process for producing 2-aminobenzoxazole and 2-amino-benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU213113B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76459191A 1991-09-24 1991-09-24
US07/937,315 US5296486A (en) 1991-09-24 1992-09-04 Leukotriene biosynthesis inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9203033D0 HU9203033D0 (en) 1992-12-28
HUT64951A HUT64951A (en) 1994-03-28
HU213113B true HU213113B (en) 1997-02-28

Family

ID=27117489

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203033A HU213113B (en) 1991-09-24 1992-09-23 Process for producing 2-aminobenzoxazole and 2-amino-benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00102P HU210881A9 (en) 1991-09-24 1995-04-12 Leukotriene biosynthesis inhibitors

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00102P HU210881A9 (en) 1991-09-24 1995-04-12 Leukotriene biosynthesis inhibitors

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5296486A (hu)
EP (1) EP0535521A3 (hu)
JP (1) JPH05213911A (hu)
KR (1) KR930005992A (hu)
AU (1) AU661034B2 (hu)
CA (1) CA2078810A1 (hu)
CZ (1) CZ293392A3 (hu)
FI (1) FI924277A (hu)
HU (2) HU213113B (hu)
IL (1) IL103251A (hu)
LV (1) LV11181B (hu)
MX (1) MX9205432A (hu)
NO (1) NO923695L (hu)
NZ (1) NZ244429A (hu)
PL (1) PL296038A1 (hu)
RU (1) RU2080321C1 (hu)
SG (1) SG46381A1 (hu)
SK (1) SK293392A3 (hu)
TW (1) TW218877B (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5698550A (en) * 1993-06-14 1997-12-16 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
CO4520280A1 (es) * 1993-10-26 1997-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de pirrolidina, inhibidores de la bioscientesis de leucotrienos
DE4428531A1 (de) * 1994-08-12 1996-02-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue enantiomerenreine Pyridylcycloalkylethylamine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US5616717A (en) * 1995-04-20 1997-04-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of pure enantiomers of 1-(2-pyridyl)-2-cyclohexylethylamine
US5856497A (en) 1995-12-11 1999-01-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Asymmetric synthesis of α-cycloalkylalkyl substituted methanamines
AU744281B2 (en) 1997-11-10 2002-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole protein tyrosine kinase inhibitors
US5952326A (en) * 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
EP1056714B1 (en) * 1998-02-26 2004-08-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives as inhibitors of alpha4 integrins
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) * 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6800486B1 (en) 1998-12-07 2004-10-05 Smithkline Beecham Corporation Method for quantitative determination of amino acids
WO2000034251A1 (en) * 1998-12-07 2000-06-15 Smithkline Beecham Corporation A method for quantitative determination of amino acids
CA2359112A1 (en) * 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
ES2339738T3 (es) 1999-01-22 2010-05-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Derivados de acilo los cuales tratan trastornos relacionados con vla-4.
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AU3487500A (en) * 1999-02-08 2000-08-25 Lion Bioscience Ag Thiazole derivatives and combinatorial libraries thereof
US6518283B1 (en) * 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6436977B1 (en) 1999-09-29 2002-08-20 Pfizer Inc. Dosing regimens for lasofoxifene
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
ATE375330T1 (de) 2000-04-17 2007-10-15 Ucb Pharma Sa Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
FR2808798A1 (fr) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
WO2002004426A1 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&amp;D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
ATE375983T1 (de) 2000-12-15 2007-11-15 Vertex Pharma Bakterielle gyrase-hemmer und deren verwendung
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
SE0202429D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel Compounds
PL371841A1 (pl) * 2004-12-20 2006-06-26 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372332A1 (pl) * 2005-01-19 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372356A1 (pl) * 2005-01-20 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
NZ567270A (en) 2005-09-29 2011-06-30 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CA2851103A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR20080100271A (ko) 2006-02-27 2008-11-14 엘란 파마슈티칼스, 인크. Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 피리미디닐 술폰아미드 화합물
BRPI0713656A2 (pt) * 2006-06-30 2012-10-23 Basf Se compostos, composição veterinária ou agrìcola, métodos para combater pestes animais, e para proteger sementes contra insetos de solo e brotos e raìzes de mudas contra insetos, e, semente
WO2009126635A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Abbott Laboratories 2-amino-benzothiazole derivates useful as inhibitors of rock kinases
DK2336125T3 (da) * 2008-04-11 2013-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl- og thioazolopyrazin-2-yloxy-phenyl-aminer som modulatorer af leukotrien-A4-hydrolase
PL2367794T3 (pl) 2008-11-24 2013-06-28 Basf Se Utwardzalna kompozycja zawierająca aktywowaną termicznie utajoną zasadę
EP2424841A1 (en) 2009-04-27 2012-03-07 Elan Pharmaceuticals Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
WO2014195230A1 (de) 2013-06-03 2014-12-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzoxazole
UY35592A (es) * 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3419994A1 (de) * 1984-05-29 1985-12-05 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Benzoxazolyl- und benzthiazolyl-aminosaeuren, ihre herstellung und verwendung im pflanzenschutz
DE3533331A1 (de) * 1985-09-18 1987-03-26 Heumann Ludwig & Co Gmbh Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4873346A (en) * 1985-09-20 1989-10-10 The Upjohn Company Substituted benzothiazoles, benzimidazoles, and benzoxazoles
FI91859C (fi) * 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
AU653349B2 (en) * 1990-07-24 1994-09-29 Agilent Technologies Australia (M) Pty Ltd Inductively coupled plasma spectroscopy
IE920921A1 (en) * 1991-04-04 1992-10-07 Eisai Co Ltd Benzothiazole derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CA2078810A1 (en) 1993-03-25
US5296486A (en) 1994-03-22
HU210881A9 (en) 1995-09-28
NO923695L (no) 1993-03-25
KR930005992A (ko) 1993-04-20
JPH05213911A (ja) 1993-08-24
LV11181A (lv) 1996-04-20
HU9203033D0 (en) 1992-12-28
MX9205432A (es) 1993-03-31
EP0535521A3 (en) 1993-06-16
RU2080321C1 (ru) 1997-05-27
FI924277A0 (fi) 1992-09-24
HUT64951A (en) 1994-03-28
LV11181B (en) 1996-08-20
EP0535521A2 (en) 1993-04-07
NZ244429A (en) 1995-07-26
AU661034B2 (en) 1995-07-13
AU2527492A (en) 1993-03-25
US5552421A (en) 1996-09-03
TW218877B (hu) 1994-01-11
SK293392A3 (en) 1995-09-13
SG46381A1 (en) 1998-02-20
PL296038A1 (en) 1993-10-18
IL103251A (en) 1996-09-12
CZ293392A3 (en) 1993-12-15
FI924277A (fi) 1993-03-25
NO923695D0 (no) 1992-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU213113B (en) Process for producing 2-aminobenzoxazole and 2-amino-benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1445258B1 (en) Activator for peroxisome proliferator-activated receptor delta
SU1644716A3 (ru) Способ получени пиперазинилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
JPH01143856A (ja) 抗アレルギーおよび抗炎症剤用２−アリール置換複素環式化合物
HU206709B (en) Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0243018B1 (en) Thiolactam-n-acetic acid derivatives, their production and use
CZ78594A3 (en) Heteroaryl amines functioning as acetylcholinesterase inhibitors, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use
US3853893A (en) Anthelmintic 5-(pyridyl)-3-(isothiocyanophenyl) oxadiazoles
JPH0532643A (ja) チアジン（又はオキサジン）誘導体及びその製法
JP2669579B2 (ja) オキサゾリドン誘導体
WO2000018767A9 (en) 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US5387586A (en) (Aryl(alkyl)carbonyl)-heterocyclic compounds, compositions and use
US5688820A (en) Aminoalkyl benzoxazolinones and benzothiazolinones
EP0841330A1 (fr) Nouveaux dérivés aminométhyl hétérocycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS58128384A (ja) ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物
JP4647726B2 (ja) 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬
FR2597478A1 (fr) Benzimidazoles et imidazopyridines sulfonamides, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
EP0579169B1 (en) Alkylenediamine derivatives
JP2794640B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
CZ277776B6 (en) Pharmaceutical composition usable for depression therapy
US5171746A (en) Thiazole and imidazole derivatives and antiulcer composition containing same
JP3348505B2 (ja) ベンゾオキサジン−３−オン化合物
SK6942002A3 (en) Sulfonyl oxazole amine derivative, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same
CS209542B2 (en) Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives
US3969351A (en) Morpholine containing isothiocyanobenzoxazoles

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee