JPH05213911A - ロイコトリエン生合成阻害剤 - Google Patents
ロイコトリエン生合成阻害剤Info
- Publication number
- JPH05213911A JPH05213911A JP4255123A JP25512392A JPH05213911A JP H05213911 A JPH05213911 A JP H05213911A JP 4255123 A JP4255123 A JP 4255123A JP 25512392 A JP25512392 A JP 25512392A JP H05213911 A JPH05213911 A JP H05213911A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- ring
- hydrogen atom
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 25
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 63
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 57
- -1 3-methyl- 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group 0.000 claims description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 27
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 25
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims 3
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 claims 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical group NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 claims 1
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 claims 1
- WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N piperine Natural products O=C(C=CC=Cc1ccc2OCOc2c1)C3CCCCN3 WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019100 piperine Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 abstract description 2
- BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2OC=NC2=C1 BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical group O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- TZGLWBSBLMFISJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1,3-benzothiazol-2-ylamino)-3-phenylpropanoate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1NC(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 TZGLWBSBLMFISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 51
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 3
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(Cl)=NC2=C1 BSQLQMLFTHJVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC(Cl)=NC2=C1 BBVQDWDBTWSGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical group NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical class NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ABSXRMGNXHBCNV-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[cyclohexyl-(5-methyl-1,3-benzoxazol-2-yl)amino]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C)=CC=C2OC=1N([C@@H](C)C(O)=O)C1CCCCC1 ABSXRMGNXHBCNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZAIZDXVMSSDZFA-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZAIZDXVMSSDZFA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- SNWJJTIJIDXIHL-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N=C=S)C=C1 SNWJJTIJIDXIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISONIAAHFNNUKU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-[1,3]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC(Cl)=NC2=C1 ISONIAAHFNNUKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVHRCGOWLCQJKU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC(Cl)=NC2=C1 TVHRCGOWLCQJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFLQIMOFFSZGIH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1CCCCC1 HFLQIMOFFSZGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYIPBMNZJFZUON-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1-phenylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N)CC1CCCCC1 AYIPBMNZJFZUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHJKOUXAHNRAP-UHFFFAOYSA-N 4-methyloxadiazole Chemical group CC1=CON=N1 DGHJKOUXAHNRAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206609 Porphyra Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Chemical class 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 1
- ZZPQPWQWKBVJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chlorophenyl)-2-[(4-propan-2-ylphenyl)carbamothioylamino]propanoate Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=CC=1NC(=S)NC(C(=O)OCC)CC1=CC=C(Cl)C=C1 ZZPQPWQWKBVJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUOPRLKGYNHYSE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chlorophenyl)-2-[(6-propan-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)amino]propanoate Chemical compound N=1C2=CC=C(C(C)C)C=C2SC=1NC(C(=O)OCC)CC1=CC=C(Cl)C=C1 SUOPRLKGYNHYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- JMILZRZKPMRTRJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(NCC)=NC2=C1 JMILZRZKPMRTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical class 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 温血動物におけるロイコトリエンの生合成の
阻害剤を提供する。 【構成】 下記一般式Ｉで示される化合物及びその製造
方法、これらの化合物を含む薬理組生物。代表例として
DL-N-(ベンゾチアゾール-2- イル）フェニルアラニンエ
チルエーテル、DL-N-(6-イソプロピルベンゾチアゾール
-2- イル)-4-クロロフェニルアラニンエチルエーテル、
2-(2- シクロヘキシル-1- フェニル）エチルアミノベン
ゾキサゾール、L-2-〔2-シクロヘキシル-1-(3-メチル-
1,2,4- オキサジアゾール-5- イル）エチル〕アミノ-5-
メチルベンゾキサゾール等。
阻害剤を提供する。 【構成】 下記一般式Ｉで示される化合物及びその製造
方法、これらの化合物を含む薬理組生物。代表例として
DL-N-(ベンゾチアゾール-2- イル）フェニルアラニンエ
チルエーテル、DL-N-(6-イソプロピルベンゾチアゾール
-2- イル)-4-クロロフェニルアラニンエチルエーテル、
2-(2- シクロヘキシル-1- フェニル）エチルアミノベン
ゾキサゾール、L-2-〔2-シクロヘキシル-1-(3-メチル-
1,2,4- オキサジアゾール-5- イル）エチル〕アミノ-5-
メチルベンゾキサゾール等。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はロイコトリエン生合成阻
害作用をもつ化合物、該化合物を含有する薬理組成物に
関し、該薬理組成物を投与してロイコトリエンの生合成
を阻害することを介して温血動物の疾病を治療すること
ができる。
害作用をもつ化合物、該化合物を含有する薬理組成物に
関し、該薬理組成物を投与してロイコトリエンの生合成
を阻害することを介して温血動物の疾病を治療すること
ができる。
【０００２】
【技術的背景】ロイコトリエン(LTs) はアラキドン酸の
代謝中に生成される強力な前−炎症性(pro-inflammator
y)物質である。研究の結果、このLTs は種々の炎症性の
疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、リウマトイド関
節炎、炎症性腸炎および乾癬において重要な役割を演じ
ているという結論に達している。従って、LTs の生合成
の阻害は、炎症並びにアラキドン酸代謝が関与する疾病
の治療において著しく有用である。ロイコトリエンの生
合成およびその病態生理学は充分に実証されている。多
くの研究者が、ロイコトリエンの生合成を阻害、あるい
は受容体レベルでのその活性の抑制の何れかにより、該
ロイコトリエンの病態生理学的効果を遮断する方法を探
究している。２つの最近の概説(J.H. ムッサー(Musser)
およびA.F.クレフト(Kreft), J. Med. Chem., 1992, 3
5, p. 2501 およびA.ショウ(Shaw)およびR.D.クレル(Kr
ell), J. Med. Chem., 1991, 34, p. 1235)には、臨床
的試みの結果を含む、これらの領域における研究の現状
が記載されている。臨床的試みの結果、例えば上記文献
中に記載の結果は、ロイコトリエンの生合成を阻止しま
たはその活性を抑制する薬剤は喘息並びに上記の如き他
の炎症性の疾患の治療に有効であろうという考えを支持
する。
代謝中に生成される強力な前−炎症性(pro-inflammator
y)物質である。研究の結果、このLTs は種々の炎症性の
疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、リウマトイド関
節炎、炎症性腸炎および乾癬において重要な役割を演じ
ているという結論に達している。従って、LTs の生合成
の阻害は、炎症並びにアラキドン酸代謝が関与する疾病
の治療において著しく有用である。ロイコトリエンの生
合成およびその病態生理学は充分に実証されている。多
くの研究者が、ロイコトリエンの生合成を阻害、あるい
は受容体レベルでのその活性の抑制の何れかにより、該
ロイコトリエンの病態生理学的効果を遮断する方法を探
究している。２つの最近の概説(J.H. ムッサー(Musser)
およびA.F.クレフト(Kreft), J. Med. Chem., 1992, 3
5, p. 2501 およびA.ショウ(Shaw)およびR.D.クレル(Kr
ell), J. Med. Chem., 1991, 34, p. 1235)には、臨床
的試みの結果を含む、これらの領域における研究の現状
が記載されている。臨床的試みの結果、例えば上記文献
中に記載の結果は、ロイコトリエンの生合成を阻止しま
たはその活性を抑制する薬剤は喘息並びに上記の如き他
の炎症性の疾患の治療に有効であろうという考えを支持
する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ロイコトリ
エン生合成阻害剤、該阻害剤を含有する薬理組成物を提
供することを目的とする。本発明の他の目的は該阻害剤
を投与してロイコトリエンの生合成を阻害することを介
して温血動物の疾病を治療する方法を提供することを目
的とする。
エン生合成阻害剤、該阻害剤を含有する薬理組成物を提
供することを目的とする。本発明の他の目的は該阻害剤
を投与してロイコトリエンの生合成を阻害することを介
して温血動物の疾病を治療する方法を提供することを目
的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、ロイコトリエ
ン生合成阻害能を有する種々の置換ベンゾキサゾール
類、ベンゾチアゾール類、オキサゾロピリジン類および
チアゾロピリジン類に関する。かかる化合物は以下の一
般式Ｉ：
ン生合成阻害能を有する種々の置換ベンゾキサゾール
類、ベンゾチアゾール類、オキサゾロピリジン類および
チアゾロピリジン類に関する。かかる化合物は以下の一
般式Ｉ：
【０００５】
【化２８】
【０００６】ここで、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＣま
たはＮであり、ＺはＣまたはＮであり、但しＹとＺ両者
がＮであることはなく；R1およびR2はそれぞれ独立に水
素原子、C1−C6アルキル基、ハロ、CF3 、ニトリル、C1
−C6アルコキシ基、-CO2R7（但し、R7は水素原子または
C1−C6アルキル基である）、-C(O)NR8R9（ここで、R8お
よびR9は水素原子、C1−C3アルキル基、メトキシを表す
か、またはＮと共にモルホリン、ピロリジンまたはピペ
リジン環を形成する）、-NO2、-NR10R11（ここで、R10
およびR11 は水素原子またはC1−C6アルキル基を表
す）、-C(O)R12（ここで、R12 はC1−C6アルキル基を表
す）、-SO2R12 、-NHC(O)R12、-NHSO2R12 または-SO2NR
13R14 （ここで、R13 およびR14 は水素原子またはC1−
C6アルキル基を表す）を表し；R3はメチル、シクロヘキ
シル基または未置換または置換フェニル環（ここで、置
換基はハロ、CF3 、C1−C4アルキルおよびC1−C4アルコ
キシ基からなる群から選ばれる）、-SO2R12 、-NHC(O)R
12、-NHSO2R12 、-SO2NR13R14 または-NO2を表し、ある
いはR3は1-ピペリジニル環、2-、3-または4-ピリジン
環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン環、
場合により窒素原子上でC1−C4アルキルにより置換され
たイミダゾール環、2-チアゾール環または2-メチル-4-
チアゾール環を表すか、もしくはR3はジアルキルアミン
（C1−C4）またはアルキルエーテル（C1−C4）基であっ
てもよく；R4は構造:-CO2R16（ここで、R16 はC1−C4ア
ルキル基を表す）を有するエステル基または構造: -C
(O)NR17R18（ここでR17 およびR18 は水素原子、C1−C3
アルキル、メトキシ基を表すか、または窒素原子と共に
モルホリン環を形成するか、あるいは窒素原子と共にピ
ペリジンまたはピロリジン環を形成する）で示されるア
ミド、未置換または置換フェニル環（ここで、置換基は
ハロ、C1−C4アルキルおよびC1−C4アルコキシ基からな
る群から選ばれる）、3-メチル-1,2,4- オキサジアゾー
ル-5- イル基、2-または3-チエニル基、2-、3-または4-
ピリジル基、4-ピラゾリル基、場合により窒素原子上で
メチル基により置換された2-イミダゾール環、場合によ
り4-位においてメチル基により置換された2-チアゾール
環、ケトン基: C(O)R19 （ここで、R19 はC1−C3アルキ
ル、フェニルまたは1-メチルイミダゾール-2- イル基を
表す）、エーテル基: -CH2OR20（ここで、R20 はC1−C3
アルキル基を表す）、チオエーテル基:-CH2SR20、スル
ホン: -CH2SO2CH3、アミノ基: -CH2N(R20)2 、アミノ誘
導体:-CH 2NHC(O)R21（ここで、R21 は-CH3、-NH2または
NHCH3 を表す）、-CH2NHSO2NMe2、またはカルバメート
基: -CH2OC(O)NHMe を表し；R5およびR6はそれぞれ独立
に水素原子またはメチル基を表し、ｎは０、１または２
の整数を表す。
たはＮであり、ＺはＣまたはＮであり、但しＹとＺ両者
がＮであることはなく；R1およびR2はそれぞれ独立に水
素原子、C1−C6アルキル基、ハロ、CF3 、ニトリル、C1
−C6アルコキシ基、-CO2R7（但し、R7は水素原子または
C1−C6アルキル基である）、-C(O)NR8R9（ここで、R8お
よびR9は水素原子、C1−C3アルキル基、メトキシを表す
か、またはＮと共にモルホリン、ピロリジンまたはピペ
リジン環を形成する）、-NO2、-NR10R11（ここで、R10
およびR11 は水素原子またはC1−C6アルキル基を表
す）、-C(O)R12（ここで、R12 はC1−C6アルキル基を表
す）、-SO2R12 、-NHC(O)R12、-NHSO2R12 または-SO2NR
13R14 （ここで、R13 およびR14 は水素原子またはC1−
C6アルキル基を表す）を表し；R3はメチル、シクロヘキ
シル基または未置換または置換フェニル環（ここで、置
換基はハロ、CF3 、C1−C4アルキルおよびC1−C4アルコ
キシ基からなる群から選ばれる）、-SO2R12 、-NHC(O)R
12、-NHSO2R12 、-SO2NR13R14 または-NO2を表し、ある
いはR3は1-ピペリジニル環、2-、3-または4-ピリジン
環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン環、
場合により窒素原子上でC1−C4アルキルにより置換され
たイミダゾール環、2-チアゾール環または2-メチル-4-
チアゾール環を表すか、もしくはR3はジアルキルアミン
（C1−C4）またはアルキルエーテル（C1−C4）基であっ
てもよく；R4は構造:-CO2R16（ここで、R16 はC1−C4ア
ルキル基を表す）を有するエステル基または構造: -C
(O)NR17R18（ここでR17 およびR18 は水素原子、C1−C3
アルキル、メトキシ基を表すか、または窒素原子と共に
モルホリン環を形成するか、あるいは窒素原子と共にピ
ペリジンまたはピロリジン環を形成する）で示されるア
ミド、未置換または置換フェニル環（ここで、置換基は
ハロ、C1−C4アルキルおよびC1−C4アルコキシ基からな
る群から選ばれる）、3-メチル-1,2,4- オキサジアゾー
ル-5- イル基、2-または3-チエニル基、2-、3-または4-
ピリジル基、4-ピラゾリル基、場合により窒素原子上で
メチル基により置換された2-イミダゾール環、場合によ
り4-位においてメチル基により置換された2-チアゾール
環、ケトン基: C(O)R19 （ここで、R19 はC1−C3アルキ
ル、フェニルまたは1-メチルイミダゾール-2- イル基を
表す）、エーテル基: -CH2OR20（ここで、R20 はC1−C3
アルキル基を表す）、チオエーテル基:-CH2SR20、スル
ホン: -CH2SO2CH3、アミノ基: -CH2N(R20)2 、アミノ誘
導体:-CH 2NHC(O)R21（ここで、R21 は-CH3、-NH2または
NHCH3 を表す）、-CH2NHSO2NMe2、またはカルバメート
基: -CH2OC(O)NHMe を表し；R5およびR6はそれぞれ独立
に水素原子またはメチル基を表し、ｎは０、１または２
の整数を表す。
【０００７】このような化合物はラセミ体形状にあって
よく、または純粋なまたは実質的に純粋なエナンショマ
ーが単離できる。好ましい化合物は置換基R1が5-位にあ
り、かつC1−C3アルキル基またはハロゲン原子であり、
置換基R3がシクロヘキシル基であり、置換基R4が水素原
子であり、ｎが１であるようなものである。S.アドバニ
(Advani)およびJ.サム(Sam) のJ. Pharm. Sci., 1968,
57, p. 1695 は、上記式Ｉと基本的構造が類似する４種
の化合物を開示している。このアドバニの文献（有力な
抗−腫瘍剤を開示する）は、これら４種の化合物の合成
を開示するが、その生物学的な活性は与えられていな
い。このアドバニの文献では、ＹおよびＺ両者共に炭素
原子であり、R4は-CO2C2H5であり、R1およびR2は両者共
に水素原子であり、かつR3は4-C6H4OH、-C6H5 、4-イミ
ダゾリル基または-CH2SCH3である。
よく、または純粋なまたは実質的に純粋なエナンショマ
ーが単離できる。好ましい化合物は置換基R1が5-位にあ
り、かつC1−C3アルキル基またはハロゲン原子であり、
置換基R3がシクロヘキシル基であり、置換基R4が水素原
子であり、ｎが１であるようなものである。S.アドバニ
(Advani)およびJ.サム(Sam) のJ. Pharm. Sci., 1968,
57, p. 1695 は、上記式Ｉと基本的構造が類似する４種
の化合物を開示している。このアドバニの文献（有力な
抗−腫瘍剤を開示する）は、これら４種の化合物の合成
を開示するが、その生物学的な活性は与えられていな
い。このアドバニの文献では、ＹおよびＺ両者共に炭素
原子であり、R4は-CO2C2H5であり、R1およびR2は両者共
に水素原子であり、かつR3は4-C6H4OH、-C6H5 、4-イミ
ダゾリル基または-CH2SCH3である。
【０００８】ドイツ公開特許(Ger. Off. DE) 3,419,994
号には、一般式ＩにおいてＹおよびＺ両者がＣであり、
ＸがＯまたはＳであり、R1およびR2が水素原子、ハロ、
C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CN、NO2 またはCF
3 であり、R4が-C(O)OR16'（ここでR16'は水素原子、ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表す）、-C
(O)N(R18)(R19)（ここで、R18 およびR19 は水素原子、
C1−C6アルキル、フェニルまたはアルコキシ基を表す
か、あるいは窒素原子と共にピロリジン、ピペリジンま
たはモルホリン環を形成する）、-CN または-C(S)NH2で
ある化合物を開示している。このドイツ公開特許におい
て、「Ｙ」で示される基は式Ｉで示されるようにR3と炭
素鎖、即ち(CH2) n とからなっている。このドイツ公開
特許に記載された「Ｙ」で示される基はＮとR4との間に
１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル(C
1-C8）であり、または該公開特許中の「Ｚ」で示される
基はメチルチオアルキル（アルキル基に１〜３個の炭素
原子を含む）またはフェニルアルキル基を表す。R3につ
いて具体的に記載されていない基はシクロヘキシル基と
置換フェニル基である。また、R4につき記載されていな
い基はケトン類またはフェニルおよび複素芳香族基また
は複素環基である。最後に、同様に該ドイツ公開特許に
記載のないものは、ＹまたはＺが窒素であるものであ
る。R6について、該ドイツ公開特許は水素原子またはC1
−C4アルキルを開示している。この公開特許に具体的に
記載されていないのは上記の本発明の好ましい化合物で
ある。該ドイツ公開特許に記載された化合物は、ある種
の組のまたは型の除草剤に対して穀物を保護するのに有
用であるとされている。本発明の化合物は当分野で公知
のかつ文献に記載された方法並びに工程により調製する
ことができる。例えば、該化合物は適切に置換された2-
クロロベンゾキサゾール、2-クロロベンゾチアゾール、
2-クロロオキサゾロピリジンまたは2-クロロチアゾロピ
リジンと、アミン、アミノ酸またはアミノ酸エステルと
の反応により調製できる。このような合成反応式を反応
式Ａとして以下に記載した。
号には、一般式ＩにおいてＹおよびＺ両者がＣであり、
ＸがＯまたはＳであり、R1およびR2が水素原子、ハロ、
C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、CN、NO2 またはCF
3 であり、R4が-C(O)OR16'（ここでR16'は水素原子、ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表す）、-C
(O)N(R18)(R19)（ここで、R18 およびR19 は水素原子、
C1−C6アルキル、フェニルまたはアルコキシ基を表す
か、あるいは窒素原子と共にピロリジン、ピペリジンま
たはモルホリン環を形成する）、-CN または-C(S)NH2で
ある化合物を開示している。このドイツ公開特許におい
て、「Ｙ」で示される基は式Ｉで示されるようにR3と炭
素鎖、即ち(CH2) n とからなっている。このドイツ公開
特許に記載された「Ｙ」で示される基はＮとR4との間に
１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル(C
1-C8）であり、または該公開特許中の「Ｚ」で示される
基はメチルチオアルキル（アルキル基に１〜３個の炭素
原子を含む）またはフェニルアルキル基を表す。R3につ
いて具体的に記載されていない基はシクロヘキシル基と
置換フェニル基である。また、R4につき記載されていな
い基はケトン類またはフェニルおよび複素芳香族基また
は複素環基である。最後に、同様に該ドイツ公開特許に
記載のないものは、ＹまたはＺが窒素であるものであ
る。R6について、該ドイツ公開特許は水素原子またはC1
−C4アルキルを開示している。この公開特許に具体的に
記載されていないのは上記の本発明の好ましい化合物で
ある。該ドイツ公開特許に記載された化合物は、ある種
の組のまたは型の除草剤に対して穀物を保護するのに有
用であるとされている。本発明の化合物は当分野で公知
のかつ文献に記載された方法並びに工程により調製する
ことができる。例えば、該化合物は適切に置換された2-
クロロベンゾキサゾール、2-クロロベンゾチアゾール、
2-クロロオキサゾロピリジンまたは2-クロロチアゾロピ
リジンと、アミン、アミノ酸またはアミノ酸エステルと
の反応により調製できる。このような合成反応式を反応
式Ａとして以下に記載した。
【０００９】
【化２９】
【００１０】この反応式Ａの反応は不活性溶媒、例えば
塩化メチレン、トルエンまたはDMSO中にて、塩基性触
媒、例えばトリエチルアミンまたはNaOHの存在下で起こ
る。当業者には容易に認識されるであろうように、溶媒
および触媒両者の最適の選択は該反応試薬の性質に依存
するであろう。また、2-アミノベンゾチアゾール類の調
製に関して文献公知であるような方法の改良法を、一般
式Ｉの化合物の合成に対して首尾良く適用することがで
きる。このような合成反応式を以下に反応式Ｂとして記
載する。
塩化メチレン、トルエンまたはDMSO中にて、塩基性触
媒、例えばトリエチルアミンまたはNaOHの存在下で起こ
る。当業者には容易に認識されるであろうように、溶媒
および触媒両者の最適の選択は該反応試薬の性質に依存
するであろう。また、2-アミノベンゾチアゾール類の調
製に関して文献公知であるような方法の改良法を、一般
式Ｉの化合物の合成に対して首尾良く適用することがで
きる。このような合成反応式を以下に反応式Ｂとして記
載する。
【００１１】
【化３０】
【００１２】この反応式Ｂの手順は適切に置換されたイ
ソチオシアネートとアミンまたはアミノ酸エステルと
の、適当な不活性溶媒、例えばエーテル等の中での反応
および引き続いての生成する中間体としてのチオウレア
の、別の不活性溶媒、例えばエーテルまたはクロロベン
ゼン中でのスルフリルクロリドまたはブロミドによる環
化を包含する。
ソチオシアネートとアミンまたはアミノ酸エステルと
の、適当な不活性溶媒、例えばエーテル等の中での反応
および引き続いての生成する中間体としてのチオウレア
の、別の不活性溶媒、例えばエーテルまたはクロロベン
ゼン中でのスルフリルクロリドまたはブロミドによる環
化を包含する。
【００１３】
【化３１】
【００１４】該反応式Ｃに従う合成法は、一般式Ｉにお
いて、ＸがＳであり、ＺがＮである化合物に対して使用
できる。ハロアミノピリジンは、例えば塩基、例えば炭
酸ナトリウムの存在下で、不活性溶媒中でチオホスゲン
と反応させることによりイソチオシアネートに転化する
ことができる。不活性溶媒中で該イソチオシアネートを
アミンで処理することによりチアゾロピリジンが得られ
る。ある付随的な置換基を2-クロロ-3- アミノピリジン
リング上にもたせることにより、中間体チオウレアはイ
ソチオシアネートとの反応の際に単離される。この場合
において、チアゾロピリジン生成物への環化は、酸また
は塩基触媒と共に不活性溶媒中で、例えばエタノール性
HCl またはK2CO3 を含むDMF 中で加熱することにより達
成できる。異性体チアゾロピリジン類は3-ハロ-2- チオ
ウレア置換ピリジンの環化により調製できる。このよう
な合成反応は以下の反応式Ｄにより示される。
いて、ＸがＳであり、ＺがＮである化合物に対して使用
できる。ハロアミノピリジンは、例えば塩基、例えば炭
酸ナトリウムの存在下で、不活性溶媒中でチオホスゲン
と反応させることによりイソチオシアネートに転化する
ことができる。不活性溶媒中で該イソチオシアネートを
アミンで処理することによりチアゾロピリジンが得られ
る。ある付随的な置換基を2-クロロ-3- アミノピリジン
リング上にもたせることにより、中間体チオウレアはイ
ソチオシアネートとの反応の際に単離される。この場合
において、チアゾロピリジン生成物への環化は、酸また
は塩基触媒と共に不活性溶媒中で、例えばエタノール性
HCl またはK2CO3 を含むDMF 中で加熱することにより達
成できる。異性体チアゾロピリジン類は3-ハロ-2- チオ
ウレア置換ピリジンの環化により調製できる。このよう
な合成反応は以下の反応式Ｄにより示される。
【００１５】
【化３２】
【００１６】この反応式Ｄにおいて、3-ハロ-2- チオウ
レア置換ピリジンは不活性溶媒中で塩基性触媒と共に、
例えばK2CO3 を含むDMF 中で加熱される。中間体2-アミ
ノ-3- ハロピリジンは、例えば場合により置換された2-
アミノピリジンの臭素化により調製することができる。
該チオイソシアネートは該反応式Ｃに記載の如く調製で
きる。一般式Ｉにおいて、R4が酸またはエステル基であ
るような化合物を変性して、該一般式ＩにおいてR4がア
ミド基、メチルオキサジアゾール基、ケトン基、エーテ
ル基またはチオエーテル基である化合物を得ることがで
きる。このような変性のための反応式は以下のような反
応式Ｅにより示される。
レア置換ピリジンは不活性溶媒中で塩基性触媒と共に、
例えばK2CO3 を含むDMF 中で加熱される。中間体2-アミ
ノ-3- ハロピリジンは、例えば場合により置換された2-
アミノピリジンの臭素化により調製することができる。
該チオイソシアネートは該反応式Ｃに記載の如く調製で
きる。一般式Ｉにおいて、R4が酸またはエステル基であ
るような化合物を変性して、該一般式ＩにおいてR4がア
ミド基、メチルオキサジアゾール基、ケトン基、エーテ
ル基またはチオエーテル基である化合物を得ることがで
きる。このような変性のための反応式は以下のような反
応式Ｅにより示される。
【００１７】
【化３３】
【００１８】この反応式Ｅに例示した如き一般的方法の
全ては、当業者にとっては周知のものであり、また化学
的文献に記載されている。上に示した方法並びに反応式
を通して生成される化合物の立体化学に関連して、上記
の反応式ＩおよびIIで使用した出発アミンがエナンショ
マー的に純粋である場合には、不斉炭素原子においてＲ
またはＳの何れかの配座をもつ最終生成物の単一のエナ
ンショマーを回収できる。同様な理由により、該出発ア
ミンがラセミ体、即ちＲ体とＳ体との混合物である場合
には、ラセミ型の最終生成物が回収される。ラセミ化合
物は当業者には公知の方法、例えばジアステレオマー塩
の分割、キラルカラム上でのクロマトグラフィー等によ
り個々のエナンショマーに分離できる。本明細書におい
ては、アミノ酸のエナンショマーに対する表示Ｄおよび
Ｌまたはラセミ体の表示DLを使用する。
全ては、当業者にとっては周知のものであり、また化学
的文献に記載されている。上に示した方法並びに反応式
を通して生成される化合物の立体化学に関連して、上記
の反応式ＩおよびIIで使用した出発アミンがエナンショ
マー的に純粋である場合には、不斉炭素原子においてＲ
またはＳの何れかの配座をもつ最終生成物の単一のエナ
ンショマーを回収できる。同様な理由により、該出発ア
ミンがラセミ体、即ちＲ体とＳ体との混合物である場合
には、ラセミ型の最終生成物が回収される。ラセミ化合
物は当業者には公知の方法、例えばジアステレオマー塩
の分割、キラルカラム上でのクロマトグラフィー等によ
り個々のエナンショマーに分離できる。本明細書におい
ては、アミノ酸のエナンショマーに対する表示Ｄおよび
Ｌまたはラセミ体の表示DLを使用する。
【００１９】
【実施例】以下実施例により本発明を更に説明する。し
かし、これら実施例は本発明の範囲を何等限定しない。
本発明の範囲は上記の特許請求の範囲により規定され
る。当業者には明らかな如く、他の化合物、例えばR4が
ピロリジンアミドであるような化合物は上で概説した方
法並びに手順を利用して容易に合成できる。製造例 : DL-N-(ベンゾチアゾール-2- イル）フェニルア
ラニン塩酸塩 11.8 g(71.4 モル）のフェニルアラニンを、5.7g(143 m
M)のNaOHを50mlのDMSOに分散した懸濁液に少量づつ添加
し、窒素雰囲気下で撹拌した。2-クロロベンゾチアゾー
ル(11 g; 65 mM) を室温にて15分間に渡り添加した。こ
の反応系を油浴上で約95°Ｃにて４時間加熱した。次い
で、この反応混合物を冷却し、200 mlの氷水中に注ぎ、
得られた混合物のpHを10 NのHCl を添加することにより
約１〜２に調節した。更に氷を添加し、該混合物を次に
撹拌し、濾過した。得られた白色固体をアルカリ溶液に
溶解し、セライトと共に撹拌し、濾過し、2N HClで酸性
とし、濾過した。生成した固体を水で濯ぎ、次いでEtOH
で濯ぎ、乾燥した。この生成物(6.47g; 19.3 mM; 30%)
は 250-251°Ｃにて溶融した。
かし、これら実施例は本発明の範囲を何等限定しない。
本発明の範囲は上記の特許請求の範囲により規定され
る。当業者には明らかな如く、他の化合物、例えばR4が
ピロリジンアミドであるような化合物は上で概説した方
法並びに手順を利用して容易に合成できる。製造例 : DL-N-(ベンゾチアゾール-2- イル）フェニルア
ラニン塩酸塩 11.8 g(71.4 モル）のフェニルアラニンを、5.7g(143 m
M)のNaOHを50mlのDMSOに分散した懸濁液に少量づつ添加
し、窒素雰囲気下で撹拌した。2-クロロベンゾチアゾー
ル(11 g; 65 mM) を室温にて15分間に渡り添加した。こ
の反応系を油浴上で約95°Ｃにて４時間加熱した。次い
で、この反応混合物を冷却し、200 mlの氷水中に注ぎ、
得られた混合物のpHを10 NのHCl を添加することにより
約１〜２に調節した。更に氷を添加し、該混合物を次に
撹拌し、濾過した。得られた白色固体をアルカリ溶液に
溶解し、セライトと共に撹拌し、濾過し、2N HClで酸性
とし、濾過した。生成した固体を水で濯ぎ、次いでEtOH
で濯ぎ、乾燥した。この生成物(6.47g; 19.3 mM; 30%)
は 250-251°Ｃにて溶融した。
【００２０】実施例１: DL-N-(ベンゾチアゾール-2- イ
ル）フェニルアラニンエチルエーテル化合物No. 4;表１ 塩化チオニル(3.82 g; 32.1 mM) を、200 mlのEtOHに懸
濁した製造例の生成物(3.2 g; 10.7 mM)に滴下した。こ
の反応系を４時間加熱還流した。次いで、この反応混合
物を濃縮し、得られた残渣をEtOAc (75ml)に溶解し、飽
和Na2CO3(2×50ml)および飽和NaCl溶液(50ml)で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた生成物をEtOH
から再結晶化して、融点137-139 °Ｃの生成物2.25 g
(6.9 mM; 64%) を得た。
ル）フェニルアラニンエチルエーテル化合物No. 4;表１ 塩化チオニル(3.82 g; 32.1 mM) を、200 mlのEtOHに懸
濁した製造例の生成物(3.2 g; 10.7 mM)に滴下した。こ
の反応系を４時間加熱還流した。次いで、この反応混合
物を濃縮し、得られた残渣をEtOAc (75ml)に溶解し、飽
和Na2CO3(2×50ml)および飽和NaCl溶液(50ml)で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた生成物をEtOH
から再結晶化して、融点137-139 °Ｃの生成物2.25 g
(6.9 mM; 64%) を得た。
【００２１】実施例２: DL-N-(6-イソプロピルベンゾチ
アゾール-2- イル)-4-クロロフェニルアラニンエチルエ
ーテル：化合物No. 7;表１ DL-4- クロロフェニルアラニンエチルエーテル塩酸塩(5
g; 18.9 mM) をトリエチルアミンを使用して遊離塩基に
転化した。該遊離塩基を75mlのエーテルに溶解した溶液
を、150 mlのエーテルに溶解した4-イソプロピルフェニ
ルイソチオシアネートの溶液に添加し、氷−塩浴上で冷
却した。この添加中、温度は約０°Ｃに維持した。この
反応系を4.5 時間撹拌したが、この時点で反応温度は12
°Ｃであった。この反応混合物を濾過し、得られた濾液
を濃縮し、生成した泡状の残渣を石油エーテルを使用し
て圧潰し、一方で氷上で冷却した。その結果、融点73-7
5°ＣのN-〔4-イソプロピルフェニル)-N'- 〔2-(4- ク
ロロフェニル)-1-（エトキシカルボニル）エチル〕チオ
ウレア6.1g(15.1 mM; 80%)を得た。この中間生成物(6
g; 14.8 mM)を25mlのクロロベンゼンに溶解し、氷浴上
で０°Ｃに冷却した。５mlのクロロベンゼンに溶解した
塩化スルフリル(2.76 g; 20.4 mM) を滴下した。5.5 時
間後、この反応混合物を濃縮し、得られた残渣をEtOAc
(150ml)に溶解し、飽和Na2CO3で次いで飽和NaCl溶液で
洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた生成物を
EtOHから再結晶化して、融点105-107 °Ｃの生成物4.07
g(10.1 mM; 68%)を得た。
アゾール-2- イル)-4-クロロフェニルアラニンエチルエ
ーテル：化合物No. 7;表１ DL-4- クロロフェニルアラニンエチルエーテル塩酸塩(5
g; 18.9 mM) をトリエチルアミンを使用して遊離塩基に
転化した。該遊離塩基を75mlのエーテルに溶解した溶液
を、150 mlのエーテルに溶解した4-イソプロピルフェニ
ルイソチオシアネートの溶液に添加し、氷−塩浴上で冷
却した。この添加中、温度は約０°Ｃに維持した。この
反応系を4.5 時間撹拌したが、この時点で反応温度は12
°Ｃであった。この反応混合物を濾過し、得られた濾液
を濃縮し、生成した泡状の残渣を石油エーテルを使用し
て圧潰し、一方で氷上で冷却した。その結果、融点73-7
5°ＣのN-〔4-イソプロピルフェニル)-N'- 〔2-(4- ク
ロロフェニル)-1-（エトキシカルボニル）エチル〕チオ
ウレア6.1g(15.1 mM; 80%)を得た。この中間生成物(6
g; 14.8 mM)を25mlのクロロベンゼンに溶解し、氷浴上
で０°Ｃに冷却した。５mlのクロロベンゼンに溶解した
塩化スルフリル(2.76 g; 20.4 mM) を滴下した。5.5 時
間後、この反応混合物を濃縮し、得られた残渣をEtOAc
(150ml)に溶解し、飽和Na2CO3で次いで飽和NaCl溶液で
洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた生成物を
EtOHから再結晶化して、融点105-107 °Ｃの生成物4.07
g(10.1 mM; 68%)を得た。
【００２２】実施例３: 2-(2- シクロヘキシル-1- フェ
ニル）エチルアミノベンゾキサゾール；化合物No. 51;
表３ 305 mlのCH2Cl2に溶解した1.12 g(7.3 mM)の2-クロロベ
ンゾキサゾール、1.48g(7.3 mM)の2-シクロヘキシル-1-
フェニルエチルアミンおよび0.88 g(8.8 mM)のトリエ
チルアミンの混合物を31時間還流した。この反応混合物
を50mlのCH2Cl2で希釈し、水(1×50 ml)、1N HCl(1×50
ml)、飽和NaCl(1×50 ml)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、
濃縮した。得られた生成物をEtOHから再結晶化して、融
点129-131 °Ｃの生成物1.4g(4.4 mM; 60%) を得た。
ニル）エチルアミノベンゾキサゾール；化合物No. 51;
表３ 305 mlのCH2Cl2に溶解した1.12 g(7.3 mM)の2-クロロベ
ンゾキサゾール、1.48g(7.3 mM)の2-シクロヘキシル-1-
フェニルエチルアミンおよび0.88 g(8.8 mM)のトリエ
チルアミンの混合物を31時間還流した。この反応混合物
を50mlのCH2Cl2で希釈し、水(1×50 ml)、1N HCl(1×50
ml)、飽和NaCl(1×50 ml)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、
濃縮した。得られた生成物をEtOHから再結晶化して、融
点129-131 °Ｃの生成物1.4g(4.4 mM; 60%) を得た。
【００２３】実施例４: L-2-〔2-シクロヘキシル-1-(3-
メチル-1,2,4- オキサジアゾール -5- イル）エチル〕ア
ミノ-5- メチルベンゾキサゾール；化合物 No. 125 ；表
６ 0.47 gの60%NaH鉱油分散物(0.28g NaH; 11.8 mM)、0.39
g(5.3 mM)のアセタミドキシム、1.48 g(4.7 mM)の N-
(5-メチルベンゾキサゾール-2- イル）シクロヘキシル
アラニンメチルエーテル、および数種のモレキュラーシ
ーブを20mlのTHF中で混合し、窒素雰囲気下で２時間還
流した。この混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。
該EtOAc 相を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。この生成物を
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離
液: 99CH2Cl2/1 MeOH)により精製した。石油エーテルを
使用して圧潰した後、該生成物を白色固体として得た。
収量70mgおよび融点118-119 °Ｃ。
メチル-1,2,4- オキサジアゾール -5- イル）エチル〕ア
ミノ-5- メチルベンゾキサゾール；化合物 No. 125 ；表
６ 0.47 gの60%NaH鉱油分散物(0.28g NaH; 11.8 mM)、0.39
g(5.3 mM)のアセタミドキシム、1.48 g(4.7 mM)の N-
(5-メチルベンゾキサゾール-2- イル）シクロヘキシル
アラニンメチルエーテル、および数種のモレキュラーシ
ーブを20mlのTHF中で混合し、窒素雰囲気下で２時間還
流した。この混合物を水中に注ぎ、EtOAcで抽出した。
該EtOAc 相を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。この生成物を
シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離
液: 99CH2Cl2/1 MeOH)により精製した。石油エーテルを
使用して圧潰した後、該生成物を白色固体として得た。
収量70mgおよび融点118-119 °Ｃ。
【００２４】実施例５: L-N-(5- メチルベンゾキサゾー
ル-2- イル）シクロヘキシルアラニン-N'-メチルアミ
ド；化合物No. 44；表２ 1.08 g(3.6 mM)のL-N-(5- メチルベンゾキサゾール-2-
イル）シクロヘキシルアラニンを15mlのCH2Cl2に溶解し
た溶液を氷浴上で冷却した。カルボニルジイミダゾール
(0.88 g; 5.4 mM)を少量づつこれに添加した。１時間後
に、メチルアミンガスを該反応混合物中に約45分間吹き
込んだ。この反応系をCH2Cl2で希釈し、水、次いで飽和
NaCl溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。この生
成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（溶離液: 99CH2Cl2/1 MeOH)により精製し、次いでイソ
プロパノールから再結晶して、0.2gの生成物を得たが、
このものは融点202-204 °Ｃを有していた。
ル-2- イル）シクロヘキシルアラニン-N'-メチルアミ
ド；化合物No. 44；表２ 1.08 g(3.6 mM)のL-N-(5- メチルベンゾキサゾール-2-
イル）シクロヘキシルアラニンを15mlのCH2Cl2に溶解し
た溶液を氷浴上で冷却した。カルボニルジイミダゾール
(0.88 g; 5.4 mM)を少量づつこれに添加した。１時間後
に、メチルアミンガスを該反応混合物中に約45分間吹き
込んだ。この反応系をCH2Cl2で希釈し、水、次いで飽和
NaCl溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。この生
成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
（溶離液: 99CH2Cl2/1 MeOH)により精製し、次いでイソ
プロパノールから再結晶して、0.2gの生成物を得たが、
このものは融点202-204 °Ｃを有していた。
【００２５】実施例６: 3-〔(6- イソプロピルベンゾチ
アゾール-2- イル）アミノ〕-4-フェニルブタン-2- オ
ン；化合物No. 128;表７ 2g(5.9 mM)のN-(6- イソプロピルベンゾチアゾール-2-
イル）フェニルアラニンを60mlのTHF に溶解した溶液
を、窒素雰囲気下にて、氷−塩浴上で-5°Ｃに冷却し
た。1.4NのMeLiのエーテル溶液(26 ml; 36.4 mM)を約１
分間かけて注射器で添加した。２時間後に、10ml(78mM)
のクロロトリメチルシランを素早く添加し、この反応系
を室温にまで加温した。1NのHCl を添加することにより
この反応を停止させ、生成物をエーテルで抽出し、乾燥
(Na2SO4)し、濃縮した。この生成物をシリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィー（溶離液: CH2Cl2) によ
り精製し、次いでEtOHから再結晶して、0.75 g(2.2mM;
38%)の生成物を得たが、このものは融点107-110 °Ｃを
有していた。
アゾール-2- イル）アミノ〕-4-フェニルブタン-2- オ
ン；化合物No. 128;表７ 2g(5.9 mM)のN-(6- イソプロピルベンゾチアゾール-2-
イル）フェニルアラニンを60mlのTHF に溶解した溶液
を、窒素雰囲気下にて、氷−塩浴上で-5°Ｃに冷却し
た。1.4NのMeLiのエーテル溶液(26 ml; 36.4 mM)を約１
分間かけて注射器で添加した。２時間後に、10ml(78mM)
のクロロトリメチルシランを素早く添加し、この反応系
を室温にまで加温した。1NのHCl を添加することにより
この反応を停止させ、生成物をエーテルで抽出し、乾燥
(Na2SO4)し、濃縮した。この生成物をシリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィー（溶離液: CH2Cl2) によ
り精製し、次いでEtOHから再結晶して、0.75 g(2.2mM;
38%)の生成物を得たが、このものは融点107-110 °Ｃを
有していた。
【００２６】実施例７: 2-〔(2- シクロヘキシル-1- フ
ェニルエチル）アミノ〕チアゾロ- 〔5,4-b 〕ピリジ
ン；化合物No. 172 、表11 50mlのCH2Cl2中に溶解した1.28 g(10mM)の3-アミノ-2-
クロロピリジン、2.1g(20mM)の炭酸ナトリウムおよび1.
38g(12 mM)のチオホスゲンからなる混合物の溶液を室温
にて一夜撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2
で抽出した。併合した有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して油状物を得た。この生成
物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し
（溶出には石油エーテルを使用）、1.6g(9.4mM; 94%)の
チオイソシアネートを得た。このチオイソシアネート
(0.516g; 3.02mM)を、25mlのTHF に溶解した0.66g(2.75
mM)の2-シクロヘキシル-1- フェニルエチルアミン塩酸
塩と、0.278g(2.75mM)のトリエチルアミンとの混合物の
溶液に添加した。この反応系を２時間加熱還流し、水中
に注ぎ、エーテルで抽出した。有機抽出液を飽和NaCl溶
液で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濃縮した。得られた残渣
をCH2Cl2−石油エーテルから再結晶して融点146-148 °
Ｃの生成物0.625g(1.84 mM; 67%)を得た。
ェニルエチル）アミノ〕チアゾロ- 〔5,4-b 〕ピリジ
ン；化合物No. 172 、表11 50mlのCH2Cl2中に溶解した1.28 g(10mM)の3-アミノ-2-
クロロピリジン、2.1g(20mM)の炭酸ナトリウムおよび1.
38g(12 mM)のチオホスゲンからなる混合物の溶液を室温
にて一夜撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2
で抽出した。併合した有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄
し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して油状物を得た。この生成
物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し
（溶出には石油エーテルを使用）、1.6g(9.4mM; 94%)の
チオイソシアネートを得た。このチオイソシアネート
(0.516g; 3.02mM)を、25mlのTHF に溶解した0.66g(2.75
mM)の2-シクロヘキシル-1- フェニルエチルアミン塩酸
塩と、0.278g(2.75mM)のトリエチルアミンとの混合物の
溶液に添加した。この反応系を２時間加熱還流し、水中
に注ぎ、エーテルで抽出した。有機抽出液を飽和NaCl溶
液で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濃縮した。得られた残渣
をCH2Cl2−石油エーテルから再結晶して融点146-148 °
Ｃの生成物0.625g(1.84 mM; 67%)を得た。
【００２７】実施例８: 2-〔(2- シクロヘキシル-1-(2-
ピリジル）エチル）アミノ〕-6- メチルチアゾロ〔4,5-
b 〕ピリジン；化合物No. 184 、表11 臭素(3.19 g)を、75mlのCH2Cl2に溶解した2-アミノ-5-
ピコリンの溶液に０°Ｃにて滴下した。室温にて約２時
間放置した後、この反応系を飽和炭酸ナトリウム溶液
で、次いでチオ硫酸ナトリウム溶液で抽出した。併合し
た水性抽出物をCH 2Cl2で洗浄し、かつ併合した有機抽出
液を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し
て、3.59g の粗生成物を得た。この生成物をシリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィー（徐々に増大する
量(0-40 %)のCH2Cl2を含む石油エーテルで溶出）により
精製して、融点68-70 °Ｃの2-アミノ-3- ブロモ-5- ピ
コリン3.05g を得た。3.18g(30mM) の炭酸ナトリウムを
含む50mlのCH2Cl2中に溶解した上記の生成物(2.84g; 15
mM)の溶液に、2.07g(18mM) のチオホスゲンを添加し
た。室温にて一夜撹拌した後、この反応系を水で抽出
し、得られた水性相をCH2Cl2で逆抽出し、併合した有機
相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濃縮して、放置し
た場合に結晶化する油状物(3.9g; IR 2050 cm -1) とし
てイソチオシアネートを得た。50mlの無水THF に、1.0g
(4.3mM) の該イソチオシアネート誘導体および1.04g(4.
3mM)の2-シクロヘキシル-1- フェニルエチルアミンを溶
解した溶液に、438mg(4.3mM)のEt3Nを添加した。得られ
た混合物を２時間還流した。トリエチルアミン塩酸塩を
濾別し、濾液を濃縮して、放置しておくと結晶化するチ
オウレア(1.6g)を得た。10mlのDMF に、540mg(1.15 mM)
のチオウレアと317mg(2.3mM)のK2CO3 との混合物を溶解
した溶液を一夜還流した。次いで、この反応混合物を水
中に注ぎ、エーテルで３回、CH2Cl2で１回抽出した。有
機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、
450 mgの生成物を得た。CH2Cl2／エーテル／石油エーテ
ルから再結晶して210 mgの生成物を得た。融点は213-21
4 °Ｃであった。
ピリジル）エチル）アミノ〕-6- メチルチアゾロ〔4,5-
b 〕ピリジン；化合物No. 184 、表11 臭素(3.19 g)を、75mlのCH2Cl2に溶解した2-アミノ-5-
ピコリンの溶液に０°Ｃにて滴下した。室温にて約２時
間放置した後、この反応系を飽和炭酸ナトリウム溶液
で、次いでチオ硫酸ナトリウム溶液で抽出した。併合し
た水性抽出物をCH 2Cl2で洗浄し、かつ併合した有機抽出
液を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し
て、3.59g の粗生成物を得た。この生成物をシリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィー（徐々に増大する
量(0-40 %)のCH2Cl2を含む石油エーテルで溶出）により
精製して、融点68-70 °Ｃの2-アミノ-3- ブロモ-5- ピ
コリン3.05g を得た。3.18g(30mM) の炭酸ナトリウムを
含む50mlのCH2Cl2中に溶解した上記の生成物(2.84g; 15
mM)の溶液に、2.07g(18mM) のチオホスゲンを添加し
た。室温にて一夜撹拌した後、この反応系を水で抽出
し、得られた水性相をCH2Cl2で逆抽出し、併合した有機
相を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4) し、濃縮して、放置し
た場合に結晶化する油状物(3.9g; IR 2050 cm -1) とし
てイソチオシアネートを得た。50mlの無水THF に、1.0g
(4.3mM) の該イソチオシアネート誘導体および1.04g(4.
3mM)の2-シクロヘキシル-1- フェニルエチルアミンを溶
解した溶液に、438mg(4.3mM)のEt3Nを添加した。得られ
た混合物を２時間還流した。トリエチルアミン塩酸塩を
濾別し、濾液を濃縮して、放置しておくと結晶化するチ
オウレア(1.6g)を得た。10mlのDMF に、540mg(1.15 mM)
のチオウレアと317mg(2.3mM)のK2CO3 との混合物を溶解
した溶液を一夜還流した。次いで、この反応混合物を水
中に注ぎ、エーテルで３回、CH2Cl2で１回抽出した。有
機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、
450 mgの生成物を得た。CH2Cl2／エーテル／石油エーテ
ルから再結晶して210 mgの生成物を得た。融点は213-21
4 °Ｃであった。
【００２８】LTB4、ヒト多形核性白血球(PMNs)の生合成
の阻害 ロイコトリエンの生合成の阻害を、テスト化合物がヒト
末梢血白血球中での内因性のアラキドン酸からのLTB4産
生を阻害できるか否か、およびどの程度阻害できるかを
決定することにより測定する。48−ウエルの組織培養プ
レートに、テスト化合物の溶液を添加し、1.5 ×106細
胞／ウエルの密度で、末梢血液から単離したヒト多形核
性白血球を添加した。培養プレートを28°Ｃにて震盪し
つつ15分間予備インキュベートした。更に10分間、最終
濃度2.5 μＭのカルシウムイオノフォア(ionophore) A2
3187で細胞を刺激した。この反応をEGTA溶液（最終濃度
10mM）の添加により停止させ、次いで10°Ｃ、1500 rpm
にて遠心分離処理した。上澄を-70 °Ｃにて保存した。
LTB4濃度は市販品として入手できるキットを使用してRI
A 法により測定した。非線型回帰分析を利用して、IC50
値を算出した。以下の表には指定された濃度での本発明
の化合物によるLTB4生合成の％阻害をμＭ単位で測定し
たIC50値と共に示した。
の阻害 ロイコトリエンの生合成の阻害を、テスト化合物がヒト
末梢血白血球中での内因性のアラキドン酸からのLTB4産
生を阻害できるか否か、およびどの程度阻害できるかを
決定することにより測定する。48−ウエルの組織培養プ
レートに、テスト化合物の溶液を添加し、1.5 ×106細
胞／ウエルの密度で、末梢血液から単離したヒト多形核
性白血球を添加した。培養プレートを28°Ｃにて震盪し
つつ15分間予備インキュベートした。更に10分間、最終
濃度2.5 μＭのカルシウムイオノフォア(ionophore) A2
3187で細胞を刺激した。この反応をEGTA溶液（最終濃度
10mM）の添加により停止させ、次いで10°Ｃ、1500 rpm
にて遠心分離処理した。上澄を-70 °Ｃにて保存した。
LTB4濃度は市販品として入手できるキットを使用してRI
A 法により測定した。非線型回帰分析を利用して、IC50
値を算出した。以下の表には指定された濃度での本発明
の化合物によるLTB4生合成の％阻害をμＭ単位で測定し
たIC50値と共に示した。
【００２９】
【化３４】
【００３０】
【表１】エステル類 化合物 D/L a R1 R3 b R16 X mp IC50 No. （μM) 1 DL H Ph4Cl Et S 油状物 0.2 2 DL H Ph4F Et S 129-131 0.33 3 DL H Ph4Br Et S 104-106 0.15 4 DL H Ph Et S 137-139 0.4 5 L H Ph4OBZ Et S 油状物 0.53 6 L 6-iPr Ph Et S 油状物 0.25 7 DL 6-iPr Ph4Cl Et S 105-107 0.33 8 L 6-iPr Ph Me S 114-115 0.14 9 DL 6-OMe Ph4Cl Et S 129-131 0.23 10 D 6-iPr Ph Me S 115-116 0.65 11 DL 6-nBu Ph4Cl Et S 113-114 0.17 12 L 6-Et Ph Et S 102-104 0.24 13 L H Ph t-Bu S 50- 52 0.73 14 L 5-Et Ph Et S 油状物 0.009 15 L 5-Et Cyh Et S 油状物 0.027 16 L H Cyh Et S 樹脂状物 0.006 17 L H Ph Et O 油状物 0.15 18 D H Ph Et O 油状物 1.5 19 L 5-iPr Ph Et O 油状物 0.00052 20 L 6-iPr Ph Et O 油状物 0.22 21 L H Cyh Me O 油状物 0.0064 22 D H Cyh Me O 油状物 0.10 23 L 5-iPr Cyh Me O 油状物 0.001 24 L 5-Me Cyh Me O 油状物 0.0017 25 L 5-Me Cyh t-Bu O 油状物 <0.3 d 26 D 5-Me Cyh Me O 油状物 0.016 27 DL 5-OMe 2Me4Thz Et O 油状物 <0.3 d 28 DL 5-Cl 2-Thz Et O 油状物 <0.3 d 29 DL 5-Cl 2Me4Thz Et O 油状物 0.087 30 DL 5-iPr 3-Py Et O 油状物 0.19 31 DL 5-iPr 4-Py Et O 油状物 <0.1 d 32 DL 5-OMe 3-Py Et O 油状物 33 DL 5-iPr 2Me4Thz Et O 油状物 <0.03d
【００３１】
【化３５】
【００３２】化合物 No. D/L R6 R5 R3' n X mp IC50（μM) 34 DL H H CH3 0 S 油状物 1.4 35 DL H H CH3 0 S 油状物 0.68 36 DL CH3 H H 0 S 油状物 1.0 37 DL H H H 1 S 69.5-72 0.52 38 DL H CH3 H 0 S 97-98 0.20 39 DL H CH3 H 0 O 89-91.5 0.076 a: DL = ラセミ体：ＬまたはＤはそれぞれ対応するＬま
たはＤアミノ酸に類似するキラル炭素における立体化学
に関するエナンショマーを表す。 b: Ph = フェニル基; PhX = 置換フェニル基; Cyh = シ
クロヘキシル基; 2-Thz =2-チアゾリル基; 2Me4Thz = 2
-メチル-4- チアゾリル基; 3-Py =3-ピリジル基; 4-Py
= 4- ピリジル基。 c: ジアステレオマー対の一方。 d: この濃度にて50％阻害を越えるが、これ以上IC50の
特徴付けはできない。
たはＤアミノ酸に類似するキラル炭素における立体化学
に関するエナンショマーを表す。 b: Ph = フェニル基; PhX = 置換フェニル基; Cyh = シ
クロヘキシル基; 2-Thz =2-チアゾリル基; 2Me4Thz = 2
-メチル-4- チアゾリル基; 3-Py =3-ピリジル基; 4-Py
= 4- ピリジル基。 c: ジアステレオマー対の一方。 d: この濃度にて50％阻害を越えるが、これ以上IC50の
特徴付けはできない。
【００３３】
【表２】
【００３４】
【化３６】
【００３５】 エステルバイオアイソスター類−アミド類化合物 No. D/L R1 R3 a R17 R18 X mp(°Ｃ) IC50（μM) 40 L H Ph H H S 94- 96 3 41 DL H Ph Me Me S 油状物 3 42 DL 6-iPr Ph Et H S 161-163 3 43 L H Ph Me OMe O 樹脂状物 < 1c 44 L 5-Me Cyh Me H O 202-204 0.072 45 L 5-Me Cyh Me OMe O 樹脂状物 0.03 46 L 5-Me Cyh b b O 樹脂状物 0.19 a: 表１の脚注ｂを参照のこと。 b: R17 およびR18 は窒素原子と共にピペリジン環を形
成する。 c: 表１の脚注ｄを参照のこと。
成する。 c: 表１の脚注ｄを参照のこと。
【００３６】
【表３】
【００３７】
【化３７】
【００３８】 エステルバイオアイソスター類−フェニル化合物No . D/L a R1 R3 b R4 b X mp(°Ｃ) IC50（μM) 47 DL H Ph Ph S 54- 56 0.16 48 "L" H Ph Ph S 油状物 0.082 49 "D" H Ph Ph S 油状物 0.28 50 DL H Ph Ph O 154-156 <1.0 d 51 DL H Cyh Ph O 129-131 0.0069 52 "D" H Cyh Ph O 141-143 0.26 53 "L" H Cyh Ph O 135.5-137 0.0036 54 DL 5-iPr Cyh Ph O 119-122 0.0063 55 DL H Cyh Ph4Cl O 142-144 0.3 56 DL H Cyh Ph4OMe O 63- 67 0.55 57 DL H Cyh Ph3Me O 136-138 0.30 58 DL H Cyh Ph2Cl O 146-148 0.08 59 DL 5-I Cyh Ph O 186-187 0.013 60 DL 5-NHSO2CH3 Cyh Ph O 188-190 0.16 61 DL 5-NHC(O)CH3 Cyh Ph O 145-147 0.076 62 DL 5-NHC(O)NHCH3 Cyh Ph O 211-212 <1.0 d 63 DL 5-CO2H Cyh Ph O 232-234 0.19 64 DL 5-C(O)NH2 Cyh Ph O 181-183 <1.0 d 65 DL 5-C(O)NMe2 Cyh Ph O 194-196 0.17 66 DL 6-CO2H Cyh Ph S 271-272 0.22 67 DL 5-CN Cyh Ph O 166-168 0.15 68 DL C Cyh Ph O 154-156 <1.0 d 69 DL CH2OH Cyh Ph O 187-189 <1.0 d 70 DL 5-テトラゾリル Cyh Ph O 188-191 0.16 71 DL H Cyh Ph4F O 144-145 0.17 72 L 5-Cl NEt2 Ph O 242-244 0.35 73 L 5-iPr NnPr2 Ph O 油状物 <300 d 74 L 5-iPr OEt Ph O 油状物 0.11 75 L 5-iPr OnBu Ph O 油状物 0.055 76 L 5-tBu morph Ph O 197-199 <0.03d 77 L 5-iPr NEt2 Ph O 油状物 <0.3 d 78 L 5-Cl thiomorph Ph O 69- 71 0.048 a: DL =ラセミ体。"L" および"D" = "D" 異性体よりも
大きな力価に基づくＬ異性体表記およびＬおよびＤが公
知である場合のエステルに類似する表記。 b: 表１の脚注ｂを参照のこと。また、morph = N-モル
ホリニル、thiomorph = N-チオモルホリニル。 c: モルホリンカルボニル。 d: 表１の脚注ｄを参照のこと。
大きな力価に基づくＬ異性体表記およびＬおよびＤが公
知である場合のエステルに類似する表記。 b: 表１の脚注ｂを参照のこと。また、morph = N-モル
ホリニル、thiomorph = N-チオモルホリニル。 c: モルホリンカルボニル。 d: 表１の脚注ｄを参照のこと。
【００３９】
【化３８】
【００４０】
【表４】エステルバイオアイソスター類−ピリジル 化合物 D/L X R1 R3 a ピリジル mp (°Ｃ) IC50 No. 異性体 (μm) 80 DL O H Cyh 3 樹脂状物 0.055 81 DL O 5-Me Cyh 2 104-105 0.0031 82 DL O 5-Me Cyh 3 150-151 0.024 83 DL O 5-Me Cyh 4 188-189 0.19 84 DL O 6-NO2 Cyh 3 186-187.5 0.035 85 DL O 5-NO2 Cyh 3 189-190 0.024 86 DL O 5-Cl Cyh 3 186-187 0.023 87 (-)* O 5-Me Cyh 2 油状物 0.0013 88 (+)* O 5-Me Cyh 2 油状物 0.045 89 (-)* O 5-Me Cyh 3 150-151 0.016 90 (+)* O 5-Me Cyh 3 150-151 <1.0 91 DL O 5-Cl Cyh 2 132-134 0.002 92 DL O 5-CO2Me Cyh 2 129-131 0.012 93 DL O 5-Cl Ph4F 2 112-114 0.019 94 DL O 5-iPr Ph4F 2 56- 58 0.012 95 DL O 5-CF3 Cyh 2 91- 93 0.0012 96 DL S 5-Cl Ph4F 2 133-135 0.027 97 DL S 5-Cl Cyh 2 129-132 0.004 98 DL O 5-iPr Ph4Cl 2 65- 67 0.029 99 DL O 5-Cl Ph4Cl 2 132-134 0.014 100 DL O 5-iPr Ph3Cl 2 51- 52 0.005 101 DL O 5-CO2Me Ph4F 2 151-152 0.027 102 DL S 5-Cl Cyh 2 129-132 0.004 103 DL O 5-SO2NMe2 Ph4F 2 178-179 0.050 104 DL O 5-Cl Ph4NO2 2 72- 74 <0.03b 105 DL O 5-F Ph3Cl 2 131-133 <0.03b 106 DL S 6-CF3 Ph4F 2 149-150 <1.0 b 107 DL O 5-CF3 Ph4F 2 105-107 0.008 108 DL O 5-CF3 Cyh 2 91- 93 0.001 109 DL O 5-F Cyh 2 142-143.5 0.002 110 DL O 5-F Ph4F 2 117-119.5 0.021 111 DL O 4,5-di-F Cyh 2 133-134 0.004 112 DL O 5,6-di-F Cyh 2 131-133 0.001 113 DL O 5,6-di-F Ph4F 2 143-144.5 0.024 114 DL O 5-OMe Ph4F 2 111-113 0.011 115 DL O 5-NO2 Ph4F 2 174-175 <0.03b 116 DL O 5-iPr 2Me4Thz 2 116-117 <0.1 b 117 DL O 5-Cl 2Me4Thz 2 142-143 <0.1 b 118 (-)* O 5-Cl Ph4F 2 油状物 0.01 119 (+)* O 5-Cl Ph4F 2 油状物 0.32 ＊： 符号(-) および (+)はそれぞれ左旋性および右旋
性のエナンショマーを表す。これらのエナンショマーは
キラルセル(Chiralcel) ODカラム上でのHPLCにより分離
した。溶出はヘキサン: i-PrOH : Et2NH (950:50:1) を
使用して実施した。 a: 表１の脚注ｂを参照のこと。 b: 表１の脚注ｄを参照のこと。
性のエナンショマーを表す。これらのエナンショマーは
キラルセル(Chiralcel) ODカラム上でのHPLCにより分離
した。溶出はヘキサン: i-PrOH : Et2NH (950:50:1) を
使用して実施した。 a: 表１の脚注ｂを参照のこと。 b: 表１の脚注ｄを参照のこと。
【００４１】
【化３９】
【００４２】
【表５】エステルバイオアイソスター類−チオフェン 化合物No. D/L mp (°Ｃ) IC50 (μM) 120 DL 108-110 0.0062
【００４３】
【化４０】
【００４４】
【表６】エステルバイオアイソスター類−メチルオキサジアゾール 化合物 D/L R1 R3 a X mp (°Ｃ) IC50 No. (μm) 121 DL H Ph S 122-124 1.3 122 L H Ph S 117-119 1.8 123 L 5-Et Ph S 134-136 <1.0b 124 L H Cyh S 147-149 0.12 125 L 5-Me Cyh O 118-119.5 0.028 126 DL 5-iPr Ph4F O 86 <0.3b 127 DL 5-iPr 2Me4Thz O 45- 48 <1.0b a: 表１の脚注ｂを参照のこと。 b: 表１の脚注ｄを参照のこと。
【００４５】
【化４１】
【００４６】
【表７】エステルバイオアイソスター類−ケトン類 化合物No. D/L R1 R3 a R19 X mp( °Ｃ) IC50 (μM) 128 L 6-iPr Ph CH3 S 107-110 0.35 129 L H Ph CH3 O 油状物 <1.0 130 L H Ph Ph O 樹脂状物 <0.3 131 L 5-Me Cyh Ph O 樹脂状物 <1.0 132 L 5-Me Cyh b O 樹脂状物 0.023 a: 表１の脚注ｂを参照のこと。 b: 1-メチル-2- イミダゾリル。
【００４７】
【化４２】
【００４８】
【表８】エステルバイオアイソステアー類−その他の非環式誘導体 化合物No . D/L R1 R3 a R4 mp( °Ｃ) IC50 (μM) 133 L 5-iPr Ph CH2OEt 油状物 0.015 134 L 5-iPr Ph CH2OPr 油状物 0.22 135 L 5-Cl Ph CH2OEt 油状物 0.029 136 DL 5-iPr Ph4F CH2OMe 油状物 <0.03b 137 DL 5-iPr Ph4F CH2OEt 油状物 <0.03b 138 DL 5-iPr Ph4F CH2OnPr 油状物 <0.3 b 139 DL 5-iPr Ph4OMe CH2OMe 油状物 <0.03b 140 DL 5-iPr 3-Py CH2OMe 油状物 <1.0 b 141 DL 5-iPr 2Me4Thz CH2OMe 油状物 <0.3 b 142 L 5-iPr Ph3Cl CH2SMe 油状物 <0.03b 143 DL 5-iPr 3-Py CH2SMe 油状物 <1.0 b 144 DL 5-iPr 4-Py CH2SMe 油状物 145 DL 5-iPr 2Me4Thz CH2SMe 油状物 <0.1 b 146 DL 5-iPr Ph CH2SO2Me 樹脂状物 <0.03b 147 DL 5-iPr 3-Py CH2SO2Me 88-92 <1.0 b 148 DL 5-iPr 4-Py CH2SO2Me 78-81 149 DL 5,6-di-F Ph4F CH2SO2Me 179-181 150 L 5-iPr Ph CH2NMe2 油状物 <0.3 b 151 L 5-iPr Ph CH2NHC(O)Me 樹脂状物 <0.1 b 152 L 5-iPr Ph CH2NHSO2NMe2 樹脂状物 <0.1 b 153 L 5-iPr Ph CH2NHC(O)NH2 樹脂状物 <0.3 b 154 L 5-iPr Ph CH2OC(O)NHMe 125-126 0.063 a: 表１の脚注ｂを参照のこと。 b: 表１の脚注ｄを参照のこと。
【００４９】
【化４３】
【００５０】
【表９】エステルバイオアイソスター類−その他の複素環式誘導体 化合物No . D/L R1 R3 a R4 b mp( °Ｃ) IC50 (μM) 155 DL 5-Cl Ph4F 2-Imid 248-250 0.29 156 DL 5-iPr Ph4F 2-Imid 213-219 0.09 157 DL 5-iPr 2-Me4Thz 2-Imid 153-155 <1.0c 158 DL 5-iPr Ph3Cl 2-Imid 210-213 <0.03 c 159 DL 5-iPr Ph3Cl 2-Thz 樹脂状物 <0.1c 160 DL 5-iPr Ph3Cl 4Me2Thz 樹脂状物 <0.03 c 161 DL 5-iPr Ph 4-Pyraz 206-210 <0.1c a: 表１の脚注ｂを参照のこと。 b: 2-Imid = 2- イミダゾリル、2-Thz = 2-チアゾリ
ル、4Me2Thz = 4-メチル-2- チアゾリル、4-Pyraz = 4-
ピラゾリル。 c: 表１の脚注ｄを参照のこと。
ル、4Me2Thz = 4-メチル-2- チアゾリル、4-Pyraz = 4-
ピラゾリル。 c: 表１の脚注ｄを参照のこと。
【００５１】
【化４４】
【００５２】
【表10】化合物No . D/L Y Z R1 R3 a R4 b mp( °Ｃ) IC50 (μM) 162 L N C H Cyh CO2Me 147-149 0.21 163 DL N C H Cyh Ph 189-190.5 0.078 164 DL N C 5-Me Cyh Ph 199-200 0.028 165 DL N C 5-Me Cyh 2-Py 134-136 0.026 166 (-)* N C 5-Me Cyh 2-Py 68- 75 0.015 167 (+)* N C 5-Me Cyh 2-Py 68- 75 0.17 168 DL N C 5-Me Cyh 3-Py 207-208 0.3 169 DL N C 5-Me Ph4F 2-Py 66- 69 <0.3 b 170 DL C N H Cyh Ph 133-134 0.021 171 DL C N 5-Me Cyh Ph 188-191 0.044 a: 表１の脚注ｂを参照のこと。更に、2-Pyは2-ピリジ
ルであり、3-Pyは3-ピリジルである。 b: 表１の脚注ｄを参照のこと。 *: 表４の＊の項参照。
ルであり、3-Pyは3-ピリジルである。 b: 表１の脚注ｄを参照のこと。 *: 表４の＊の項参照。
【００５３】
【化４５】
【００５４】
【表11】チアゾロピリジン類 化合物No . D/L Y Z R1 R4 b R3 b mp( °Ｃ) IC50 (μM) 172 DL C N H Ph Cyh 146-148 0.027 173 DL C N H 3-Py Cyh 222-224 a 0.17 174 DL C N H 2-Py Cyh 176-178 a 0.027 175 DL C N 5-Me-6-Br 2-Py Cyh 215-217 0.009 176 DL C N 5-Me 2-Py Cyh 109-113 0.01 177 DL C N 5-Me 3-Py Cyh 174-175.5 0.11 178 DL C N 6-Cl 3-Py Cyh 207-209 0.044 179 DL C N 6-Cl 2-Py Cyh 180-182 0.006 180 DL C N 4-Me 2-Py Cyh 144-146 <1.0 c 181 DL C N 6-Cl 3-Py Cyh 207-209 0.044 182 DL C N 6-Cl 2-Py Ph4F 151-153 0.110 183 DL C N 5-Cl 2-Py Ph4F 146-149 0.280 184 DL N C 6-Me 2-Py Cyh 214-216 0.031 185 DL N C 5-Me-6-Br 2-Py Cyh 209-210 0.0065 186 DL N C 5-Me-6-Br 3-Py Cyh 241-243.5 0.021 187 DL N C 5-Me 2-Py Cyh 167-171 0.013 188 DL N C 6-Cl 2-Py Cyh 198.5-200.5 0.0039 189 DL N C 6-Cl 2-Py Ph4F 204-205 0.028 190 DL C N 5-Me-6-Br 3-Py Cyh 211-212 <1.0 c 191 DL N C 6-Me Ph Cyh 213-214 <1.0 c 192 DL N C 6-Me 2-Py Ph4F 184-185 <0.3 c a: 塩酸塩 b: 表１の脚注ｂを参照のこと。更に、2-Pyは2-ピリジ
ルであり、3-Pyは3-ピリジルである。 c: 表１の脚注ｄを参照のこと。
ルであり、3-Pyは3-ピリジルである。 c: 表１の脚注ｄを参照のこと。
【００５５】
【化４６】
【００５６】
【表12】その他の化合物 化合物No. D/L R1 R4 X mp( °Ｃ) IC50 (μM) 193 L 5-iPr Phb C 165 a 0.1 194 L 5-Me Ph C >150 a 0.23 195 L 5-iPr 2-Py C 128 0.19 196 L 5-iPr 2-Py O 135-137.5 <0.1c a: 二塩酸塩、広い融点範囲(No. 143) b: 表１の脚注ｂを参照のこと。 c: 表１の脚注ｄを参照のこと。 d: 2-Pyは2-ピリジルである。
【００５７】
【化４７】
【００５８】
【表13】その他の化合物 化合物No. D/L R1 R3 a mp( °Ｃ) IC50 (μM) 197 DL 5-Cl 2-Py 180-183 0.22 198 DL 5-iPr 2-Py 150-151 b 0.12 199 DL 5-iPr 4-Py 145 b <0.3c 200 DL 5-iPr 3-Py 樹脂状物 <0.3c a: 2-Pyは2-ピリジルであり、4-Pyは4-ピリジルであ
り、3-Pyは3-ピリジルである。 b: トシレート塩 c: 表１の脚注ｄを参照のこと。
り、3-Pyは3-ピリジルである。 b: トシレート塩 c: 表１の脚注ｄを参照のこと。
【００５９】
【化４８】
【００６０】
【表14】その他の化合物 化合物No. D/L R1 R4 R3 mp( °Ｃ) IC50 (μM) 201 L 5-iPr -CO2Me C 143-146 a <1 b 202 DL 5-iPr d Ph3Cl 168.5-170 <0.1 b a: 塩酸塩 b: 表１の脚注ｄを参照のこと。 c: 1-メチルイミダゾール-4- イル d: 1-メチルイミダゾール-2- イル
【００６１】モルモットにおける抗原−誘発性気管支収
縮 このモデルは抗原−誘発性気管支収縮のロイコトリエン
成分を遮断する化合物の能力を測定する。雄ハートレー
(Hartley) モルモットをオボアルブミンに対して強く感
作され、（それぞれヒスタミンおよびシクロオキシゲナ
ーゼ代謝成分を遮断するために）メピラミンおよびイン
ドメタシンで予備処理され、かつテスト化合物により
（エーロゾル投与で）予備処理された。該モルモットは
抗原（吸入されたオボアルブミン）により感作された。
肺機能を、W.W.ウォリニエック(Wolyniec)等（エージェ
ンツ＆アクションズ(Agents and Actions), 1991, 34,
1/2,73)により記載されたような振動力学により測定し
た。結果は、プラシーボ処理コントロールと比較して、
該テスト化合物で処理したモルモットにおける気管支収
縮阻害（抵抗）の割合として示した。
縮 このモデルは抗原−誘発性気管支収縮のロイコトリエン
成分を遮断する化合物の能力を測定する。雄ハートレー
(Hartley) モルモットをオボアルブミンに対して強く感
作され、（それぞれヒスタミンおよびシクロオキシゲナ
ーゼ代謝成分を遮断するために）メピラミンおよびイン
ドメタシンで予備処理され、かつテスト化合物により
（エーロゾル投与で）予備処理された。該モルモットは
抗原（吸入されたオボアルブミン）により感作された。
肺機能を、W.W.ウォリニエック(Wolyniec)等（エージェ
ンツ＆アクションズ(Agents and Actions), 1991, 34,
1/2,73)により記載されたような振動力学により測定し
た。結果は、プラシーボ処理コントロールと比較して、
該テスト化合物で処理したモルモットにおける気管支収
縮阻害（抵抗）の割合として示した。
【００６２】
【表15】 化合物No. 投与量（μg)* N % 阻害 51 274 6 86 56 95 6 43 81 308 6 64 28 4 64 2.8 10 61 165 274 7 84 28 6 64 5.6 4 0 ＊： モルモットにより吸入されたテスト化合物の量を
表す。化合物は秤量投薬量吸入器からのエーロゾル化フ
レオン／エタノール溶液により投与された。
表す。化合物は秤量投薬量吸入器からのエーロゾル化フ
レオン／エタノール溶液により投与された。
【００６３】霊長動物における抗原−誘発性メディエー
タの遊離 このモデルは、抗原による感作に伴うアレルギー性シノ
モルグスモンキーの肺におけるロイコトリエンC4 (LT
C4) の形成を阻害する化合物の能力を測定する。動物を
麻酔し、挿管し、ブタ蛔虫抽出物で感作した（エーロゾ
ルにより投与）。気管支肺胞の洗浄を20分後に実施し、
ラジオイムノアッセイによりLTC4の定量を実施した。テ
スト化合物は、抗原による感作の10分前にエーロゾル投
与により与え、その効果を未処理のコントロールと比較
して、LTC4産生の％阻害として示した。
タの遊離 このモデルは、抗原による感作に伴うアレルギー性シノ
モルグスモンキーの肺におけるロイコトリエンC4 (LT
C4) の形成を阻害する化合物の能力を測定する。動物を
麻酔し、挿管し、ブタ蛔虫抽出物で感作した（エーロゾ
ルにより投与）。気管支肺胞の洗浄を20分後に実施し、
ラジオイムノアッセイによりLTC4の定量を実施した。テ
スト化合物は、抗原による感作の10分前にエーロゾル投
与により与え、その効果を未処理のコントロールと比較
して、LTC4産生の％阻害として示した。
【００６４】
【表16】 化合物No. 投与量（mg/ml) N % 阻害 51 0.3 5 40 1.0 5 60 3.0 5 68 87 0.01 5 8 0.03 4 63 0.10 5 61 0.30 4 82 1.0 6 89 10.0 4 96 118 0.01 5 8 0.03 4 32 1.0 6 76
【００６５】本発明の化合物は、温血動物中におけるロ
イコトリエン合成の強力な阻害剤である。本発明の化合
物は温血動物に、局所的、経口的、非経口的もしくは経
直腸的に、または呼吸経路により、慣用の医薬組成物の
活性成分として、即ち医薬担体または賦形剤及び有効量
の活性成分を含むものとして投与できる。他の形態とし
て、本発明は、式Ｉの化合物または生理学的に許容でき
るその塩を、少なくとも１種の医薬担体または賦形剤と
ともに含む医薬組成物を提供する。上記に記載した配合
物用のベヒクルまたは担体は、標準的な薬学書、例えば
"Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th ed, Ma
ck Publishing Company, Easton, Penn., 1985に記載さ
れている。前記活性化合物の投与量は、投与形態及び選
択した特定の活性剤により変化する。さらに、治療を受
ける特定の患者によっても変化する。一般的には治療開
始後、その環境下で最適な効果が達成されるまで少しず
つ増加させる。全身的な投与に関しては、上記のような
変化は起こるにしても、式Ｉの化合物は１日当たり10μ
g 〜1000μg/kg体重の投与量で投与される。しかし、効
果的な結果を得るためには、１日当たり約50μg 〜 500
μg/kg体重の範囲にある投与量が最も望ましく使用され
る。
イコトリエン合成の強力な阻害剤である。本発明の化合
物は温血動物に、局所的、経口的、非経口的もしくは経
直腸的に、または呼吸経路により、慣用の医薬組成物の
活性成分として、即ち医薬担体または賦形剤及び有効量
の活性成分を含むものとして投与できる。他の形態とし
て、本発明は、式Ｉの化合物または生理学的に許容でき
るその塩を、少なくとも１種の医薬担体または賦形剤と
ともに含む医薬組成物を提供する。上記に記載した配合
物用のベヒクルまたは担体は、標準的な薬学書、例えば
"Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th ed, Ma
ck Publishing Company, Easton, Penn., 1985に記載さ
れている。前記活性化合物の投与量は、投与形態及び選
択した特定の活性剤により変化する。さらに、治療を受
ける特定の患者によっても変化する。一般的には治療開
始後、その環境下で最適な効果が達成されるまで少しず
つ増加させる。全身的な投与に関しては、上記のような
変化は起こるにしても、式Ｉの化合物は１日当たり10μ
g 〜1000μg/kg体重の投与量で投与される。しかし、効
果的な結果を得るためには、１日当たり約50μg 〜 500
μg/kg体重の範囲にある投与量が最も望ましく使用され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＪ 7252−4Ｃ 31/535 ＡＢＥ 7252−4Ｃ 31/54 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 277/82 9051−4Ｃ 413/12 8829−4Ｃ 417/12 9051−4Ｃ 498/04 １０５ 8415−4Ｃ 513/04 ３４３ 8415−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 417/12 271:00 9283−4Ｃ 277:00） 9051−4Ｃ (72)発明者 ジュリアン アダムス アメリカ合衆国 コネチカット州 06877 リッジフィールド バックスペン レー ン 37 (72)発明者 クララ ケイ ミアオ アメリカ合衆国 コネチカット州 06611 トランバル トーリー レーン 18 (72)発明者 ピーター ファリナ アメリカ合衆国 ニューヨーク州 10560 ノース セイラム サンセット ドライ ヴ （番地なし)
Claims (19)
- 【請求項１】 以下の一般式Ｉ： 【化１】 （ここで、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＣまたはＮであ
り、ＺはＣまたはＮであり、但しＹとＺ両者がＮである
ことはなく；R1およびR2はそれぞれ独立に水素原子、C1
−C6アルキル基、ハロ、CF3 、ニトリル、C1−C6アルコ
キシ基、-CO2R7（但し、R7は水素原子またはC1−C6アル
キル基である）、-C(O)NR8R9（ここで、R8およびR9は独
立に水素原子、C1−C3アルキル基、メトキシ基を表す
か、またはＮと共にモルフォリン、ピロリジンまたはピ
ペリジン環を形成する）、-NO2、-NR1 0R11（ここで、R
10 およびR11 は独立して水素原子またはC1−C6アルキ
ル基を表す）、-C(O)R12（ここで、R12 はC1−C6アルキ
ル基を表す）、-SO2R12 、-NHC(O)R12、-NHSO2R12 また
は-SO2NR13R14 （ここで、R13 およびR14 は独立して水
素原子またはC1−C6アルキル基を表す）を表し；R3はメ
チル、シクロヘキシル基または場合により置換されたフ
ェニル環（ここで、置換基はハロ、CF3 、C1−C4アルキ
ルおよびC1−C4アルコキシ基からなる群から選ばれ
る）、-SO2R12 、-NHC(O)R12、-NHSO2R12 、-SO2NR13R
14 （ここでR12 、R13 及びR14 は上記と同義である）
または-NO2を表し、あるいはR3は1-ピペリジニル環、2
-、3-または4-ピリジン環、モルホリン環、チオモルホ
リン環、ピロリジン環、場合により窒素原子上でC1−C4
アルキルにより置換されたイミダゾール環、2-チアゾー
ル環または2-メチル-4- チアゾール環を表すか、もしく
はR3はジアルキルアミン（C1−C4）またはアルキルエー
テル（C1−C4）基であってもよく；R4はエステル基-CO2
R16 （ここで、R16 はC1−C4アルキル基を表す）または
構造: -C(O)NR17R18（ここでR17およびR18 は独立して
水素原子、C1−C3アルキル、メトキシ基を表すか、また
は窒素原子と共にモルホリン環を形成するか、あるいは
窒素原子と共にピペリジンまたはピロリジン環を形成す
る）で示されるアミド、場合により置換されたフェニル
環（ここで、置換基はハロ、C1−C4アルキルおよびC1−
C4アルコキシ基からなる群から選ばれる）、3-メチル-
1,2,4- オキサジアゾール-5- イル基、2-または3-チエ
ニル基、2-、3-または4-ピリジル基、4-ピラゾリル基、
場合により窒素原子上でメチル基により置換された2-イ
ミダゾール環、場合により4-位においてメチル基により
置換された2-チアゾール環、ケトン基: C(O)R19 （ここ
で、R19はC1−C3アルキル、フェニルまたは1-メチルイ
ミダゾール-2- イル基を表す）、エーテル基: -CH2OR20
（ここで、R20 はC1−C3アルキル基を表す）、チオエー
テル基: -CH2SR20、スルホン基: -CH2SO2CH3、アミノ
基: -CH2N(R20)2 、アミン誘導体:-CH2NHC(O)R21（ここ
で、R21 は-CH3、-NH2またはNHCH3 を表す）、-CH2NHSO
2NMe2 、またはカルバメート基: -CH2OC(O)NHMe を表
し；R5およびR6はそれぞれ独立に水素原子またはメチル
基を表し；ｎは０、１または２の整数を表す）で示され
る化合物及びその塩であって、ラセミ体、または純粋な
もしくは実質的に純粋なエナンショマーであり、但し以
下の置換基の組み合わせ、即ち(i) ＹおよびＺ両者が炭
素原子であり、R1またはR2が水素原子、ハロ、C1−C4ア
ルキル、C1−C4アルコキシ、-CN 、-NO2または-CF3であ
り、R3が未置換フェニル基であり、かつR4が-C(O)OR16'
（ここで、R16'は水素原子、アルキル、アルケニルまた
はアルキニルである）、-C(O)N(R18' )(R19') （ここ
で、R18'およびR19'は水素原子、C1−C6アルキル、フェ
ニルまたはアルコキシ基を表すか、または窒素原子と共
にピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン環を形成
する）、-CN または-C(S)NH2であるか、または(ii) Ｙ
およびＺ両者が炭素原子であり、R4がC(O)OCH3であり、
R1およびR2両者が水素原子であり、かつR3が4-ヒドロキ
シフェニル、未置換フェニルまたは4-イミダゾール基で
ある組み合わせを同時にとらないことを条件とする。 - 【請求項２】 R1が5-位にあり、かつC1−C3アルキルま
たはハロを示し、R2が水素原子であり、R3がシクロヘキ
シル基であり、R4が2-ピリジルまたは3-ピリジル基であ
り、R5が水素原子であり、R6が水素原子であり、ＸがＯ
またはＳであり、かつｎが１である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 以下の一般式： 【化２】 （ここで、R1は水素原子であり、R3はシクロヘキシル基
であり、かつR4はフェニル基である）で示される請求項
１記載の化合物。 - 【請求項４】 以下の一般式： 【化３】 （ここで、Ｘは酸素原子であり、かつR1は5-メチル基で
ある）で示される請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 L-エナンショマーである請求項４記載の
化合物。 - 【請求項６】 以下の一般式： 【化４】 （ここで、R4はシクロヘキシル基であり、かつR3は2-ピ
リジンである）で示される請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 以下の一般式： 【化５】 （ここで、R1はイソプロピル基であり、かつR4はフェニ
ル基である）で示され、L-エナンショマー形状にある請
求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 以下の一般式： 【化６】 （ここで、R3はシクロヘキシル基である）で示される請
求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 以下の一般式： 【化７】 （ここで、R1はイソプロピル、メチルまたはメトキシ基
あるいは塩素原子であり、R3は4-フルオロフェニル基で
ある）で示される請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 以下の一般式： 【化８】 （ここで、R3は4-フルオロフェニルまたはシクロヘキシ
ル基である）で示される請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 以下の一般式： 【化９】 （ここで、R3はシクロヘキシル基である）で示される請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 以下の一般式： 【化１０】 （ここで、R3はシクロヘキシル基である）で示される請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】 以下の一般式Ｉ： 【化１１】 〔ここで、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＣまたはＮであ
り、ＺはＣまたはＮであり、但しＹとＺ両者がＮとなる
ことはなく；R1およびR2はそれぞれ独立に水素原子、C1
−C6アルキル基、ハロ、CF3 、ニトリル、C1−C6アルコ
キシ基、-CO2R7（但し、R7は水素原子またはC1−C6アル
キル基である）、-C(O)NR8R9（ここで、R8およびR9は独
立して水素原子、C1−C3アルキル基、メトキシ基を表す
か、またはＮと共にモルフォリン、ピロリジンまたはピ
ペリジン環を形成する）、-NO2、-NR10R11（ここで、R
10 およびR11 は独立して水素原子またはC1−C6アルキ
ル基を表す）、-C(O)R12（ここで、R12 はC1−C6アルキ
ル基を表す）、-SO2R12 、-NHC(O)R12、-NHSO2R12 また
は-SO2NR13R14 （ここで、R13 およびR14 は水素原子ま
たはC1−C6アルキル基を表す）を表し；R3はメチル、シ
クロヘキシル基または場合により置換されたフェニル環
（ここで、置換基はハロ、CF3 、C1−C4アルキルおよび
C1−C4アルコキシ基からなる群から選ばれる）、-SO2R
12 、-NHC(O)R12、-NHSO2R12 、-SO2NR13R14 （ここでR
12 、R13 及びR14 は上記と同義）または-NO2を表し、
あるいはR3は1-ピペリジニル環、2-、3-または4-ピリジ
ン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン
環、または場合により窒素原子上でC1−C4アルキルによ
り置換されたイミダゾール環、2-チアゾール環または2-
メチル-4- チアゾール環を表すか、もしくはR3はジアル
キルアミン（C1−C4）またはアルキルエーテル（C1−
C4）基であってもよく；R4はエステル基:-CO2R16（ここ
で、R16 はC1−C4アルキル基を表す）または構造：-C
(O)NR17R18（ここでR17 およびR18 は独立して水素原
子、C1−C3アルキル、メトキシ基を表すか、または窒素
原子と共にモルホリン環を形成するか、あるいは窒素原
子と共にピペリジンまたはピロリジン環を形成する）で
示されるアミド、場合により置換されたフェニル環（こ
こで、置換基はハロ、C1−C4アルキルおよびC1−C4アル
コキシ基からなる群から選ばれる）、3-メチル-1,2,4-
オキサジアゾール-5- イル基、2-または3-チエニル基、
2-、3-または4-ピリジル基、4-ピラゾリル基、場合によ
り窒素原子上でメチル基により置換された2-イミダゾー
ル基、場合により4-位においてメチル基により置換され
た2-チアゾール環、ケトン: C(O)R19 （ここで、R19 は
C1−C3アルキル、フェニルまたは1-メチルイミダゾール
-2- イル基を表す）、エーテル: -CH2OR20（ここで、R
20 はC1−C3アルキル基を表す）、チオエーテル: -CH2S
R 20、スルホン: -CH2SO2CH3、アミン: -CH2N(R20)2 、
アミン誘導体:-CH2NHC(O)R 21（ここで、R21 は-CH3、NH
2 または-NHCH3を表す）、-CH2NHSO2NMe2 、またはカル
バメート基: -CH2OC(O)NHMe を表し；R5およびR6はそれ
ぞれ独立に水素原子またはメチル基を表し；ｎは０、１
または２の整数を表す〕で示され、ラセミ体、または純
粋なまたは実質的に純粋なエナンショマー状態にある化
合物または生理学的に許容できるその塩を一種以上の薬
理学的に許容できる担体、希釈剤及び又は賦形剤と共に
含有する薬理組成物。 - 【請求項１４】 ロイコトリエンの生合成の阻害を介し
て温血動物の疾病を治療する方法であって、以下の一般
式Ｉ： 【化１２】 〔ここで、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＣまたはＮであ
り、ＺはＣまたはＮであり、但しＹとＺ両者がＮとなる
ことはなく；R1およびR2はそれぞれ独立に水素原子、C1
−C6アルキル基、ハロ、CF3 、ニトリル、C1−C6アルコ
キシ基、-CO2R7（但し、R7は水素原子またはC1−C6アル
キル基である）、-C(O)NR8R9（ここで、R8およびR9は水
素原子、C1−C3アルキル基、メトキシ基を表すか、また
はＮと共にピペリジン環を形成する）、-NO2、-NR10R11
（ここで、R10 およびR11 は水素原子またはC1−C6アル
キル基を表す）、-C(O)R12（ここで、R12 はC1−C6アル
キル基を表す）、-SO2R12 、-NHC(O)R12、-NHSO2R12 ま
たは-SO2NR13R14 （ここで、R13 およびR14 は水素原子
またはC1−C6アルキル基を表す）を表し；R3はシクロヘ
キシル基または場合により置換されたフェニル環（ここ
で、置換基はハロ、CF 3 、C1−C4アルキルおよびC1−C4
アルコキシ基からなる群から選ばれる）、-SO2R12 、-N
HC(O)R12、-NHSO2R12 、-SO2NR13R14 または-NO2を表
し、あるいはR3は1-ピペリジニル環、2-、3-または4-ピ
リジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジ
ン環、または場合により窒素原子上でC1−C4アルキルに
より置換されたイミダゾール環、2-チアゾール環または
2-メチル-4- チアゾール環を表すか、もしくはR3はジア
ルキルアミン（C1−C4）またはアルキルエーテル（C1−
C4）基であってもよく；R4はエステル基:-CO2R16（ここ
で、R16 はC1−C4アルキル基を表す）または構造-C(O)N
R17R18（ここでR17 およびR18 は水素原子、C1−C3アル
キル、メトキシ基を表すか、または窒素原子と共にモル
ホリン環を形成するか、あるいは窒素原子と共にピペリ
ジンまたはピロリジン環を形成する）で示されるアミ
ド、場合により置換されたフェニル環（ここで、置換基
はハロ、C1−C4アルキルおよびC1−C4アルコキシ基から
なる群から選ばれる）、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾ
ール-5- イル基、2-または3-チエニル基、2-、3-または
4-ピリジル基、場合により窒素原子上でメチル基により
置換された2-イミダゾール環、場合により4-位において
メチル基により置換された2-チアゾール環、ケトン: C
(O)R1 9 （ここで、R19 はC1−C3アルキル、フェニルま
たは1-メチルイミダゾール-2-イル基を表す）、エーテ
ル: -CH2OR20（ここで、R20 はC1−C3アルキル基を表
す）、チオエーテル: -CH2SR20、スルホン: -CH2SO2C
H3、アミン: -CH2N(R20)2 、アミン誘導体:-CH2NHC(O)R
21（ここで、R21 は-CH3、-NH2または-NHCH3を表す）、
-CH2NHSO2Me2、またはカルバメート基: -CH2OC(O)NHMe
を表し；R5およびR6はそれぞれ独立に水素原子またはメ
チル基を表し；ｎは０、１または２の整数を表す〕で示
され、ラセミ体、または純粋なまたは実質的に純粋なエ
ナンショマー状態にある化合物を、ロイコトリエン生合
成阻害に有効な量で該動物に投与することを特徴とする
上記の治療方法。 - 【請求項１５】 以下の一般式： 【化１３】 〔ここで、ＸはＯであり；R1およびR2はそれぞれ独立に
水素原子、C1−C6アルキル基、ハロ、CF3 、ニトリル、
C1−C6アルコキシ基、-CO2R7（但し、R7は水素原子また
はC1−C6アルキル基である）、-C(O)NR8R9（ここで、R8
およびR9は水素原子、C1−C3アルキル基、メトキシ基を
表すか、またはＮと共にピペリジンリングを形成す
る）、-NO2、-NR10R11（ここで、R10 およびR11 は水素
原子またはC1−C6アルキル基を表す）、-C(O)R12（ここ
で、R12 はC1−C6アルキル基を表す）、-SO2R12 、-NHC
(O)R12、-NHSO2R12 または-SO2NR13R14 （ここで、R13
およびR1 4 は水素原子またはC1−C6アルキル基を表す）
を表し；R3はシクロヘキシル基または場合により置換さ
れたフェニル環（ここで、置換基はハロ、CF3 、C1−C4
アルキルおよびC1−C4アルコキシ基からなる群から選ば
れる）、-SO2R12 、-NHC(O)R12、-NHSO2R12 、-SO2NR13
R14 （ここでR12 、R13 及びR14 は上記と同義）または
-NO2を表し、あるいはR3は場合により窒素原子上でC1−
C4アルキルにより置換されたイミダゾール環、1-ピペリ
ジニル環、ピリジン環、モルホリン環、ピロリジンまた
はピペリジノを表し；R4はエステル基-CO2R16 （ここ
で、R16 はC1−C4アルキル基を表す）または構造-C(O)N
R17R18（ここでR17 およびR18 は水素原子、C1−C3アル
キル、メトキシ基を表すか、または窒素原子と共にモル
ホリン環を形成するか、あるいは窒素原子と共にピペリ
ジンまたはピロリジン環を形成する）で示されるアミ
ド、場合により置換されたフェニル環（ここで、置換基
はハロ、C1−C4アルキルおよびC1−C4アルコキシ基から
なる群から選ばれる）、3-メチル-1,2,4- オキサジアゾ
ール-5- イル基、2-または3-チエニル基、2-、3-または
4-ピリジル基、場合により窒素原子上でメチル基により
置換された2-イミダゾール環、場合により4-位において
メチル基により置換された2-チアゾール環、エーテル:
-CH2OR20（ここで、R20 はC1−C3アルキル基を表す）、
チオエーテル:-CH2SR20、スルホン: -CH2SO2CH3、アミ
ン: -CH2N(R20)2 、アミン誘導体:-CH2NHC(O)R21（ここ
で、R21 は-CH3またはNHCH3 を表す）、-CH2NHSO2Me2、
またはカルバメート基: -CH2OC(O)NHMe 、ケトン: C(O)
R19 （ここで、R19 はC1−C3アルキル、フェニルまたは
1-メチルイミダゾール-2- イル基を表す）を表し；R5お
よびR6はそれぞれ独立に水素原子またはメチル基を表
し；ｎは０、１または２の整数を表す、で示される化合
物であって、ラセミ体、または純粋なまたは実質的に純
粋なエナンショマー状態にあり、但し以下の置換基の組
み合わせ、即ち(i) R1またはR2が水素原子、ハロ、C1−
C4アルキル、C1−C4アルコキシ、-CN 、-NO2または-CF3
であり、R3が未置換フェニル基であり、かつR4が-C(O)O
R16'（ここで、R16'は水素原子、アルキル、アルケニル
またはアルキニルである）、-C(O)N(R18' )(R19')（こ
こで、R18'およびR19'は水素原子、C1−C6アルキル、フ
ェニルまたはアルコキシ基を表すか、または窒素原子と
共にピロリジン、ピペリジンもしくはモルホリン環を形
成する）、-CN または-C(S)NH2であるか、または(ii)R4
がC(O)OCH3であり、R1およびR2両者が水素原子であり、
かつR3が4-ヒドロキシフェニル、未置換フェニルまたは
4-イミダゾール基である組み合わせを同時にとらないこ
とを条件とする。 - 【請求項１６】 R1およびR2がC1−C6アルキル基、ハ
ロ、CF3 、C1−C6アルコキシ基または-SO2NR13R14 （こ
こで、R13 およびR14 は水素原子またはC1−C6アルキル
基を表す）であり、R3はシクロヘキシル基、場合により
置換されたフェニル環（ここで、置換基はハロ、CF3 、
C1−C4アルキルおよびC1−C4アルコキシ基からなる群か
ら選ばれる）、1-ピペリジニル環またはピリジン環を表
し、R4は場合により置換されたフェニル環（ここで、置
換基はハロ、C1−C4アルキルおよびC1−C4アルコキシ基
からなる群から選ばれる）、3-メチル-1,2,4- オキサジ
アゾール-5- イル基、2-チエニル基、2-、3-または4-ピ
リジル基または1-メチルイミダゾール-2- イル基を表
し、ｎは１または２を表す、請求項15記載の化合物。 - 【請求項１７】 以下の一般式： 【化１４】 〔ここで、ＸはＯであり；R1およびR2はそれぞれ独立に
水素原子、C1−C6アルキル基、ハロ、CF3 、ニトリル、
C1−C6アルコキシ基、-CO2R7（但し、R7は水素原子また
はC1−C6アルキル基である）、-C(O)NR8R9（ここで、R8
およびR9は水素原子、C1−C3アルキル基、メトキシ基を
表すか、またはＮと共にピペリジンリングを形成す
る）、-NO2、-NR10R11（ここで、R10 およびR11 は水素
原子またはC1−C6アルキル基を表す）、-C(O)R12（ここ
で、R12 はC1−C6アルキル基を表す）、-SO2R12 、-NHC
(O)R12、-NHSO2R12 または-SO2NR13R14 （ここで、R13
およびR1 4 は水素原子またはC1−C6アルキル基を表す）
を表し；R3はシクロヘキシル基または場合により置換さ
れたフェニル環（ここで、置換基はハロ、CF3 、C1−C4
アルキルおよびC1−C4アルコキシ基からなる群から選ば
れる）、-SO2R12 、-NHC(O)R12、-NHSO2R12 、-SO2NR13
R14 または-NO2を表し、あるいはR3は場合により窒素原
子上でC1−C4アルキルにより置換されたイミダゾール
環、1-ピペリジニル環、ピリジン環、モルホリン環、ピ
ロリジンまたはピペリジノを表し；R4はエステル基-CO2
R16 （ここで、R16 はC1−C4アルキル基を表す）または
構造：-C(O)NR1 7R18（ここでR17 およびR18 は水素原
子、C1−C3アルキル、メトキシ基を表すか、または窒素
原子と共にモルホリン環を形成するか、あるいは窒素原
子と共にピペリジンまたはピロリジン環を形成する）で
示されるアミド、場合により置換されたフェニル環（こ
こで、置換基はハロ、C1−C4アルキルおよびC1−C4アル
コキシ基からなる群から選ばれる）、3-メチル-1,2,4-
オキサジアゾール-5- イル基、2-または3-チエニル基、
2-、3-または4-ピリジル基、1-メチルイミダゾール-2-
イル基またはケトン: C(O)R19 （ここで、R19 はC1−C3
アルキル、フェニルまたは1-メチルイミダゾール-2- イ
ル基を表す）を表し；R5およびR6はそれぞれ独立に水素
原子またはメチル基を表し、ｎは０、１または２の整数
を表す、で示され、ラセミ体、または純粋なまたは実質
的に純粋なエナンショマー状態にある化合物を含む薬理
組成物。 - 【請求項１８】 ロイコトリエンの生合成の阻害を介し
て温血動物の疾病を治療する方法であって、以下の一般
式： 【化１５】 〔ここで、ＸはＯであり；R1およびR2はそれぞれ独立に
水素原子、C1−C6アルキル基、ハロ、CF3 、ニトリル、
C1−C6アルコキシ基、-CO2R7（但し、R7は水素原子また
はC1−C6アルキル基である）、-C(O)NR8R9（ここで、R8
およびR9は水素原子、C1−C3アルキル基、メトキシ基を
表すか、またはＮと共にピペリジンリングを形成す
る）、-NO2、-NR10R11（ここで、R10 およびR11 は水素
原子またはC1−C6アルキル基を表す）、-C(O)R12（ここ
で、R12 はC1−C6アルキル基を表す）、-SO2R12 、-NHC
(O)R12、-NHSO2R12 または-SO2NR13R14 （ここで、R13
およびR1 4 は水素原子またはC1−C6アルキル基を表す）
を表し；R3はシクロヘキシル基または場合により置換さ
れたフェニル環（ここで、置換基はハロ、CF3 、C1−C4
アルキルおよびC1−C4アルコキシ基からなる群から選ば
れる）、-SO2R12 、-NHC(O)R12、-NHSO2R12 、-SO2NR13
R14 または-NO2を表し、あるいはR3は場合により窒素原
子上でC1−C4アルキルにより置換されたイミダゾール
環、1-ピペリジニル環、ピリジン環、モルホリン環、ピ
ロリジン環、ピペリジノまたはイミダゾール環を表し；
R4はエステル基:-CO2R16（ここで、R16 はC1−C4アルキ
ル基を表す）または構造：-C(O)NR17R18（ここでR17 お
よびR18 は水素原子、C1−C3アルキル、メトキシ基を表
すか、または窒素原子と共にモルホリン環を形成する
か、あるいは窒素原子と共にピペリジンまたはピロリジ
ン環を形成する）で示されるアミド、場合により置換さ
れたフェニル環（ここで、置換基はハロ、C1−C4アルキ
ルおよびC1−C4アルコキシ基からなる群から選ばれ
る）、3-メチル-1,2,4- オキサジアゾール-5- イル基、
2-または3-チエニル基、2-、3-または4-ピリジル基、1-
メチルイミダゾール-2- イル基、またはケトン: C(O)R
19 （ここで、R19 はC1−C3アルキル、フェニルまたは1
-メチルイミダゾール-2- イル基を表す）を表し；R5お
よびR6はそれぞれ独立に水素原子またはメチル基を表
し、ｎは０、１または２の整数を表す〕で示され、ラセ
ミ体、または純粋なまたは実質的に純粋なエナンショマ
ー状態にある化合物を、ロイコトリエン生合成阻害に有
効な量で該動物に投与することを特徴とする上記の治療
方法。 - 【請求項１９】 請求項１〜１２、１５及び１６のいず
れかに記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、 A) 化合物 【化１６】 を、アミン 【化１７】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びｎは
請求項１〜１２、１５及び１６のいずれかに定義したも
のと同義である）またはその反応性誘導体と塩基触媒の
存在下に不活性溶媒中で反応させ、 B) ＸがＳであり、Ｙ及びＺがＣであり、R6がＨである
化合物Ｉの調製のためには、化合物 【化１８】 （式中、R1、R2、R3、R4、R5及びｎは請求項１に定義し
たものと同義である）を環化し、 C) ＸがＳであり、ＹがＣであり、ＺがＮであり、R1、
R2、R3、R4、R5、R6及びｎが請求項１〜１２、１５及び
１６のいずれかに定義したものと同義である化合物Ｉの
調製のためには、化合物 【化１９】 を、アミン 【化２０】 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びｎは上記に定義し
たものと同義であり、Hal はハロゲンである）またはそ
の反応性誘導体と反応させ、 D) ＸがＳであり、ＹがＮであり、ＺがＣであり、R1、
R2、R3、R4、R5、R6及びｎが請求項１に定義したものと
同義である化合物Ｉの調製のためには、化合物 【化２１】 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びｎは上記に定義し
たものと同義であり、Hal はハロゲンである）を環化
し、 E) R4が-CO2R16 であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3、
R5、R6、R16 及びｎが請求項１または１５に定義したも
のと同義である化合物Ｉの調製のためには、酸 【化２２】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3、R5、R6、R16 及びｎ
は上記で定義したものと同義である）と、アルコールR
16OH またはその反応性誘導体との反応で、 F) R4が-C(O)NR17R18であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、
R3、R5、R6、R17 、R18 及びｎが請求項１または１５に
定義したものと同義である化合物Ｉの調製のためには、
酸 【化２３】 と適当に置換されたアミンNHR17R18 (式中、R17 及びR
18 は上記で定義したものと同義である）との反応で、 G) R4が-C(O)CH3であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3、
R5、R6、R19 及びｎが請求項１または１５に定義したも
のと同義である化合物Ｉの調製のためには、化合物 【化２４】 とリチウムメチルとの反応で、 H) R4が 【化２５】 であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3、R5、R6及びｎが請求
項１または１５に定義したものと同義である化合物Ｉの
調製のためには、化合物 【化２６】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3、R5、R6及びｎは上記
で定義したものと同義である）とアセトアミドオキシム
との反応で、 I) R4が-CH2OR20または-CH2SR20であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
R1、R2、R3、R5、R6、R2 0 及びｎが請求項１または１５
に定義したものと同義である化合物Ｉの調製のために
は、化合物 【化２７】 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、R1、R2、R3、R5、R6及びｎは上記
で定義したものと同義である）とNaOR20またはNaSR20の
それぞれとの反応と、その後のラセミ体及び／または各
エナンショマーの単離で、行われることを特徴とする前
記方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76459191A | 1991-09-24 | 1991-09-24 | |
| US07/764591 | 1992-09-04 | ||
| US07/937,315 US5296486A (en) | 1991-09-24 | 1992-09-04 | Leukotriene biosynthesis inhibitors |
| US07/937315 | 1992-09-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213911A true JPH05213911A (ja) | 1993-08-24 |
Family
ID=27117489
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4255123A Pending JPH05213911A (ja) | 1991-09-24 | 1992-09-24 | ロイコトリエン生合成阻害剤 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5296486A (ja) |
| EP (1) | EP0535521A3 (ja) |
| JP (1) | JPH05213911A (ja) |
| KR (1) | KR930005992A (ja) |
| AU (1) | AU661034B2 (ja) |
| CA (1) | CA2078810A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ293392A3 (ja) |
| FI (1) | FI924277A (ja) |
| HU (2) | HU213113B (ja) |
| IL (1) | IL103251A (ja) |
| LV (1) | LV11181B (ja) |
| MX (1) | MX9205432A (ja) |
| NO (1) | NO923695L (ja) |
| NZ (1) | NZ244429A (ja) |
| PL (1) | PL296038A1 (ja) |
| RU (1) | RU2080321C1 (ja) |
| SG (1) | SG46381A1 (ja) |
| SK (1) | SK293392A3 (ja) |
| TW (1) | TW218877B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002535316A (ja) * | 1999-01-22 | 2002-10-22 | エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する縮合環へテロアリールおよび複素環式化合物 |
| JP2008524166A (ja) * | 2004-12-20 | 2008-07-10 | アダムド エスピー．ゼット オー．オー． | 糖尿病の処置のための新規な３−フェニルプロピオン酸誘導体 |
| JP2011516571A (ja) * | 2008-04-11 | 2011-05-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ロイコトリエンａ４加水分解酵素の調節因子としてのチアゾロピリジン−２−イルオキシ−フェニル及びチアゾロピラジン−２−イルオキシ−フェニルアミン |
| JP2016520111A (ja) * | 2013-06-03 | 2016-07-11 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 置換ベンゾキサゾール |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698550A (en) * | 1993-06-14 | 1997-12-16 | Pfizer Inc. | Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| CO4520280A1 (es) * | 1993-10-26 | 1997-10-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de pirrolidina, inhibidores de la bioscientesis de leucotrienos |
| DE4428531A1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue enantiomerenreine Pyridylcycloalkylethylamine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5616717A (en) * | 1995-04-20 | 1997-04-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of pure enantiomers of 1-(2-pyridyl)-2-cyclohexylethylamine |
| US5856497A (en) * | 1995-12-11 | 1999-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Asymmetric synthesis of α-cycloalkylalkyl substituted methanamines |
| BR9814956A (pt) | 1997-11-10 | 2000-10-03 | Bristol Myers Squibb Co | Inibidores de benzotiazol da tirosina cinase de proteìna |
| US5952326A (en) * | 1997-12-10 | 1999-09-14 | Pfizer Inc. | Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases |
| US6329372B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
| JP2002504534A (ja) | 1998-02-26 | 2002-02-12 | セルテック・セラピューティクス・リミテッド | α４インテグリンの阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体 |
| GB9805655D0 (en) | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
| GB9811159D0 (en) | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9811969D0 (en) * | 1998-06-03 | 1998-07-29 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9812088D0 (en) | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9814414D0 (en) | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9821061D0 (en) * | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9821222D0 (en) | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9825652D0 (en) | 1998-11-23 | 1999-01-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9826174D0 (en) | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6800486B1 (en) | 1998-12-07 | 2004-10-05 | Smithkline Beecham Corporation | Method for quantitative determination of amino acids |
| WO2000034251A1 (en) * | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | A method for quantitative determination of amino acids |
| KR100711840B1 (ko) | 1999-01-22 | 2007-05-02 | 엘란 파마슈티칼스, 인크. | Ｖｌａ-4 관련 질환 치료용 아실 유도체 |
| US6436904B1 (en) | 1999-01-25 | 2002-08-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| EP1150565A1 (en) * | 1999-02-08 | 2001-11-07 | LION bioscience AG | Thiazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| US6518283B1 (en) * | 1999-05-28 | 2003-02-11 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives |
| US6436977B1 (en) | 1999-09-29 | 2002-08-20 | Pfizer Inc. | Dosing regimens for lasofoxifene |
| US6534513B1 (en) | 1999-09-29 | 2003-03-18 | Celltech R&D Limited | Phenylalkanoic acid derivatives |
| US6455539B2 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-24 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivates |
| DE60130910T2 (de) | 2000-04-17 | 2008-07-10 | Ucb Pharma, S.A. | Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle |
| FR2808798A1 (fr) * | 2000-05-09 | 2001-11-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine |
| US6403608B1 (en) | 2000-05-30 | 2002-06-11 | Celltech R&D, Ltd. | 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
| US6545013B2 (en) | 2000-05-30 | 2003-04-08 | Celltech R&D Limited | 2,7-naphthyridine derivatives |
| EP1301488A1 (en) | 2000-07-07 | 2003-04-16 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists |
| JP2004505110A (ja) | 2000-08-02 | 2004-02-19 | セルテック アール アンド ディ リミテッド | ３位置換イソキノリン−１−イル誘導体 |
| ES2331250T3 (es) | 2000-12-15 | 2009-12-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibidores de la girasa bacteriana y usos de los mismos. |
| TW200307671A (en) | 2002-05-24 | 2003-12-16 | Elan Pharm Inc | Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins |
| TWI281470B (en) | 2002-05-24 | 2007-05-21 | Elan Pharm Inc | Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins |
| SE0202429D0 (sv) * | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| PL372332A1 (pl) * | 2005-01-19 | 2006-07-24 | ADAMED Sp.z o.o. | Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego |
| PL372356A1 (pl) * | 2005-01-20 | 2006-07-24 | ADAMED Sp.z o.o. | Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego |
| ATE493405T1 (de) | 2005-09-29 | 2011-01-15 | Elan Pharm Inc | Pyrimidinylamidverbindungen, die die durch vla-4 vermittelte leukozytenadhäsion inhibieren |
| CA2851103A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Carbamate compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| JP5135235B2 (ja) | 2006-02-27 | 2013-02-06 | エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | Ｖａｌ−４によって媒介される白血球の接着を阻害するピリミジニルスルホンアミド化合物 |
| EP2041089A1 (en) * | 2006-06-30 | 2009-04-01 | Basf Se | Substituted 1-(azolin-2-yl)-amino-2-aryl-1-hetaryl-ethane compounds |
| WO2009126635A1 (en) * | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Abbott Laboratories | 2-amino-benzothiazole derivates useful as inhibitors of rock kinases |
| JP5250116B2 (ja) | 2008-11-24 | 2013-07-31 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 熱潜在性塩基を含む硬化性組成物 |
| MX2011011326A (es) | 2009-04-27 | 2012-02-13 | Elan Pharm Inc | Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4. |
| US20160108027A1 (en) * | 2013-06-03 | 2016-04-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted benzoxazoles |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3419994A1 (de) * | 1984-05-29 | 1985-12-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzoxazolyl- und benzthiazolyl-aminosaeuren, ihre herstellung und verwendung im pflanzenschutz |
| DE3533331A1 (de) * | 1985-09-18 | 1987-03-26 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4873346A (en) * | 1985-09-20 | 1989-10-10 | The Upjohn Company | Substituted benzothiazoles, benzimidazoles, and benzoxazoles |
| FI91859C (fi) * | 1987-06-17 | 1994-08-25 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
| AU653349B2 (en) * | 1990-07-24 | 1994-09-29 | Agilent Technologies Australia (M) Pty Ltd | Inductively coupled plasma spectroscopy |
| IE920921A1 (en) * | 1991-04-04 | 1992-10-07 | Eisai Co Ltd | Benzothiazole derivative |
-
1992
- 1992-09-04 US US07/937,315 patent/US5296486A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 CA CA002078810A patent/CA2078810A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-23 NO NO92923695A patent/NO923695L/no unknown
- 1992-09-23 SG SG1996003973A patent/SG46381A1/en unknown
- 1992-09-23 HU HU9203033A patent/HU213113B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 NZ NZ244429A patent/NZ244429A/en unknown
- 1992-09-23 RU SU925052823A patent/RU2080321C1/ru active
- 1992-09-23 IL IL10325192A patent/IL103251A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-23 AU AU25274/92A patent/AU661034B2/en not_active Ceased
- 1992-09-23 EP EP19920116249 patent/EP0535521A3/en not_active Withdrawn
- 1992-09-24 KR KR1019920017495A patent/KR930005992A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-09-24 JP JP4255123A patent/JPH05213911A/ja active Pending
- 1992-09-24 TW TW081107568A patent/TW218877B/zh active
- 1992-09-24 LV LVP-92-133A patent/LV11181B/en unknown
- 1992-09-24 SK SK2933-92A patent/SK293392A3/sk unknown
- 1992-09-24 FI FI924277A patent/FI924277A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-09-24 CZ CS922933A patent/CZ293392A3/cs unknown
- 1992-09-24 MX MX9205432A patent/MX9205432A/es unknown
- 1992-09-24 PL PL29603892A patent/PL296038A1/xx unknown
-
1995
- 1995-04-06 US US08/417,547 patent/US5552421A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-12 HU HU95P/P00102P patent/HU210881A9/hu unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002535316A (ja) * | 1999-01-22 | 2002-10-22 | エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する縮合環へテロアリールおよび複素環式化合物 |
| JP2008524166A (ja) * | 2004-12-20 | 2008-07-10 | アダムド エスピー．ゼット オー．オー． | 糖尿病の処置のための新規な３−フェニルプロピオン酸誘導体 |
| JP2011516571A (ja) * | 2008-04-11 | 2011-05-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ロイコトリエンａ４加水分解酵素の調節因子としてのチアゾロピリジン−２−イルオキシ−フェニル及びチアゾロピラジン−２−イルオキシ−フェニルアミン |
| JP2016520111A (ja) * | 2013-06-03 | 2016-07-11 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 置換ベンゾキサゾール |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9205432A (es) | 1993-03-31 |
| AU2527492A (en) | 1993-03-25 |
| HU213113B (en) | 1997-02-28 |
| SG46381A1 (en) | 1998-02-20 |
| KR930005992A (ko) | 1993-04-20 |
| RU2080321C1 (ru) | 1997-05-27 |
| NO923695L (no) | 1993-03-25 |
| HUT64951A (en) | 1994-03-28 |
| HU9203033D0 (en) | 1992-12-28 |
| EP0535521A3 (en) | 1993-06-16 |
| PL296038A1 (en) | 1993-10-18 |
| US5296486A (en) | 1994-03-22 |
| LV11181A (lv) | 1996-04-20 |
| SK293392A3 (en) | 1995-09-13 |
| AU661034B2 (en) | 1995-07-13 |
| EP0535521A2 (en) | 1993-04-07 |
| US5552421A (en) | 1996-09-03 |
| CA2078810A1 (en) | 1993-03-25 |
| NZ244429A (en) | 1995-07-26 |
| CZ293392A3 (en) | 1993-12-15 |
| IL103251A (en) | 1996-09-12 |
| NO923695D0 (no) | 1992-09-23 |
| TW218877B (ja) | 1994-01-11 |
| HU210881A9 (en) | 1995-09-28 |
| FI924277A (fi) | 1993-03-25 |
| FI924277A0 (fi) | 1992-09-24 |
| LV11181B (en) | 1996-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH05213911A (ja) | ロイコトリエン生合成阻害剤 | |
| EP0149884B1 (en) | 5-pyridyl-1,3-thiazole derivatives, their production and use | |
| US4355036A (en) | Tricyclic-substituted piperidine antihistamines | |
| US5958950A (en) | Benzimidazole compounds useful for the treatment of inflammatory disease, atherosclerosis, restenosis or inhibiting lipoxygenase | |
| JP5416696B2 (ja) | オキサジアゾール誘導体およびそれらの代謝型グルタミン酸受容体増強剤としての使用 | |
| JP4261914B2 (ja) | 新規ベンジルピペリジン化合物 | |
| TWI313266B (en) | Thiazoline derivatives and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP2001509166A (ja) | 糖尿病および肥満の治療のためのβ▲下３▼作動薬としてのチアゾールベンゼンスルホンアミド | |
| US4742057A (en) | Antiallergic thiazole compounds | |
| JPH11193281A (ja) | アデノシンａ３受容体拮抗剤およびチアゾール化合物 | |
| JP2009508929A (ja) | Ｃｃｒ３受容体リガンドとしてのアミノ−アルキル−アミド誘導体 | |
| HU205922B (en) | Process for producing thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ248618A (en) | 6-hydroxy-2-thiocarbamyl(methyl)-benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5147881A (en) | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents | |
| JP2019509272A (ja) | 脊髄性筋萎縮症の治療のための併用療法 | |
| US6380229B1 (en) | 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| US5432179A (en) | Piperazine derivatives and pharmaceuticals containing the same | |
| JP2002525373A (ja) | ２−ピペラジノアルキルアミノベンゾアゾール誘導体：ドーパミン受容体サブタイプ特殊リガンド | |
| US5387586A (en) | (Aryl(alkyl)carbonyl)-heterocyclic compounds, compositions and use | |
| JP3169188B2 (ja) | カルバミン酸誘導体及びその製造方法 | |
| Walczyński et al. | Histamine H1 receptor ligands: Part I. Novel thiazol-4-ylethanamine derivatives: synthesis and in vitro pharmacology | |
| CS196360B2 (en) | Process for preparing derivatives of phenylpiperazine | |
| JP2009508928A (ja) | Ｃｃｒ３受容体リガンドとしてのアミノ−アルキル−アミド誘導体 | |
| JPH02180881A (ja) | チアゾール誘導体 | |
| JP3348505B2 (ja) | ベンゾオキサジン−３−オン化合物 |