JP2008524166A - 糖尿病の処置のための新規な３−フェニルプロピオン酸誘導体 - Google Patents

糖尿病の処置のための新規な３−フェニルプロピオン酸誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉ（式中、Ｗは、ＣＯＯＨ基もしくはその生物学的等価物、または−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基を示し；Ｙは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、ＯまたはＳを示し；Ｚは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリール、ＳまたはＯを示し；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｎ−アリール、ＮＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｎ−ＳＯ２−アリールまたはＮ−ＳＯ２−ヘテロアリールを示し；Ｒ１〜Ｒ８は、夫々独立して、水素原子または明細書で定義した置換基を示し；Ａは、明細書で定義したとおりであり；ｎは、０〜４の整数を包括的に示す）の３−フェニルプロピオン酸誘導体である新規化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。該化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマ受容体のリガンドであり、医薬として有用である。

Description

発明の分野
本発明は、３−フェニルプロピオン酸誘導体である新規な化合物、これを含む医薬組成物、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）が介在する疾患および状態の処置および／または予防のためのそれらの使用に関する。本化合物は、ＰＰＡＲγ受容体に結合し、その活性を改変する能力を示す。
技術状況
２０年以上前、チアゾリジンジオン類の化合物が発見され、２型糖尿病およびインシュリン耐性のげっ歯動物モデルにおける活性が示された。それらの作用メカニズムは知られていないが、該化合物は、２型糖尿病の治療に有効に用いられている。それらが核ＰＰＡＲガンマ受容体を介して効果を発揮することを示している刊行物は、９０年代中ごろに発行されたにすぎない。今では、ＰＰＡＲファミリー細胞内受容体タンパク質が、脂質−炭水化物代謝の制御に関与する遺伝子の発現を制御することは、よく知られている。
高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満および２型糖尿病などの疾患は、先進工業社会ばかりでなく、重大な関心事になっている。世界で１億５千万人を越える人々が２型糖尿病に苦しんでいると推計され、この数は２０２５年までに２倍になると予測されている。ポーランドでは、現在約２００万人がこの疾患に苦しみ、同じ数の者がその発症のリスクを負う。糖尿病患者のメディカルケアのコストは、メディカルケアの総予算の６〜８パーセントに達する。初期のステージでは、糖尿病は、無症状の可能性があり、いかなる年齢でも始まり得るが、中年および高齢者において最もよく起きる。２型糖尿病の進行は、組織性インシュリン耐性、不十分な膵臓インシュリン産生、高められた糖新生に続く高インシュリン産生などの生理学的障害の重複の結果である。ほとんどの場合、糖尿病性合併症は、網膜、腎臓および神経系における微小血管の変化であり、これは、失明、腎不全およびニューロパシーの危険の増大を導く。糖尿病はまた、心筋梗塞および脳卒中の主な病因である。
核受容体のファミリーに属するＰＰＡＲγ受容体は、脂質代謝および脂質貯蔵の制御の役割を担う。それらは脂肪組織および大腸で発現し、脂質生成プロセスに関与する。ＰＰＡＲγ受容体を活性化するリガンドは、インシュリンの効果を高め、血漿グルコースレベルを低くすることができる。それらはまた、脂質代謝およびエネルギーバランス障害の管理および治療においても有用であり得る。
ＰＰＡＲγ受容体応答の調節を介してその作用を発揮し、そうしてグルコース代謝、脂質ホメオスタシスおよびエネルギーバランスに作用するＬ−チロシン誘導体またはアナログである既知の化合物が存在する。
国際公開ＷＯ０３／０１１８３４およびＷＯ０３／０１１８１４において、部分的なＰＰＡＲγアゴニスト活性を有し、とりわけ、障害性インシュリン耐性、１型および２型糖尿病、異常脂質血症、シンドロームＸに関連する疾患、例えば、高血圧、肥満、インシュリン耐性、高血糖、アテローム性動脈硬化症、心筋虚血、冠状動脈性心臓病、腎臓病の処置および予防に、ならびに認知機能の改善に、および、糖尿病性合併症の処置のために有用であり得るＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシン誘導体が開示されている。開示された化合物は、チロシンヒドロキシル基がビニル基で置換され、チロシンアミノ基の窒素が２−ベンゾイルフェニル基で置換されているＬ−チロシン誘導体である。
国際公開ＷＯ０１／１７９９４において、糖尿病、肥満、メタボリック症候群、障害性インシュリン耐性、シンドロームＸおよび異常脂質血症を含む心臓血管疾患の治療に有用であり得るＰＰＡＲγアンタゴニストとしてのオキサゾール化合物が開示されている。該化合物は、チロシンカルボキシル基が、５員のヘテロ環基で置換されており、チロシンヒドロキシル基が、（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチル基で置換されており、チロシンアミノ基の窒素が、２−ベンゾイルフェニル基で置換されているＬ−チロシン誘導体である。
国際公開ＷＯ９７／３１９０７において、ＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性を備えた４−ヒドロキシフェニルアルカン酸誘導体が開示されている。中でも、チロシンヒドロキシル基が、自身が置換され得る５員のヘテロ環基で置換されており、チロシンアミノ基の窒素が、２−ベンゾイルフェニル基を含む２−置換フェニル基で置換されているＬ−チロシン誘導体が開示されている。
当該分野においてなお、新規化合物、すなわち糖尿病および糖尿病に起因するか糖尿病が関与する合併症、特に脂質代謝疾患および心臓血管疾患の処置および／または予防において有用であり得るＰＰＡＲγのリガンドに対する要求が存在する。
本発明の概要
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2008524166
式中、
Ｗは、ＣＯＯＨ基またはその生物学的等価物、または−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基を示し；
Ｙは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｏ、またはＳを示し；
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリール、Ｓ、またはＯを示し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｎ−アリール、ＮＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｎ−ＳＯ２−アリール、またはＮ−ＳＯ２−ヘテロアリールを示し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子または、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−チオアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロチオアルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲン置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択される置換基を示し；
Ａは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−アリール、または−ＳＯ２−ヘテロアリールを示し、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−チオアルコキシ、エチレンジオキシ、ＣＮ、ハロゲンまたはフェニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により任意に置換されており、前記フェニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲン原子からなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により任意に置換されており；および、
ｎは、包括的に０〜４の整数を示す；
で表わされる新規化合物、３−フェニルプロピオン酸誘導体、またはそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
本発明の化合物の１つの群は、Ｗが、ＣＯＯＨを示す前記化合物を含む。
本発明の化合物の他の群は、Ｙが、ＮＨを示す前記化合物を含む。
本発明の化合物の他の群は、Ｙが、Ｏを示す前記化合物を含む。
本発明の化合物の他の群は、Ｙが、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＮ−ＣＨ３を示す前記化合物を含む。
本発明の化合物のさらに他の群は、Ｚが、Ｏを示す前記化合物を含む。
本発明の化合物のさらに他の群は、Ｚが、Ｓを示す前記化合物を含む。
本発明の化合物のさらに他の群は、Ｚが、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特に、Ｎ−ＣＨ３を示す前記化合物を含む。
本発明の化合物のさらに他の群は、Ｚが、Ｎ−フェニルを示す前記化合物を含む。
本発明の化合物のさらに他の群は、Ｘが、Ｏを示す前記化合物を含む。
本発明の化合物のさらに他の群は、Ｘが、Ｓを示す前記化合物を含む。
本発明の化合物のさらに他の群は、Ｘが、ＮＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＮＳＯ２−ＣＨ３を示す前記化合物を含む。
本発明の化合物のさらに他の群は、ＷがＣＯＯＨを示し、ＹがＮＨを示し、ＺがＯを示し、ＸがＯを示す前記化合物を含む。
本発明の化合物のさらに他の群は、ＷがＣＯＯＨを示し、ＹがＯを示し、ＺがＯを示し、ＸがＯを示す前記化合物を含む。
本発明の化合物のさらに他の群は、ＷがＣＯＯＨを示し、ＹがＮＨを示し、ＺがＯを示し、ＸがＮＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＮＳＯ２−ＣＨ３を示す前記化合物を含む。
本発明の化合物のさらに他の群は、ＷがＣＯＯＨを示し、ＹがＮＨを示し、ＺがＳを示し、ＸがＮＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＮＳＯ２−ＣＨ３を示す前記化合物を含む。
上記定義した式（Ｉ）の化合物のある特定の態様は、Ｒ１〜Ｒ８の夫々が水素原子である前記化合物である。
上記定義した式（Ｉ）の化合物の他の特定の態様は、ｎが１または２である前記化合物である。
本発明の化合物の他の群は、Ａが、ヘテロシクリルを示し、該ヘテロシクリルが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−チオアルコキシ、ＣＮ、ハロゲン原子、およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により任意に置換されている前記化合物を含む。
前記群の中で、Ａは、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルから独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基、特に−ＣＨ３により任意に置換されているイソオキサゾリルを示す。
本発明の化合物のさらなる群は、Ａが、フェニルを示し、該フェニルがエチレンジオキシ基により任意に置換されている前記化合物を含む。
本発明の化合物のさらなる群は、Ａが、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、特に−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−シクロヘキシルを示す前記化合物を含む。
本発明の化合物のさらなる群は、Ａが、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−ヘテロアリールを示し、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−チオアルコキシ、ＣＮ、ハロゲン原子、フェニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により任意に置換されており、フェニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲン原子からなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により任意に置換されている前記化合物を含む。
好ましいヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン原子、フェニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により任意に置換されているピリミジニルであり、フェニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲン原子からなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により任意に置換されている。
本発明の特定の化合物の例として、以下のものおよびそれらの薬学的に許容し得る塩を示すことができる：
１．（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸、
２．（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル］プロピオン酸、
３．（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−［（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ）フェニル］プロピオン酸、
４．（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−［５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ）フェニル］プロピオン酸、
５．（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（４−｛２−［［６−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ］エトキシ｝）フェニル］プロピオン酸、
６．（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル］プロピオン酸、
７．（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル］プロピオン酸、
８．（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−［（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ］チオエトキシ）フェニル］プロピオン酸、
９．（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−［（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ］エチルメタンスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸、および
１０．（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−３−［４−（２−［（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ）フェニル］プロピオン酸。
本発明の化合物は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）に対して高い親和性を有している。したがって、本化合物は、ＰＰＡＲγと結合する能力、およびその活性を調節する能力を示す。
本発明はまた、上記で定義した少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、任意に他の薬理学的に活性な成分と組合わせて、１つまたは２つ以上の薬理学的に許容し得る担体および／または賦形剤とともに含む、医薬組成物に関する。
本発明はまた、医薬として使用するための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
さらに本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）が介在する疾患および状態の処置および／または予防のための医薬の製造のための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
さらに本発明は、それを必要とする哺乳動物対象における、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）が介在する疾患および状態の処置および／または予防のための方法であって、前記哺乳動物に対し、治療的または予防的に有効な量で、上記で定義した式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、前記方法に関する。
かかるＰＰＡＲγが介在する疾患および状態は、特に、障害性インシュリン耐性（impaired insulin tolerance）、インシュリン耐性（insulin resistance）、１型および２型糖尿病、末梢性ニューロパシー、腎不全、網膜症、脂質代謝異常などの糖尿病に起因するか糖尿病が関与する合併症、高血圧、肥満、高血糖、アテローム性動脈硬化症、心筋虚血、冠動脈心疾患および他の心血管疾患などのシンドロームＸ関連疾患、および腎臓病を含む。
本発明の化合物は、認知機能の改善のためにも有用であり得る。
本発明の詳細な開示
定義
「生物学的等価物（bioisoster）」の用語は、本明細書に用いられる場合、活性化合物の分子において他の部分を、その生物学的活性に対して有意な影響なしに置換する化学部分（chemical moiety）に関する。例えば、医薬としての安定性などの活性化合物の他の特性は、このように影響され得る。
カルボキシ（ＣＯＯＨ）基に対する生物学的等価部分として、特に、例えば、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、およびＮ−置換テトラゾリルなどの、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員の複素環基を挙げることができる。５員の複素環基は、フェニル、ピリジニル、直鎖または分枝のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロチオメトキシ、アルコキシおよびチオアルコキシを含む群から選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換され得る。
カルボキシ（ＣＯＯＨ）基に対する生物学的等価部分としてはまた、フェニル、および、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニルなどの、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する６員の複素環基を挙げることができる。フェニルおよび６員の複素環基は、フェニル、ピリジニル、直鎖または分枝のアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロチオメトキシ、アルコキシおよびチオアルコキシを含む群から選択される１つまたは２つの置換基により任意に置換され得る。
「ハロゲン」の用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される原子に関する。
「アルキル」の用語は、示した数の炭素原子を有する、飽和の、直鎖または分枝の炭化水素基に関する。具体的なアルキル置換基としては、以下のものを挙げることができる：メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチルペンチル、オクチル、ノニルおよびデシル。
「アリール」の用語は、６個〜１４個の炭素原子を有する単環または二環の芳香族基に関する。アリール基の例は、フェニル、トリル、キシリル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルなどのナフチルである。
「ヘテロアリール」の用語は、５〜１３個の炭素原子および１〜４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する、単環または二環のヘテロ芳香族基に関する。ヘテロアリール基の例として、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザインドリル、シンノリル、イソキノリニルおよびカルバゾリルが挙げられる。
「シクロアルキル」の用語は、３〜７個の炭素原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素基に関する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」の用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の５員から６員の環状炭化水素基に関する。好ましい飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素は、単環で、４個または５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホニリルおよびピロリジニルである。
本発明の化合物は、Ｗ基を有する炭素原子にキラル中心があり、それぞれのエナンチオマー、エナンチオマー混合物ならびにラセミ混合物の形態で存在し得る。
したがって、式（Ｉ）の化合物のＲおよびＳエナンチオマー、エナンチオマー混合物ならびにラセミ混合物は、本発明の一部を形成する。
したがって、特定の一態様において、本発明は、式（ＩＡ）
Figure 2008524166
 式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、ｎおよびＲ１〜Ｒ８は、式（Ｉ）に対し上記で定義したのと同じ意味を有する、
で表わされる立体化学配置を有する式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
第２の特定の一態様において、本発明は、式（ＩＢ）
Figure 2008524166
 式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、ｎおよびＲ１〜Ｒ８は、式（Ｉ）に対し上記で定義したのと同じ意味を有する、
で表わされる立体化学配置を有する式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。
塩基性基を有する式（Ｉ）の化合物は、従来の既知の方法、すなわち、アルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶媒などの有機溶媒中、好適な酸での処理および従来の方法における塩の回収によって、無機酸または有機酸で塩に変換することができる。かかる塩の例は、薬学的に許容し得る無機酸または有機酸とのものである。無機酸塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、塩酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩およびピロリン酸塩を挙げることができる。有機酸塩の例として、アセテート、プロピオネート、アクリレート、４−ヒドロキシブチレート、カプリレート、カプロネート、デカノエート、オキサレート、マロネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、ピメレート、マレエート、フマレート、シトレート、タータレート、ラクテート、フェニルアセテート、マンデレート、セバケート、スベレート、ベンゾエート、フタレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、キシレンスルホネートなどのアルキルスルホネートおよびアリールスルホネート、サリチレート、シンナメート、グルタメート、アスパルテート、グルクロネートおよびガラクツロネートを挙げることができる。
酸性基を有する式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物と好適な有機塩基または無機塩基との反応によって、従来の既知の方法により、無機塩基または有機塩基との塩に変換することができる。薬学的に許容し得る塩基との塩には、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＭｇまたはＣａなどのアルカリまたはアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩および、例えば、アルギニン、ヒスチジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、エチレンジアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基性有機化合物との塩ならびに四級アンモニウム塩が含まれる。
本発明はまた、選択した投与経路に依存する薬学的賦形剤とともに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明の態様の１つは、経口投与に好適な医薬組成物である。経口投与に好適な医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸薬、薬用ドロップ、粉剤または顆粒剤、または液剤または液体中の分散剤などの形態であってもよい。前記形態の夫々は、予め決められた量の本発明の化合物を活性成分として含んでいる。錠剤の形態での組成物は、当該分野においてこの目的で知られ、固体の医薬組成物の製造によく用いられる任意の薬学的賦形剤を用いて製造することができる。かかる賦形剤の例として、スターチ、ラクトース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび、例えば、ポリビニルピロリドンなどの結合剤が挙げられる。さらに、活性化合物は、親水性マトリックスまたは疎水性マトリックスを含む錠剤のような制御放出製剤として製剤され得る。
カプセル剤の形態の医薬組成物は、従来の方法を用いて、例えば、活性化合物および賦形剤の混合物をハードゼラチンカプセルに組み込むことによって製剤することができる。代替的に、活性化合物および高分子量ポリエチレングリコールの半固体マトリックスを形成し、ハードゼラチンカプセルに充填することができ、または、ソフトゼラチンカプセルを、活性物質のポリエチレングリコール溶液またはそれらの食用油（edible oil）中の分散物で充填することができる。使用前に再構成するためのパウダー形態（例えば、凍結乾燥されたパウダー）もまた意図される。代替的に、注射製剤のための油性ビヒクルも用いることができる。
非経口投与用の液剤は、注射または持続的注入によって投与するために製剤され得る。
注射による投与の許容し得る経路は、静脈内、腹腔内、筋肉内および皮下であり、静脈注射が通常好ましい。静脈注射のための典型的な組成物は、例えば、活性化合物およびデキストロースまたは塩化ナトリウムを含む、無菌等張水溶液または分散液を含有する。好適な賦形剤の他の例として、注射用乳酸加リンガー溶液、デキストロース添加注射用乳酸加リンガー溶液、デキストロース添加Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍ、注射用アシル化リンガー（acylated Ringer）溶液が挙げられる。注射製剤は、任意に、例えば、ポリエチレングリコールなどの共溶媒、例えば、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、例えば、シクロデキストリンなどの安定化剤、および、例えば、ピロ硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤を含み得る。
投与される用量は、患者の状況および選択した投与経路に依存し、医師によって調整される。
本発明の化合物は、以下に記載され、例において例証される方法を用いて製造することが可能である。
式（Ｉ）（式中、Ｗは、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル以外の意味を有する）の化合物は、式（ＩＩ）
Figure 2008524166
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、ｎおよびＲ１〜Ｒ８は、上記式（Ｉ）で定義された意味を有し、Ｗは、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル以外の意味を有する）で表わされる化合物のＸにおける水素原子をＡ（ＣＨ２）ｎ−基で置換することにより製造することができる。
前記置換は、スキーム１に従って、上記で定義した式（ＩＩ）と式Ａ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、Ａおよびｎは、上記式（Ｉ）で定義された意味を有する）との光延反応により行うことができる。
Figure 2008524166
光延反応は、通常、−２０℃〜２０℃で、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＡＤＤＰおよびトリフェニルホスフィンなどのジアゾ化合物の存在下、エーテルまたはハロゲン化アルカンなどの無水溶媒中で行うことができる。
代替的に、前記のＸにおける水素原子の置換は、スキーム２に従って、式（ＩＩ）（式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１〜Ｒ８は、上記式（Ｉ）で定義された意味を有し、Ｗは、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル以外の意味を有する）の化合物を、化合物（ＩＩ）からアニオンを生成することができる強塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下、式Ａ（ＣＨ２）ｎ−Ｖ（式中、Ａおよびｎは、式（Ｉ）について上記で定義した意味を有し、Ｖは、ハロゲンおよびアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基から選択される離脱基を示す）で表わされる化合物でアルキル化し、式（Ｉ）の化合物を形成することによって行うことができる：
Figure 2008524166
アルキル化反応は、無水ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなどの不活性有機溶媒中で行うことができる。アニオンを生成することのできる強塩基は、水素化ナトリウムであり得る。水素化ナトリウムは、乾燥状態またはミネラルオイルの懸濁液として用いることができる。アニオンの生成は、水素の発生の完了まで室温で行われる。次いで、第２段階で、アルキル化剤Ａ（ＣＨ２）ｎ−Ｖを、そのまま（neat）またはＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯなどの不活性有機溶媒の溶液として添加する。アルキル化の第２ステップは、０〜１００℃で行うことができる。
式（Ｉ）（式中、Ｗは、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを示し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、ｎおよびＲ１〜Ｒ８は、上記の式（Ｉ）において定義した意味を有する）で表わされる本発明の化合物は：
ａ）式（ＩＩＩ）
Figure 2008524166
（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキルを示し、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１〜Ｒ８は、前記式（Ｉ）で定義された意味を有する）で表わされる化合物において、Ｘにおける水素原子をＡ（ＣＨ２）ｎ−基で置換し、式（Ｉ）（式中、Ｗはエステル基−ＣＯＯＲを示し、Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキルを示し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、ｎおよびＲ１〜Ｒ８は、前記式（Ｉ）で定義された意味を有する）で表わされる化合物を形成し、次いで、
ｂ）任意に、エステル基−ＣＯＯＲを−ＣＯＯＨ基へ塩基性加水分解し、式（Ｉ）（式中、Ｗは−ＣＯＯＨを示す）の化合物を形成すること
により製造することができる。
ステップａ）における前記置換は、スキーム３に従って、式（ＩＩＩ）と式Ａ（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、Ａおよびｎは、前記式（Ｉ）で定義された意味を有する）との光延反応により、式（ＩＶ）の化合物を形成して行うことができる。
Figure 2008524166
光延反応は、上記のとおり、−２０℃〜２０℃で、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、ＡＤＤＰおよびトリフェニルホスフィンなどのジアゾ化合物の存在下、エーテルまたはハロゲン化アルカンなどの無水溶媒中で行うことができる。
代替的に、前記のＸにおける水素原子の置換は、スキーム４に従って、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキルを示し、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１〜Ｒ８は、前記式（Ｉ）で定義された意味を有する）の化合物を、化合物（ＩＩＩ）からアニオンを生成することができる強塩基、例えば水素化ナトリウムなどの存在下、式Ａ（ＣＨ２）ｎ−Ｖ（式中、Ａ（ＣＨ２）ｎ−は、前記式（Ｉ）で定義した意味を有し、Ｖは、ハロゲンおよびアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基から選択される離脱基を示す）で表わされる化合物でアルキル化して、式（ＩＶ）の化合物を形成することによって行うことができる：
Figure 2008524166
前記反応は、式（Ｉ）（式中、Ｗは、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル以外の意味を有する）の化合物の製造について上記したとおりに行うことができる。
ステップｂ）のエステル基の加水分解は、当該技術で知られた方法で、塩基性条件で行うことができる。塩基の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物を挙げることができる。式（Ｉ）の化合物の単一のエナンチオマーを製造するために、水酸化リチウムで加水分解することが好ましく、これは立体配置の保持を可能にする。
ステップｂ）における塩基性加水分解は、例えば、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、メタノールおよび水からなり、均一な反応混合物を得ることを可能にする、３溶媒系で行うことができる。加水分解の終わりに、反応混合物は、塩酸で中和することができ、所望により、以下に示すスキーム５に従って、例えば、酢酸エチルで遊離酸生成物を抽出することができる：
Figure 2008524166
式（Ｉ）（式中、Ｙ＝Ｓであり、Ｘ、Ｗ、Ｚ、Ａ、ｎおよびＲ１〜Ｒ８は、前記で定義した意味を有する）の化合物は、スキーム６に従って、アルコール溶液中、塩基の存在下で、式（Ｖ）（式中、Ｗ、Ｘ、Ａ、ｎおよびＲ１〜Ｒ４は、前記式（Ｉ）で定義した意味を有する）の化合物と、式（ＶＩ）（式中、ＺおよびＲ５〜Ｒ８は、前記式（Ｉ）で定義した意味を有する）の化合物を反応させることによって製造することができる：
Figure 2008524166
式（Ｉ）（式中、Ｗは、ＣＯＯＨ基を示す）の化合物の製造の場合、上記プロセスでの出発化合物は、スキーム７に示すとおり、式（Ｖ）（式中、Ｗは、エステル保護されたＣＯＯＨ基である）の化合物である。反応の終わりに、ＣＯＯＨ基を塩基性加水分解によって脱保護する。
スキーム７に従い、エチル−２−クロロ−３−フェニルプロピオネート誘導体を与える最初の反応ステップは、Y.Kawamatsu, H. Asakawa, T. Saraie, E. Imamiya, K. Nishikawa, Y. Hamuro, Arzneim. Forsch. Drug Res., 30 (I), 4, 1980, 585-589により記載された方法に従って行う。Meerwein反応で得られたクロロエステルをアルコール溶液中、塩基の存在下で１，３−ベンゾオキサゾール−２−チオールと反応させ、対応するエチルα−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エステルを得る。エステルを、ＮａＯＨまたはＫＯＨ水性アルコール溶液で加水分解する。遊離酸が塩から希塩酸で放出される。
Figure 2008524166
類似の方法で、以下の例となる化合物を得た。
Figure 2008524166
式（Ｉ）の化合物は、光学活性材料から出発する場合、ラセミ形態および単一のエナンチオマーの形態の両方で製造することができる。代替的に、式（Ｉ）のラセミ化合物は、当該分野に知られた従来の方法を用いて、エナンチオマーに分割することができる。
式（ＩＩＩ）（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＨおよびＺ＝Ｏ）のチロシン誘導体は、Shyam B. Advani, Joseph Sam, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 57, 10, 1968に従って得られた。例えば、スキーム８に従い、塩化チオニルの存在下でＬ−チロシンをメタノールでエステル化し、Ｌ−チロシンメチルエステル塩酸塩を得て、Ｌ−チロシンメチルエステル塩酸塩を２−クロロ−１，３−ベンゾイソオキサゾールと、ベンゼン中、トリエチルアミンの存在下で反応させた。Ｄ−チロシンおよびＤ，Ｌ−チロシンの場合に同様の方法を用いた。
Figure 2008524166
式（ＩＩＩ）（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＨおよびＺ＝ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリールまたはＳ）のチロシン化合物は、上記のShyam B. Advani, Joseph Sam, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 57, 10, 1968の方法を応用することによって製造することができる。
式（ＩＩＩ）（式中、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＨおよびＺ＝Ｓ）のチロシン誘導体は、Edward S. Lazer, Clara K. Miao, Hin-Chor Wong, Rondla Sorcek, Denice M. Spero, Alex Galman, Kollol Pal, Mark Behnke, Anne G. Graham, Jane M. Watrous, Carol A. Homon, Juergen Nagle, Arvind Shah, Yvan Guindon, Peter R. Farina, Julian Adams, J.Med.Chem., 1994,37,913-923に記載の方法により、スキーム９に従って製造することができる。
Figure 2008524166
式（ＩＩＩ）（式中、Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝ＯおよびＸ＝Ｓ）の４−メルカプトフェニルアラニン誘導体は、Helen S.M. Lu, Martin Volk, Yuriy Kholodenko, Edward Gooding, Robin M. Hochstrasser, William F. DeGrado, Journal of the American Chemical Society, 119,31,1997,7173-7180に従って得られた４−メルカプトフェニルアラニンから、スキーム１０に従って製造した。４−メルカプトフェニルアラニンのメルカプト（ＳＨ）基は、トリチル基で保護し、α−アミノ窒素原子の１つの水素原子を２−ベンゾオキサゾリルで置換した。合成の最終ステップは、ＳＨ基の脱保護である。
Figure 2008524166
式（ＩＩＩ）（式中、Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝ＯおよびＸ＝ＮＳＯ２−ＣＨ３）の４−アミノフェニルアラニン誘導体は、Ｘ＝ＮＳＯ２−ＣＨ３である前記化合物についてスキーム１１に示すとおり、４−ニトロ−Ｎ−フタロイルフェニルアラニンメチルエステルから得た。合成の最初のステップは、F. Bergel, J.A. Stock, Journal of Organic Chemistry, 1956, 90-96に従って行った。こうして得られた４−アミノ−Ｎ−フタロイルフェニルアラニンメチルエステルを、触媒量のＤＭＡＰの存在下、ピリジン中、塩化メシルでメシル化した。続くステップは、６Ｍ ＨＣｌ水溶液との加熱による、フタロイル基の除去であった。こうして得られた４−メタンスルホニルアミノフェニルアラニンを、塩化チオニルの存在下、メタノール中でのエステル化により、メチルエステル塩酸塩に変換した。続くステップは、ベンゼン中、トリエチルアミンの存在下での、４−メタンスルホニルアミノフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の２−クロロベンゾオキサゾールとの反応であった。
Figure 2008524166
式（ＶＩ）（式中、Ｚ＝Ｏ）の出発化合物、すなわち置換２−メルカプトベンゾオキサゾールは、Roger Lok, Rondla E. Leone, Antony J. Williams, J.Org.Chem., 61, 3289-3297に従い、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ５〜Ｒ８は、前記式（Ｉ）について定義された意味を有する）の化合物の反応において、スキーム１２に示すとおりに得ることができる。
Figure 2008524166
式（ＶＩＩＩ）の出発化合物、すなわち、置換２−クロロ−ベンゾオキサゾールは、Fortuna Haviv, James D. Ratajczyk, Robert W. DeNet, Francis A.Kerdesky, Rolad L.Walters, Steven P. Schmidt, James H. Holmes, Patrick R. Young, George W. Carter, J.Med.Chem., 1988, 31, 1719-1728に記載の方法を用いまたはこれを応用することにより、スキーム１３に従って、式（ＶＩ）（式中、Ｒ５〜Ｒ８は、前記式（Ｉ）について定義された意味を有する）の化合物と五酸化リンとの反応によって得ることができる。
Figure 2008524166
３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステルは、Takamura Makoto, Yanagisawa Hiroaki, Kanai Motoru, Shibasaki Masakatsu, Efficient Synthesis of Antihyperglycemic (S)-α-Aryloxy-β-phenylpropionic Amides Using a Bifunctional Asymmetric Catalyst, Chem.Pharm.Bull., 50, 8, 2002,1118-1121に従って得た。続いて、スキーム１４に従って、該エステルを水素化ナトリウムで処理し、次いで、２−クロロベンゾオキサゾールで処理した。
Figure 2008524166
次の略語を本明細書で用いる：
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＡＤＤＰ：アゾジカルボニルジピペリジン
例
例１
（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸およびそのメチルエステル
Ｒ１〜Ｒ８＝Ｈ、Ｗ＝ＣＯＯＨ／ＣＯＯＣＨ３、Ｘ＝Ｏ、Ｚ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＨ、ｎ＝１、Ａ＝式：
Figure 2008524166
 の２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメタノール（０．２５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（０．３１ｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ，１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。反応混合物を５℃に冷却した。次いで、ＤＩＡＤ（０．６１ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８〜２４時間、室温で撹拌した。その後、ＴＨＦをエバポレートして、生成物である標記の酸メチルエステルを得た。
粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（６：０．１：１；２ｍｌ）に溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ（１．６ｍｌ）を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、少量の水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒をエバポレートした。精製はクロマトグラフィーにより行った。収率は５０％であった。ＭＳ（ＥＳ）４４６（Ｍ＋，１００％）
例２
（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル］プロピオン酸およびそのメチルエステル
Ｒ１〜Ｒ８＝Ｈ、Ｗ＝ＣＯＯＨ／ＣＯＯＣＨ３、Ｙ＝ＮＨ、Ｘ＝Ｏ、Ｚ＝Ｏ、ｎ＝１、Ａ＝式：
Figure 2008524166
 の３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル
（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（０．２８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（０．３１ｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ，１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。反応混合物を５℃に冷却した。次いで、ＤＥＡＤ（０．５２ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８〜２４時間、室温で撹拌した。その後、ＴＨＦをエバポレートして、生成物である標記の酸メチルエステルを得た。
粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（６：０．１：１；２ｍｌ）に溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ（１．６ｍｌ）を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、少量の水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒をエバポレートした。精製はクロマトグラフィーにより行った。収率は６０％であった。ＭＳ（ＥＳ）４０７（Ｍ＋，１００％）
例３
（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−［（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ）フェニル］プロピオン酸およびそのメチルエステル
Ｒ１〜Ｒ８＝Ｈ、Ｗ＝ＣＯＯＨ／ＣＯＯＣＨ３、Ｘ＝Ｏ、Ｚ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＨ、ｎ＝２、Ａ＝式：
Figure 2008524166
 の（シクロヘキシルカルボニル）メチルアミノ基
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（０．１９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（０．３１ｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ，１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。反応混合物を５℃に冷却した。次いで、ＡＤＤＰ（０．７６ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８〜２４時間、室温で撹拌した。その後、ＴＨＦをエバポレートして、生成物である標記の酸メチルエステルを得た。
粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（６：０．１：１；２ｍｌ）に溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１．６ｍｌ）を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、少量の水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒をエバポレートした。精製はクロマトグラフィーにより行った。収率は４０％であった。ＭＳ（ＥＳ）４６５（Ｍ＋，１００％）
例４
（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−［５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ）フェニル］プロピオン酸およびそのメチルエステル
Ｒ１〜Ｒ８＝Ｈ、Ｗ＝ＣＯＯＨ／ＣＯＯＣＨ３、Ｘ＝Ｏ、Ｚ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＨ、ｎ＝２、Ａ＝式：
Figure 2008524166
 の［５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］
ピリジン（３０ｍｌ）中の２−［４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］エタノール（２．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−トルエンスルホニルクロリド（１．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、室温で複数回に分けて加えた。次いで反応混合物を室温で５時間撹拌してから、２００ｍｌの水に注ぎ、５０ｍｌのジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた抽出物を１Ｍ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をエバポレートし、純度約９５％の生成物２−［４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］エチル４−トルエンスルホネートを得た。
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の３．１２ｇのメチル（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネートの溶液に、ミネラルオイル中のＮａＨの６０％懸濁液（０．４ｇ）を、室温、アルゴン雰囲気下で、撹拌しながら複数回に分けて加えた。ガスの発生が止まったら、ジメチルホルムアミド中の２−［４−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−５−イル］エチル４−トルエンスルホネート（４．４７ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。該混合物を、８０℃で撹拌しながら加熱した。冷却後、混合物を１ｌの水に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒をエバポレートし、粗生成のメチル（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−［５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ）フェニル］プロピオネートを得た。
２．９ｇの上記で得た粗反応生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（６：０．１：１；２０ｍｌ）に溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ（８ｍｌ）を添加し、該反応混合物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、少量の水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒をエバポレートした。精製はクロマトグラフィーにより行った。収率は４０％であった。ＭＳ（ＥＳ）５７３（Ｍ＋，１００％）
例５
（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（４−｛２−［［６−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ］エトキシ｝）フェニル］プロピオン酸およびそのメチルエステル
Ｒ１〜Ｒ８＝Ｈ、Ｗ＝ＣＯＯＨ／ＣＯＯＣＨ３、Ｘ＝Ｏ、Ｚ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＨ、ｎ＝２、Ａ＝式：
Figure 2008524166
 の［６−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ基
４−（２−クロロフェニル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．５０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（０．３１ｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ，１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。反応混合物を５℃に冷却した。次いで、ＤＥＡＤ（０．５２ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８〜２４時間、室温で撹拌した。その後、ＴＨＦをエバポレートして、生成物である標記の酸メチルエステルを得た。
粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（６：０．１：１；２ｍｌ）に溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ（１．６ｍｌ）を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、少量の水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒をエバポレートした。精製はクロマトグラフィーにより行った。収率は５８％であった。ＭＳ（ＥＳ）６１４（Ｍ＋，１００％）
例６
（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル］プロピオン酸およびそのメチルエステル
Ｒ１〜Ｒ８＝Ｈ、Ｗ＝ＣＯＯＨ／ＣＯＯＣＨ３、Ｘ＝Ｏ、Ｚ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＨ、ｎ＝２、Ａ＝式：
Figure 2008524166
 の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）エタノール（０．２７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（０．３１ｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ，１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。反応混合物を５℃に冷却した。次いで、ＤＥＡＤ（０．５２ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８〜２４時間、室温で撹拌した。その後、ＴＨＦをエバポレートして、生成物である標記の酸メチルエステルを得た。
粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（６：０．１：１；２ｍｌ）に溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ（１．６ｍｌ）を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、少量の水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒をエバポレートした。精製はクロマトグラフィーにより行った。収率は５５％であった。ＭＳ（ＥＳ）４６３（Ｍ＋，１００％）
例７
（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−［（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ］チオエトキシ）フェニル］プロピオン酸およびそのメチルエステル
Ｒ１〜Ｒ８＝Ｈ、Ｗ＝ＣＯＯＨ／ＣＯＯＣＨ３、Ｘ＝Ｓ、Ｚ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＨ、ｎ＝２、Ａ＝式：
Figure 2008524166
 の（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ基
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（０．１９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（４−メルカプトフェニル）プロピオネート（０．３３ｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ，１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。反応混合物を５℃に冷却した。次いで、ＤＥＡＤ（０．５２ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８〜２４時間、室温で撹拌した。その後、ＴＨＦをエバポレートして、生成物である標記の酸メチルエステルを得た。
粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（６：０．１：１；２ｍｌ）に溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ（１．６ｍｌ）を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、少量の水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒をエバポレートした。精製はクロマトグラフィーにより行った。収率は４６％であった。ＭＳ（ＥＳ）４８１（Ｍ＋，１００％）
例８
（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−［（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ］エチルメタンスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸およびそのメチルエステル
Ｒ１〜Ｒ８＝Ｈ、Ｗ＝ＣＯＯＨ／ＣＯＯＣＨ３、Ｘ＝ＣＨ３ＳＯ２Ｎ、Ｚ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＨ、ｎ＝２、Ａ＝式：
Figure 2008524166
 の（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ基
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（０．１９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）プロピオネート（０．３９ｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ，１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。反応混合物を５℃に冷却した。次いで、ＤＥＡＤ（０．５２ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８〜２４時間、室温で撹拌した。その後、ＴＨＦをエバポレートして、生成物である標記の酸メチルエステルを得た。
粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（６：０．１：１；２ｍｌ）に溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ（１．６ｍｌ）を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、少量の水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒をエバポレートした。精製はクロマトグラフィーにより行った。収率は３５％であった。ＭＳ（ＥＳ）５４２（Ｍ＋，１００％）
例９
（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−［（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ）フェニル］プロピオン酸およびそのメチルエステル
Ｒ１〜Ｒ８＝Ｈ、Ｗ＝ＣＯＯＨ／ＣＯＯＣＨ３、Ｘ＝Ｏ、Ｚ＝Ｓ、Ｙ＝ＮＨ、ｎ＝２、Ａ＝式：
Figure 2008524166
 の（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ基
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（０．１９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（０．３３ｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ，１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。反応混合物を５℃に冷却した。次いで、ＤＥＡＤ（０．５２ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８〜２４時間、室温で撹拌した。その後、ＴＨＦをエバポレートして、生成物である標記の酸メチルエステルを得た。
粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（６：０．１：１；２ｍｌ）に溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ（１．６ｍｌ）を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、少量の水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒をエバポレートした。精製はクロマトグラフィーにより行った。収率は４８％であった。ＭＳ（ＥＳ）４８１（Ｍ＋，１００％）
例１０
（２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−３−［４−（２−［（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ）フェニル］プロピオン酸およびそのメチルエステル
Ｒ１〜Ｒ８＝Ｈ、Ｗ＝ＣＯＯＨ／ＣＯＯＣＨ３、Ｘ＝Ｏ、Ｚ＝Ｏ、Ｙ＝Ｏ、ｎ＝２、Ａ＝式：
Figure 2008524166
 の（シクロヘキシルカルボニル）メチルアミノエチル
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド（０．１９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、エチル２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート（０．３３ｇ，１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ，１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。反応混合物を５℃に冷却した。次いで、ＤＥＡＤ（０．５２ｇ，３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８〜２４時間、室温で撹拌した。その後、ＴＨＦをエバポレートして、生成物である標記の酸メチルエステルを得た。
粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物（６：０．１：１；２ｍｌ）に溶解した。１Ｍ ＬｉＯＨ（１．６ｍｌ）を添加し、反応物を室温で３日間撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、少量の水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒をエバポレートした。精製はクロマトグラフィーにより行った。収率は４０％であった。ＭＳ（ＥＳ）４６６（Ｍ＋，１００％）
生物学的試験
本発明の化合物のＰＰＡＲガンマ受容体に結合する能力およびその活性を改変する能力を、以下の方法を用いて決定した。
インビトロでの結合
化合物のＰＰＡＲガンマ受容体と（インビトロで）結合する能力は、以下に記載の方法に従って、リガンド−受容体複合体からの競合的放射性リガンド排除（competitive radioligand displacement）の方法を用いて決定した。終濃度１０ｎＭのＰＰＡＲアゴニスト３Ｈ−ロシグリタゾンを放射性リガンドとして用いた。終濃度２０μＭの過剰の非標識テスト化合物もまた反応物に添加した。アッセイでの受容体のソースは、ＰＰＡＲガンマのＬＢＤ（リガンド結合ドメイン；ligand binding domain）を含むヒト組換えタンパク質であった。受容体と結合していない放射性リガンドの分離は、デキストラン被覆活性炭技術によって行った。放射活性は、LS 6500-Beckman Coulterシンチレーションカウンターで測定した。得られたシンチレーション計数値を、放射性リガンドとともにインキュベートしたサンプルに対して得られた値（０％排除と想定される）、および放射性リガンドと過剰の放射性標識していないロシグリタゾンの両方を含むサンプルに対して得られた値（１００％排除と想定される）と比較した。得られた値は、０〜１３０％の範囲に含まれた。
参照文献：
1. ADD1/SREBP1 activates PPAR gamma through the production of endogenous ligand. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1998 Apr 14;95(8):4333-7.
2. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma). J. Biol. Chem. 1995 Jun 2;270(22):12953-6.
3. Fatty acids and eicosanoids regulate gene expression through direct interactions with peroxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1997 Apr. 29; 94(9):4318-23.
脂肪細胞での結合
被験分子のインビボで結合する能力を確認するため、脂肪細胞へ分化したマウス線維芽細胞３Ｔ３−Ｌ１細胞系の使用を伴なう類似の実験を行った。線維芽細胞の分化は、１０日間、１２ウェルプレートで行った。実験の日に、細胞をＰＢＳ溶液で２回洗浄した後、３０ｐＭの濃度のトリチウム標識参照化合物（ロシグリタゾン）および種々の濃度の被験化合物（１００ｐＭ〜２０μＭの濃度範囲で）を含むＤＭＥＭ培地中、３７℃で１時間のインキュベートした。次いで、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で可溶化した。上記のように調製した溶解物において、放射活性（LS 6500 Beckman Coulterシンチレーションカウンターを使用）およびタンパク質濃度（Bradford法を使用）の両方を測定した。非特異的な結合は、標識していない参照化合物（２０μＭ濃度）の存在下で概算した。
得られたシンチレーション計数値を、放射性リガンドとともにインキュベートしたサンプルに対して得られた値（０％排除と想定される）、および放射性リガンドと過剰の放射性標識していないロシグリタゾンの両方を含むサンプルに対して得られた値（１００％排除と想定される）と比較した。得られた値は、０〜１３０％の範囲に含まれた。
参照文献：
1. Identification of high-affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BRL-49653) in rodent and human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferator-activated receptor gamma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998 Feb;284(2):751-9.
2. Differential regulation of the stearoyl-CoA desaturase genes by thiazolidinediones in 3T3-L1 adipocytes. J. Lipid Res. 2000 Aug;.41(8):1310-6.
3. Distinct stages in adipogenesis revealed by retinoid inhibition of differentiation after induction of PPARgamma. Mol Cell Biol. 1996 Apr;16(4):1567-75.
4. Differentiation Kinetics of in vitro 3T3-L1 Preadipocyte Cultures. Tissue Eng. 2002 Dec;8(6):1071-1081.
5. Role of PPARgamma in regulating a cascade expression of cyclin-dependent kinase inhibitors, p18(INK4c) and p21(Waf1/Cip1), during adipogenesis. J. Biol. Chem. 1999 Jun 11;274(24):17088-97.
脂質生成
３Ｔ３−Ｌ１細胞系の細胞（ＡＴＣＣより）を１０％ウシ胎仔血清および抗生物質を添加したダルベッコ改変イーグル培地で維持した。実験２日前、細胞を１２ウェルマイクロプレート（３０×１０４細胞／ウェル）に継代し、続く２日間、コンフルエントに維持した。これ以後、培地をＤＭＥＭ＋ＦＢＳ＋抗生物質に換え、終濃度５０μＭの被験化合物を細胞に添加した。これらの条件下、細胞を２日毎に被験化合物とともに培地を変えながら、１４日間維持した。１０〜１４日後、分化した細胞をオイルレッドＯで染色してから写真撮影した。
参照文献：
1. Differential regulation of the stearoyl-CoA desaturase genes by thiazolidinediones in 3T3-L1 adipocytes. J. Lipid Res. 2000 Aug;41(8):1310-6.
グルコースの取り込み
分化した３Ｔ３−Ｌ１線維芽細胞を、１０％ＦＢＳおよび抗生物質を添加したＤＭＥＭ中、被験化合物（２０μＭの濃度で）と４８時間インキュベートした。これ以後、細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、無血清ＤＭＥＭを細胞に添加した。細胞を３時間インキュベーターに保ち（３７℃／５％ＣＯ２）、次いで、培地をＫＨＲ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ；ｐＨ７．４；１２５ｍＭ ＮａＣｌ；５ｍＭ ＫＣｌ；１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４；１．３ｍＭ ＣａＣｌ２；１．３ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）と交換し、細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。グルコースの取り込みは、０．５ｍＭ ２デオキシ−Ｄ−［１，２−３Ｈ］グルコース（０．５μＣｉ）および１００ｎＭインシュリンを含有する５０μｌのＫＲＨの各テストウェルへの添加により始めた。３７℃での１０分のインキュベーションの後、培地を吸引し、細胞を氷冷ＫＲＨ緩衝液で３回洗浄した。次いで、細胞を１Ｍ ＮａＯＨに溶解した。上記のように調製した溶解物において、放射活性（LS 6500 Beckman Coulterシンチレーションカウンターを使用）およびタンパク質濃度（Bradford法を使用）の両方を測定した。非特異的な結合は、標識していない参照化合物（２０μＭ濃度）の存在下で概算した。
参照文献：
1. Role of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in maintenance of the characteristics of mature 3T3-L1 adipocytes. Diabetes. 2002 Jul; 51(7):2045-55.
2. Identification of high-affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BRL-49653) in rodent and human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferator-activated receptor gamma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998 Feb; 284(2):751-9.
3. Identification of bioactive molecules by adipogenesis profiling of organic compounds. J. Biol. Chem. 2003 Feb 28;278(9):7320-4. Epub 2002 Dec 19.
4. Evidence for the involvement of vicinal sulfhydryl groups in insulin-activated hexose transport by 3T3-L1 adipocytes. J. Biol. Chem. 1985 Mar 10;260(5):2646-52.

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2008524166
     式中、
    Ｗは、ＣＯＯＨ基またはその生物学的等価物、または−ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基を示し；
    Ｙは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｏ、またはＳを示し；
    Ｚは、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロアリール、Ｓ、またはＯを示し；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｎ−アリール、ＮＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｎ−ＳＯ２−アリール、またはＮ−ＳＯ２−ヘテロアリールを示し；
    Ｒ１〜Ｒ８は、それぞれ独立して、水素原子または、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−チオアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロチオアルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲン置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよび−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２からなる群から選択される置換基を示し；
    Ａは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ハロゲン置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨ−アリール、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＳＯ２−アリール、または−ＳＯ２−ヘテロアリールを示し、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−チオアルコキシ、エチレンジオキシ、ＣＮ、ハロゲンまたはフェニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により任意に置換されており、前記フェニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲン原子からなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により任意に置換されており；および、
    ｎは、包括的に０〜４の整数を示す；
    で表わされる新規３−フェニルプロピオン酸誘導体、またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
  2. Ｗが、ＣＯＯＨを示す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙが、ＮＨを示す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｙが、Ｏを示す、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｙが、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＮ−ＣＨ３を示す、請求項１または２に記載の化合物。
  6. Ｚが、Ｏを示す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｚが、Ｓを示す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｚが、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＮ−ＣＨ３を示す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｚが、Ｎ−フェニルを示す、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｘが、Ｏを示す、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｘが、Ｓを示す、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｘが、ＮＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＮＳＯ２−ＣＨ３を示す、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  13. ＷがＣＯＯＨを示し、ＹがＮＨを示し、ＺがＯを示し、ＸがＯを示す、請求項１に記載の化合物。
  14. ＷがＣＯＯＨを示し、ＹがＯを示し、ＺがＯを示し、ＸがＯを示す、請求項１に記載の化合物。
  15. ＷがＣＯＯＨを示し、ＹがＮＨを示し、ＺがＯを示し、ＸがＮＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＮＳＯ２−ＣＨ３を示す、請求項１に記載の化合物。
  16. ＷがＣＯＯＨを示し、ＹがＮＨを示し、ＺがＳを示し、ＸがＮＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にＮＳＯ２−ＣＨ３を示す、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ１〜Ｒ８の夫々が、水素原子を示す、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
  18. ｎが、１または２である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  19. Ａが、ヘテロシクリルを示し、前記ヘテロシクリルが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−チオアルコキシ、ＣＮ、ハロゲン原子およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により任意に置換されている、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  20. Ａが、Ｃ１−Ｃ４−アルキルから独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基、特に−ＣＨ３により任意に置換されているイソオキサゾリルを示す、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ａが、フェニルを示し、該フェニルがエチレンジオキシ基により任意に置換されている、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  22. Ａが、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルを示す、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  23. Ａが、−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−シクロヘキシルを示す、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ａが、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ−ヘテロアリールを示し、前記ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−チオアルコキシ、ＣＮ、ハロゲン原子またはフェニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により任意に置換されており、前記フェニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により任意に置換されている、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
  25. ヘテロアリールが、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン原子およびフェニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により任意に置換されているピリミジニルであり、前記フェニルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲン原子からなる群から独立して選択される１つまたは２つ以上の置換基により任意に置換されている、請求項２４に記載の化合物。
  26. 式（ＩＡ）：
    Figure 2008524166
     に示される立体化学配置を有する、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
  27. 式（ＩＢ）：
    Figure 2008524166
     に示される立体化学配置を有する、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
  28. 以下：
    − （２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメトキシ）フェニル］プロピオン酸、
    − （２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル］プロピオン酸、
    − （２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−［（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ）フェニル］プロピオン酸、
    − （２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−［５−メチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ）フェニル］プロピオン酸、
    − （２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（４−｛２−［［６−（２−クロロフェニル）−５−シアノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ］エトキシ｝）フェニル］プロピオン酸、
    − （２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル］プロピオン酸、
    − （２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル］プロピオン酸、
    − （２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−［（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ］チオエトキシ）フェニル］プロピオン酸、
    − （２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−３−［４−（２−［（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ］エチルメタンスルホニルアミノ）フェニル］プロピオン酸、および
    − （２Ｓ）−２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルオキシ）−３−［４−（２−［（シクロヘキシルカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ）フェニル］プロピオン酸、
    から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩。
  29. 薬学的に許容し得る担体および／または賦形剤とともに、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
  30. 医薬として使用する、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
  31. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）が介在する疾患および状態の処置および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物の使用。
  32. 疾患または状態が、１型糖尿病、２型糖尿病、インシュリン耐性、メタボリック症候群、糖尿病に起因するか糖尿病が関与する合併症、心臓血管障害、アテローム性動脈硬化症、肥満、認知障害および脂質代謝疾患からなる群から選択される、請求項３１に記載の使用。
  33. 必要とする哺乳動物対象における、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）が介在する疾患および状態の処置および／または予防のための方法であって、前記哺乳動物に対し、治療的または予防的に有効な量で、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
  34. 疾患または状態が、１型糖尿病、２型糖尿病、インシュリン耐性、メタボリック症候群、糖尿病に起因するか糖尿病が関与する合併症、心臓血管障害、アテローム性動脈硬化症、肥満、認知障害および脂質代謝疾患からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
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