JP2003532732A - ビトロネクチン受容体の新規な拮抗薬誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、次式（Ｉ）： 【化９】 （ここで、Ｒ_１、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは明細書に記載の通りである）の化合物、それらの生理学上許容できる塩類及びそれらのプロドラッグ、式（Ｉ）の化合物の製造方法、それらの特に薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明の主題は、ビトロネクチン受容体の新規な拮抗薬誘導体、それらの製造
方法、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物である。

【０００２】 しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）：

【化９】 （ここで、Ｒ₁、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧは以下に示す意味を有する） の化合物、それらの生理学上許容できる塩類及びそれらのプロドラッグである。
式（Ｉ）の化合物は、薬理学的活性を有する化合物であり、従って薬剤として使
用することができる。これらは、ビトロネクチン受容体の拮抗薬及び細胞癒合の
阻害剤であって、破骨細胞により媒介される骨吸収を抑止させる。従って、それ
らは、少なくとも一部が骨吸収の望ましくない増加に起因する疾病、例えば骨粗
鬆症の治療学的又は予防学的処置に有用である。また、本発明の主題は、式（Ｉ
）の化合物の製造方法、それらの用途、特に薬剤としての使用並びにそれらを含
有する製薬組成物である。

【０００３】 骨は骨吸収と骨形成とを含む動的過程を始終受けている。これらの過程は、そ
れを専門化された細胞によって媒介される。骨形成は骨芽細胞によって無機基質
が付着することの結果であり、骨吸収はこの骨基質が破骨細胞によって溶解する
ことの結果である。大部分の骨障害は、骨形成と骨吸収との間の均衡が乱れるこ
とによって引き起こされる。骨粗鬆症は、この骨基質の無感覚の損失によって特
徴付けられる。活性化された成熟破骨細胞は、骨基質に付着した後に、付着した
帯域の内側に蛋白質分解酵素及びプロトンを分泌させることによって骨を吸収し
、破骨細胞が骨から取れたときに骨の表面上に現れる凹み又は穴を結果としても
たらす。

【０００４】 過去の研究から、骨への破骨細胞の付着は受容体であるインテグリンによって
媒介されることが示されている。インテグリンは、細胞／細胞、より特定的には
細胞／基質の付着過程を媒介する受容体の上科であり、特に血小板受容体として
のα_IIbβ₃（フィブリノゲン）及びビトロネクチン受容体としてのα_Vβ₃を包含
する。ＲＧＤ単位を含有するペプチド及び抗α_Vβ₃抗体は、それらが象牙質の吸
収を阻害して無機物化基質上への破骨細胞の付着を防止する能力について知られ
ている（Hortonら、Exp. Cell. Res.、(1991)、195、368）。蛇毒から単離され
たペプチドであるエキスタチン（Echistatin）もまたＲＧＤ単位を含有し、骨へ
の破骨細胞の付着の阻害剤として報告されており、生体外で培養された組織（Sa
toら、J. Cell. Biol.、(1990)、111、1713）及びラットの生体内で培養された
組織（Fischerら、Endocrinology、(1993)、132、1411）における骨吸収の強力
な阻害剤である。

【０００５】 α_Vβ₃受容体は膜貫通糖蛋白質であって、内皮細胞、平滑筋細胞、破骨細胞及
び癌細胞を含めて数多くの細胞中に発現し、かくしてこれは本発明に従う式（I
）の化合物の多能性をもたらす。

【０００６】 実際、破骨細胞の膜に発現するα_Vβ₃受容体は、付着／吸収過程の基礎となる
ものであり、細胞骨格の構築に寄与し、骨粗鬆症に関与する。大動脈の平滑筋細
胞中に発現するα_Vβ₃受容体は、新生内膜に向けてのそれらの移動を刺激し、こ
れが動脈硬化症の生成及び血管形成術後の再狭窄の発生をもたらす（Brownら、C
ardiovascular Res.、(1994)、28、1815）。内皮細胞は、内皮についての分裂促
進物質である成長因子を分泌し、新たな血管の形成（血管形成）に寄与すること
ができる。

【０００７】 従って、α_Vβ₃インテグリンの拮抗薬は、血管形成の血管のアポトーシスを引
き起こすことによって癌腫瘍の退縮をもたらすことができる（Brookら、Cell、(
1994)、79、1157）。

【０００８】 Chereshら（Science、(1995)、270、1500）は、ラットの目におけるｂＦＧＦ
により誘発された血管形成の過程を阻害する抗α_Vβ₃抗体又はα_Vβ₃受容体の拮
抗薬を報告している。この性質は、網膜症、特に糖尿病におけるものの治療に用
いることができる。

【０００９】 国際公開ＷＯ−Ａ−９４／１２１８１には芳香族又は非芳香族置換系が、そし
て国際公開ＷＯ−Ａ−９４／０８５７７には置換ヘテロ環が、フィブリノゲン受
容体の拮抗薬及び血小板凝集の阻害剤として記載されている。ヨーロッパ特許公
開ＥＰ−Ａ−５２８５８６及びＥＰ−Ａ−５２８５８７には、アミノアルキル又
はヘテロ環で置換されたフェニルアラニン誘導体が、そして国際公開ＷＯ−Ａ−
９５／３２７１０にはアリール誘導体が、破骨細胞による骨吸収の阻害剤として
の記載されている。国際公開ＷＯ−Ａ−９６／００５７４にはベンゾジアゼピン
が、そして国際公開ＷＯ−Ａ−９６／００７３０にはフィブリノゲン受容体を阻
害する化合物、特に窒素含有５員の環に結合したベンゾジアゼピンが、ビトロネ
クチン受容体の拮抗薬として記載されている。ドイツ国特許公開ＤＥ−Ａ−１９
６５４４８３にはビトロネクチン受容体のチロシン誘導拮抗薬が記載されている
。ドイツ国特許公開ＤＥ−Ａ−１９６２９８１６．４にはビトロネクチン受容体
の拮抗薬としてのシクロアルキル誘導体が特許請求されている。さらなる研究か
ら、Ｒ₆により表わし得るカルボキシのα又はβ−位置に、複素環により置換さ
れたアミン（−ＮＨ−Ｒ₅）を含有する式（I）の誘導体がビトロネクチン受容体
の拮抗薬として及び破骨細胞によって媒介される骨吸収の阻害剤として顕著な活
性を示すことを示すことができた。

【００１０】 本発明の主題は、全ての異性体の形態の単独又はそれらの混合物としての次式
（Ｉ）：

【化１０】 ［ここで、 Ｒ₁はＲ₃−Ｃ（＝ＮＲ₂）−ＮＲ₂−、Ｒ₂Ｒ₃Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ₂）−、Ｒ₂Ｒ₃Ｎ
−Ｃ（＝ＮＲ₂）−ＮＲ₂−又は単環式若しくは多環式系を表わし、環式系の各環
は４〜１０個の芳香族又は非芳香族の環員よりなり、環又は環の少なくとも１個
はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個の複素原子を含有し、また非置換であるか
又はＲ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃から選ばれる基により置換されており、 Ｙは直接結合又は−ＮＲ₂−を表わし、 Ａは単結合、−（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキレン−、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ₂−、−
ＮＲ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ₂ −、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、−ＮＲ₂−Ｓ（Ｏ）_n −ＮＲ₂−、−ＮＲ₂−Ｓ（Ｏ）_n−Ｏ−、−ＮＲ₂−Ｓ（Ｏ）_n−、−（Ｃ₃〜Ｃ₁₂ ）−シクロアルキレン−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｒ₂−、−（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリーレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ
）_n−、−（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリーレン−、−ＣＯ−、−（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリー
レン−ＣＯ−、−ＮＲ₂−、−ＳＯ₂−ＮＲ₂−、−ＣＯ₂−、−ＣＲ₂＝ＣＲ₃−又
は−（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリーレン−Ｓ（Ｏ）_n−を表わし、これらの基は適当なら
ば両側でアルキレン基により置換されていてよく、 Ｂは単結合、−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキレン、−ＣＲ₂＝ＣＲ₃−又は−Ｃ≡Ｃ−
を表わし、これらの基は適当ならば両側でアルキレン基により置換されていてよ
く、 Ｄは単結合、−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ₂−、−ＣＯＮＲ₂ −、−ＮＲ₂−ＣＯ−、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ₂−、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ₂ −、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）₂−、
−Ｓ（Ｏ）₂−ＮＲ₂−、−ＮＲ₂−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ₂−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ−
、−ＣＲ₂＝ＣＲ₃−、−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ（ＯＨ）−を表わし、これらの基は
適当ならば両側でアルキレン基により置換されていてよく、 Ｅは単環式又は多環式系を表わし、各環はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる０〜４個
の複素原子を含有する４〜１０個の芳香族又は非芳香族の環員よりなり、また非
置換であるか又はＲ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃から選ばれる基により置換されてお
り、 ＦはＤと同じ意味を有し、 Ｇは次式：

【化１１】 （ここで、ｑは０又は１を表わす） の基を表わし、 Ｒ₂及びＲ₃は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アル
キル−（１個以上のハロゲン原子により置換されていてよい）、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）
−シクロアルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキ
ル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
アルキル−、−ＮＨ₂、（Ｒ₈Ｏ）Ｒ₈ＮＲ₇−、Ｒ₈ＯＲ₇−、Ｒ₈ＯＣ（Ｏ）Ｒ₇−
、Ｒ₈−（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−Ｒ₇−、Ｒ₈Ｒ₈ＮＲ₇−、ＨＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）
−アルキル−ＮＲ₈−Ｒ₇−、Ｒ₈Ｒ₈ＮＣ（Ｏ）Ｒ₇−、Ｒ₈Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂−Ｒ₇−
、Ｒ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₇−、Ｒ₈Ｒ₈Ｎ−（＝ＮＲ₈）−、Ｒ₈Ｒ₈Ｎ−（＝ＮＲ₈）−ＮＲ₂ −、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）−アルキルカルボニルオキシ−又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル
オキシカルボニル−を表わし、 Ｒ₄はＨ、弗素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル
−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄ ）−アリール−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−を表わ
し、これらのアルキル残基は１個以上の弗素により置換されていてよく、 Ｒ₅は単環式又は多環式系を表わし、各環は４〜１０個の芳香族又は非芳香族
の環員よりなり、環又は環の少なくとも１個はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４
個の複素原子を含有し、また非置換であるか又はＲ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃から
選ばれる基により置換されており、 Ｒ₆は−Ｃ（Ｏ）Ｒ₉、−Ｃ（Ｓ）Ｒ₉、−Ｓ（Ｏ）Ｒ₉、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ₉）_n又
はテトラゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール若しくはチアジアゾ
ールのようなＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４個の複素原子を含有する４〜８員
の複素環を表わし、 Ｒ₇は直接結合又は（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキレン−を表わし、 Ｒ₈はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−、（
Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ア
リール−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−を表わし、こ
れらのアルキル残基は１個以上の弗素により置換されていてよく、 Ｒ₉はＯＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルコキシ−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁
〜Ｃ₈）−アルキルオキシ−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリールオキシ−、（Ｃ₁〜Ｃ₈）
−アルキルカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルオキシ−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−
アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルオキ
シ−、ＮＨ₂、モノ若しくはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル）−アミノ−、（Ｃ₅〜
Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルアミノ−、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−ジアルキ
ルアミノカルボニルメチルオキシ−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）
−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ−又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリールア
ミノ−或いはＤ又はＬ−アミノ酸残基を表わし、 Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独
立して、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−（１個以上のハロゲン原子により置換さ
れていてよい）、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロア
ルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）
−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、−ＮＨ₂、（Ｒ₈Ｏ）Ｒ₈ＮＲ₇−、Ｒ₈Ｏ
Ｒ₇−、Ｒ₈ＯＣ（Ｏ）Ｒ₇−、Ｒ₈−（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−Ｒ₇−、Ｒ₈Ｒ₂Ｎ
Ｒ₇−、ＨＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−ＮＲ₂−Ｒ₇−、Ｒ₈Ｒ₂ＮＣ（Ｏ）Ｒ₇−
、Ｒ₈Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂−Ｒ₇−、Ｒ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₇−、Ｒ₂Ｒ₈Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ₂）−、
Ｒ₂Ｒ₈Ｎ−（＝ＮＲ₂）−ＮＲ₂−、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、−ＮＯ₂、Ｒ₈ＳＯ₂
Ｒ₇−、Ｒ₈ＮＨＳＯ₂Ｒ₇−又はＲ₈Ｒ₂ＮＳＯ₂Ｒ₇−を表わし、 ｎは１又は２を表わす］ の化合物並びに製薬上許容できる付加塩にある。

【００１１】 式（Ｉ）の化合物において数回見出される基、例えばＲ₂基の全ては、互いに
独立していて、同一であっても異なっていてもよい。

【００１２】 アルキル基は、線状又は分岐状で、飽和しており、又は一若しくは多置換して
いてよい。また、このことは、それらが置換基を持っているとき又はそれらが例
えばアルコキシ、アルコキシカルボニル又はアラルキルのような基の中に含まれ
るときにも当てはまる。

【００１３】 （Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル
、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル基、これらの基の異性体、イソプロピ
ル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペン
チル、２，３，４−トリメチルヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル基を意味
する。好ましい基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル及びｔ−ブチルが挙げられる。

【００１４】 上記の１価の基に対応する２価のアルキレン基は、例えば、メチレン、エチレ
ン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン（＝１−メチルエチレン）、２，
３−ブチレン（１，２−ジメチルエチレン）、１，４−ブチレン又は１，６−ヘ
キシレン基である。

【００１５】 不飽和アルキル基は、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニル、
３−メチル−２−ブテニルのようなアルケニル基、又はエチニル、１−プロピニ
ル若しくはプロパルギルのようなアルキニル基である。

【００１６】 不飽和の２価のアルキレン基とは、線状又は分岐状であり得るアルケニレン及
びアルキニレン基を意味する。例えば、それはビニレン、プロペニレン、エチニ
レン又はプロピニレン基を意味する。

【００１７】 Ａが両側でアルキレン基により置換され得る基を表わすときは、それは、例え
ば−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキレン−ＣＯＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキレン−、−（
Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキレン−ＣＯＮＨ−又は−ＣＯＮＨ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキレ
ン−に関する。

【００１８】 Ｂ又はＤが両側でアルキレン基により置換され得る基を表わすときは、それは
、例えば−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−又は−ＣＲ₂＝ＣＲ₃−ＣＨ₂−に関する。

【００１９】 シクロアルキル基は単環式、二環式又は三環式であることができる。それらは
、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデ
シル、シクロドデシル、シクロテトラデシル又はシクロオクタデシル基であって
、適当ならば、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基により置換され得る。
置換シクロアルキル基としては、４−メチルシクロヘキシル及び２，３−ジメチ
ルシクロヘキシルが挙げられる。

【００２０】 ビシクロアルキル及びトリシクロアルキル基は、非置換であるか、或いは任意
の位置で、例えば、１個以上のオキソ基及び（又は）１個以上の同一若しくは異
なったアルキル基、例えばメチル若しくはイソプロピル（好ましくは、メチルで
ある）により置換されていてよい。二又は三環式基の接合の結合手は分子の全て
の位置にあることができる。この結合手は、架橋炭素原子に又はその他の炭素原
子の一つに位置できる。また、この結合は、立体化学の観点から、例えばエキソ
又はエンドの点から任意の位置を取ることができる。ビシクロアルキル又はトリ
シクロアルキル基の例としては、カンファニル、ボルニル、１−アダマンチル若
しくは２−アダマンチルのようなアダマンチル、カラニル、エピイソボルニル、
エピボルニル、ノルボルニル又はノルピナニルが挙げられる。

【００２１】 ハロゲンとは、弗素、塩素、臭素又は沃素を意味する。

【００２２】 用語（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリールとは、 ・複素環式（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール基（＝（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール）（
ここで、環の炭素原子は窒素、酸素又は硫黄のような複素原子により置き換えら
れる）か、又は ・炭素環式（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール基 のいずれかを意味する。 炭素環式（Ｃ₆〜Ｃ₁₄）−アリール基のうちでは、フェニル、ナフチル、ビフ
ェニリル、アントリル又はフルオレニルがあり、特に１−ナフチル、２−ナフチ
ル及びフェニルが挙げられる。

【００２３】 逆に明示してなければ、アリール基、特にフェニル基は、非置換であるか、或
いは（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、特に（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−ア
ルコキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素及び臭素のようなハロゲン、ニトロ、アミノ
、トリフルオルメチル、メチレンジオキシ、シアノ、アミノカルボニル、カルボ
キシ、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル
及びベンジルオキシから選ばれる１個以上の同一又は異なった基により置換され
得る。一般に、多くて２個のニトロ基を本発明による式（Ｉ）の化合物に使用す
ることができる。

【００２４】 一置換フェニルの場合には、置換基は、２、３又は４位置に、好ましくは３又
は４位置に位置することができる。フェニルが二置換である場合には、置換基は
、２，３又は２，４又は２，５又は２，６又は３，４又は３，５位置にあること
ができる。好ましくは、二置換フェニルでは、２個の置換基は３，４位置にある
。このフェニルが三置換であるときは、位置は２，３，４又は２，３，５又は２
，３，６又は２，４，５又は２，４，６又は３，４，５である。同様に、ナフチ
ル基又はその他の基も任意の位置で置換でき、例えば１−ナフチル基では２−、
３−、４−、５−、６−、７−及び８−位置で、２−ナフチル基では１−、３−
、４−、５−、６−及び７−位置で置換できる。

【００２５】 また、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール基は、環の１、２、３又は４個の炭素原子が
特に窒素、酸素及び硫黄よりなる群から選ばれる同一又は異なった複素原子によ
り置き換えられた単環式又は多環式芳香族系を表わすことができる。複素環式（
Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール基（＝（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ヘテロアリール）のうちでは、２
−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチ
アゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、
イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニル基、或いはまたこ
れらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−縮
合誘導体も挙げることができる。複素環式系は、炭素環式系について上で述べた
同じ置換基により置換できる。

【００２６】 Ｅの定義は、上で定義した炭素環式又は複素環式アリールを包含し、Ｒ₁又は
Ｒ₅の定義も上記のような複素環式アリールを包含する。

【００２７】 式（Ｉ）の化合物に含まれる光学活性炭素原子は、互いに独立であって、Ｒ立
体配置又はＳ立体配置を示すことができる。 式（Ｉ）の化合物は、純粋なエナンチオマー若しくは純粋なジアステレオマー
の形又はエナンチオマーの混合物の形、例えばラセミ体若しくはジアステレオマ
ーの混合物の形であり得る。

【００２８】 従って、本発明の主題は、純粋なエナンチオマー、これらのエナンチオマーの
混合物、純粋なジアステレオマー及びこれらのジアステレオマーの混合物にある
。 しかして、本発明は、式（Ｉ）の２種又は２種以上の立体異性体の混合物並び
にこの混合物中のこれらの立体異性体の全ての比率よりなるものを包含する。

【００２９】 式（Ｉ）の化合物は、適当ならば、Ｅ又はＺ異性体の形で存在できる。従って
、本発明の主題は、純粋なＥ異性体、純粋なＺ異性体及び任意の比率のＥ／Ｚ異
性体の混合物にある。

【００３０】 また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体の形態の全て、例えば、Ａ＝
−ＮＨＣＯ−、Ｙ＝単結合及びＲ₁＝Ｒ₂Ｒ₃Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−の式（Ｉ）によ
り表わされる形態、アシルグアニジンが−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ₂）−ＮＲ₂Ｒ₃
の形で存在する形態に関し、また水素原子の異なった位置により相違するその他
の全ての形態も考慮される。

【００３１】 Ｅ／Ｚ異性を含めてジアステレオマーは、例えばクロマトグラフィーによって
個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、慣用の方法、例えばキラル
相クロマトグラフィー又は分割法によって２種のエナンチオマーに分離すること
ができる。

【００３２】 式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容できる塩類は、特に、薬理学的に使用でき
る塩類又は非毒性の塩類、或いは生理学的に使用できる塩類である。

【００３３】 式（Ｉ）の化合物がカルボキシル基のような酸性の基を含有するときは、それ
らは、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩のようなアルカリ又はアル
カリ土類金属の塩類、また生理学的に許容できる第四アンモニウムイオンにより
形成された塩類、アンモニアや例えばトリエチルアミン、エタノールアミン若し
くはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミンのような生理学的に許容できる有機
亜アミンのような塩基との付加塩である。

【００３４】 式（Ｉ）の化合物が塩基性の基を含有するときは、それらは、例えば塩酸、硫
酸、燐酸、のような無機酸と又は例えば酢酸、トリフルオル酢酸、くえん酸、安
息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸のような有機カルボン酸、メタンスルホ
ン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸と付加塩を形成することができる。

【００３５】 塩基性の基と酸性の基、例えばグアニジノ基とカルボン酸基を含有する式（Ｉ
）の化合物は、双性イオン（ベタイン）の形で存在することができ、これも本発
明に包含される。

【００３６】 帯電したアンモニウム基を含有する式（Ｉ）の化合物に含まれ得る生理学的に
許容できるＱ^-陰イオンは、好ましくは、有機若しくは無機の非毒性の生理学的
に許容できる、特に薬理学的に許容できる酸の１価の陰イオン又は等価の多価の
陰イオン、例えば、付加塩を形成するのに使用できる前記の酸の一つの陰イオン
又は等価の陰イオンである。例えば、Ｑ^-は、塩素、硫酸、燐酸、酢酸、トリフ
ルオル酢酸、くえん酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる群の陰イオン（又は等価の陰イ
オン）であることができる。

【００３７】 式（Ｉ）の化合物の塩類は、当業者に知られた標準的な方法、例えば、式（Ｉ
）の化合物を無機若しくは有機酸若しくは塩基と溶液若しくは分散媒中で混合す
ることによって又は別の塩から陽イオン若しくは陰イオン交換することによって
得ることができる。

【００３８】 また、本発明は、その低い生理学的許容性のために薬剤として直接使用できな
いが式（Ｉ）の化合物においてその後の化学的修飾を実施するための中間体とし
て又は生理学的に許容できる塩類を製造するための出発物質として使用できる式
（Ｉ）の化合物の塩類の全てを包含する。

【００３９】 また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物の全て、例えば水和物、アルコ
ールにより形成された溶媒和物、式（Ｉ）の化合物の誘導体の全て、例えばエス
テル、プロドラッグ及びその他の生理学的に許容できる誘導体、並びに式（Ｉ）
の化合物の代謝産物を包含する。

【００４０】 また、本発明の主題は、インビボで生理学的条件下で式（Ｉ）の化合物に転化
することができる式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである。式（Ｉ）の化合物の
プロドラッグ、即ち、改善された性質を所望の態様で得るために式（Ｉ）の化合
物の化学的に変性された誘導体は当業者には周知である。

【００４１】 本発明で企図されるタイプのプロドラッグについて更なる情報を得るために、
下記の書籍が挙げられる。フライシャー他、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅ
ｋｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ １９（１９９６）１１５−１３０；Ｈ．バンド
ガード編「プロドラッグのデザイン」エルセビア、１９８５；Ｈ．バンドガード
、Ｒｄｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １６（１９９１）４４３；ソウル
ニエ他、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４（１９９４）１９８５
；サファジ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓ．１０（１９９３）１３
５０。式（Ｉ）の化合物の適切なプロドラッグのうちでは、好ましくは下記のプ
ロドラッグが挙げられる。 ・カルボン酸基、特にＲ₆＝ＣＯＲ₉基でＲ₉がヒドロキシル基であるときのエス
テルの形のプロドラッグ。 ・アシル化可能な窒素を含有する基、例えばアミノ基、特にグアニジンについて
のアシル及びカルバメートの形のプロドラッグ。

【００４２】 アシル化された又はカルバメートの形のプロドラッグにおいては、窒素原子上
に位置した水素原子は、１回以上、例えば２回アシル又はカルバメート基により
置き換えられる。好ましいアシル又はカルバメート基のうちで、Ｒ₁₄ＣＯ−、Ｒ₁₅ ＯＣＯ−基（ここで、Ｒ₁₄は水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₄ ）−シクロアルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₁₄）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキ
ル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール基（アリール部分の１〜５個の炭素原子はＮ、Ｏ
又はＳのような複素原子により置き換えることができる）又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−
アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル基（アリール部分の１〜５個の炭素原子はＮ
、Ｏ又はＳのような複素原子により置き換えることができる）であり、Ｒ₁₅は水
素を除いてＲ₁₄と同じ意味を有する）が挙げられる。

【００４３】 本発明の更に特定の主題は、Ｇが次式： −ＣＨ（ＮＨＲ₅）−ＣＯ₂Ｈ （ここで、Ｒ₅は上で定義した通りである） の基を表わす上で定義した式（Ｉ）の化合物にある。

【００４４】 本発明の特定の主題は、Ｒ₅が次式：

【化１２】 の基から選ばれる複素環（これらの複素環はＲ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂又はＲ₁₃により置
換されているか又は非置換である）である式（Ｉ）の化合物にある。

【００４５】 本発明の更に特定の主題は、 ・Ｙが単結合又はＮＨであり、 ・Ｒ₁が上で定義した通りであり、 ・Ａが単結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨＣ（
Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｓ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）
−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｓ）−Ｓ−、−ＮＨＳＯ−ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）−Ｏ−、
−ＮＨＳ（Ｏ）−、−シクロヘキシレン−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−
ＳＯ₂−、−フェニレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＰｈＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ
Ｏ₂−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｐｈ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｐ
ｈ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＨ₂−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ−、−Ｃ
ＯＮＨ−ＣＨ₂−、−ＮＨＣＯ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ₂−ＮＨ
ＣＯ−ＣＨ₂−を表わし、 ・Ｂは単結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−
Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ
＝ＣＨ−を表わし、 ・Ｄは単結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−
、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−
ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＳＯ₂−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−
、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＨ）−を表わし、 ・Ｅは上で定義した通りのＲ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃基により置換された又は非
置換のフェニルであり、 ・ＦはＤと同じ意味を有し、 ・Ｇは−ＣＨ（ＮＨＲ₅）−ＣＯＯＨ基（ここで、Ｒ₅は上で定義した通りである
）を表わす 上で定義した式（Ｉ）の化合物にある。

【００４６】 本発明の特定の主題は、次式（Ｉａ）：

【化１３】 （ここで、Ｄ’は酸素原子又は単結合を表わし、Ｆ’は−ＣＨ₂−又は−ＣＯＮ
Ｈ−ＣＨ₂−基を表わし、Ｒ₁及びＲ₂は上で定義した通りであり、ｐは１〜８に
等しい） にある。

【００４７】 本発明の特定の主題は、次式（Ｉｂ）：

【化１４】 （ここで、Ｄ’は酸素原子又は単結合を表わし、Ｆ’は−ＣＨ₂−又は−ＣＯＮ
Ｈ−ＣＨ₂−基を表わし、Ｒ₁及びＲ₂は請求項１〜４のいずれかに記載の通りで
あり、ｐは１〜８に等しい） にある。

【００４８】 また、本発明の特定の主題は、Ｄ’が酸素原子を表わし、ｐが２〜４であり、
Ｆ’が−ＣＨ₂−基である上で定義した式（Ｉａ）の化合物にある。

【００４９】 本発明の特定の主題は、Ｄ’が単結合を表わし、ｐが２〜５であり、Ｆ’が−
ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−基である上で定義した式（Ｉａ）の化合物にある。

【００５０】 本発明の更に特定の主題は、Ｒ₁が下記の基：

【化１５】 から選ばれる複素環である式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物にある。

【００５１】 本発明の特定の主題は、Ｒ₁が次式：

【化１６】 （ここで、Ｒ₂及びＲ₁₁は上で定義した通りである） の基を表わす上で定義した式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物にある。

【００５２】 本発明の全く特定の主題は、Ｒ₅が、フェニル、ベンジル、塩素、臭素、弗素
、ニトロ、カルボキシ、メチルオキシカルボニル、フェニルアミノスルホニル、
メチルフェニルアミノスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル（１個以上の塩素、
臭素又は弗素原子により置換されていてよい）、例えばトリフルオルメチルから
選ばれる１個以上の基により置換された上記の複素環を表わす上で定義した式（
Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物にある。

【００５３】 本発明の全く特定の主題は、Ｒ₅が塩素、臭素及び弗素から選ばれる１個以上
のハロゲン原子により置換された上記の複素環を表わす上で定義した式（Ｉ）、
（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物にある。

【００５４】 また、本発明の主題は、化合物名が下記の通りである上で定義した式（Ｉ）、
（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物にある。 ・Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｏ−［３
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピ
ル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−［５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オ
キソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブ
チル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−［５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オキ
ソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチ
ル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジ
ル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，
６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６
−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１
，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロ
シン、 ・Ｎ−（５−ブロム−７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オ
キソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブ
チル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−
３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］プロピル
］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン、 ・Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３
−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］プロピル］
ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン、 ・Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［
（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−
チロシン、 ・Ｎ−（６−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［
（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−
チロシン、 ・Ｎ−（５−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［
（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−
チロシン、 ・Ｎ−（７−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
ロシン、 ・Ｎ−（６−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
ロシン、 ・Ｎ−（５−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
ロシン、 ・Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
ロシン、 ・Ｎ−（ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−
４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］
−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−
４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］
−Ｌ−チロシン、 ・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジ
ル）アミノ］ブチル］−Ｎ−（５−フェニル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｌ−
チロシン、 ・Ｎ−（６−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
ロシン、 ・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジ
ル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［５−（トリフルオルメチル）−２−ベンゾオキサ
ゾリル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−
４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］
−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−
４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］
−Ｌ−チロシン、 ・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジ
ル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［５−（トリフルオルメチル）オキサゾロ［４，５
−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（６，７−ジフルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−
４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］
−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（５，７−ジクロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４
−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−
Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（５，７−ジクロル−６−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４
−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ
］ブチル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−［５−［（フェニルアミノ）スルホニル］−２−ベンゾオキサゾリル］−
Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル
）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−［５−［（Ｎ−メチルフェニルアミノ）スルホニル］−２−ベンゾオキサ
ゾリル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピ
リミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（６−クロル−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１
，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロ
シン、 ・Ｎ−（７−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１
，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロ
シン、 ・Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１
，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロ
シン、 ・Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
ロシン、 ・Ｎ−（５−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
ロシン、 ・Ｎ−（４−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
ロシン、 ・Ｎ−（６−エチルスルホニル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ
−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル
］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（４，５，６，７−テトラフルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［
４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミ
ノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（４−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
ロシン、 ・Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［
（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−
チロシン、 ・Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−
［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ
−チロシン、 ・Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−
［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ
−チロシン、 ・Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，
４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］プロピル］ベンゾイル
］アミノ］−Ｌ−アラニン、 ・Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ
−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］プロピ
ル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン、 ・Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［
（５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ
］ブチル］−Ｌ−チロシン。

【００５５】 また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物の製造方法にある。この化合物は、
一般に、集中合成中に、式（Ｉ）の化合物の逆合成によって誘導できる２種以上
の断片をカップリングさせることによって製造することができる。それぞれの合
成段階中に望まない又は二次的な反応を導く官能基を避けるために、式（Ｉ）の
化合物の合成中に、その後に所望の官能基に転化される先駆物質の形で官能基を
導入すること又は当業者に知られた合成に好適な保護基計画（グリーン著、「有
機合成におけるウッツの保護基」、ウイリー社、１９９１）を実行することによ
ってこれらの官能基を一時的にブロックすることが有益であり又は必要であろう
。

【００５６】 従って、式（Ｉ）の化合物は、ルイス酸の存在下に次式（II）：

【化１７】 （ここで、Ｒ₁、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ₄、Ｒ₆及びｑは式（Ｉ）について
記載の通りであり、適当ならば、官能基は先駆物質の形又は保護された形である
） のカルボン酸又はカルボン酸誘導体を次式： Ｒ₅−Ｈａｌ 又は Ｒ₅−ＳＭｅ （ここで、Ｒ₅は式（Ｉ）において記載の通りであり、Ｈａｌはハロゲンを表わ
し、適当ならば官能基は先駆物質の形又は保護された形である） の複素環とカップリングさせ、次いで先駆物質の形又は保護された形で存在し得
る官能基を式（Ｉ）の化合物中に存在する基に転化することによって製造するこ
とができる。

【００５７】 ハロゲン化誘導体（Ｒ₅−Ｈａｌ）を反応させるときは、この反応は好ましく
はピリジン又はトルエン中で還流下に実施される。 Ｒ₅−Ｓｍｅのようなチオアルキル化誘導体を反応させるときは、この反応は
ＨｇＣｌ₂又はＨｇ（ＯＡｃ）₂の存在下に還流下に実施される。

【００５８】 Ｒ₅がベンゾイミダゾールを表わすときは、この製造は、次のように実施され
る。ニトロ基によりα−位置が置換されたイソチオシアン酸アリールを立体障害
塩基の存在下に反応させて中間体チオ尿素を得、次いでニトロ基を還元し、最後
にＨｇＣｌ₂又はＨｇ（ＯＡｃ）₂の存在下に環化を実施する。

【００５９】 Ｒ₅がベンゾチアゾールを表わすときは、この製造は次のように実施される。
適当に置換されたイソチオシアン酸アリールを立体障害塩基の存在下に反応させ
て中間体チオ尿素を得、次いでＳＯ₂Ｃｌ₂の存在下に環化を実施する。

【００６０】 別法として、Ｒ₅の導入は、下記の反応式：

【化１８】 （ここで、Ｒ’₁はＲ₁について定義したような化合物、例えば上で定義したよう
なＲ₂Ｒ₃−Ｃ（＝ＮＲ₂）−又は複素環に相当する） に従ってＲ’₁の導入の前に実施することができる。 別法として、Ｒ₅の導入は、後記の実施例に示すように方法の種々の段階で実
施することができる。

【００６１】 式（IV）のＣＯＸ基は、好ましくはカルボン酸基又はカルボン酸の活性化され
た基である。Ｘは、例えば、ヒドロキシル、ハロゲン、特に塩素若しくは臭素、
アルコキシ、好ましくはメトキシ若しくはエトキシ、アリールオキシ、例えばフ
ェノキシ、ペンタフルオルフェニルオキシ、フェニルチオ、メチルチオ、２−ピ
リジルチオ、又は水素原子、特に窒素原子により結合した含窒素複素環、例えば
１−イミダゾリルである。また、Ｘは例えば（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル−Ｏ−ＣＯ
−Ｏ−又はトリルスルホニルオキシであり、活性化された酸誘導体は混合無水物
であることができる。

【００６２】 Ｘがヒドロキシルであるならば、従って式（Ｒ₁−ＮＨ₂）のグアニジンが式（
IV）のカルボン酸と反応するならば、カルボン酸がまず活性化される。 この活性化は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）又はテ
トラフルオロ硼酸Ｏ−（（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ、ケーニッヒ他、Ｐｒｏｃ
．２１ｓｔ Ｅｕｒｏｐ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｍｐ．１９９０（Ｅｄｓ ギラ
ルト、アンドリュー）エスコム、ライデン、１９９１、ｐ．２４３）或いはペプ
チド合成において慣用されているその他の活性化剤によって実施することができ
る。

【００６３】 式（Ｒ’₁−ＮＨ₂）の遊離のグアニジンと同様に、グアニジンの塩も式（IV）
又は（Ｖ）の化合物との反応に使用することができ、この遊離のグアニジンは現
場で又は塩基を使用して別個の段階で形成される。

【００６４】 式（IV）のカルボン酸の活性化された誘導体と式（Ｒ’₁−ＮＨ₂）のグアニジ
ン（又は誘導体）との反応は、好ましくは、それ自体知られた態様でプロトン性
又は非プロトン性であるが不活性の有機溶媒中で実施される。この場合には、メ
タノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジメチルホルムアミド又はテト
ラヒドロフランのような溶媒が、０℃からこれらの溶媒の還流温度までの温度で
使用され、特にメチル又はエチルエステル（Ｘがメトキシ又はエトキシである）
とグアニジンとの反応中はそうである。

【００６５】 ＣＯＸ型化合物と遊離のグアニジンとの反応は、ジメチルホルムアミド、ジク
ロルメタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジオキサンのような不
活性非プロトン性溶媒中で、適当ならば、例えばカリウムｔ−ブトキシド、ナト
リウムメトキシドのような塩基又はＮ−メチルモルホリンのような有機塩基を添
加することによって有利に実施される。しかし、式（IV）の化合物と式（Ｒ’₁
−ＮＨ₂）のグアニジンとの反応においては、例えば水酸化ナトリウムのような
塩基を使用して、水も溶媒として使用することができる。

【００６６】 Ｘが塩素であるならば、反応は、好ましくは、酸捕捉剤、例えば塩基又は過剰
のグアニジン（又は誘導体）を添加することによって実施される。次いで、反応
混合物は処理され、所望ならば反応生成物は当業者に知られた方法に従って精製
される。

【００６７】 式（IV）の化合物及び式（Ｒ’₁−ＮＨ₂）の化合物から得られた化合物中に場
合により存在する保護基は、次いで標準的な方法により除去される。例えば、 ｔ−ブチルエステル基はトリフルオル酢酸で処理することによってカルボン酸に
転化され、ベンジル基は水素化によって除去され、又はフルオレニルメトキシカ
ルボニル基は第二アミンの存在下に除去され、その他の反応、例えばアシル化反
応は標準的な方法を使用して実施される。必要ならば、生理学的に許容できる塩
類への転化は当業者に知られた方法によって実施される。

【００６８】 式（II）又は（IV）の出発物質は、文献に記載された方法に従って製造でき、
又は類似の方法により得ることができる。式（II）の化合物の製造は、後記の化
学式により例示されるが、本発明はこれらの合成又は出発物質に限定されるもの
ではない。当業者にとっては、本発明に従う式（II）のその他の化合物の製造の
ためにここに記載する合成に何らかの変更を加えることは大して困難なことでは
ない。

【００６９】 式（Ｉ）の化合物は薬理学的活性を有する化合物であり、従って例えば骨の疾
病、腫瘍の病気及び心臓血管の障害の治療又は予防における薬剤として用いるこ
とができる。

【００７０】 従って、本発明の主題は、薬剤として用いるための式（I）の化合物及び／又
はそれらの生理学上許容できる塩類及び／又はそれらのプロドラッグにある。

【００７１】 式（I）の化合物並びにそれらの生理学上許容できる塩類及びそれらのプロド
ラッグは、動物、好ましくは哺乳類、特に人間に、治療又は予防用の薬剤として
投与することができる。 これらは、それら単独で若しくは式（I）の１種以上の別の化合物との混合物
状で、又は製薬製剤（製薬組成物）の形で、投与することができる。前記製薬製
剤は、活性成分としての有効量の式（I）の少なくとも１種の化合物及び／又は
その生理学上許容できる塩類及び／又はそのプロドラッグ並びに慣用の製薬上不
活性な担体及び／又は添加剤を含有する、腸内又は非経口投与を可能にするもの
である。

【００７２】 活性成分としての有効量の式（I）の少なくとも１種の化合物及び／又はその
生理学上許容できる塩類及び／又はそのプロドラッグ並びに慣用の製薬上不活性
な担体及び／又は添加剤を含有する、本発明に従う製薬組成物は、腸内又は非経
口投与を可能にする。

【００７３】 従って、本発明の主題は、上で定義した式（Ｉ）の化合物と１種以上の賦形剤
を含有する製薬組成物にある。

【００７４】 これら薬剤は、例えばピル、錠剤、被覆錠剤、フィルム包装錠剤、顆粒、ゼラ
チンカプセル及びソフトカプセル、溶液、シロップ剤、乳剤、懸濁液又はエアロ
ゾル混合物の形で経口投与することができる。 しかしながら、直腸経路で例えば坐薬の形で、又は非経口で例えば注射溶液若
しくは点滴、マイクロカプセル若しくは植込み剤（体内埋植剤）の形で、又は皮
膚経路で例えば軟膏、溶液、顔料若しくは着色剤の形で、皮膚経路でパッチの形
で、又はその他の経路で例えばエアロゾル若しくは鼻スプレーの形で、投与を行
なうこともできる。

【００７５】 本発明に従う製薬組成物は、それ自体周知の方法に従って調製され、式（I）
の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる塩類及び／又はそれらのプロド
ラッグに、製薬上不活性な有機又は無機担体が添加される。ピル、錠剤、被覆錠
剤及びハードゼラチンカプセルの製造のためには、例えばラクトース、トウモロ
コシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を用いることがで
きる。ソフトゼラチンカプセル又は坐薬用の好適な担体は、例えば脂肪、ワック
ス、半固体状及び液状ポリオール、天然又は変性油等である。溶液（例えば注射
用溶液）、乳剤又はシロップ剤の製造のための好適なビヒクルは、例えば水、ア
ルコール、グリセロール、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース、植物油等
である。マイクロカプセル又は植込み剤用の好適な担体は、例えばグリオキシル
酸と乳酸とのコポリマーである。製薬組成物は通常、式（I）の化合物及び／又
はそれらの生理学上許容できる塩を０．５〜９０重量％含有する。

【００７６】 活性成分及び担体に加えて、製薬製剤には、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、
滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存料、甘味料、着色料、風味剤若しくは芳香
剤、増粘剤、希釈剤、緩衝剤及び溶剤若しくは可溶化剤又は遅延放出効果を得る
ための添加剤、並びに浸透圧を変えるための塩類、コーティング剤、又は酸化防
止剤のような添加剤を含有させることができる。

【００７７】 また、これらには２種以上の式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許
容できる塩類及び／又はそれらのプロドラッグを含有させることもできる。さら
に、少なくとも１種の式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上許容できる
塩類及び／又はそれらのプロドラッグに加えて、それらに治療又は予防用途のた
めに使用できる１種以上のその他の活性成分を含有させることもできる。

【００７８】 製薬製剤（製薬組成物）には、式（I）の化合物及び／又はそれらの生理学上
許容できる塩類及び／又はそれらのプロドラッグを０．２〜５００ｍｇ含有させ
るのが一般的であり、１〜２００ｍｇ含有させるのが好ましい。

【００７９】 式（I）の化合物は全く特定的にはビトロネクチン受容体の拮抗薬であり、従
って例えば破骨細胞が骨表面に付着するのを阻害し、従って破骨細胞による骨吸
収を阻害することができる。 式（I）の化合物の作用は、例えば、ビトロネクチン受容体を含有する細胞に
対するビトロネクチンの結合の阻害を決定する試験において、示すことができる
。この試験についてのさらなる詳細は後に与える。

【００８０】 ビトロネクチン受容体の拮抗薬としての式（I）の化合物及びそれらの生理学
上許容できる塩類及びそれらのプロドラッグは、細胞−細胞若しくは細胞−基質
相互作用の過程におけるビトロネクチン受容体とそれらのリガンドとの間の相互
作用に結び付く疾病又はこのタイプの相互作用の阻害によって影響を受け得る疾
病の治療及び予防に、或いはこのタイプの相互作用の阻害が望まれる場合の緩和
又は治療に、一般的に好適である。最初に説明したように、かかる相互作用は骨
吸収、血管形成又は血管平滑筋細胞の増殖において重要な役割を果たす。

【００８１】 治療及び予防のために本発明に従う式（I）の化合物を必要とする骨の疾病は
、特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、骨減少症（例えば骨性転移によって引き起
こされるもの）、歯の障害、例えば歯周炎、上皮小体機能亢進症、リウマチ性動
脈炎における関節周囲の腐蝕及びパジェット病である。さらに、式（I）の化合
物は、グルココルチコイドによる治療、ステロイド若しくはコルチコステロイド
摂取に関連した療法又は男性若しくは女性ホルモンの欠乏によって引き起こされ
る骨障害を緩和、予防又は治療するために用いることができる。これらのすべて
の障害は、骨の損失によって特徴付けられ、これは、骨形成と骨破壊との間の均
衡の欠如に基づくものであり、破骨細胞による骨吸収を阻害することによって有
利に影響を及ぼすことができる。この破骨細胞によって媒介される骨吸収の阻害
剤としての用途に加えて、式（I）の化合物及びそれらの生理学上許容できる塩
類及びそれらのプロドラッグは、腫瘍成長及び癌転移の阻害剤として、炎症性の
障害の治療に、動脈硬化症若しくは再狭窄のような心臓血管障害の治療若しくは
予防用に、又は腎症若しくは例えば糖尿病性網膜症のような網膜症の治療若しく
は予防用にも用いられる。

【００８２】 本発明に従う化合物は、トリペプチド配列ＲＧＤ（α_Vβ₁、α_Vβ₅、α_IIbβ₃ ）を介してそれらのリガンドと相互作用する別のインテグリンに対する活性をも
有することができ、このことが本発明に従う化合物にこれらの受容体に関連した
病状を処置するために薬理学的に用いることができる特性を与える。

【００８３】 従って、インテグリンに対するこの活性は、前記した疾病又はDermot Cox's R
eview DNSP、8(4)、1995年５月、197〜205（必要ならばこの文献の内容を参照さ
れたい）に挙げられた疾病のような数多くの疾病の予防又は治療に式（I）の化
合物を用いさせる。

【００８４】 従って、本発明の更に特定の主題は、ビトロネクチン受容体に対して拮抗活性
を持つ薬剤としての上で定義した式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容
できる塩類及び（又は）そのプロドラッグにある。

【００８５】 本発明の更に特定の主題は、骨吸収に対して阻害活性を持ち又は骨粗鬆症の治
療若しくは予防のための薬剤としての上で定義した式（Ｉ）の化合物及び（又は
）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグにある。

【００８６】 本発明の更に特定の主題は、腫瘍の成長又は癌の転移に対して阻害活性を持つ
薬剤としての上で定義した式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる
塩類及び（又は）そのプロドラッグにある。

【００８７】 本発明の更に特定の主題は、抗炎症活性を持ち又は心臓血管障害、狭窄の再発
、動脈硬化症、ネフロパシー若しくは網膜症の治療若しくは予防のための薬剤と
しての上で定義した式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容できる塩類及
び（又は）そのプロドラッグにある。

【００８８】 また、本発明の主題は、上で定義した式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬
上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグの骨粗鬆症の治療若しくは予防
を意図した薬剤の製造への使用にある。

【００８９】 本発明の主題は、上で定義した式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容
できる塩類及び（又は）そのプロドラッグの腫瘍の成長又は癌の転移を阻害させ
るための薬剤の製造への使用にある。

【００９０】 本発明の主題は、上で定義した式（Ｉ）の化合物及び（又は）その製薬上許容
できる塩類及び（又は）そのプロドラッグの炎症性障害、心臓血管障害、狭窄の
再発、動脈硬化症、ネフロパシー又は網膜症の予防又は治療のための薬剤の製造
への使用にある。

【００９１】 式（I）の化合物を用いるとき、その薬量は広い範囲内で変えることができ、
処置されるべき人に応じて設定されなければならない。この薬量は、例えば、用
いる化合物や、処置されるべき病気の性状及び重さ、病気が重症か慢性か、又は
予防を行うのか治療を行うのかということ等に依存する。

【００９２】 経口投与の場合、１日の薬量は、一般的には０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範
囲、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲、特に０．１〜５ｍｇ／ｋｇの範
囲にする。例えば、体重７５ｋｇの成人に対しては、１日の薬量を約０．３〜０
．５ｍｇ／ｋｇにすることを想定することができる。

【００９３】 静脈内経路による投与の場合、１日の薬量はほぼ０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ
の範囲、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇにする。

【００９４】 １日の薬量は、特に多量の活性成分を投与する場合には、数回、例えば２、３
又は４回に分けて投与することができる。個々の挙動に応じて、適宜に薬量を多
くしたり少なくしたりすることが必要なことがある。

【００９５】 薬剤としての用途の他に、式（I）の化合物はまた、別の活性成分を特異的態
様でターゲットに輸送するためにこの別の活性成分のためのビヒクル又はキャリ
ヤーとしても用いられる（標的薬剤：Targeted Drug Delivery、R. C. Juliano
、Handbook of Experimental Pharmacology、第100巻、G. V. R. Bornら編集、S
pringer Verlagを参照されたい）。輸送することができる活性成分は、特に、前
記の病気の治療又は予防のために用いられるものである。

【００９６】 式（I）の化合物及びそれらの塩類は、また診断剤として、例えばインビトロ
での方法のための診断剤として、或いはビトロネクチン受容体を阻害し又は細胞
−細胞若しくは細胞−基質相互作用に影響を及ぼすことが望まれる生化学的研究
における助剤として、用いることができる。これらはさらに、式（I）の化合物
から例えば基又は官能基の変性又は導入によって得ることができるその他の化合
物、特にその他の活性成分を調製するための中間体としても用いることができる
。

【００９７】実施例 化合物は、質量分光測定法（ＭＳ）、赤外（ＩＲ）及び（又は）ＮＭＲスペク
トルにより同定した。化合物は、例えば酢酸又はトリフルオル酢酸を含有する溶
離剤を使用してクロマトグラフィーにより精製し、次いで乾燥し或いは合成の最
後段階中に例えばトリフルオル酢酸をｔ−ブチル保護基の脱離のために使用した
ので、生成物をどのように乾燥したかによって、溶離剤又は最後の合成段階から
生じる酸を時には含有し、従って、使用した酸の塩の形で、例えば酢酸又はトリ
フルオル酢酸の塩の形で部分的に又は完全に見出される。それらは大なり小なり
水和していてよい。

【００９８】 ＮＭＲ分析は、環状アシルグアニジン基を含有する本発明の化合物が、次式：

【化１９】 の形と比べて、主として次式：

【化２０】 の形であることを示す。

【００９９】随意に使用した化学的略号／名称 ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩 ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＭｅＯＨ：メタノール ＴＥＡ：トリエチルアミン ＴＦＡ：トリフルオル酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロルペルオキシ安息香酸 ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸 ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド Ｐｄ／Ｃ：パラジウム担持炭 Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル ＣＳｚ：ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＴＭＳＢｒ：ブロムトリメチルシラン ＴＭＳＩ：トリメチルシランヨージド ＩＲ：赤外線 ＮＭＲ：核磁気共鳴 ＭＳ：質量スペクトル ＰＥＳ：陽モードエレクトロスプレー ｓｈ：肩 Ｓ：強 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｑｕｒｄ：クワドラプレット ｑｕｉｎｔ：クインタプレット ｂ：広い ｍ：マルチプレット Ｊ：カップリング定数 Ｒｆ：保持係数（クロマトグラフィー）

【０１００】

【化２１】

【０１０１】例１ ：Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｏ−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プ
ロピル］−Ｌ−チロシン

【０１０２】 エチルＯ−（４−オキソペンチル）−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
−Ｌ−チロシネート（１−２） エチルＮ−Ｚ−Ｌ−チロシネート１−１（３ｇ、９ミリモル）、炭酸カリウム
（３ｇ）、沃化カリウム（触媒量）及び２−（３−ブロムプロピル）−２−メチ
ル−１，３−ジオキソラン（３．８ｇ、１８ミリモル）を３０ｍｌのＴＨＦ及び
３０ｍｌのＤＭＦに溶解してなる混合物を２時間加熱還流する。減圧下に濃縮し
た後、残留物をＡｃＯＥｔ／Ｈ₂Ｏ混合物で溶解し、次いでデカンテーションし
、乾燥し、有機相を減圧下に濃縮する。３．８ｇの粗生成物をケタールの形で得
た。粗生成物に５０ｍｌのアセトン及び１００ｍｇのＰＴＳＡを添加し、反応媒
体を１時間加熱還流し、次いで減圧下に蒸発させる。残留物を１ＮのＨ₂Ｏ／Ａ
ｃＯＥｔ／ＮａＯＨ混合物で溶解し、次いでデカンテーションし、有機相を水洗
し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、減圧下に濃縮して３．２ｇの所期の化合物１−２を得
た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） −ＮＨ ３４３６ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ １７１６ｃｍ^-1；芳香族＋アミド １６１
２、１５８０、１５１２ｃｍ^-1

【０１０３】 エチルＮ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｏ−［３−（１，８−ナフチ
リジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシネート（１−３） 化合物１−２（１．２８ｇ、３ミリモル）、２−アミノ−３−ピリジンカルボ
キサアルデヒド（３６６ｍｇ）及びＬ−プロリン（１７０ｍｇ、１．５ミリモル
）を１００ｍｌのエタノールに溶解してなる混合物を４時間加熱還流し、次いで
粗生成物が得られるまで減圧下に濃縮し、これをクロマトグラフィーし、シクロ
ヘキサン中ＡｃＯＥｔの５０〜１００％の濃度勾配で溶離することによって精製
する。２３０ｍｇの化合物１−３を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） −ＮＨ ３４３０ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ １７２０ｃｍ^-1；複素環＋芳香族＋アミド
II １６１０、１５８２、１５５８、１５１２、１５００ｃｍ^-1

【０１０４】 エチルＯ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２
−イル）プロピル］−Ｌ−チロシネート（１−４） ナフチリジン１−３（９２０ｍｇ）を酢酸エチル（８０ｍｌ）中でＰｄ／Ｃ（
４００ｍｇ）の存在下に１．８バールの圧力下で水素化し、次いで終夜撹拌する
。反応媒体をろ過し、次いで減圧下に蒸発させる。６００ｍｇの所期の化合物１ −４ を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） −ＮＨ／ＮＨ₂ ３４３８、３３８９ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ １７３０ｃｍ^-1；複素
環＋芳香族 １６５８、１６１１、１５９９、１５８７、１５１２ｃｍ^-1

【０１０５】 エチルＮ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｏ−
［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プ
ロピル］−Ｌ−チロシネート（１−５） 化合物１−４（７６ｍｇ、０．２ミリモル）、５−フルオル−１−（フェニル
メチル）−１Ｈ−テトラゾール（３６ｍｇ）を３ｍｌのピリジンに溶解してなる
混合物を３時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させ、クロマトグラフィーし、シク
ロヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１００／０→０／１００）よりなる混合物で溶離する
ことによって精製する。１１５ｍｇの化合物１−５を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） −ＮＨ ３４４０、３３９６ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ １７３５ｃｍ^-1；複素環＋芳香
族 １５９９、１５８８、１５１２、１４９８ｃｍ^-1

【０１０６】 Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｏ−［３−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル
］−Ｌ−チロシン（１−６） 化合物８５ｍｇ、０．１５ミリモルを５ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液
に１５ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液（０．３ミリモル）を添加し、次いで周囲温度で
３時間撹拌する。次いで、酢酸を添加し、次いで減圧下に蒸発させる。粗生成物
をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ混合物中で可溶化し、イソプロピルエーテル中に注ぐ
。結晶化が観察されるので、固体をろ過して７０ｍｇの所期の化合物１−６を得
た。 ＲＦ＝０．１０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９０／１０／１） Ｍｐ＝１１５℃ ＩＲ（ヌジョール） ＯＨ／ＮＨ領域の吸収；Ｃ＝Ｏ １６６７ｃｍ^-1；複素環＋芳香族 １６０５
、１５０８、１４９３ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．７４（ｍ）；２．００（ｍ）；２．５８（ｔ）；２．５９（ｔ）；２．９
０（ｄｄ、Ｊ＝１０−１３．５）；３．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．５−１３．５）；
３．２３（ｍ）；３．８９（ｔ、Ｊ＝６．５）；４．２１（ｍ）；５．４１（Ｊ_AB ＝１６．５）；６．２７（ｄ、Ｊ＝７）；６．３２（ｔ、Ｊ＝２．５）；６．
７３−７．１１（ＡＡ’ＢＢ’）；７．０２（ｄ、Ｊ＝７）；７．１６（ｍ）；
７．２７（ｍ）；７．３３；１２．９９（ｌ） ＭＳ ５１４Ｄａ＝ＭＨ⁺

【０１０７】

【化２２】

【０１０８】例２ ：Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン

【０１０９】 エチルＮ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシネート（２− １ ） 化合物１−４（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）及び２−フルオルベンゾチアゾ
ール（７５ｍｇ、０．５ミリモル）を３ｍｌのピリジンに溶解してなる混合物を
周囲温度で撹拌し、次いで１５分間加熱還流し、次いで減圧下に蒸発させ、クロ
マトグラフィーし、ＡｃＯＥｔ／ＣＨ₂Ｃｌ₂混合物５０／５０で溶離することに
よって精製して９０ｍｇの所期の化合物２−１を得た。 ＩＲ（ヌジョール） ＯＨ／ＮＨ領域の吸収；Ｃ＝Ｏ １７３８ｃｍ^-1；共役系＋芳香族 １５９８
、１５６０、５３２、１５０６ｃｍ^-1

【０１１０】 Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン（２−２） 前記の化合物１−６についてした操作を実施するが、ただし０．１５ｍｌの２
Ｎ苛性ソーダ液（０．３ミリモル）及び８０ｍｇの化合物２−１（０．１５５ミ
リモル）を５ｍｌのエタノールに溶解したものより出発する。 Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９０／１０／１） ＩＲ（ヌジョール） ＯＨ／ＮＨ領域の吸収；Ｃ＝Ｏ １６７０ｃｍ^-1；複素環＋芳香族 １６２８
、１６０７、１５９８、１５６８、１５４２、１５１２ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．７３（ｍ）；１．９６（ｍ）；２．５４（ｍ）；２．５８（ｍ）；２．９
３（ｄｄ）；３．２０（遮蔽）；３．２２（ｂ）；３．８７（ｔ）；４．１３（
ｂｑ）；６．２５（ｄ）；６．３０（ｂ）；６．７２（ｄ）；６．９６（ｔ）；
６．９９（ｄ）；７．０６（ｄ）；７．１７（ｔ）；７．３４（ｄ）；７．６０
（ｄ）；７．６２（ｄ）；１２．４（拡がり）

【０１１１】

【化２３】

【０１１２】例３ ：Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン

【０１１３】 エチルＮ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシネート（３ −１ ） 化合物１−４（１２０ｍｇ、０．３ミリモル）、２−メチルチオベンゾオキサ
ゾール（０．５ｍｌ）及び３０ｍｇの二塩化メルクリルよりなる混合物を１４０
℃で３時間加熱し、次いで減圧下に蒸発させ、クロマトグラフィーし、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂中ＡｃＯＥｔの濃度勾配（０→１００）で溶離することによって精製して５
５ｍｇの所期の化合物３−１を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） −ＮＨ ３４２４ｃｍ^-1（Ｍａｘ）；Ｃ＝Ｏ １７３５ｃｍ^-1；共役系＋芳香
族 １６４４、１５９９、１５８３、１５１２ｃｍ^-1

【０１１４】 Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン（３−２） 上記の化合物１−６についてした操作を実施するが、ただし２ｍｌの２Ｎ苛性
ソーダ液（０．２ミリモル）及び４５ｍｇの化合物３−１（０．０９ミリモル）
を８ｍｌのエタノールに溶解したものより出発する。 Ｒｆ＝０．３３（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９０／１０／１） ＩＲ（ヌジョール） ＯＨ／ＮＨ領域の吸収 ３４２２ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ １７００、１６７２ｃｍ^-1 ；Ｃ＝Ｏ及びＣ＝Ｎ １６４２ｃｍ^-1；共役系＋芳香族 １５８１、１５６１、
１５０８ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．７３（ｍ）；１．９６（ｍ）；２．５５（ｍ）；２．５８（ｍ）；２．９
５（ｄｄ）；３．１９（ｍ）；３．２１（ｄｄ）；３．８６（ｔ）；３．９４（
ｍ）；６．３０（ｂ）；６．２５（ｄ）；７．０１（ｄ）；６．７０（ｄ）−７
．０４（ｄ）；７．０６；６．９２（ｔ）−７．０７（遮蔽）−７．２０（ｄ）
−７．２７（ｄ） ＭＳ ４７３⁺＝［Ｍ＋Ｈ］⁺

【０１１５】

【化２４】

【０１１６】例４ａ ：Ｎ−［５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［
４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミ
ノ］ブチル］−Ｌ−チロシン

【０１１７】 （１，１−ジメチルエチル）Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−チ
ロシネート（４−２） チロシン４−１（５ｇ、２１ミリモル）を１００ｍｌのＤＭＦに溶解してなる
溶液にカリウムｔ−ブチラート（３．３６ｇ、３０ミリモル）を添加し、次いで
水＋氷浴中で冷却しながら３０分間攪拌し、次いでブロムエステル（４−ブロム
ブタン酸エチル）（３．６ｍｌ、２５ミリモル）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解して
なる溶液を添加する。反応媒体を周囲温度で終夜撹拌し、次いで減圧下に蒸発さ
せ、乾燥抽出物を水／酢酸エチル混合物で溶解させ、デカンテーションし、有機
相を乾燥し、ろ過し、蒸発させ、次いでクロマトグラフィーし、ヘプタン／酢酸
エチルの勾配（１００／０→０／１００）で溶離することによって精製する。５
．２ｇの所期の化合物４−２を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） ＮＨ₂ ３３８４ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ １７２７ｃｍ^-1；芳香族 １６１２、１５
８２、１５１２ｃｍ^-1

【０１１８】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−［［（２−アミノ−４−メトキシフェニル）ア
ミノ］チオキソメチル］−Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−チロ
シネート（４−３ａ） アミノエステル４−２（３５０ｍｇ、１ミリモル）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解
したものをイソチオシアン酸４−メトキシ−２−ニトロフェニル（２１０ｍｇ、
１ミリモル）と混合し、次いで周囲温度で１時間撹拌し、減圧下に蒸発させ、次
いでＳｎＣｌ₂（３８０ｍｇ、次いで１９０ｍｇ、３ミリモル）を１０ｍｌのＤ
ＭＦに溶解したものを添加し、周囲温度で４時間撹拌する。減圧下に蒸発させ、
水／ＮａＨＣＯ₃／ＡｃＯＥｔ混合物で溶解させ、デカンテーションし、有機相
を乾燥し、減圧下に蒸発させた後、５３０ｍｇの粗生成物を得た。

【０１１９】 （１，１−ジメチルエチル）Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｎ−［
５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｌ−チロシネート（４ −４ａ ） アミノチオ尿素４−３ａ（５３０ｍｇ、１ミリモル）を３０ｍｌのＤＭＦ及び
３ｍｌのＴＥＡに溶解したものに５００ｍｇのＨｇＣｌ₂を添加し、次いで周囲
温度で２時間撹拌し、減圧下に蒸発させ、水／ＮａＨＣＯ₃／ＡｃＯＥｔ混合物
で溶解させる。有機相をデカンテーションし、乾燥し、減圧下に蒸発乾燥させる
。残留物をクロマトグラフィーし、ヘプタン／ＡｃＯＥｔの濃度勾配（１００／
０→５０／５０）で溶離して精製する。４３０ｍｇの粗生成物４−４ａを得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） Ｃ＝Ｏ １７２７ｃｍ^-1；共役系＋芳香族 １６５８、１６１０、１５９６、
１５１３、１４９１ｃｍ^-1

【０１２０】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−［５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−イル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−
ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシネート（４−５ａ） エステル４−４ａ（１００ｍｇ）を７ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解してなる溶液に
１００ｍｇの２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを添加し、
次いで周囲温度で３時間撹拌し、減圧下に蒸発させ、次いでクロマトグラフィー
し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／水／ＡｃＯＨ混合物９０／１０／１／１で溶離する
ことによって精製する。２９ｍｇの所期の化合物４−５ａを得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） ＯＨ／ＮＨ領域の吸収；Ｃ＝Ｏ １７３０、１７１２ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ及びＣ＝
Ｎ １６８７、１６６４ｃｍ^-1；共役系＋芳香族 １６３８、１６１２、１６０
３、１５７８、１５３９、１５１１ｃｍ^-1

【０１２１】 Ｎ−［５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オキ
ソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチ
ル］−Ｌ−チロシン（４−６ａ） ２５ｍｇのエステル４−５ａを５ｍｌのジクロルメタンに溶解したものに２ｍ
ｌのトリフルオル酢酸を添加し、次いで周囲温度で３時間撹拌し、次いでトルエ
ンを添加する。減圧下に蒸発させ、ジクロルメタンで溶解させ、Ｅｔ₂Ｏ／ペン
タン混合物を添加することにより結晶化させた後、１１ｍｇの化合物４−６ａを
得た。 Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／水９０／１０／１／１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８４（ｍ）ＣＨ₂；１．９６（ｍ）ＣＨ₂；２．５２（遮蔽）ＣＨ₂；２．
９５（ｍ）、３．１５（ｍ）ＣＨ₂ ＡＢ；３．３４（ｂｓ）２×ＣＨ₂；３．７
２（ｓ）ＯＣＨ₃；３．９４（ｍ）ＣＨ₂；４．４８（ｍ）ＣＨ；６．８７−７．
１６ ＡＡ’ＢＢ’；６．５９（ｍ）−６．８０（遮蔽）−７．０９芳香族Ｈ；
９．０４−８．９５−１１．６０ ＮＨ ＭＳ ４９５⁺＝［Ｍ＋Ｈ］⁺

【０１２２】例４ｂ ：Ｎ−［５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４
−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ
］ブチル］−Ｌ−チロシン

【０１２３】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−［［（２−アミノ−４−メチルフェニル）アミ
ノ］チオキソメチル］−Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−チロシ
ネート（４−３ｂ） アミノエステル４−２（３５１ｍｇ、１ミリモル）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解
したものをイソチオシアン酸４−メトキシ−２−ニトロフェニル（１９４ｍｇ、
１ミリモル）と混合し、次いで周囲温度で１時間撹拌し、減圧下に蒸発させ、次
いでＳｎＣｌ₂（３８０ｍｇ、次いで１９０ｍｇ、３ミリモル）を１０ｍｌのＤ
ＭＦに加えたものを添加し、周囲温度で２時間撹拌する。次いで、反応媒体を減
圧下に蒸発させ、水／ＮａＨＣＯ₃／ＡｃＯＥｔ混合物で溶解させ、デカンテー
ションし、有機相を乾燥し、次いで減圧下に蒸発させた後、５５０ｍｇの粗生成
物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） 複合ＮＨ ３２８０ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ １７２７ｃｍ^-1；共役系＋芳香族 １６
３２、１６１０、１５９３、１５７１、１５１３ｃｍ^-1

【０１２４】 （１，１−ジメチルエチル）Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｎ−［
５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｌ−チロシネート（４− ４ｂ ） アミノチオ尿素４−３ｂ（５５ｍｇ）を５ｍｌのＤＭＦ及び０．５ｍｌのＴＥ
Ａに溶解したものに７０ｍｇのＨｇＣｌ₂を添加し、次いで周囲温度で２時間撹
拌し、減圧下に蒸発させ、水／ＮａＨＣＯ₃／ＡｃＯＥｔ混合物で溶解させる。
デカンテーションし、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下に蒸発乾燥させる。
４５ｍｇの粗生成物４−４ｂを得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） 複合ＮＨ ３２８０ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ １７２７ｃｍ^-1；共役系＋複素環＋芳香
族 １６７１、１６３８、１５９４、１５１３、１４９１ｃｍ^-1

【０１２５】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−［５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２
−イル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピ
リミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシネート（４−５ｂ） エステル４−４ｂ（４５ｍｇ）を５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解してなる溶液に４
５ｍｇの２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを添加し、次い
で周囲温度で４時間撹拌し、減圧下に蒸発させ、次いでクロマトグラフィーし、
ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ混合物９０／１０で溶離することによって精製する。２３
ｍｇの所期の化合物４−５ｂを得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） 複合ＮＨ ３２５０ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ １７２９、１７１３ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ及び
Ｃ＝Ｎ １６８７、１６６０、１６３７ｃｍ^-1；共役系＋芳香族 １６１１、１
５９９、１５７５、１５３９、１５１２ｃｍ^-1

【０１２６】 Ｎ−［５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オキソ
−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル
］−Ｌ−チロシン（４−６ｂ） ２０ｍｇのエステル４−５ｂを３ｍｌのジクロルメタンに溶解したものに１ｍ
ｌのトリフルオル酢酸を添加し、次いで周囲温度で５時間撹拌し、次いでトルエ
ンを添加する。減圧下に蒸発させ、ジクロルメタンで溶解させ、Ｅｔ₂Ｏ／ペン
タン混合物を添加することにより結晶化させた後、１５ｍｇの化合物４−６ｂを
得た。 Ｒｆ＝０．３０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ／水９０／１０／１／１） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８４（ｍ）ＣＨ₂；３．３４（ｂｓ）２×ＣＨ₂；１．９５（ｑｕｉｎｔ）
ＣＨ₂；２．５２（遮蔽）ＣＨ₂；３．９５（ｔ）ＣＨ₂；２．３４（ｓ）Ｐｈ−
ＣＨ ₃；３．２０（ｄｄ）、２．９８（ｄｄ）Ｐｈ−ＣＨ ₂；４．５３（ｍ）ＣＨ
；６．８１−７．１７ ＡＡ’ＢＢ’；７．０９（ｓ）−６．９２（ｍ）−７．
１７（遮蔽）芳香族Ｈ；９．１１（ｂｓ）６位の環のＮＨ；１１．７２ ２Ｈ
ＮＨ ＭＳ ４７９⁺＝［Ｍ＋Ｈ］⁺

【０１２７】

【化２５】

【０１２８】例５ ：Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミ
ニジル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル］−Ｌ−チロシン

【０１２９】 （１，１−ジメチルエチル）Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｎ−［
１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｌ−チロシネート
（５−１） アミノエステル４−２（３２５ｍｇ、０．９２ミリモル）及び５−フルオル−
１−（フェニルメチル）−１Ｈ−トリアゾール（１７０ｍｇ、０．９５ミリモル
）を１５ｍｌのピリジンに溶解してなる溶液を１００℃に２時間加熱する。次い
で、減圧下に乾燥抽出物が得られるまで蒸発させ、これをクロマトグラフィーし
、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物５０／５０で溶離することによって精製する。２
７０ｍｇの所期の化合物５−１を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） ＮＨ ３３９４ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ １７２８ｃｍ^-1；複素環＋芳香族 １６０３
、１５１２、１４９８ｃｍ^-1

【０１３０】 （１，１−ジメチルエチル）Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テト
ラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル
）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｌ−チロシネート（５−２） エステル５−１（１５０ｍｇ）を５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中で２−アミノ−１，４
，５，６−テトラヒドロピリミジン（４２ｍｇ）と混合し、周囲温度で２４時間
攪拌する。次いで、減圧下に蒸発させ、得られた乾燥抽出物をクロマトグラフィ
ーし、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／水／ＡｃＯＨ混合物９０／１０／１／１で溶離す
ることによって精製する。４０ｍｇの所期の化合物５−２を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） ＯＨ／ＮＨ領域複合吸収；Ｃ＝Ｏ １７１１、１６９１ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝
Ｎ １６６３ｃｍ^-1；共役系＋複素環＋芳香族 １６０２、１５１２、１４９８
ｃｍ^-1

【０１３１】 Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル
）アミノ］ブチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル］−Ｌ−チロシン １３５ｍｇのエステル５−２を５ｍｌのジクロルメタンに溶解したものに２ｍ
ｌのトリフルオル酢酸を添加し、次いで周囲温度で３時間撹拌し、次いで１０ｍ
ｌのトルエンを添加し、減圧下に蒸発させ、ジクロルメタンで溶解させ、Ｅｔ₂
Ｏ／ペンタン混合物を添加することにより結晶化させる。９２ｍｇの化合物５− ３ を得た。 Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／水９０／１０／１／１） Ｍｐ＝１９５℃ ＩＲ（ヌジョール） ＯＨ／ＮＨ吸収；複合Ｃ＝Ｏ １７１７ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｎ １６９６、
１６７５ｃｍ^-1；共役系＋芳香族＋アミドII １５９５、１５５５、１５１５、
１４９６ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ２．５６（ｔ）ＣＨ₂−ＣＯ；１．９９（ｍ）ＣＨ₂；３．９５（ｔ）ＣＨ₂−
Ｏ−Ｐｈ；３．３５（遮蔽）ＮＨ−ＣＨ₂；１．８５（ｍ）、２．９２（ｄｄ）
、３．１２（ｄｄ）Ｐｈ−ＣＨ₃；４．２９ ＣＨ−ＮＨ；７．５３（ｄ）ＣＨ
Ｙ−ＮＨ；５．４４（ＡＢ）ＮＣＨ ₂−Ｐｈ；６．７７、７．１７ −Ｐｈ−Ｏ
；７．１７ ２Ｈ、７．３０ ３Ｈ 芳香族Ｈ；８．８７−１１．４−１２．９
易動性Ｈ ＭＳ ５０７⁺＝［Ｍ＋Ｈ］⁺

【０１３２】

【化２６】

【０１３３】例６ ：Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，
５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン

【０１３４】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−（４−エト
キシ−４−オキソブチル）−Ｌ−チロシネート（６−１） アミノエステル５−３（１．０５ｇ、３ミリモル）、２−メチルチオベンゾオ
キサゾール（６６０ｍｇ、４ミリモル）及びＨｇＣｌ₂（５０ｍｇ）よりなる混
合物を１４０℃で４時間加熱する。冷却後に得られた混合物をクロマトグラフィ
ーし、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物５０／５０で溶離することにより精製する。
３７０ｍｇの所期の化合物６−１を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） ＯＨ ３４１３ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ １７２９ｃｍ^-1；複素環＋芳香族 １６４２
、１６１２、１５８２、１５１２ｃｍ^-1

【０１３５】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキ
ソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチ
ル］−Ｌ−チロシネート（６−２） エステル６−１（３７０ｍｇ）を５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中で２−アミノ−１，４
，５，６−テトラヒドロピリミジン（２００ｍｇ）と混合し、周囲温度で６時間
攪拌する。次いで、反応媒体を減圧下に蒸発させ、得られた乾燥抽出物をクロマ
トグラフィーし、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／水／ＡｃＯＨ混合物９０／１０／１／
１で溶離することによって精製する。２００ｍｇの所期の化合物６−２を得た。

【０１３６】 Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６
−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン（６−３ ） ２００ｍｇのエステル６−２を１０ｍｌのジクロルメタンに溶解したものに３
ｍｌのトリフルオル酢酸を添加し、次いで周囲温度で２時間撹拌し、次いで１０
ｍｌのトルエンを添加する。減圧下に蒸発させ、ジクロルメタンで溶解させ、Ｅ
ｔ₂Ｏ／ペンタン混合物を添加することにより結晶化させた後、１７５ｍｇの化
合物６−３を得た。 Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／水９０／１０／１／１） Ｍｐ＝１１５℃（分解） ＩＲ（ヌジョール） ＯＨ／ＮＨ吸収；Ｃ＝Ｏ １６９５ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｎ １６７１ｃｍ^-1 ；複素環＋芳香族 １６４７、１６１２、１５８３、１５６９、１５１２ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８４（ｍ）ＣＨ₂；１．９６ ＣＨ₂；２．５２（遮蔽）ＣＨ₂−ＣＯ；２
．９１（ｄｄ）、３．１４（ｄｄ）Ｐｈ−ＣＨ ₃；３．３０（ｍ）ＮＨ−ＣＨ₂；
３．９４（ｔ）ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ；４．３６（ｄｔ）ＣＨ−ＮＨ；６．８２、７
．２２ −Ｐｈ−Ｏ；６．９８（ｄｔ）１Ｈ、７．１０（ｄｔ）１Ｈ、７．２２
１Ｈ、７．３３（ｂｄ）１Ｈ 芳香族Ｈ；８．３３（ｄ）ＣＨ−ＮＨ；８．８
８（ｓ）−１１．４５−１２．８０ 易動性Ｈ ＭＳ ４６６⁺＝［Ｍ＋Ｈ］⁺

【０１３７】

【化２７】

【０１３８】例７ ：Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５
，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン

【０１３９】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｌ−チロシネート
（７−１） （１，１−ジメチルエチル）Ｌ−チロシネート４−１（１２０ｍｇ、０．５ミ
リモル）及びフルオルベンゾチアゾール（７５ｍｇ、０．５ミリモル）を３ｍｌ
のピリジンに溶解してなる混合物を２時間加熱還流する。次いで、反応媒体を減
圧下に乾燥抽出物が得られるまで蒸発させ、これをクロマトグラフィーし、ヘプ
タン／酢酸エチルの濃度勾配（１００／０→０／１００）で溶離して精製する。
１１５ｍｇの所期の化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） −ＯＨ ３６００ｃｍ^-1；−ＮＨ ３４１４ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ １７２８ｃｍ^-1 ；共役系＋芳香族＋複素環 １６１４、１５９９、１５４４、１５１５ｃｍ^-1

【０１４０】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−（４−エトキ
シ−４−オキソブチル）−Ｌ−チロシネート（７−２） フェノール７−１（９０ｍｇ、０．２４ミリモル）を３ｍｌのＤＭＦに加えて
なるものに３０ｍｇのｔＢｕＯＫ、次いで４４μｌの４−ブロムブタン酸エチル
（０．３ミリモル）を添加し、周囲温度で５時間撹拌する。次いで、溶媒を蒸発
させ、乾燥抽出物を水／ＡｃＯＥｔ／ＮＨ₄Ｃｌ混合物で溶解し、次いでデカン
テーションし、有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させ、クロマトグラフィーし、ヘ
プタン／ＡｃＯＥｔ混合物（１００／０→５０／５０）で溶離することによって
精製する。９０ｍｇの所期の化合物７−２を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） −ＮＨ ３４１０ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ １７２８ｃｍ^-1；共役系＋芳香族＋複素環
１６１２、１５９９、１５８４、１５６４、１５４２、１５１２ｃｍ^-1

【０１４１】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ
−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル
］−Ｌ−チロシネート（７−３） エステル７−２（８０ｍｇ）を５ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中で２−アミノ−１，４，
５，６−テトラヒドロピリミジン（４０ｍｇ）と混合し、周囲温度で２４時間撹
拌する。減圧下に蒸発させ、得られた乾燥抽出物をクロマトグラフィーし、ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ混合物（１００／０→９０／１０）で溶離することによって精
製し、２５ｍｇの所期の化合物７−３を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） ＮＨ ３４２０ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ １７２５ｃｍ^-1；Ｃ＝Ｏ＋Ｃ＝Ｎ １６８７
ｃｍ^-1；共役系＋複素環＋芳香族 １６３８、１５９９、１５６５、１５４２、
１５１２ｃｍ^-1

【０１４２】 Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−
テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン（７−４） ２５ｍｇのエステル７−３を５ｍｌのジクロルメタンに溶解したものに２ｍｌ
のトリフルオル酢酸を添加し、次いで周囲温度で２時間撹拌し、次いで１０ｍｌ
のトルエンを添加する。減圧下に蒸発させ、ジクロルメタンで溶解させ、Ｅｔ₂
Ｏ／ペンタン混合物を添加することにより結晶化させた後、２０ｍｇの７−４を
得た。 Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／水９０／１０／１／１） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） ＯＨ／ＮＨ吸収；Ｃ＝Ｏ １６９５、１６６８ｃｍ^-1；共役系＋芳香族＋アミ
ドII １６１２、１５８７、１５６１、１５４３、１５１３ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ２．５５（遮蔽）ＣＨ₂−ＣＯ；１．９８ ＣＨ₂；３．９５ ＣＨ₂−Ｏ−Ｐ
ｈ；３．３５（ｍ）ＣＨ₂；１．８５（ｍ）ＣＨ−ＣＨ₂；２．９１、３．１３
Ｐｈ−ＣＨ ₂；４．５８（ｍ）ＣＨ−ＮＨ；８．４０（ｄ）ＣＨ−ＮＨ；６．８
３、７．２１ −Ｐｈ−Ｏ；７．０２（ｂｔ）、７．２１、７．３６（ｂｄ）、
７．６５（ｂｄ）芳香族Ｈ；８．８０−１２．８ 易動性Ｈ ＭＳ ４８２⁺＝［Ｍ＋Ｈ］⁺

【０１４３】

【化２８】

【０１４４】例８ ：Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［
（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−
チロシン

【０１４５】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−［［（４−ブロムフェニル）アミノ］チオキソ
メチル］−Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−チロシネート（８− １ ） アミノエステル４−２（２．３４ｇ、６．６ミリモル）を５０ｍｌのエーテル
に溶解してなる溶液にイソチオシアン酸４−ブロムフェニル（１．６１ｇ、７．
５ミリモル）を添加し、周囲温度で２時間撹拌し、減圧下に蒸発させ、所期のチ
オ尿素に相当する乾燥抽出物（４．０３ｇ）を得た。 ＭＳ ５６５⁺／．．＝［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５８７⁺／．．＝［Ｍ＋Ｎａ］⁺

【０１４６】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−
（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−チロシネート（８−２） アミノチオ尿素８−１（３ｇ、５．３ミリモル）を６０ｍｌのクロルベンゼン
に溶解してなる溶液に０．６ｍｌのＳＯ₂Ｃｌ₂を５ｍｌのクロルベンゼンに溶解
してなるものを０℃で添加し、周囲温度で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希
釈し、洗浄し、有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させて粗生成物を得た。これをク
ロマトグラフィーし、ヘプタン／酢酸エチル混合物８０／２０で溶離することに
よって精製する。５９３ｍｇの所期の化合物８−２を得た。 ＭＳ ５６３⁺／．．＝［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５０７⁺／．．＝ＭＨ⁺／．．−ｔＢｕ

【０１４７】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−
［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）ア
ミノ］ブチル］−Ｌ−チロシネート（８−３） エステル８−２（１２３ｍｇ）を３ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液に８０ｍ
ｇの２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを添加し、周囲温度
で２０時間撹拌する。４８ｍｇのテトラヒドロアミノピリミジンを添加し、５時
間撹拌する。減圧下に蒸発させた後、混合物をクロマトグラフィーし、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂／ＡｃＯＥｔ８０／２０、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９０／１０で溶離す
る。６８ｍｇの所期の化合物８−３を得た。 ＭＳ ６１６⁺／．．＝［Ｍ＋Ｈ］⁺／．．． ５６０⁺／．．＝ＭＨ⁺／．．−ｔＢｕ

【０１４８】 Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，
４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシ
ン（８−４） エステルの加水分解を、上記の例におけるようにするが、ただし、５０ｍｇの
化合物８−３から出発し、０．５ｍｌのＴＦＡを１．５ｍｌのジクロルメタンに
溶解したものを２回使用して実施する。６２ｍｇの化合物８−４をトリフルオル
酢酸塩の形で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．００（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；３．４５（ｍ）４
Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；１０．０（ｂｓ）ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂
−ＣＨ₂−ＮＨ；２．１０（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ；
２．６０（ｂｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ；３．９９（ｂ
ｔ） ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−Ｏ−Ｐｈ；４．３９（ｔ）１Ｈ Ｐｈ−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ；３．２８（ｍ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂−ＣＨ；６．７２、７．１５ Ａ
Ａ’ＢＢ’−Ｏ−Ｐｈ；７．４０（ｄ）Ｈｃ（窒素のｏ−位置にあるＨ）；７．
５１（ｄｄ）１Ｈ Ｈｂ（窒素のｍ−位にあるＨ）；７．６８（ｄ）（硫黄のｏ
−位にあるＨ）；１２．９１（ｓ）ＣＯ₂Ｈ

【０１４９】

【化２９】

【０１５０】例９ ：Ｎ−（５−ブロム−７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４
−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ
］ブチル］−Ｌ−チロシン

【０１５１】 ５−ブロム−７−フルオル−２−（メチルチオ）ベンゾオキサゾール（Ｐ１）の
製造 ８．５５ｇの亜ジチオン酸ナトリウムを４０ｍｌの水に溶解してなる溶液を、
２ｇの４−ブロム−２−フルオル−６−ニトロフェノールを１００ｍｌのエタノ
ールに溶解してなる溶液に添加し、反応媒体を１時間３０分加熱還流する。冷却
した後、溶液をろ過し、乾燥抽出物が得られるまで蒸発させ、この抽出物を酢酸
エチルで溶解させ、洗浄し、次いで有機相を乾燥する。残留物（２−アミノ−４
−ブロム−６−フルオルフェノール）を８０ｍｌのメタノール、１２．５ｍｌの
水及び１．８６ｇのエチルキサントゲン酸カリウムと共に減圧下に再蒸発させ、
反応媒体を４時間加熱還流する（５−ブロム−７−フルオル−２（３Ｈ）−ベン
ゾオキサゾールチオンを得る。）。反応媒体を冷却し、１．０５ｍｌの沃化メチ
ルを添加し、周囲温度で終夜攪拌し、次いで減圧下に蒸発させる。残留物をジク
ロルメタンで溶解させ、次いで有機相を洗浄し、乾燥し、濃縮する。次いで、残
留物をクロマトグラフィーし、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン混合物（２０−８０）で溶
離することにより精製する。１．１６ｇの所期の精製された化合物を得た。

【０１５２】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（５−ブロム−７−フルオル−２−ベンゾオキ
サゾリル）−Ｏ−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−Ｌ−チロシネート（９ −１ ） アミノエステル４−２（８６５ｍｇ、２．４６ミリモル）、５−ブロム−７−
フルオル−２−（メチルチオ）ベンゾオキサゾール（８０４ｍｇ、３．０７ミリ
モル）及び酢酸第二水銀（４３７ｍｇ）よりなる混合物を窒素雰囲気下に１００
℃で３時間攪拌する。冷却した後、媒体をクロマトグラフィーし、ＣＨ₂Ｃｌ₂／
酢酸エチル混合物９５／５で溶離し、５６４ｍｇの所期の化合物を得た。これを
イソプロピルエーテルから再結晶することにより再精製する。５２８ｍｇの精製
された化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） １．２２（ｔ）；１．４０（ｓ）；２．０５（ｍ）；２．４５（ｍ）；３．１
０（ｍ）；３．９０（ｍ）；４．１０（ｑ）；４．６０（ｍ）；５．６０（ｄ）
；６．７０−７．０５（ＡＡ’ＢＢ’）；７．００（ｍ）；７．２０（ｍ）

【０１５３】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（５−ブロム−７−フルオル−２−ベンゾオキ
サゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−
ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシネート（９−２） エステル９−１（５２８ｍｇ）を１０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中で２−アミノ−１，
４，５，６−テトラヒドロピリミジン（１５８＋１９８＋１３０ｍｇ）と混合し
、周囲温度で１６時間攪拌する。減圧下に蒸発させた後、得られた乾燥抽出物を
クロマトグラフィーし、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ混合物９０／１０で溶離すること
によって精製し、２６０ｍｇの所期の化合物９−２を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） １．４９（ｓ）９Ｈ ＯＣ（ＣＨ₃）；１．９９（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ ₂ −ＣＨ₂−ＮＨ；３．４４（ｄｄ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ
；２．１２（ｑｕｉｎｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ；２．
６３（ｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ；３．９７（ｔ） Ｃ
Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−Ｏ−Ｐｈ；４．６８（ｔ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ ；３．１４（ｄｄ）−３．２４（ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂−ＣＨ；６．７９−
７．０６ ＡＡ’ＢＢ’−Ｏ−Ｐｈ；６．９９（ｄｄ）Ｊ＝１．５；９．５Ｈｚ
１Ｈ Ｈｂ（窒素のｏ−位置にあるＨ）；７．２８（ｂｄ）Ｊ＝１．５Ｈｚ
１Ｈ Ｈａ（窒素のｐ−位にあるＨ）

【０１５４】 Ｎ−（５−ブロム−７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキ
ソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチ
ル］−Ｌ−チロシン（９−３） ２６０ｍｇのエステル９−２を５ｍｌのジクロルメタンに溶解したものに３．
５ｍｌのトリフルオル酢酸を添加し、周囲温度で３時間攪拌し、次いで１０ｍｌ
のトルエンを添加する。次いで、減圧下に蒸発させ、２３６ｍｇの所期の酸９− ３ を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） Ｃ＝Ｏ １７１３ｃｍ^-1、１６９５ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｏ Ｃ＝Ｎ １６６６ｃｍ^-1、１６４９ｃｍ^-1 複素環＋芳香族 １６１２、１５９５、１５８６、１５５８、１５１３ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） １．９９（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；２．０６（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ；２．６２（ｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂ −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ；３．１７（ｄｄ）−３．２８（ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−
ＣＨ ₂−ＣＨ；３．４４（ｂｓ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．
９４（ｔ）ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−Ｏ−Ｐｈ；４．７７（ｍ）１Ｈ Ｐｈ
−ＣＨ₂−ＣＨ；６．７２、７．１０ ＡＡ’ＢＢ’−Ｏ−Ｐｈ；７．３０（ｍ
）Ｈｂ（窒素のｏ−位置にあるＨ）；７．０９（ｍ）（窒素のｐ−位にあるＨ）
；９．８７（ｓ）ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１２．６６（ｓ）ＣＯ₂Ｈ
ＭＳ ５６２⁺／ ［Ｍ＋Ｈ］⁺

【０１５５】

【化３０】

【０１５６】例１０ ：Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オ
キソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］プ
ロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン

【０１５７】 （１，１−ジメチルエチル）３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］−Ｌ−アラニレート（１０−２） ５ｇのＮ−α−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−α，β−ジアミノ
プロピオン酸１０−１（別名：３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボ
ニル］−Ｌ−アラニン）を２５ｍｌの酢酸ｔ−ブチルに加えて０℃に冷却した懸
濁液に２．５ｍｌの濃ＨＣｌＯ₄を５℃を超えないようにして添加し、反応媒体
の温度を２０℃に上昇させ、２０℃で４時間撹拌する。反応媒体を重炭酸ナトリ
ウム／氷溶液（３００ｍｌ／２００ｍｌ）中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し
、ろ過し、デカンテーションし、有機相を乾燥し、所期の化合物（３．２ｇ）に
相当する乾燥抽出物が得られるまで減圧下に蒸発させ、これはそのまま次の反応
に使用する。

【０１５８】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−３−［
［４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラ
ニレート（１０−４） ５６６ｍｇの酸エステル１０−３（４−カルボキシベンゼンプロパン酸メチル
）と０．８ｇのアミノエステル１０−２を混合し、アセトニトリル（３０ｍｌ）
、次いでＥＤＣＩ（０．６ｇ）を２０℃で添加し、溶液を２０℃で２時間撹拌す
る。次いで、酢酸エチルで希釈し、次いで有機相を洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸
発させ、クロマトグラフィーし、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ混合物８０／２０で溶
離した後、１．３０ｇの所期の化合物を得た。

【０１５９】 （１，１−ジメチルエチル）３−［［４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル
）ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニレート（１０−５） 化合物１０−４（１．２８ｇ、２．６４ミリモル）を３５ｍｌのＴＦＨＦと１
０ｍｌのシクロヘキセンに溶解してなる溶液に１２８ｍｇのＰｄ（ＯＨ）₂担持
炭を添加し、反応媒体を４５分間加熱還流する。温度をほぼ２０℃にもたらし、
ろ過し、酢酸エチルですすぎ、減圧下に蒸発させて、所期の脱保護された化合物
に相当する乾燥抽出物（７２４ｍｇ）を得た。

【０１６０】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−３
−［［４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−
アラニレート（１０−６） ８９０ｍｇの化合物１０−５、６２０ｍｇの５−ブロム−２−メチルチオベン
ゾオキサゾール（Ｐ１に従うが、４−ブロム−２−ニトロフェノールから出発し
て製造）及び３５０ｍｇのＨｇ（ＯＡｃ）₂よりなる混合物を７５℃に２時間、
次いで９５℃に２時間加熱する。冷却した反応媒体をクロマトグラフィーし、Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ混合物８２／１８で溶離する。１５９ｍｇの所期の化合物
を得た。 Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ８０／２０） ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） ＮＨ ３３８７、３２４２ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｏ １７３３ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｏ Ｃ＝Ｎ １６６３ｃｍ^-1、１６４３ｃｍ^-1 芳香族＋アミドII １６１４、１５７３、１５２６、１４９８ｃｍ^-1

【０１６１】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−３
−［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミ
ニジル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニレート（１０− ７ ） エステル１０−６（１４０ｍｇ）を３ｍｌのＴＨＦに溶解したものに１，４，
５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンアミン（９４ｍｇ）を添加し、周囲温度
で４時間撹拌する。減圧下に蒸発させた後、得られた乾燥抽出物をクロマトグラ
フィーし、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ混合物８０／２０で、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｍ
ｅＯＨ混合物８５／１５で溶離することにより精製する。７１ｍｇの所期の化合
物１０−７を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） １．４７（ｓ）、１．４８（ｓ）９Ｈ ＯＣ（ＣＨ₃）；１．９２（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；３．３５（ｍ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂ −ＣＨ ₂−ＮＨ；２．６５（ｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｐｈ；２．４９（
ｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−Ｐｈ；３．９７（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−Ｃ
Ｈ；４．６６（ｄｄ）、４．８９（ｍ）１Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ；７．３７（
ｂｔ）１Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ；７．１１（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位置にある
Ｈ）；７．１７（ｂｄ）１Ｈ（酸素のｍ−位にあるＨ）；７．２３、７．６２
ＡＡ’ＢＢ’、７．２６、７．７１ ＡＡ’ＢＢ’ −Ｐｈ−；７．４５（ｄ）
、７．４８（ｄ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）

【０１６２】 Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３
−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］プロピル］
ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン（１０−８） エステルの加水分解を、上記の例におけるようにするが、ただし、５６ｍｇの
化合物１０−７及び２．５ｍｌのＴＦＡを２．５ｍｌのジクロルメタンに溶解し
たものから出発して実施する。６０ｍｇの化合物１０−８をトリフルオル酢酸塩
の形で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） １．９７（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；２．７７（ｔ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｐｈ；２．９３（ｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−Ｐ
ｈ；３．４２（ｍ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；４．０５（ｍ）
−ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ；４．７２（ｍ）、４．９０（ｍ）１Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ ；７．２２（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位置にあるＨ）；７．３１（ｄｄ）１Ｈ（
酸素のｍ−位置にあるＨ）；７．１７、７．６９ ＡＡ’ＢＢ’−Ｐｈ−；７．
５１（ｂｓ）、１０．０３及び１０．５５ 易動性Ｈ

【０１６３】

【化３１】

【０１６４】例１１ ：Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−３−［［４−［３−オキ
ソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］プロ
ピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン

【０１６５】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−［［（４−ブロムフェニル）アミノ］チオキソ
メチル］−３−［［４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ベンゾイル］ア
ミノ］−Ｌ−アラニレート（１１−１） ５００ｍｇの化合物１０−５（１，１−ジメチルエチル）３−［［４−（３−
メトキシ−３−オキソプロピル）ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニレートを１
２ｍｌのエチルエーテルに溶解してなる溶液に３３５ｍｇのイソチオシアン酸（
４−ブロムフェニル）を窒素雰囲気下に０℃で添加し、温度を２０℃に上昇させ
ながら１時間撹拌する。次いで、減圧下に蒸発させて５００ｍｇの所期の結晶化
した化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） ＮＨ ３４３９ｃｍ^-1、３４０７ｃｍ^-1＋会合 Ｃ＝Ｏ １７３２ｃｍ^-1、１６５３ｃｍ^-1 共役系＋芳香族＋アミドII １６１３、１５７０、１５２８、１４９５ｃｍ^-1

【０１６６】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−３−
［［４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−ア
ラニレート（１１−２） ２５０ｍｇの化合物１１−１を５ｍｌのクロルベンゼンに溶解してほぼ４℃に
冷却した溶液に０．０５ｍｌのＳＯ₂Ｃｌ₂を添加し、温度を２０℃に上昇させ、
更に０．０５ｍｌのＳＯ₂Ｃｌ₂を添加する。次いで、反応媒体をジクロルメタン
で希釈し、水洗し、有機相を乾燥し、減圧下に蒸発させて乾燥抽出物を得、この
抽出物をクロマトグラフィーし、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ混合物８５／１５で溶
離することにより精製する。７０ｍｇの所期の化合物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃） ＮＨ ３４８８ｃｍ^-1 Ｃ＝Ｏ １７３１ｃｍ^-1、１６５４ｃｍ^-1 共役系＋芳香族＋アミドII １６１４、１５９４、１５７１、１５３７、１５
００ｃｍ^-1

【０１６７】 （１，１−ジメチルエチル）Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−３−
［［４−［３−オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニ
ジル）アミノ］プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニレート（１１−３ ） ７０ｍｇの化合物１１−２を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液に６６ｍｇの
２−アミノ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジンを添加し、周囲温度で３
時間撹拌する。次いで、反応媒体をクロマトグラフィーし、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯ
Ｅｔ混合物８０／２０で、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂混合物１０／９０で溶離
することにより精製する。２７ｍｇの所期の化合物１１−３を得た。 ＭＳ ６２９⁺／．．．＝ＭＨ⁺ ５７３⁺／．．＝ＭＨ⁺−ｔＢｕ／．．

【０１６８】 Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−
［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］プロピル］ベ
ンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン（１１−４） エステルの加水分解を、上記の例におけるようにするが、ただし、２７ｍｇの
化合物１１−３及び１．３ｍｌのＴＦＡをジクロルメタンに溶解したものから出
発して実施する。３３ｍｇの化合物１１−４をトリフルオル酢酸塩の形で得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） １．９８（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；２．７８（ｂｔ）
２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｐｈ；２．９４（ｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−
Ｐｈ；３．４２（ｍ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；４．０１（ｂ
ｓ）、４．１２（ｂｓ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ；４．４５（ｂｓ）１Ｈ Ｎ
Ｈ−ＣＨ₂−ＣＨ；７．３８（ｄ）１Ｈ（窒素のｏ−位置にあるＨ）；７．５１
（ｄｄ）１Ｈ（窒素のｍ−位置にあるＨ）；７．７０（ｂｓ）１Ｈ（硫黄のｏ−
位置にあるＨ）；７．１９、７．７４ ＡＡ’ＢＢ’−Ｐｈ−；７．９６（ｂｓ
）１Ｈ 易動性Ｈ；１０．１０（ｂｓ）２Ｈ （ＮＨ）；１３．１５（ｓ）１Ｈ
ＣＯ₂Ｈ

【０１６９】 上に示した操作方法に従って下記の例の化合物を製造した。

【０１７０】例１２ ：Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−
４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］
−Ｌ−チロシン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８５（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１．９７（ｑｕｉ
ｎｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ；２．９１（ｄｄ）、３．
１５（ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂−ＣＨ−ＮＨ；２．５５（ｂｔ）２Ｈ ＣＯ−
ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ；３．３５（ｍ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−
ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９５（ｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−Ｏ−Ｐｈ；４
．３９（ｔ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ；６．８２、７．２３ ＡＡ’ＢＢ’−
Ｏ−Ｐｈ；６．９０（ｄｄｄ）（窒素のｐ−位置にあるＨ）；７．０７（ｍ）２
Ｈ ｂ（窒素のｏ及びｍ−位にあるＨ）；８．６４（ｂｄ）１Ｈ ＮＨ；８．９
４（ｂｓ）−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１１．５０（ｓ）、１２．９
３（ｓ）易動性Ｈ

【０１７１】例１３ ：Ｎ−（６−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−
４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］
−Ｌ−チロシン ＭＳ ４８４⁺ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８４（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１．９７（ｑｕｉ
ｎｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５３（ｍ）２Ｈ ＣＯ−Ｃ
Ｈ ₂；２．９０及び３．１４（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．３４（ｂｓ）４
Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９４（ｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．
３４（ｍ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．８１及び７．２２（ＡＡ’Ｂ
Ｂ’）４Ｈ −Ｐｈ−；６．９５（ｄｄｄ）１Ｈ（窒素のｍ−位置にあるＨ）；
７．１９（ｄｄ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；７．３５（ｄｄ）１Ｈ（酸素
のｏ−位にあるＨ）；８．４３（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；８．８８（ｂｓ）
２Ｈ（ＮＨ−ＣＨ₂）；１１．４０（ｓ）及び１２．９４（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１７２】例１４ ：Ｎ−（５−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−
４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］
−Ｌ−チロシン トリフルオル酢酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．０１（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；２．０７（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ；３．１６（ｄｄ）、３．３１（ｄ
ｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂−ＣＨ−ＮＨ；２．６０（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ；３．４６（ｍ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ
；３．９２（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−Ｏ−Ｐｈ；４．７５（ｄ
ｄ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ；５．８４ 易動性Ｈ；６．７２、７．１５ Ａ
Ａ’ＢＢ’−Ｏ−Ｐｈ；６．９３（ｔｄ）（窒素のｐ−位置にあるＨ）；７．１
５（遮蔽）（窒素のｏ−位にあるＨ）；７．２６（遮蔽）（酸素のｏ−位にある
Ｈ）；９．８４（ｂｓ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１２．６３
（ｓ）１Ｈ ＣＯ₂Ｈ

【０１７３】例１５ ：Ｎ−（７−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４
−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−
Ｌ−チロシン トリフルオル酢酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） １．８９（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；２．００（ｑｕｉ
ｎｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ；２．９８（ｄｄ）、３．
１８（ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂−ＣＨ−ＮＨ；２．５５（ｔ）２Ｈ ＣＯ−Ｃ
Ｈ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ；３．３７（ｍ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ ₂−ＮＨ；３．９８（ｔ）ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−Ｏ−Ｐｈ；４．４３（
ｍ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ；６．８１、７．２２ ＡＡ’ＢＢ’−Ｏ−Ｐｈ
；７．０３（ｄｄ）、７．１８（ｄｄ）（窒素のｏ及びｐ−位置にあるＨ）；７
．１１（ｍ）１Ｈ ｂ（窒素のｍ−位にあるＨ）；８．６４（ｂｄ）１Ｈ ＮＨ
；８．９５（ｂｓ）−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１１．３９（ｂｓ）
１Ｈ ＣＯ₂Ｈ

【０１７４】例１６ ：Ｎ−（６−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４
−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−
Ｌ−チロシン ＭＳ ５００⁺ ＭＨ⁺；５２２⁺ ＭＮａ⁺ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８４（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１．９６（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５２（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；２．
９０及び３．１４（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．３４（ｍ）４Ｈ ＮＨ−
ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９４（ｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．３５（ｍ）
１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．８２及び７．２１（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ
−Ｐｈ；７．１５（ｄｄ）１Ｈ（窒素のｍ−位置にあるＨ）；７．２１（ｄ）
（窒素のｏ−位にあるＨ）；７．５２（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位置にあるＨ）：
８．５３（ｄｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；８．８４（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１７５】例１７ ：Ｎ−（５−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４
−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−
Ｌ−チロシン ＭＳ ５００⁺ ［ＭＨ］⁺ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） １．９９（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ及びＣＯ−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ ₂ −ＣＨ₂−Ｏ；２．４６（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；３．２２及び３．３２（
２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．４１（ｍ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂ −ＮＨ；３．８８（ｂｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．６２（ｂｓ）１Ｈ Ｐｈ−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．７０及び７．０９（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ −Ｐｈ−；６
．９７（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位置にあるＨ）；７．０９（ｍ）（窒素のｍ−位
にあるＨ）；７．３３（ｂｓ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；１０．４４（ｂ
ｓ）、１０．６４（ｂｓ）及び１４．００（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１７６】例１８ ：Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４
−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−
Ｌ−チロシントリフルオル酢酸塩 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．０１（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−；２．１０（ｍ）
２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ；２．５８（ｍ）２Ｈ ＣＯ−Ｃ
Ｈ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｈ；３．２１（ｄｄ）、３．２９（ｄｄ）２Ｈ Ｐ
ｈ−ＣＨ ₂−ＣＨ−ＮＨ；３．４７（ｂｓ）４Ｈ −ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂ −ＮＨ−；３．９７（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−Ｏ−Ｐｈ；４．
７９（ｄｄ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−；４．９５（ｂｓ）易動性Ｈ；６．７
２、７．１５ ＡＡ’ＢＢ’−Ｏ−Ｐｈ；７．２２（ｄ）（酸素のｏ−位置にあ
るＨ）；７．３６（ｄｄ）（窒素のｐ−位にあるＨ）；７．５８（ｄ）（窒素の
ｏ−位にあるＨ）；９．７２（ｂｓ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ
；１２．４５（ｂｓ）１Ｈ ＣＯ₂Ｈ

【０１７７】例１９ ：Ｎ−（ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オ
キソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブ
チル］−Ｌ−チロシン ＭＳ ５１６⁺ ＭＨ⁺ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．７８（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１．９１（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．３５（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；２．
９４及び３．２４（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．２４（ｍ）４Ｈ ＮＨ−
ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．８９（ｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．２３（ｍ）
１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．７８及び７．１２（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ
−Ｐｈ−；７．３４（ｍ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；７．５６（ｓ）１Ｈ（芳香族Ｈ
）；７．７２（ｓ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．８４（ｍ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；８．
０３（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）

【０１７８】例２０ ：Ｎ−（ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オ
キソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブ
チル］−Ｌ−チロシン ＭＳ ５１６⁺ ＭＨ⁺ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８２（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１．９４（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．４９（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；２．
９６及び３．１８（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．３３（ｍ）４Ｈ ＮＨ−
ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９３（ｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．４６（ｍ）
１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．８２及び７．２６（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ
−Ｐｈ−；７．４３（ｍ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．５２（ｍ）１Ｈ（芳香族Ｈ
）；７．５６（ｍ）１Ｈ（酸素のｍ−位にあるＨ）；７．６３（ｍ）１Ｈ（酸素
のｏ−位にあるＨ）；７．９５（ｄ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；８．１０（ｄ）１Ｈ（
芳香族Ｈ）；８．３９（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；８．９６（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１７９】例２１ ：Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリ
ミニジル）アミノ］ブチル］−Ｎ−（５−フェニル−２−ベンゾオキサゾリル）
−Ｌ−チロシン ＭＳ ５４２⁺ ＭＨ⁺ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８３（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１．９７（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５４（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；２．
９３及び３．１６（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．３４（ｍ）４Ｈ ＮＨ−
ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９５（ｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．４０（ｍ）
１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．８３及び７．２４（ＡＡ’ＢＢ’） −
Ｐｈ−；７．２７（ｄｄ）１Ｈ（酸素のｍ−位にあるＨ）；７．３３（ｂｔ）１
Ｈ（芳香族Ｈ）；７．４１（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；７．４３（ｍ
）２Ｈ（芳香族Ｈ）；７．４８（ｄ）１Ｈ （窒素のｏ−位にあるＨ）；７．６
２（ｂｄ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；８．４５（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）：８．７５
（ｂｓ）、１１．２６（ｂｓ）及び１２．９７（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１８０】例２２ ：Ｎ−（６−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４
−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−
Ｌ−チロシン ＭＳ ５１１⁺ ＭＨ⁺ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．００（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；２．０５（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．４８（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；３．
３０（ｍ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．４４（ｍ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ ₂−ＮＨ；３．９１（ｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．６９（ｂｓ）１Ｈ Ｐｈ−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．７１及び７．０８（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ −Ｐｈ−；７
．３５（ｄ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；８．０２（ｂｓ）１Ｈ（酸素のｏ
−位にあるＨ）；８．１６（ｄｄ）１Ｈ（窒素のｍ−位にあるＨ）；１０．５６
（ｂｓ）及び１３．９１（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１８１】例２３ ：Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリ
ミニジル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［５−（トリフルオルメチル）−２−ベンゾ
オキサゾリル］−Ｌ−チロシン ＭＳ ５３４⁺ ＭＨ⁺ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） １．９９（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；２．０４（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５３（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；３．
２２及び３．３３（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．４３（ｍ）４Ｈ ＮＨ−
ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９０（ｂｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．７０（ｂ
ｔ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．７１及び７．０９（ＡＡ’ＢＢ’）
４Ｈ −Ｐｈ−；７．３０（ｍ）２Ｈ（酸素側のＨ）；７．５９（ｓ）１Ｈ（窒
素のｏ−位にあるＨ）；１０．３７（ｂｓ）及び１３．６１（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１８２】例２４ ：Ｎ−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｏ−［４−オ
キソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブ
チル］−Ｌ−チロシン

【０１８３】例２５ ：Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｏ−［４−オ
キソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブ
チル］−Ｌ−チロシン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．０１（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；２．０５（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５１（ｂｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；３
．２５及び３．３７（２ｍ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．４４（ｍ）４Ｈ ＮＨ−
ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９２（ｂｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．８３（ｂ
ｓ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．７２及び７．０９（ＡＡ’ＢＢ’）
４Ｈ −Ｐｈ−；６．９５（ｍ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．２６（ｍ）１Ｈ（芳香
族Ｈ）；７．４６（ｍ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；１０．３７（ｂｓ）及び１３．４０
（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１８４】例２６ ：Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリ
ミニジル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［５−（トリフルオルメチル）オキサゾロ［
４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｌ−チロシン

【０１８５】例２７ ：Ｎ−（６，７−ジフルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オ
キソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブ
チル］−Ｌ−チロシン ＭＳ ５０２⁺ ＭＨ⁺ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８９（ｑ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；２．０２（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５７（ｂｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；２
．８４及び３．０４（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．３９（ｍ）４Ｈ ＮＨ
−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；４．００（ｂｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．４２（
ｍ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．７０（ｄｄｄ）１Ｈ（窒素のｍ−位
にあるＨ）；６．８４及び７．１９（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ −Ｐｈ−；７．０３
（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；７．４８（ｄｄｄ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ
）；８．７５（ｂｓ）及び１０．３１（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１８６】例２８ ：Ｎ−（５，７−ジクロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキ
ソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチ
ル］−Ｌ−チロシン ＭＳ ５３４⁺ ＭＨ⁺ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．９４（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１．９６（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５１（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；２．
９０及び３．１６（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．３５（ｍ）４Ｈ ＮＨ−
ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９４（ｂｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．３４（ｍ
）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．８２及び７．２１（ＡＡ’ＢＢ’）４
Ｈ −Ｐｈ−；７．２０（ｄ）及び７．２９（ｄ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；８．９１
（ｍ）（ＮＨ−ＣＨ）；９．００（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１８７】例２９ ：Ｎ−（５，７−ジクロル−６−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ
−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）
アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン ＭＳ ５４８⁺ ＭＨ⁺ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８１（ｍ）及び１．８８（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ
；１．９９（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．３２（ｓ）３Ｈ
ＣＨ₃；２．５４（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；２．８３及び３．０２（ｍ）２Ｈ
Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．２３及び３．３８（ｍ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂ −ＮＨ；３．９７（ｍ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．１６及び４．４０（２ｍ）１Ｈ
Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．７５及び７．１５（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ −
Ｐｈ−；７．９０（ｓ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；８．８２（ｍ）（ＮＨ−ＣＨ）

【０１８８】例３０ ：Ｎ−［５−［（フェニルアミノ）スルホニル］−２−ベンゾオキサゾリ
ル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミ
ニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン ＭＳ ６２１⁺ ＭＨ⁺ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８４（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１．９６（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５１（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；２．
９０及び３．１４（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．３４（ｍ）４Ｈ ＮＨ−
ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９３（ｂｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．３６（ｍ
）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．８０及び７．２０（ＡＡ’ＢＢ’）４
Ｈ −Ｐｈ−；６．９８（ｂｔ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．０７（ｂｄ）２Ｈ（芳
香族Ｈ）；７．２０（ｍ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；７．４０（ｄｄ）１Ｈ（酸素のｍ
−位にあるＨ）；７．４９（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；７．５１（ｂ
ｓ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；８．７５（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；８
．８６（ｂｓ）及び１０．２０（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１８９】例３１ ：Ｎ−［５−［（Ｎ−メチルフェニルアミノ）スルホニル］−２−ベンゾ
オキサゾリル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−
２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン ＭＳ ６３５⁺ ＭＨ⁺ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８４（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１．９６（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５３（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；２．
９１及び３．１５（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．１１（ｓ）３Ｈ ＣＨ₃；
３．３５（ｍ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９４（ｔ）２Ｈ
ＣＨ ₂−Ｏ；４．３８（ｍ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．８２及び７
．２３（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ −Ｐｈ−；７．０８（ｂｄ）３Ｈ（芳香族Ｈ＋酸
素のｍ−位にあるＨ）；７．２７（ｍ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；７．５
１（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；７．２０−７．３５（ｍ）３Ｈ（芳香
族Ｈ）；８．８０（ｂｓ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；８．８５（ｂｓ）及び１１．３
７（ｂｓ）及び１３．０４（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１９０】例３２ ：Ｎ−（６−クロル−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−
［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ
−チロシン ＭＳ ５１６⁺ ＭＨ⁺；５３８⁺ ＭＮａ⁺ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８４（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１．９７（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５２（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；２．
９０及び３．１０（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．３４（ｍ）４Ｈ ＮＨ−
ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９５（ｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．５６（ｍ）
１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．８２及び７．１９（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ
−Ｐｈ−；７．２２（ｄｄ）１Ｈ（窒素のｍ−位にあるＨ）；７．３３（ｄ）
１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；７．７９（ｄ）１Ｈ（硫黄のｏ−位にあるＨ）
；８．５２（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；８．８５（ｂｓ）及び１１．３９（ｂ
ｓ）易動性Ｈ

【０１９１】例３３ ：Ｎ−（７−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−
［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ
−チロシン ＭＳ ５６０⁺ ＭＨ⁺ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．００（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；２．１１（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．６１（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；３．
３０（ｍ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．４５（ｍ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ ₂−ＮＨ；４．００（ｂｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．３６（ｂｔ）１Ｈ Ｐｈ−
ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．７４及び７．１７（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ −Ｐｈ−；
７．３１（ｍ）１Ｈ（窒素のｍ−位にあるＨ）；７．３８（ｂｄ）１Ｈ（芳香族
Ｈ）；７．４９（ｂｄ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；９．９４（ｂｓ）及び１２．８２（
ｂｓ）易動性Ｈ

【０１９２】例３４ ：Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−
［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ
−チロシン ＭＳ ５６０⁺ ＭＨ⁺ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．０１（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；２．１０（ｑｕｉ
ｎｔ ｂ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５９（ｍ）２Ｈ ＣＯ
−ＣＨ ₂；３．２９（ｍ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．４６（ｂｓ）４Ｈ ＮＨ−Ｃ Ｈ ₂ −ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；４．００（ｂｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．３０（ｍ）
１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．７４及び７．１７（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ
−Ｐｈ−；７．２６（ｍ）１Ｈ（硫黄のｍ−位にあるＨ）；７．４０（ｍ）１
Ｈ（硫黄のｏ−位にあるＨ）；７．６９（ｄ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；
９．８３（ｂｓ）及び１２．６２（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１９３】例３５ ：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４
−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−
Ｌ−チロシン ＭＳ ４６５⁺ ＭＨ⁺ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８９（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１．９６（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５４（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；３．
０３及び３．２２（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．３６（ｍ）４Ｈ ＮＨ−
ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９２（ｍ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．６４（ｍ）
１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．８３及び７．１９（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ
−Ｐｈ−；７．２４（ｍ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；７．３８（ｍ）２Ｈ（芳香族Ｈ
）

【０１９４】例３６ ：Ｎ−（５−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４
−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−
Ｌ−チロシン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．０５（ｂｓ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；２．０９（ｍ）
２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．６４（ｂｓ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；
３．２３及び３．３９（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．５０（ｂｓ）４Ｈ
ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９２（ｂｓ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．７
９（ｂｓ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．７５及び７．１６（ＡＡ’Ｂ
Ｂ’）４Ｈ −Ｐｈ−；７．２９（ｍ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；８．０
５（ｂｄ）１Ｈ（酸素のｍ−位にあるＨ）；８．１８（ｂｓ）１Ｈ（窒素のｏ−
位にあるＨ）；９．７１（ｂｓ）及び１２．８６（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１９５】例３７ ：Ｎ−（４−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４
−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−
Ｌ−チロシン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８１（ｂｓ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１．９０（ｂｓ
）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５０（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；
２．９０及び３．１８（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．３１（ｂｓ）４Ｈ
ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９１（ｂｓ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．３
２（ｂｓ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．８０及び７．１２（ＡＡ’Ｂ
Ｂ’）４Ｈ −Ｐｈ−；７．０７（ｂｔ）１Ｈ（酸素のｍ−位にあるＨ）；７．
６７（ｂｄ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．８７（ｄｄ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；１０．２
（ｂｓ）及び１０．８（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１９６】例３８ ：Ｎ−（６−エチルスルホニル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−
オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］
ブチル］−Ｌ−チロシン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） １．２７（ｂｔ）３Ｈ ＣＨ₃；２．０１（ｂｓ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂
−ＣＨ₂−ＮＨ及び２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５０（ｂｓ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；３．１８（ｑｕｉｎｔ ｂ）２Ｈ ＣＨ ₂−ＳＯ₂；３．２８
（ｂｓ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．４３（ｂｓ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ ₂−ＮＨ；３．８８（ｂｓ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．６８（ｂｓ）１Ｈ Ｐｈ−
ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．７１及び７．０９（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ −Ｐｈ−；
７．３１（ｂｓ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；７．６１（ｂｄ）１Ｈ（酸素
のｍ−位にあるＨ）；７．８６（ｂｓ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；１０．
５７（ｂｓ）及び１３．８８（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１９７】例３９ ：Ｎ−（４，５，６，７−テトラフルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−
Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル
）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ２．００（ｂｓ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；２．０７（ｍ）
２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５１（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；３
．２８（ｍ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．４４（ｂｓ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂
−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９５（ｂｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．７０（ｂｓ）１Ｈ Ｐ
ｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．５９（ｂｓ）１Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ；６．７２
及び７．０７（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ −Ｐｈ−；１０．３６（ｂｓ）及び１３．
５４（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１９８】例４０ ：Ｎ−（４−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４
−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−
Ｌ−チロシン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） １．９９（ｍ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ及びＣＯ−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ ₂ −ＣＨ₂−Ｏ；２．４４（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；２．４７（ｓ）３Ｈ Ｃ
Ｈ₃；３．２２及び３．３３（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．４２（ｍ）４Ｈ
ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．８７（ｂｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．
６９（ｂｔ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．７１及び７．１１（ＡＡ’
ＢＢ’）４Ｈ −Ｐｈ−；６．９６（ｍ）２Ｈ及び７．０８（ｍ）３Ｈ（芳香族
Ｈ）；１０．６８（ｂｓ）及び１３．９７（ｂｓ）易動性Ｈ

【０１９９】例４１ ：Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−
４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］
−Ｌ−チロシン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８３（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１．９６（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５０（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；２．
９０及び３．１３（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．３４（ｍ）４Ｈ ＮＨ−
ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．７１（ｓ）３Ｈ ＣＨ₃；３．９３（ｂｔ）２
Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．３１（ｄｄｄ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．５１
（ｄｄ）１Ｈ（酸素のｍ−位にあるＨ）；６．８１及び７．１２（ＡＡ’ＢＢ’
）４Ｈ −Ｐｈ−；６．８１（ｍ）１Ｈ（窒素のｏ−位にあるＨ）；７．１９（
ｍ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；８．２１（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；９
．１５（ｂｓ）及び１２．４５（ｂｓ）易動性Ｈ

【０２００】例４２ ：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ
−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル
］−Ｌ−チロシン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８０（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１．９２（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．４０（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；２．
９０及び３．１６（ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．２８（ｂｓ）４Ｈ ＮＨ−
ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９１（ｂｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．２０（ｍ
）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．７８及び７．１０（ＡＡ’ＢＢ’）４
Ｈ −Ｐｈ−；６．５４（ｍ）及び６．７６（ｍ）３Ｈ（芳香族Ｈ）；７．５０
（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；９．５２（ｂｓ）及び１０．１８（ｂｓ）易動性
Ｈ

【０２０１】例４３ ：Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ
−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル
］−Ｌ−チロシン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８０（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；１．９３（ｍ）２
Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．３９（ｂｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂；２
．９３及び３．１２（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．２４（ｂｔ）４Ｈ Ｎ
Ｈ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９０（ｂｔ）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．１９
（ｂｄ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．５２（ｄｄ）１Ｈ（窒素のｍ−
位にあるＨ）；６．７１及び７．０９（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ −Ｐｈ−；６．７
２（ｄ）１Ｈ（酸素のｏ−位にあるＨ）；６．９７（ｄ）１Ｈ（窒素のｏ−位に
あるＨ）；７．３８（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）

【０２０２】例４４ ：Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［
（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］プロピル］ベン
ゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８５（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；２．７６（ｂｔ）
２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｐｈ；２．９２（ｂｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂ −Ｐｈ；３．３５（ｍ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．７８（
ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ；４．５３（ｍ）１Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ；６．
９９（ｂｔ）及び７．１１（ｂｔ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；７．２５（ｂｄ）及び７
．３５（ｂｄ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；７．３１及び７．７７（ＡＡ’ＢＢ’）−Ｐ
ｈ−；８．２８（ｂｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；９．０２（ｂｓ）２Ｈ （ＮＨ−
ＣＨ₂）；１１．６３（ｂｓ）及び１２．８９（ｂｓ）易動性Ｈ

【０２０３】例４５ ：Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−
オキソ−３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］
プロピル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．８２（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＮＨ；２．６２（ｂｔ）
２Ｈ ＣＯ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｐｈ；２．８３（ｂｔ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂ −Ｐｈ；３．３０（ｂｓ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．７４
（ｍ）２Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ；４．３７（ｍ）１Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ；６
．９０（ｍ）及び７．０６−７．２８（ｍ）３Ｈ（芳香族Ｈ）；７．１８及び７
．７０（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ −Ｐｈ−；８．２８（ｂｓ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）
；１０．２０（ｂｓ）及び１３．５０（ｂｓ）易動性Ｈ

【０２０４】例４６ ：Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−
４−［（５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）
アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン。 例４６の化合物は、下記の態様で製造した。

【化３２】 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） １．９８（ｍ）２Ｈ ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−Ｏ；２．５６（ｍ）２Ｈ
ＣＯ−ＣＨ ₂；２．９１及び３．３５（２ｄｄ）２Ｈ Ｐｈ−ＣＨ ₂；３．２９
及び３．３５（ｍ）４Ｈ ＮＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂−ＮＨ；３．９５（ｂｔ
）２Ｈ ＣＨ ₂−Ｏ；４．１０（ｂｓ）１Ｈ ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ
；４．３７（ｄｄｄ）１Ｈ Ｐｈ−ＣＨ₂−ＣＨ−ＮＨ；６．８３及び７．２３
（ＡＡ’ＢＢ’）４Ｈ −Ｐｈ−；６．９１（ｄｄｄ）１Ｈ（芳香族Ｈ）；７．
１０（ｍ）２Ｈ（芳香族Ｈ）；８．６６（ｄ）１Ｈ（ＮＨ−ＣＨ）；８．９４（
ｂｓ）２Ｈ （ＮＨ−ＣＨ₂）；１１．５８（ｓ）及び１２．９８（ｂｓ）２Ｈ
易動性Ｈ

【０２０５】薬理学的試験 ：キストリン／ビトロネクチン受容体（α_Vβ₃）ＥＬＩＳＡ試験
プロトコル： ９６個のウェル（孔）を有するMaxiSorpプレートを、１μｇ／ｍｌのキストリ
ン１００μｌ｛コーティング用緩衝液０．０５Ｍ（炭酸塩）／ＮａＯＨ中に希釈
（ｐＨ９．６）｝で４０℃において一晩コーティングする。次の日に、ウェルを
空にし、次いでリガンド（キストリン）を１２５ｒｐｍの穏やかな撹拌下で周囲
温度において１時間固着させる｛固着用緩衝液：０．５％ＢＳＡ含有ＰＢＳ（ｐ
Ｈ＝７．４）｝。これらのウェルを６回洗浄し｛洗浄用緩衝液：０．０５％Twee
n 20含有ＰＢＳ（ｐＨ７．７）｝、次いで各ウェルに次のものをこの順序で添加
する： ・インキュベーション緩衝液４０μｌ ・試験すべき物質の希釈溶液（この物質は、５０：５０のＤＭＳＯ／水混合物中
に希釈した）１０μｌ ・ヒトα_Vβ₃受容体｛Pytelら、Methods Enzymol.（1987）、144を参照されたい
｝（受容体のバッチに応じて及びリガンドに応じて適合させるようにインキュベ
ーション緩衝液中に希釈）５０μｌ。 このリガンド、α_Vβ₃受容体及び研究すべき物質を１２５ｒｐｍの穏やかな撹
拌下で周囲温度において３時間共にインキュベートする。 再びウェルを６回洗浄し、次いでペルオキシダーゼに接合した抗受容体抗体１
００μｌの存在下で１２５ｒｐｍの穏やかな撹拌下で周囲温度において２時間イ
ンキュベートする｛４Ｂ１２−ＨＲＰ抗体をインキュベーション緩衝液（５０ｍ
ＭのＴris、ｐＨ７．４；０．５％のＢＳＡ；０．０５％のTween 20；１ｍＭの
ＭｎＣｌ₂；５０μＭのＣａＣｌ₂；５０μＭのＭｇＣｌ₂；１００ｍＭのＮａＣ
ｌ）中に希釈する｝。この希釈液は、受容体のバッチに応じて適合するようにす
る。 次いでウェルを６回洗浄し、次いでペルオキシダーゼ顕色剤キット（TBM Micr
owell Peroxidase Substrate System Kirkegaard；Cat. Ref. 50-76-00）を用い
てリガンド−受容体結合を測定する。 このキットは、基質の瓶Ａ（０．４ｇ／リットル３，３’，５，５’−テトラ
メチルベンジジン）及び瓶Ｂ（クエン酸塩／クエン酸中０．０２％までのＨ₂Ｏ₂ ）を含む。即時に１容量のＡを１容量のＢと混合し、次いでこの反応混合物を１
００μｌ／ウェルの割合で分配する。 キストリン／α_Vβ₃について酵素反応を６〜１０分間進展させ、次いで１Ｍ燐
酸１００μｌを添加することによってその進展を停止させる。４５０ｎｍにおい
て光学密度を測定する。

【０２０６】結果の表示 それぞれの試験物質の濃度の対数の関数としての下記の結合率の曲線をプロッ
トする。 各物質について、式ＩＣ₅₀＝（Ｂ₀＋Ｂ_min）／２に従ってＩＣ₅₀を決定する。
ここで、Ｂ₀は物質が何ら存在しない下での最大結合であり、Ｂ_minは最も高い濃
度で物質が存在する下での最少結合である。

【０２０７】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 35/00 35/00 35/04 35/04 Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 417/12 417/12 471/04 １１４ 471/04 １１４Ａ 498/04 １０５ 498/04 １０５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＯ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジャンマリー リュグゼ フランス国 エフ92130 イシー レ ム ーランオー、エスプラナド ド ラ マニ ュファクテュル、12 (72)発明者 ジョン バーナード ウェストン フランス国 エフ78600 メゾン ラフィ ート、パヴ．24、アヴニュ デセイ、レズ ィダンス デセイ、７ (72)発明者 ジャンミシェル レフランクワ フランス国 エフ93340 ル ランシー、 アレ ノトル ダム デ アンジェ、21ビ ス Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC29 CC52 CC62 DD26 DD29 EE01 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH04 JJ01 KK01 LL01 PP03 PP09 QQ05 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 EE03 FF07 GG08 HH02 HH07 JJ03 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 BC62 BC70 BC84 CB09 CB22 GA07 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA39 ZA45 ZA97 ZB11 ZB26

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 全ての異性体の形態の単独又は混合物としての次式（Ｉ）： 【化１】 ［ここで、 Ｒ₁はＲ₃−Ｃ（＝ＮＲ₂）−ＮＲ₂−、Ｒ₂Ｒ₃Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ₂）−、Ｒ₂Ｒ₃Ｎ
   −Ｃ（＝ＮＲ₂）−ＮＲ₂−又は単環式若しくは多環式系を表わし、環式系の各環
   は４〜１０個の芳香族又は非芳香族の環員よりなり、環又は環の少なくとも１個
   はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４個の複素原子を含有し、また非置換であるか
   又はＲ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃から選ばれる基により置換されており、 Ｙは直接結合又は−ＮＲ₂−を表わし、 Ａは単結合、−（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキレン−、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ₂−、−
   ＮＲ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ₂ −、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｓ）−Ｓ−、−ＮＲ₂−Ｓ（Ｏ）_n −ＮＲ₂−、−ＮＲ₂−Ｓ（Ｏ）_n−Ｏ−、−ＮＲ₂−Ｓ（Ｏ）_n−、−（Ｃ₃〜Ｃ₁₂ ）−シクロアルキレン−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
   Ｒ₂−、−（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリーレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ₂−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ
   ）_n−、−（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリーレン−、−ＣＯ−、−（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリー
   レン−ＣＯ−、−ＮＲ₂−、−ＳＯ₂−ＮＲ₂−、−ＣＯ₂−、−ＣＲ₂＝ＣＲ₃−又
   は−（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリーレン−Ｓ（Ｏ）_n−を表わし、これらの基は適当なら
   ば両側でアルキレン基により置換されていてよく、 Ｂは単結合、−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキレン、−ＣＲ₂＝ＣＲ₃−又は−Ｃ≡Ｃ−
   を表わし、これらの基は適当ならば両側でアルキレン基により置換されていてよ
   く、 Ｄは単結合、−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキレン、−Ｏ−、−ＮＲ₂−、−ＣＯＮＲ₂ −、−ＮＲ₂−ＣＯ−、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ₂−、−ＮＲ₂−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ₂ −、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）₂−、
   −Ｓ（Ｏ）₂−ＮＲ₂−、−ＮＲ₂−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ₂−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ−
   、−ＣＲ₂＝ＣＲ₃−、−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ（ＯＨ）−を表わし、これらの基は
   適当ならば両側でアルキレン基により置換されていてよく、 Ｅは単環式又は多環式系を表わし、各環はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる０〜４個
   の複素原子を含有する４〜１０個の芳香族又は非芳香族の環員よりなり、また非
   置換であるか又はＲ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃から選ばれる基により置換されてお
   り、 ＦはＤと同じ意味を有し、 Ｇは次式： 【化２】 （ここで、ｑは０又は１を表わす） の基を表わし、 Ｒ₂及びＲ₃は、同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アル
   キル−（１個以上のハロゲン原子により置換されていてよい）、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）
   −シクロアルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキ
   ル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−
   アルキル−、−ＮＨ₂、（Ｒ₈Ｏ）Ｒ₈ＮＲ₇−、Ｒ₈ＯＲ₇−、Ｒ₈ＯＣ（Ｏ）Ｒ₇−
   、Ｒ₈−（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−Ｒ₇−、Ｒ₈Ｒ₈ＮＲ₇−、ＨＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）
   −アルキル−ＮＲ₈−Ｒ₇−、Ｒ₈Ｒ₈ＮＣ（Ｏ）Ｒ₇−、Ｒ₈Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂−Ｒ₇−
   、Ｒ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₇−、Ｒ₈Ｒ₈Ｎ−（＝ＮＲ₈）−、Ｒ₈Ｒ₈Ｎ−（＝ＮＲ₈）−ＮＲ₂ −、（Ｃ₁〜Ｃ₁₈）−アルキルカルボニルオキシ−又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル
   オキシカルボニル−を表わし、 Ｒ₄はＨ、弗素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル
   −、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄ ）−アリール−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−を表わ
   し、これらのアルキル残基は１個以上の弗素により置換されていてよく、 Ｒ₅は単環式又は多環式系を表わし、各環は４〜１０個の芳香族又は非芳香族
   の環員よりなり、環又は環の少なくとも１個はＮ、Ｏ又はＳから選ばれる１〜４
   個の複素原子を含有し、また非置換であるか又はＲ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃から
   選ばれる基により置換されており、 Ｒ₆は−Ｃ（Ｏ）Ｒ₉、−Ｃ（Ｓ）Ｒ₉、−Ｓ（Ｏ）Ｒ₉、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ₉）_n又
   はテトラゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール若しくはチアジアゾ
   ールのようなＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜４個の複素原子を含有する４〜８員
   の複素環を表わし、 Ｒ₇は直接結合又は（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキレン−を表わし、 Ｒ₈はＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−、（
   Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−ア
   リール−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−を表わし、こ
   れらのアルキル残基は１個以上の弗素により置換されていてよく、 Ｒ₉はＯＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルコキシ−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁
   〜Ｃ₈）−アルキルオキシ−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリールオキシ−、（Ｃ₁〜Ｃ₈）
   −アルキルカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルオキシ−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−
   アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルカルボニルオキシ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルオキ
   シ−、ＮＨ₂、モノ若しくはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル）−アミノ−、（Ｃ₅〜
   Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキルアミノ−、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−ジアルキ
   ルアミノカルボニルメチルオキシ−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）
   −ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ−又は（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリールア
   ミノ−或いはＤ又はＬ−アミノ酸残基を表わし、 Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、同一であっても異なっていてもよく、互いに独
   立して、Ｈ、（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−（１個以上のハロゲン原子により置換さ
   れていてよい）、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロアルキル−、（Ｃ₃〜Ｃ₁₂）−シクロア
   ルキル−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−、（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）
   −アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、−ＮＨ₂、（Ｒ₈Ｏ）Ｒ₈ＮＲ₇−、Ｒ₈Ｏ
   Ｒ₇−、Ｒ₈ＯＣ（Ｏ）Ｒ₇−、Ｒ₈−（Ｃ₅〜Ｃ₁₄）−アリール−Ｒ₇−、Ｒ₈Ｒ₂Ｎ
   Ｒ₇−、ＨＯ−（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル−ＮＲ₂−Ｒ₇−、Ｒ₈Ｒ₂ＮＣ（Ｏ）Ｒ₇−
   、Ｒ₈Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂−Ｒ₇−、Ｒ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₇−、Ｒ₂Ｒ₈Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ₂）−、
   Ｒ₂Ｒ₈Ｎ−（＝ＮＲ₂）−ＮＲ₂−、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、−ＮＯ₂、Ｒ₈ＳＯ₂
   Ｒ₇−、Ｒ₈ＮＨＳＯ₂Ｒ₇−又はＲ₈Ｒ₂ＮＳＯ₂Ｒ₇−を表わし、 ｎは１又は２を表わす］ の化合物並びに製薬上許容できる付加塩。
2. 【請求項２】 Ｇが次式： −ＣＨ（ＮＨＲ₅）−ＣＯ₂Ｈ （ここで、Ｒ₅は請求項１に記載の通りである） の基を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₅が次式： 【化３】 の基から選ばれる複素環（これらの複素環は請求項１に記載の通りのＲ₁₀、Ｒ₁₁ 、Ｒ₁₂又はＲ₁₃により置換されているか又は非置換である）である請求項１又は
   ２に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. 【請求項４】 ・Ｙが単結合又はＮＨであり、 ・Ｒ₁が請求項１に記載の通りであり、 ・Ａが単結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＮＨＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨＣ（
   Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｓ−、−ＮＨＣ（Ｓ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）
   −Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｓ）−Ｓ−、−ＮＨＳＯ−ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）−Ｏ−、
   −ＮＨＳ（Ｏ）−、−シクロヘキシレン−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−
   Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｐｈ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−
   ＳＯ₂−、−フェニレン−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＰｈＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−Ｓ
   Ｏ₂−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｐｈ−Ｓ（Ｏ）−、−Ｐ
   ｈ−Ｓ（Ｏ）−Ｏ−、ＣＨ₂−ＣＯＮＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ−、−Ｃ
   ＯＮＨ−ＣＨ₂−、−ＮＨＣＯ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ₂−ＮＨ
   ＣＯ−ＣＨ₂−を表わし、 ・Ｂは単結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−
   Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ
   ＝ＣＨ−を表わし、 ・Ｄは単結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−
   、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−
   ＣＯ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＳＯ₂−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−
   、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＯＨ）−を表わし、 ・Ｅは上で定義した通りのＲ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃基により置換された又は非
   置換のフェニルであり、 ・ＦはＤと同じ意味を有し、 ・Ｇは−ＣＨ（ＮＨＲ₅）−ＣＯＯＨ基（ここで、Ｒ₅は請求項１〜３のいずれか
   に記載の通りである）を表わす 請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
5. 【請求項５】 次式（Ｉａ）： 【化４】 （ここで、Ｄ’は酸素原子又は単結合を表わし、Ｆ’は−ＣＨ₂−又は−ＣＯＮ
   Ｈ−ＣＨ₂−基を表わし、Ｒ₁及びＲ₂は請求項１〜４のいずれかに記載の通りで
   あり、ｐは１〜８に等しい） に相当する請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 次式（Ｉｂ）： 【化５】 （ここで、Ｄ’は酸素原子又は単結合を表わし、Ｆ’は−ＣＨ₂−又は−ＣＯＮ
   Ｈ−ＣＨ₂−基を表わし、Ｒ₁及びＲ₂は請求項１〜４のいずれかに記載の通りで
   あり、ｐは１〜８に等しい） に相当する請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｄ’が酸素原子を表わし、ｐが２〜４であり、Ｆ’が−ＣＨ₂ −基である請求項５に記載の式（Ｉａ）の化合物。
8. 【請求項８】 Ｄ’が単結合を表わし、ｐが２〜５であり、Ｆ’が−ＣＯＮ
   Ｈ−ＣＨ₂−基である請求項５に記載の式（Ｉａ）の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ₁が下記の基： 【化６】 （ここで、Ｒ₂及びＲ₁₁は請求項１に記載の通りである） から選ばれる複素環である請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）
   又は（Ｉｂ）の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ₁が次式： 【化７】 （ここで、Ｒ₂及びＲ₁₁は請求項１に記載の通りである） の基を表わす請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
    の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ₅が、フェニル、ベンジル、塩素、臭素、弗素、ニトロ
    、カルボキシ、メチルオキシカルボニル、フェニルアミノスルホニル、メチルフ
    ェニルアミノスルホニル、（Ｃ₁〜Ｃ₂）−アルキル（１個以上の塩素、臭素又は
    弗素原子により置換されていてよい）から選ばれる１個以上の基により置換され
    た請求項３に記載の複素環を表わす請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）
    、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ₅が塩素、臭素及び弗素から選ばれる１個以上のハロゲ
    ン原子により置換された請求項３に記載の複素環を表わす請求項１１に記載の式
    （Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物。
13. 【請求項１３】 化合物名が下記の通りである請求項１〜１２のいずれかに
    記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物： ・Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−Ｏ−［３
    −（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピ
    ル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ
    −１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［３−（５，６，７，８−テトラヒド
    ロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−［５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オ
    キソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブ
    チル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−［５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−Ｏ−［４−オキ
    ソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチ
    ル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジ
    ル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−
    ５−イル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，
    ６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６
    −テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１
    ，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロ
    シン、 ・Ｎ−（５−ブロム−７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オ
    キソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブ
    チル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−
    ３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］プロピル
    ］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン、 ・Ｎ−（６−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３
    −［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］プロピル］
    ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン、 ・Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［
    （１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−
    チロシン、 ・Ｎ−（６−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［
    （１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−
    チロシン、 ・Ｎ−（５−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［
    （１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−
    チロシン、 ・Ｎ−（７−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
    １，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
    ロシン、 ・Ｎ−（６−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
    １，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
    ロシン、 ・Ｎ−（５−クロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
    １，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
    ロシン、 ・Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
    １，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
    ロシン、 ・Ｎ−（ナフト［２，３−ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−
    ４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］
    −Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（ナフト［１，２−ｄ］オキサゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−
    ４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］
    −Ｌ−チロシン、 ・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジ
    ル）アミノ］ブチル］−Ｎ−（５−フェニル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｌ−
    チロシン、 ・Ｎ−（６−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
    １，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
    ロシン、 ・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジ
    ル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［５−（トリフルオルメチル）−２−ベンゾオキサ
    ゾリル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−
    ４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］
    −Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−
    ４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］
    −Ｌ−チロシン、 ・Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジ
    ル）アミノ］ブチル］−Ｎ−［５−（トリフルオルメチル）オキサゾロ［４，５
    −ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（６，７−ジフルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−
    ４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］
    −Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（５，７−ジクロル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４
    −［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−
    Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（５，７−ジクロル−６−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４
    −オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ
    ］ブチル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−［５−［（フェニルアミノ）スルホニル］−２−ベンゾオキサゾリル］−
    Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル
    ）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−［５−［（Ｎ−メチルフェニルアミノ）スルホニル］−２−ベンゾオキサ
    ゾリル］−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピ
    リミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（６−クロル−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１
    ，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロ
    シン、 ・Ｎ−（７−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１
    ，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロ
    シン、 ・Ｎ−（５−ブロム−２−ベンゾチアゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（１
    ，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チロ
    シン、 ・Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
    １，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
    ロシン、 ・Ｎ−（５−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
    １，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
    ロシン、 ・Ｎ−（４−ニトロ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
    １，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
    ロシン、 ・Ｎ−（６−エチルスルホニル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ
    −４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル
    ］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（４，５，６，７−テトラフルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［
    ４−オキソ−４−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミ
    ノ］ブチル］−Ｌ−チロシン、 ・Ｎ−（４−メチル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［（
    １，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−チ
    ロシン、 ・Ｎ−（５−メトキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［
    （１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ−
    チロシン、 ・Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−
    ［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ
    −チロシン、 ・Ｎ−（６−ヒドロキシ−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−
    ［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］ブチル］−Ｌ
    −チロシン、 ・Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ−３−［（１，
    ４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］プロピル］ベンゾイル
    ］アミノ］−Ｌ−アラニン、 ・Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−３−［［４−［３−オキソ
    −３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ］プロピ
    ル］ベンゾイル］アミノ］−Ｌ−アラニン、 ・Ｎ−（７−フルオル−２−ベンゾオキサゾリル）−Ｏ−［４−オキソ−４−［
    （５−ヒドロキシ−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミニジル）アミノ
    ］ブチル］−Ｌ−チロシン。
14. 【請求項１４】 式（Ｉ）の化合物の逆合成によって誘導できる２種以上の
    断片をカップリングすることからなる請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ
    ）の化合物の製造方法。
15. 【請求項１５】 次式（II）： 【化８】 （ここで、Ｒ₁、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ₄、Ｒ₆及びｑは式（Ｉ）について
    請求項１に記載の通りであり、適当ならば、官能基は先駆物質の形又は保護され
    た形である） のカルボン酸又はカルボン酸誘導体を次式： Ｒ₅−Ｈａｌ 又は Ｒ₅−ＳＭｅ （ここで、Ｒ₅は式（Ｉ）において請求項１に記載の通りであり、Ｈａｌはハロ
    ゲンを表わし、適当ならば官能基は先駆物質の形又は保護された形である） の複素環と反応させ、次いで先駆物質の形又は保護された形で存在し得る官能基
    を式（Ｉ）の化合物中に存在する基に転化することを含む請求項１４に記載の方
    法。
16. 【請求項１６】 請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び
    （又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグよりなる薬剤
    。
17. 【請求項１７】 請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び
    （又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグと１種以上の
    賦形剤とを含む製薬組成物。
18. 【請求項１８】 請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び
    （又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグよりなる、ビ
    トロネクチン受容体に対して拮抗活性を持つ薬剤。
19. 【請求項１９】 請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び
    （又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグよりなる、骨
    吸収に対して阻害活性を持ち又は骨粗鬆症の治療若しくは予防のための薬剤。
20. 【請求項２０】 請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び
    （又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグよりなる、腫
    瘍の成長又は癌の転移に対して阻害活性を持つ薬剤。
21. 【請求項２１】 請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び
    （又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグよりなる、抗
    炎症活性を持ち又は心臓血管障害、狭窄の再発、動脈硬化症、ネフロパシー若し
    くは網膜症の治療若しくは予防のための薬剤。
22. 【請求項２２】 請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び
    （又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグの骨粗鬆症の
    治療若しくは予防を意図した薬剤の製造への使用。
23. 【請求項２３】 請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び
    （又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグの腫瘍の成長
    又は癌の転移を阻害させるための薬剤の製造への使用。
24. 【請求項２４】 請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物及び
    （又は）その製薬上許容できる塩類及び（又は）そのプロドラッグの炎症性障害
    、心臓血管障害、狭窄の再発、動脈硬化症、ネフロパシー又は網膜症のの予防又
    は治療のための薬剤の製造への使用。