JP4546584B2 - 新規な骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体のアンタゴニスト - Google Patents

新規な骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体のアンタゴニスト Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩、これらの化合物を含有する医薬製剤、これらの化合物を製造する方法、および医薬としての、特に破骨細胞による骨吸収（bone reabsorption）の阻害剤としての、腫瘍成長および腫瘍転移の阻害剤としての、炎症阻害剤としての、アテローム性動脈硬化症または再狭窄のような心臓血管疾患を治療または予防するための、腎症および網膜症、例えば糖尿病網膜症を治療または予防するためのそしてまた細胞−細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロネクチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用に基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体アンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用に関するものである。さらに、本発明は、少なくとも部分的に望ましくない程度の骨吸収、脈管形成または平滑血管筋系の細胞の増殖に関連した疾患を軽減または治療する医薬としての式Ｉの化合物およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩およびこれらの化合物を含有する医薬製剤の使用に関するものである。
【０００２】
ヒトの骨は、骨吸収および骨合成を包含する再形成の連続的な動的プロセスを受ける。これらのプロセスは、この目的に対して特異的である型の細胞によって制御される。骨合成は、骨芽細胞による骨基質の沈着に基づきそして一方、骨吸収は破骨細胞による骨基質の破壊に基づく。骨疾患の大部分は、骨形成と骨吸収との間のバランスが妨げられることによる。
骨粗鬆症は、骨基質の喪失により特徴づけられる。活性化された破骨細胞は、骨基質を破壊する４００μmまでの直径を有する多核細胞である。活性化された破骨細胞は、それ自体、骨基質の表面に接着しそして細胞膜と骨基質との間の領域である、いわゆる、密封帯域（sealing zone）中に蛋白質分解酵素および酸を分泌する。酸環境およびプロテアーゼは、骨の破壊を起こす。
【０００３】
式Ｉの新規な化合物は、破骨細胞による骨吸収を阻害する。この新規な化合物を使用することのできる骨疾患は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、例えば転移により誘発されたオステオペニア、歯疾患、上皮小体機能亢進症、リュウマチ様関節炎における関節周囲の侵食およびパジェット病である。
さらに、式Ｉの化合物は、グルココルチコイド治療、ステロイド治療またはコルチコステロイド治療によってまたは性ホルモンの欠乏によって起こる骨疾患の軽減、回避または治療に対して使用することができる。すべてのこれらの疾患は、骨合成と骨破壊との間のアンバランスによる骨喪失によって特徴づけられる。研究は、骨に対する破骨細胞の接着が、破骨細胞の細胞表面上のインテグリン受容体によって制御されるということを証明する。
【０００４】
インテグリンは、とりわけ血小板上のフィブリノゲン受容体αIIbβ3およびビトロネクチン受容体αVβ3を包含する受容体のスーパーファミリーである。ビトロネクチン受容体αVβ3は、内皮細胞、平滑血管筋系の細胞、破骨細胞および腫瘍細胞のような多数の細胞の細胞表面上で発現する膜糖蛋白質である。破骨細胞膜上で発現するαVβ3ビトロネクチン受容体は、骨に対する接着および骨吸収のプロセスを制御しそして結果として骨粗鬆症の原因となる。
これに関連して、αVβ3は、トリペプチドモチーフＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（またはＲＧＤ）を含有するオステオポンチン、骨シアロプロティンおよびトロンボスポンジンのような骨基質蛋白質に結合する。
【０００５】
Hortonおよび共同研究者は、破骨細胞および破骨細胞の移動による歯破壊を阻害するＲＧＤペプチドおよび抗−ビトロネクチン受容体（２３Ｃ６）を記載している（Horton等、 Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368)。J. Cell Biol. 1990, 111, 1713において、Sato等は、ヘビ毒からのＲＧＤペプチドであるエチスタチンは、組織培養における骨吸収の強力な阻害剤および骨に対する破骨細胞の接着の阻害剤であることを報告している。Fischer等（Endocrinology, 1993, 132, 1411）は、ラットにおいて、エチスタチンはまた生体内において骨吸収を阻害するということを照明することができた。
【０００６】
大動脈の平滑血管筋系のヒトの細胞上のαVβ3ビトロネクチン受容体は、新内膜（neointima）へのこれらの細胞の移動を刺激する。このプロセスは、最終的に血管形成術後アテローム性動脈硬化症および再狭窄を招く（Brown等、Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815）。
さらに、式Ｉの化合物は、上述した疾患の治療に有効である剤のキャリヤーとして使用し、このようにして上記剤を所望の標的に特異的に移動することができる（＝薬剤標的輸送。例えばTargeted Drug Delivery, R.C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 100, Ed. Born, G.V.R. et al, Springer Verlag参照）。
【０００７】
Brooks等（Cell 1994, 79, 1157）は、αVβ3に対する抗体またはαVβ3アンタゴニストは、脈管形成中血管細胞のアポプトシスを誘発することによって腫瘍を縮小することができるということを証明した。Chersh等（Science 1995, 270, 1500）は、ラットの目におけるｂＦＧＦ−誘発脈管形成プロセスを阻害する抗−αVβ3抗体またはαVβ3アンタゴニストを記載している。これらの物質のあるものは、網膜症の治療において治療的価値を有している。
【０００８】
ＥＰ−Ａ ４４９ ０７９、ＥＰ−Ａ ５３０ ５０５、ＥＰ−Ａ ５６６ ９１９およびＷＯ ９３／１８０５７は、ヒダントイン誘導体を記載しそしてＷＯ ９５／１４００８は置換された５−員環の複素環化合物を記載しており、これら両方の化合物の群は血小板凝集−阻害作用を示す。
特許出願ＷＯ ９４／１２１８１は、芳香族または非芳香族環系を記載しそしてＷＯ ９４／０８５７７は置換された複素環化合物を記載しており、これら両方の化合物の群はフィブリノゲン受容体アンタゴニストおよび血小板凝集の阻害剤として作用する。ＥＰ−Ａ−５２８ ５８６およびＥＰ−Ａ−５２８ ５８７は、アミノアルキル−置換またはヘテロシクリル−置換フェニルアラニン誘導体を記載しそしてＷＯ ９５／３２７１０は、アリール誘導体を記載しており、これらのすべての化合物の群は破骨細胞による骨吸収の阻害剤として作用する。ＷＯ９５／２８４２６は、骨吸収、脈管形成および再狭窄の阻害剤として作用するＲＧＤペプチドを記載している。ＷＯ ９６／００５７４は、ベンゾジアゼピンを記載しそしてＷＯ ９６／００７３０はフィブリノゲン受容体アンタゴニストテンプレート、特に窒素を有する５−員環に結合しているベンゾジアゼピンを記載しており、これら両方の化合物の群は、ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして作用する。
【０００９】
本発明は、式Ｉ
【化１５】
Figure 0004546584
の５−員環の複素環化合物およびその生理学的に許容し得る塩に関するものである。
【００１０】
上記式において、
Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃ、
【化１６】
Figure 0004546584
〔式中、環系
【化１７】
Figure 0004546584
は、Ｎ、ＯおよびＳの群からの１個または２個の異種原子を含有し、１個または１個より多く飽和または不飽和でありそしてＲ16からの１〜３個の置換分により置換されているかまたは１個または２個の二重に結合したＯまたはＳにより置換されていることができる〕であり；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ2−であり；
Ｚは、Ｎ(Ｒ0)、Ｏ、Ｓまたは−ＣＨ2−であり；
Ａは、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ8）−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−(Ｃ5−Ｃ14)−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ5−Ｃ14)−アリーレン−、−ＣＯ−、(Ｃ5−Ｃ14)−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または−(Ｃ5−Ｃ14)−アリーレン−Ｓ(Ｏ)n−〔これらの基は、それぞれの場合において、ＮＲ2により置換されていてもよくそして（または）−(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル−ＣＯ−ＮＲ2−(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル−ＣＯ−ＮＲ2−または−ＣＯ−ＮＲ2−(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイルのように１個または２個の（Ｃ1−Ｃ8）−アルカンジイルにより置換されていてもよい〕であり；
Ｂは、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリーレン、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−、−Ｃ(Ｏ)−、ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＲ2＝ＣＲ3−〔これらの基は、それぞれの場合において、
【００１１】
【化１８】
Figure 0004546584
または−(ＣＨ2)2−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−のように１個または２個の(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイルにより置換されていてもよい〕でありまたは１個または２個の窒素原子を含有しそして１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは二重に結合した酸素または硫黄により置換されていてもよい５−または６−員の飽和または不飽和の環の２価の基であり；
Ｄは、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリーレン、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−または−ＣＨ(ＯＨ)−〔これらの基は、それぞれの場合において
【００１２】
【化１９】
Figure 0004546584
−フェニレン−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−または−(ＣＨ2)2−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ2−のように１個または２個の(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または(Ｃ5−Ｃ6)−アリーレンにより置換されていてもよい〕であり；
Ｅは、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケンジイル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキンジイル、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ3)−アルカンジイルまたは(Ｃ1−Ｃ3)−アルカンジイル−フェニレンであり；
Ｆは、Ｄとして定義された通りであり；
Ｇは、
【００１３】
【化２０】
Figure 0004546584
であり；
Ｌは、Ｃ(Ｒ16)またはＮであり；
Ｒ0は、Ｈ、場合によっては１個または１個より多くの弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−Ｃ(Ｏ)−または(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)〔アルキル基は、１個または１個より多くの弗素により置換されることができる〕であり；
Ｒ1は、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ−(＝ＮＲ2)−ＮＲ2または場合によってはＮ、ＯおよびＳの群から選択された１〜４個の異種原子を含有していてもよくそして場合によっては１個または１個より多くのＲ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15の群からの置換分により置換されていてもよい４〜１４−員の単環式または多環式の芳香族または非芳香族環系であり；
Ｒ2およびＲ3は、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１個または１個より多くの弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、ＨＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−ＮＲ8−または(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニルであり；
【００１４】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、相互に独立して、Ｈ、弗素、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、またはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＳＲ9、Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＲ9、Ｒ8ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9またはＲ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ9であり；
Ｒ8は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ14)アリールまたは(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル〔アルキル基は、１個または１個より多くの弗素により置換されていることができる〕であり；
Ｒ9は、単一の直接的結合または(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイルであり；
Ｒ10は、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｓ)Ｒ11、Ｓ(Ｏ)nＲ11、Ｐ(Ｏ)Ｒ11 nまたはＮ、ＯおよびＳの群からの１、２、３または４個の異種原子を含有する４〜８−員の飽和または不飽和の複素環例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリルであり；
Ｒ11は、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ14)−アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル）アミノ、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ8)−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシまたは(Ｃ5−Ｃ14)−アリールアミノまたはＬ−またはＤ−アミノ酸であり；
【００１５】
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１個または１個より多くの弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−Ｒ9、ＨＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)、＝Ｏまたは＝Ｓでありそして基Ｒ12〜Ｒ15からの２個の隣接置換分は、一緒になって、−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−または−ＯＣ(ＣＨ3)2Ｏ−であることができ；
Ｒ16は、Ｈ、場合によっては１個または１個より多くの弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ20)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ20)−アルキニルであり；
ｍは、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは、１または２であり；
ｐおよびｑは、相互に独立して、０または１であり；
但し、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)またはＲ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝ＣがＲ1−Ｋ−Ｃ(Ｒ16)またはＲ1−Ｋ−ＣＨ＝Ｏ(Ｒ16＝Ｈ)〔この場合において、
Ｒ1は、Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ2)p、Ｘ1−ＮＨ−(ＣＨ2)pまたは４−イミダゾリル−ＣＨ2−（ｐは０〜３の整数であることができる）であり、
【００１６】
Ｘは、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシまたはアミノ（Ｘ中のアリール基は場合によっては１個または１個より多くの置換分により置換されていてもよい純粋な炭素環である）であり、
Ｘ1は、(Ｃ4−Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ4−Ｃ14)−アリールオキシカルボニル、(Ｃ4−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ4−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシまたはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)（式中、Ｒ′およびＲ″は、相互に独立してＸの意義を有しそしてＸ1中のアリール基は、場合によっては１個または１個より多くの置換分により置換されていてもよい純粋な炭素環である）であり、
Ｋは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルカンジイル、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルフェニレン、フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケンジイルまたは１個または２個の窒素原子を含有しそして１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは二重に結合した酸素または硫黄により置換されていてもよい５−または６−員の飽和または不飽和環の２価の基である〕の化合物を除く。
【００１７】
置換分中にみられるアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状でありそして飽和である。同じことは、これから誘導された基、例えばアルコキシにも相当するやり方で適用される。シクロアルキルは、単環式、二環式または三環式である。
単環式シクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチルおよびシクロオクチルである。しかしながら、これらのシクロアルキル基は、例えば(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルにより置換されていてもよい。あげることのできる置換されたシクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシルおよび２,３−ジメチルシクロペンチルである。
【００１８】
二環式および三環式シクロアルキル基は、置換されていないかまたは何れかの適当な位置において、１個または２個以上のオキソ基および（または）１個または２個以上の同一または異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基、例えばメチル基またはイソプロピル基、好ましくはメチル基により置換されている。二環式または三環式基の遊離結合は、分子中の何れかの位置に位置することができる。その結果、これらの基は、ブリッジヘッド原子またはブリッジ中の原子により結合することができる。遊離結合は、また、何れかの立体化学位置、例えばエキソ位置またはエンド位置に位置することもできる。
【００１９】
二環式環系のもとの化合物の例は、ノルボルナン（＝ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）、ビシクロ〔２.２.２〕オクタンおよびビシクロ〔３.２.１〕オクタンである。オクタン基によって置換されている系の例は、樟脳（＝１,７,７−トリメチル−２−オキソビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）である。
三環式系のもとの化合物の例は、トウィスタン（＝トリシクロ〔４.４.０.０3.8〕デカン）、アダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.１3.7〕デカン）、ノルアダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.０3.7〕ノナン）、トリシクロ〔２.２.１.０2.6〕ヘプタン、トリシクロ〔５.３.２.０4.9〕ドデカン、トリシクロ〔５.４.０.０2.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔５.５.１.０3.11〕トリデカンである。
【００２０】
アリールの例は、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルであって、１−ナフチル、２−ナフチルおよび特にフェニルが好ましい。アリール基、特にフェニル基は、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、例えば弗素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−ＯＣ(ＣＨ3)2Ｏ−、シアノ、ヒドロキカルボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、(Ｒ17Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、(Ｒ17Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−（式中、Ｒ17はＨ、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルである）またはテトラゾリルの群からの１個または１個より多くの、好ましくは１、２または３個の同一または異なる基により置換されていてもよい。
【００２１】
モノ置換されたフェニル基においては、置換分は、２−位、３−位または４−位置、好ましくは３−位多くの４−位に位置することができる。フェニルが２度置換されている場合は、置換分は、相互に関して１,２−位、１,３−位または１,４−位にすることができる。好ましくは、２度置換されているフェニル基においては、置換分は、結合部位を基にして３および４−位配列されている。
アリール基は、また、１〜５個の炭素原子が１〜５個の異種原子によって置換されていてもよい単環式または多環式芳香族環系、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、β−カルボリニル、またはこれらの基のベンゾ縮合した、シクロペンタ−縮合した、シクロへキサ−縮合したまたはシクロヘプタ−縮合した誘導体であることもできる。これらの複素環は、上述した炭素環式アリール系と同じ置換分によって置換されていてもよい。
【００２２】
このアリール基の系において、好ましい基は、Ｎ、ＯおよびＳの群からの１〜３個の異種原子を有しそして(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、弗素、Ｃｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、トリフルオロメチル、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシまたはベンジルの群からの１〜３個の置換分により置換されていてもよい単環式または二環式の芳香族環系である。
これに関連して、特に好ましいアリール基は、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルまたはベンジルオキシの群からの１〜２個の置換分により置換されていてもよいＮ、ＯおよびＳの群からの１〜３個の異種原子を有する単環式または二環式の芳香族５〜１０−員環系である。
【００２３】
上述したことは、相当するやり方で、アルキル、シクロアルキルおよびアリールから誘導される２価の基、例えばアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、シクロアルカンジイルおよびアリーレンに適用される。
ベンジルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノなどのような新油性の基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7を有する式Ｉの化合物も、また好ましい。
【００２４】
さらに、Ｒ1が、場合によってはＮ、ＯおよびＳの群からの１〜４個の異種原子を含有していてもよいそして場合によってはＲ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15の群からの１個または１個より多くの置換分により置換されていてもよい４〜１４−員の単環式または多環式の芳香族または非芳香族環系、例えば
【００２５】
【化２１】
Figure 0004546584
【００２６】
【化２２】
Figure 0004546584
（式中、Ｙ′はＮＲ2、ＯまたはＳである）である式Ｉの化合物が好ましい。
【００２７】
Ｌ−またはＤ−アミノ酸は、天然または非天然のアミノ酸である。α−アミノ酸が好ましい。例としてあげることのできるこれらのアミノ酸は、（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Volume XV／1 and 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照)：
Ａａｄ、Ａｂｕ、γＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、(Ｃｙｓ)2、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈｌｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、第３−ブチルグリシン（Ｔｂｇ）、ネオペンチルグリシン（Ｎｐｇ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２−チエニルアラニン（Ｔｈｉａ）、２,２−ジフェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢酸および２−（ｐ−クロロフェニル）アミノ酢酸；
【００２８】
および、さらに：
ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン酸；１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；２−アザビシクロ〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ〔２.２.１〕−ヘプタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カルボン酸；２−アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボン酸；２−アザスピロ〔４.５〕デカン−３−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２.２.２〕オクタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；２−アザトリシクロ〔４.３.０.１6,9〕デカン−３−カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸；２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸；テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸；イソキサゾリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３−カルボン酸およびヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（これらは場合によっては置換されていてもよい）（以下の式参照）：
【００２９】
【化２３】
Figure 0004546584
である。
【００３０】
上述した基を基礎にした複素環は例えば、ＵＳ−Ａ−４,３４４,９４９；ＵＳ−Ａ ４,３７４,８４７；ＵＳ−Ａ ４,３５０,７０４；ＥＰ−Ａ ２９,４８８；ＥＰ−Ａ ３１,７４１；ＥＰ−Ａ ４６,９５３；ＥＰ−Ａ ４９,６０５；ＥＰ−Ａ ４９,６５８；ＥＰ−Ａ ５０,８００；ＥＰ−Ａ ５１,０２０；ＥＰ−Ａ ５２,８７０；ＥＰ−Ａ ７９,０２２；ＥＰ−Ａ ８４,１６４；ＥＰ−Ａ ８９,６３７；ＥＰ−Ａ ９０,３４１；ＥＰ−Ａ ９０,３６２；ＥＰ−Ａ １０５,１０２；ＥＰ−Ａ １０９,０２０；ＥＰ−Ａ １１１,８７３；ＥＰ−Ａ ２７１,８６５およびＥＰ−Ａ ３４４,６８２に記載されている。
さらに、アミノ酸は、また、エステルまたはアミド、例えばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、第３ブチルエステル、ベンジルエステル、エチルアミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−(Ｃ2−Ｃ8)−アルキルアミドとして与えることもできる。
【００３１】
アミノ酸の官能基は、保護することができる。ウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保護基のような適当な保護基が、Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, No.3, 14-23頁およびBuellesbach, Kontakte (Merck) 1980, No.1, 23-35頁に記載されている。特にあげることのできる保護基は、Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ(ＮＯ2)、Ｚ(Ｈａｌn)、Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、第３ブチル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔである。
【００３２】
式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、特に医薬的に使用できるまたは非毒性の塩である。これらの塩は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａを使用してそしてまた生理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンを使用して、酸性基、例えばカルボキシルを含有する式Ｉの化合物から形成される。
塩基性基、例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を含有する式Ｉの化合物は、無機酸、例えば塩酸、硫酸または燐酸とそしてまた有機カルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸と塩を形成する。
【００３３】
式Ｉの新規な化合物は、光学的に活性な炭素原子を含有することができそしてこれらは相互に独立してＲまたはＳ配置を有することができる。その結果、これらの化合物は、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態でまたはエナンチオマー混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在することができる。純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物そしてまたジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物の何れも、本発明の要旨の一部である。
式Ｉの新規な化合物は移動できる水素原子を含有することができそしてその結果、異なる互変異性形態で存在することができる。これらの互変異性体もまた本発明の要旨の一部である。
【００３４】
Ａ、ＤまたはＦが、相互に独立して−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−でありそして（または）Ｂが−ＣＲ2＝ＣＲ3−でありそして（または）ＷがＲ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃまたは
【化２４】
Figure 0004546584
である場合は、式Ｉの新規な化合物はＥ／Ｚ異性体混合物として存在することができる。本発明は、純粋なＥまたはＺ異性体およびＥ／Ｚ異性体混合物に関する。Ｅ／Ｚ異性体を包含するジアステレオマーはクロマトグラフィーによって個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、キラル相上のクロマトグラフィーによってまたはラセミ体分割によって２種のエナンチオマーに分離することができる。
【００３５】
Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃ、
【化２５】
Figure 0004546584
〔式中、環系
【化２６】
Figure 0004546584
は、ＮおよびＯの群からの１個または２個の異種原子を含有し、１個の飽和または不飽和であってもよくそしてＲ16からの１個または２個の置換分により置換されていてもよい〕であり；
Ｙが、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ2−であり；
Ｚが、−Ｎ(Ｒ0)、Ｏまたは−ＣＨ2−であり；
Ａが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−(Ｃ5−Ｃ12)−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、Ｓ(Ｏ)n−、−(Ｃ5−Ｃ12)−アリーレン−、−ＣＯ−、−(Ｃ5−Ｃ12)−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−(Ｃ5−Ｃ12)−アリーレン−Ｓ(Ｏ)n−〔これらの基は、それぞれの場合において、ＮＲ2により置換されていてもよくそして（または）１個または２個の(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイルにより置換されていてもよい〕であり；
Ｂが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ8)−アリーレン、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｏ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−〔これらの基は、それぞれの場合において、１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルにより置換されていてもよい〕であり；
Ｄが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ8)−アリーレン、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−〔これらの基は、それぞれの場合において、１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または(Ｃ5−Ｃ6)−アリーレンにより置換されていてもよい〕であり；
Ｅが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイル、(Ｃ2−Ｃ4)−アルケンジイル、(Ｃ2−Ｃ4)−アルキンジイル、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ2)−アルカンジイルまたは(Ｃ1−Ｃ2)−アルカンジイルフェニレンであり；
Ｆが、Ｄとして定義した通りであり；
Ｇが、
【００３６】
【化２７】
Figure 0004546584
であり；
Ｌが、Ｃ(Ｒ16)またはＮであり；
Ｒ0が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｃ(Ｏ)、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−Ｃ(Ｏ)または(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)〔アルキル基は、１個または１個より多くの弗素により置換されていてもよい〕であり；
Ｒ1が、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ3−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ−(＝ＮＲ2)−ＮＲ2または場合によってはＮ、ＯおよびＳの群からの１〜４個の異種原子を含有していてもよくそして場合によっては１個または１個より多くのＲ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15の群からの置換分により置換されていてもよい４〜１０−員の単環式または多環式の芳香族または非芳香族環系であり；
【００３７】
Ｒ2およびＲ3が、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１個または１個より多くの弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、ＨＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−ＮＲ8−または(Ｃ1−Ｃ10)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニルであり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、相互に独立して、Ｈ、弗素、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＳＲ9、Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＲ9、Ｒ8ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ9であり；
Ｒ8が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ12)アリールまたは(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル〔アルキル基は１個または１個より多くの弗素により置換されていてもよい〕であり；
【００３８】
Ｒ9が、単一の直接的結合または(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり；
Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｓ)Ｒ11、Ｓ(Ｏ)nＲ11、Ｐ(Ｏ)Ｒ11 nまたはＮ、ＯおよびＳの群からの１、２、３または４個の異種原子を含有する４〜８−員の飽和または不飽和の複素環であり；
Ｒ11が、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ12)−アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノまたは(Ｃ1−Ｃ6)−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシであり；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15が、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１個または１個より多くの弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、ＨＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ3)−ＮＲ2−、＝Ｏまたは＝Ｓでありそして基Ｒ12〜Ｒ15からの２個の隣接置換分は、また一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−または−ＯＣ(ＣＨ3)2Ｏ−であってもよく；
Ｒ16が、Ｈ、場合によっては１個または１個より多くの弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ8)−アルキニルであり；
ｍが、３、４または５であり；
ｎが、１または２であり；そして
ｐおよびｑが、相互に独立し０または１である式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩が好ましい。
Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃまたは
【００３９】
【化２８】
Figure 0004546584
であり；
Ｙが、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ2−、好ましくはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；
Ｚが、Ｎ(Ｒ0)または−ＣＨ2−、好ましくはＮ(Ｒ0)であり；
Ａが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、(Ｃ5−Ｃ10)−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、(Ｃ5−Ｃ10)−アリーレン−、−ＣＯ−、−(Ｃ5−Ｃ10)−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−または−ＣＲ2＝ＣＲ3〔これらの基は、それぞれの場合において、ＮＲ2により置換されていてもよくそして（または）１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルにより置換されていてもよい〕であり；
Ｂが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ6)−アリーレン、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｏ−または−ＣＲ2＝ＣＲ3−〔これらの基は、それぞれの場合において、１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルにより置換されていてもよい〕であり；
【００４０】
Ｄが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ6)−アリーレン、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−〔これらの基は、それぞれの場合において、１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルにより置換されていてもよい〕であり；
Ｅが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイルまたは(Ｃ2−Ｃ4)−アルケンジイルであり；
Ｆが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−〔これらの基は、それぞれの場合において１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルにより置換されていてもよい〕であり；
【００４１】
Ｇが、
【化２９】
Figure 0004546584
であり；
Ｌが、Ｃ(Ｒ16)またはＮであり；
Ｒ0が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキルメチル−Ｃ(Ｏ)−、フェニル−Ｃ(Ｏ)またはベンジル−Ｃ(Ｏ)〔アルキル基は１〜６個の弗素により置換されていてもよい〕であり;
Ｒ1が、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−
【００４２】
【化３０】
Figure 0004546584
【００４３】
【化３１】
Figure 0004546584
（式中、Ｙ′はＮＲ2、ＯまたはＳである）であり；
Ｒ2およびＲ3が、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１個または１個より多くの、好ましくは１〜６個の弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−Ｒ9、Ｒ8ＮＨＲ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)またはＨ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、相互に独立して、Ｈ、弗素、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−Ｒ9、Ｒ8ＮＨＲ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ9、Ｒ8ＮＨＳ(Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8ＮＨＳ(Ｏ)nＲ9であり；
【００４４】
Ｒ8が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリールまたは(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル〔アルキル基は、１〜６個の弗素原子により置換されていてもよい〕であり；
Ｒ9が、単一の直接的結合または(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり；
Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｓ(Ｏ)nＲ11またはＰ(Ｏ)Ｒ11 nであり；
Ｒ11が、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ10)−アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ＮＨ2またはモノ−またはジ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノであり；
Ｒ12、Ｒ13およびＲ14が、Ｈ、場合によっては１個または１個より多くの弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ9、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−または＝Ｏでありそして基Ｒ12〜Ｒ14からの２個の隣接置換分は、また、一緒になって、−ＯＣＨ2Ｏ−または−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−であってもよく；
Ｒ16が、Ｈ、１〜６個の弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルであり；
ｍが、３、４または５であり；
ｎが、１または２であり；そして
ｐおよびｑが、相互に独立して０または１である式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩が特に好ましい。
【００４５】
Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)またはＲ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−ＣＨ＝Ｃであり;
Ｙが、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；
Ｚが、Ｎ(Ｒ0)であり；
Ａが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−または−Ｎ＝ＣＲ2〔これらの基は、それぞれの場合において、ＮＨにより置換されていてもよくそして（または）１個または２個の(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイルにより置換されていてもよい〕であり；
Ｂが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイル、フェニレン、ピリジン、チオフェンまたはフランの２価の基、シクロヘキサンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−または−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−〔これらの基は、それぞれの場合において１個または２個の(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイルにより置換されていてもよい〕であり；
Ｄが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイル、フェニレン、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｒ2Ｎ−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−〔これらの基は、それぞれの場合において、１個または２個の(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイルにより置換されていてもよい〕であり；
Ｅが、単一の直接的結合または(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイルであり；
Ｆが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−〔これらの基は、それぞれの場合において１個または２個の(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイルにより置換されていてもよい〕であり；
【００４６】
Ｇが、
【化３２】
Figure 0004546584
であり；
Ｒ0が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、場合によってはフェニル基上において置換されていてもよい場合によっては置換されたフェニルまたはベンジルであり；
Ｒ1が、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)、
【００４７】
【化３３】
Figure 0004546584
【００４８】
【化３４】
Figure 0004546584
（式中、Ｙ′はＮＨ、ＯまたはＳである）であり；
Ｒ2およびＲ3が、相互に独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−Ｒ9、Ｒ8ＮＨＲ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)またはＨ2Ｃ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、相互に独立して、Ｈ、弗素、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ9またはＲ8Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ9であり；
Ｒ8が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリールまたは(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキルであり；
Ｒ9が、単一の直接的結合または(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり；
Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11であり；
Ｒ11が、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノであり；
Ｒ16が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
ｎが、１または２であり；そして
ｐおよびｑが、相互に独立して０または１である式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩が、非常に特に好ましい。
【００４９】
使用した略号。
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−１,２,３−ベンゾトリアジン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＯＴＵ：Ｏ−〔シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＲＴ：室温
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
【００５０】
一般に、式Ｉの化合物は、例えば、変換合成中に、式Ｉから逆合成的に誘導することのできる２個または３個以上のフラグメントを結合させることによって製造することができる。一般に、式Ｉの化合物を製造する場合は、合成の間、特定の合成工程において望ましくは反応または副反応を起こす官能基を、当業者に知られている合成問題に適応した保護基手段によって一時的にブロックすることが必要である。フラグメント結合の方法は、以下の例に限定されないけれども、一般に式Ｉの化合物を合成するために使用することができる。
【００５１】
例えば、ＦがＣ(Ｏ)ＮＲ2である型
【化３５】
Figure 0004546584
の式Ｉの化合物は、式II
【化３６】
Figure 0004546584
（式中、Ｍは、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、活性化カルボン酸誘導体、例えば酸クロライド、活性エステルまたは混合無水物である)の化合物をＨＮＲ2−Ｇと縮合させることによって製造することができる。２個のフラグメントを縮合させてアミド結合を形成するために、有利には、それ自体既知であるペプチド化学のカップリング法が使用される（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔Methods of Organic Chemistry〕, Volume 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照）。この目的に対して、一般に、存在する反応しないアミノ基は、縮合中可逆性の保護基によって保護することが必要である。同じことは、反応に関与しないカルボキシル基に適用され、この保護基は、好ましくは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ベンジルまたは第３ブチルエステルとして使用される。発生されるアミノ基が、ニトロ基またはシアノ基として存在しそしてカップリング後水素添加によって形成されるにすぎない場合は、アミノ基保護はもはや必要でない。カップリング後、存在する保護基は適当な方法で除去される。例えば、ＮＯ2基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基およびベンジルエステルは、水素添加によって除去することができる。第３ブチル型の保護基は酸性条件下で除去され、一方、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基は第二級アミンを使用して除去される。
【００５２】
【化３７】
Figure 0004546584
がジオキソ−またはチオオキソ−オキソ−置換されたイミダゾリジン環(ＷはＲ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)である）である式Ｉの化合物は、例えばα−アミノ酸またはＮ−置換されたα−アミノ酸または好ましくはそのエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、第３ブチルエステルまたはベンジルエステル、例えば式III
【化３８】
Figure 0004546584
の化合物を、例えば式Ｕ−Ｅ−Ｆ−Ｇ（式中、Ｕはイソシアネート、イソチオシアネートまたはトリクロロメチルカルボニルアミノである）のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させることによって得ることができる。式IV
【００５３】
【化３９】
Figure 0004546584
（式中、Ｖは酸素または硫黄である）の尿素誘導体またはチオ尿素誘導体が得られる。この誘導体を、酸と一緒に加熱してエステル官能を加水分解することによって、型
【化４０】
Figure 0004546584
の式Ｉの化合物に環化する。
【００５４】
ＹがＣ＝ＯまたはＣ＝ＳでありそしてＷがＲ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)である式Ｉの化合物を製造する他の方法の例は、式Ｖ
【化４１】
Figure 0004546584
の化合物とホスゲン、チオホスゲンまたは相当する均等物との反応（S. GoldschmidtおよびM. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231およびC. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439と同様）である。
【００５５】
【化４２】
Figure 0004546584
が型
【化４３】
Figure 0004546584
（式中、ＹはＣ＝ＯまたはＣ＝ＳでありそしてＷがＲ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃである）の複素環である式Ｉの化合物は、例えば、次のスキーム１によって製造される。
【００５６】
【化４４】
Figure 0004546584
式VIIの化合物への式VIの化合物の変換および式VIIIの化合物への式VIIの化合物の変換は、例えばS. Chung-gi等、Tetrahedron Lett 1987, 28(33), 3827またはU. Schmidt等、Angew. Chemie 1984, 53と同様に行うことができる。
【００５７】
式VIIIの化合物を製造する他の選択は、例えば式VIIの化合物をはじめに酸の影響下において環化して式XII
【化４５】
Figure 0004546584
の化合物を形成させそしてその後式XIIの化合物を、Horner-Emmons反応においてＲ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｏと反応させて式VIIIの化合物を形成することからなる。
【化４６】
Figure 0004546584
が型
【化４７】
Figure 0004546584
（式中、Ｗは
【化４８】
Figure 0004546584
である）の複素環である式Ｉの化合物は、例えば次のスキーム２によって製造することができる。
【００５８】
【化４９】
Figure 0004546584
式中、Ｑはハロゲン、メシレート、トシレートなどのような求核的に置換することのできる脱離基である。
【００５９】
式Ｘの化合物への式IXの化合物の変換は、例えば、E. Marinez等、Helv. Chim. Acta 1983, 66(1), 338またはE. W. Logusch等、J. Org. Chem. 1988, 53(17), 4069と同様に行うことができる。
【化５０】
Figure 0004546584
が型
【化５１】
Figure 0004546584
（式中、ＹはＣ＝ＯまたはＣ＝ＳでありそしてＷは
【化５２】
Figure 0004546584
である）の複素環である式Ｉの化合物は例えば次のスキーム３によって製造することができる。
【００６０】
【化５３】
Figure 0004546584
【００６１】
式XIIIの化合物を製造する他の選択は、例えば式VIIの化合物を、酸の影響下において、環化して式XIIの化合物を形成しそしてその後式XIIの化合物を、Horner-Emmons反応において
【化５４】
Figure 0004546584
と反応させて式XIIIの化合物を形成させることからなる。
【００６２】
しかしながら、変換合成中において、個々の置換分Ｒ1、Ａ、Ｂ、Ｄなどの意義によって、まず第一に若干の置換分のみを有する複素環式環系を組み立てそしてそれから例えばフラグメント結合中に残りの置換分を導入することが有利であり得る。例として実施例１の化合物の合成をあげることができる。
【００６３】
【化５５】
Figure 0004546584
しかしながら、この一般的原理はこの一つの例に限定されず、一般的に適用できる。
【００６４】
Ｒ1−Ａが
【化５６】
Figure 0004546584
または型
【化５７】
Figure 0004546584
の環状グアニルヒドラゾンである式Ｉの化合物は、例えば現在の文献からの方法を使用して、例えばN. Desideri等、Arch. Pharm. 325(1992)773-777またはA. Alves等、Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 21(1986)297-304と同様に、例えば
【化５８】
Figure 0004546584
を型Ｏ＝Ｃ(Ｒ2)−のケトンまたはアルデヒドまたは相当するアセタールまたはケタールと縮合させることによって製造される。
【００６５】
適当である場合は、上記のグアニルヒドラゾンは、Ｅ／Ｚ異性体混合物として得ることができる。この異性体混合物は、現在一般に行われているクロマトグラフィー法を使用して分割することができる。
【００６６】
Ｒ1−ＡがＲ−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ2−Ｎ＝Ｃ(Ｒ2)−または単環または多環を含有する型
【化５９】
Figure 0004546584
の系である式Ｉの化合物は、同様な方法で得ることができる。
【００６７】
Ｒ10がＳＯ2Ｒ11である式Ｉの化合物は、例えば文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E 12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 1058ff参照)から既知の方法によりＲ10が、ＳＨである式Ｉの化合物を酸化してＲ10がＳＯ3Ｈである式Ｉの化合物を得ることによって製造される。それから、直接または相当するスルホン酸ハライドを経て、エステル化またはアミド結合によってＲ10がＳＯ2Ｒ11（Ｒ11≠ＯＨ）である式Ｉの化合物を得る。必要な場合は、分子中の酸化−感受性基、例えばアミノ、アミジノまたはグアニジノ基は、酸化を実施する前に適当な保護基で保護する。
【００６８】
Ｒ10がＳ(Ｏ)Ｒ11である式Ｉの化合物は、例えばＲ10がＳＨである式Ｉの化合物を相当するスルフィド（Ｒ10はＳ-である）に変換しそして次にこれらをメタ−クロロ過安息香酸で酸化してスルフィン酸（Ｒ10はＳＯ2Ｈである）を形成させることによって製造される（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E 11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 618 ff参照)。この酸から文献から知られている方法を使用して、相当するスルフィン酸エステルまたはアミド（Ｒ10はＳ(Ｏ)Ｒ11(Ｒ11≠ＯＨ）である）を製造することができる。一般に、Ｒ10が、Ｓ(Ｏ)nＲ11（ｎは１または２である）である式Ｉの化合物を製造するための文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E 11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 618 ffまたはVol. E 11/2, Stuttgart 1985, p.1055 ff参照)から知られている他の方法も使用することができる。
【００６９】
Ｒ10がＰ(Ｏ)Ｒ11 n（ｎは１または２である）である式Ｉの化合物は、文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vols. E 1 and E 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982参照)から知られている方法を使用して適当なプレカーサーから合成される。標的分子に適応した合成方法が選択される。
【００７０】
Ｒ10がＣ(Ｓ)Ｒ11である式Ｉの化合物は、文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E 5/1 and E 5/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985参照）から知られている方法を使用して製造することができる。
【００７１】
Ｒ10がＳ(Ｏ)nＲ11（ｎは１または２である）、Ｐ(Ｏ)Ｒ11 n（ｎは１または２である）またはＣ(Ｓ)Ｒ11である式Ｉの化合物は、また、上述したようなフラグメント結合によって製造することもできる。この方法は、例えば式ＩのＥ−Ｆ−Ｇが例えば（商業的に入手できる）アミノスルホン酸、アミノスルフィン酸、アミノホスホン酸またはアミノホスフィン酸またはその誘導体例えばエステルまたはアミドを含有する場合に、有利である。
【００７２】
Ｒ1−Ａが、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−Ｎ(Ｒ2)−Ｃ(Ｏ)−または型
【化６０】
Figure 0004546584
の環状アシルグアニジンである式Ｉの化合物は、例えばＷがＱ(Ｏ)Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)−またはＱ(Ｏ)Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃまたは
【化６１】
Figure 0004546584
でありそしてＱが容易に求核的に置換することのできる脱離基である式Ｉの化合物を型
【化６２】
Figure 0004546584
の相当するグアニジン（誘導体）または型
【化６３】
Figure 0004546584
の環状グアニジン（誘導体）と反応させることによって製造することができる。
【００７３】
型Ｑ(Ｏ)Ｃ（式中、Ｑはアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、メチルチオ基、２−ピリジルチオ基または窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルである）の上記活性化酸誘導体は、それ自体既知の方法で、基礎となるカルボニルクロライド（ＱはＣｌである）から有利に得られる。
後者の化合物は、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用して基礎となるカルボン酸（ＱはＯＨである）から製造することができる。
【００７４】
カルボニルクロライド（ＱはＣｌである）のほかに、型Ｑ(Ｏ)Ｃ−の他の活性化酸誘導体は、また、それ自体既知の方法で、基礎となるカルボン酸（ＱはＯＨである）から直接製造することもできる。例えば、メチルエステル（ＱはＯＣＨ3である）は、メタノール中のガス状ＨＣｌで処理することによって得られ、イミダゾリド（Ｑは１−イミダゾリルである）はカルボニルジイミダゾールで処理することによって得られ〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962）参照〕そして混合無水物（Ｑは、Ｃ2Ｈ5ＯＣ(Ｏ)ＯまたはＴｏｓＯである）は、不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下でそれぞれＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを使用して得られる。カルボン酸は、また、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロウニウム−テトラフルオロボレート(“ＴＯＴＵ")〔WeissおよびKrommer, Chemiker Zeitung 98, 817(1974)〕およびペプチド化学において慣用されている他の活性化試薬を使用して活性化することもできる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造する一連の適当な方法は、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley & Sons, 1985), p 350における引用文献に記載されている。
【００７５】
型Ｑ(Ｏ)Ｃ−の活性化カルボン酸誘導体とそれぞれのグアニジン（誘導体）との反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性の不活性有機溶剤中で行われる。これに関連して、メチルエステル（ＱはＯＭｅである）をそれぞれのグアニジンと反応させる場合に、２０℃〜溶剤の沸騰温度の温度におけるメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが価値あることが証明された。型Ｑ(Ｏ)Ｃ−の化合物と塩でないグアニジンとの大部分の反応は、非プロトン性の不活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンおよびジオキサン中で有利に実施される。しかしながら、塩基（例えばＮａＯＨ）を使用する場合は、水もまた、Ｑ(Ｏ)Ｃ−をグアニジンと反応させる場合の溶剤として使用することができる。
【００７６】
ＱがＣｌである場合は、反応は、ハロゲン化水素酸を結合および除去する目的のための酸捕捉剤の存在下で、例えば過剰のグアニジン（誘導体）の形態において有利に実施される。
【００７７】
Ｒ1−ＡがＲ2−Ｃ(＝ＮＲ)−Ｎ(Ｒ2)−Ｃ(Ｏ)−または単環または多環を含有する型
【化６４】
Figure 0004546584
の系である式Ｉの化合物は、同様な方法で得ることができる。
【００７８】
Ｒ1−Ａが、型Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n（式中、ｎは１または２である）または
【化６５】
Figure 0004546584
（式中、ｎは１または２である）のスルホニルグアニジンまたはスルフォキシルグアニジンである式Ｉの化合物は、文献から既知の方法を使用して、S. Birtwell等、J. Chem. Soc.(1946)491またはHouben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E 4, Glorg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, p.620 ffと同様に、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ2Ｈまたは
【化６６】
Figure 0004546584
をＷがＱ−Ｓ(Ｏ)n−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)−またはＱ−Ｓ(Ｏ)n−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃまたは
【化６７】
Figure 0004546584
でありそしてＱが例えばＣｌまたはＮＨ2である式Ｉのスルフィン酸誘導体またはスルホン酸誘導体と反応させることによって製造される。
【００７９】
Ｒ1−Ａが、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n（ｎは１または２である）または単環または多環を含有する型
【化６８】
Figure 0004546584
（式中、ｎは１または２である）の系である式Ｉの化合物は、同様な方法で得ることができる。
【００８０】
Ａが−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−でありそしてＲ1がＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)または上述したそして上述したように置換されていてもよい４〜１４員の単環式または多環式の芳香族または非芳香族環系である式Ｉの化合物は、例えばまず第一に、ＷがＱ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)−またはＱ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃまたは
【化６９】
Figure 0004546584
でありそしてＱが、ＨＮＲ2−、ＨＯまたはＨＳ−である式Ｉの化合物を、使用される炭酸誘導体によって−２０℃と溶剤の沸点との間の温度、好ましくは０℃と６０℃との間の温度で、使用される試薬に対して不活性である溶剤、好ましくはＤＭＦ、ＴＨＦまたはトルエン中で、適当な炭酸誘導体、好ましくはホスゲン、ジホスゲン（クロロギ酸トリクロロメチル）、トリホスゲン（ビス（トリクロロメチル）カーボネート）、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ｉ−ブチル、ビス−（１−ヒドロキシ−１−Ｈ−ベンゾトリアゾル）カーボネートまたはＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールと反応させて、Ｗが
【化７０】
Figure 0004546584
であり、Ｒが−ＮＲ2−、−Ｏ−または−Ｓ−でありそしてＱ′が塩素、エトキシ、イソブトキシ、ベンゾトリアゾール−１−オキシまたは１−イミダゾリルである式Ｉの置換された炭酸誘導体を形成することによって製造される。
【００８１】
これらの誘導体とＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2ＨまたはＲ2−Ｃ（＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｈまたは単環または多環を含有する型
【化７１】
Figure 0004546584
の系との反応は、アシルグアニジン（誘導体）の製造に関連して上述したように行われる。
【００８２】
ＦがＲ2Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2またはＲ2Ｎ−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2である式Ｉの化合物は、例えば、文献から知られている方法を使用して型
【化７２】
Figure 0004546584
の化合物をイソシアネートＯＣＮ−ＧまたはイソチオシアネートＳＣＮ−Ｇと反応させることによって製造される。
【００８３】
ＦがＣ(Ｏ)ＮＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−である式Ｉの化合物は、文献から知られている方法によって、例えば
【化７３】
Figure 0004546584
（ＱはＯＨ、Ｃｌ、ＯＭｅなどのような求核的に容易に置換することのできる脱離基である）をＨＲ2Ｎ−ＧまたはＨＯ−Ｇと反応させることによって得ることができる。
【００８４】
Ｒ1−Ａが型
【化７４】
Figure 0004546584
の単環または多環からなる式Ｉの化合物は、例えば文献〔例えばA. F. Mckay等、 J. Med. Chem. 6(1963)587, M. N. Buchman等、J. Am. Chem. Soc. 71(1949), 766, F. Jung等、J. Med. Chem. 34(1991)1110またはG. Sorba等、Eur. J. Med. Chem. 21(1986), 391参照〕から知られている方法を使用して、ＷがＨＲ2Ｎ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)−またはＨＲ2Ｎ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃまたは
【化７５】
Figure 0004546584
である式Ｉの化合物を型
【化７６】
Figure 0004546584
（式中、ＸはハロゲンまたはＳＨ、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3ＨまたはＨＮ−ＮＯ2のような求核的に置換することのできる脱離基である）の単環または多環と反応させることによって製造することができる。
【００８５】
Ｒ1−Ａが型
【化７７】
Figure 0004546584
の単環または多環からなる式Ｉの化合物は、例えば文献〔例えば、T. Hiroki等、Synthesis(1984)703またはM. Purkayastha等、Indian J. Chem. Sect. B30(1991)646〕から知られている方法を使用して、ＷがＨＲ2Ｎ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)−またはＨＲ2Ｎ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃまたは
【化７８】
Figure 0004546584
である式Ｉの化合物を型
【化７９】
Figure 0004546584
（式中、Ｘは−ＳＣＨ3のような脱離基である）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００８６】
Ｒ1−Ａがビス−アミノトリアゾールまたはビス−アミノオキサジアゾール基である式Ｉの化合物は、例えばP. J. Garrett等、Tetrahedron 49(1993)165またはR. Lee Webb等、J. Heterocyclic Chem. 24(1987)275に記載されているようにして、次の反応順序によって製造することができる。
【００８７】
【化８０】
Figure 0004546584
文献から知られている製造方法は、例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition(John Wiley & Sons, 1985)に記載されている。
【００８８】
式Ｉの化合物およびこれらの化合物の生理学的に許容し得る塩は、単独でまたは相互の混合物としてまたは経腸的または非経口的使用を可能にしそして慣用の医薬的に問題のない担体物質および補助物質のほかに活性成分として式Ｉの化合物またはその塩の少なくとも１種の化合物の有効量を含有する医薬製剤の形態において医薬として動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与することができる。製剤は普通、治療的に活性な物質約０.５〜９０重量％を含有する。
【００８９】
医薬は、例えばピル、錠剤、ラッカー錠剤、被覆錠剤、顆粒、硬質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液またはエーロゾル混合物の形態で経口的に投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形態で直腸的に、例えば注射用溶液、注入溶液、ミクロカプセルまたはロッドの形態で非経口的に、例えば軟膏またはチンキの形態で経皮的にまたは、例えば鼻用スプレーの形態で鼻的に投与することができる。
【００９０】
医薬製剤は、医薬的に不活性な無機または有機担体物質を使用して、それ自体既知の方法で製造される。例えば、ラクトース、とうもろこし澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、ピル、錠剤、被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルの製造に対して使用することができる。軟質ゼラチンカプセルおよび坐剤に対する担体物質の例は、脂肪、ワックス、半固体および液状のポリオール、天然または硬化油などである。溶液およびシロップの製造に対する適当な担体物質の例は、水、シュクロース、転化糖、グルコース、ポリオールなどである。注射用溶液を製造するための適当な担体物質は、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、植物油などである。ミクロカプセル、移植片またはロッドに対する適当な担体物質は、グリコール酸および乳酸からなる混合重合体である。
【００９１】
活性化合物および担体物質のほかに、医薬製剤は、また、充填剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑走剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘味剤、染料、風味剤または芳香剤、粘稠化剤、希釈剤および緩衝物質、そしてまた、浸透圧を変化する塩、被覆剤または抗酸化剤のような添加剤を含有することができる。医薬製剤は、式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩の２種または３種以上の化合物を含有することができる。医薬製剤は、さらに、式Ｉの少なくとも１種の化合物のほかに、１種または２種以上の異なる治療的に活性な化合物を含有することができる。
【００９２】
投与量は、広い範囲内で変化することができそしてそれぞれの個々の場合における個々の情況に調節しなければならない。
【００９３】
経口的投与の場合において、一日当たりの投与量は、有効な結果を達成するのに、体重１kg当たり０.０１〜５０mg／kg、好ましくは０.１〜５mg／kg、好ましくは０.３〜０.５mg／kgである。一方、静脈内投与の場合においては、一日当たりの投与量は、一般に体重１kg当たり約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.０５〜１０mg／kgである。比較的多量を投与する場合は、一日当たりの投与量は、いくつかの、例えば、２、３または４つの投与量に分割することができる。適当である場合は、個々の応答によって、一日当たりの投与量を上方または下方に広げることが必要である。
【００９４】
【実施例】
生成物は、質量スペクトルおよび（または）ＮＭＲスペクトルによって特徴づけた。
【００９５】
実施例１
(２Ｓ)−ベンゾイルカルボニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ)−（３−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（１.８）
【化８１】
Figure 0004546584
合成は、次の反応順序によって実施した。
【化８２】
Figure 0004546584
１ａ） （２Ｓ）−２−アミノ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタン酸メチル塩酸塩（１.２）
氷で冷却しながらそしてアルゴン雰囲気下において、塩化チオニル２４０mlを無水のメタノール３００mlに滴加し、その後（２Ｓ）−２−アミノ−５−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタン酸（１.１）４０ｇ（１５０ミリモル）を加えそして混合物を、室温で３時間そして４℃で一夜反応させる。溶液を、メチル第３ブチルエーテルに注加し、溶剤を傾瀉分離しそして残留物を、ジエチルエーテルと一緒にすりつぶす。吸引濾去後、（１.２）２９.１４ｇ（６１％）を無色の固体として得た。
１ｂ） ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（２Ｓ）−（３−エトキシカルボニルメチル尿素）ペンタン酸メチル（１.３）
０℃でそして撹拌しながら、イソシアネート酢酸エチル３.８３ｇ（２９.７ミリモル）そしてそれからトリエチルアミン３ｇ（２９.７ミリモル）を、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（２：１）１５０ml中の化合物（１.２）９.４１ｇ（２９.７ミリモル）の溶液に滴加する。０℃で３０分後に、氷浴を除去しそして反応混合物を、室温でさらに１.５時間撹拌する。真空中で溶剤を除去した後、残留物を、酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして残留物をエーテルと一緒にすりつぶしそして吸引濾去する。（１.３）１１.０２ｇ（８３％）が無色の固体として得られた。
【００９６】
１ｃ） 〔（４Ｓ）−（３−アミノプロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸塩酸塩（１.４）
（１.３）１０.４ｇ（４２.９ミリモル）を、６Ｎ塩酸１００mlと一緒に４５分加熱還流する。溶液を濃縮し、水を残留物に加えそして全体を凍結乾燥する。
（１.４）７.１ｇ（６６％）が無色の固体として得られた。
１ｄ） 〔（４Ｓ）−（３−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸塩酸塩（１.５）
（１.４）４００mg（１.５９ミリモル）および２−（メチルメルカプト）−２−イミダゾリン塩酸塩３８８mg（１.５９ミリモル）をＨ2Ｏ ５mlに溶解する。混合物を、１Ｎ ＮａＯＨでpH９に調節しそして１Ｎ ＮａＯＨを加えることにより溶液のpHを９に維持しながら６０℃で２.５時間加熱する（１Ｎ ＮａＯＨの全消費：３.４ml）。反応混合物を室温で３日間放置し、pHを１Ｎ ＨＣｌで１に調節し、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＝９／１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを、濃縮しそして凍結乾燥する。（１.５）２３０mg（４５％）が無色の粉末として得られた。
【００９７】
１ｅ） （２Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸第３ブチル（１.６）
（２Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸１０ｇ（４２ミリモル）を、ジオキサン１００ml、イソブチレン１００mlおよび濃Ｈ2ＳＯ4 ８mlからなる混合物中において、オートクレーブ中で２０気圧のＮ2圧力下で３日間振盪する。過剰のイソブチレンを送風除去しそしてジエチルエーテル１５０mlおよびＮａＨＣＯ3の飽和溶液の飽和溶液１５０mlを、残留溶液に加える。相を分離しそして水性相を、それぞれの場合において１００mlのジエチルエーテルで２回抽出する。合した有機相を、Ｈ2Ｏ ２×１００mlで洗浄しそしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶剤を真空中で除去した後に、（１.６）９.５８ｇ（７８％）が淡黄色の油として得られた。
１ｆ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ)−（３−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（１.７）
（１.５）２００mg（０.７ミリモル）およびＨＯＯＢｔ １１４mg（０.７ミリモル）を、ＤＭＦ ５mlに懸濁しそしてＤＣＣＩ １５４mg（０.７ミリモル）を０℃で加える。混合物を０℃で１時間そしてＲＴで１時間撹拌しそしてそれから、（１.６）２０６mg（０.７ミリモル）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌しそしてＲＴで一夜放置する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸／水＝８／２／０.２／０.２を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。濃縮および凍結乾燥後、（１.７）１０５mg（２７％）が無色の固体として得られた。
１ｇ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ)−（３−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−アセチルアミノ〕プロピオン酸（１.８）
（１.７）１０５mg（０.１８８ミリモル）を、９０％トリフルオロ酢酸２mlおよび１,２−ジメルカプトエタン０.２mlの均質な溶液に溶解しそして溶液を、ＲＴで１時間放置する。真空中で濃縮した後、残留物を、ジエチルエーテルと水との間に分配しそして水性相を凍結乾燥する。Ｈ2Ｏ／ｎ−ブタノール／ＨＯＡｃ＝４３／４.３／３.５を使用してセファデックスR ＬＨ２０上でクロマトグラフィー処理しそして次に凍結乾燥した後、（１.８）４５mg（４８％）を無色の固体として得た。
【００９８】
実施例２
３−〔２−((４Ｓ)−(３−（５−アミノ−２Ｈ−〔１.２.４〕トリアゾール−３−イルアミノ)プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（２.５）
【化８３】
Figure 0004546584
合成は、次の反応順序によって実施した。
【化８４】
Figure 0004546584
２ａ） 〔(４Ｓ)−(３−第３ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸（２.１）
（１.４）６ｇ（２３.８４ミリモル）を、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ＝２／１ ３５０mlに溶解する。溶液のpHを、０℃で１Ｎ ＮａＯＨで１０.５に調節し、ジ第３ブチルジカーボネート６.２４ｇ（２８.６１ミリモル）を加えそして溶液のpHを、１ＮＮａＯＨの添加により９と１０.５との間に維持する。溶液を０℃で１時間撹拌しそして４℃で一夜放置する。pHを燐酸塩緩衝剤で４に調節しそして溶剤を真空中で除去する。残留物をメタノール中においてすりつぶしそしてこの混合物を濾過しそして濾液を濃縮する。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／氷酢酸／水＝７／３／０.３／０.３を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した後、（２.１）の粘稠なシロップを得た。
２ｂ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ)−（３−第３ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（２.２）
（２.１）２.８ｇ（８.９ミリモル）およびＨＯＯＢｔ １.４５ｇ（８.９ミリモル）を、ＤＭＦ ５０mlに溶解しそしてＤＣＣＩ １.９５ｇ（８.９ミリモル）を０℃で加える。０℃で１時間そしてＲＴで１時間後に、（１.６）２.６ｇ（８.９ミリモル）を加えそして反応混合物を、ＲＴで２時間撹拌しそしてＲＴで一夜放置する。濾過後、濾液を濃縮しそして残留物を、Ｈ2Ｏと酢酸エチルとの間に分配し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、酢酸エチル／ヘブタン（９／１〜６／４）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、（２.２）２.９８ｇ（５７％）を得た。
【００９９】
２ｃ） ３−〔２−((４Ｓ)−（３−アミノプロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（２.３）
（２.２）２.９ｇ（４.９ミリモル）を、ジクロロメタン２０ml、トリフルオロ酢酸９.８mlおよびトリエチルアミン２.３５mlからなる混合物に溶解する。ＲＴで３.５時間後に、混合物を濃縮しそしてそれから凍結乾燥する。残留物をジエチルエーテル中ですりつぶし、乾燥し、小量のメタノール中で結晶化しそしてエーテルと一緒にすりつぶす。（２.３）１.３４ｇ（５０％）が無色の固体として得られた。
２ｄ） ３−〔２−((４Ｓ)−４−(３−（フェノキシ−Ｎ−シアノイミノカルボニルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（２.４）
（２.３）４００mg（０.７３ミリモル)を、ＤＭＦ １０mlに溶解する。トリエチルアミン０.１４ml次いでＤＭＦ ２ml中のシアノカルバミン酸ジフェニル１９０.７mg（０.８ミリモル）を加える。混合物をＲＴで２時間撹拌した後に、溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸の５％溶液５０mlに溶解しそしてこの溶液を凍結乾燥した。メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した後に、（２.４）２６０mg（６１％）を得た。
２ｅ） ３−〔２−((４Ｓ)−(３−（５−アミノ−２Ｎ−〔１.２.４〕トリアゾール−３−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（２.５）
（２.４）２６０mg（０.４５ミリモル）を、イソプロパノール１０mlに懸濁しそしてそれからトリエチルアミン６２.４μｌ（０.４５ミリモル）を加える。ヒドラジン２８.５μｌ（０.５８５ミリモル）を加えそして混合物を１０時間加熱還流する。それから、それをＲＴで一夜放置し、その後沈殿を吸引濾去しそしてブタノール、ＴＨＦおよびエーテルで洗浄する。Ｈ2Ｏ／ｎ−ブタノール／ＨＯＡｃ＝４３／４.３／３.５を使用してセファデックスR ＬＨ ２０上でクロマトグラフィー処理した後に、（２.５）８０mg（３４％）を、無色の固体として得た。
【０１００】
実施例３
（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ)−（グアニジノアシルアミノメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（３.１１）
合成は、次の反応順序によって実施した。
【化８５】
Figure 0004546584
３ａ） (２Ｓ)，３−ジアミノプロピオン酸メチルジ塩酸塩（３.２）
塩化チオニル３５mlを、−１５℃でそしてアルゴン雰囲気下で、無水のメタノール６０mlに滴加し、その後、(２Ｓ)，３−ジアミノプロピオン酸塩酸塩（３.１）２５ｇ（２４０ミリモル）およびさらにメタノール１００mlを加える。室温で１６時間撹拌した後に、混合物を４時間加熱還流する。溶液をジイソプロピルエーテルに注加し、溶剤を傾瀉分離しそして残留物を、メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして残留物をジイソプロピルエーテルと一緒にすりつぶす。沈澱を吸引濾去しそしてパラフィン上で乾燥した後、（３.２）２６.３ｇ（５７％）を、淡黄色の固体として得た。
３ｂ） （２Ｓ)−アミノ−３−第３ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチル塩酸塩（３.３）
トリエチルアミン７５.８mlを、−７８℃で、ジクロロメタン４.４リットル中の（３.２）２６ｇ（２２０ミリモル）の懸濁液に加え、その後、ジクロロメタン２２０ml中のジ第３ブチルジカーボネート２６.７８ｇ（１２３ミリモル）の溶液を、滴加し、混合物を０℃に加温しそしてそれからこの温度で１.５時間撹拌する。反応混合物を濃縮しそして残留物を、酢酸エチル／メタノール＝２０／１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（３.３）１５.６７ｇ（５８％）を、淡黄色のシロップとして得た。
【０１０１】
３ｃ） （２Ｓ）−エチルオキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノ−３−第３ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチル（３.４）
イソシアネート酢酸エチル５.１３ml（４５.８ミリモル）を、テトラヒドロフラン１００ml中の化合物（３.３）１０ｇ（４５.８ミリモル）の懸濁液に滴加しそして混合物を室温で３時間撹拌し、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、酢酸エチル／メタノール＝２０／１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（３.４）１３.４４ｇ（８５％）を、淡黄色の油として得た。
３ｄ） ２−〔(４Ｓ）−（アミノメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン〕酢酸塩酸塩（３.５）
（３.４）１３.２ｇ（３４ミリモル）を６Ｎ塩酸１５０mlと一緒に４５分加熱還流する。溶液を濃縮しそして残留物を凍結乾燥する。ジクロロメタン／メタノール＝７／３を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理しそして生成物フラクションを凍結乾燥した後、（３.５）６.４ｇ（８４％）を、無色の固体として得た。
【０１０２】
３ｅ） ２−〔(４Ｓ）−（第３ブトキシカルボニルアミノメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン〕酢酸（３.６）
１０.５のpHに達するまで、１Ｎ ＮａＯＨを０℃でテトラヒドロフラン／水＝２／１ ３００ml中の（３.５）４.４ｇ（１９.７ミリモル）の溶液に加え（消費：２６ml）、ジ第３ブチルジカーボネート５.１６ｇ（２３.６ミリモル）を加えそしてpHを、１Ｎ ＮａＯＨの添加によって９.５と１０.５との間に維持する。０℃で１時間そして室温で２時間の後に、混合物を４℃で一夜放置し、それから、pHを１Ｎ ＨＣｌで７に調節しそして次に燐酸塩緩衝液で４.１に調節する。溶剤を真空中で除去しそして残留物をメタノールと一緒にすりつぶし、この混合物を濾過しそして濾液を濃縮しそして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝８／２／０.２／０.２を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして凍結乾燥する。（３.６）の収量：３.６ｇ（６４％）。無色の固体。
３ｆ） ３−アミノ−（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸メチル塩酸塩（３.７）
塩化チオニル７.４ml（１００.８ミリモル）を−１５℃において、無水メタノール５０mlに滴加する。３−アミノ−（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸塩酸塩１２ｇ（５０.４ミリモル）次いで無水のメタノール４０mlを加える。−１５℃で４５分そして室温で２０時間撹拌した後に、反応混合物をジイソプロピルエーテルに注加しそして沈澱を吸引濾去しそして高真空下で乾燥する。（３.７）１４.１８ｇ（９８％）が無色の固体として得られた。
【０１０３】
３ｇ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ)−（第３ブトキシカルボニルアミノメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸メチル（３.８）
ＨＯＯＢｔ ８４８mg（５.２ミリモル）そしてそれから、ＤＣＣＩ １.１４４ｇ（５.２ミリモル）を、０℃で、無水のＤＭＦ ２０ml中の（３.６）１.５ｇ（５.２ミリモル）の溶液に加える。０℃で１時間そして室温で１時間撹拌した後に、（３.７）１.５ｇ（５.２ミリモル）およびＮ−エチルモルホリン０.６７mlを加えそして混合物を室温で３時間撹拌する。沈澱を濾去しそして濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルにとりそしてこの溶液を、順次に、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液および水で洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過および真空中における溶剤の除去後、残留物を酢酸エチル／ヘプタン＝６／４〜酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理しそして（３.８）１.７５ｇ（６５％）を得た。
３ｈ） ３−〔((４Ｓ)−（アミノメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−アセチルアミノ〕−（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（３.９）
（３.８）１.７ｇ（３.２６ミリモル）を、ジクロロメタン６.７ml、トリフルオロ酢酸３.３mlおよびトリエチルシラン０.７８ml中において、室温で４時間撹拌する。溶液を、ジエチルエーテルに注加しそして沈澱を濾去する。（３.９）１.５４ｇ（８８％）が無色の固体として得られた。
【０１０４】
３ｉ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ)−（グアニジノアシルアミノ−メチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸メチル（３.１０）
トリエチルアミン０.１２mlを、無水のＤＭＦ １０ml中の（３.９）５００mg（０.９３ミリモル）の溶液に加え、その後、無水のＤＭＦ １０ml中のカルボニルジイミダゾール１５２mg（０.９３ミリモル）の溶液を０℃で加える。室温で４時間撹拌した後に、グアニジン８９mg（１.８６ミリモル)を加えそして混合物を室温で２時間撹拌し、それから溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝８.５／１.５／０.１５／０.１５を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして凍結乾燥した後、(３.１０)３００mg(６４％）を、無色の固体として得た。
３ｊ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ)−（グアニジノアシルアミノメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（３.１１）
(３.１０)１８０mg(０.３２ミリモル)を、ジオキサン／水／トリエチルアミン＝１／１／１からなる混合物に溶解する。室温で１６時間の後に、混合物を回転蒸発にうけしめ、その後、残留物を水で処理しそして凍結乾燥する。凍結乾燥からの残留物をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝８／２／０.２／０.２を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを回転蒸発にうけしめそして残留物を水で処理しそして凍結乾燥する。それからこの凍結乾燥からの残留物を、酢酸エチルおよびジエチルエーテルと一緒にすりつぶす。吸引濾去した後、(３.１１)６２mg（３９％)を、無色の固体として得た。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１０５】
実施例４
(２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ）−（３−（２−ピリジルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（４.２）
合成は、次の反応順序によって実施した。
【化８６】
Figure 0004546584
４ａ） ２−〔（４Ｓ）−（３−ピリミジルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン〕酢酸（４.１）
ＤＭＦ ９ml中の（１.４）１ｇ（４ミリモル）、２−ブロモピリミジン６３２mg（４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）２.０４ml（１２ミリモル）の混合物を、８０℃で２６時間加熱する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝８／２／０.２／０.２を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして（４.１）１４４mg（１２％）を、無色の固体として得た。
４ｂ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ）−（３−（２−ピリミジルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（４.２）
ＤＣＣＩ ９７mg（０.４４ミリモル）を、ＤＭＦ ５ml中の（４.１）１２８mg（０.４４ミリモル）、（１.６）１２８mg（０.４４ミリモル）、ＨＯＢｔ ６０mg（０.４４ミリモル）およびＮ−エチルモルホリン０.０３５mlの溶液に加える。０℃で１時間そして室温で１６時間後に、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝９.５／０.５／０.０５／０.０５を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（４.２）１８０mg（７２％）を得た。
４ｃ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ）−（３−（２−ピリミジルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（４.３）
（４.２）１７０mg（０.３ミリモル）を、９０％トリフルオロ酢酸２mlおよび１,２−ジメルカプトエタン０.２mlからなる混合物に溶解する。室温で１時間後に、混合物をジエチルエーテルを加えそして沈澱を遠心分離し、ジエチルエーテルに再懸濁しそして再び遠心分離する。水に溶解しそして凍結乾燥した後、残留物を、水／ブタノール／酢酸＝４３／４.３／３.５を使用してセファデックスＬＨ ２０上でクロマトグラフィー処理した。凍結乾燥後、（４.３）７６mg（４９％）を、無色の固体として得た。
ＥＳ（＋）−ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１０６】
実施例５
（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ）−（３−（ベンズイミダゾリル−２−アミノ）−プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（５.５）
合成は、次の反応順序によって実施した。
【化８７】
Figure 0004546584
５ａ） ２−〔（４Ｓ）−（３−（３−（２−ニトロフェニル）チオウレイド）プロピル）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル〕酢酸（５.１）
トリエチルアミン４.９６ml（３５.７６ミリモル）そしてそれからイソチオシアン酸２−ニトロフェニル３.２２ｇ（１７.８８ミリモル）を、０℃でＤＭＦ １００ml中の（１.４）４.５ｇ（１７.８８ミリモル）の溶液に加える。室温で４時間撹拌した後に、溶剤を真空中で除去しそして残留物をジクロロメタンと１０％酢酸との間に分配する。水性相をジクロロメタンで２回抽出しそして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして（５.１）３.１６ｇ（４５％）を得た。
５ｂ） ２−〔（４Ｓ）−（３−（３−（２−アミノフェニル）チオウレイド）プロピル）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル〕酢酸（５.２）
１０％Pd/C３.８ｇを無水のエタノール４０ml中の（５.１）４.６ｇ（１１.６ミリモル）に加える。アンモニア−飽和エタノール２００mlを加えそして混合物を、室温で６時間水素添加する。触媒を濾去し、濾液を濃縮しそして残留物を直接（５.３）を合成するのに使用する。
【０１０７】
５ｃ） ２−〔（４Ｓ）−（３−（ベンズイミダゾリル−２−アミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸（５.３）
エタノール３５ml中の（５.２）１.８５ｇを、酸化第二水銀３ｇおよび硫黄７３０mgと一緒に１６時間還流下で加熱する。混合物を濾過しそして残留物を水で５回浸出する。合した水相を凍結乾燥する。（５.３）８１４mg((５.１）を基にして２１％）を、無色の固体として得た。
５ｄ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ）−（３−（ベンズイミダゾリル−２−アミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン第３ブチル（５.４）
（５.４）は（４.１）および（１.６）からの（４.２）の製造に関して実施例４に記載したようにして、（５.３）を（１.６）と反応させることによって合成される。粗製生成物をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝９／１／０.１／０.１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理しそして次に生成物フラクションを凍結乾燥した後、（５.３）２０５mg（０.５６ミリモル）から、（５.４）２５５mg（７５％）が無色の固体として得られた。
５ｅ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ）−（３−（ベンズイミダゾリル−２−アミノ）−プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（５.５）
化合物（５.４）２５０mg（０.４１ミリモル）を９０％トリフルオロ酢酸３ml中で室温で１時間撹拌する。トリフルオロ酢酸を真空中で除去しそして残留物を、水で処理しそして凍結乾燥する。凍結乾燥からの残留物を、水／ブタノール／酢酸＝４３／４.３／３.５を使用してセファデックスＬＨ ２０上でクロマトグラフィー処理する。凍結乾燥後、（５.５）１５５mg（６６％）を無色の固体として得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ)+
【０１０８】
実施例６
（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ）−（３−（シス−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（６.４）
合成は次の反応順序によって実施した。
【化８８】
Figure 0004546584
６ａ） 〔(４Ｓ）−（３−（シス−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）−プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−イル〕酢酸塩酸塩（６.２）
ＤＩＰＥＡ ０.５１mlおよび水６滴を、ＤＭＦ６ml中の（６.１）（G. D. Hartmann等、ＷＯ ９５／３２７１０、１１５頁により記載されたようにして製造された）２９８mg（１ミリモル）および（１.４）２５１mg（１ミリモル）の溶液に加えそして混合物を、１００℃で２４時間撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝９／１／０.１／０.１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、その後、合した生成物フラクションを、水／ブタノール／酢酸＝４３／４.３／３.５を使用してセファデックスＬＨ ２０上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを合しそして凍結乾燥する。塩酸塩に変換した後、（６.２）１３０mg（３５％）を無色の固体として得た。
６ｂ） (２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ)−（３−（シス−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル酢酸塩（６.３）
（６.３）は、（４.１）および（１.６）からの（４.２）の製造に関して実施例４に記載したように、（６.２）を（１.６）と反応させることによって合成される。粗製生成物を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝８／２／０.２／０.２そしてそれから９／１／０.１／０.１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理しそして次に凍結乾燥した後に、（６.２）１３０mg（０.３５ミリモル）から（６.３）４５mg（１９％）を無色の固体として得た。
【０１０９】
６ｃ） (２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ)−（３−（シス−３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（６.４）
（６.３）４０mg（０.１６８ミリモル）を、９０％トリフルオロ酢酸１ml中で室温で１時間撹拌する。トリフルオロ酢酸を真空中で除去しそして粗製生成物をＲＰ １８を通した分取用ＨＰＬＣによって精製しそして次に生成物フラクションを凍結乾燥した後、（６.４）１３mg（１４％）を無色の固体として得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５８（Ｍ＋Ｈ)+
【０１１０】
実施例７
（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ）−（Ｎ′−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ヒドラジノカルボニルメチル〕−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（７.８）
合成は次の反応順序によって実施した。
【化８９】
Figure 0004546584
７ａ） (４Ｓ)−カルボキシメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン(７.１)
１１.７Ｎ水酸化ナトリウム溶液５.５mlおよびシアン酸カリウム７.５ｇ（９２.５ミリモル）を、８０℃でそして撹拌しながら、水中のＬアスパラギン酸１０ｇ（７５ミリモル）の懸濁液に加える。１時間の間、pHをそれぞれの場合において８５℃で濃ＨＣｌを小量ずつ加えることによって７に調節する（消費：１.５ml）。次に反応混合物のpHを、濃ＨＣｌ ５.５mlで３.５に調節する。さらに、濃ＨＣｌ ９.５mlを加えそして反応溶液を、８５℃で２時間撹拌しそしてそれから、室温で１８時間放置する。沈澱を吸引濾去し、小量の氷冷水で洗浄しそしてＰ2Ｏ5上で乾燥する。(７.１)８.４９ｇ(７２％)を無色の固体として得た。
７ｂ） (４Ｓ)−メトキシカルボニルメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン(７.２)
塩化チオニル７.９ml（１０７ミリモル）および（７.１）８.４７ｇ（５３.５ミリモル）を、１５℃でメタノール７０mlに加えそして反応混合物を室温で２４時間撹拌する。それから、溶液をジエチルエーテルに注加しそして沈澱を吸引濾去しそしてジエチルエーテルで洗浄する。高真空下で乾燥した後、（７.２）５.１２ｇ（５６％）を無色の固体として得た。エーテル相を濃縮しそして残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして、高真空下で乾燥した後、さらに（７.２）２.７９ｇ（３０％）を得た。
【０１１１】
７ｃ） 〔（４Ｓ）−メトキシカルボニルメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン〕−酢酸第３ブチル（７.３）
（７.２）４ｇ（２３.２ミリモル）を、氷で冷却しながらそしてアルゴン雰囲気下において無水のＤＭＦ ２０ml中の水素化ナトリウム（油中５５％強度）１.０２ｇ（２３.２ミリモル）の懸濁液に加える。水素発生が止んだ後に、ブロモ酢酸第３ブチル４.５３ｇ（２３.２ミリモル）を加える。０℃で１時間そして室温で２時間撹拌しそして一夜放置した後、溶剤を除去しそして残留物を、ジクロロメタン／メタノール＝４０／１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶす。（７.３）４.２１ｇ（６３％）を得た。
７ｄ） 〔（４Ｓ）−メトキシカルボニルメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン〕酢酸（７.４）
（７.３）４.２ｇ（１４.６７ミリモル）を９０％トリフルオロ酢酸５０mlに溶解する。室温で１時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸を真空中で除去しそして残留物を凍結乾燥する。（７.４）３.１７ｇ（９４％）が得られた。
７ｅ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ）−メトキシカルボニルメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（７.５）
（７.５）は、（４.１）および（１.６）からの（４.２）の製造に関して実施例４に記載したようにして、（７.４）を（１.６）と反応させることによって合成する。粗製生成物を、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１そしてそれから４０／１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理しそして生成物フラクションを濃縮した後に（７.４）１ｇ（４.３ミリモル）から（７.５）１.７２ｇ（７９％）を得た。
【０１１２】
７ｆ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ）−カルボキシメチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（７.６）
水／ジオキサン／トリエチルアミン＝１／１／１中の（７.５）７００mg（１.３８ミリモル）の溶液を５０℃で６時間撹拌する。室温で一夜放置した後、反応混合物を濃縮しそして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝９／１／０.１／０.１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮した後、（７.６）３６４mg（５４％）を得た。
７ｇ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ)−（Ｎ′−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラジノカルボニルメチル〕−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（７.７）
ＤＣＣＩ ４４.７mgを０℃で、ＤＭＦ ５ml中の（７.６）１００mg（０.２ミリモル）およびＨＯＯＢｔ ３３.１mg（０.２ミリモル）の溶液に加える。０℃で１時間そして室温で１時間後に、２−ヒドラジノ−２−イミダゾール臭化水素酸塩３６.８mg（０.２ミリモル）を加えそして混合物を室温で３日間撹拌する。
溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝８／２／０.２／０.２を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして凍結乾燥した。（７.７）６０mg（５２％）を得た。
７ｈ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ)−（Ｎ′−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラジノカルボニルメチル〕−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（７.８）
（７.７）５５mg（０.０９６ミリモル）を９０％トリフルオロ酢酸１ml中で室温で１時間撹拌する。真空中でトリフルオロ酢酸を除去しそして粗製生成物をＲＰ １８を通した分取用ＨＰＬＣにより精製しそして次に生成物フラクションを凍結乾燥した後、（７.８）１０.６mg（２１％）を無色の固体として得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５１９（Ｍ＋Ｈ)+
【０１１３】
実施例８
（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−（２,５−ジオキソ−（４Ｓ）−（Ｎ′−（１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）ヒドラジノカルボニルメチル）イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（８.２）
合成は次の反応順序によって製造した。
【化９０】
Figure 0004546584
８ａ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−（２,５−ジオキソ−（４Ｓ）−（Ｎ′−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ヒドラジノカルボニルメチル）イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（８.１）
ＤＣＣＩ ５８mgを０℃でＤＭＦ ５ml中の（７.６）１３０mg（０.２６ミリモル）およびＨＯＯＢｔ ４３mg（０.２６ミリモル）の溶液に加えそして混合物を０℃で１時間そして室温で１時間撹拌し、Ｎ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）０.０３４mlおよび２−ヒドラジノ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン臭化水素酸塩５２mg（０.２６ミリモル）を加える。室温で２８時間撹拌した後に、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝８.５／１.５／０.１５／０.１５を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして凍結乾燥する。（８.１）８０mg（５２％）を得た。
８ｂ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−（２,５−ジオキソ−（４Ｓ）−（Ｎ′−（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）ヒドラジノカルボニルメチル）イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（８.２）
９０％トリフルオロ酢酸４ml中の（８.１）８０mg（０.１３６ミリモル）の溶液を、室温で１時間撹拌しそして真空中で濃縮する。それから残留物を水／ブタノール／酢酸＝４３／４.３／３.５を使用してセファデックスＬＨ ２０上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそしてＲＰ １８を通す分取用ＨＰＬＣによって精製する。生成物フラクションを濃縮しそして凍結乾燥した後、（８.２）４１.９mg（５９％）を無色の固体として得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１１４】
実施例９
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ)−（２−（Ｎ′−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ヒドラジノカルボニル）エチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（９.１）
【化９１】
Figure 0004546584
（９.１）は、Ｌ−グルタミン酸から出発して、実施例７に記載したようにして合成した。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１１５】
実施例１０
３−〔（２−((４Ｓ)−（８（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）カルバモイル）メチル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸(１０.２）
合成は次の反応順序によって実施した。
【化９２】
Figure 0004546584
１０ａ） ３−〔（２−((４Ｓ)−（８（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）カルバモイル）メチル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸第３ブチル（１０.１）
ＤＣＣＩ １９２mgで０℃でＤＭＦ １０ml中の（７.６）４３０mg（０.８７ミリモル）およびＨＯＯＢｔ １４２.５mg（０.８７ミリモル）の溶液に加える。０℃で１時間そして室温で１時間後に、２−（アミノメチル）ベンズイミダゾール２３１mg（１.０４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０.５mlを加えそして混合物を室温でさらに２時間撹拌する。一夜放置した後、溶剤を真空中で除去しそして残留物をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝９.５／０.５／０.０５／０.０５を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮した後、（１０.１）３９０mg（７２％）を得た。
１０ｂ） ３−〔（２−((４Ｓ)−（８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）カルバモイル）メチル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（１０.２）
（１０.１）３６０mg（０.５７９ミリモル）を、９５％トリフルオロ酢酸１０mlに溶解する。室温で３０分後に、溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、水相を酢酸エチルで抽出しそして凍結乾燥する。残留物を水／ブタノール／酢酸＝４３／４.３／３.５を使用してセファデックスＬＨ２０上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして凍結乾燥する。（１０.２）１３５mg（４０％）を無色の固体として得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５６６（Ｍ＋Ｈ)+
【０１１６】
実施例１１
（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ)−（３−（３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸(１１.７）
合成は次の反応順序によって実施した。
【化９３】
Figure 0004546584
１１ａ） 〔４−（３−アミノプロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸メチル塩酸塩（１１.１）
塩化チオニル１２.５ml（１０７ミリモル）および（１.４）２１.５ｇ（８５.４ミリモル）を−１５℃で、メタノール１００mlに加えそして反応混合物を室温で２４時間撹拌する。それから、溶液を、ジエチルエーテルに注加しそして沈澱を吸引濾去しそしてジエチルエーテルで洗浄する。高真空下で乾燥した後、（１１.１）２０.５２ｇ（９０％）を無色の固体として得た。
１１ｂ） 〔４−（３−イソチオシアネートプロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸メチル（１１.２）
炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１００mlをジクロロメタン３０ml中の（１１.１）２.６５ｇ（１０ミリモル）の懸濁液に加える。氷で冷却しながら１０分撹拌した後、チオホスゲン１.５３ml（２０ミリモル）を塩化メチレン相に加える。混合物を氷で冷却しながら１０分撹拌し、相を分離しそして水相をジクロロメタンで抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過しそして溶剤を真空中で除去した後、（１１.２）２.０４ｇ（７５％）を得た。
【０１１７】
１１ｃ） 〔(４Ｓ)−(３−(３−（３−アミノピリジン−２−イル）チオウレイド）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸メチル(１１.３)
無水のエタノール１８ml中の（１１.２）１.６６ｇ（６.１１ミリモル）および２,３−ジアミノピリジン６６７mg（６.１１ミリモル）の溶液を室温で１６時間そしてそれから還流下で２時間撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝９／１／０.１／０.１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして凍結乾燥した後、（１１.３）１.６７ｇ（７２％）を得た。
１１ｄ） 〔(４Ｓ)−(３−(３Ｈ−イミダゾ〔４,５〕ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸メチル(１１.４)
酸化第二水銀１.６２ｇ（７.５１ミリモル）および硫酸２４mgをエタノール８０ml中の（１１.３）１.４３ｇ（３.７５ミリモル）の溶液に加えそして混合物を１時間還流下で加熱する。濾過および濾液の真空濃縮後、（１１.４）１.１５ｇ（８９％）を得た。
【０１１８】
１１ｅ） 〔(４Ｓ)−(３−(３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル〕酢酸塩酸塩(１１.５)
（１１.４）２８６mg（０.８３ミリモル）を、濃ＨＣｌ １０ml中で５０℃で５時間撹拌する。濾過後、濾液を水でうすめそして凍結乾燥する。（１１.５）２７７mg（９１％）を、無色の固体として得た。
１１ｆ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ)−（３−（３Ｈ−イミダゾ−〔４,５−ｂ〕−ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（１１.６）
Ｏ−〔シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）２３７mg（０.７２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０.２４５mlをＤＭＦ １０ml中の（１１.５）２６７mg（０.７２ミリモル）および（１.６）２１３mg（０.７２ミリモル）の溶液に加えそして混合物を室温で１時間撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、酢酸エチルに溶解し、それから酢酸エチル相を、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で２回そして水で２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過しそして濾液を真空中で濃縮した後、（１１.６）４２５mg（９７％）を得た。
１１ｇ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ)−（３−（３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕アセチルアミノ〕プロピオン酸（１１.７）
（１１.６）４２０mg（０.６９ミリモル）を９５％トリフルオロ酢酸１０mlに溶解する。室温で１５分後に、溶液を真空中で濃縮しそして残留物を、水／ブタノール／酢酸＝４３／４.３／３.５に使用してセファデックスＬＨ ２０上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして凍結乾燥する。
（１１.７）２３４mg（６２％）を無色の固体として得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１１９】
実施例１２
（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−(４Ｓ)−（３−（３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸(１２.３）
合成は次の反応順序によって実施した。
【化９４】
Figure 0004546584
（１２.３）を合成する出発点は、（１１.２）である。この化合物を、（１１.３）の製造と同様にして３,４−ジアミノピリジンと反応させて（１２.１）を形成させる。後者の化合物を、（１１.４）および（１１.５）の製造と同様にして、酸化第二水銀で環化しそして濃ＨＣｌと反応させて（１２.２）を形成させる。（１２.２）を（１１.６）の製造に関して記載したように、（１.６）と反応させそして得られたカップリング生成物を、（１１.６）からの（１１.７）の合成に関して記載したように第３ブチルエステルを開裂しながら、（１２.３）に変換する。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２０】
実施例１３
(２Ｓ)−（アダマント−１−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−〔（(４Ｓ)−（３−（ベンズイミダゾリル−２−アミノ）プロピル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸(１３.７）
合成は次の反応順序によって実施した。
【化９５】
Figure 0004546584
１３ａ） ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（２Ｓ）−メトキシカルボニルメチルアミノ−チオカルボニルアミノ−５−ペンタン酸メチル（１３.１）
イソチオシアネート酢酸メチル２.６２ｇ（２０ミリモル）およびＮ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）２.３ｇ（２０ミリモル）を０℃でＤＭＦ ４０ml中のＨ−Ｏｒｎ(Ｚ)−ＯＭｅ×ＨＣｌ(Bachem)６.３２ｇ（２０ミリモル）の溶液に加える。室温で２０時間撹拌した後に、溶剤を真空中で除去しそして残留物をジクロロメタンにとり、それから、ジクロロメタン溶液を水で２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した後に（１３.１）を得そして直接（１３.２）の合成に直接使用する。
１３ｂ） 〔((４Ｓ）−（３−アミノプロピル)〕−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸塩酸塩（１３.２）
６Ｎ ＨＣｌ １５０ml中の（１３.１）の懸濁液を５０℃で５時間撹拌する。この溶液を濃縮しそして残留物を、ジエチルエーテルと一緒に２回充分に撹拌する。残留物を高真空下そしてそれからＫＯＨ上で乾燥した後、（１３.２）を得そして（１３.３）の合成に直接使用する。
【０１２１】
１３ｃ） ２−〔(４Ｓ)−（３−（３−(２−ニトロフェニル)チオウレイド）プロピル）−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル〕酢酸（１３.３）
トリエチルアミン２.７７ml（２０ミリモル）を氷で冷却しながら、ＤＭＦ ５０ml中の（１３.２）およびイソチオシアン酸２−ニトロフェニル３.６ｇ（２０ミリモル）の溶液に滴加する。溶液を室温で一夜撹拌し、その後、さらに、イソチアシアン酸２−ニトロフェニル３６０mg（２ミリモル）およびトリエチルアミン０.８mlを加えそして混合物を室温でさらに５時間撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルに溶解し、それから酢酸エチル相を、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4の水溶液で２回洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、酢酸エチルを真空中で除去しそして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝９／１／０.１／０.１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮した後（１３.３）４.０６ｇ〔（１３.１）を基にして４９％〕を得た。
１３ｄ） ２−〔(４Ｓ)−（３−（３−(２−アミノフェニル)チオウレイド）プロピル）−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル〕酢酸（１３.４）
アンモニアの飽和エタノール溶液５０ml中の（１３.３）６１１mg（１.４８ミリモル）を、１０％Pd/C６００mg上で室温で３時間水素添加する。濾過しそして濾液を真空中で濃縮した後、（１３.４）４８８mg（８７％）を得た。
【０１２２】
１３ｅ） 〔(４Ｓ）−（３−（ベンズイミダゾリル−２−アミノ）プロピル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸（１３.５）
酸化第二水銀５５０mg（２.５４ミリモル）および硫黄８.１mgを、エタノール５０ml中の（１３.４）４８５mg（１.２７ミリモル）の溶液に加えそして混合物を還流下で３時間加熱する。濾過しそして溶剤を真空中で除去した後、残留物を１０％酢酸にとりそしてこの溶液を凍結乾燥する。（１３.５）３０７mg（７９％）を無色の固体として得た。
１３ｆ） （２Ｓ）−（アダマント−１−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−〔((４Ｓ)−（３−（ベンズイミダゾリル−２−アミノ）プロピル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（１３.６）
無水のＤＭＦ中のＴＯＴＵ ２７３mg（０.８３４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０.２８mlを、（１３.５）２９０mg（０.８３４ミリモル）および（１３.１１）（合成、１３ｈ〜ｋ参照）２９７mg（０.８３４ミリモル）の溶液に加える。混合物を、室温で２.５時間撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルにとり、それから酢酸エチル相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液および水で２回抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、酢酸エチルを真空中で除去しそして残留物をジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝９.５／０.５／０.０５／０.０５を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮した後、（１３.６）４６.３mg（８％）を得た。
１３ｇ） （２Ｓ）−（アダマント−１−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−〔((４Ｓ)−（３−（ベンズイミダゾリル−２−アミノ）プロピル）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（１３.７）
（１３.６）３８.１mg（０.０５６ミリモル）を、９５％トリフルオロ酢酸２mlに溶解する。室温で１０分後に、溶液を真空中で濃縮しそして残留物を、分取用ＨＰＬＣ（ＲＰ １８）によって精製する。生成物フラクションを凍結乾燥した後、（１３.７）１１mg（３２％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ：６２６（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２３】
３−アミノ−（２Ｓ）−（アダマント−１−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸第３ブチル（１３.１１）の合成
合成は次の反応順序によって実施した。
【化９６】
Figure 0004546584
１３ｈ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−第３ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸第３ブチル（１３.８）
ジ第３ブチルジカーボネート８.９ｇ（４０.８ミリモル）を、０℃で、テトラヒドロフラン／水＝２／１ ６００ml中の（１.６）１０ｇ（３４ミリモル）の溶液に加え、その後、溶液のpHを９と１０との間に保持するように１Ｎ ＮａＯＨを小量ずつ加える(１Ｎ ＮａＯＨの消費：３２ml）。室温で３時間撹拌した後、水１リットルを加えそして混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した後、残留物をジクロロメタン／メタノール＝２０／１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（１３.８）１３.１９ｇ（９８％）を得た。
１３ｉ） （２Ｓ）−アミノ−３−第３ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸第３ブチル塩酸塩（１３.９）
（１３.８）１３.１ｇ（３３.２ミリモル）を、メタノール／ＨＣｌ中で１０％Pd/C上で水素添加する。１.５時間後に、混合物を濾過しそして濾液を真空中で濃縮する。（１３.９）９.７７ｇ（９９％）を無色の固体として得た。
【０１２４】
１３ｊ） （２Ｓ）−（アダマント−１−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−第３ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸第３ブチル（１３.１０）
ＴＨＦ ６０ml中の（１−ヒドロキシメチル）アダマンタン１０.９ｇ（６５.４ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール１０.６ｇ（６５.４ミリモル）の溶液を、５０℃で１.５時間撹拌する。ＴＨＦ ２５mlおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）５.６ml（３２.７ミリモル）中の（１３.９）９.７ｇ（３２.７ミリモル）を加えそして混合物を６０℃で４時間撹拌しそしてそれから室温で一夜放置する。溶剤を真空中で除去しそして残留物をヘプタン／酢酸エチル＝７／３を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（１３.１０）８.７ｇ（５９％）を無色の油として得た。
１３ｋ） （２Ｓ）−（アダマント−１−イルメトキシカルボニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸第３ブチル（１３.１１）
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン＝１／１ １８０ml中の（１３.１０）８.７ｇ（１９.２２ミリモル）の溶液を１分後にＮａＨＣＯ3の氷冷溶液１.５mlに加える。この溶液を、ジクロロメタンで３回抽出しそしてそれからジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過しそして溶剤を真空中で除去した後、（１３.１１）６３５ｇ（９４％）を無色の固体として得た。
【０１２５】
実施例１４
３−〔２−((４Ｒ,Ｓ)−(３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル)−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸(１４.８)
合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１２６】
【化９７】
Figure 0004546584
【０１２７】
１４ａ) ２−（４−オキソペンチル）イソインドール−１,３−ジオン(１４.１)
カリウムフタルイミド２４.５９ｇ(１３２.８ミリモル）を、ＤＭＦ １００ml中の５−クロロ−２−ペンタノン１４.３ml（１２４.４ミリモル）の溶液に加えそして混合物を、室温で３時間そして６０℃で３０時間撹拌する。濾過後、濾液を水とジクロロメタンとの間に分配する。相を分離しそして有機相を連続して水で、ＮａＯＨの０.２Ｎ溶液で２回そして水で洗浄しそしてそれから、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ヘプタン／酢酸エチル＝６／４を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
生成物フラクションを濃縮した後、（１４.１）９.８ｇ（３４％）を得た。
【０１２８】
１４ｂ) ５−アミノ−２−オキソペンタン塩酸塩（１４.２）
（１４.１）１３ｇ（５６.２ミリモル）を、２０％塩酸３３５mlに溶解しそして溶液を、６時間加熱還流する。室温で一夜放置した後、混合物を濾過しそして濾液を、真空中で濃縮する。粗製生成物（１４.２）の淡黄色の油を得た。この油は、（１４.３）の合成に対して直接使用した。
【０１２９】
１４ｃ) ５−第３ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソペンタン(１４.３)
（１４.２）（１４ｂから）を、ジオキサン１１０mlおよび水５５mlに溶解しそして溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ ６５mlの添加によってpH８.５に調節する。ジ第３ブチルジカーボネート１３.２５ｇ（６０.８ミリモル）を０℃で加えそして溶液のpHを、１Ｎ ＮａＯＨの反復添加によって８.５に調節する。室温で４.５時間撹拌した後、ジオキサンを真空中で除去しそして残留溶液のpHを、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液の添加によって２〜３に調節し、それから溶液を、酢酸エチルで３回抽出する。合した有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄しそしてそれから、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過しそして溶剤を真空中で除去した後、（１４.３）１１.１ｇ〔(１４.１)から出発して９９％〕を得た。
【０１３０】
１４ｄ) (４Ｒ,Ｓ)−（３−第３ブトキシカルボニルアミノ）プロピル−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン（１４.４）
炭酸アンモニウム４１.９６ｇ（４３９.２ミリモル）およびシアン化カリウム４.２ｇ（６５.１ミリモル）を、エタノール／水＝１／１ １３０ml中の（１４.３）１０.０６ｇ（５０ミリモル）の溶液に加えそして混合物を、５５〜６５℃に加熱する。この温度で５.５時間後に、反応混合物のpHを、６Ｎ ＨＣｌ １００mlで６.３に調節しそしてそれから、混合物をさらに２時間撹拌する。それから、混合物を室温で一夜放置し、その後溶剤を真空中で除去しそして残留物を水と酢酸エチルとの間に分配する。相を分離しそして水相を酢酸エチルで２回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後、乾燥剤を濾去しそして溶剤を真空中で除去する。（１４.４）１２.４２ｇ（９２％）を、無色の結晶として得た。
【０１３１】
１４ｅ) 〔(４Ｒ,Ｓ)−(３−第３ブトキシカルボニルアミノプロピル）−４−メチル−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル〕酢酸エチル(１４.５)
水素化ナトリウム３８８mg（１６.１ミリモル）を、氷で冷却しながらそしてアルゴンの雰囲気下において、ＤＭＦ １００ml中の（１４.４）４ｇ（１４.７ミリモル）の溶液に加えそして混合物を、室温で４５分撹拌する。ブロモ酢酸エチル１.６３ml（１４.７ミリモル）を加えそして混合物を室温で３時間撹拌し、それから、溶剤を真空中で除去する。残留物を、酢酸エチルに溶解しそして酢酸エチル相を、水で２回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した後、（１４.５）４.９８ｇ（８５％）を、淡黄色の油として得た。
【０１３２】
１４ｆ) 〔(４Ｒ,Ｓ)−（３−アミノプロピル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸塩酸塩（１４.６）
（１４.５）４.９８ｇ（１３.９ミリモル）を、６Ｎ ＨＣｌ ５０mlに懸濁しそして懸濁液を１時間加熱還流する。反応混合物を真空中で濃縮しそして残留物を水に溶解しそして凍結乾燥する。（１４.６）を粗製生成物として得そして（１４.７）の合成に直接使用した。
【０１３３】
（１４.６）から出発した（１４.７）の合成および（１４.７）から出発した（１４.８）の合成を、(１.４）から出発した（５.５）の合成（実施例５参照）と同様にして行った。
（１４.８）：ＥＳ(＋)−ＭＳ：５６６(Ｍ＋Ｈ)+
【０１３４】
実施例１５
(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ)−(３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（１５.３）
合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１３５】
【化９８】
Figure 0004546584
【０１３６】
(１５.３)を合成する出発点は、(１１.２)である。この化合物を、(１１.３）の製造と同様にして、室温で４−メトキシオルトフェニレンジアミンと反応させて（１５.１）を形成させる。それから、後者の化合物を、（１１.４）および（１１.５）の製造と同様にして、酸化第二水銀で環化しそして濃ＨＣｌと反応させて（１５.２）を形成させる。それから、（１５.２）を、（１１.６）の製造に関して記載したようにして、（１.６）と反応させそして得られたカップリング生成物を、（１１.６）からの（１１.７）の合成に関して記載したように、第３ブチルエステルを開裂しながら（１５.３）に変換する。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１３７】
実施例１６
(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ)−（３−（５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸(１６.１)
【０１３８】
【化９９】
Figure 0004546584
【０１３９】
（１６.１）は、１−メトキシ−３,４−ジアミノベンゼンを使用する代わりに、メタノール中における１０％Ｐｄ／Ｃ上の水素添加によって１,２−ジメトキシ−４,５−ジニトロベンゼンから製造される１,２−ジメトキシ−４,５−ジアミノベンゼンを使用することによって、（１５.３）の製造に関して記載したようにして合成される。
【０１４０】
実施例１７
(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ)−（３−（５,６−メチレンジオキシ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸(１７.１)
【０１４１】
【化１００】
Figure 0004546584
【０１４２】
（１７.１）は、１−メトキシ−３,４−ジアミノベンゼンを使用する代わりに、メタノール中における１０％Ｐｄ／Ｃ上の水素添加によって、１,２−メチレンジオキシ−４,５−ジニトロベンゼンから製造される１,２−メチレンジオキシ−４,５−ジアミノベンゼンを使用することによって、（１５.３）の製造に関して記載したようにして合成される。
【０１４３】
実施例１８
３−〔２−((４Ｓ)−(２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル)アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（１８.５）
合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１４４】
【化１０１】
Figure 0004546584
【０１４５】
１８ａ) (２Ｓ)−アミノ−４−(２−ベンズイミダゾリル）ブタン酸メチル(１８.１）
(１８.１）は、Hans Lettre等、Berichte １９５１、８４、７１９に記載されているようにして製造した。
【０１４６】
１８ｂ) (２Ｓ)−エチルオキシカルボニルメチルアミノカルボニルアミノ−４−（２−（１Ｈ−ベンズイミダゾリル）ブタン酸メチル（１８.２）
無水のＤＭＦ中のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）３.４ml（２０ミリモル）およびイソシアネート酢酸エチル２.５８ｇ（２０ミリモル）を、０℃で、(１８.１)４.６ｇ（２０ミリモル）の溶液に加える。室温で１６時間撹拌した後に、溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルにとり、それから酢酸エチル相をクエン酸の１０％溶液で２回洗浄する。水性相を２Ｎ ＫＯＨ溶液でpH １０に調節しそして酢酸エチルで数回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤を濾去しそして濾液を真空中で濃縮する。(１８.２）４.４ｇ（６１％）が得られた。
【０１４７】
１８ｃ) 〔(４Ｓ)−（２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸（１８.３）
４Ｎ ＨＣｌ ４ml中の（１８.２）２００mg（０.５５ミリモル）の溶液を、室温で１６時間撹拌する。溶剤を真空中で除去した後、残留物を水にとりそしてこの溶液を凍結乾燥する。（１８.３）１６０mg（５３％）が無色の固体として得られた。
【０１４８】
１８ｄ) ３−〔２−((４Ｓ)−(２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−（２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸第３ブチル(１８.４)
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０.０９ml（０.５３ミリモル）およびＤＣＣＩ １２０mg（０.５８ミリモル）を、０℃で、ＤＭＦ ５ml中の（１８.３）１６０mg（０.５３ミリモル）、ＨＯＢｔ ７２mg（０.５３ミリモル）および（１.６）１５６mg（０.５３ミリモル）の溶液に加える。混合物を、０℃で２０分そして室温で１６時間撹拌する。沈殿を濾去し、濾液を濃縮しそして残留物を酢酸エチルにとり、それから酢酸エチル相をＫＨＣＯ3の１０％溶液およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして残留物（１８.４）を直接（１８.５）に変換する。
【０１４９】
１８ｅ) ３−〔２−((４Ｓ)−(２−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（１８.５）
９５％トリフルオロ酢酸５ml中の（(１８.４)粗製生成物）の溶液を、室温で２０分撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を第３ブタノール／水＝１／１に溶解しそしてこの溶液を凍結乾燥する。（１８.５）１２０mg（(１８.３)から出発して４４％）を淡黄色の固体として得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：４９２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５０】
実施例１９
(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ)−(３−グアニジノ−３−オキソプロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（１９.３）
合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１５１】
【化１０２】
Figure 0004546584
【０１５２】
１９ａ) (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４Ｓ)−(２−カルボニルエチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（１９.１）
（１９.１）は、Ｌ−アスパラギン酸からの（７.６）の合成（実施例７参照）と同様にして、Ｌ−グルタミン酸から出発して合成される。
【０１５３】
１９ｂ) (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ)−(３−グアニジノ−３−オキソプロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（１９.２）
沃化リチウム１２.８mg（０.０９ミリモル）およびＤＭＦ ５ml中の(１９.１)５００mg（０.９６ミリモル）の溶液を、ＤＭＦ ２ml中のグアニジン１７０mg（２.８８ミリモル）およびイミダゾール６.５mg（０.０９ミリモル）の溶液に加えそして混合物を室温で一夜撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルで処理し、それから酢酸エチル相をＫＨＣＯ3溶液で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして（１９.２、粗製生成物）３０mgを得そして（１９.３）の合成に直接使用した。
【０１５４】
１９ｃ) (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ)−(３−グアニジノ−３−オキソプロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−アセチルアミノ〕プロピオン酸（１９.３）
９５％トリフルオロ酢酸１ml中の（１９.２、粗製生成物）３０mgの溶液を、室温で１０分撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、分取用ＨＰＬＣによってＲＰ １８を通して精製する。生成物フラクションを濃縮しそして凍結乾燥した後、（１９.３）９.５mg〔(１９.１)から出発して２％〕を得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：４９２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５５】
実施例２０
(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−（２,５−ジオキソ−(４Ｓ)−(２−(１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸(２０.２)
合成は、次の反応順序によって合成した。
【０１５６】
【化１０３】
Figure 0004546584
【０１５７】
２０ａ) (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−(２,５−ジオキソ−(４Ｓ)−（２−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（２０.１）
ＨＯＢｔ １３５mg（１ミリモル）およびＤＣＣＩ ２０６mg(１.１ミリモル）を、氷で冷却しながら、無水のテトラヒドロフラン４ml中の(１９.１）５０６mg（１ミリモル）の溶液に加えそして混合物を３０分撹拌する。それから、この溶液を、ＤＭＦ中の１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イルアミン塩酸塩１３６mg（１ミリモル）およびカリウム第３ブトキシド１１２mgの溶液に加えそして混合物を室温で１時間撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶす。ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝９／１／０.１／０.１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、生成物フラクションを濃縮しそして凍結乾燥した後、（２０.１）９０mg(１５％）を得た。
【０１５８】
２０ｂ) (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−(２,５−ジオキソ−４−（２−(１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル)エチル)−イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（２０.２）
９５％トリフルオロ酢酸１０ml中の（２０.１）８０mg（０.１３６ミリモル）の溶液を、室温で２０分撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を水に溶解しそしてこの溶液を凍結乾燥する。（２０.２）７０mg（９７％）が無色の固体として得られた。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５３２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５９】
実施例２１
４−〔(４Ｒ,Ｓ)−(４−((１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)メチル)フェニル)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸（２１.７）
合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１６０】
【化１０４】
Figure 0004546584
【０１６１】
２１ａ) ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−〔(４Ｒ,Ｓ)−（４−シアノフェニル)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕ブタン酸（２１.２）
無水のテトラヒドロフラン中のアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）８７０mg（０.５ミリモル）の溶液を、無水のテトラヒドロフラン２０ml中の(２１.１)（合成ＷＯ ９５／１４００８参照）１.０７ｇ（５ミリモル）、トリフェニルホスフィン１.３ｇ（５ミリモル）および（２１.１０）１.７ｇ（５ミリモル）の溶液に加える。室温で１６時間撹拌した後に、溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルにとり、それから酢酸エチル相を、クエン酸の１０％溶液およびＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジクロロメタン／第３ブチルメチルエーテル＝１／１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮した後、（２１.２）１.２ｇ（４４％）を得た。
【０１６２】
２１ｂ) ４−〔(４Ｒ,Ｓ)−(４−アミノメチルフェニル)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸ベンジル酢酸塩（２１.３）
酢酸中の（２１.２）１.２ｇ(２.２２ミリモル）の溶液を、酸化白金１５０mg上で水素添加する。水素の吸収が終わったら（約３時間）すぐに、触媒を濾去し、濾液を濃縮しそして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝６／１／０.１／０.１を使用してシリカゲルを通して精製する。生成物フラクションの濃縮後、（２１.３）４５０mg（３４％）が得られた。
【０１６３】
２１ｃ) ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−〔(４Ｒ,Ｓ)−メチル−４−(４−(３−(２−ニトロフェニル)チオウレイドメチル）フェニル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕ブタン酸ベンジル（２１.４）
イソチオシアン酸２−ニトロフェニル１３５mg（０.７５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０.１３mlを、ＤＭＦ ５ml中の（２１.３）４１０mg（０.７５ミリモル）の溶液に加える。室温で１６時間撹拌した後に、溶剤を真空中で除去しそして残留物を第３ブチルメチルエーテルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（２１.４）３８０mg（７０％）を得た。
【０１６４】
２１ｄ) ４−〔(４Ｒ,Ｓ)−(４−(３−(２−アミノフェニル）チオウレアメチル)フェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸ベンジル（２１.５）
ＳｎＣｌ2×２Ｈ2Ｏ ６５０mg（２.９ミリモル）および酢酸３滴を、メタノール５ml中の（２１.４）３６０mg（０.４９ミリモル）の溶液に加えそして混合物を室温で１６時間撹拌する。溶剤を真空中で除去した後、残留物を、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（２１.５）２８０mg（８２％）を得た。
【０１６５】
２１ｅ) ４−〔(４Ｒ,Ｓ)−（４−((１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)メチル）フェニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸ベンジル（２１.６）
（２１.５）２７０mg（０.３８ミリモル）、酸化第二水銀１７３mg（０.８ミリモル）および硫黄３mgの混合物を、エタノール１０ml中で１２時間加熱還流する。濾過しそして溶剤を真空中で除去した後、(２１.６、粗製生成物）１８０mgを赤褐色のシロップとして得た。このものを、（２１.７）に直接変換した。
【０１６６】
２１ｆ) ４−〔(４Ｒ,Ｓ)−（４−((１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）メチル）フェニル)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸（２１.７）
ＬｉＯＨの１Ｍ溶液０.２７mlを、ジオキサン４ml中の(２１.６、粗製生成物)１８０mg（約０.２７ミリモル）の溶液に加えそして混合物を、室温で一夜撹拌する。大部分のジオキサンを真空中で除去し、水性残留物をクエン酸でpH５に調節しそして水相を、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した後、残留物を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝６／１／０.１／０.１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして凍結乾燥した後に、（２１.７）１０７mg〔（２１.５）から出発して４９％〕を無色の固体として得た。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５７１(Ｍ＋Ｈ)+
【０１６７】
２１ｇ) ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシブタン酸ベンジル（２１.１０）の合成
合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１６８】
【化１０５】
Figure 0004546584
【０１６９】
エタノール中の０.１Ｍ ＮａＯＨ ４２０ml中の（２１.８）１０ｇ（４２ミリモル）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、残留物をトルエンで処理しそして溶剤を真空中で除去する。ＤＭＦ １３０mlおよび臭化ベンジル９.３４ｇ（５４.６ミリモル）を加えそして混合物を、室温で４日間撹拌する。１Ｍ ＮａＨＣＯ3溶液２.１リットルを加えそして全体を酢酸エチルで３回抽出する。合した酢酸エチル相を、１Ｍ ＮａＨＣＯ3溶液およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジクロロメタン／アセトニトリル＝２０／１〜２０／６を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを、濃縮しそして残留物をジエチルエーテル／ヘキサンを使用して結晶化する。（２１.１０）５.４ｇ（３８％）を、無色の結晶として得た。
【０１７０】
実施例２２
３−〔２−((４Ｓ)−(３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミン〕−(２Ｓ)−（２−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（２２.４）
合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１７１】
【化１０６】
Figure 0004546584
【０１７２】
２２ａ) ３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１−第３ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（２２.１）
ＮａＨＣＯ3 １６８mg（２ミリモル）およびジ第３ブチルジカーボネート４３７mg（２ミリモル）を、ジオキサン／水＝１／１ ４ml中の（５.５）５５１mg（１ミリモル）の溶液に加えそして混合物を室温で１６時間撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルにとり、それから酢酸エチル相を、クエン酸の２％溶液およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして（２２.１）６１４mg（９４％）を、無色の結晶として得た。
【０１７３】
２２ｂ) (２Ｓ)−アミノ−３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１−第３ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（２２.２）
メタノール中の（２２.１）６００mg（０.９２ミリモル）の溶液を、水酸化パラジウム上で水素添加する。触媒を濾去し、濾液を濃縮しそして残留物を、トルエンを使用して回転蒸発に２回うけしめ、それから、それを高真空下で乾燥する。（２２.２）３８５mg（８１％）が得られた。
【０１７４】
２２ｃ) ３−〔２−((４Ｓ)−（３−（１−第３ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（２−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（２２.３）
ジイソプロピルエチルアミン０.０１７mlそしてそれから、Ｎ−（２−クロロベンジルオキシカルボニルオキシ）サクシンイミド２８.４mg（０.１ミリモル）の溶液を、０℃で、ＤＭＦ ２.５ml中の（２２.２）６１.７mg（０.１２ミリモル）の溶液に加えそして反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルと２％クエン酸との間に分配する。相を分離しそして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過後、濾液を真空中で濃縮しそしてジエチルエーテルを使用して残留物を結晶化した後、（２２.３）３６.５mg（４５％）を、無色の結晶として得た。
【０１７５】
２２ｄ) ３−〔２−((４Ｓ)−（３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)プロピル）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（２−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸（２２.４）
９５％トリフルオロ酢酸３ml中の（２２.３）３６.５mgの溶液を、室温で１時間撹拌する。トリフルオロ酢酸を真空中で除去しそして残留物を、トルエンを使用して回転蒸発に２回うけしめる。残留物をメタノールに溶解しそして（２２.４）をジエチルエーテルで沈殿させる。遠心分離後、残留物を希酢酸にとりそしてこの溶液を凍結乾燥する。（２２.４）２４mg（７７％）が、無色の固体として得られた。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８６(Ｍ＋Ｈ)+
【０１７６】
実施例２３〜３３
化合物（２３）〜（３３）は、次の反応順序によって製造した。
【０１７７】
【化１０７】
Figure 0004546584
【０１７８】
実施例２３
【化１０８】
Figure 0004546584
３−〔２−((４Ｓ)−(３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−(３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸(２３)
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６１２(Ｍ＋１)+
【０１７９】
実施例２４
【化１０９】
Figure 0004546584
３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（３,４−メチレンジオキシベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（２４）
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６２４(Ｍ＋１)+
【０１８０】
実施例２５
【化１１０】
Figure 0004546584
３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（４−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（２５）
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８６(Ｍ＋１)+
【０１８１】
実施例２６
【化１１１】
Figure 0004546584
３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（４−第３ブチルベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸(２６)
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６０８(Ｍ＋１)+
【０１８２】
実施例２７
【化１１２】
Figure 0004546584
３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（３−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸(２７)
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８６(Ｍ＋１)+
【０１８３】
実施例２９
【化１１３】
Figure 0004546584
３−〔２−((４Ｓ)−３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸(２９)
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６２０(Ｍ＋１)+
【０１８４】
実施例３０
【化１１４】
Figure 0004546584
３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（４−フェニルベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸(３０)
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６２８(Ｍ＋１)+
【０１８５】
実施例３１
【化１１５】
Figure 0004546584
３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（ナフト−１−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸(３１)
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６０２(Ｍ＋１)+
【０１８６】
実施例３２
【化１１６】
Figure 0004546584
３−〔２−(４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（ナフト−２−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸(３２)
ＥＳ(＋)−ＭＳ：６０２(Ｍ＋１)+
【０１８７】
実施例３３
【化１１７】
Figure 0004546584
（２Ｓ)−(ベンゾフラン−３−イルメトキシカルボニルアミノ)−３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸(３３)
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５９２(Ｍ＋１)+
【０１８８】
ａ） クロロギ酸エステル（２３.２）〜（３３.２）の製造
合成は、次の一般的製造プロトコールによって実施する。
無水のジクロロメタン中の相当するアルコール（ＨＯ−Ｒ）６当量およびピリジン６当量の溶液を、０℃で、無水のジクロロメタン中のビス（トリクロロメチル）カーボネート２.２当量の溶液に滴加する。それから、混合物を、室温で２時間撹拌し、その後溶剤を真空中で除去しそして残留物を、酢酸エチルまたはエーテルにとる。この混合物を、室温で３０分放置しそしてそれから、得られた沈殿を濾去する。溶剤を真空中で除去した後に、残留物を、高真空下で乾燥しそして（２３.１）〜（３３.１）の合成に直接使用する。
【０１８９】
ｂ） 化合物（２３.１）〜（３３.１）の製造
合成は、次の一般的製造プロトコールによって実施する。
相当するクロロギ酸エステル（２３.２）〜（３３.２）１当量およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）１当量を、０℃でＴＨＦ中のＮ−ヒドロキシサクシンイミド１当量の溶液に加える。混合物を、０℃で３０分そして室温で４５分撹拌しそしてそれから、この溶液を、ＤＭＦ中の（２２.２）１当量の溶液に加える。混合物を、室温で、反応が完了するまで撹拌しそして溶剤を真空中で除去する。残留物を、酢酸エチルにとりそして酢酸エチル相をクエン酸の水溶液（pH３）で２回およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した後、残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションの濃縮後、化合物（２３．1）〜（３３.１）が得られた。
【０１９０】
ｃ) 化合物（２３）〜（３３）の製造
製造は、（２２.３）からの（２２.４）の製造に関して記載したようにして、９５％トリフルオロ酢酸で第３ブトキシカルボニル基を開裂することによって、（２３.１）〜（３３.１）から実施した。
【０１９１】
実施例３４
３−〔８−(３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)プロピオニル)−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ〔４.５〕デク−３−イル〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（３４.１２）
合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１９２】
【化１１８】
Figure 0004546584
【０１９３】
３４ａ) ２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕デカン−８−カルボン酸第３ブチル（３４.２）
シアン化カリウム２.１２ｇ（３２.６ミリモル）を、ＥｔＯＨ／水＝１／１ ８０ml中のＮ−第３ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（３４.１）５ｇ（２５.１ミリモル）および炭酸アンモニウム２４.０１ｇ（２５０ミリモル）の溶液に加えそして混合物を６０℃で５時間撹拌する。次に、pHを、６Ｎ ＨＣｌの添加によって６.３に調節しそして混合物を、６０℃でさらに１.５時間撹拌する。
沈殿を吸引濾去しそして高真空下で乾燥する。（３４.２）３.４３ｇが無色の固体として得られた。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去することによって、さらに（３４.２）１.０ｇが得られた。(３４.２）の全収量：無色の固体４.４３ｇ(６６％)。
【０１９４】
３４ｂ) Ｎ−トリチル−Ｌ−セリンメチルエステル（３４.３）
塩化トリチル１０.７５ｇ（３８.５６ミリモル）の溶液を、０℃で、無水のＴＨＦ中のＬ−セリンメチルエステル塩酸塩６ｇ（３８.５６ミリモル）およびトリエチルアミン７.８ｇ（７７.１２ミリモル）の溶液に加えそしてこの溶液を、０℃で４時間そしてそれから室温で２日間撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物をジクロロメタンとクエン酸の１０％水溶液との間に分配する。相を、分離しそして有機相を水で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ヘプタン／酢酸エチル＝６／４を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮した後、（３４.３）８ｇ（５８％）が得られた。
【０１９５】
３４ｃ) ３−〔２−メトキシカルボニル−(２Ｓ)−(トリチルアミノ)エチル〕−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕デカン−８−カルボン酸第３ブチル（３４.４）
無水のＴＨＦ １５ml中の（３４.２）３.６ｇ（１３.３７ミリモル）の溶液を、無水のＴＨＦ ２０ml中の（３４.３）３.７２ｇ（１０.３ミリモル）およびトリフェニルホスフィン３.５ｇ（１３.３４ミリモル）の溶液に加える。アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）２.１１ml（１３.３７ミリモル）をこの溶液に加えそして反応混合物を、反応が完了するまで、室温で撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ヘプタン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮した後、（３４.４）６ｇ（９５％）が得られた。
【０１９６】
３４ｄ) ３−((２Ｓ)−アミノ−２−メトキシカルボニルエチル）−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕デカン−８−カルボン酸第３ブチル（３４.５）
ジクロロメタン／メタノール／トリフルオロ酢酸＝９５.５／３／１.５ １８０ml中の（３４.４）４.６ｇ（７.５ミリモル）の溶液を、室温で１０分撹拌する。反応混合物を、濃縮しそして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮した後、(３４.５)３.１４ｇ（８７％）が得られた。
【０１９７】
３４ｅ) ３−((２Ｓ)-ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルエチル）−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕デカン−８−カルボン酸第３ブチル（３４.６）
無水のＤＭＦ ２５ml中のジイソプロピルエチルアミン２.０８ｇ（１６.１ミリモル）を、無水のＤＭＦ ８０ml中の(３４.５)３.１４ｇ（８.４８ミリモル）およびＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシサクシンイミド２.１１ｇ（８.４８ミリモル）の溶液に加えそして混合物を、室温で３時間撹拌する。溶剤を、真空中で除去しそして残留物を、ヘプタン／酢酸エチル＝６／４を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮した後、(３４.６）が得られた。
【０１９８】
３４ｆ) (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕デク−３−イル）プロピオン酸メチル塩酸塩（３４.７）
９０％トリフルオロ酢酸１００ml中の（３４.６）４.７ｇ（９.３ミリモル）の溶液を、室温で４５分撹拌する。トリフルオロ酢酸を真空中で除去しそして残留物を、水／ブタノール／酢酸＝４３／４.３／３.５を使用してセファデックスＬＨ２０上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして凍結乾燥する。希ＨＣｌを加えそして再び１回凍結乾燥した後、（３４.７）１.９９ｇ〔(３４.５)から出発して５３％〕が無色の固体として得られた。
【０１９９】
３４ｇ) ３−〔８−(３−（1Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピオニル）−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕デク−３−イル〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸メチル（３４.１１）
（３４.１１）は、（１５.２）からの（１５.３）の合成に関して実施例１５に記載したようにして、（３４.７）を（３４.１０）とカップリングさせることによって合成される。
【０２００】
３４ｈ) ３−〔８−(３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピオニル）−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕デク−３−イル〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（３４.１２） (３４.１２)は、(３.１０）からの（３.１１）の合成に関して実施例３に記載したようにして、(３４.１１）のエステルを開裂することによって合成される。
ＥＳ(＋)−ＭＳ：５７８(Ｍ＋Ｈ)+
【０２０１】
３４ｉ) （３４.１０）の合成
３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)プロピオン酸(３４.１０)
３４.１０は、次の反応スキームによって製造される。
【０２０２】
【化１１９】
Figure 0004546584
【０２０３】
ａ） ３−〔３−(２−ニトロフェニル)チオウレア〕プロピオン酸(３４.８)
トリエチルアミン３.８ml（２７.７５ミリモル）を、ＤＭＦ ８０ml中のイソチオシアン酸２−ニトロフェニル５ｇ（２７.７５ミリモル）およびβ−アラニン２.５ｇ（２７.７５ミリモル）の溶液に加えそして混合物を、反応が完了するまで、撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルとＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液との間に分配する。相を分離しそして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮した後、（３４.８）５.３ｇ（７１％）が得られた。
【０２０４】
ｂ） ３−〔３−(２−アミノフェニル)チオウレイド〕プロピオン酸(３４.９)アンモニア−飽和ＥｔＯＨ ４１０ml中の（３４.８）５.３ｇ（１９.７ミリモル）を、１０％Ｐｄ／Ｃ ６.４４ｇ上で室温で３時間水素添加する。触媒を濾去し、濾液を真空中で濃縮しそして残留物〔(３４.９)の粗製生成物１.９ｇ）を、（３４.１０）の合成に対して直接使用した。
【０２０５】
ｃ） ３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ)プロピオン酸(３４.１０）
エタノール４０ml中の（３４.９）、酸化第二水銀３.４４ｇ（１４.７９ミリモル）および硫黄５０mgからなる混合物を、還流下で５時間加熱する。濾過後、濾液を濃縮しそして残留物を、６Ｎ ＨＣｌと一緒に１時間加熱還流しそれから、この後者の溶液を凍結乾燥する。（３４.１０）のフラクション１を得る。フィルター残留物を水で数回浸出しそして合した水相を凍結乾燥する。（３４.１０）のフラクション２を得る。フラクション１および２を合しそして水／ブタノール／酢酸＝４３／４.３／３.５を使用してセファデックスＬＨ ２０上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして凍結乾燥する。（３４.１０）３４０mg〔(３４.８)から出発して８％〕を無色の固体として得た。
【０２０６】
実施例３５
３−〔２−（４(ＥまたはＺ)−（３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピリデン)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸(それぞれ(Ｅ−３５.８）または(Ｚ−３５.８)）
合成は、次の反応順序によって実施した。
【０２０７】
【化１２０】
Figure 0004546584
【０２０８】
３５ａ) ３−アミノ−３−（ジメトキシホスホリル）プロピオン酸メチル（３５.２）
メタノール３００ml中のＺ−ホスホノグリシントリメチルエステル(３５.１）１０ｇ（３０.１９ミリモル）を、１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素添加する。１時間後に、触媒を濾去しそして濾液を真空中で濃縮する。(３５.２)４.６ｇを、粗製生成物として得た。このものは、（３５.３）を合成するために直接使用した。
【０２０９】
３５ｂ) ３−（ジメトキシホスホリル）−３−（３−エトキシカルボニルメチルウレア）プロピオン酸メチル（３５.３）
イソシアネート酢酸エチル２.６２ml（２３.４ミリモル）を、ＤＭＦ ２０ml中の（３５.２）の溶液に加える。室温で１６時間後に、さらにイソシアネート酢酸エチル０.２６２ml（２.３４ミリモル）を加えそして反応混合物を、室温でさらに２時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジクロロメタンとＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液との間に分配する。相を分離しそして有機相を水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した後、（３５.３）６２ｇ〔(３５.１)から出発して６３％〕を得た。
【０２１０】
３５ｃ) 〔４(ＥまたはＺ)−（３−第３ブトキシカルボニルアミノプロピリデン）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル〕酢酸エチル（それぞれ(Ｅ−３５.４)または(Ｚ−３５.４)）
無水のＥｔＯＨ ３０ml中の（３５.３）５.８ｇ（１７.８４ミリモル）の溶液を、無水のＥｔＯＨ中のナトリウム４５１mg（１８.８ミリモル）の溶液に加える。O.P.Goel等、Org. Synth. １９８８、６７、６９と同様にしてβ−アラニンから製造した（３５.９）の溶液を、初期溶液に加える。室温で３時間撹拌した後、溶剤を真空中で除去しそして残留物を水とジエチルエーテルとの間に分配する。相を分離しそして有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、残留物を、ジクロロメタン／メタノール＝９９／１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（Ｅ−またはＺ−３５.４）２.２５ｇおよび（Ｚ−またはＥ−３５.４）１.９５ｇが得られた。全体の収量：(３５.４)４.２ｇ(６９％)。
【０２１１】
３５ｄ) 〔４（ＥまたはＺ）−（３−アミノプロピリデン）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸エチルトリフルオロ酢酸塩（ぞれぞれ、(Ｅ−３５.５)または(Ｚ−３５.５)）
９０％トリフルオロ酢酸２５ml中の（Ｚ−またはＥ−３５.４）２.２５ｇ(６.６ミリモル）の溶液を、室温で１時間撹拌する。トリフルオロ酢酸を真空中で除去しそして残留物を水でうすめそしてこの混合物を凍結乾燥する。（Ｚ−またはＥ−３５.５）２.２ｇ（９４％）が得られた。
【０２１２】
３５ｅ) 〔４(ＥまたはＺ)−(３−イソチオシアネートプロピリデン）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸エチル（それぞれ(Ｅ−３５.６)または(Ｚ−３５.６)）
（Ｅ−３５.６）または（Ｚ−３５.６）は、（１１.１）からの（１１.２）の合成に関して実施例１１に記載したようにして、それぞれ（Ｅ−３５.５）または（Ｚ−３５.５）から合成される。
【０２１３】
３５ｆ) 〔４（ＥまたはＺ）−（３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）プロピリデン）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル〕酢酸塩酸塩（それぞれ(Ｅ−３５.７)または(Ｚ−３５.７)）
（Ｅ−３５.７）または（Ｚ−３５.７）は、（１１.２）からの（１５.２）の合成に関して実施例１５に記載したようにして、それぞれ（Ｅ−３５.６）または（Ｚ−３５.６）から合成される。
【０２１４】
３５ｇ) ３−〔２−（４（ＥまたはＺ）−（３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピリデン）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（それぞれ(Ｅ−３５.８)または(Ｚ−３５.８)）
（Ｅ−３５.８）または（Ｚ−３５.８）は、（１５.２）からの（１５.３）の合成に関して実施例１５に記載したようにして、それぞれ（Ｅ−３５.７）または（Ｚ−３５.７）から合成される。
(Ｅ−３５.８)または(Ｚ−３５.８)：ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５０(Ｍ＋Ｈ)+
【０２１５】
実施例３６
３−〔２−（４（ＺまたはＥ）−(３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）プロピリデン）−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（それぞれ(Ｚ−３６)または(Ｅ−３６)）
【０２１６】
【化１２１】
Figure 0004546584
（Ｚ−３６）または（Ｅ−３６）は、実施例３５に記載したようにして合成される。この場合においては、イソシアネート酢酸エチルの代わりにイソシアネート酢酸メチルと反応させる。その後の合成は、実施例３５と同様に行われる。
（Ｚ−３６）または（Ｅ−３６）：ＥＳ(＋)−ＭＳ：５６６(Ｍ＋Ｈ)+
【０２１７】
実施例３７
３−（４−Ｅ／Ｚ−（４−グアニジノカルボニルベンジリデン）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−(２Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシアラニン（Ｅ／Ｚ−３７.５）
合成は、次の反応順序によって実施した。
【０２１８】
【化１２２】
Figure 0004546584
【０２１９】
３７ａ) ２−イソシアネート−Ｚ−アラニン第３ブチルエステル（３７.１）
塩化メチレン８０ml中のZ-Dap-O-t-Bu（１.６）２.９４ｇ（１０ミリモル）の溶液を、はげしく撹拌しながら重炭酸ナトリウムの飽和溶液８０mlと一緒に、氷浴中で約０℃に冷却する。撹拌方法の調節および相の分離後に、トルエン中のホスゲンの１.９３モル溶液１０.４mlを、有機相に急速に導入しそしてこの混合物を、有効に撹拌しそして外部冷却にうけしめながら、再び反応完了させる。さらに１０分後に、相を分離しそして水性相を、それぞれの場合において塩化メチレン４０mlを使用して２回抽出する。合した有機抽出液を、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去する。無色の油約３.０ｇが得られた。これを、さらに精製することなしに、（３７.２）の合成に使用した。
【０２２０】
３７ｂ) Ｎ′−（ジメトキシホスホリル）−（メトキシカルボニル）メチルウレイド−Ｎ−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−プロピオン酸ｔ−ブチル（３７.２）
アルゴンの保護ガス雰囲気下において、（３７ａ）から得られた（３７.１）の量をジクロロメタン約３０mlに溶解しそしてジクロロメタン約５０mlに溶解した（３５.２）１.９７ｇを、室温でそして撹拌しながら加える。反応は、約２時間後に完了する。この溶液を、はじめに硫酸水素カリウムの２Ｎ溶液１００mlでそしてそれから水１００mlで洗浄する。その後、有機相を無水の硫酸マグネシウムで乾燥しそして濾過する。溶剤を真空中で除去した後、純粋な（３７.２）４.６ｇ（８９％）を得た。
【０２２１】
３７ｃ) Ｅ−またはＺ−３−（４−（４−メトキシカルボニルベンジリデン）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸ｔ−ブチル（３７.３）
（３７.２）１.５５ｇ（３ミリモル）を、メタノール約８mlに溶解しそしてメタノール中のナトリウムメトキシドの３０％溶液０.６ml（約３.３ミリモル）を加える。この溶液に、４−ホルミル安息香酸メチル０.５９ｇ（３.６ミリモル）を含有するメタノール溶液８mlを徐々に（アルゴン保護ガス下そして室温で撹拌しながら）滴加する。反応は、約１時間後に完了する。溶液を真空中で濃縮しそして残留物を酢酸エチルにとる。この溶液を、水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして濃縮する。（３７.３）のＥ／Ｚ混合物１.６ｇを得た。
【０２２２】
ジアステレオマーは、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（２：１）を使用しそして担体物質としてシリカゲルを使用したクロマトグラフィーによって分離することができる。（Ｚ−３７.３）０.８５ｇおよび（Ｅ−３７.３）０.７ｇが得られた。
【０２２３】
３７ｄ) Ｅ−またはＺ−３−(４−(４−グアニジノカルボニルベンジリデン）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル)−(２Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸ｔ−ブチル(それぞれＥ−またはＺ−３７.４)
（Ｚ−３７.３）０.２６２ｇ（０.５ミリモル）を、無水のテトラヒドロフラン５mlに溶解し、グアジニン０.１４８ｇ（２.５ミリモル）を加えそして混合物を還流下で２０時間加熱する。溶剤を真空中で除去した後、残留物を、メタノール／塩化メチレン（１：１０）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（Ｚ−３７.４）０.０５ｇが得られた。（Ｅ−３７.３）を、１,２−ジメトキシエタンを溶剤として同様に反応させる。（Ｅ−３７.４）０.１２ｇが得られた。
【０２２４】
３７ｅ) Ｅ−またはＺ−３−(４−(４−グアニジノカルボニルベンジリデン）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル)−(２Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸トリフルオロ酢酸塩（それぞれＥ−またはＺ−３７.５）
（Ｅ−３７.４）０.１２ｇを、氷冷した９０％トリフルオロ酢酸（約１０ml）に溶解しそしてこの溶液を、アルゴン保護ガス下で、室温で１.５時間撹拌する。溶剤を真空中で除去した後、残留物を、メタノール／水を使用してＲＰ １８を通してクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして（Ｅ−３７.５）０.０６ｇを得た。同様な方法で（Ｚ−３７.４）０.０５ｇから（Ｚ−３７.５）０.０２ｇを得た。
【０２２５】
実施例３８
３−（４−Ｅ／Ｚ−（４−(３,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノカルボニルベンジリデン)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−(２Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニン（Ｅ／Ｚ−３８.４）
合成は、次の反応順序によって実施した。
【０２２６】
【化１２３】
Figure 0004546584
【０２２７】
３８ａ) Ｅ−またはＺ−３−（４−((２−フェニルチオ）エチルオキシカルボニルベンジリデン)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−(２Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸第３ブチル（それぞれＥ−またはＺ−３８.１）
反応（３７ｃ）と同様にして、（３７.２）０.２５９ｇ（０.５ミリモル）および４−ホルミル安息香酸（２−フェニルチオ）エチル０.１７２ｇ（０.６ミリモル）から、クロマトグラフィー処理によって個々に分離することのできる（Ｚ−３８.１）０.１５７ｇおよび（Ｅ−３８.１）０.１５３ｇを得た（総収率約９１％）
【０２２８】
３８ｂ) Ｅ−またはＺ−３−(４−(カルボキシルベンジリデン)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸第３ブチル（それぞれＥ−またはＺ−３８.２）
（Ｚ−３８.１）０.１５５ｇ（０.２４ミリモル）を、乾燥塩化メチレン５mlに溶解しそして６５％メタ−クロロ過安息香酸０.０９８ｇ（０.４ミリモル）を加える。反応は、１.５時間後に完了する。この塩化メチレン溶液を、酸性亜硫酸ナトリウム（約１０％強度）そしてそれから水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして溶剤を除去した後、フェニルスルホニルエチルエステル０.１５ｇを得た。この化合物を、さらに処理することなしに、ジオキサン８ml、メタノール１.４mlおよび１Ｎ ＮａＯＨ ０.１９mlの混合物に導入する。１６時間後に、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、塩化メチレン／メタノール（９５：５）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。収量：（Ｚ−３８.２）０.０３３ｇ。（Ｅ−３８.１）０.１５７ｇ（０.２４ミリモル）から、同様な方法で、（Ｅ−３８.２）０.０５１ｇを得た。
【０２２９】
３８ｃ) ３−（４−Ｅ／Ｚ−（４−（３,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノカルボニルベンジリデン）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−(２Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸第３ブチル（Ｅ／Ｚ−３８.３）
１１.６を合成するプロトコール（プロトコール１１ｆ）と同様にして、ジイソプロピルエチルアミンの存在下ジメチルホルムアミド中で、（Ｅ−３８.２）０.０５ｇ（０.１ミリモル）および２−アミノ−３,４,５,６−テトラヒドロピリミジン０.０１ｇ（０.１ミリモル）をＴＯＴＵの相当する量（０.０３３ｇ）と反応させる。慣用の処理によって、（Ｅ−３８.３）０.０６ｇを得た。この化合物は、さらに精製することなしに、反応させることができる。(Ｚ−３８.２）０.０３ｇから、同様な方法で、（Ｚ−３８.３）の粗製生成物０.０２５ｇを得た。
【０２３０】
３８ｄ) ３−（４−Ｅ／Ｚ−（４−（３,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノカルボニルベンジリデン）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−(２Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（Ｅ／Ｚ−３８.４）
（Ｅ−３８.３）０.０５５ｇを、９０％トリフルオロ酢酸２ml中で氷で冷却しながら２時間撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を凍結乾燥して、（Ｅ−３８.４）０.０２ｇを得た。（Ｚ−３８.３）０.０２ｇから、同様な方法で、（Ｚ−３８.４）０.０１２ｇを得た。
【０２３１】
新規な化合物による骨吸収の阻害は、例えば、ＷＯ ９５／３２７１０と同様に、破骨細胞吸収試験（“ＰＩＴ検査"）を使用して測定することができる。αvβ3ビトロネクチン受容体に対する新規な化合物のアンタゴニスト作用を測定するために使用される試験方法を、以下に記載する。
【０２３２】
試験方法１：
ヒトのビトロネクチン受容体（ＶnＲ）αvβ3に対するヒトのビトロネクチン（Ｖｎ）の結合の阻害：ＥＬＩＳＡ−試験。
（試験結果のリストにおいては、試験方法１は、Ｖｎ／ＶｎＲと省略する）
【０２３３】
１. ヒトのビトロネクチンの精製
ヒトのビトロネクチンは、ヒトの血漿から単離されそしてYatohyo等の方法〔Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292〕を使用してアフィニティークロマトグラフィーによって精製される。
【０２３４】
２. ヒトのビトロネクチン受容体（αvβ3）の精製
ヒトのビトロネクチン受容体は、Pytela等の方法〔Methods Enzymol. 1987, 144, 475〕を使用して、ヒトの胎盤から単離される。ヒトのビトロネクチン受容体αvβ3は、また、ビトロネクチン受容体の２種のサブユニットαvおよびβ3に対するＤＮＡ配列を共導入した若干の細胞系（例えばヒトの胚腎細胞系２９３細胞）から単離することもできる。これらのサブユニットは、オクチルグリコシドで抽出しそして次にコンカナバリンＡ、ヘパリン−セファロースおよびＳ−３００上でクロマトグラフィー処理する。
【０２３５】
３. モノクローナル抗体
ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに対して特異的であるネズミのモノクローナル抗体は、Newman等の方法〔Blood, 1985, 227-232〕によってまたは同様な方法によって製造した。ワサビパーオキシダーゼとのウサギのFab抗−マウスFcコンジュゲート(抗−マウスFc HRP)は、Pel Freeze(Catalog No.715 305-1)から得た。
【０２３６】
４. ＥＬＩＳＡ試験
Nunc Maxisorb 96−ウエルミクロタイタープレートを、４℃で一夜、ＰＢＳ（燐酸塩−緩衝化塩化ナトリウム溶液）中のヒトのビトロネクチンの溶液（０.００２mg／ml、０.０５ml／ウエル）で被覆する。プレートを、ＰＢＳ／０.０５％トゥイーン２０で２回洗浄しそしてトリス−ＨＣｌ（５０mM）、ＮａＣｌ（１００mM）、ＭｇＣｌ2（１mM）、ＣａＣｌ2（１mM)、ＭｎＣｌ2（１mM）（pH７）中のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、０.５％、ＲＩＡ級またはより良好）と一緒にインキュベート（６０分）することによってブロックする。２×１０-12〜２×１０-6モル／リットルの濃度の既知阻害剤および試験物質の溶液を、検査緩衝液〔トリス−ＨＣｌ（５０mM／リットル）、ＮａＣｌ（１００mM）、ＭｇＣｌ2（１mM）、ＣａＣｌ2（１mM）、ＭｎＣｌ2（１mM）（pH７）中のＢＳＡ（０.５％、ＲＩＡ級またはより良好）〕中で製造する。ブロックしたプレートをからにしそしてそれぞれの場合において、既知の阻害剤または試験物質のはっきりした濃度（２×１０-12〜２×１０-6）を含有するこの溶液０.０２５mlを、それぞれのウエルに加える。試験緩衝液中のビトロネクチン受容体の溶液(０.０３mg／ml）０.０２５mlをプレートのそれぞれのウエルにピペット導入しそしてそれから、プレートを振とう器上で室温で６０〜１８０分インキュベートする。その間に、ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに対して特異的であるネズミのモノクローナル抗体の溶液（６ml／プレート）を、検査緩衝液中で製造する（０.００１５mg／ml）。抗−マウスＦｃ ＨＲＰ抗体コンジュゲートを示す第二のウサギの抗体をこの溶液に加え（ネズミのモノクローナル抗−β3抗体溶液６ml当たり原溶液０.００１ml)そしてネズミの抗−β3抗体およびウサギの抗−マウスＦｃ ＨＲＰ抗体コンジュゲートのこの混合物を、受容体／阻害剤インキュベーションが進行している間インキュベートする。試験プレートを、０.０５％のトゥイーン２０を含有するＰＢＳ溶液で４回洗浄しそして抗体混合物０.０５mlを、それぞれの場合においてプレートのそれぞれのウエルにピペット導入し、それから、これを６０〜１８０分インキュベートする。プレートを、ＰＢＳ／０.０５％トゥイーン−２０で４回洗浄しそしてそれからｏ−フェニレンジアミン０.６７mg／mlおよび０.０１２％のＨ2Ｏ2を含有するＰＢＳ溶液０.０５ml／ウエルで発色させる。このようにする代わりに、ｏ−フェニレンジアミンは、Ｎａ3ＰＯ4（５０mM）およびクエン酸（０.２２mM）を含有する緩衝液（pH５）中で使用することができる。発色は、１Ｎ Ｈ2ＳＯ4（０.０５ml／ウエル）を使用して中止する。それぞれのウエルの吸収を４９２〜４０５nmにおいて測定しそしてデータを標準方法を使用して評価する。
【０２３７】
試験方法２：
ヒトのビトロネクチン受容体（ＶｎＲ）αvβ3に対するキストリンの結合の阻害：ＥＬＩＳＡ試験
（試験結果のリストにおいては、試験方法２はキストリン／ＶｎＲと省略する）
１. キストリンの精製
キストリンは、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2471-2475およびPROTEINS：Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321に記載されているDennis等の方法を使用して精製される。
２. ヒトのビトロネクチン受容体（αvβ3）の精製
試験方法１参照。
３. モノクローナル抗体
試験方法１参照。
【０２３８】
４. ＥＬＩＳＡ試験
ビトロネクチン受容体に対するキストリンの結合を阻害する物質の能力は、ＥＬＩＳＡ試験を使用して説明することができる。この目的のために、Nunc ９６−ウエルミクロタイタープレートを、PROTEINS：Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321に記載されているように、Dennis等の方法によって、キストリンの溶液（０.００２mg／ml）で被覆する。ＥＬＩＳＡ試験のその後の実験的実施は、試験方法１の４に記載した通りである。
【０２３９】
試験結果：
【表１】
Figure 0004546584

Claims (11)

  1. 式Ｉ
    Figure 0004546584
    の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。
    上記式において、
    Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)またはＲ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃであり；
    Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；
    Ｚは、Ｎ(Ｒ0)であり；
    Ａ−Ｂ−Ｄは、−(ＣＨ 2 ) 2 −、−ＣＨ 2 −ＮＲ 2 −Ｃ(Ｏ)−ＣＨ 2 −、−ＮＲ 2 −(Ｃ 1 −Ｃ 3 )−アルカンジイル−、−ＮＲ 2 −ＣＨ 2 −フェニレン−、−ＮＲ 2 −Ｃ(Ｏ)−(Ｃ 1 −Ｃ 2 )−アルカンジイル−、−ＮＲ 2 −Ｃ(Ｏ)−フェニレン−、−ＮＲ 2 −ＮＲ 2 −Ｃ(Ｏ)−(Ｃ 1 −Ｃ 2 )−アルカンジイル−または−ＮＲ 2 −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ 2 −ＣＨ 2 −であり；
    Ｅ−Ｆは、単一の直接的結合、−ＣＨ 2 −または−ＣＨ 2 −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ 2 −であり；
    Ｇは、
    Figure 0004546584
    であり；
    Ｒ 0 は、Ｈであり；
    Ｒ1は、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ−(＝ＮＲ2)−、
    Figure 0004546584
     （式中、Ｙ′はＮＲ 2 である）であり；
    Ｒ2およびＲ3は、Ｈであり；
    Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、Ｈであり；
    Ｒ6は、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9であり；
    Ｒ8は、アダマンチル−ＣＨ 2 −、フェニル−ＣＨ 2 −、ナフチル−ＣＨ 2 −またはベンゾフラン−３−イル−ＣＨ 2 −〔ここで前記アダマンチル、ナフチルおよびベンゾフラン−３−イルは未置換であり、そして前記フェニルは、場合によって、ｔ−ブチル、メトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、メチレンジオキシまたは未置換のフェニルで置換されていてもよい〕であり；
    Ｒ9は、単一の直接的結合であり；
    Ｒ10は、Ｃ(Ｏ)Ｒ11であり；
    Ｒ11は、ＯＨまたは(Ｃ1−Ｃ 4 )−アルコキシであり；
    Ｒ12 およびＲ13は、相互に独立して、Ｈ、Ｈ2Ｎまたは−Ｏ−ＣＨ 3 であり、そして基Ｒ12 、Ｒ 13 からの２個の隣接置換分は、一緒になって、−ＯＣＨ2Ｏ−であることができ；
    Ｒ16は、ＨまたはＣＨ 3 −であり；
    ｐは１、ｑは０であり；
    但し、Ｒ 1 −Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ 16 ）、またはＲ 1 −Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ 16 )＝Ｃ（ここでＲ 16 はＨであるものとする）のＲ 1 −Ａ−Ｂ−Ｄ−が、
    ＮＨ 2 −Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ 2 ) 2 −、
    ＮＨ 2 −Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−(Ｃ 1 −Ｃ 3 )−アルカンジイル−および
    ＮＨ 2 −Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−ＣＨ 2 −フェニレン−
    の化合物を除く。
  2. 式Ｉ
    Figure 0004546584
     の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。
    上記式において、
    Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ 16 )であり；
    Ｙは、Ｃ＝Ｏであり；
    Ｚは、Ｎ(Ｒ 0 )であり；
    Ｒ 1 −Ａ−Ｂ−Ｄは、Ｒ 2 Ｒ 3 Ｎ−Ｃ−(＝ＮＲ 2 )−ＮＲ 2 −ＣＯ−（ＣＨ 2 ） 2 −、Ｒ 2 Ｒ 3 Ｎ−Ｃ−(＝ＮＲ 2 )−ＮＲ 2 −ＣＯ−ＮＲ 2 −ＣＨ 2 −またはＲ 2 Ｒ 3 Ｎ−Ｃ−(＝ＮＲ 2 )−ＮＲ 2 −ＣＯ−フェニレンであり；
    Ｅ−Ｆは、単一の直接的結合または−ＣＨ 2 −ＣＯ−ＮＲ 2 −であり；
    Ｇは、
    Figure 0004546584
    であり；
    Ｒ 0 は、Ｈであり；
    Ｒ 2 およびＲ3は、Ｈであり；
    Ｒ4、Ｒ5およびＲ7 は、Ｈであり；
    Ｒ6は、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9であり；
    Ｒ8 は、フェニル−ＣＨ 2 −〔ここで前記フェニルは未置換である〕であり；
    Ｒ9 は、単一の直接的結合であり；
    Ｒ10 は、Ｃ(Ｏ)Ｒ11であり；
    Ｒ11 は、ＯＨ、ＣＨ 3 −Ｏ−またはｔ−ブチル−Ｏ−であり；
    Ｒ 16 は、Ｈであり；
    ｐは１、ｑは０である。
  3. ３−〔８−(３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)プロピオニル)−２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザ−スピロ〔４.５〕デク−３−イル〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸。
  4. −Ｅ−Ｆが−ＣＨ 2 −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−である請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式II
    Figure 0004546584
    の化合物を式ＨＮＲ2−Ｇ
    （式中、Ｗ、Ｚ、ＹおよびＧは、請求項１で定義した意味を有するか、あるいは反応に関与しないアミノ基およびカルボキシル基が保護基により保護されており、Ｅは、−ＣＨ 2 −を意味し、Ｍはヒドロキシカルボニルを意味する）の化合物と縮合させることからなる上記化合物の製造方法。
  5. 医薬的に問題のない担体物質および添加剤のほかに式Ｉ
    Figure 0004546584
     〔上記式において、
    Ｗは、Ｒ 1 −Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ 16 )であり；
    Ｙは、Ｃ＝Ｏであり；
    Ｚは、Ｎ(Ｒ 0 )であり；
    Ａ−Ｂ−Ｄは、−(ＣＨ 2 ) 2 −、−ＮＲ 2 −(ＣＨ 2 ) 3 −または−ＮＲ 2 −ＮＲ 2 −Ｃ(Ｏ)−ＣＨ 2 −であり；
    Ｅ−Ｆは、−ＣＨ 2 −Ｃ(Ｏ)ＮＲ 2 −であり；
    Ｇは、
    Figure 0004546584
     であり；
    Ｒ 0 は、Ｈであり；
    Ｒ 1 は、
    Figure 0004546584
     （式中、Ｙ′はＮＲ 2 である）であり；
    Ｒ 2 は、Ｈであり；
    Ｒ 4 、Ｒ 5 およびＲ 7 は、Ｈであり；
    Ｒ 6 は、Ｒ 8 ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ 2 )Ｒ 9 であり；
    Ｒ 8 は、フェニル−ＣＨ 2 −〔ここで前記フェニルは未置換である〕であり；
    Ｒ 9 は、単一の直接的結合であり；
    Ｒ 10 は、Ｃ(Ｏ)Ｒ 11 であり；
    Ｒ 11 は、ＯＨであり；
    Ｒ 12 およびＲ 13 は、Ｈであり；
    Ｒ 16 は、Ｈであり；
    ｐは１、ｑは０である〕
    の化合物またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種の化合物を含有する医薬製剤。
  6. 請求項５記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含有する破骨細胞による骨吸収の阻害剤。
  7. 請求項５記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含有する腫瘍成長および腫瘍転移の阻害剤。
  8. 請求項５記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含有する抗炎症剤。
  9. 請求項５記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含有する心臓血管疾患の治療または予防用剤。
  10. 請求項５記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含有する腎症の治療または予防用剤。
  11. 請求項５記載の式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩を含有する網膜症の治療または予防用剤。
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