SK35097A3 - Fivemembered heterocycles, preparation method thereof, pharmaceutical compositions containing them, and their use as bone resorption inhibitors and antagonists of the vintronectin receptor - Google Patents

Fivemembered heterocycles, preparation method thereof, pharmaceutical compositions containing them, and their use as bone resorption inhibitors and antagonists of the vintronectin receptor Download PDF

Info

Publication number
SK35097A3
SK35097A3 SK350-97A SK35097A SK35097A3 SK 35097 A3 SK35097 A3 SK 35097A3 SK 35097 A SK35097 A SK 35097A SK 35097 A3 SK35097 A3 SK 35097A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
moiety
aryl
Prior art date
Application number
SK350-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Volkmar Wehner
Jochen Knolle
Hans U Stilz
Denis Carniato
Jean-Francois Gourvest
Tom Gadek
Robert Mcdowell
Original Assignee
Hoechst Ag
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1996126701 external-priority patent/DE19626701A1/de
Priority claimed from DE1996135522 external-priority patent/DE19635522A1/de
Application filed by Hoechst Ag, Genentech Inc filed Critical Hoechst Ag
Publication of SK35097A3 publication Critical patent/SK35097A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/18—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms attached to said nitrogen atoms, except nitro radicals, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Päťčlenné heterocykly, spôsob ich prípravy, farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú a ich použitie ako inhibitorov resorpcie kostí a antagonistov receptoru vitronektínu
Oblasť techniky
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného vzorca I, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli a farmaceutické prípravky, ktoré také zlúčeniny obsahujú, ďalej ich príprava a použitie ako liečiv, predovšetkým ako inhibitorov resorpcie kostí spôsobovanej osteoklastmi, ako inhibitorov rastu nádorov a metastázovania nádorov, ako protizápalových činidiel, na liečenie alebo profylaxiu kardiovaskulárnych ochorení, ako je ateroskleróza alebo restenóza, na liečenie alebo profylaxiu nefropatií a retinopatií, ako je napríklad diabetická retinopatia, ako aj ako antagonistov receptora vitronektínu na liečenie a profylaxiu ochorení, ktoré sú založené na vzájomnom pôsobení receptorov vitronektínu a ich ligandov pri interakčných procesoch bunka-bunka alebo bunka-matrix. Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí a farmaceutických prípravkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, ako aj liečiv na zmiernenie alebo liečenie ochorení, ktoré sú aspoň čiastočne podmienené nežiadúcou prílišnou resorpciou kostí, angiogenézou alebo proliferáciou buniek hladkých svalov ciev.
Doterajší stav techniky
V ľudských kostiach prebieha neustály dynamický proces ich prestavovania, ktorý zahŕňa resorpciu kostí a výstavbu kostí. Tieto procesy sú riadené typmi buniek špecializovaných na daný účel. Výstavba kostí je založená na ukladaní kostného matrixu činnosťou osteoblastov, resorpcia kostí je založená na odbúravaní kostného matrixu činnosťou osteoblastov. Rad ochorení kostí je spôsobený narušením rovnováhy medzi výstavbou kosti a resorpciou kosti. Osteoporóza je charakterizovaná úbytkom kostného matrixu. Aktivované osteoklasty sa usadzujú na povrchu kostného matrixu a vylučujú proteolytické enzýmy a kyseliny do tzv. spojovacej zóny (sealing zóne), oblasti medzi ich bunkovou membránou a kostným matrixom. Kyslé prostredie a proteázy spôsobujú odbúravanie kosti.
Zistilo sa, že usadzovanie osteoklastov na kostiach je riadené receptormi integrínov na bunkovom povrchu osteoklastov.
Integríny sú skupinou receptorov, ku ktorým patrí okrem iného receptor fibrinogénu ctIItoB3 na krvných doštičkách a receptor vitronektínu a B . Receptor vitronektínu avB3 je glykoproteín umiestnený v membráne, ktorý je exprimovaný na bunkovom povrchu radu buniek, ako sú endotelové bunky, bunky hladkých svalov ciev, osteoklasty a nádorové bunky. Receptor vitronektínu , ktorý je exprimovaný na membráne osteoklastov, riadi proces usadzovania na kostiach a resorpciu kostí a prispieva tak k osteoporóze.
avB3 sa pritom viaže na proteíny kostného matrixu, ako je osteopontín, kostný sialoproteín a trombospontín, ktoré obsahujú tripeptidový motív Arg-Gly-Asp (alebo aj RGD).
Horton a kol. opisujú RGP-peptidy a protilátku proti receptoru vitronektínu (23C6), ktoré inhibujú odbúravanie zubov spôsobované osteoklastmi a premiestňovanie osteoklastov (Horton a kol., Exp. Celí. Res. 1991, 195, 368). Sato a kol. opisujú v J. Celí. Biol. 1990, 111, 1713 to že echistatín, RGD-peptid z hadieho jedu, pôsobí ako silný inhibítor resorpcie kostí v tkanivovej kultúre a ako látka, ktorá zabraňuje prichyteniu osteoklastov na kosť. Fischer a kol. (Endocrinilogy, 1993, 132, 1411) preukázali na krysách, že echistatín za— ranuje resorpcii kostí tiež in vivo.
Receptor vitronektínu avB3 na ľudských bunkách hladkých svalov ciev aorty stimuluje premiestňovanie týchto buniek do neointimy, čo nakoniec vedie k ateroskleróze a restenóze po angioplastike (Brown a kol., Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815) .
Brooks a kol. (Celí 1994, 79, 1157) uvádzajú, že protilátky proti alebo antagonisti avfi3 môžu spôsobiť zmenšenie nádorov tým, že indukujú apoptózu buniek krvných ciev počas angiogenéze. Chersch a kol. (Science 1995, 270, 1500) opisujú protilátky proti avB3 alebo antagonistov avB3, ktoré inhibujú angiogenetické procesy indukované bFGF v očiach krýs, čo by sa mohlo terapeuticky využiť pri liečení retinopatií.
V EP-A 449 079, EP-A 530 505, EP-A 566 919 a WO 93/18057 sú opísané hydantoínové deriváty a vo WO 95/14008 substituované päťčlenné heterocykly, ktoré zabraňujú agregácii trombocytov.
V patentovej prihláške WO 94/12181 sú opísané substituované aromatické alebo nearomatické kruhové systémy a vo WO 94/08577 substituované heterocykly, ktoré pôsobia ako antagonisti receptora fibrinogénu a inhibítory agregácie doštičiek. Z EP-A-518 586 a EP-A-528 587 sú známe aminoalkylom alebo heterocyklom substituované deriváty fenylalanínu a z WO 95/32710 arylové deriváty, ktoré pôsobia ako látky zabraňujúce resorpcii kostí spôsobenej osteoklastmi. Vo WO 95/28426 sú opísané RGD-peptidy ako inhibítory resorpcie kostí, angiogenézy a restenózy. Vo WO 96/00574 sú opísané benzodiazepíny a vo WO 96/00730 templáty antagonistov receptoru fibrinogénu, obzvlášť benzodiazepíny, ktoré sú naviazané na päťčlenný kruh, ktorý nesie atóm dusíka, pôsobiace ako antagonisti receptoru vitronektínu.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného vzorca I podía vynálezu inhibujú resorpciu kostí spôsobenú osteoklastmi. Ochorenia kostí, proti ktorým sa môžu použiť zlúčeniny podľa vynálezu, sú predovšetkým osteoporóza, hyperkalcinémia, osteopé4 nie, napríklad vyvolané metastázami, ochorenia zubov, hyperparatyroidizmus, periartikulárna erózia pri reumatickej artritíde a Pagetova choroba.
Ďalej sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I použit na zmiernenie, profylaxiu alebo terapiu ochorení kostí, ktoré sú vyvolané terapiou s použitím glukokortikoidov, steroidov alebo kortikosteroidov, alebo nedostatkom sexuálneho hormónu (alebo hormónov). Všetky tieto ochorenia sa vyznačujú úbytkom kosti, ktorý je spôsobený nerovnováhou medzi výstavbou kostí a resorpciou kostí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu ďalej slúžiť ako nosiče účinných látok, ktoré cielene transportujú účinnú látku na miesto pôsobenia (drug targeting, viď napríklad Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook of Experimental Pharmacology zväzok 100, Editor Born, G. V. R. a kol., Springer Verlag). V prípade týchto účinných látok ide o látky, ktoré sa môžu použiť na ošetrenie vyššie uvedených ochorení.
Predmetom vynálezu sú päťčlenné heterocykly všeobecného vzorca I
II
W' ^N-E-F-G (I)
I I z-Y v ktorom
W predstavuje skupinu RX-A-B-D-C(RX6), Rx-A-B-D-C(Rxe)=C,
R-A-B-D-Lm
alebo
R-A-B-D
pričom kruhové systémy môžu obsahovať 1 alebo heteroatómy zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru, môžu byť nasýtené alebo jeden alebo viackrát nenasýtené a môžu byt substituované l až 3 substitu5 entarai R16 alebo jeden alebo viackrát substituované kyslíkom alebo sírou, ktoré sú naviazané dvojitou väzbou,
Y predstavuje skupinu C=0, C=S alebo -CH -,
Z predstavuje skupinu N(R°), atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu -CH^-,
A predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu -NR2-N=CR2-, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)O-, -NR2-C(O)S-, -NR2-C(S)-NR2-, -NR2-C(S)-O-, -NR2-C(S)-S-, -NR2-S(0)^-NR2-, -NR2-S(0)^-0-, -NR2-S(O) -, cykloalkándiylovú skupinu s obsahom 3 až 12 n
atómov uhlíka, skupinu -C=c-, -NR2-C(0)-, -C(0)-NR2-, arylén-C(O)-NR2- s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylénovej časti, -0-, -S(0) -, arylénovú skupinu s obsahom až 14 atómov uhlíka, skupinu -C0-, arylén-CO- s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylénovej časti, -NR2-, -SO2-NR2-, -O-C(O)-, -C(0)0—, -N=CR2-, -R2C=N-,
-CR2=CR3-, alebo -arylén-S(0)^ s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylénovej časti, pričom všetky tieto skupiny môžu byť substituované skupinou NR2 alebo/a jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, ako je to napríklad pri skupine -alkándiyl-CO-NR2-alkándiyl s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v každej alkándiylovej časti, alkándiyl-CO-NR2- s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkándiylovej časti alebo -CO-NR2-alkándiyl s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkándiylovej časti,
B predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, arylénovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka, cykloalkándiylovú skupinu, s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu -O=c-, -NR2-, -C(0)-,
NR2-C(0)—, -C(O)-NR2-, -NR2—C(0)-NR2—, -NR2-C(S)-NR2-,
0-C(0)-, -C(0)0-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)-NR2-,
-S(O)2-NR2-, -NR2-S(0)-, -NR2-S(O)2-, -0-, -S- alebo
-CR2=CR3-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom l až 6 atómov uhlíka, ako je to napríklad pri skupine
alebo -(CH2)2-NR2-C(O)-, alebo predstavuje dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť substituovaný jeden alebo dvakrát alkylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, alebo kyslíkom alebo sírou, ktoré sú naviazané dvojitou väzbou,
D predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, arylénovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka, skupinu -0-, -NR2-, -CO-NR2-, —NR2—C0-, -NR2-C(0)-NR2-, -NR2-C(S)-NR2-, -O-C(O)-,
-C(0)0-, -C0-, -CS-, -S(0)-, -s(0)3-, -S(O)2-NR2-,
-NR2-S(0)-, -NR2-S(0)2, -S-, -CR2=CR3-, -C=C-,
-NR2-N=CR2-, -N=CR2, -R2C=N- alebo -CH(OH)-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, skupinou -CR2=CR3- alebo arylénovou skupinou s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka, ako je to napríklad pri skupine
-fenylén-NR2-C(O)- alebo -(CH2)2-S(O)a-CHa-,
E predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, alkéndiylovú skupinu s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka, alkíndiylovú skupinu s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka v alkándiylovej časti alebo alkándiylfenylénovú skupinu s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka v alkándiylovej časti,
F má význam definovaný v prípade D, predstavuje skupinu (CH2) —R
L predstavuje skupinu C(Rie) alebo atóm dusíka,
R° predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-C(O)- s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-C(O)- s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylove j časti, skupinu cykloalkylalkyl-C(O)- s obsahom > 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylove j časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu aryl-C(O)- s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti alebo skupinu arylalkyl-C(O)- s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden alebo viackrát substituované fluórom,
R1 predstavuje skupinu R2-C(=NR2)NR2-, R2R3N-C(=NR2)-,
R2R3N-C(=NR2)-NR2, alebo stvor- až štrnásťčlenný monoalebo polycyklický aromatický alebo nearomatický kruhový systém, ktorý môže prípadne obsahovať 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru a prípadne môže byť jeden alebo viackrát substituovaný substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa skupiny
R2 a R3 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupinu, skupinu R®ONR9, R80R9, R8OC(O)R9, R8-aryl-R9 s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, RSR8NR9, HO-alkyl-NR8R9 s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, R8R8NC(O)R9, R8C(O)NR8R9, R8C(O)R9, R8R®N-C(=NR®)-, RaRsN-C(=NRS)-NRSalebo alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s obsahom 1 až 18 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovéj časti,
R4, Rs, R6 a R7 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylove j časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alebo skupinu R8OR9, R8SR9, R8CO,R9, ReOC(O)R9, Rs-aryl-R9 s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej Časti, R8N(RÄ)R9, R8R8NR9, R8N(R2)C(O)OR9, R8S(O) N(R2)R9 n
RaOC(O)N(R2)R9, R8C(O)N(R2)R9, R8N(R2)C(O)N(R2)R9,
R8N(R2)S(O)nN(R2)R9, R8S(O)nR9, R8SC(0)N(R2)R9, R8C(O)R9, R8N(R2)C(O)R9 alebo R8N(R2)S(O)nR9,
R8 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byt jeden alebo viackrát substituované fluórom,
R9 predstavuje priamu väzbu alebo alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka,
R10 predstavuje skupinu C(O)R1:L, CÍSJR3-3-, S(O)nR1:L, P(O)nR11 alebo zvyšok štvor- až osemčlenného, nasýteného alebo nenasýteného heterocyklu, ktorý obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru, ako je napríklad tetrazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, oxazolylová alebo tiadiazolylová skupina ,
R11 predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, arylalkoxyskupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyalkoxyskupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylmetyloxyskupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, aryldialkylaminokarbonylmetyloxyskupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v každej alkylovej časti alebo arylaminoskupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka, alebo zvyšok L- alebo D-aminokyseliny,
RX2, R3-3, R3-4 a R15 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 10 ató• mov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát sub10 stituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovéj časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupinu, skupinu R®0NR9, R®OR9, R®OC(O)R9, R®R®NR9, R®-aryl-R9 s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, HO-alkyl-N(R2)R9 s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, R®N(R2)C(O)R9, R®C(O)N(R2)R9, R®C(O)R9, R2R3N-C(=NR2)-NR2 R2R3N-C(=NR2)-, =0 alebo =S, pričom dva susediace substituenty zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa substituenty R12 až R15, môžu spoločne ďalej predstavovať skupinu -OCH2O-, -OCH CH 0- alebo -OC(CH ) 0-,
R16 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovéj časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkenylovú skupinu s obsahom 2 až 20 atómov uhlíka alebo alkinylovú skupinu s obsahom 2 až 10 atómov uhlíka, m má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, n má hodnotu 1 alebo 2 a p a q majú nezávisle jeden od druhého vždy hodnotu 0 alebo 1, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli, s výnimkou zlúčenín, v ktorých R1-A-B-D-C(R16) alebo Rx-A-B-D-C(Rie)=C predstavuje skupinu Rx-K-C(Rie) prípadne
R1-K-CH=C (RX6 predstavuje atóm vodíka), pričom tu
R1 predstavuje skupinu X-NH-C(=NH)-(CH2)^, Xx-NH-(CH2alebo 4-imidazolyl-CH2-, pričom p môže predstavovať celé číslo od 0 do 3,
X predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s obsahom 1 až 18 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, arylkarbonylovú skupinu s obsahom 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, aryloxykarbonylovú skupinu s obsahom 6 až 14 atómov uhlíka v aryloxylovej časti, arylalkoxykarbonylovú skupinu s obsahom 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkoxyskupinu s obsahom 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti alebo aminoskupinu, pričom arylovými skupinami v substituente X sú čisto uhlíkaté cykly, prípadne jeden alebo viackrát substituované,
X1 predstavuje arylkarbonylovú skupinu s obsahom 4 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, aryloxykarbonylovú skupinu s obsahom 4 až 14 atómov uhlíka v aryloxylovej časti, arylalkoxykarbonylovú skupinu s obsahom 4 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyskupinu s obsahom 4 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupinu R'-NH-C(=N-R”), pričom R' a R nezávisle jeden od druhého majú význam definovaný pre X a pričom arylovými skupinami v substituente X1 sú čisto uhlíkaté cykly, prípadne jeden alebo viackrát substituované a
K predstavuje alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkándiylovú skupinu s obsahom 3 až 7 atómov uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkándiylovej časti, alkándiylfenylénovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkándiylovej časti, fenylénalkándiylovú skupinu s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka v alkéndiylovej časti alebo dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť substituovaný jeden alebo dvakrát alkylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, alebo kyslíkom alebo sírou, ktoré sú naviazané dvojitou väzbou.
Alkylové zvyšky, ktoré sa vyskytujú v substituentoch, môžu byť priame alebo rozvetvené, nasýtené alebo jeden alebo viackrát nenasýtené. To piati zodpovedajúcim spôsobom aj pre zvyšky od nich odvodené, ako sú napríklad alkoxylové zvyšky. Cykloalkylové zvyšky môžu byť mono-, bi- alebo tricyklické.
Monocyklickými cykloalkylovými zvyškami sú predovšetkým cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, ktoré môžu byť tiež substituované napríklad alkylovou skupinou s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka. Ako príklady substituovaných cykloalkylových zvyškov je možné uviesť 4-metylcyklohexylovú a 2,3-dimetylcyklopentylovú skupinu.
Bicyklické a tricyklické cykloalkylové zvyšky môžu byť nesubstituované alebo substituované v ľubovoľných vhodných polohách jednou alebo niekoľkými oxoskupinami alebo/a jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi alkylovými skupinami s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, napríklad metylovými alebo izopropylovými skupinami, výhodne metylovými skupinami. Voľná väzba bicyklického alebo tricyklického zvyšku sa môže nachádzať v ľubovoľnej polohe molekuly, zvyšok môže byť teda naviazaný cez atóm na styku kruhov alebo cez atóm v mostíku. Voľná väzba sa môže tiež nachádzať v ľubovoľnej stereochemickej polohe, napríklad v exo- alebo endo-polohe.
Ako príklady základných telies bicyklických kruhových systémov sa môžu uviesť norbornán (t.j. bicyklo[2,2,1]heptán), bicyklo[2,2,2]oktán a bicyklo[3,2,1]oktán. Príkladom systému substituovaného oxoskupinou je gáfor (t.j. l,7,7-trimetyl-2-oxobicyklo[2,2,1]heptán).
Ako príklady základných telies tricyklických kruhových systémov sa môžu uviesť twistán (t.j. tricyklo[4,4,0,O3'®]dekán), adamantán (t.j. tricyklo[3,3,1,l3'7]dekan), noradamantán (t.j. tricyklo[3,3,1,O3'7]nonán), tricyklo[2,2,l,02'e]heptán, tricyklo[5,3,2,04'9]dodekán, tricyklo[5,4,0,O2'9]undekán a tri cyklo[5,5,1,O3'11]tridekán.
Arylovými skupinami sú napríklad fenylová, naftylová, bifenylylová, antrylová alebo fluorenylová skupina, pričom výhodná je 1-naftylová, 2-naftylová a predovšetkým fenylová skupina. Arylové zvyšky, predovšetkým fenylové zvyšky, môžu byť jeden alebo viackrát, výhodne jeden, dvakrát alebo triktrát, substituované rovnakými alebo rôznymi zvyškami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa alkylové skupiny s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, predovšetkým alkylové skupiny s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, alkoxyskupiny s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, predovšetkým alkoxyskupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, atómy halogénov, ako je fluór, chlór a bróm, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, skupinu -OC(CH3)2O-, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R170)2P(0) a (R17O)2P(O)-O-, kde R17 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 18 atómov uhlíka, arylovú skupinu s obsahom 6 až 14 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s obsahom 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti a tetrazolylovú skupinu.
V prípade monosubstituovaných fenylových zvyškov sa substituent môže nachádzať v polohe 2, 3 alebo 4, pričom sú výhodné polohy 3 a 4. Ak je fenylová skupina dvakrát substituovaná, môžu byť substituenty vo vzájomnej polohe 1,2, 1,3 alebo 1,4. Výhodné sú dvakrát substituované fenylové zvyšky, ktoré majú obidva substituenty umiestnené v polohe 3 a 4, vzhľadom na miesto naviazania.
Arylovými skupinami môžu byť ďalej mono- alebo polycyklické aromatické kruhové systémy, v ktorých môže byť 1 až 5 atómov uhlíka nahradených 1 až 5 heteroatómami, ako je napríklad 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová, pyrolylová, furylová, tienylová, imidazolylová, pyrazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, indolylová, izoindolylová, indazolylová, ftalazinylová, chinolylová, izochinolylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinolinylová alebo β-karbolinylová skupina, alebo benzoanelované, cyklopenta-, cyklohexa- alebo cykloheptaanelované deriváty týchto skupín.
Tieto heterocykly môžu byt substituované rovnakými substituentami ako vyššie uvedené karbocyklické arylové systémy.
Z týchto arylových skupín sú výhodné mono- alebo bicyklické aromatické kruhové systémy s 1 až 3 heteroatómami zvolenými zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru, ktoré môžu byť substituované 1 až 3 substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa alkylové skupiny s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupiny s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, atóm fluóru, atóm chlóru, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovú skupinu.
Obzvlášť výhodné sú tu mono- alebo bicyklické päť- až desaťčlenné kruhové systémy s 1 až 3 heteroatómami zvolenými zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru, ktoré môžu byť substituované 1 až 2 substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa alkylové skupiny s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, alkoxyskupiny s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, f enoxyskupinu, benzy lovú skupinu a benzyloxyskupinu.
Čo bolo uvedené vyššie platí tiež pre dvojväzbové zvyšky odvodené od alkylových, cykloalkylových a arylových skupín, ako sú alkándiylové, alkéndiylové, alkíndiylové, cykloalkándiylové a arylénové skupiny.
Výhodné sú tiež tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré nesú lipofilný zvyšok R4, Rs, Re alebo R7, ako napríklad benzyloxykarbonylaminoskupinu, cyklohexylmetylkarbonylaminoskupinu atď.
Výhodné sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Rx predstavuje štvor- až štrnásťčlenný mono- alebo polycyklický aromatický alebo nearomatický kruhový systém, ktorý môže prípadne obsahovať 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru a prípadne môže byť jeden alebo viackrát substituovaný substituentami zvolenými zo skupiny , ktorá zahŕňa kruhový systém skupiny R , R , R a R , ako napríklad
alebo
H.N
kde Y' predstavuje skupinu NR2, atóm kyslíka alebo atóm síry.
L- alebo D-aminokyselinami môžu byt prirodzené alebo neprirodzené aminokyseliny. Výhodné sú α-aminokyseliny. Ako príklady sa môžu uviesť (prov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok XV/1 a 2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
AAd, Abu, t-Abu, ABz, 2ABz, e-Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, BAib, Ala, BAla,AAla, Alg, All, Ama, Júnt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, D jen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hľhr, hľrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, íle, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, BLys,XiLys, Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva, 01y, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, BThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc-butylglycín (Tbg), neopentylglycín (Npg), cyklohexylglycín (Chg, cyklohexylalanín (Cha), 2-tienylalanín (Thia), kyselina 2,2-difenylaminooctová, kyselina 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctová a kyselina 2-(p-chlórfenyl)aminooctová, ďalej kyselina pyrolidín-2-karboxylová, kyselina piperidín-2-karboxylová, kyselina l,2,3,4-tetraizochinolín-3-karboxylová, kyselina dekahydroizocholín-3-karboxylová, kyselina oktahydroindol-2-karboxylová, kyselina dekahydrochinolín-2-karboxylová, kyselina oktahydropenta[b]pyrol-2-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo [2,2,2 ]oktán-3 -karboxylová, kyselina 2-azabicyklo19 [ 2,2,l]heptán-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[3,1,0]hexán-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro[4,4]nonán-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro[4,5]dekán-3-karboxylová, kyselina spiro (bicyklo[ 2 ,2,l]heptán)-2,3-pyrolidín-5-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo[2,2,2]oktán)-2,3-pyrolidín-5-karboxylová, kyselina 2-azatricyklo[[4,3,0,ls'9]dekán-3-karboxylová, kyselina dekahydrocyklohepta[b]pyrol-2-karboxylová, kyselina dekahydrocyklookta[c]pyrol-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta[c]pyrol-2-karboxylová, kyselina oktahydroizoindol-l-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrol-2-karboxylová, kyselina 2,3,3a, 4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylová kyselina tetrahydrotiazol-4-karboxylová, kyselina izoxazolidín-3-karboxylová, kyselina pyrazolidín-3-karboxylová a kyselina hydroxypyrolidín-2-karboxylová, pričom všetky tieto kyseliny môžu byť prípadne substituované (viď nasledujúce vzorce):
Heterocykly, ktoré tvoria základ vyššie uvedených zvyškov, sú známe napríklad z US-A4 344 949, US-A-4 374 847, US-A-4 350 704, EP-A 29 488, EP-A 31 741, EP-A 46 953, EP-A 49605, EP-A 49 658, EP-A 50 800, EP-A 51 020, EP-A 52 870, EP-A 79 022, EP-A 84 164, EP-A 89 637, EP-A 90 341, EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP-A 109 202, EP-A 111 873, EP-A 271 865 a EP-A 344 682.
Aminokyseliny môžu byť ďalej tiež vo forme esterov prípadne amidov, ako napríklad metylesterov, etylesterov, izopropylesterov, izobutylesterov, terc-butylesterov, benzylesterov, etylamidov, semikarbazidov alebo cu-aminoalkylamidov s obsahom 2 až 8 atómov uhlíka.
Funkčné skupiny aminokyselín môžu byť chránené. Vhodné ochranné skupiny, ako napríklad uretánové ochranné skupiny, karboxylové ochranné skupiny a ochranné skupiny postranných reťazcov, opísali Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, č. 3, str. 14 až 23 a Bullesbach, Kontakte (Merck), 1980, č. 1, str. 23 až 35. Obzvlášť sa môžu uviesť nasledujúce skupiny: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boe, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Hal ), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc-butyl, OBzl, n
ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Fyziologicky prijateľnými soľami zlúčenín všeobecného vzorca I sú obzvlášť farmaceutický použiteľné alebo netoxické soli. Také soli môžu byť napríklad v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslé skupiny, napríklad karboxylovú skupinu, tvorené s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako napríklad so sodíkom, draslíkom, horčíkom a vápnikom, ako aj s fyziologicky prijateľnými organickými aminmi, ako napríklad trietylamínom, etanolamínom alebo tris-(2-hydroxyetyl)amínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú zásadité skupiny, napríklad aminoskupinu, amidinoskupinu alebo guanidinoskupinu, tvoria soli s anorganickými kyselinami, ako napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou alebo kyselinou fosforečnou a s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako napríklad s kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maleínovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vínnou, kyselinou metánsulfónovou alebo kyselinou p-toluénsulfónovou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu môžu obsahovať opticky aktívne atómy uhlíka, ktoré môžu byt nezávisle jeden od druhého v R- alebo S-konfigurácii a teda sa môžu vyskytovať vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereomérov alebo vo forme zmesí enantiomérov alebo zmesí diastereomérov. Predmetom vynálezu sú ako čisté enantioméry a zmesi enantiomérov tak diastereoméry a zmesi diastereomérov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu môžu okrem toho obsahovať pohyblivé atómy vodíka a môžu sa teda vyskytovať v rôznych tautomérnych formách. Také tautoméry sú tiež predmetom vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa môžu, ak A, D alebo F nezávisle jeden od druhého predstavujú skupinu -CR2=CR3-, -NR2-N=CR2-, -N=CR2- alebo -R2C=N- alebo/a B predstavuje skupinu -CR2=CR3- alebo/a W predstavuje skupinu
R1-A-B-D-C(Rie)=C prípadne r-a-b-d-l
vyskytovať vo forme zmesí E/Z-izomérov. Predmetom vynálezu sú ako čisté E- prípadne Z-izoméry tak aj zmesi E/Z-izomérov. Diastereoméry, vrátane E/Z-izomérov, sa môžu chromatograficky rozdeliť na jednotlivé izoméry. Racemáty sa môžu rozdeliť buď chromatograficky na chirálnych fázach alebo štiepením racemátu na obidva enantioméry.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
W predstavuje skupinu R1-A-B-D-C(Rie), R1-A-B-D-C(R16)=C,
Λ Λ
R-A-B-D-L-C alebo R-A-B-D-L0
Ä pričom kruhové systémy / \ môžu obsahovať 1 alebo
L-C heteroatómy zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík a kyslík, môžu byť nasýtené alebo jedenkrát nenasýtené a môžu byť substituované 1 alebo 2 substituentami R3-*,
Y predstavuje skupinu C=O, C=S alebo -CH -,
Z predstavuje skupinu N(R°), atóm kyslíka alebo skupinu
-CH -, '
A predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -NR2-N=CR2-, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)O-, -NR2-C(O)S-, -NR2-C(S)-NR2-,
-NR2-C(S)-O-, -NR2-C(S)-S-, -NR2-S(O)n-NR2-, -NR2-S(O)^-0-, NR2-S(O)rj-, cykloalkándiylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu -C=C-, -NR2-C(0)-, -C(0)-NR2-, arylén-C(O)-NR2- s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylénovej časti, -0-, -S(0)n~, arylénovú skupinu s obsahom až 12 atómov uhlíka, skupinu -C0-, arylén-CO- s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylénovej časti, -NR2-, -SO2-NR2, -C(0)0-, -O-C(O)-, -n=cr2-, -r2c=n-, -cr2=cr3-, alebo -arylén-S(O)n s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylénovej časti, pričom všetky tieto skupiny môžu byť substituované skupinou NR2 alebo/a jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka,
B predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, arylénovú skupinu s obsahom 5 až 8 atómov uhlíka, cykloalkándiylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu -C=C-, -NR2-, -C(0)-,
-NR2-C(0)-, -C(O)-NR2-, -NR2-C(0)-NR2-, -S(0)-, -S(0)2~, —S(O)-NR2, -S(O)2-NR2, -NR2-S(O)-, -NR2-S(O)2~, -0-, -Salebo -CR2=CR3-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,
D predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, arylénovú skupinu s obsahom 5 až 8 atómov uhlíka, skupinu -0-, -NR2-, -CO-NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(S)-NR2-, -O-C(O)-, -C(0)0-, -C0-,
-CS-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)2-NR2-, -NR2-S(O)-,
-NR2-S(O)2, -s-, -CR2=CR3-, -C=C-, -NR2-N=CR2-, -N=CR2 alebo R2C=N-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -CR2=CR3- alebo arylénovou skupinou s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka,
E predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, alkándiylovú skupinu s obsahom 2 až 4 atómov uhlíka, alkíndiylovú skupinu s obsahom 2 až 4 atómov uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 2 atómov uhlíka v alkándiylovej časti alebo alkándiylfenylénovú skupinu s obsahom 1 až 2 atómov uhlíka v alkándiylovej časti,
F má význam definovaný v prípade D, predstavuje skupinu
F I4 F I6
F í5 F e _
P
L predstavuje skupinu C(R16) alebo atóm dusíka,
R° predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-C(O) s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-C(O) s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu cykloalkylalkyl-C(O) s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka v cykloalkylove j časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu aryl-C(O)- s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti alebo skupinu arylalkyl-C(O) s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden alebo viackrát substituované fluórom,
R1 predstavuje skupinu R2-C(=NR2)NR3-, R2R3N-C(=NR2)-, R2R3N-C(=NR2)-NR2, alebo štvor- až desaťčlenný mono- alebo polycyklický aromatický alebo nearomatický kruhový systém, ktorý môže prípadne obsahovať l až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru a prípadne môže byť jeden alebo viackrát substituovaný substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa skupiny Ri2, R13, R14 a R15,
R2 a R3 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupinu, skupinu R®ONR9, R®OR9, R®OC(O)R9, R®-aryl-R9 s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti, R®R®NR9, HO-alkyl-NR®R9 s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, RaRsNC(O)R9, R8C(O)NRSR9, R®C(O)R9, R®R8N-C(=NR®)-, R®R®N-C(=NR®)-NR®- alebo alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s obsahom l až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkoxylovéj časti,
R4, Rs, R6 a R7 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylove j časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alebo skupinu R®OR9, R®SR9, R®CO2R9, R®OC(O)R9,
R®-aryl-R9 s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti, R®N(R2)R9, R®R®NR9, R®N(R2)C(O)OR9, R®S(O) N(R2)R9, n
R®OC(0)N(R2)R9, R®C(O)N(R2)R9, R®N(R2)C(0)N(R2)R9,
ReN(R2)S(0)nN(R2)R9, R®S(O)nR9, R®SC(0)N(R2)R9, R®C(O)R9, R®N(R2)C(0)R9 alebo R®N(R2)S(O)^R9,
R® predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden alebo viackrát substituované fluórom,
R9 predstavuje priamu väzbu alebo alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,
R10 predstavuje skupinu C(O)R1:L, C(S)RX1, S(O)nRi:L, P(O)nRx:L alebo zvyšok stvor- až osemčlenného, nasýteného alebo nenasýteného heterocyklu, ktorý obsahuje 1, 2,3 alebo 4 heteroatómy zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru,
R11 predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkoxyskupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyalkoxyskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkoxylovéj časti, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti, 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovéj časti, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo dialkylaminokarbonylmetyloxyskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti,
R12, R13, R1* a R1S nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka v cykloalkylové j časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupinu, skupinu RaONR9, RaOR9, RSOC(O)R9, R®-aryl-R9 s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti, RaRsNR9, HO-alkyl-N(R2)R9 s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, RaN(R2)C(O)R9 RaC(O)N(R2)R9, RaC(O)R9, R2R3N-C(=NR2)-, R2R3N-C(=NR3)-NR: =0 alebo =S, pričom dva susediace substituenty zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa substituenty R12 až R15, môžu spoločne ďalej predstavovať skupinu -OCH2O-, -OCH^CH^O- alebo -OC(CH3)2O-,
R1S predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkenylovú skupinu s obsahom 2 až 8 atómov uhlíka alebo alkinylovú skupinu s obsahom 2 až 8 atómov uhlíka, m má hodnotu 3, 4 alebo 5, n má hodnotu 1 alebo 2 a p a q majú nezávisle jeden od druhého vždy hodnotu O alebo 1, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
W predstavuje skupinu R1-A-B-D-C(R16), R1-A-B-D-C(Rie)=C,
Λ
R-A-B-D-L-C alebo
Y predstavuje skupinu C=0, C=S alebo -CH -, výhodne C=0 alebo C=S,
Z predstavuje skupinu N(R°) alebo -CH2~, výhodne N(R°),
A predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -NR2-N=CR2-, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)O-, -NR2-C(O)S-, -NR2-S(O)n-NR2-, -NR2-S(O), cykloalkándiylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka, skupinu -C=C-, -NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-, arylén-C(O)-NR2s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylénovej časti, -0-, arylénovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka, skupinu -C0-, arylén-CO- s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylénovej časti, -NR2-, -C(0)0-, -N=CR2-, -R2C=N- alebo -CR2=CR3-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť substituované skupinou NR2 alebo/a jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,
B predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, arylénovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkándiylovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka, skupinu -C=C-, -NR2-C(0)-, -C(O)-NR2-, -NR2-S(O)a-, -0- alebo -CR2=CR3-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,
D predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, arylénovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka, skupinu -0-, -NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(S)-NR2-, -O-C(O)-, -C(0)-, -S(O)2-NR2-,
-NR2-S(O)-, -NR2-S(0)2, -N=CR2 alebo R2C=N-, pričom všetky tieto skupiny môžu byt jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,
E predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka alebo alkéndiylovú skupinu s obsahom až 4 atómov uhlíka,
F predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -0-, -CO-NR2-, -NR2-C0-, -NR2-C(0)-NR2-, -0C(0)-, -C(0)0-, -CO-, -S(0)2~, -S(0)2-NR2-, -NR2-S(0)2-, -CR2=CR3-, -C=C-, -N=CR2- alebo -R2C=N pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, predstavuje skupinu (CH2)q—R
L predstavuje skupinu C(RX6) alebo atóm dusíka,
R° predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, eykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka v cykloalky love j časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovéj časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovéj časti, skupinu alkyl-C(O)- s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovéj časti, skupinu cykloalkylmetyl-C(O)- s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu fenyl-C(O) alebo benzyl-C(O), pričom alkylové zvyšky môžu byť substituované 1 až 6 atómami fluóru,
Rx predstavuje skupinu R2-C(=NR2 )NR2-,
R2R3N-C(=ŇR2)-,
N
kde Y’ predstavuje skupinu NR2, atóm kyslíka alebo atóm síry,
R2 a R3 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát, výhodne jeden až šesťkrát, substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupinu, skupinu R8OR9, R8-aryl-R9 s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, R8NHR9, R8R8NR9, R8NHC(O)R9, H_N-C(=NH) alebo H_N-C(=NH)-NH-,
R4, R5, R6 a R7 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 6 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 6 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alebo skupinu R8OR9, R8CO2R9, R8OC(O)R9, R8-aryl-R9 s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, R8NHR9, ReR8NR9, R8NHC(O)OR9, R8S(O)^NHR9, R8OC(O)NHR9,
R8C(O)NHR9, R8C(O)R9, R8NHC(O)NHR9, R8NHS(O)^NHR9,
RSNHC(O)R9 alebo R8NHS(O)nR9,
R8 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 6 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 6 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byt substituované 1 až 6 atómami fluóru,
R9 predstavuje priamu väzbu alebo alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,
R10 predstavuje skupinu C(O)RXX, S(O)nRxx alebo P(O)nRxx,
Rxx predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkoxyskupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyalkoxyskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti,
R12, RX3 a RX4 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupinu, skupinu RSOR9, ReOC(O)R9, Rs-aryl-R9 s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, ReR8NR9, R8NHC(O)R9, R8C(O)NHR9, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH) alebo =0 pričom dva susediace substituenty zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa substituenty RX2 až R14, môžu spoločne ďalej predstavovat skupinu -OCH O- alebo -OCH CH 0-,
RX6 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden až šesťkrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkenylovú skupinu s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka, m má hodnotu 3, 4 alebo 5, n má hodnotu 1 alebo 2 a p a q majú nezávisle jeden od druhého vždy hodnotu 0 alebo 1, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých
W predstavuje skupinu R^-A-B-D-C (R1S ) alebo RľL-A-B-D-CH=C,
Y predstavuje skupinu C=0 alebo C=S,
Z predstavuje skupinu N(R°),
A predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, skupinu -NR2-N=CR2-, -NR2-C(O)-NR2-NR2-C(O)O-, -NR2-S(O) -NR2-S(O) -NR2-, -NR2-CO-, n n
-NR2- alebo -N=CR2, pričom všetky tieto skupiny môžu byť substituované skupinou NH alebo/a jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka,
B predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, fenylénovú skupinu, dvojväzbový zvyšok pyridínu, tiofénu alebo furánu, cyklohexándiylovú skupinu, skupinu -C=C-, -CR2=CR3-, -C(O)-NR2- alebo
-NR2-C(O)-, pričom všetky tieto skupiny môžu byt jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka,
D predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, fenylénovú skupinu, skupinu -0-, -NR2-, -NR2-C0-, - NR2-C(0)-NR2-, R2N-S(O)^-NR2-,
-NR2-S(0)2-, -NR2-S(O)-, -N=CR2 alebo R2C=N-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka,
E predstavuje priamu väzbu alebo alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka,
F predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -0-, -CO-NR2-, -NR2-CO-,
-NR2-C(O)-NR2-, -S(O)2-NR2-, -NR2-S(O)2-, -cr2=cr3-, —C=C· -N=CR2- alebo -R2C=N-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, predstavuje skupinu „ 4 (CH2)q10
R° predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, trif luórmety lovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylové j časti a 1 až 2 atómov uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo na fenylovom jadre prípadne substituovanú benzylovú skupinu,
R1 predstavuje skupinu R2R3N-C(=NR2)-,
N
H
kde Y' predstavuje skupinu NH, atóm kyslíka alebo atóm síry,
R2 a R3 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 2 atómov uhlíka v alkylovej časti, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, aminoskupinu, skupinu R8OR9, R8-aryl-R9 s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, R8NHR9, R8R8NR9, R8NHC(O)R9, H_N-C(=NH) alebo H2N-C(=NH)-NH-,
R4, Rs, R6 a R-7 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 10 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 10 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylove j časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alebo skupinu R8OR9, R8-aryl-R9 s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, R8R8NR9, RSNHC(O)OR9, ReS(O) NHR9, R8OC(O)NHR9 alebo R8C(O)NHR9, n
R8 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 10 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 10 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 2 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 2 atómov uhlíka v alkylovej časti,
R9 predstavuje priamu väzbu alebo alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,
Rxo predstavuje skupinu C(O)R1:L,
R11 predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkylkarbonyloxyalkoxyskupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti,
R16 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 2 atómov uhlíka v alkylovej časti, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, n má hodnotu 1 alebo 2 a p a q majú nezávisle jeden od druhého vždy hodnotu 0 alebo 1, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
Výhodné sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R° predstavuje atóm vodíka, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
V tomto texte sa používajú nasledujúce skratky:
Boe: terc-butoxykarbonyl,
DCCI: dicyklohexylkarbodiimid,
DMF: dimetylformamid,
HOOBt: 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazín,
THF: tetrahydrofurán,
HOBt: 1-hydroxybenzotriazol,
TOTU: O-[kyano(etoxykarbonyl)metylénamino]-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborát,
DIPEA: diizopropyletylamín,
Z: benzyloxykarbonyl,
Me: metyl,
Et: etyl,
Ph: fenyl, iPr: izopropyl,
Ac: acetyl, tBu: terc-butyl,
Bn: benzyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu vo všeobecnosti, napríklad počas konvergentnej syntézy, pripravit spojením dvoch alebo viacerých fragmentov, ktoré sa môžu retrosynteticky odvodiť zo všeobecného vzorca I. Pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I môže byť vo všeobecnosti počas syntézy nutné dočasne blokovať funkčné skupiny, ktoré by v danom stupni syntézy mohli viesť k nežiadúcim reakciám alebo vedľajším reakciám, pomocou ochranných skupín prispôsobených danej syntéze, ako je odborníkovi známe. Spôsob spájania fragmentov nie je obmedzený na nasledujúce príklady, ale je všeobecne použiteľný na syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I typu
z-y v ktorých F zodpovedá skupine C(O)NR2, sa môžu pripraviť napríklad kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca II (II) v ktorom M predstavuje hydroxykarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti alebo aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny, ako chlorid kyseliny, aktívny ester alebo zmesový anhydrid, so zlúčeninou HNR2-G.
Na kondenzáciu dvoch fragmentov za vzniku amidovej väzby sa výhodne používajú známe kondenzačné postupy chémie peptidov (viď napríklad Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Pritom je spravidla nutné, aby boli prítomné nereagujúce aminoskupiny chránené počas kondenzácie pomocou reverzibiIných ochranných skupín. To isté platí pre karboxylové skupiny, ktoré sa nepodieľajú na reakcii a ktoré sa výhodne používajú chránené vo forme alkylesteru s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, benzylesteru alebo terc-butylesteru. Vyhnúť sa chráneniu aminoskupín je možné, ak sú aminoskupiny, ktoré sa majú vytvoriť, ešte prítomné ako nitro- alebo kyanoskupiny a vytvoria sa až po kondenzácii pomocou hydrogenácie. Po kondenzácii sa prítomné ochranné skupiny odštiepia vhodným spôsobom. Nitroskupiny (v prípade guanidínového chránenia), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylesterové skupiny sa môžu napríklad odstrániť hydrogenáciou. Ochranné skupiny typu terc-butylovej skupiny sa odštiepujú pôsobením kyseliny, zatiaľ čo 9-fluorenylmetyloxykarbonylový zvyšok sa odstraňuje pomocou sekundárnych amínov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých zvyšok
O z—Y predstavuje dioxo- alebo tio-oxo-substituovaný imidazolidínový kruh, v ktorom W predstavuje skupinu R1-A-B-D-C(R1,S), sa môžu získať napríklad:
reakciou α-aminokyselín alebo N-substituovaných a-aminokyselín alebo výhodne ich esteru, napríklad metyl-, etyl-, terc-butylalebo benzylesteru, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca III
R1- A-B-D-C(Rxe)-COOMe | (III)
R°NH s izokyanátom alebo izotiokyanátom, napríklad všeobecného vzorca U-E-F-G, kde U predstavuje izokyanatoskupinu, izotiokyanatoskupinu alebo trichlórmetylkarbonylaminoskupinu, čím sa získajú deriváty močoviny alebo tiomočoviny všeobecného vzorca IV
Rx-A-B-D-C(Rxe)-COOMe
I (IV)
R°N-C-NH—E—F—G
II
V kde V predstavuje atóm kyslíka alebo síry, ktoré sa zahriatím s kyselinou za zmydelnenia esterovej funkcie cyklizujú na zlúčeniny všeobecného vzorca I typu
R1 - A - B - D
R°N — C
Ďalším spôsobom prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých Y predstavuje skupinu C=0 alebo C=S a W predstavuje skupinu RX-A-B-D-C(R16), je napríklad reakcia zlúčenín všeobecného vzorca V
R16
R1 - A- B-D-C '
R°NH
N-G (V) s fosgénom, tiofosgénom alebo zodpovedajúcimi ekvivalentami týchto zlúčenín (analogicky k prácam, ktoré publikovali S. Goldschmidt a M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217 až 231 a C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431 až 1439).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých zvyšok
\ / Z—Y predstavuje heterocyklus typu
Λ
W N á /
R°N—Y · kde Y predstavuje skupinu C=0 alebo C=S a W predstavuje skupinu Rx-A—B-D-C(Rle)=C, sa pripravia napríklad podía nasledujúcej schémy 1:
Schéma 1
/
O
H2/Pd/C ->.
U-E-F-G
á)
R
R1-A-B- D-C = O
-->
báza (VI!)
(Vili) kde U predstavuje skupinu -NCO alebo -NCS a V predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca VI za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca VII a zlúčenín všeobecného vzorca VII za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca VIII, sa môže uskutočňovať napríklad analogicky k prácam, ktoré publikovali S. Chung-gi a kol., Tetrahedron Lett. 1987, 28 (33), 3827 alebo U. Schmidt a kol., Angew. Chemie 1984, 53.
Ďalšia možnosť prípravy zlúčenín všeobecného vzorca VIII spočíva napríklad v tom, že sa najprv cyklizujú zlúčeniny všeobecného vzorca VII pôsobením kyseliny na zlúčeniny všeobecného vzorca XII
C
0. H
y c(xii) a potom zlúčeniny všeobecného vzorca XII Horner-Emmonsovou re akciou zreagujú so zlúčeninami
Rie
RX-A-B-D-C=O za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca VIII.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých zvyšok 0
W n \ /
Z—Y predstavuje heterocyklus typu
O kde W predstavuje
skupinu
,sa môžu pripra viť napríklad podía nasledujúcej schémy 2:
Schéma 2
kde Q predstavuje nukleofilnou substitúciou nahraditeľnú odštiepitelnú skupinu, ako napríklad atóm halogénu, mezylátovú skupinu, tozylátovú skupinu atď.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca IX za vzniku zlúčenin všeobecného vzorca X sa môže uskutočňovať napríklad analogicky k prácam, ktoré publikovali E. Marinez a kol., Helv. Chim. Acta 1983, 66(1), 338 alebo E. W. Logusch a kol., J. Org. Chem. 1988, 53(17), 4069.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých zvyšok
\ / z—y predstavuje heterocyklus typu
W N
J Z
R°N—Y kde Y predstavuje skupinu C=0 alebo C=S a W predstavuje
sa môžu pripraviť napríklad podľa nasledujúcej schémy 3:
Schéma 3
H2 / Pd / C
->
i
R°NH
VI
(Xlll) kde U predstavuje skupinu -NCO alebo -NCS a V predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry.
Iná možnosť prípravy zlúčenín všeobecného vzorca XIII spočíva napríklad v tom, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca VII cyklizujú pôsobením kyseliny na zlúčeniny všeobecného vzorca XII a potom zlúčeniny všeobecného vzorca XII Horner-Emmonsovou reakciou zreagujú so zlúčeninami
D
za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca XIII.
Počas konvergentnej syntézy môže byť však výhodné, vždy podlá významu jednotlivých substituentov Rx, A, B, D atď., najskôr vytvoriť heterocyklický kruhový systém, ktorý nesie len časť substituentov a potom zaviesť zvyšné substituenty napríklad počas spájania fragmentov. Ako príklad tu je možné uviesť syntézu z príkladu 1:
Schéma 4
O
Tento všeobecný princíp nie je však obmedzený na tento jediný príklad, ale je všeobecne použiteľný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých zvyšok R1-A predstavuje skupinu
R2 N
R2 R3 N
N — N = C( Rz )
I
R2 alebo cyklický guanylhydrazón typu
sa pripravia napríklad kondenzáciou zlúčeniny
s ketónmi alebo aldehydmi typu O=C(R2)- alebo zodpovedajúcimi acetálmi alebo ketálmi, pomocou obvyklých spôsobov známych z literatúry, napríklad analogicky k prácam, ktoré publikovali N. Desideri a kol., Árch. Pharm. 325 (1992) 773 až 777 alebo A. Alves a kol., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 21 (1986) 297 až 304.
Vyššie uvedené guanylhydrazóny môžu prípadne, vznikať ako zmesi É/Z-izomérov, ktoré sa môžu rozdeliť pomocou obvyklých chromatografických postupov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých zvyšok R1-A predstavuje skupinu R2-C(=NR2)NR2-N=C(R2)- alebo mono- alebo polycyklus s obsahom systému typu
(R2)sa môžu získať analogicky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Rx° predstavuje skupinu SO2RXX, sa pripravia napríklad tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R10 predstavuje skupinu SH, pomocou postupov známych z literatúry (porov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 1058ff) oxidujú na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R10 predstavuje skupinu SOaH, z ktorých sa potom priamo alebo cez zodpovedajúce halogenidy sulfónových kyselín esterifikáciou alebo vytvorením amidovej väzby pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Rx° predstavuje skupinu SO2RXX (pričom R11 nepredstavuje hydroxyskupinu). Skupiny citlivé na oxidáciu, ktoré sú prítomné v molekule, ako napríklad aminoskupiny, amidinoskupiny alebo guanidinoskupiny sa, ak je to potrebné, chránia pred prebehnutím oxidácie pomocou vhodných ochranných skupín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R10 predstavuje skupinu S(O)RXX, sa pripravia napríklad tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Rxo predstavuje skupinu SH, prevedú na zodpovedajúci sulfid (v ktorom Rxo predstavuje S) a potom sa pomocou kyseliny m-chlórperoxybenzoovej oxidujú na sulfínové kyseliny (v ktorých Rxo predstavuje skupinu SO2H) (porov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok Ell/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 618f), z ktorých sa môžu pomocou spôsobov známych z literatúry pripraviť zodpovedajúce estery alebo amidy sulfínových kyselín, kde Rxo predstavuje skupinu S(O)RXX (pričom Rxx nepredstavuje hydroxyskupinu) . Vo všeobecnosti sa môžu na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých Rxo predstavuje skupinu S(O)nRxx (kde n má hodnotu 1 alebo 2) použiť tiež iné spôsoby známe z lite50 ratúry (porov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok Ell/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 618ff alebo zväzok Ell/2, Stuttgart 1985, str. 1055ff).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R10 predstavuje skupinu P(O)nRxl (kde n má hodnotu 1 alebo 2) sa pripravia pomocou spôsobov známych z literatúry (porov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzky El a E2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982) z vhodných medziproduktov, pričom sa zvolený spôsob syntézy prispôsobí konečnej molekule.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, skupinu C(S)RXX, sa z literatúry (porov. Chemie, zväzky E5/1 môžu pripraviť Houben-Weyl, a E5/2, Georg v ktorých Rxo predstavuje pomocou spôsobov známych
Methoden der Organischen Thieme Verlag, Stuttgart
1985) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Rxo predstavuje skupinu S(0) Rxx (kde n má hodnotu 1 alebo 2), P(0) Rxx (kde n n n má hodnotu 1 alebo 2) alebo C(S)RXX, sa môžu prirodzene pripraviť tiež spájaním fragmentov, ako je opísané vyššie, čo je možné napríklad doporučiť ak zvyšok E-F-G všeobecného vzorca I obsahuje napríklad (komerčne dostupnú) kyselinu aminosulfónovú, kyselinu aminosulfínovú, kyselinu aminofosfónovú alebo kyselinu aminofosfínovú, alebo od nich odvodené deriváty, ako estery alebo amidy.
Zlúčeniny je skupinu všeobecného vzorca I, v ktorých Rx-A predstavuR2R3N-C(=NR2)-N-C(O)R2 alebo cyklický acylguanidín typu
sa môžu pripraviť napríklad tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu Q(0)C-B-D-C(R3-e)-, Q(O)C-B-D-C(R16)=C alebo
G(Q-3-Q-L'm ;C alebo
C(Q-S-D-U
a Q predstavuje ľahko nukleofilnou substitúciou nahraditeľnú odštiepiteľnú skupinu, podrobí reakcii so zodpovedajúcim guanidínom alebo jeho derivátom typu
NRZ
R2R3 N
NH
R2 alebo cyklickým guanidínom alebo jeho derivátom
Vyššie uvedené aktivované deriváty kyselín typu Q(O)C, kde Q predstavuje alkoxyskupinu, zvlášť metoxyskupinu, fenoxyskupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu, 2-pyridyltioskupinu alebo zvyšok dusíkatého heterocyklu, zvlášť 1-imidazolylovú skupinu, sa získajú výhodne známym spôsobom z východiskových chloridov karboxylových kyselín, kde Q predstavuje atóm chlóru, ktoré sa môžu zase pripraviť známym spôsobom z východiskových karboxylových kyselín, kde Q predstavuje hydroxyskupinu, napríklad reakciou s tionylchloridom.
Okrem chloridov karboxylových kyselín (kde Q predstavuje atóm chlóru) sa môžu z východiskových karboxylových kyselín (kde Q predstavuje hydroxyskupinu) známym spôsobom priamo pripraviť tiež ďalšie aktivované deriváty kyselín typu Q(O)C-, ako napríklad metylester (Q predstavuje metoxyskupinu) reakciou s plynným chlorovodíkom v metanole, imidazolid (Q predstavuje 1-imidazolylovú skupinu) reakciou s karbonyldiimidazolom (porov. Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 až 367 (1962)) alebo zmesové anhydridy.(Q predstavuje skupinu C2HsOC(O)O prípadne tozyl-O) reakciou s Cl-COOC2Hs prípadne tozylchloridom v prítomnosti trietylamínu v inertnom rozpúšťadle. Aktivácia karboxylových kyselín sa môže uskutočňovať tiež dicyklohexylkarbodiimidom (DCCI) alebo 0-[kyano(etoxykarbonyl)metylénamino]-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborátom (TOTU”) (Weiss a Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)) a pomocou ďalších aktivačných činidiel bežných v chémii peptidov. Rad vhodných spôsobov prípravy aktivovaných derivátov karboxylových kyselín všeobecného vzorca II je opísaných v literatúre, ktorej zoznam je uvedený v práci J. March, Advanced Organic Chemistry, tretie vydanie (John Wiiey and Sons, 1985), str. 350.
Reakcia aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny typu Q(O)C- s daným guanidínom alebo jeho derivátom sa uskutočňuje známym spôsobom v protickom alebo aprotickom polárnom ale inertnom rozpúšťadle. Pri reakcii metylesteru (Q predstavuje metoxyskupinu) s daným guanidínom sa pritom účelne používa metanol, izopropanol alebo tetrahydrofurán pri teplote od 20 C do teploty varu týchto rozpúšťadiel. Väčšina reakcií zlúčenín typu Q(O)C- s guanidínom bez obsahu soli sa výhodne uskutočňuje v aprotických inertných rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofurán, dimetoxyetán alebo dioxán. Ako rozpúšťadlo sa však môže pri reakcii zlúčeniny typu Q(O)C- s guanidínom použiť tiež voda s použitím zásady, ako napríklad hydroxidu sodného.
Ak Q predstavuje atóm chlóru, pracuje sa výhodne s prídavkom činidla, ktoré viaže kyselinu, napríklad vo forme nadbytočného guanidínu alebo jeho derivátu, na viazanie halogeno53 vodíkovej kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých zvyšok Rx-A predstavuje skupinu
R2
I
R2-C(=NR2)-N-C(O)alebo mono- alebo, polycyklus, ktorý obsahuje systém typu
sa môžu získať analogicky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých zvyšok Rx-A predstavuje sulfonyl- alebo sulfoxylguanidín typu R2R3N-C(=NR2)-NR2S(O)n (kde n má hodnotu 1 alebo 2) prípadne
N N - S (0 ) l, '2 (kde n má hodnotu 1 alebo 2), sa pripravia pomocou postupov známych z literatúry reakciou zlúčeniny vzorca R2R3N-C(=NR3)NR2H prípadne
s derivátom sulfínovej alebo sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu Q-S(O)n-B-D-C(RX6)-, Q-S(O) -B-D-C(Rxe)=C alebo m
a Q predstavuje napríklad atóm chlóru alebo aminoskupinu, analogicky ako v prácach S. Birtwell a kol., J. Chem. Soc. (1946) 491 alebo Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, zväzok E4, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1983, str. 620ff.
Q-SOr-B-D-Ľ ’ I i alebo Q-S(Qn-B-D-L·
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v predstavuje skupinu R2-C(=NR2)NR2-S(O)n, alebo 2, alebo mono- alebo polycyklus, typu ktorých zvyšok R^-A kde n má hodnotu 1 ktorý obsahuje systém
N - S (O)n
R kde n má hodnotu 1 alebo 2, sa môžu získať analogicky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých A predstavuje skupinu -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)O- alebo -NR2-C(O)S- a R1 predstavuje skupinu R2R3N-C(=NR2), R2-C(=NR2), alebo stvor- až štrnásťčlenný mono- alebo polycyklický aromatický alebo nearomatický kruhový systém, ktorý je opísaný a špecifikovaný vyššie a môže byť substituovaný ako je opísané vyššie, sa pripravia napríklad tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde W predstavuje skupinu Q-B-D-C(R16)-, Q-B-D-C(Rie)=C alebo
Q-S-D-Ľ alebo Q-B-D-Ľ
a Q predstavuje skupinu HNR2-, HO- alebo HS-, podrobí reakcii s vhodným derivátom kyseliny uhličitej, výhodne fosgénom, difosgénom (trichlórmetylesterom kyseliny chlórmravčej), trifosgénom (bis-trichlórmetylester kyseliny uhličitej), etylesterom kyseliny chlórmravčej, izobutylesterom kyseliny chlórmravčej, bis-(1-hydroxy-lH-benzotriazol) karbonátom alebo N, N ·-karbonyl55 diimidazolom, v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči použitým reakčným činidlám, výhodne dimetylformamide, tetrahydrofuráne alebo toluéne, pri teplote medzi -20 C a teplotou varu rozpúšťadla, výhodne medzi 0 C a 60 C, najskôr za vzniku substituovaného derivátu kyseliny uhličitej všeobecného vzorca I, v ktorom W predstavuje skupinu
kde R predstavuje skupinu -NR2-, atóm kyslíka alebo atóm síry a Q' predstavuje v závislosti na použitom deriváte kyseliny uhličitej atóm chlóru, etoxyskupinu, izobutoxyskupinu, benzotriazol-l-oxyskupinu alebo 1-imidazolylovú skupinu.
Reakcia týchto derivátov so zlúčeninou R2R3N-C(=NR2)-NR2H alebo R2-C(NR2)-NR2H alebo s mono- alebo polycyklami, ktoré obsahujú systémy typu
sa uskutočňuje ako je opísané vyššie pri príprave derivátov acylguanidínu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých F predstavuje skupinu R2N-C(O)-NR2 alebo R2N-C(S)-NR2, sa pripravia napríklad tak, že sa zlúčenina typu
Ο
W N - E -NHR 2 \ /
Z— Y podrobí reakcii s izokyanátom OCN-G alebo izokyanátom SCN-G s použitím postupov známych z literatúry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých F predstavuje skupinu C(O)NR2, -SOzNR2- alebo -C(0)0-, sa môžu získať napríklad reakciou zlúčeniny fl \ / Z—Y
N - E - C (O) prípadne
kde Q predstavuje ľahko nukleofilnou substitúciou nahraditeľnú odštiepiteľnú skupinu, ako napríklad hydroxyskupinu, atóm chlóru, metoxyskupinu atď., so zlúčeninou HR2N-G prípadne HO-G, pomocou postupov opísaných v literatúre.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v predstavuje mono- alebo polycyklus typu ktorých zvyšok R1-A
sa môžu pripraviť napríklad tak, že sa vzorca I, v ktorom W predstavuje skupinu bo HR2N-B-D-C(Rie)=C alebo zlúčenina všeobecného HR2N-B-D-C(R16)- aleHR^N-B-D-Lŕ alebo
HR2 N-B-D-Ú m
podrobí reakcii s mono- alebo polycyklom typu kde X predstavuje nukleofilnou substitúciou nahraditelnú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm halogénu, skupina SH, SCH3, SOCH3, SOzCH3, SO3H alebo HN-NO2, pomocou postupov známych z literatúry (viď napríklad A. F. McKay a kol., J. Med. Chem. 6 (1963) 587, M. N. Buchman a kol., J. Am. Chem. Soc. 71 (1949), 766, F. Jung a kol., J. Med. Chem. 34 (1991) 1110 alebo G. Sorba a kol., Eur. J. Med. Chem. 21 (1986), 391) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých zvyšok R1-A predstavuje mono- alebo polycyklus typu
sa môžu pripraviť napríklad tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom W predstavuje skupinu HR2N-B-D-C(RX6)- alebo HR2N-B-D-C(RX6)=C alebo
4HN-6-D-Lalebo hR2N-B-D-Ľ podrobí reakcii so zlúčeninou typu
kde X predstavuje odštiepiteľnú skupinu, ako napríklad skupinu -SCH3, pomocou postupov známych z literatúry (viď napríklad T. Hiroki a kol., Synthesis (1984) 703 alebo M. Purkayastha a kol., Indián J. Chem. Sect. B 30 (1991) 646).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých zvyšok Rx-A predstavuje bis-aminotriazolový alebo bis-aminooxadiazolový zvyšok, sa môžu pripraviť napríklad ako opísali P. J. Garrett a kol., Tetrahedron 49 (1993) 165 alebo R. Lee Weeb a kol., J. Heterocyclic Che. 24 (1987) 275 pomocou nasledujúcej série reakcií :
Schéma 5
CN
-N - Ξ - D - C
I z
PhO
OPh
PhO h2n z—N h W Nx > N
R O
K. N —N
S-D-C N-E-F-G // í?
\ / z—Y ’N-B-D-C N-E-F-G
H \ /
Z—Y (Ph = fenyl)
Postupy prípravy známe z literatúry sú opísané napríklad v práci J. March., Advanced Organic Chemistry, tretie vydanie (John Wiley and Sons, 1985).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu podávať ako liečiva zvieratám, zvlášť cicavcom a obzvlášť luďom a to ako také, v ich vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov, ktoré sa môžu používať enterálne alebo parenterálne a ktoré obsahujú ako účinnú zložku účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli, okrem obvyklých farmaceutický nezá59 vadných nosných a pomocných látok. Tieto prípravky obsahujú obvykle približne 0,5 až 90 % hmotn. terapeuticky účinnej zlúčeniny.
Liečivá sa môžu podávať orálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, poťahovaných tabliet, dražé, granúl, tvrdých a mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, sirupov, emulzií, suspenzií alebo aerosólových zmesí. Môžu sa však podávať tiež rektálne, napríklad v forme čapíkov, parenterálne, napríklad vo forme injekčných alebo infúznych roztokov, mikrokapsúl alebo tyčiniek, perkutánne, napríklad vo forme mastí alebo tinktúr, alebo nasálne, napríklad vo forme nosových sprejov.
Príprava farmaceutických preparátov sa uskutočňuje známym spôsobom, pričom sa používajú farmaceutický inertné anorganické a organické nosné látky. Na prípravu piluliek, tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl sa môže použiť napríklad laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli atď. Nosnými látkami v mäkkých želatínových kapsuliach a čapíkoch sú napríklad tuky, vosky, polotuhé a tekuté polyoly, prírodné alebo stužené oleje atď. Ako nosná látka na prípravu roztokov a sirupov je vhodná napríklad voda, sacharóza, invertný cukor, glukóza, polyoly atď. Ako nosná látka na prípravu injekčných roztokov je vhodná voda, alkoholy, glycerín, polyoly, rastlinné oleje atď. Ako nosné látky v mikrokapsuliach, implantátoch alebo v tyčinkách sú vhodné zmesové polymerizáty kyseliny glykolovej a kyseliny mliečnej.
Farmaceutické preparáty môžu okrem účinných látok a nosných látok obsahovať ešte pomocné látky, ako napríklad plnivá, nadúvadlá, spojivá, mazivá, zmáčadlá, stabilizátory, emulgátory, konzervačné činidlá, sladidlá, farbivá, činidlá na úpravu chuti alebo aromatické činidlá, zahusťovadlá, riedidlá, pufračné látky, ďalej rozpúšťadlá alebo solubilizačné prísady alebo činidlá na dosiahnutie pozvoľného uvolňovania účinnej látky, ako aj soli na zmenu osmotického tlaku, činidlá na tvorbu povlakov alebo antioxidačné činidlá. Môžu tiež obsaho6C vať dve alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijateľných solí a ďalej okrem aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I ešte jednu alebo viac terapeuticky účinných látok.
Dávka sa môže pohybovať v širokom rozsahu a je ju potrebné v každom jednotlivom prípade prispôsobiť individuálnym okolnostiam.
Pri orálnom podaní sa môžu dosiahnuť účinné výsledky pri dennej dávke medzi 0,01 až 50 mg/kg, zvlášť 0,1 až 5 mg/kg, obzvlášť 0,3 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti, pri intravenóznej aplikácii je denná dávka vo všeobecnosti približne 0,01 až 100 mg/kg, predovšetkým 0,05 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Denná dávka sa môže, zvlášť pri aplikácii väčších množstiev, rozdeliť na viac čiastočných dávok, napríklad na 2, 3 alebo 4 čiastočné dávky. Prípadne môže byť potrebné, vždy podľa individuálneho správania, odchýliť sa od uvedených dávok smerom hore alebo dole.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Produkty sú charakterizované pomocou hmotnostných spektier alebo/a NMR-spektier.
Príklad 1
Kyselina (2S)-benzoylkarbonylamino-3-[2-((4S)-(3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyl) -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 1.8)
II
N
H (1-8)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
(1.8) la) Hydrochlorid metylesteru kyseliny (2S)-2-amino-5-benzyloxykarbonylaminopentánovej (zlúčenina 1.2)
K 300 ml absolútneho metanolu sa v atmosfére argónu počas chladenia ľadom prikvapká 240 ml tionylchloridu, potom sa pridá 40 g (150 mmol) kyseliny (2S)-2-amino-5-benzyloxykarbonylaminopentánovej (zlúčenina 1.1) a zmes sa nechá reagovať počas 3 hodín pri teplote miestnosti a cez noc pri teplote 4 ’C. Roztok sa vyleje do metylterc-butyléteru, rozpúšťadlo sa oddekantuje a zvyšok sa rozotrie s dietyléterom. Po odsatí sa získa 29,14 g (61 %) zlúčeniny 1.2 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
lb) Metylester kyseliny 5-benzyloxykarbonylamino-(2S)-(3-etoxykarbonylmetylureido)pentánovej (zlúčenina 1.3)
K roztoku 9,41 g (29,7 mmol) zlúčeniny 1.2 v 150 ml zmesi dichlórmetánu a tetrahydrofuránu v pomere 2 : 1 sa počas miešania pri teplote 0 ’C prikvapká 3,83 g (29,7 mmol) etylizokyanatoacetátu a potom 3 g (29,7 mmol) trietylamínu. Po 30 minútach pri teplote 0 ’C sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa ďalej mieša počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli s použitím etylacetátu ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa zahustia, zvyšok sa rozotrie s éterom a odsaje. Získa sa 11,02 g (83 %) zlúčeniny
1.3 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
lc) Hydrochlorid kyseliny [(4S)-(3-aminopropyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-ylJoctovej (zlúčenina 1.4)
10,4 g (42,9 mmol) zlúčeniny 1.3 sa počas 45 minút zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom so 100 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa zahustí, k zvyšku sa pridá voda a usuší sa vymrazením. Získa sa 7,1 g (66 %) zlúčeniny
1.4 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
ld) Hydrochlorid kyseliny [(4S)-(3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octovej (zlúčenina 1.5)
400 mg (1,59 mmol) zlúčeniny 1.4 a 388 mg (1,59 mmol)
2-(metylmerkapto)-2-imidazolínhydrojodidu sa rozpustí v 5 ml vody. Hodnota pH zmesi sa upraví 1 N hydroxidom sodným na 9 a zmes sa zahrieva počas 2,5 hodiny na teplotu 60 ’C, pričom hodnota pH roztoku sa udržiava pridávaním 1 N hydroxidu sodného na 9 (celková spotreba 1 N hydroxidu sodného je 3,4 ml). Reakčná zmes sa nechá stáť počas 3 dní pri teplote miestnosti, hodnota pH sa upraví 1 N kyselinou chlorovodíkovou na 1, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli s použitím zmesi metanolu a vody v pomere 9 : 1 ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt sa zahustia a vysušia vymrazením. Získa sa 230 mg (45 %) zlúčeniny 1.5 vo forme bezfarebného prášku.
le) Terc-butylester kyseliny (2S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropiónovej (zlúčenina 1.6) g (42 mmol) kyseliny (2S)-3-amino-2-benzyloxykarbonylaminopropiónovej sa v zmesi so 100 ml dioxánu, 100 ml izobutylénu a 8 ml koncentrovanej kyseliny sírovej trepe počas 3 dni v autokláve v atmosfére dusíka pri tlaku 2 MPa. Nadbytočný izobutylén sa vypusti a k zvyšnému roztoku sa pridá 150 ml dietyléteru a 150 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 100 ml dietyléteru. Zmiešané organické fázy sa premyjú dvakrát vždy 100 ml vody a vysušia sa nad síranom sodným. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 9,58 g (78 %) zlúčeniny 1.6 vo forme svetlo žltého oleja.
lf) Terc-butylester kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[2-((4S)-(3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónovej (zlúčenina 1.7)
200 mg (0,7 mmol) zlúčeniny 1.5 a 114 mg (0,7 mmol) 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazínu (HOOBt) sa suspenduje v 5 ml dimetylformamidu a pri teplote 0 ’C a pridá sa 154 mg (0,7 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCCI). Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 ’C a počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pridá 206 mg (0,7 mmol) zlúčeniny 1.6, zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 8 : 2 : 0,2 : 0,2 ako elučného činidla. Po odparení a vysušení vymrazením sa získa 105 mg (27 %) zlúčeniny 1.7 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
lg) Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[2-((4S)-(3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetylamino ]propiónová (zlúčenina 1.8)
105 mg (0,188 mmol) zlúčeniny 1.7 sa rozpustí v homogénnom roztoku z 2 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej a 0,2 ml 1,2-dimerkaptoetánu a zmes sa nechá stáť počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Po odparení vo vákuu sa zvyšok rozdelí medzi dietyléter a vodu a vodná fáza sa vysuší vymrazením. Chromatografickým spracovaním na kolóne Sephadex LH 20 s použitím zmesi vody, n-butanolu a kyseliny octovej v pomere 43 : 4,3 : 3,5 ako elučného činidla a následným vysušením vymrazením sa získa 45 mg (48 %) zlúčeniny 1.8 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Príklad 2
Kyselina 3-[2-((4S)-(3-(5-amino-2H-[1,2,4]triazol-3-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]-(2S)-benzyloxykarbonylaminopropiónová (zlúčenina 2.5)
(2.5)
Syntéza prebieha podía nasledujúceho reakčného postupu:
1) HCOEt, CCCI,
->
(2.2) (1-6)
(23) xCF3COCH
Η,ΝΝΗ.. OH , —--►
ΝΕί_ , Δ
Syntézu zlúčenín 1.4 a 1.6 viď v príklade 1.
2a) Kyselina [(4S)-(3-terc-butoxykarbonylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octová (zlúčenina 2.1) g (23,84 mmol) zlúčeniny 1.4 sa rozpustí v 350 ml zmesi tetrahydrof uránu a vody v pomere 2:1. Hodnota pH sa upraví pri teplote O ’C IN hydroxidom sodným na 10,5, pridá sa 6,24 g (28,61 mmol) diterc-butyldikarbonátu a hodnota pH roztoku sa udržiava pridávaním 1 N hydroxidu sodného medzi 9 a 10,5. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 ’C a nechá sa stáť cez noc pri teplote 4 ’C. Hodnota pH sa upraví fosfátovým pufrom na 4a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozotrie v metanole, prefiltruje sa a filtrát sa odparí. Po chrómatografickom spracovaní na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 7 : 3 : 0,3 : 0,3 ako elučného činidla sa získa 5,65 g (75 %) zlúčeniny 2.1 vo forme viskózneho sirupu.
2b) Terc-butylester kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[2-((4S)-(3-terc-butoxykarbonylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónovej (zlúčenina 2.2)
2,8 g (8,9 mmol) zlúčeniny 2,1 a 1,45 g (8,9 mmol) 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazínu (HOOBt) sa suspenduje v 50 ml dimetylformamidu a pri teplote 0 ’C sa pridá 1,95 g (8,9 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCCI). Po 1 hodine pri teplote 0 “C a po 1 hodine pri teplote miestnosti sa pridá 2,6 g (8,9 mmol) zlúčeniny 1.6, zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom sa reakčná zmes nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Po prefiltrovaní sa filtrát zahustí, zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a heptánu v pomere 9 : 1 až 6 : 4 ako elučného činidla. Získa sa 2,98 g (57 %) zlúčeniny 2.2.
2c) Kyselina 3—[2—((4S)-(3-aminopropyl)-2,5-dioxoimidazoIidin-1-y1)acetylamino]-(2S)-benzyloxykarbonylaminopropiónová (zlúčenina 2.3)
2,9 g (4,9 mmol) zlúčeniny 2.2 sa rozpustí v zmesi 20 ml dichlórmetánu, 9,8 ml kyseliny trifluóroctovej a 2,35 ml trietylsilánu. Po 3,5 hodine pri teplote miestnosti sa zmes zahustí a potom sa vysuší vymrazením. Zvyšok sa rozotrie v dietyléteri, vysuší sa, vykryštalizuje z malého množstva metanolu a rozotrie sa s éterom. Získa sa 1,34 g (50 %) zlúčeniny 2.3 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
2d) Kyselina 3—[2—((4S)-4-(3-(fenoxy-N-kyanoiminokarbonylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]-(2S)-benzyloxykarbonylaminopropiónová (zlúčenina 2.4)
400 mg (0,73 mmol) zlúčeniny 2.3 sa rozpustí v 10 ml dimetylformamidu. Pridá sa 0,14 ml trietylamínu a potom 190,7 mg (0,8 mmol) difenylesteru kyseliny kyanokarbamidovej v 2 ml dimetylformamidu. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 50 ml 5 % kyseliny octovej a vysuší sa vymrazením. Po chromatografickom spracovaní na silikagéli s použitím metanolu ako elučného činidla sa získa 260 mg (61 %) zlúčeniny 2.4.
2e) Kyselina 3-[2-((4S)-(3-(5-amino-2H-[l,2,4]triazol-3-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]-(2S)-benzyloxykarbonylaminopropiónová (zlúčenina 2.5)
260 mg (0,45 mmol) zlúčeniny 2.4 sa suspenduje v 10 ml izopropanolu a pridá sa 62,4 μΐ (0,45 mmol) trietylamínu. Pridá sa 28,5 μΐ (0,585 mmol) hydrazínu a zmes sa zahrieva počas 10 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti, zrazenina sa odsaje a premyje sa butanolom, tetrahydrofuránom a éterom. Chromatograf ickým spracovaním na kolóne Sephadex LH 20 s použitím zmesi vody, n-butanolu a kyseliny octovej v pomere 43 : 4,3 : 3,5 ako elučného činidla a následným vysušením vymrazením sa získa 80 mg (34 %) zlúčeniny 2.5 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Príklad 3
Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[((4S)-(guanidinoacylaminometyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 3.11)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
Ο
j) ,MeCK/SCCi2
NH- * HC:
Q
NH2 x 2KCi boc2o. ch2ci2. ---——►
NEty (2.1) (2.2)
O
O (2.4)
C x HCI
(3.6)
ΗΝΖ
HOOBí, DCCI, í i C· ' i
DM F O
O
CF3 COOH/Eí3SiH 11
O (3.5)
1. Kafbonyldiimidazol, ->
N£t3 . DMF
2. Genamidfn
3a) Dihydrochlorid metylesteru kyseliny (2S),3-diaminopropiónovej (zlúčenina 3.2)
K 60 ml absolútneho metanolu sa pri teplote -15 C v atmosfére argónu prikvapká 35 ml tionylchloridu a potom sa pridá 25 g (240 mmol) hydrochloridu kyseliny (2S),3-diaminopropiónovej (zlúčeniny 3.1) a ďalších 100 ml metanolu. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa zmes zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Roztok sa vyleje do diizopropyléteru, rozpúšťadlo sa oddekantuje a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím metanolu ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt sa zahustia a zvyšok sa rozotrie s diizopropyléterom. Po odsatí zrazeniny a vysušení nad parafínom sa získa 26,3 g (57 %) zlúčeniny 3.2 ako svetlo žltej tuhej látky.
3b) Hydrochlorid metylesteru kyseliny (2S)-amino-3-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej (zlúčenina 3.3)
K suspenzii 26 g (220 mmol) zlúčeniny 3.2 v 4,4 1 dichlórmetánu sa pri teplote -78 ‘C pridá 75,8 ml trietylamínu a potom po kvapkách roztok 26,78 g (123 mmol) diterc-butyldikarbonátu v 220 ml dichlórmetánu, zmes sa zahreje na teplotu 0 0C a mieša sa pri tejto teplote počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí a podrobí sa chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metanolu v pomere 20 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 15,67 g (58 %) zlúčeniny 3.3 vo forme svetlo žltého sirupu.
3c) Metylester kyseliny (2S)-etyloxykarbonylmetylaminokarbonyl-3-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej (zlúčenina 3.4)
K suspenzii 10 g (45,8 mmol) zlúčeniny 3.3 v 100 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká 5,13 ml (45,8 mmol) etylizokyana72 zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti, sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a metanolu : 1 ako elučného činidla. Získa sa 13,44 g (85 %) .4 vo forme svetlo žltého oleja.
toacetátu, rozpúšťadlo spracuje na v pomere 20 zlúčeniny 3
3d) Hydrochlorid kyseliny 2-[((4S)-(aminometyl)-2,5-dioxoimidazolidínjoctovej (zlúčenina 3.5)
13,2 g (34 mmol) zlúčeniny 3.4 sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom so 150 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej počas 45 minút. Roztok sa zahustí a zvyšok sa vysuší vymrazením. Po chromatografickom spracovaní na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 7 : 3 ako elučného činidla a vysušení frakcií, ktoré obsahujú produkt, vymrazením sa získa 6,4 g (84 %) zlúčeniny 3.5 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
3e) Kyselina 2-[((4S)-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-2,5-dioxoimidazolidín]octová (zlúčenina 3.6)
K roztoku 4,4 g (19,7 mmol) zlúčeniny 3.5 v 300 ml zmesi tetrahydrof uránu a vody v pomere 2 : 1 sa pri teplote 0 ’C pridáva l N hydroxid sodný až po dosiahnutie hodnoty pH 10,5 (spotreba je 26 ml), potom sa pridá 5,16 g (23,6 mmol) diterc-butyldikarbonátu a hodnota pH zmesi sa udržiava medzi 9,5 a 10,5 pridávaním 1 N hydroxidu sodného. Po 1 hodine pri teplote 0 ’C a 2 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes nechá stáť cez noc pri teplote 4 ’C. Hodnota pH sa upraví na 7 pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej a potom fosfátovým pufrom na
4,1. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozotrie s metanolom, prefiltruje sa, filtrát sa odparí a zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere : 2 :0,2 :0,2 ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia a vysušia vymrazením. Výťažok zlúčeniny 3.6 je 3,6 g (64 %). Získa sa vo forme bezfarebnej tuhej látky.
3f) Hydrochlorid metylesteru kyseliny 3-amino-(2S)-benzyloxykarbonylaminopropiónovej (zlúčenina 3.7)
K 50 ml absolútneho metanolu sa pri teplote -15 ’C prikvapká 7,4 ml (100,8 mmol) tionylchloridu. Pridá sa 12 g (50,4 mmol) hydrochloridu kyseliny 3-amino-(2S)-benzyloxykarbonylaminopropiónovej a potom 40 ml absolútneho metanolu. Po miešaní počas 45 minút pri teplote -15 ’C a 20 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vyleje do diizopropyléteru, zrazenina sa odsaje a vysuší vo vysokom vákuu. Získa sa 14,18 g (98 %) zlúčeniny 3.7 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
3g) Metylester kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[((4S)-(terc-butoxykarbonylaminometyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónovej (zlúčenina 3.8)
K roztoku 1,5 g (5,2 mmol) zlúčeniny 3.6 v 20 ml absolútneho dimetylformamidu sa pri teplote 0 ’C pridá 848 mg (5,2 mmol) 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazínu (HOOBt) a potom 1,144 g (5,2 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCCI). Po 1 hodine miešania pri teplote 0 ’C a 1 hodine pri teplote miestnosti sa pridá 1,5 g (5,2 mmol) zlúčeniny 3.7 a 0,67 ml N-etylmorfolínu a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, filtrát sa zahustí, zvyšok sa vyberie etylacetátom, postupne sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, roztokom zmesi hydrogénsíranu draselného a síranu draselného a vodou a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a heptánu v pomere 6 : 4 až etylacetátu ako elučného' činidla, čím sa získa 1,75 g (65 %) zlúčeniny 3.8.
3h) Soľ metylesteru kyseliny 3-[((4S)-(aminometyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]-(2S)-benzyloxykarbonylaminopropiónovej s kyselinou trifluóroctovou (zlúčenina 3.11)
1,7 g (3,26 mmol) zlúčeniny 3.8 v 6,7 ml dichlórmetánu,
3,3 ml kyseliny trifluóroctovej a 0,78 ml trietylsilánu sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa vyleje do dietyléteru a zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 1,54 g (88 %) zlúčeniny 3.9 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
3g) Metylester kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[((4S)-(guanidinoacylaminometyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino ]propiónove j (zlúčenina 3.10)
K roztoku 500 mg (0,93 mmol) zlúčeniny 3.9 v 10 ml absolútneho dimetylformamidu sa pridá 0,129 ml trietylamínu a potom pri teplote 0 ‘C roztok 152 mg (0,93 mmol) karbonyldiimidazolu v 10 ml absolútneho dimetylformamidu. Po 4 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa pridá 89 mg (1,86 mmol) guanidínu, zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 8,5 : 1,5 : 0,15 : 0,15 ako elučného činidla. Po zahustení frakcií, ktoré obsahujú produkt a vysušení vymrazením sa získa 300 mg (64 %) zlúčeniny 3.10 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
3h) Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[((4S)-(guanidinoacylaminometyl )-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 3.11)
180 mg (0,32 mmol) zlúčeniny 3.10 sa rozpustí v zmesi dioxánu, vody a trietylamínu v pomere 1 : 1 : 1. Po 16 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes odparí na rotačnej odparke, pridá sa voda a zmes sa vysuší vymrazením. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 8 : 2 : 0,2 : 0,2 ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia na rotačnej odparke, pridá sa k nim voda, vysušia sa vymrazením a zvyšok sa potom rozotrie s etylacetátom a dietyléterom. Po odsatí sa získa 62 mg (39 %) zlúčeniny 3.11 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostné spektrometria ES ( + ): 493 (M + H)*
Príklad 4
Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[((4S)-(3-(2-pyrimidylamino) propyl) -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetylamino ] propiónová (zlúčenina 4.3)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
OH x HCI ar, íPi^NEt, OMF 80°C (1.4)
N
O
OH (4.1)
ΗΝΖ
Ο (1.6)
DCC, K06t. DMF
4a) Kyselina (2-[((4S)-(3-(2-pyrimidylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidín]octová (zlúčenina 4.1)
Zmes 1 g (4 mmol) zlúčeniny 1.4, 632 mg (4 mmol) 2-brómpyrimidínu a 2,04 ml (12 mmol) diizopropyletylamínu (DIPEA) v 9 ml dimetylformamidu sa zahrieva počas 26 hodín na teplotu 80 ’C. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 8 : 2 : 0,2 : 0,2 ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia a získa sa 144 mg (12 %) zlúčeniny 4.1 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
4b) Terc-butylester kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3—[((4S)-(3-(2-pyrimidylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin -1-yl)acetylamino]propiónovej (zlúčenina 4.2)
K roztoku 128 mg (0,44 mmol) zlúčeniny 4.1, 128 mg (0,44 mmol) zlúčeniny 1.6, 60 mg (0,44 mmol) 1-hydroxybenzo77 triazolu a 0,035 ml N-etylmorfolínu v 5 ml dimetylformamidu sa pridá 97 mg (0,44 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCCI). Po 1 hodine pri teplote 0 ’C a 16 hodinách pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 9,5 : 5 : 0,05 : 0,05 ako elučného činidla. Získa sa 180 mg (72 %) zlúčeniny 4.2.
4c) Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[((4S)-(3-(2-pyrimidylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino] propiónová (zlúčenina 4.3)
170 mg (0,3 mmol) zlúčeniny 4.2 sa rozpustí v zmesi z 2 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej a 0,2 ml 1,2-dimerkaptoetánu. Po 1 hodine pri teplote miestnosti sa zmes vyleje do dietyléteru, zrazenina sa odcentrifuguje, znovu sa suspenduje v dietyléteri a opäť sa centrifúguje. Po rozpustení vo vode a vysušení vymrazením sa zvyšok podrobí chromatografii na kolóne Sephadex LH 20 s použitím zmesi vody, butanolu a kyseliny octovej v pomere 43 : 4,3 : 3,5 ako elučného činidla. Po vysušení vymrazením sa získa 76 mg (49 %) zlúčeniny 4.3 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria ES(+): 514 (M + H)*
Príklad 5
Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[((4S)-(3-benzimidazolyl-2-amino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 5.5)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
(5.3)
5a) Kyselina (2S)-[(4S)-(3-(3-(2-nitrofenyl)tioureido)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yljoctová (zlúčenina 5.1)
K roztoku 4,5 g (17,88 mmol) zlúčeniny 1.4 v 100 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 'C pridá 4,96 ml (35,76 mmol) trietylamínu a potom 3,22 g (17,88 mmol) 2-nitrofenylizotiokyanátu. Po 4 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa sa rozdelí medzi dichlórmetán a 10 % kyselinu octovú. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia a získa sa 3,16 g (45 %) zlúčeniny
5.1.
5b) Kyselina (2-[(4S)-(3-(3-(2-aminofenyl)tioureido)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octová (zlúčenina 5.2)
K 4,6 g (11,6 mmol) zlúčeniny 5,1 v 40 ml absolútneho etanolu sa pridá 3,8 g 10 % paládia na uhlí. Pridá sa 200 ml amoniakom nasýteného etanolu a zmes sa hydrogenuje počas 6 hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa zahustí a zvyšok (1,85 g) sa použije priamo na syntézu zlúčeniny 5.4.
5c) Kyselina (2-[(4S)-(3-benzimidazolyl-2-amino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octová (zlúčenina 5.3)
1,85 g zlúčeniny 5.3 v 35 ml etanolu sa počas 16 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s 3 g oxidu ortuťnatého a 730 mg síry. Zmes sa prefiltruje a zvyšok sa päťkrát vyvarí s vodou. Spojené vodné fázy sa vysušia vymrazením. Získa sa 814 mg (21 %, vztiahnuté na zlúčeninu 5.1) zlúčeniny 5.3 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
5d) Terc-butylester kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3- [ ((4S)-(3-benzimidazolyl-2-amino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónovej (zlúčenina 5.4)
Syntéza zlúčeniny 5.4 sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny 5.3 so zlúčeninou 1.6 ako je opísané v príklade 4 pri príprave zlúčeniny 4.2 zo zlúčenín 4.1 a 1.6. Z 205 mg (0,56 mmol) zlúčeniny 5.3 sa získa po chromatografickom spracovaní surového produktu na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 9 : 1 : 0,1 : 0,1 a8 : 2 : 0,2 : 0,2 ako elučného šení frakcií, ktoré obsahujú činidla a nasledujúcom vysuprodukt, vymrazením 255 mg (75 %) zlúčeniny 5.4 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
5e) Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[((4S)-(3-benzimidazolyl-2-amino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylaminojpropiónová (zlúčenina 5.5)
250 mg (0,41 mmol) zlúčeniny 5.4 sa počas 1 hodiny pri teplote miestnosti mieša v 3 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej. Kyselina trifluóroctová sa odstráni vo vákuu, k zvyšku sa pridá voda a vysuší sa vymrazením. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne Sephadex LH 20 s použitím zmesi vody, butanolu a kyseliny octovej v pomere 43 : 4,3 : 3,5 ako elučného činidla. Po vysušení vymrazením sa získa 155 mg (66 %) zlúčeniny
5.5 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria ES(+): 552 (M + H)*
Príklad 6
Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[((4S)-(3-(cis-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 6.4)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
ΗΝΖ
- HC! (1.6)
DCC!, ί-iCCST. DMF
(6.4)
OH
6a) Hydrochlorid kyseliny [(4S)-(3-(cis-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl) -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl] octovej (zlúčenina 6.2)
K roztoku 298 mg (1 mmol) zlúčeniny 6.1 (pripravenej ako opísali G. D. Hartmann a kol., WO 95/32710, str. 115) a 215 mg (1 mmol) zlúčeniny 1.4 v 6 ml dimetylformamidu sa pridá 0,51 ml diizopropyletylamínu a 6 kvapiek vody a zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote 100 ’C. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 9 : 1 : 0,1 : 0,1 ako elučného činidla a spojené frakcie sa potom podrobia chromatografii na kolóne Sephadex LH 20 s použitím zmesi vody, butanolu a kyseliny octovej v pomere 43 : 4,3 : 3,5 ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa spoja a vysušia vymrazením. Po prevedení na hydrochlorid sa získa 130 mg (35 %) zlúčeniny 6.2 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
6b) Soľ terc-butyléteru kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[((4S)-(3-(cis-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónovej s kyselinou octovou (zlúčenina 6.3)
Syntéza zlúčeniny 6.3 sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny 6.2 so zlúčeninou 1.6 ako je opísané v príklade 4 pri príprave zlúčeniny 4.2 zo zlúčenín 4.1 a 1.6. Zo 130 mg (0,35 mmol) zlúčeniny 6.2 sa získa po chromatografickom spracovaní surového produktu na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 8 : 2 : 0,2 : 0,2 a potom 9 : 1 : 0,1 : 0,1 ako elučného činidla a nasledujúcom vysušení frakcií, ktoré obsahujú produkt, vymrazením 45 mg (19 %) zlúčeniny 6.3 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
6c) Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[((4S)-(3-(cis3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 6.4) mg (0,168 mmol) zlúčeniny 6.4 sa mieša v 1 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Po odstránení kyseliny trifluóroctovej vo vákuu a vyčistení surového produktu pomocou preparátívnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) na RP18 a nasledujúcom vysušení frakcií, ktoré obsahujú produkt, vymrazením sa získa 13 mg (14 %) zlúčeniny 6.4 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria ES(+): 558 (M + H)
Príklad 7
Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[2-((4S)-(3-(N'-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl )hydrazinokarbonylmetyl) -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 7.8)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
(7.4)
(7.8)
7a) (4S)-karboxymetyl-2,5-dioxoimidazolidín (zlúčenina 7.1)
K suspenzii 10 g (75 mmol) kyseliny L-asparágovej vo vode sa pri teplote 80 C počas miešania pridá 5,5 ml 11,7 N hydroxidu sodného a 7,5 g (92,5 mmol) kyanátu draselného. Počas 1 hodiny sa postupným pridávaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 85 C udržiava pH na hodnote 7 (spotreba je 1,5 ml). Potom sa hodnota pH reakčnej zmesi upraví 5,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 3,5. Pridá sa ďalších 9,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 85 C a reakčný roztok sa nechá stáť počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odsaje, premyje malým množstvom ľadovo chladnej vody a vysuší sa nad oxidom fosforečným. Získa sa 8,49 g (72 %) zlúčeniny 7.1 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
7b) (4S)-metoxykarbonyl-2,5-dioxoimidazolidín (zlúčenina 7.2)
K 70 ml metanolu sa pri teplote -15 C pridá 7,9 ml (107 mmol) tionylchloridu a 8,47 g (53,5 mmol) zlúčeniny 7.1 a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa roztok vyleje do dietyléteru, zrazenina sa odsaje a premyje sa dietyléterom. Po vysušení vo vysokom vákuu sa získa 5,12 g (56 %) zlúčeniny 7.2 vo forme bezfarebnej tuhej látky. , Odparením éterovej fázy a rozotretím zvyšku s dietyléterom sa získa po vysušení vo vysokom vákuu ďalších 2,79 g (30 %) zlúčeniny 7.2.
7c) Terc-butylester kyseliny [(4S)-metoxykarbonylmetyl-2,5-dioxoimidazolidln]octovéj (zlúčenina 7.3)
K suspenzii 1,02 g (23,2 mmol) hydridu sodného (55 % v oleji) v 20 ml absolútneho dimetylformamidu sa v atmosfére argónu počas chladenia ľadom pridajú 4 g (23,2 mmol) zlúčeniny
7.2. Potom ako sa prestane vyvíjať vodík pridá sa 4,53 g (23,2 mmol) terc-butylesteru kyseliny brómoctovej. Po 1 hodine miešania pri teplote 0 ’C a 2 hodinách pri teplote miestnosti a státia cez noc sa rozpúštadlo odstráni a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 40 : 1 ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia a zvyšok sa rozotrie s dietyléterom. Získa sa 4,21 g (63 %) zlúčeniny 7.3.
7d) Kyselina [(4S)-metoxykarbonylmetyl-2,5-dioxoimidazolidín]octová (zlúčenina 7.4)
4,2 g (14,67 mmol) zlúčeniny 7.3 sa rozpustí v 50 ml 90 % kyseliny trifluoroctovej. Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa kyselina trifluóroctová odstráni vo vákuu a zvyšok sa vysuší vymrazením. Získa sa 3,17 g (94 %) zlúčeniny 7 . 4 .
7e) Terc-butylester kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[((4S)-metoxykarbonylmetyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónovej (zlúčenina 7.5)
Syntéza zlúčeniny 7.5 sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny
7.4 so zlúčeninou 1.6 ako je opísané v príklade 4 pri príprave zlúčeniny 4.2 zo zlúčenín 4.1 a 1.6. Z 1 g (4,3 mmol) zlúčeniny 7.4 sa získa po chromatografickom spracovaní surového produktu na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1 a potom 40 : 1 ako elučného činidla a nasledujúcom odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt, 1,72 g (79 %) zlúčeniny 6.5.
7f) Terc-butylester kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[((4S)-karboxymetyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino ]propiónove j (zlúčenina 7.6)
Roztok 700 mg (1,38 mmol) zlúčeniny 7.5 v zmesi vody, dioxánu a trietylamínu v pomere 1 : 1 : 1 sa mieša počas 6 hodín pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti, potom sa odparí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 9 : 1 : 0,1 : 0,1 ako elučného činidla. Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa 364 mg (54 %) zlúčeniny 7.6.
7g) Terc-butylester kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[2-((4S)-(N’-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazinokarbonylmetyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónovej (zlúčenina 7.7)
K roztoku 100 mg (0,2 mmol) zlúčeniny 7.6 a 33,1 mg (0,2 mmol) 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazínu (HOOBt) v 5 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 ’C pridá 44,7 mg dicyklohexylkarbodiimidu (DCCI). Po 1 hodine pri teplote 0 ‘C a 1 hodine pri teplote miestnosti sa pridá 36,8 mg (0,2 mmol) 2-hydrazino-2-imidazolhydrobromidu a zmes sa mieša počas 3 dní pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 8 : 2 : 0,2 : 0,2 ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia a vysušia vymrazením. Získa sa 60 mg (52 %) zlúčeniny 7.7.
7h) Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-(2-((4S)-(3-(N'-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazinokarbonylmetyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 7.8) mg (0,096 mmol) zlúčeniny 7.7 sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti v 1 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej. Po odstránení kyseliny trifluóroctovej vo vákuu a vyčistení surového produktu pomocou preparatívnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) na RP18 a nasledujúcom vysušení frakcií, ktoré obsahujú produkt, vymrazením sa získa 10,6 mg (21 %) zlúčeniny 7.8 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria ES(+): 519 (M + H)*
Príklad 8
Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[2-(2,5-dioxo-(4S)-(N’-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)hydrazinokarbonylmetyl)imidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 8.2)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
(8.1)
8a) Terc-butylester kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[2- (2,5-dioxo-(4S)-(N'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)hydrazinokarbonyImetyl) imidazolidin-l-yl) acetylamino]propiónovej (zlúčenina 8.1)
K roztoku 130 mg (0,26 mmol) zlúčeniny 7.6 a 43 mg (0,26 mmol) 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l, 2,3-benzotriazínu (HOOBt) v 5 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 'C pridá 58 mg dicyklohexylkarbodiimidu (DCCI), zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote 0 C a počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pridá 0,034 ml N-etylmorfolínu (NEM) a 52 mg (0,26 mmol) 2-hydrazino-l, 4,5,6-tetrahydropyrimidínhydrobromidu. Po 28 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 8,5 : 1,5 : 0,15 : 0,15 ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia a vysušia vymrazením. Získa sa 80 mg (52 %) zlúčeniny 8.1.
8b) Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[2-(2,5-dioxo-(4S)-(N'-(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl) hydrazinokarbonylmetyl) imidazolidin-l-yl) acetylamino ] propiónová (zlúčenina 8.2)
Roztok 80 mg (0,136 mmol) zlúčeniny 8.1 v 4 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti, odparí sa vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromato91 grafii na kolóne Sephadex LH 20 s použitím zmesi vody, butanolu a kyseliny octovej v pomere 43 : 4,3 : 3,5 ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia a vyčistia sa pomocou preparatívnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatograf ie (HPLC) na RP18. Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt a vysušení vymrazením sa získa 41,9 mg (59 %) zlúčeniny 8.2 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria ES( + ): 533 (M + H)'1'
Príklad 9
Kyselina 2-benzyloxykarbonylamino-3-[2-((4S)-(N'-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)hydrazinokarbonyl)etyl)-2,5-imidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 9.1)
Syntéza zlúčeniny 9.1 sa uskutočňuje, ako sa opisuje v príklade 7, s použitím L-glutámovej kyseliny ako východiskovej látky.
Hmotnostná spektrometria
ES(+): 533 (M + H)*
Príklad 10
Kyselina 3-[(2-((4S)-(8-(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)karbamoylmetyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]-(2S)-benzyloxykarbonylaminopropiónovej (zlúčenina 10.2)
Syntéza prebieha podlá nasledujúceho reakčného postupu:
10a) Terc-butylester kyseliny 3-[(2-((4S)-(8-(lH-benzimidazol-2-yImety1 )karbamoyl )metyl) -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetylamino ]-(2S)-benzyloxykarbonylaminopropiónove j (zlúčenina 10.1)
K roztoku 430 mg (0,87 mmol) zlúčeniny 7.6 a 142,5 mg (0,87 mmol) 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazínu (HOOBt) v 10 ml dimetylf ormamidu sa pri teplote 0 ’C pridá 192 mg dicyklohexylkarbodiimidu (DCCI). Po 1 hodine miešania pri teplote 0 ’C a po 1 hodine pri teplote miestnosti sa pridá 231 mg (1,04 mmol) 2-(aminometyl)benzimidazolu a 0,5 ml diizo93 propyletylamínu a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa nechá stáť cez noc, potom sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 9,5 : 0,5 : 0,05 : 0,05 ako elučného činidla. Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa 390 mg (72 %) zlúčeniny 10.1.
10b) Kyselina 3-[(2—((4S)-(8-(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)karbamoyl)metyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]-(2S)benzyloxykarbonylaminopropiónová (zlúčenina 10.2)
360 mg (0,579 mmol) zlúčeniny 10.1 sa rozpustí v 10 ml 95 % kyseliny trifluóroctovej. Po 30 minútach pri teplote miestnosti sa roztok odparí vo vákuu, zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, vodná fáza sa extrahuje etylacetátom a vysuší sa vymrazením. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne Sephadex LH 20 s použitím zmesi vody, butanolu a kyseliny octovej v pomere 43 : 4,3 : 3,5 ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia a vysušia sa vymrazením. Získa sa 135 mg (40 %) zlúčeniny 10.2 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria ES(+): 566 (M + H)*
Príklad 11
Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[(2-((4S)-(3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 11.7)
Syntéza prebieha podía nasledujúceho reakčného postupu:
SOCI2/ MeOH --->.
(1.4)
O (11.1)
Cl ,NaHCOo Cl ch2ci2
EtOH, Δ (11.2)
(11.3)
HgO, S
EtOH, Δ
N
Ý ‘N
H
(11.7)
11a) Hydrochlorid metylesteru kyseliny [4-(3-aminopropyl)-2,5 -dioxoimidazolidin-l-yl]octovéj (zlúčenina 11.1)
K 100 ml metanolu sa pri teplote -15 'C pridá 12,5 ml (107 mmol) tionylchloridu a 21,5 g (85,4 mmol) zlúčeniny 1.4 a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti.
Potom sa roztok vyleje do dietyléteru, zrazenina sa odsaje a premyje sa dietyléterom. Po vysušení vo vysokom vákuu sa získa 20,52 g (90 %) zlúčeniny 11.1 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
11b) Metylester kyseliny [4-(3-izotiokyanatopropyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octovéj (zlúčenina 11.2)
K suspenzii 2,65 g (10 mmol) zlúčeniny 11.1 v 30 ml dichlórmetánu sa pridá 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Po 10 minútach miešania počas chladenia ľadom sa k metylénchloridovej fáze pridá 1,53 ml (20 mmol) tiofosgénu. Zmes sa mieša 10 minút počas chladenia ľadom, fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 2,04 g (75 %) zlúčeniny
11.2.
11c) Metylester kyseliny [(4S)-(3-(3-(3-aminopyridin-2-yl)tioureido)propyl)-2,5-dioxoamidazolidin-l-yl]octovéj (zlúčenina 11.3)
Roztok 1,66 g (6,11 mmol) zlúčeniny 11.2 a 667 mg (6,11 mmol) 2,3-diaminopyridínu v 18 ml absolútneho etanolu sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti a potom počas 2 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 9 : 1 : 0,1 : 0,1 ako elučného činidla. Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt a vysušení vymrazením sa získa 1,67 g (72 %) zlúčeniny 11.3.
lld) Metylester kyseliny [(4S)-(3-(3H-imidazo[4,5]pyridin-2ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octovej (zlúčenina 11.4)
K roztoku 1,43 g (3,75 mmol) zlúčeniny 11.3 v 80 ml etanolu sa pridá 1,62 g (7,51 mmol) oxidu ortuťnatého a 24 mg síry a zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa 1,15 g (89 %) zlúčeniny 11.4.
Íle) Hydrochlorid kyseliny [(4S)-(3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octovej (zlúčenina 11.5)
286 mg (0,83 mmol) zlúčeniny 11.4 v 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa mieša počas 5 hodín pri teplote 50 ’C. Po filtrácii sa filtrát nariedi vodou a vysuší sa vymrazením. Získa sa 277 mg (91 %) zlúčeniny 11.5 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
llf) Terc-butylester kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3[2-((4S)-(3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónovej (zlúčenina 11.6)
K roztoku 267 mg (0,72 mmol) zlúčeniny 11.5 a 213 mg (0,72 mmol) zlúčeniny 1.6 v 10 ml dimetylformamidu sa pridá 237 mg (0,72 mmol) 0-[kyano(etoxykarbonyl)metylénamino]-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetrafluórborátu (TOTU) a 0,245 ml diizopropyletylamínu (DIPEA) a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátová fáza sa extrahuje dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa 425 mg (97 %) zlúčeniny 11.6.
llg) Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[(2-((4S)-(3-(3Himidazo[4,5-b]pyridin-2-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 11.7)
420 mg (0,69 mmol) zlúčeniny 11.6 sa rozpustí v 10 ml 95 % kyseliny trifluóroctovej. Po 15 minútach pri teplote miestnosti sa roztok odparí vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne Sephadex LH 20 s použitím zmesi vody, butanolu a kyseliny octovej v pomere 43 : 4,3 : 3,5 ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia a vysušia sa vymrazením. Získa sa 234 mg (62 %) zlúčeniny 11.7 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostné spektrometria ES( + ): 553 (M + H)*
Príklad 12
Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[(2-((43)-(3-(3H-imidazo [ 4,5-c ]pyridin-2-ylamino) propyl) -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetylamino]propiónová (zlúčenina 12.3)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
O (12.1)
1. HgO, S. E:OH
----►
Δ
2.kone. HCl
Východiskovou látkou na syntézu zlúčeniny 12.3 je zlúčenina 11.2, ktorá sa analogicky ako pri príprave zlúčeniny
11.3 podrobí reakcii s 3,4-diaminopyridínom za vzniku zlúčeniny 12.1. Naposledy uvedená látka sa potom analogicky ako pri príprave zlúčenín 11.4 a 11.5 cyklizuje oxidom ortuťnatým a podrobí reakcii s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku zlúčeniny 12.2. Zlúčenina 12.2 sa podrobí reakcii so zlúčeninou 1.6, ako je opísané v prípade prípravy zlúčeniny.
11.6 a takto získaný produkt sa rozštiepením terc-butylesteru prevedie na zlúčeninu 12.3, ako je opísané v prípade syntézy zlúčeniny 11.7 zo zlúčeniny 11.6.
Hmotnostná spektrometria ES(+): 553 (M + H)'
Príklad 13
Kyselina (2S)-(adamantan-l-ylmetoxykarbonylamino)—3—[((4S)—(3— -(benzimidazolyl-2-amino)propyl)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 13.7)
100
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
(13.3) S
(13.4)
TOTU. DiFEA. DMF
13a) Metylester kyseliny 5-benzyloxykarbonylamino-(2S)-metoxy karbonylmetylaminotiokarbonylamino-5-pentánovej (zlúčení na 13.1)
102
K roztoku 6,32 g (20 mmol) H-Orn(Z)-OMe x HCl (Bachem) v 40 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 ’C pridá 2,62 g (20 mmol) metylesteru kyseliny izotiokyanatooctovej a 2,3 g (20 mmol) N-etylmorfolínu (NEM). Po 20 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie dichlórmetánom a dichlórmetánový roztok sa dvakrát extrahuje vodou. Po vysušení organickej fázy nad síranom sodným, filtrácii a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa zlúčenina 13.1, ktorá sa použije priamo na syntézu zlúčeniny 13.2.
13b) Hydrochlorid kyseliny [(4S)-(3-aminopropyl)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-l-yl]octovej (zlúčenina 13.2)
Suspenzia zlúčeniny 13.1 v 150 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej sa mieša počas 5 hodín pri teplote 50 ’C. Roztok sa odparí, zvyšok sa dvakrát rozmieša s dietyléterom a potom sa zvyšok vysuší vo vysokom vákuu a nakoniec nad hydroxidom draselným. Získa sa zlúčenina 13.2, ktorá sa použije priamo na syntézu zlúčeniny 13.3.
13c) Kyselina 2-[(4S)-(3-(3-(2-nitrofenyl)tioureido)propyl)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-l-yl]octová (zlúčenina 13.3)
K roztoku zlúčeniny 13.2 a 3,6 g (20 mmol) 2-nitrofenylizotiokyanátu v 50 ml dimetylformamidu sa počas chladenia ľadom prikvapká 2,77 ml (20 mmol) trietylamínu. Roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, pridá sa ďalších 360 mg (2 mmol) 2-nitrofenylizotiokyanátu a 0,8 ml trietylamínu a zmes sa mieša počas ďalších 5 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, etylacetátová fáza sa dvakrát premyje vodným roztokom zmesi hydrogénsíranu draselného a síranu draselného a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii sa etylacetát odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody
103 v pomere 9 : 1 : 0,1 : 0,1 ako elučného činidla. Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa 4,06 g (49 %, vztiahnuté na zlúčeninu 13.1) zlúčeniny 13.3.
13d) Kyselina 2-[(4S)-(3-(3-(2-aminofenyl)tioureido)propyl)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-l-yl]octová (zlúčenina 13.4)
611 mg (1,48 mmol) zlúčeniny 13.3 v 50 ml nasýteného etanolového roztoku amoniaku sa hydrogenuje počas 3 hodín pri teplote miestnosti s použitím 600 mg 10 % paládia na uhlí. Po filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa 488 mg (87 %) zlúčeniny 13.4.
13e) Kyselina [(4S)-(3-(benzimidazolyl-2-amino)propyl)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-l-yl]octová (zlúčenina 13.5)
K roztoku 485 mg (1,27 mmol) zlúčeniny 13.4 v 50 ml etanolu sa pridá 550 mg (2,54 mmol) oxidu ortuťnatého a 8,1 mg síry a zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok vyberie 10 % kyselinou octovou a vysuší sa vymrazením. Získa sa 307 mg (79 %) zlúčeniny 13.5 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
13f) Terc-butylester kyseliny (2S)-(adamantan-l-ylmetoxykarbonylamino)-3-[((4S)-(3-(benzimidazolyl-2-amino)propyl)-5oxo-2-tioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónovej (zlúčenina 13.6)
K roztoku 290 mg (0,834 mmol) zlúčeniny 13.5 a 297 mg (0,834 mmol) zlúčeniny 13.11 (syntéza viď príklad 13h až 13k) v absolútnom dimetylformamide sa pridá 273 mg (0,834 mmol) O-[kyano(etoxykarbonyl) metylénamino]-1,1,3,3-tetrametylurónium tetrafluórborátu (TOTU) a 0,28 ml diizopropyletylamínu (DIPEA) a zmes sa mieša počas 2,5 hodiny pri teplote miestnosti. Roz104 púšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie etylacetátom a etylacetátová fáza sa extrahuje dvakrát nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Po vysušení nad síranom sodným sa etylacetát odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere
9,5 : 0,5 : 0,05 : 0,05 ako elučného činidla. Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa 46,3 mg (8 %) zlúčeniny 13.6.
13g) Kyselina (2S)-(adamantan-l-ylmetoxykarbonylamino)-3-[((4S)-(3-(benzimidazolyl-2-amino) propyl) -5-oxo-2-tioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 13.7)
38,1 mg (0,056 mmol) zlúčeniny 13.6 sa rozpustí v 2 ml % kyseliny trif luóroctove j. Po 10 minútach pri teplote miestnosti sa roztok odparí vo vákuu a zvyšok sa vyčistí pomocou preparatívnej vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) na RP18. Po vysušení frakcií, ktoré obsahujú produkt, vymrazením sa získa 11 mg (32 %) zlúčeniny 13.7.
Hmotnostné spektrometria ES(+): 626 (M + H)*
Syntéza terc-butylesteru kyseliny 3-amino-(2S)-(adamantan-l-ylmetoxykarbonylamino)propiónovej (zlúčenina 13.11)
Syntéza prebieha podía nasledujúceho reakčného postupu:
(1.6)
Eoc^O, 1N NäOH
H2O / THF
(13.3)
H2. 10% FďC
MeCH / HCI
105
Ο
CF-CCCH /
Cn^C^
13h) Terc-butylester kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-terc-butoxykarbonylaminopropiónove j (zlúčenina 13.8)
K roztoku 10 g (34 mmol) zlúčeniny 1.6 v 600 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody v pomere 2 : 1 sa pri teplote 0 ’C pridá 8,9 g (40,8 mmol) diterc-butylkarbonátu a potom sa postupne pridáva 1 N hydroxid sodný tak, že hodnota pH je medzi 9 a 10 (spotreba 1 N hydroxidu sodného je 32 ml). Po 3 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa pridá 1 1 vody a zmes sa extrahuje trikrát dietyléterom. Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 13,19 g (98 %) zlúčeniny 13.8.
106
13i) Hydrochlorid terc-butylesteru kyseliny (2S)-amino-3-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej (zlúčenina 13.9)
13,1 g (33,2 mmol) zlúčeniny 13.8 sa hydrogenuje v metanolovom roztoku chlorovodíka s použitím 10 % paládia na uhlí. Po uplynutí 1,5 hodiny sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu, čím sa získa 9,77 g (99 %) zlúčeniny 13.9 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
13j) Terc-butylester kyseliny (2S)-(adamantan-l-ylmetoxykarbonylamino)-3-terc-butoxykarbonylaminopropiónovej (zlúčenina 13.10)
Roztok 10,9 g (65,4 mmol) (1-hydroxymetyl)adamantánu a 10,6 g (65,4 mmol) karbonyldiimidazolu v 60 ml tetrahydrofuránu sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote 50 ’C. Pridá sa 9,7 g (32,7 mmol) zlúčeniny 13.9 v 25 ml tetrahydrofuránu a 5,6 ml (32,7 mmol) diizopropyletylamínu (DIPEA), zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 60 ’C a nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi heptánu a etylacetátu v pomere 7 : 3 ako elučného činidla. Získa sa 8,7 g (59 %) zlúčeniny 13.10 vo forme bezfarebného oleja.
13k) Terc-butylester kyseliny (2S)-(adamantan-l-ylmetoxykarbonylamino)-3-aminopropiónovej (zlúčenina 13.11)
Roztok 8,7 g (19,22 mmol) zlúčeniny 13.10 v 180 ml zmesi kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu v pomere 1 : 1 sa po 1 minúte pridá do 1,5 ml ľadovo chladného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Roztok sa extrahuje trikrát dichlórmetánom a dichlórmetánová fáza sa potom vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 6,35 g (94 %) zlúčeniny 13.11 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
107
Príklad 14
Kyselina 3-[2-((4R, S)-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetylamino ] - (2S) -benzyloxykarbonylaminopropiónová (zlúčenina 14.8)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
f í ii j ' % HCl
-►
O x HCl (14.2)
Scc2O,
---►
Dioxán / H2O
O
CH (14.3)
KCN, (NH4)2CO3 EtOH / H2O
H
EccN
(14.4) H
O
(14.5)
108
14a) 2-(4-oxopentyl)izoindol-l,3-dión (zlúčenina 14.1)
K roztoku 14,3 ml (124,4 mmol) 5-chlór-2-pentanónu v 100 ml dimetylformamidu sa pridá 24,59 g (132,8 mmol) káliumftalimidu a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti a počas 30 hodín pri teplote 60 ’C. Po filtrácii sa filtrát rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Fázy sa oddelia a organická fáza sa postupne premyje vodou, dvakrát 0,2 N roztokom hydroxidom sodného a vodou a potom sa vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi heptánu a etylacetátu v pomere 6 : 4 ako elučného činidla. Po zahuste109 ní frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa 9,8 g (34 %) zlúčeniny 14.1
14b) Hydrochlorid 5-amino-2-oxopentánu (zlúčenina 14.2) g (56,2 mmol) zlúčeniny 14.1 sa rozpustí v 335 ml 20 % kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zahrieva počas 6 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa surová zlúčenina 14.2 vo forme svetlo žltého oleja a použije sa priamo na syntézu zlúčeniny
14.3.
14c) 5-terc-butoxykarbonylamino-2-oxopentán (zlúčenina 14.3)
Zlúčenina 14.2 z príkladu 14b) sa rozpustí v 110 ml dioxánu a 55 ml vody a pH roztoku sa pridaním 65 ml 1 N hydroxidu sodného upraví na hodnotu 8,5. Pri teplote 0 ’C sa pridá 13,25 g (60,8 mmol) diterc-butyldikarbonátu a hodnota pH roztoku sa upraví opakovaným pridaním 1 N hydroxidu sodného na 8,5. Po 4,5 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa dioxán odstráni vo vákuu, pH zvyšného roztoku sa upraví na hodnotu 2 až 3 pridaním roztoku hydrogénsíranu draselného a roztok sa extrahuje trikrát etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysušia sa nad síranom sodným. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 11,1 g (99 %, vztiahnuté na zlúčeninu 14.1) zlúčeniny 14.3.
14d) (4R,S)-(3-terc-butoxykarbonylamino)propyl-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidín (zlúčenina 14.4)
K roztoku 10,06 g (50 mmol) zlúčeniny 14.3 v 130 ml zmesi etanolu a vody v pomere 1 : 1 sa pridá 41,96 g (439,2 mmol) uhličitanu amónneho a 4,2 g (65,1 mmol) kyanidu draselného
110 a zmes sa zahrieva na teplotu 55 až 65 ’C. Po 5,5 hodinách pri tejto teplote sa pH reakčnej zmesi upraví 100 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 6,3 a zmes sa potom mieša počas 2 hodín. Zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Fázy sa od seba oddelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným, sušiace činidlo sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 12,42 g (92 %) zlúčeniny 14.4 vo forme bezfarebných kryštálov.
14e) Etylester kyseliny [(4R,S)-(3-terc-butoxykarbonylaminopropyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octovéj (zlúčenina 14.5)
K roztoku 4 g (14,7 mmol) zlúčeniny 14.3 v 100 ml dimetylformamidu sa v atmosfére argónu počas chladenia ľadom pridá 388 mg (16,1 mmol) hydridu sodného a zmes sa mieša počas 45 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa 1,63 ml (14,7 mmol) etylesteru kyseliny brómoctovej, zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátová fáza sa dvakrát premyje vodou. Po vysušení nad síranom sodným a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 4,98 g (95 %) zlúčeniny 14.5 vo forme svetlo žltého oleja.
14f) Hydrochlorid kyseliny [(4R,S)-(3-aminopropyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octovéj (zlúčenina 14.6)
4,98 g (13,9 mmol) zlúčeniny 14.5 sa suspenduje v 50 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí vo vode a vysuší sa vymrazením. Získa sa zlúčenina 14.6 ako surový produkt, ktorý sa použije priamo na syntézu zlúčeniny 14.7.
111
Syntéza zlúčeniny 14.7, ktorá vychádza zo zlúčeniny 14.6 a zlúčeniny 14.8, ktorá vychádza zo zlúčeniny 14.7, sa uskutočňuje analogicky ako syntéza zlúčeniny 5.5, ktorá vychádza zo zlúčeniny 1.4 (viď príklad 5).
Hmotnostná spektrometria pre zlúčeninu 14.8 ES( + ): 566 (M + H)
Príklad 15
Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[((4S)-(3-(6-metoxy-lH-benzimidazol-2-ylamino) propyl) -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetylaminojpropiónová (zlúčenina 15.3)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
(11-2)
EtOH, laboratórna teplota
1. HgO, S, EtOH
2. kone. HC1
(15.2)
112
Ο
OH
Ο
Ο
Ο (15.3)
Východisková látka na syntézu zlúčeniny 15.3 je zlúčenina 11.2, ktorá sa analogicky ako pri príprave zlúčeniny 11.3 podrobí reakcii so 4-metoxy-o-fenyléndiamínom pri teplote miestnosti za vzniku zlúčeniny 15.1. Naposledy uvedená látka sa potom analogicky ako pri príprave zlúčenín 11.4 a 11.5 cyklizuje oxidom ortuťnatým a podrobí sa reakcii s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku zlúčeniny 15.2. Zlúčenina 15.2 sa potom podrobí reakcii so zlúčeninou 1.6, ako je opísané v prípade prípravy zlúčeniny 11.6 a takto získaný produkt sa rozštiepením terc-butylesteru prevedie na zlúčeninu 15.3, ako je opísané v prípade syntézy zlúčeniny 11.7 zo zlúčeniny 11.6.
Hmotnostné spektrometria ES(+): 582 (M + H)*
Príklad 16
Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[ ((4S)-(3-(5,6-dimetoxy-lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 16.1)
OH (16.1)
Syntéza zlúčeniny 16.1 sa uskutočňuje ako je opísané
113 v prípade prípravy zlúčeniny 15.3, pričom sa namiesto 1-metoxy-3,4-diaminobenzénu použije 1,2-dimetoxy-4,5-diaminobenzén, ktorý sa pripraví z 1,2-dimetoxy-4,5-dinitrobenzénu hydrogenáciou s použitím 10 % paládia na uhlí v metanole.
Hmotnostná spektrometria ES( + ): 612 (M + H)*
Príklad 17
Kyselina (2S) -benzyloxykarbonylamino-3-[ ((4S) - (3-(5,6-metyléndioxybenzimidazol-2-ylamino )propyl) -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 17.1)
Syntéza zlúčeniny 17.1 sa uskutočňuje ako je opísané v prípade prípravy zlúčeniny 15.3, pričom sa namiesto 1-metoxy-3,4-diaminobenzénu použije 1,2-metyléndioxy-4,5-diaminobenzén, ktorý sa pripraví z l,2-metyléndioxy-4,5-dinitrobenzénu hydrogenáciou s použitím 10 % paládia na uhlí v metanole. Naposledy uvedená látka sa pripraví z l,2-metyléndioxy-4-nitrobenzénu nitráciou, ako opísali D. S. Wulfman a kol., Synthesis 1978, 924.
Hmotnostná spektrometria ES(+): 624 (M + H)*
Príklad 18
Kyselina 3- [ 2- ((4S) -(2- (lH-benzimidazol-2-yl-)etyl) -2,5-dioxoimidazolidin-1-yl) acetylamino ] - (2S) -benzyloxykarbonylaminopropiónová (zlúčenina 18.5)
114
Syntéza prebieha podía nasledujúceho reakčného postupu
115
18a) Metylester kyseliny (2S)-amino-4-(2-benzimidazolyl)tartanovej (zlúčenina 18.1)
Zlúčenina 18.1 sa pripraví ako opísali Han Lettre a kol., Berichte 1951, 84, 719.
18b) Metylester kyseliny (2S)-etyloxykarbonylmetylaminokarbonylamino-4-(2-(lH-benzimidazolyl)butánovej (zlúčenina 18.2)
K roztoku 4,6 g (20 mmol) zlúčeniny 18.1 v absolútnom dimetylformamide sa pri teplote 0 “C pridá 3,4 ml (20 mmol) diizopropyletylamínu (DIPEA) a 2,58 g (20 mmol) etylesteru kyseliny izokyanatooctovej. Po 16 hodinách pri teplote miestnosti sa rozpúštadlo odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie etylacetátom a etylacetátová fáza sa dvakrát premyje 10 % roztokom kyseliny citrónovej. Hodnota pH vodnej fázy sa upraví 2 N roztokom hydroxidu draselného na 10 a extrahuje sa niekolkokrát etylacetátom. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom sodným, sušiace činidlo sa odfliltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa 4,4 g (61 %) zlúčeniny 18.2.
18c) Kyselina [((4S-(2-(lH-benzimidazol-2-yl)etyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octová (zlúčenina 18.3)
Roztok 200 mg (0,55 mmol) zlúčeniny 18.2 v 4 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok vyberie vodou a vysuší sa vymrazením. Získa sa 160 mg (53 %) zlúčeniny 18.3 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
18d) Terc-butylester kyseliny 3—[2—((4S)-(2-(lH-benzimidazol-2-yl-)etyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]-(2S)-benzyloxykarbonylaminopropiónovej (zlúčenina 18.4)
116
K roztoku 160 mg (0,53 mmol) zlúčeniny 18.3, 72 mg (0,53 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) a 156 mg (0,53 mmol) zlúčeniny 1.6 v 5 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 ’C pridá 0,09 ml (0,53 mmol) diizopropyletylamínu (DIPEA) a 120 mg (0,58 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCCI). Zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote 0 ’C a počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, filtrát sa odparí, zvyšok sa vyberie etylacetátom, etylacetátová fáza sa premyje 10 % roztokom hydrogénuhličitanu draselného a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok (ktorým je surová zlúčenina 18.4) sa použije priamo na prípravu zlúčeniny 18.5.
18e) Kyselina 3—[2—((4S)-(2-(lH-benzimidazol-2-yl-)etyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]-(2S)-benzyloxykarbonylaminopropiónová (zlúčenina 18.5)
Roztok surovej zlúčeniny 18.4 v 5 ml 95 % kyseliny trifluóroctovej sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v zmesi terc-butanolu a vody v pomere 1:1a vysuší sa vymrazením. Získa sa 120 mg (44 %, vztiahnuté na zlúčeninu 18.3) zlúčeniny
18.5 vo forme svetlo žltej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria ES(+): 492 (M + H)*
Príklad 19
Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[2-((4S)-(3-guanidino-3-oxopropyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 19.3)
Syntéza prebieha podlá nasledujúceho reakčného postupu:
117
NH
O (19.1)
(19.3)
19a) Terc-butylester kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[((4S)-(2-karboxyetyl) -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylaminojpropiónovej (zlúčenina 19.1)
Syntéza zlúčeniny 19.1, ktorá vychádza z kyseliny
L-glutámovej, sa uskutočňuje analogicky ako syntéza zlúčeniny 7.6, ktorá vychádza z kyseliny L-asparágovej (viď príklad 7).
19b) Terc-butylester kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[2-((4S)-(3-guanidino-3-oxopropyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónovej (zlúčenina 19.2)
118
K roztoku 170 mg (2,88 mmol) guanidínu a 6,5 mg (0,09 mmol) imidazolu v 2 ml dimetylformamidu sa pridá 12,8 mg (0,09 mmol) jodidu lítneho a roztok 500 mg (0,96 mmol) zlúčeniny 19.1 v 5 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa spracuje etylacetátom, etylacetátová fáza sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu draselného a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni vo vá kuu a získa sa 30 mg surovej zlúčeniny 19.2, ktorá sa použije priamo na syntézu zlúčeniny 19.3.
19c) Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[2-((4S)-(3-guanidino-3-oxopropyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 19.3)
Roztok 30 mg surovej zlúčeniny 19.2 v 1 ml 95 % kyseliny trifluóroctovej sa mieša počas 10 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vyčistí pomocou preparatívnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) na RP18. Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt a vysušení vymrazením sa získa 9,5 mg (2 %, vztiahnuté na zlúčeninu 19.1) zlúčeniny 19.3 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria ES(+): 492 (M + Η)*
Príklad 20
Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3- [ 2-(2,5-dioxo-(4S)-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl)etyl)imidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 20.2)
Syntéza prebieha podía nasledujúceho reakčného postupu:
119
20a) Terc-butylester kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[2-(2,5-dioxo-(4S)-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylkarbamoyl) etyl) imidazolidin-l-yl) acetylamino ] propiónove j (zlúčenina 20.1)
K roztoku 506 mg (1 mmol) zlúčeniny 19.1 v 4 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa počas chladenia ľadom pridá 135 mg (1 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt), 206 mg (1,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu (DCCI) a zmes sa mieša počas 30 minút. Tento roztok sa potom pridá k roztoku 136 mg (1 mmol) 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylamínhydrochloridu a 112 mg terc-butoxidu draselného v dimetylformamide a zmes sa mieša počas 1 ho120 diny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozotrie s dietyléterom. Chromatografickým spracovaním na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 9 : 1 : 0,1 : 0,1 ako elučného činidla, odparením frakcií, ktoré obsahujú produkt a vysušení vymrazením sa získa 90 mg (15 %) zlúčeniny 20.1.
20b) Kyselina (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-[2-(2,5-dioxo-(4S)-(2-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yIkarbamoyl)etyl)imidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 20.2)
Roztok 80 mg (0,136 mmol) zlúčeniny 20.1 v 10 ml 95 % kyseliny trifluóroctovej sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí vo vode a vysuší sa vymrazením. Získa sa 70 mg (97 %) zlúčeniny 20.2 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria ES(+): 532 (M + H)*
Príklad 21
Kyselina 4-[ (4R,S)-(4-( (lH-benzimidazol-2-ylamino)metyl)fenyl ) -4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl ] -2-benzyloxykarbonylaminobutánová (zlúčenina 21.7)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
121
HgO. S
EtOH, Δ
122
21a) Kyselina 2-benzyloxykarbonylamino-4-[(4R,S)-(4-kyanofenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]butánová (zlúčenina 21.2)
K roztoku 1,07 g (5 mmol) zlúčeniny 21.1 (syntéza viď
WO 95/14008), 1,3 g (5 mmol) trifenylfosfínu a 1,7 g (5 mmol) zlúčeniny 21.10 v 20 ml absolútneho tetrahydrofuranu sa pridá roztok 870 mg (0,5 mmol) dietylazodikarboxylátu (DEAD) v absolútnom tetrahydrofuráne. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie etylacetátom, etylacetátová fáza sa premyje 10 % roztokom kyseliny citrónovej a nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a terc-butylmetyléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla. Odparením frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa 1,2 g (44 %) zlúčeniny 21.2.
21b) Soľ benzylesteru kyseliny 4-[(4R,S)-(4-aminometylfenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-2-benzyloxykarbonylaminobutánovej s kyselinou octovou (zlúčenina .21.3)
Roztok 1,2 g (2,22 mmol) zlúčeniny 21.2 v kyseline octovej sa hydrogenuje s použitím 150 mg oxidu platiny. Ihneď ako sa prestane odoberať vodík (približne po 3 hodinách), kryštalizátor sa odfiltruje, filtrát sa odparí a zvyšok sa vyčistí na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyse123 liny octovej a vody v pomere 6 : 1 : 0,1 : 0,1 ako elučného činidla. Odparením frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa 450 mg (34 %) zlúčeniny 21.3.
21c) Benzylester kyseliny 2-benzyloxykarbonylamino-4-[(4R,S)-metyl-4-(4-(3-(2-nitrofenyl)tioureidometyl)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]butánovej (zlúčenina 21.4)
K roztoku 410 mg (0,75 mmol) zlúčeniny 21.3 v 5 ml dimetylformamidu sa pridá 135 mg (0,75 mmol) 2-nitrofenylizotiokyanátu a 0,13 ml diizopropyletylamínu (DIPEA). Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa rozpúštadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli s použitím terc-butylmetyléteru ako elučného činidla. Získa sa 380 mg (70 %) zlúčeniny 21.4.
21d) Benzylester kyseliny 4-[(4R,S)-(4-(3-(2-aminofenyl)tioureidometyl)fenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl ] -2-benzyloxykarbonylaminobutánovej (zlúčenina 21.5)
K roztoku 360 mg (0,49 mmol) zlúčeniny 21.4 v 5 ml metanolu sa pridá 650 mg (2,9 mmol) dihydrátu chloridu cínatého a 3 kvapky kyseliny octovej a zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok chromatograficky spracuje na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 20 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 280 mg (82 %) zlúčeniny 21.5.
21e) Benzylester kyseliny 4-[(4R,S)-(4-((lH-benzimidazol-2-ylamino)metyl)fenyl)-4-mety1-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-2-benzyloxykarbonylaminobutánovej (zlúčenina 21.6)
124
Zmes 270 mg (0,38 mmol) zlúčeniny 21.5, 173 mg(0,8 mmol) oxidu ortuťnatého a 3 mg síry v 10 ml etanolu sa počas 12 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa 180 mg surovej zlúčeniny 21.6 vo forme červenohnedého sirupu, ktorý sa použije priamo na syntézu zlúčeniny 21.7.
21f) Kyselina 4-[ (4R,S)-(4-( (lH-benzimidazol-2-ylamino) metyl)fenyl)-4-metyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]-2-benzyloxykarbonylaminobutánová (zlúčenina 21.7)
K roztoku 180 mg (približne 0,27 mmol) surovej zlúčeniny
21.6 v 4 ml dioxánu sa pridá 0,27 ml IM roztoku hydroxidu lítneho a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Väčšina dioxánu sa odstráni vo vákuu, pH vodného zvyšku sa upraví kyselinou citrónovou na hodnotu 5 a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa zvyšok chromatograficky spracuje na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 6 : 1 : 0,1 : 0,1 ako elučného činidla. Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt a vysušení vymrazením sa získa 107 mg (49 %, vztiahnuté na zlúčeninu 21.5) zlúčeniny 21.7 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria ES( + ): 571 (M + H)*
21g) Syntéza benzylesteru kyseliny 2-benzyloxykarbonylamino-4-hydroxybutánovej (zlúčeniny 21.10)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
(21.8) (21.9) (21.10)
125
Suspenzia 10 g (42 mmol) zlúčeniny 21.8 sa mieša v 420 ml 0,1 M hydroxidu sodného v etanole počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa zahustí, k zvyšku sa pridá toluén a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Pridá sa 130 ml dimetylformamidu a 9,34 g (54,6 mmol) benzylbromidu a zmes sa mieša počas 4 dní pri teplote miestnosti. Pridá sa 2,1 1 IM roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa trikrát extrahuje etylacetátom. Zmiešané etylacetátové fázy sa premyjú 1 M roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa nad síranom horečnatým. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a acetonitrilu v pomere 20 : 1 až 20 : 6 ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia a zvyšok sa vykryštalizuje zo zmesi dietyléteru a hexánu. Získa sa 5,4 g (38 %) zlúčeniny 21.10 vo forme bezfarebných kryštálov.
Príklad 22
Kyselina 3- [ 2-((4S )-(3-( lH-benzimidazol-2-ylaraino)propyl )-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetylamino ]- (2S) - ( 2-chlórbenzyloxykarbonylamino)propiónová (zlúčenina 22.4)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
O
II (5.5)
Sac2O, NarCOj
Dioxán / H2O
126
Η2. Pd(OK)2
MeOH
% CF3COOH
127
22a) Kyselina 3-[2-((4S)-(3-(1-terc-butoxykarbonylbenzimidazol-2-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino ]-(2S)-benzyloxykarbonylaminopropiónová (zlúčenina
22.1)
K roztoku 551 mg (1 mmol) zlúčeniny 5.5 v 4 ml zmesi dioxánu a vody v pomere 1 : 1 sa pridá 168 mg (2 mmol) hydrogénuhličitanu sodného a 437 mg (2 mmol) diterc-butyldikarbonátu a zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie etylacetátom, etylacetátová fáza sa premyje 2 % roztokom kyseliny citrónovej a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa nad síranom horečnatým. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu, čím sa získa 614 mg (94 %) zlúčeniny 22.1 vo forme bezfarebných kryštálov.
22b) Kyselina (2S)-amino-3-[2-((4S)-(3-(l-terc-butoxykarbonylbenzimidazol-2-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]propiónová (zlúčenina 22.2)
Roztok 600 mg (0,92 mmol) zlúčeniny 22.1 v metanole sa hydrogenuje s použitím hydroxidu paládia. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa zahustí, zvyšok sa dvakrát odparí s toluénom na rotačnej odparke a potom sa vysuší vo vysokom vákuu. Získa sa 385 mg (81 %) zlúčeniny 22.2.
128
22c) Kyselina 3-[2-((4S)-(3-(l-terc-butoxykarbonylbenzimidazol-2-ylamino)propyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]-(2S)-(2-chlórbenzyloxykarbonylamino)propiónová (zlúčenina 22.3)
K roztoku 61,7 mg (0,12 mmol) zlúčeniny 22.2 v 2,5 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 ’C pridá 0,017 ml diizopropyletylamínu a potom roztok 28,4 mg (0,1 mmol) N-(2-chlórbenzyloxykarbonyloxy)sukcínimidu a reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 2 % kyselinu citrónovú. Fázy sa od seba oddelia a organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým. Filtráciou, zahustením filtrátu vo vákuu a vykryštalizovaním zvyšku z dietyléteru sa získa 36,5 mg (45 %) zlúčeniny 22.3 vo forme bezfarebných kryštálov.
22d) Kyselina 3—[2—((4S)-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl )-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]-(2S)-(2-chlórbenzyloxykarbonylamino)propiónová (zlúčenina 22.4)
Roztok 36,5 mg zlúčeniny 22.3 v 3 ml 95 % kyseliny trifluóroctovej sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Kyselina trifluóroctová sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa dvakrát odparí s toluénom na rotačnej odparke. Zvyšok sa rozpustí v metanole a zlúčenina 22.4 sa vyzráža dietyléterom. Po centrifugácii sa zvyšok vyberie zriedenou kyselinou octovou a vysuší sa vymrazením. Získa sa 24 mg (77 %) zlúčeniny 22.4 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria ES(+): 586 (M + H)*
Príklady 23 až 33
Príprava zlúčenín 23 až 33 sa uskutočňuje podľa nasledujúceho reakčného postupu:
129
Ο
Ii
Cl^-O-R (23.2)-(33.2)
(23) - (33) (opis syntézy je uvedený za príkladom 33)
130
Príklad 23
Kyselina 3-[2-((4S)-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl)-2,5 -dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino ] - (2S) - ( 3,4-dimetoxybenzyl oxykarbonylamino)propiónová (zlúčenina 23)
Hmotnostné spektrometria ES( + ): 612 (M + H)*
Kyselina 3-[ 2- ((4S) - (3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl )-2,5 -dioxoimidazolidin-l-yl) acetylamino ] - (2S) - (3,4-metyléndioxybenzyloxykarbonylamino)propiónová (zlúčenina 24)
Hmotnostné spektrometria ES( + ): 624 (M + H)*
Príklad 25 h2c
Cl
Kyselina 3-[ 2-((4S) -(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl )-2,5 -dioxoimidazolidin-l-yl) acetylamino ] - (2S) - (4-chlórbenzyloxykarbonylamino)propiónová (zlúčenina 25)
Hmotnostné spektrometria ES( + ): 586 (M + H)
131
Príklad 26 h,c—;
Kyselina 3-[2-((4S)-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl)-2,5 -dioxoimidazolidin-l-yl) acetylamino ] - (2S) - (4-terc-butylbenzyl oxykarbonylamino)propiónová (zlúčenina 26)
Hmotnostné spektrometria ES(+): 608 (M + H)*
Príklad 27
H.C—(
Cl
Kyselina 3-(2-((4S)-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl)-2,5 -dioxoimidazolidin-l-yl) acetylamino ] - ( 2S) - (3-chlórbenzyloxykarbonylamino)propiónová (zlúčenina 27)
Hmotnostné spektrometria ES(+): 586 (M + H)*
Príklad 29
R= H,
Kyselina 3-[2-((4S)-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl)-2,5 -dioxoimidazolidin-l-yl) acetylamino ] - (2S) - (4-trif luórmety lben zyloxykarbonylamino)propiónová (zlúčenina 29)
Hmotnostné spektrometria ES( + ): 620 (M + H)
132
Príklad 30
R = K2C
Kyselina 3-[2-((4S)-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl)-2,5 -dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino] - (2S)-(4-fenylbenzyloxykarbonylamino)propiónová (zlúčenina 30)
Hmotnostná spektrometria ES(+): 628 (M+H)*
Príklad 31
Kyselina 3—[2—((4S)-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl)-2,5 -dioxoimidazolidin-l-yl) acetylamino ] - (2S) - (naftalen-l-ylmetoxykarbonylamino)propiónová (zlúčenina 31)
Hmotnostná spektrometria ES(+): 602 (M+H)*
Príklad 32
R= H2C-G ,
Kyselina 3—[2—((4S)-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl)-2,5 -dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]-(2S)-(naftalen-2-ylmetoxykarbonylamino)propiónová (zlúčenina 32)
Hmotnostná spektrometria ES(+): 602 (M + H)
133
Príklad 33
O
Kyselina (2S)-(benzofurán-3-ylmetoxykarbonylamino-3-[2-( (4S)-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propyl) -2,5-dioxoimidazolidin-1-y 1)acetylamino]propiónová (zlúčenina 33)
Hmotnostná spektrometria ES(+): 592 (M + H)*
a) Príprava esterov kyseliny chlórmravčej (zlúčenín 23.2 až 33.2)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho všeobecného postupu prípravy:
K roztoku 2,2 ekvivalentu bistrichlórmetylkarbonátu v absolútnom dichlórmetáne sa pri teplote 0 ’C prikvapká roztok 6 ekvivalentov zodpovedajúceho alkoholu (HO-R) a 6 ekvivalentov pyridínu v absolútnom dichlórmetáne. Potom sa zmes mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa vyberie etylacetátom alebo éterom, zmes sa nechá stáť počas 30 minút pri teplote miestnosti a prípadne vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok vysuší vo vysokom vákuu a použije sa priamo na syntézu zlúčeniny 23.1 až 33.1.
b) Príprava zlúčenín 23.1 až 33.1
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho všeobecného postupu prípravy:
K roztoku 1 ekvivalentu N-hydroxysukcínimidu v tetrahydrofuráne sa pri teplote 0 ’C pridá 1 ekvivalent zodpovedajúceho esteru kyseliny chlórmravčej (zlúčeniny 23.2 až 33.2)
134 a 1 ekvivalent diizopropyletylamínu (DIPEA). Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 ’C a 45 minút pri teplote miestnosti a potom sa tento roztok pridá k roztoku 1 ekvivalentu zlúčeniny 22.2 v dimetylformamide. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti až do skončenia reakcie a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a etylacetátová fáza sa premyje dvakrát vodným roztokom kyseliny citrónovej š pH 3 a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli. Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získajú zlúčeniny 23.1 až 33.1.
c) Príprava zlúčenín 23 až 33
Príprava sa uskutočňuje tak, že sa vychádza zo zlúčenín 23.1 až 33.1 odštiepením terc-butoxykarbonylovej skupiny pomocou 95 % kyseliny trif luoroctove j ako je opísané v prípade prípravy zlúčeniny 22.4 zo zlúčeniny 22.3.
Príklad 34
Kyselina 3-[ 8-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propionyl )-2,4-dioxo-l, 3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl ]-(2S )-benzyloxykarbonylaminopropiónová (zlúčenina 34.12)
Syntéza prebieha podlá nasledujúceho reakčného postupu:
SocN
(34.1)
1. KCN, (NH^COj EtOH, H2O *
2. 6N HCl
(34.2)
135
1. ) SO % CF-CQGK
O
->
2. ) zriedená HC1
(34.7)
H (34.10)
---------—>
TOTU. DIPEA, DMF
(34.11)
136
34a) Terc-butylester 2,4-dioxo-l, 3,8-triazaspiro[ 4,5 ]dekán-8karboxylovej (zlúčenina 34.2)
K roztoku 5 g (25,1 mmol) N-terc-butoxykarbonyl-4-piperidónu (zlúčeniny 34.1) a 24,01 g (250 mmol) uhličitanu amónneho v 80 ml zmesi etanolu a vody v pomere 1:1 sa pridá 2,12 g (32,6 mmol) kyanidu draselného a zmes sa mieša počas 5 hodín pri teplote 60 ’C. Hodnota pH sa potom upraví pridaním 6 N kyseliny chlorovodíkovej na 6,3 a zmes sa mieša počas ďalšej 1,5 hodiny pri teplote 60 ’C. Zrazenina sa odsaje a vysuší sa vo vysokom vákuu. Získa sa 3,43 g zlúčeniny 34.2 vo forme bezfarebnej tuhej látky. Extrakciou filtrátu dichlórmetánom, vysušením organickej fázy nad síranom sodným, filtráciou a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa ďalších 1,0 g zlúčeniny 34.2. Celkový výťažok zlúčeniny 34.2 vo forme bezfarebnej tuhej látky je 4,43 g (66 %).
34b) Metylester N-trityl-L-serínu (zlúčenina 34.3)
K roztoku 6 g (38,56 mmol) hydrochloridu metylesteru L-serínu a 7,8 g (77,12 mmol) trietylamínu v absolútnom tetrahydrof uráne sa pri teplote 0 ’C pridá roztok 10,75 g (38,56 mmol) tritylchloridu a roztok sa mieša počas 4 hodín pri teplote 0 ’C a potom počas 2 dní pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a 10 % vodný roztok kyseliny citrónovej. Fázy sa od seba oddelia, organická fáza sa premyje vodou a vysuší sa nad síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatograf icky spracuje na silikagéli s použitím zmesi heptánu a etylacetátu v pomere 6 : 4 ako
137 elučného činidla. Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa 8 g (58 %) zlúčeniny 34.3.
34c) Terc-butylester kyseliny 3-[2-metoxykarbonyl-(2S)-(tritylamino)etyl]-2,4-dioxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-karboxylove j (zlúčenina 34.4)
K roztoku 3,72 g (10,3 mmol) zlúčeniny 34.3 a 3,5 g (13,34 mmol) trifenylfosfínu v 20 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pridá roztok 3,6 g (13,37 mmol) zlúčeniny 34.2 v 15 ml absolútneho tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa pridá 2,11 ml (13,37 mmol) dietylazodikarboxylátu (DEAD) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti až do skončenia reakcie. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatograf icky spracuje na silikagéli s použitím zmesi heptánu a etylacetátu ako elučného činidla. Po odparení frakcii, ktoré obsahujú produkt, sa získa 6 g (95 %) zlúčeniny 34.4.
34d) Terc-butylester kyseliny 3-((2S)-amino-2-metoxykarbonyletyl)-2,4-dioxo-l,3,8-triazaspiro[4,5 Jdekán-8-karboxylové j (zlúčenina 34.5)
Roztok 4,6 g (7,5 mmol) zlúčeniny 34.4 v 180 ml zmesi dichlórmetánu, metanolu a kyseliny trifluóroctovej v pomere 95,5 : 3 : 1,5 sa mieša počas 10 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli. Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa 3,14 g (87 %) zlúčeniny 34.5.
34e) Terc-butylester kyseliny 3-((2S)-benzyloxykarbonylamino-2-metoxykarbonyletyl)-2,4-dioxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-8-karboxylové j (zlúčenina 34.6)
K roztoku 3,14 g (8,48 mmol) zlúčeniny 34.5 a 2,11 g (8,48 mmol) N-benzyloxykarboriyloxysukcínimidu v 80 ml absolút138 neho dimetylformamidu sa pridá 2,08 g (16,1 mmol) diizopropyletylamínu v 25 ml absolútneho dimetylformamidu a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli s použitím zmesi heptánu a etylacetátu v pomere 6 : 4 ako elučného činidla. Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa zlúčenina 34.6.
34f) Hydrochlorid metylesteru kyseliny (2S)-benzyloxykarbonylamino-3-(2,4-dioxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl)propiónovej (zlúčenina 34.7)
Roztok 4,7 g (9,3 mmol) zlúčeniny 34.6 v 100 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej sa mieša počas 45 minút pri teplote miestnosti. Kyselina trifluóroctová sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne Sephadex LH 20 s použitím zmesi vody, butanolu a kyseliny octovej v pomere 43 : 4,3 : 3,5 ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia a vysušia sa vymrazením. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej a opätovnom vysušení vymrazením sa získa 1,99 g (53 %, vztiahnuté na zlúčeninu 34.5) zlúčeniny
34.7 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
34g) Metylester kyseliny 3-[8-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propionyl)-2,4-dioxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl]-(2S)-benzyloxykarbonylaminopropiónovej (zlúčenina 34.11)
Syntéza zlúčeniny 34.11 sa uskutočni kondenzáciou zlúčeniny 34.7 so zlúčeninou 34.10, ako je opísané v príklade 15 v prípade syntézy zlúčeniny 15.3 zo zlúčeniny 15.2.
139
34h) Kyselina 3-[8-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propionyl)-2,4-dioxo-l,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl]-(2S)-benzyloxykarbonylaminopropiónová (zlúčenina 34.12)
Syntéza zlúčeniny 34.12 rozštiepením esteru 34.11 sa uskutoční ako je opísané v príklade 3 v prípade syntézy zlúčeniny 3.11 zo zlúčeniny 3.10.
Hmotnostné spektrometria ES(+): 578 (M + H)*
34i) Syntéza kyseliny 3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propičnovej (zlúčeniny 34.10)
Zlúčenina 34.10 sa pripraví podlá nasledujúceho reakčného
(34.9)
OH (34.10)
140
a) Kyselina 3-[3-(2-nitrofenyl)tioureido]propiónová (zlúčenina
34.8)
K roztoku 5 g (27,75 mmol) 2-nitrofenylizotiokyanátu a 2,5 g (27,75 mmol) β-alanínu v 80 ml dimetylformamidu sa pridá 3,8 ml (27,75 mmol) trietylamínu a zmes sa mieša až do skončenia reakcie. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a roztok zmesi hydrogénsíranu draselného a síranu draselného. Fázy sa od seba oddelia a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli. Po odparení frakcií, ktoré obsahujú produkt, sa získa 5,3 g (71 %) zlúčeniny 34.8.
b) Kyselina 3-[3-(2-aminofenylJtioureido]propiónová (zlúčenina
34.9)
5,3 g (19,7 mmol) zlúčeniny 34.8 v 410 ml amoniakom nasýteného etanolu sa hydrogenuje počas 3 hodín pri teplote miestnosti s použitím 6,44 g 10 % paládia na uhlí. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok, ktorým je 1,9 g surovej zlúčeniny 34.9, sa použije priamo na syntézu zlúčeniny 34.10.
c) Kyselina 3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propiónová (zlúčenina
34.10)
Zmes zlúčeniny 34.9, 3,44 g (14,79 mmol) oxidu ortuťnatého a 50 mg síry v 40 ml etanolu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Po filtrácii sa filtrát odparí a zvyšok sa zahrieva so 6 N kyselinou chlorovodíkovou na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny a potom sa vysuší vymrazením. Získa sa prvá frakcia zlúčeniny 34.9. Zvyšok na filtri sa niekoľkokrát vyvarí s vodou a spojené vodné fázy sa vysušia vymrazením, čím sa získa druhá frakcia zlúčeniny 34.9. Prvá a druhá frakcia sa zmiešajú a podrobia sa
141 chromatografii na kolóne Sephadex LH 20 s použitím vody, butanolu a kyseliny octovej v pomere 43 : 4,3 : 3,5 ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia a vysušia sa vymrazením. Získa sa 340 mg (8 %, vztiahnuté na zlúčeninu 34.8) zlúčeniny 34.10 vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Príklad 35
Kyselina 3-[2-(4(E prípadne Z)-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propylidén) -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetylamino j - (2S) -benzyloxykarbonylaminopropiónová (zlúčenina E-35.8 prípadne Z-35.8)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
O (35.3) (E-35.4), (Z-35.4)
(E-35.5). (Z-35.5)
142 ;nioicscen
NaHCO(viď príklad 11)
Qpŕ 2.) KgO, S
3.)kone. HC1 (Ξ-35.6), (Z-35.S)
NH,
HNZ
O
TOTU. DIDEA, DMF 2.) 95 % Cr3COOK
35a) Metylester kyseliny 3-amino-3-(dimetoxyfosforyl)propiónove j (zlúčenina 35.2) g (30,19 mmol) trimetylesteru benzyloxykarbonylfosfonoglycínu (zlúčeniny 35.1) v 300 ml metanolu sa hydrogenuje s použitím 10 % paládia na uhlí. Po 1 hodine sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Získa sa 4,6 g surovej zlúčeniny 35.3.
35b) Metylester kyseliny 3-(dimetoxyfosforyl)-3-(3-etoxykarbonylmetylureido) propiónove j (zlúčenina 35.3)
143
K roztoku zlúčeniny 35.2 v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 2,62 ml (23,4 mmol) etylesteru kyseliny izokyanatooctovej. Po 16 hodinách pri teplote miestnosti sa pridá ďalších 0,262 ml (2,34 mmol) etylesteru kyseliny izokyanatooctovej a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 2 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a roztok zmesi hydrogénsíranu draselného a síranu draselného. Fázy sa od seba oddelia a organická fáza sa premyje vodou. Po vysušení organickej fázy nad síranom sodným, filtrácii a odparení filtrátu vo vákuu sa získa 6,2 g (63 %, vztiahnuté na zlúčeninu 35.1) zlúčeniny 35.3.
35c) Etylester kyseliny [4(E prípadne Z)-(3-terc-butoxykarbonylaminopropylidén)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octovej (zlúčenina E-35.4 prípadne Z-35.4)
K roztoku 451 mg (18,8 mmol) sodíka v absolútnom etanole sa pridá roztok 5,8 g (17,84 mmol) zlúčeniny 35.3 v 30 ml absolútneho etanolu. K tomuto roztoku sa pridá roztok zlúčeniny 35.9, pripravenej z β-alanínu analogickým postupom ako opísali O. P. Goel a kol., Org. Synth. 1988, 67, 69. Po 3 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dietyléter. Fázy sa od seba oddelia a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným. Po filtrácii sa zvyšok chromatograficky spracuje na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 2,25 g zlúčeniny E- alebo Z-35.4 a 1,95 g zlúčeniny Z- alebo E-35.4. Celkový výťažok zlúčeniny
35.4 je 4,2 g (69 %).
35d) Sol metylesteru kyseliny [4(E prípadne Z)-(3-aminopropylidén)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octovéj s kyselinou trifluóroctovou (zlúčenina E-35.5 prípadne Z-35.5)
144
Roztok 2,25 g (6,6 mmol) zlúčeniny Z- alebo E-35.4 v 25 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Kyselina trifluóroctová sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa nariedi vodou a vysuší sa vymrazením. Získa sa 2,2 g (94 %) zlúčeniny Z- alebo E-35.5. Analogicky sa získa z 1,95 g (5,71 mmol) zlúčeniny E- alebo Z-35.4 1,95 g (97 %) zlúčeniny E- alebo Z-35.5.
35e) Etylester kyseliny [4(E prípadne Z)-(3-izotiokyanatopropylidén)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octovej (zlúčenina
E-35.6 prípadne Z-35.6)
Syntéza zlúčeniny E-35.6 prípadne Z-35.6 zo zlúčeniny
E-35.5 prípadne Z-35.5 sa uskutočňuje ako je opísané v príklade 11 v prípade syntézy zlúčeniny 11.2 zo zlúčeniny 11.1.
35f) Hydrochlorid kyseliny [4(E prípadne Z)-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propylidén)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl]octovej (zlúčenina E-35.7 prípadne Z-35.7)
Syntéza zlúčeniny E-35.7 prípadne Z-35.7 zo zlúčeniny
E-35.6 prípadne Z-35.6 sa uskutočňuje ako je opísané v príklade 15 v prípade syntézy zlúčeniny 15.2 zo zlúčeniny 15.1.
35g) Kyselina 3-[2-(4(E prípadne Z)-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propylidén)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]-(2S)-benzyloxykarbonylaminopropiónová (zlúčenina
E-35.8 prípadne Z-35.8)
Syntéza zlúčeniny E-35.8 prípadne Z-35.8 zo zlúčeniny
E-35.7 prípadne Z-35.7 sa uskutočňuje ako jé opísané v príklade 15 v prípade syntézy zlúčeniny 15.3 zo zlúčeniny 15.2.
Hmotnostná spektrometria pre zlúčeninu E-35.8 prípadne Z-35.8 ES( + ): 550 (M + H)*
145
Príklad 36
Kyselina 3-[2-(4(Z prípadne E)-(3-(lH-benzimidazol-2-ylamino)propylidén)-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-l-yl)acetylamino]-(2S) benzyloxykarbonylaminopropiónová (zlúčenina Z-36 prípadne E-36)
(=-35), (Z-36)
Syntéza zlúčeniny Z-36 prípadne E-36 sa uskutočňuje ako je opísané v príklade 35, pričom sa tu zlúčenina 35.2 podrobí reakcii s metylesterom kyseliny izotiokyanatooctovej namiesto s etylesterom kyseliny izotiokyanatooctovej. Ďalšia syntéza sa uskutočňuje analogicky ako v príklade 35.
Hmotnostná spektrometria pre zlúčeninu Z-36 prípadne E-36
ES(+): 566 (M + H)*
Príklad 37
3-( 4-E/Z-(4-guanidinokarbonylbenzylidén)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-(2S)-N-benzyloxykarbonylalanín (zlúčenina E/Z-37.5)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
146
Η2Ν
NHZ (1.6)
COO'Bu COCI2
-* O = C=N'
-COOfSu
NHZ (37.1)
O
MeO u H.
MeO
O il
H
HNL N '\n.. NHZ OMe h3cooc · 'COOlSu (37.2)
O o MeO n MeO 'V'' OMe
NHZ
NaOMe/MeOH (35.2) :ho —H / \ -
(E/Z-37.4)
147
Kyselina
--—► trifluóroctová
x cf3cooh
HN
NH, (E/Z-37.5)
37a) Terc-butylester 2-izokyanatobenzyloxykarbonylalanínu (zlúčenina 37.1)
Roztok 2,94 g (10 mmol) Z-Dap-O-tBu (zlúčeniny 1.6) v 80 ml metylénchloridu sa spolu s 80 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného počas intenzívneho miešania v ľadovom kúpeli ochladí na teplotu približne 0 ’C. Po ukončení miešania a oddelení fáz sa do organickej fázy rýchlo vnesie
10,4 ml 1,93 M roztoku fosgénu v toluéne a zmes sa nechá znovu reagovať počas intenzívneho miešania a vonkajšieho chladenia. Po ďalších 10 minútach sa fázy oddelia a vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje vždy 40 ml metylénchloridu. Zmiešané organické extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a vo vákuu sa z nich odstráni rozpúšťadlo. Získa sa približne 3,0 g bezfarebného oleja, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije na syntézu zlúčeniny 37.2.
37b) Terc-butylester kyseliny N'-(dimetylfosforyl)-(metoxykarbonyl)metylureido-N-(2S)-benzyloxykarbonylamino-3-propiónovej (zlúčenina 37.2)
V ochrannej atmosfére argónu sa zlúčenina 37.1 v množstve získanom v príklade 37a) rozpustí v približne 30 ml dichlórmetánu a počas miešania pri teplote miestnosti sa pridá 1,97 g zlúčeniny 35.2, rozpustenej v približne 50 ml dichlórmetánu. Približne po 2 hodinách sa reakcia dokončí. Roztok sa premyje najskôr 100 ml 2 N roztoku hydrogénsIránu draselného a potom 100 ml vody, organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horec148 natým a prefiltruje sa. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa približne 4,6 g čistej zlúčeniny 37.2 (89 %).
37c) Terc-butylester kyseliny E- prípadne Z-3-(4-(4-metoxykarbonylbenzylidén)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-N-benzyloxykarbonylaminopropiónovej (zlúčenina 37.3)
1,55 g (3 mmol) zlúčeniny 37.2 sa rozpustí v približne ml metanolu a pridá sa 0,6 ml (približne 3,3 mmol) 30 % roztoku metoxidu sodného v metanole. Potom sa v ochrannej atmosfére argónu počas miešania pri teplote miestnosti pomaly prikvapká 8 ml metanolového roztoku, ktorý obsahuje 0,59 g (3,6 mmol) metylesteru kyseliny 4-formylbenzoovej. Približne po 1 hodine sa reakcia dokončí. Roztok sa zahustí vo vákuu, vyberie sa etylacetátom, premyje sa vodou, vysuší, prefiltruje a zahustí sa. Získa sa 1,6 g E/Z-zmesi zlúčeniny 37.3.
Diastereoméry sa môžu rozdeliť pomocou chromatografie s použitím zmesi etylacetátu a N-heptánu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla a silikagélu ako nosiča. Získa sa 0,85 g zlúčeniny Z-37.3 a 0,7 g zlúčeniny E-37.3.
37d) Terc-butylester kyseliny E- prípadne Z-3-(4-(4-guanidinokarbonylbenzylidén)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-(2S)-N-benzyloxykarbonylaminopropiónovej (zlúčenina E- prípadne Z-37.4)
0,262 g (0,5 mmol) zlúčeniny Z-37.3 sa rozpustí v 5 ml absolútneho tetrahydrofuránu, pridá sa 0,148 g (2,5 mmol) guanidínu a zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok chromatograficky spracuje na silikagéli s použitím zmesi metanolu a metylénchloridu v pomere 1 : 10 ako elučného činidla. Získa sa 0,05 g zlúčeniny Z-37.4. Analogicky sa podrobí reakcii zlúčenina E-37.3, pričom sa ako rozpúšťadlo použije 1,2-dimetoxyetán. Získa sa 0,12 g zlúčeniny E-37.4.
149
37e) Soľ kyseliny E- prípadne Z-3-(4-(4-guanidinokarbonylbenzylidén)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-(2S)-N-benzyloxykarbonylaminopropiónovej s kyselinou trifluóroctovou (zlúčenina E- prípadne Z-37.5)
0,12 g zlúčeniny E-37.4 sa rozpustí v približne 10 ml ľadovo chladnej 90 % kyseliny trif luóroctove j a zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti v ochrannej atmosfére argónu. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa zvyšok podrobí chromatografii na RP18 s použitím zmesi metanolu a vody ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa odparia, čím sa získa 0,06 g zlúčeniny E-37.5. Analogicky sa z 0,05 g zlúčeniny Z-37.4 získa 0,02 g zlúčeniny Z-37.5.
Príklad 38
3- (4-E/Z-(4-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)aminokarbonylbenzylidén) -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) - (2S) -N-benzyloxykarbonylalanín (zlúčenina E/Z-38.4)
Syntéza prebieha podľa nasledujúceho reakčného postupu:
O
MeO v íl
MeO
1 H HN. N
O
CHO
COOlBu (37.2)
150
Η
i ι;
Ο Ο
1. Kyselina
2. 1 N NaOH meta-chlorperoxybenzoová
->
s j (E/Z-38.1) .0'
TOTU, DIPEA v DMF
38a) Terc-butylester kyseliny E- prípadne Z-3-(4-((2-fenyltio)etyloxykarbonylbenzylidén)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-(2S)-N-benzyloxykarbonylaminopropiónovej (zlúčenina E- prípadne Z-38.1)
Analogicky ako pri reakcii v príklade 37c) sa z 0,259 g
151 (0,5 mmol) zlúčeniny 37.2 a 0,172 g (0,6 mmol) (2-fenyltio)etylesteru kyseliny 4-formylbenzoovej získa 0,157 g zlúčeniny Z-38.1 a 0,153 g zlúčeniny E-38.1, ktoré sa môžu chromatograficky rozdeliť. Celkový výťažok je približne 91 %.
38b) Terc-butylester kyseliny E- prípadne Z-3-(4-karboxybenzylidén)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-2-N-benzyloxykarbonylaminopropiónovej (zlúčenina E- prípadne Z-38.2)
0,155 g (0,24 mmol) zlúčeniny Z-38.1 sa rozpustí v 5 ml suchého metylénchloridu a pridá sa 0,098 g (0,4 mmol) 65 % kyseliny m-chlórperoxybenzoovej. Po 1,5 hodine sa reakcia dokončí. Metylénchloridový roztok sa premyje približne 10 % roztokom hydrogénsiričitanu sodného a potom vodou. Po vysušení nad síranom horečnatým, filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa získa 0,15 g fenylsulfonyletyléteru, ktorý sa bez ďalšieho spracovania pridá k zmesi 8 ml dioxánu, 1,4 ml metanolu a 0,19 ml 1 N hydroxidu sodného. Po 16 hodinách sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky spracuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 95 : 5 ako elučného činidla. Výťažok je 0,033 g zlúčeniny Z-38.2. Analogicky sa z 0,157 g (0,24 mmol) zlúčeniny E-38.1 získa 0,051 g zlúčeniny E-38.2.
38c) Terc-butylester kyseliny 3-(4-E/Z-(4-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)aminokarbonylbenzylidén)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-(2S)-N-benzyloxykarbonylaminopropiónovej (zlúčenina E/Z-38.3)
Analogickým postupom ako v prípade syntézy zlúčeniny
11.6 (príklad llf) sa 0,05 g (0,1 mmol) zlúčeniny E-38.2 a 0,01 g (0,1 mmol) 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidínu podrobí reakcii s ekvivalentným množstvom (0,033 g) O-[kyano(etoxykarbonyl)metylénamino]-1,1,3,3-tetrametyluróniumtetraflu órborátu (TOTU) v dimetylformamide v prítomnosti diizopropyletylamínu. Obvyklým spracovaním sa získa 0,06 g zlúčeniny
152
E-38.3, ktorá sa bez ďalšieho čistenia podrobí nasledujúcej reakcii. Rovnakým spôsobom sa z 0,03 g zlúčeniny Z-38.2 získa 0,025 g surovej zlúčeniny Z-38.3.
38d) Kyselina 3-(4-E/Z-(4-(3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)aminokarbonylbenzylidén)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)-(2S)-N-benzyloxykarbonylaminopropiónová (zlúčenina E/Z-38.4)
0,055 g zlúčeniny E-38.3 sa počas chladenia ľadom počas hodín mieša v 2 ml 90 % kyseliny trifluoroctovej. Odstránením rozpúšťadla vo vákuu a vysušením zvyšku vymrazením sa získa 0,02 g zlúčeniny E-38.4. Analogicky sa z 0,02 g zlúčeniny Z-38.3 získa 0,012 g zlúčeniny Z-38.4.
Inhibícia resorpcie kostí pomocou zlúčenín podľa vynálezu sa môže stanoviť napríklad pomocou testu osteoklastovej resorpcie (PlT-testu), napríklad analogicky s WO 95/32710. Testovacie metódy, ktorými sa môže stanoviť antagonistické pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu na receptor vitronektínu α β sú opísané nižšie.
Testovacia metóda 1
Inhibícia väzby ľudského vitronektínu (Vn) na ľudský receptor vitronektínu (VnR) avB3: ELISA-test (testovacia metóda 1 je v tabuľke, ktorá uvádza výsledky testov, skrátená Vn/VnR”)
1. Čistenie ľudského vitronektínu
Ľudský vitronektín sa izoluje z ľudskej plazmy a vyčistí sa pomocou afinitnej chromatografie spôsobom, ktorý opísali Yatohyo a kol., Celí Structure and Function, 1988, 23, 281 až 292.
153
2. Čistenie ľudského receptoru vitronektínu (avB3)
Ľudský receptor vitronektínu sa získa z ľudskej placenty spôsobom, ktorý opísali Pytela a kol., Methods Enzymol. 1987, 144, 475. Ľudský receptor vitronektínu av63 sa môže získať tiež z niektorých bunkových línií (napríklad z buniek 293, ľudskej embryonálnej línie obličkových buniek), ktoré boli kotransfektované DNA sekvenciami pre obidve podjednotky av a ô3 receptora vitronektínu. Tieto podjednotky sa extrahujú oktylglykozidom a potom sa podrobia chromatografii na Concanavaline A, heparín-sefaróze a S-300.
3. Monoklonálne protilátky
Myšie monoklonálne protilátky špecifické pre podjednotku β3 receptoru vitronektínu sa pripravia spôsobom, ktorý opísali Newman a kol., Blood, 1985, 227 až 232 alebo pomocou podobného postupu. Králičí konjugát Fab 2 protimyšej Fc na chrenovej peroxidáze (protimyšej Fc HRP) sa získa od firmy Pel Freeze (katalógové číslo 715 305-1).
4. ELISA-test
Mikrotitračné dosky Nunc Maxisorb s 96 jamkami sa cez noc pri teplote 4 °C potiahnu roztokom ľudského vitronektínu (0,002 mg/ml, 0,05 ml na jamku) vo fosfátom pufrovanom roztoku chloridu sodného (PBS). Dosky sa dvakrát omyjú PBS s 0,05 % povrchovo aktívneho činidla Tween 20 a blokujú inkubáciou počas 60 minút s albumínom hovädzieho séra (BSA, 0,5 %, akostná trieda RIA alebo lepšia) v zmesi s obsahom 50 mM hydrochloridu tris(hydroxymetyl)aminometánu (Tris-HCl), 100 mM chloridu sodného, 1 mM chloridu horečnatého, 1 mM chloridu vápenatého a 1 mM chloridu manganatého, s pH 7. Pripravia sa roztoky známych inhibítorov a testovaných látok v koncentráciách 2 x 10“12 až 2 x 10-e mol/1
154 v testovacom pufri (ktorý tvorí albumín hovädzieho séra (BSA, 0,5 %, akostná trieda RIA alebo lepšia) v zmesi s obsahom 50 mM hydrochloridu tris(hydroxymetyl)aminometánu (Tris-HCl), 100 mM chloridu sodného, 1 mM chloridu horečnatého, 1 mM chloridu vápenatého a 1 mM chloridu mangánatého, PH 7).
Blokované dosky sa vyprázdnia a do každej jamky sa pridá vždy 0,025 ml vyššie uvedeného roztoku, ktorý obsahuje známy inhibltor alebo testovanú látku v definovanej koncentrácii (2 x 10-12 až 2 x 10-e mol/1). Do každej jamky dosky sa pipetuje 0,025 ml roztoku receptora vitronektlnu v testovacom pufri s koncentráciou 0,03 mg/ml a doska sa inkubuje na trepačke počas 60 až 180 minút pri teplote miestnosti. Medzitým sa pripraví roztok (6 ml na dosku) myších monoklonálnych protilátok špecifických pre podjednotku B3 receptora vitronektlnu v testovacom pufri v koncentrácii 0,0015 mg/ml. K tomuto roztoku sa pridá druhá králičia protilátka (0,001 ml zásobného roztoku na 6 ml roztoku myších monoklonálnych protilátok proti β3), ktorou je protimyší protilátkový konjugát Fc HRP a táto zmes myších protilátok proti B3 a protimyšieho protilátkového konjugátu Fc HRP sa nechá inkubovať počas inkubácie receptora s inhibítorom. Testovacie dosky sa štyrikrát omyjú roztokom PBS, ktorý obsahuje 0,05 % povrchovo aktívneho činidla Tween 20 a do každej jamky dosky sa pipetuje vždy 0,05 ml na jamku protilátkovej zmesi a dosky sa nechajú inkubovať počas 60 až 180 minút. Dosky sa štyrikrát omyjú roztokom PBS, ktorý obsahuje 0,05 % povrchovo aktívneho činidla Tween 20 a potom sa vyvinú pridaním roztoku PBS, ktorý obsahuje 0,67 mg/ml o-fenyléndiamínu a 0,012 % peroxidu vodíka, v množstve 0,05 1 na jamku. Alternatívne sa tu môže použiť o-fenyléndiamín s pH 5, ktorý obsahuje 50 mM fosforečnan sodný a 0,22 mM kyselinu citrónovú. Vyvíjanie farby sa zastaví pridaním 1 N kyseliny sírovej v množstve 0,05 ml na jamku.
155
Zmeria sa absorpcia pre každú jamku pri 492 až 405 nm a údaje sa vyhodnotia štandardnými spôsobmi.
Testovacia metóda 2
Inhibícia väzby kistrínu na ľudský receptor vitronektínu (VnR) a β : ELISA-test (testovacia metóda 2 je v tabuľke, ktorá uvádza výsledky, skrátená •'Kistrín/VnR”)
1. Čistenie kistrínu
Kistrín sa vyčistí pomocou spôsobov, ktoré opísali Dennis a kol. v Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2471 až 2475 a PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312 až 321.
2. Čistenie ľudského receptora vitronektínu (avB3) - viď testovacia metóda 1.
3. Monoklonálne protilátky - viď testovacia metóda 1.
4. ELISA - test
Schopnosť látok inhibovať väzbu kistrínu na receptor vitronektínu sa môže zistiť pomocou ELISA-testu. S týmto cieľom sa mikrotitračné dosky Nunc s 96 jamkami potiahnu roztokom kistrínu s koncentráciou 0,002 mg/ml, spôsobom, ktorý opísali Dennis a kol. v PROTEINS: Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312 až 321. ELISA-test sa ďalej experimentálne uskutočňuje ako je opísané pod bodom 4 pri testovacej metóde 1.
156
Výsledky testov:
zlúčenina Vn/VnR Kistrín/VnR
z príkladu ICso (μποί) ICso (μπιοί)
1 0,008 0,02
3 0,36
4 1,66
5 0,04
7 0,58
8 0,13
18 0,81
19 0,02
157

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Päťčlenné heterocykly všeobecného vzorca I
    II XN—E—F —G .
    I I (1)
    Z-Y v ktorom
    W predstavuje skupinu Rx-A-B-D-C(R16), RX-A-B-D-C(RX6)=C,
    Λ , Λ
    R-A-B-D-L--C alebo R-A-B-D-L-C.
    C
    Mm pričom kruhové systémy / \ môžu obsahovať 1 alebo
    L--C
  2. 2 heteroatómy zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru, môžu byť nasýtené alebo jeden alebo viackrát nenasýtené a môžu byť substituované 1 až 3 substituentami R16 alebo jeden alebo viackrát substituované kyslíkom alebo sírou, ktoré sú naviazané dvojitou väzbou,
    Y predstavuje skupinu C=0, C=S alebo -CH -,
    Z predstavuje skupinu N(R°), atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu -CH
    A predstavuje priamu väzbu, alkéndiylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, skupinu -NR2-N=CR2-, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)O-, -NR2-C(O)S-, -NR2-C(S)-NR2-, —NR2—C(S)-0—, —NR2-C(S)-S—, -NR2-S(O) -NR2-,
    ΓΪ
    -NR2-S(O)n-O-, -NR2-S(O)n-, cykloalkándiylovú skupinu
    158 s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka, skupinu -C=C-, -NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-, arylén-C(O)-NR2- s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylénovej časti, -0-, -S(O) -, ri arylénovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka, skupinu -C0-, arylén-CO- s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylénovej časti, -NR2-, -SOz-NR2-, -C(0)0-,
    -0-C(0)-, -N=CR2-, -R2C=N-, -CR2=CR3-, alebo -arylén-S(0) s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylénovej n časti, pričom všetky tieto skupiny môžu byť substituované skupinou NR2 alebo/a jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka,
    B predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, arylénovú skupinu s obsahom
    5 až 10 atómov uhlíka, cykloalkándiylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu -C=C-, -NR2-, -C(0)-, NR2-C(0)-, -C(O)-NR2-, -NR2-C(0)-NR2-,
    -NR2-C(S)-NR2-, O-C(O)-, -C(0)0-, -S(0)-, -S(0)2-,
    -S(0)-NR2-, -S(0)2-NR2-, -NR2-S(O)-, -NR2-S(0) -O-,
    -S- alebo -CR2=CR3-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, alebo predstavuje dvojväzbový zvyšok päť- alebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť substituovaný jeden alebo dvakrát alkylovou skupinou s obsahom 1 až
    6 atómov uhlíka, alebo kyslíkom alebo sírou, ktoré sú naviazané dvojitou väzbou,
    D predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, arylénovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka, skupinu -0-, -NR2-, -CO-NR2-, -NR2-C0-, -NR2-C(0)-NR2-, -NR2-C(S)-NR2-, -O-C(O)-,
    -C(0)0-, -CO-, -CS-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2-NR2-,
    -NR2-S(O)-, -NR2-S(O)2, -S-, -CR2=CR3-, -C=C-,
    -NR2-N=CR2-, -N=CR2, -R2C=N- alebo -CH(OH)-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát sub159 stituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, skupinou -CR2=CR3- alebo arylénovou skupinou s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka,
    E predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, alkéndiylovú skupinu s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka, alkíndiylovú skupinu s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka v alkándiylovej časti alebo alkándiylfenylénovú skupinu s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka v alkándiylovej časti ,
    F má význam definovaný v prípade D, predstavuje skupinu
    R4 R6 R5 _r’_ n
    (CH2)q.—R predstavuje skupinu C(R16) alebo atóm dusíka,
    R° predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-C(O)- s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-C(O)s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu cykloalkylalkyl-C(O)- s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu aryl-C(O)- s obsahom
    160
    5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti alebo skupinu arylalkyl-C(O)- s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden alebo viackrát substituované fluórom,
    Rx predstavuje skupinu R2-C(=NR2)NR2-, R2R3N-C(=NR2)-,
    R2R3N-C(=NR2)-NR2, alebo štvor- až štrnásťčlenný monoalebo polycyklický aromatický alebo nearomatický kruhový systém, ktorý môže prípadne obsahovať 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru a prípadne môže byť jeden alebo viackrát substituovaný substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa skupiny R12, R13, RX4 a R15,
    R2 a R3 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupinu, skupinu RaONR9, Ra0R9, RaOC(O)R9, Re-aryl-R9 s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, RaRaNR9, HO-alkyl-NRaR9 s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, RaRaNC(O)R9, RaC(O)NRaR9, RaC(O)R9, RaReN-C(=NRa)-, RaRaN-C(=NRa)-NRa- alebo alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s obsahom 1 až 18 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovéj časti,
    R4, R5, R6 a R7|nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka, cykloal161 kylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovéj časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alebo skupinu R®OR9, R®SR9, R®CO2R9, R®OC(O)R9, R®-aryl-R9 s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, R®N(R2)R9, R®R®NR9, R®N(R2)C(O)OR9, R®S(O) N(R2)R9, R®OC(O)N(R2)R9, R®C(O)N(R2)R9, n
    R®N(R2)C(O)N(R2)R9, R®N(R2)S(O)nN(R2)R9, R®S(O)JR9, R®SC(O)N(R2)R9, R®C(O)R9, R®N(R2)C(O)R9 alebo
    R®N(R2)S(O)nR9,
    R® predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovéj časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a l až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden alebo viackrát substituované fluórom,
    R9 predstavuje priamu väzbu alebo alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka,
    R10 predstavuje skupinu C(O)RXX, C(S)RXX, S(O)nRxx, P(O) Rxx alebo zvyšok štvor- až osemčlenného, nasýteΓΊ ného alebo nenasýteného heterocyklu, ktorý obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru,
    Rxx predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, arylalkoxyskupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a l až 8 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyalkoxyskupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka
    162 v arylovej časti, 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylmetyloxyskupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, aryldialkylaminokarbonylmetyloxyskupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v každej alkylovej časti alebo arylaminoskupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka, alebo zvyšok L- alebo D-aminokyseliny,
    RX2, RX3, R14 a Rxs nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupinu, skupinu RSONR9, RSOR9, R®0C(0)R9, RsReNR9, Rs-aryl-R9 s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, HO-alkyl-N(R2)R9 s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, RaN(R2)C(O)R9, RSC(O)N(R2)R9, RSC(O)R9, R2R3N-C(=NR2)-NR2-, R2R3N-C(=NR2)-, =0 alebo =S, pričom dva susediace substituenty zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa substituenty Rx2 až Rxs, môžu spoločne ďalej predstavovať skupinu -0CH20-, -OCH^CH^Oalebo -OC(CH3)^0-,
    R16 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 10 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú
    163 skupinu s obsahom 3 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylove j časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkenylovú skupinu s obsahom 2 až 20 atómov uhlíka alebo alkinylovú skupinu s obsahom 2 až 10 atómov uhlíka, m má hodnotu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, n má hodnotu 1 alebo 2 a p a q majú nezávisle jeden od druhého vždy hodnotu 0 alebo 1, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli, s výnimkou päťčlenných heterocyklov všeobecného vzorca I, v ktorých R1-A-B-D-C(R16) alebo RX-A-B-D-C(RX6)=C predstavuje skupinu RX-K-C(R16) prípadne RX-K-CH=C, v ktorej Rxe predstavuje atóm vodíka, pričom tu
    Rx predstavuje skupinu X-NH-C(=NH)-(CHz)&, Xx-NH-(CH2 alebo 4-imidazolyl-CH_,-, pričom p môže predstavovať celé číslo od 0 do 3,
    X predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s obsahom 1 až 18 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovéj časti, aryl karbonylovú skupinu s obsahom 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, aryloxykarbonylovú skupinu s obsahom 6 až 14 atómov uhlíka v aryloxylovej časti, arylalkoxykarbonylovú skupinu s obsahom 6 až 14 atómov uhlíka
    164 v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s obsahom 1 až
    6 atómov uhlíka, arylalkoxyskupinu s obsahom 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti alebo aminoskupinu, pričom arylovými skupinami v substituente X sú čisto uhlíkaté cykly, prípadne jeden alebo viackrát substituované,
    Xx predstavuje arylkarbonylovú skupinu s obsahom 4 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, aryloxykarbonylovú skupinu s obsahom 4 až 14 atómov uhlíka v aryloxylovej časti, arylalkoxykarbonylovú skupinu s obsahom 4 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyskupinu s obsahom 4 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupinu R’-NH-C(=N-R), pričom R' a R nezávisle jeden od druhého majú význam definovaný pre X a pričom arylovými skupinami v substituente Xx sú čisto uhlíkaté cykly, prípadne jeden alebo viackrát substituované a
    K predstavuje alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkándiylovú skupinu s obsahom 3 až
    7 atómov uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkándiylovej časti, alkándiylfenylénovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkándiylovej časti, fenylénalkéndiylovú skupinu s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka v alkéndiylovej časti alebo dvojväzbový zvyšok päťalebo šesťčlenného nasýteného alebo nenasýteného kruhu, ktorý môže obsahovať 1 alebo 2 atómy dusíka a môže byť substituovaný jeden alebo dvakrát alkylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, alebo kyslíkom alebo sírou, ktoré sú naviazané dvojitou väzbou.
    2. Päťčlenné heterocykly všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
    165
    W predstavuje skupinu RX-A-B-D-C(RX<S) , Rx-A-B-D-C(Rxe )=C,
    Λ , Λ
    R—A—3—D—1_-C alebo R A B—D —Lc
    Λ pričom kruhové systémy L_c m°žu obsahovať 1 alebo
    2 heteroatómy zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík a kyslík, môžu byt nasýtené alebo jedenkrát nenasýtené a môžu byt substituované 1 alebo 2 substituentami Rxe,
    Y predstavuje skupinu C=O, C=S alebo -CH^-,
    Z predstavuje skupinu N(R°), atóm kyslíka alebo skupinu -CH -,
    A predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -NR2-N=CR2-, -NR2—C(O)-NR2-, -NR2-C(O)O-, -NR2-C(O)S-, -NR2-C(S)-NR2-, -NR2-C(S)-0-, -NR2-C(S)-S-, -NR2-S(O)n-NR2-, -NR2-S(O)r -0-, NR2-S(O) -, cykloalkándiylovú skupinu s obsahom n
  3. 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu -C^c-, -NR2-C(O)-,
    -C(O)-NR2-, arylén-C(O)-NR2- s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylénovej časti, -0-, -S(0)n-, arylénovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka, skupinu -C0-, arylén-CO- s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylénovej časti, -NR2-, -SOa-NR2, -C(0)0-, -O-C(O)-,
    -N=CR2-, -R2C=N-, -CR2=CR3-, alebo -arylén-S(O) s obn sahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylénovej časti, pričom všetky tieto skupiny môžu byt substituované skupinou NR2 alebo/a jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka,
    B predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, arylénovú skupinu s obsahom 5 až 8 atómov uhlíka, cykloalkándiylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka, skupinu -C=C-, -NR2-,
    166
    -C(0)-, -NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-, -NR2-C(O)-NR2-,
    -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)-NR2, -S(O)2-NR2, -NR=-S(O)-,
    -NR2-S(O)2~, -0-, -S- alebo -CR2=CR3-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,
    D predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, arylénovú skupinu s obsahom 5 až 8 atómov uhlíka, skupinu -0-, -NR2-, -CO-NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(S ) -NR2-, -O-C(O)-,
    -C(0)0-, -CO-, -CS-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(O)2-NR2-,
    -NR2-S(O)-, -NR2-S(O)2, -S-, -CR2=CR3-, -C^C-,
    -NR2-N=CR2-, -N=CR2 alebo R2C=N-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, skupinou -CR2=CR3- alebo arylénovou skupinou s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka, predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, alkéndiylovú skupinu s obsahom 2 až 4 atómov uhlíka, alkíndiylovú skupinu s obsahom 2 až 4 atómov uhlíka, fenylénovú skupinu, fenylénalkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 2 atómov uhlíka v alkándiylovej časti alebo alkándiylfenylénovú skupinu s obsahom 1 až 2 atómov uhlíka v alkándiylovej časti,
    F má význam definovaný v prípade D,
    G predstavuje skupinu
    R4 R6
    -----(CH2)q— R
    R5 R7 ’ p
    L predstavuje skupinu C(R16) alebo atóm dusíka,
    R° predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-C(O) s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkyl-C(O) s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka v cykloalkylovej cykloalkylalkyl-C(O) s obsahom 3 až v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu aryl-C(O)- s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti alebo skupinu arylalkyl-C(O) s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden alebo viackrát substituované fluórom, časti, skupinu 8 atómov uhlíka
    R1 predstavuje skupinu R2-C(=NR2)NR3-, R2R3N-C(=NR2)-, R2R3N-C(=NR2)-NR2, alebo štvor- až desaťčlenný monoalebo polycyklický aromatický alebo nearomatický kruhový systém, ktorý môže prípadne obsahovať 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru a prípadne môže byť jeden alebo viackrát substituovaný substituentami zvolenými zo súboru, ktorý zahŕňa skupiny R12, R13, R14 a Rxs,
    R2 a R3 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1
    168 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupinu, skupinu RaONR9, RaOR9, RaOC(O)R9, Ra-aryl-R9 s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovéj časti, RaRaNR9, HO-alkyl-NRaR9 s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, RaRaNC(O)R9, RaC(O)NRaR9, RaC(O)R9, RaRaN-C(=NRa)-, RaRaN-C(=NRa)-NRa- alebo alkylkarbonyloxyalkoxykarbonylovú skupinu s obsahom 1 až 10 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkoxylovej časti,
    R4, R5, Re a R7 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, alebo skupinu RaOR9, RaSR9, RaCO2R9, R®OC(O)R9, R®-aryl-R9 s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovéj časti, RaN(R2)R9, RaRaNR9, RaN(R2)C(O)OR9, RaS(O) N(R2)R9, RaOC(O)N(R2)R9, RaC(O)N(R2)R9, n
    RSN(R2)C(O)N(R2)R9, R8N(R2)S(0)nN(R2)R9, RaS(O)nR9, RaSC(O)N(R2)R9, RaC(O)R9, RaN(R2)C(O)R9 alebo RaN(R2)S(O)riR9,
    Ra predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť jeden alebo viackrát substituované fluórom,
    R9 predstavuje priamu väzbu alebo alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,
    169
    Rxo predstavuje skupinu C(O)RXX, C(S)RXX, S(O)nRxx, P(0) Rxx alebo zvyšok štvor- až osemčlenného, nasýteTI ného alebo nenasýteného heterocyklu, ktorý obsahuje 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa dusík, kyslík a síru,
    Rxx predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkoxyskupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyalkoxyskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti, 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, arylalkylaminoskupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo dialkylaminokarbonylmetyloxyskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti,
    Rx2, R13, R14 a Rxs nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupinu, Skupinu R8ONR9, RSOR9, ReOC(O)R9, Rs-aryl-R9 s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti, R®R®NR9, HO-alkyl-N(R2)R9 s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka v alkylovej časti, RSN(R2)C(O)R9, RSC(O)N(R2)R9, R®C(O)R9, R2R3N-C(=NR2)-,
    170
    R2R3N-C(=NR3)—NR2—, =0 alebo =S, pričom dva susediace substituenty zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa substituenty RX2 až R15, môžu spoločne ďalej predstavovať skupinu -OCHaO-, -OCH2CH2O- alebo -OC(CH3)2O-,
    Rxe predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 8 atómov uhlíka v cýkloalkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 12 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkenylovú skupinu s obsahom 2 až 8 atómov uhlíka alebo alkinylovú skupinu s obsahom 2 až 8 atómov uhlíka, m má hodnotu 3, 4 alebo 5, n má hodnotu 1 alebo 2 a p a q majú nezávisle jeden od druhého vždy hodnotu 0 alebo 1, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
    3. Päťčlenné heterocykly všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých
    W predstavuje skupinu Rx-A-B-D-C(Rxe), Rx-A-B-D-C(Rx6)=C,
    Λ alebo R—A—B—D—L-C
    Y predstavuje skupinu C=0, C=S alebo -CH -,
    Z predstavuje skupinu N(R°) alebo -CH -,
    171 predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -NR2-N=CR2-, -NR2-C(0)-NR2-, -NR2-C(O)O-, -NR2-C(O)S-, -NR2-S(O)n-NR2-, -NR2-S(O)n-, cykloalkándiylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka, skupinu -C=C-, -NR2-C(O)-, -C(O)-NR2-, arylén-C(O)-NR2- s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylénovej časti, -0-, arylénovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka, skupinu -C0-, arylén-CO- s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylénovej časti, -NR2-, -C(0)0-, -N=CR2-, -R2C=N- alebo -CR2=CR3-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť substituované skupinou NR2 alebo/a jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,
    B predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, arylénovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkándiylovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka, skupinu -C=C-, -NR2-C(0)-, -C(0)-NR2-, -NR2-S(0)2-, -0- alebo
    -CR2=CR3-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,
    D predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, arylénovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka, skupinu -O-, -NR2-, -NR2-C0-, -NR2-C(0)-NR2-, -NR2-C(S)-NR2-, -0-C(0)-, -C(0)-,
    -S(0)2-NR2-, -NR2-S(0)-, -NR2-S(0)2, -N=CR2 alebo
    R2C=N-, pričom všetky tieto skupiny môžu byt jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,
    E predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka alebo alkéndiylovú skupinu s obsahom 2 až 4 atómov uhlíka,
    172
    F predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -0-, -CO-NR2-, -NR2-C0-, -NR2-C(O)-NR2-, -0C(0)-, -C(0)0-, -CO-,
    -s(o)2-, -S(O)2-NR2-, -NR2-S(O)2-, -CR2=CR3-, -C=C-,
    -N=CR2- alebo -R2C=N-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,
    G predstavuje skupinu
    F í4 F č F l5 F ?7_ n
    P (CH2)q—R predstavuje skupinu C(R16) alebo atóm dusíka,
    R° predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkyl-C(O)- s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, skupinu cykloalkylmetyl-C(O)- s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti, skupinu fenyl-C(O) alebo benzyl-C(O), pričom alkylové zvyšky môžu byť substituované 1 až 6 atómami fluóru,
    Rx predstavuje skupinu R2-C(=NR2)NR2-, R2R3N-C(=NR2)-,
    173
    174 kde Y' predstavuje skupinu NR2, atóm kyslíka alebo atóm síry,
    R2 a R3 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát, výhodne jeden až šestkrát, substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka v cy175 kloalkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíobsahom 5 az 10 atómov až 4 atómov uhlíka v alkyskupinu Ra0R9, Ra-aryl-R9 uhlíka v arylovej časti, R®C(O)-, H_N-C(=NH) alebo ka, arylalkylovú skupinu uhlíka v arylovej časti a 1 lovej časti, aminoskupinu, s obsahom 5 až 10 atómov RaNHR9, R®R®NR9, R®NHC(O)R9, H_N-C(=NH)-NH-,
    R4, R5, R6 a R7 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 6 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 6 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alebo skupinu RSOR9, R®CO2R9, R®OC(O)R9, R®-aryl-R9 s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, RSNHR9, RaRaNR9, RaNHC(O)OR9, RaS(O)nNHR9, R®OC(O)NHR9, R®C(O)NHR9, RaC(O)R9, R®NHC(0)NHR9,
    RaNHS(0)nNHR9, RaNHC(O)R9 alebo R®NHS(O)^R9,
    Ra predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 6 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 6 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, pričom alkylové zvyšky môžu byť substituované 1 až 6 atómami fluóru,
    R9 predstavuje priamu väzbu alebo alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,
    R10 predstavuje skupinu C(O)RXX, S(O) Rxx alebo P(O) Rxx, n n
    Rxx predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s obsahom
    176
    1 až 6 atómov uhlíka, arylalkoxyskupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aryloxyskupinu s obsahom
    5 až 10 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyalkoxyskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkylkarbonyloxyalkoxyskupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti,
    R12, RX3 a RX4 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je prípadne jeden alebo viackrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až
    6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom
    3 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka, arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupinu, skupinu ReOR9, Rs0C(O)R9, Rs-aryl-R9 s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti, RSRSNR9, ReNHC(O)R9, ReC(0)NHR9, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH) alebo =0 pričom dva susediace substituenty zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa substituenty R12 až RX4, môžu spoločne ďalej predstavovať skupinu -OCH^O- alebo
    -OCH CH 0-,
    2 2'
    Rx<s predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne jeden až šesťkrát substituovaná fluórom, cykloalkylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti, fenylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu s obsahom 1 až
  4. 4 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo alkenylovú
    177 skupinu s obsahom 2 až 6 atómov uhlíka, m má hodnotu 3, 4 alebo 5, n má hodnotu 1 alebo 2 a p a q majú nezávisle jeden od druhého vždy hodnotu 0 alebo 1, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
    4. Päťčlenné heterocykly všeobecného vzorca I podľa nárokov
    1 až 3, v ktorých
    W predstavuje skupinu RX-A-B-D-C(RXG) alebo RX-A-B-D-CH=C
    Y predstavuje skupinu C=0 alebo C=S,
    Z predstavuje skupinu N(R°),
    A predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, skupinu -NR2-N=CR2-, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(O)O-, -NR2-S(O)n-, -NR2-S(O)n-NR2-, -NR2-CO-, -NR2- alebo -N=CR2, pričom všetky tieto skupiny môžu byť substituované skupinou NH alebo/a jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka,
    B predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, fenylénovú skupinu, dvojväzbový zvyšok pyridínu, tiofénu alebo furánu, cyklohexándiylovú skupinu, skupinu -C^c-, -CR2=CR3-,
    -C(O)-NR2- alebo -NR2-C(O)-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka,
    D predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, fenylénovú skupinu, skupinu
    178
    -Ο-, -NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C (O)-NR2-, R2N-S(O)2~NR2-,
    -NR2-S(O)2-, -NR2-S(O)-, -N=CR2 alebo R2C=N-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka,
    E predstavuje priamu väzbu alebo alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka,
    F predstavuje priamu väzbu, alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, skupinu -0-, -CO-NR2-, -NR2-C0-, -NR2-C(O)-NR2-, -S(O)2~NR2-, -NR2-S(O)_,-,
    -CR2=CR3-, —C=C—, -N=CR2- alebo -R2C=N-, pričom všetky tieto skupiny môžu byť jeden alebo dvakrát substituované alkándiylovou skupinou s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka,
    G predstavuje skupinu (CH2)q —R
    R° predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, trif luórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 2 atómov uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo na fenylovom jadre prípadne substituovanú benzylovú skupinu,
    R1 predstavuje skupinu R2R3N-C(=NR2)-,
    179
    N
    N
    N
    H
    ZľĽ
    180 kde Y' predstavuje skupinu NH, atóm kyslíka alebo atóm síry,
    R2 a R3 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovéj časti a 1 až 2 atómov uhlíka v alkylovej časti, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, aminoskupinu, skupinu R®OR9, R®-aryl-R9 s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovéj časti, R®NHR9, R®R®NR9, R®NHC(O)R9, H2N-C(=NH) alebo H2N-C(=NH)-NH-,
    R4, R5, R6 a R7 nezávisle jeden od druhého predstavujú vždy atóm vodíka, atóm fluóru, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 10 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 10 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovéj časti a 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alebo skupinu R®0R9, R®-aryl-R9 s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovéj časti, R®R®NR9, R®NHC(O)OR9, R®S(O)nNHR9, R®OC(O)NHR9 alebo
    R®C(O)NHR9,
    R® predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu s obsahom 10 až 12 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 10 až 12 atómov uhlíka v cykloalkylovéj časti a 1 až 2 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka alebo arylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 10 atómov uhlíka v arylovej časti a 1 až 2 atómov uhlíka v alkylovej časti,
    R9 predstavuje priamu väzbu alebo alkándiylovú skupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka,
    Rxo predstavuje skupinu C(O)R1:L,
    181
    R11 predstavuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkylkarbonyloxyalkoxyskupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka v alkylovej časti a 1 až 4 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aminoskupinu alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti,
    R16 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s obsahom 1 až 4 atómov uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, pentafluóretylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s obsahom 5 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 2 atómov uhlíka v alkylovej časti, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, n má hodnotu 1 alebo 2 a p a q majú nezávisle jeden od druhého vždy hodnotu 0 alebo 1, ako aj ich fyziologicky prijateľné soli.
  5. 5. Spôsob prípravy päťčlenného heterocyklu všeobecného vzorca
    I podľa nárokov 1 až 4,vyznačujúci sa tým, že sa spoja dva alebo viac fragmentov, ktoré sa môžu retrosynteticky odvodiť zo všeobecného vzorca I.
  6. 6. Päťčlenné heterocykly všeobecného vzorca I podľa nárokov
    1 až 4 na použitie ako liečivo.
  7. 7. Päťčlenné heterocykly všeobecného vzorca I podľa nárokov
    1 až 4 na použitie ako inhibítorov resorpcie kostí spôsobovanej osteoklastmi, ako inhibítorov rastu nádorov a metastázovania nádorov, ako protizápalových činidiel, na liečenie alebo profylaxiu kardiovaskulárnych ochorení, na liečenie alebo profylaxiu nefropatií a retinopatií, ako aj ako
    182 antagonistov receptora vitronektinu na liečenie a profylaxiu ochorení, ktoré sú založené na vzájomnom pôsobení receptorov vitronektinu a ich ligandov pri interakčných procesoch bunka-bunka alebo bunka-matrix.
  8. 8. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden päťčlenný heterocyklus všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 4 alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ, okrem farmaceutický nezávadných nosných a pomocných látok.
SK350-97A 1996-03-20 1997-03-18 Fivemembered heterocycles, preparation method thereof, pharmaceutical compositions containing them, and their use as bone resorption inhibitors and antagonists of the vintronectin receptor SK35097A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19610919 1996-03-20
DE1996126701 DE19626701A1 (de) 1996-07-03 1996-07-03 Neue Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE1996135522 DE19635522A1 (de) 1996-09-02 1996-09-02 Neue Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK35097A3 true SK35097A3 (en) 1997-10-08

Family

ID=27216049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK350-97A SK35097A3 (en) 1996-03-20 1997-03-18 Fivemembered heterocycles, preparation method thereof, pharmaceutical compositions containing them, and their use as bone resorption inhibitors and antagonists of the vintronectin receptor

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6218415B1 (sk)
EP (1) EP0796855B1 (sk)
JP (1) JP4546584B2 (sk)
KR (1) KR970065523A (sk)
CN (1) CN1072647C (sk)
AR (1) AR006273A1 (sk)
AT (1) ATE212990T1 (sk)
AU (1) AU715729B2 (sk)
BR (1) BR9701335A (sk)
CA (1) CA2199923A1 (sk)
CZ (1) CZ289696B6 (sk)
DE (1) DE59706273D1 (sk)
DK (1) DK0796855T3 (sk)
ES (1) ES2171768T3 (sk)
HK (1) HK1017346A1 (sk)
HR (1) HRP970156A2 (sk)
HU (1) HUP9700602A3 (sk)
IL (1) IL120479A (sk)
MX (1) MX9702070A (sk)
NO (1) NO314547B1 (sk)
NZ (1) NZ314433A (sk)
PL (1) PL319071A1 (sk)
PT (1) PT796855E (sk)
SK (1) SK35097A3 (sk)
TW (1) TW363064B (sk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT796855E (pt) 1996-03-20 2002-07-31 Hoechst Ag Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina
US5981546A (en) * 1996-08-29 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US5919792A (en) * 1996-10-30 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US5952341A (en) * 1996-10-30 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647382A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US6218387B1 (en) 1996-12-20 2001-04-17 Hoechst Aktiengesellschaft Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use
US6482821B2 (en) 1996-12-20 2002-11-19 Hoechst Aktiengellschaft Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
DE19653647A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6017925A (en) * 1997-01-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6048861A (en) 1997-12-17 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6211191B1 (en) 1997-12-17 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6066648A (en) 1997-12-17 2000-05-23 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
EP1047425A4 (en) * 1997-12-17 2009-04-22 Merck & Co Inc INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
US6017926A (en) * 1997-12-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
CN1140511C (zh) 1998-04-09 2004-03-03 明治制果株式会社 作为整合素αvβ3拮抗剂的氨基哌啶衍生物
WO1999052879A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 American Home Products Corporation Acylresorcinol derivatives as selective vitronectin receptor inhibitors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1105389A4 (en) * 1998-08-13 2001-10-17 Merck & Co Inc INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS
AU2713500A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6297233B1 (en) 1999-02-09 2001-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of FXa and method
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
PL353364A1 (en) 1999-06-02 2003-11-17 Merck & Co, Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
CN1374863A (zh) 1999-07-21 2002-10-16 惠氏公司 αvβ3整联蛋白的双环选择性拮抗剂
WO2001010844A1 (en) 1999-08-05 2001-02-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. φ-AMINO-α-HYDROXYCARBOXYLIC ACID DERIVATIVES HAVING INTEGRIN αvβ3 ANTAGONISM
WO2001024797A1 (en) 1999-10-04 2001-04-12 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
CA2397194C (en) 2000-01-20 2011-05-17 Mark E. Duggan Alpha v integrin receptor antagonists
FR2806082B1 (fr) * 2000-03-07 2002-05-17 Adir Nouveaux composes bicycliques antagonistes des recepteurs de la vitronectine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6511973B2 (en) 2000-08-02 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam inhibitors of FXa and method
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US20080021079A1 (en) * 2003-05-07 2008-01-24 Han-Jie Zhou Compounds, Compositions, and Methods
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
CA2635531C (en) 2005-12-29 2014-06-17 Lexicon Pharmaceutical Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
US20080051335A1 (en) * 2006-05-02 2008-02-28 Kleiner Lothar W Methods, compositions and devices for treating lesioned sites using bioabsorbable carriers
EP2365969B1 (en) * 2008-11-20 2017-03-22 Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ltd. Novel anti-biofilm agents
US10328082B2 (en) 2014-05-30 2019-06-25 Pfizer Inc. Methods of use and combinations
JP7114479B2 (ja) 2016-03-30 2022-08-08 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ゼオライト材料のフラッシュか焼のための方法
CN109996541A (zh) 2016-09-07 2019-07-09 普利安特治疗公司 N-酰基氨基酸化合物及其使用方法
EP4147698A1 (en) 2017-02-28 2023-03-15 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
JP7092784B2 (ja) 2017-02-28 2022-06-28 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド αｖβ６インテグリン阻害剤
JP2021535141A (ja) 2018-08-29 2021-12-16 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド αｖβ６インテグリンの阻害
WO2020205989A1 (en) * 2019-04-01 2020-10-08 Cornell University Small molecule promoting osteoblast differentiation
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3044236A1 (de) 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2937779A1 (de) 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2503155A2 (fr) 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2487829A2 (fr) 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
EP0278530A3 (de) 1980-08-30 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
FR2492381A1 (fr) 1980-10-21 1982-04-23 Science Union & Cie Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
EP0050800B2 (en) 1980-10-23 1995-06-07 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4374847A (en) 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
GR78413B (sk) 1981-12-29 1984-09-27 Hoechst Ag
DE3210496A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3227055A1 (de) 1982-07-20 1984-01-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung
DE3242151A1 (de) 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3643012A1 (de) 1986-12-17 1988-06-30 Hoechst Ag 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3818850A1 (de) 1988-06-03 1989-12-07 Hoechst Ag Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren
DE4009506A1 (de) 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
JPH04367367A (ja) 1991-06-11 1992-12-18 Nkk Corp ロータリノズル
DE4126277A1 (de) 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
US5204350A (en) 1991-08-09 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of n-heterocyclicalkyl-substituted phenyl derivatives
US5217994A (en) * 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
DE4207254A1 (de) 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) * 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
AU674553B2 (en) 1992-10-14 1997-01-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2150550A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
DE4301747A1 (de) * 1993-01-23 1994-07-28 Cassella Ag Substituierte Aminoverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4308034A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5770565A (en) 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
WO1995032710A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
EP0762882A4 (en) 1994-06-29 2002-09-11 Smithkline Beecham Corp Vibronectin Receptor Antagonists
BR9508178A (pt) 1994-06-29 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de vitronectina
TW449590B (en) * 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
JP3895792B2 (ja) * 1995-12-08 2007-03-22 プロスケリア・エス・ア・エス 骨形成促進剤
PT796855E (pt) 1996-03-20 2002-07-31 Hoechst Ag Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina

Also Published As

Publication number Publication date
NO971268L (no) 1997-09-22
TW363064B (en) 1999-07-01
DE59706273D1 (de) 2002-03-21
ATE212990T1 (de) 2002-02-15
JP4546584B2 (ja) 2010-09-15
PL319071A1 (en) 1997-09-29
MX9702070A (es) 1998-03-31
US20010021708A1 (en) 2001-09-13
CZ289696B6 (cs) 2002-03-13
CN1206005A (zh) 1999-01-27
NZ314433A (en) 1999-03-29
HK1017346A1 (en) 1999-11-19
AU1638097A (en) 1997-09-25
CZ82397A3 (en) 1997-12-17
EP0796855A1 (de) 1997-09-24
IL120479A0 (en) 1997-07-13
NO971268D0 (no) 1997-03-19
NO314547B1 (no) 2003-04-07
AR006273A1 (es) 1999-08-11
US20020119999A1 (en) 2002-08-29
CN1072647C (zh) 2001-10-10
BR9701335A (pt) 1998-08-18
HUP9700602A3 (en) 2000-04-28
KR970065523A (ko) 1997-10-13
JPH09255664A (ja) 1997-09-30
PT796855E (pt) 2002-07-31
CA2199923A1 (en) 1997-09-20
ES2171768T3 (es) 2002-09-16
AU715729B2 (en) 2000-02-10
HUP9700602A1 (hu) 1998-03-30
US6218415B1 (en) 2001-04-17
HRP970156A2 (en) 1998-04-30
IL120479A (en) 2001-03-19
DK0796855T3 (da) 2002-05-27
HU9700602D0 (en) 1997-05-28
US6620820B2 (en) 2003-09-16
EP0796855B1 (de) 2002-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK35097A3 (en) Fivemembered heterocycles, preparation method thereof, pharmaceutical compositions containing them, and their use as bone resorption inhibitors and antagonists of the vintronectin receptor
RU2180331C2 (ru) Новые циклоалкильные производные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина
RU2197476C2 (ru) Новые иминопроизводные в качестве ингибиторов резорбции кости и антагонистов рецептора витронектина
RU2198892C2 (ru) Антагонисты витронектинового рецептора, их получение и применение
RU2228335C2 (ru) Замещенные производные пурина, способы их получения и фармацевтический препарат
AU729760B2 (en) Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
RU2195460C2 (ru) Новые ингибиторы рассасывания костей и антагонисты рецептора витронектина
MXPA97005586A (en) New derivatives of imino as inhibitors of the bone resortion and antagonists of vitronect receptors
MXPA97005585A (en) New cyclalacyl derivatives as inhibitors of bone resortion and vitronect receptor antagonists