JPH09255664A - 新規な骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体のアンタゴニスト - Google Patents

新規な骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体のアンタゴニスト

Info

Publication number
JPH09255664A
JPH09255664A JP9084711A JP8471197A JPH09255664A JP H09255664 A JPH09255664 A JP H09255664A JP 9084711 A JP9084711 A JP 9084711A JP 8471197 A JP8471197 A JP 8471197A JP H09255664 A JPH09255664 A JP H09255664A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
aryl
cycloalkyl
alkanediyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP9084711A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4546584B2 (ja
Inventor
Volkmar Dr Wehner
フオルクマル・ヴエーナー
Jochen Dr Knolle
ヨーヒエン・クノレ
Hans Ulrich Dr Stilz
ハンス・ウルリツヒ・シユテイルツ
Denis Dr Carniato
デニ・カルニエト
Jean-Francois Gourvest
ジヤン−フランソワ・グルヴエスト
Tom Dr Gadek
トム・ゲイデク
Robert Dr Mcdowell
ロバート・マクダウエル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1996126701 external-priority patent/DE19626701A1/de
Priority claimed from DE1996135522 external-priority patent/DE19635522A1/de
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPH09255664A publication Critical patent/JPH09255664A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4546584B2 publication Critical patent/JP4546584B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/18—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms attached to said nitrogen atoms, except nitro radicals, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン
受容体のアンタゴニストの提供。 【解決手段】 本発明によって、次の式Ｉ 【化１】 （式中、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｗ、ＹおよびＺは、特許請求の範
囲に記載された意義を有す）の５−員環複素環化合物、
これらの化合物の製法が提供される。上記の新規な化合
物は、ビトロネクチン受容体アンタゴニストとしておよ
び骨吸収の阻害剤として使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉの化合物およびこれらの化
合物の生理学的に許容し得る塩、これらの化合物を含有
する医薬製剤、これらの化合物を製造する方法、および
医薬としての、特に破骨細胞による骨吸収（bone reabs
orption）の阻害剤としての、腫瘍成長および腫瘍転移
の阻害剤としての、炎症阻害剤としての、アテローム性
動脈硬化症または再狭窄のような心臓血管疾患を治療ま
たは予防するための、腎症および網膜症、例えば糖尿病
網膜症を治療または予防するためのそしてまた細胞−細
胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけるビトロネ
クチン受容体とこれらのリガンドとの間の相互作用に基
づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体ア
ンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用に関するも
のである。さらに、本発明は、少なくとも部分的に望ま
しくない程度の骨吸収、脈管形成または平滑血管筋系の
細胞の増殖に関連した疾患を軽減または治療する医薬と
しての式Ｉの化合物およびこれらの化合物の生理学的に
許容し得る塩およびこれらの化合物を含有する医薬製剤
の使用に関するものである。
【０００２】ヒトの骨は、骨吸収および骨合成を包含す
る再形成の連続的な動的プロセスを受ける。これらのプ
ロセスは、この目的に対して特異的である型の細胞によ
って制御される。骨合成は、骨芽細胞による骨基質の沈
着に基づきそして一方、骨吸収は破骨細胞による骨基質
の破壊に基づく。骨疾患の大部分は、骨形成と骨吸収と
の間のバランスが妨げられることによる。骨粗鬆症は、
骨基質の喪失により特徴づけられる。活性化された破骨
細胞は、骨基質を破壊する４００μmまでの直径を有す
る多核細胞である。活性化された破骨細胞は、それ自
体、骨基質の表面に接着しそして細胞膜と骨基質との間
の領域である、いわゆる、密封帯域（sealing zone）中
に蛋白質分解酵素および酸を分泌する。酸環境およびプ
ロテアーゼは、骨の破壊を起こす。
【０００３】式Ｉの新規な化合物は、破骨細胞による骨
吸収を阻害する。この新規な化合物を使用することので
きる骨疾患は、特に骨粗鬆症、高カルシウム血症、例え
ば転移により誘発されたオステオペニア、歯疾患、上皮
小体機能亢進症、リュウマチ様関節炎における関節周囲
の侵食およびパジェット病である。さらに、式Ｉの化合
物は、グルココルチコイド治療、ステロイド治療または
コルチコステロイド治療によってまたは性ホルモンの欠
乏によって起こる骨疾患の軽減、回避または治療に対し
て使用することができる。すべてのこれらの疾患は、骨
合成と骨破壊との間のアンバランスによる骨喪失によっ
て特徴づけられる。研究は、骨に対する破骨細胞の接着
が、破骨細胞の細胞表面上のインテグリン受容体によっ
て制御されるということを証明する。
【０００４】インテグリンは、とりわけ血小板上のフィ
ブリノゲン受容体αIIbβ3およびビトロネクチン受容体
αVβ3を包含する受容体のスーパーファミリーである。
ビトロネクチン受容体αVβ3は、内皮細胞、平滑血管筋
系の細胞、破骨細胞および腫瘍細胞のような多数の細胞
の細胞表面上で発現する膜糖蛋白質である。破骨細胞膜
上で発現するαVβ3ビトロネクチン受容体は、骨に対す
る接着および骨吸収のプロセスを制御しそして結果とし
て骨粗鬆症の原因となる。これに関連して、αVβ3は、
トリペプチドモチーフＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（または
ＲＧＤ）を含有するオステオポンチン、骨シアロプロテ
ィンおよびトロンボスポンジンのような骨基質蛋白質に
結合する。
【０００５】Hortonおよび共同研究者は、破骨細胞およ
び破骨細胞の移動による歯破壊を阻害するＲＧＤペプチ
ドおよび抗−ビトロネクチン受容体（２３Ｃ６）を記載
している（Horton等、 Exp. Cell. Res. 1991, 195, 36
8)。J. Cell Biol. 1990, 111, 1713において、Sato等
は、ヘビ毒からのＲＧＤペプチドであるエチスタチン
は、組織培養における骨吸収の強力な阻害剤および骨に
対する破骨細胞の接着の阻害剤であることを報告してい
る。Fischer等（Endocrinology, 1993, 132, 1411）
は、ラットにおいて、エチスタチンはまた生体内におい
て骨吸収を阻害するということを照明することができ
た。
【０００６】大動脈の平滑血管筋系のヒトの細胞上のα
Vβ3ビトロネクチン受容体は、新内膜（neointima）へ
のこれらの細胞の移動を刺激する。このプロセスは、最
終的に血管形成術後アテローム性動脈硬化症および再狭
窄を招く（Brown等、Cardiovascular Res. 1994, 28, 1
815）。さらに、式Ｉの化合物は、上述した疾患の治療
に有効である剤のキャリヤーとして使用し、このように
して上記剤を所望の標的に特異的に移動することができ
る（＝薬剤標的輸送。例えばTargeted Drug Delivery,
R.C. Juliano, Handbookof Experimental Pharmacolog
y, Vol. 100, Ed. Born, G.V.R. et al, Springer Verl
ag参照）。
【０００７】Brooks等（Cell 1994, 79, 1157）は、αV
β3に対する抗体またはαVβ3アンタゴニストは、脈管
形成中血管細胞のアポプトシスを誘発することによって
腫瘍を縮小することができるということを証明した。Ch
ersh等（Science 1995, 270,1500）は、ラットの目にお
けるｂＦＧＦ−誘発脈管形成プロセスを阻害する抗−α
Vβ3抗体またはαVβ3アンタゴニストを記載している。
これらの物質のあるものは、網膜症の治療において治療
的価値を有している。
【０００８】ＥＰ−Ａ ４４９ ０７９、ＥＰ−Ａ ５３
０ ５０５、ＥＰ−Ａ ５６６ ９１９およびＷＯ ９３／
１８０５７は、ヒダントイン誘導体を記載しそしてＷＯ
９５／１４００８は置換された５−員環の複素環化合
物を記載しており、これら両方の化合物の群は血小板凝
集−阻害作用を示す。特許出願ＷＯ ９４／１２１８１
は、芳香族または非芳香族環系を記載しそしてＷＯ ９
４／０８５７７は置換された複素環化合物を記載してお
り、これら両方の化合物の群はフィブリノゲン受容体ア
ンタゴニストおよび血小板凝集の阻害剤として作用す
る。ＥＰ−Ａ−５２８ ５８６およびＥＰ−Ａ−５２８
５８７は、アミノアルキル−置換またはヘテロシクリル
−置換フェニルアラニン誘導体を記載しそしてＷＯ ９
５／３２７１０は、アリール誘導体を記載しており、こ
れらのすべての化合物の群は破骨細胞による骨吸収の阻
害剤として作用する。ＷＯ９５／２８４２６は、骨吸
収、脈管形成および再狭窄の阻害剤として作用するＲＧ
Ｄペプチドを記載している。ＷＯ ９６／００５７４
は、ベンゾジアゼピンを記載しそしてＷＯ ９６／００
７３０はフィブリノゲン受容体アンタゴニストテンプレ
ート、特に窒素を有する５−員環に結合しているベンゾ
ジアゼピンを記載しており、これら両方の化合物の群
は、ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして作用す
る。
【０００９】本発明は、式Ｉ
【化１５】 の５−員環の複素環化合物およびその生理学的に許容し
得る塩に関するものである。
【００１０】上記式において、Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ
−Ｃ(Ｒ16)、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃ、
【化１６】 〔式中、環系
【化１７】 は、Ｎ、ＯおよびＳの群からの１個または２個の異種原
子を含有し、１個または１個より多く飽和または不飽和
でありそしてＲ16からの１〜３個の置換分により置換さ
れているかまたは１個または２個の二重に結合したＯま
たはＳにより置換されていることができる〕であり；Ｙ
は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ2−であり；Ｚは、Ｎ
(Ｒ0)、Ｏ、Ｓまたは−ＣＨ2−であり；Ａは、単一の直
接的結合、(Ｃ1−Ｃ8）−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｎ
＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ
(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｎ
Ｒ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｓ
−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−
Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアル
カンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ
(Ｏ)−ＮＲ2−、−(Ｃ5−Ｃ14)−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−
ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ5−Ｃ14)−アリー
レン−、−ＣＯ−、(Ｃ5−Ｃ14)−アリーレン−ＣＯ
−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−
Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−、−ＣＲ
2＝ＣＲ3−または−(Ｃ5−Ｃ14)−アリーレン−Ｓ(Ｏ)n
−〔これらの基は、それぞれの場合において、ＮＲ2に
より置換されていてもよくそして（または）−(Ｃ1−Ｃ
8)−アルカンジイル−ＣＯ−ＮＲ2−(Ｃ1−Ｃ8)−アル
カンジイル、−(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル−ＣＯ−Ｎ
Ｒ2−または−ＣＯ−ＮＲ2−(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイ
ルのように１個または２個の（Ｃ1−Ｃ8）−アルカンジ
イルにより置換されていてもよい〕であり；Ｂは、単一
の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ
10)−アリーレン、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイ
ル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−、−Ｃ(Ｏ)−、ＮＲ2−Ｃ
(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−Ｎ
Ｒ2、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ
(Ｏ)Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)−ＮＲ2
−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2
−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＲ2＝ＣＲ3−
〔これらの基は、それぞれの場合において、
【００１１】
【化１８】 または−(ＣＨ2)2−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−のように１個また
は２個の(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイルにより置換されて
いてもよい〕でありまたは１個または２個の窒素原子を
含有しそして１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルま
たは二重に結合した酸素または硫黄により置換されてい
てもよい５−または６−員の飽和または不飽和の環の２
価の基であり；Ｄは、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ8)−
アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリーレン、−Ｏ−、
−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−Ｎ
Ｒ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−
ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ
(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−
Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝Ｃ
Ｒ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝Ｃ
Ｒ2、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−または−ＣＨ(ＯＨ)−〔これらの基
は、それぞれの場合において
【００１２】
【化１９】 −フェニレン−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−または−(ＣＨ2)2−Ｓ
(Ｏ)2−ＣＨ2−のように１個または２個の(Ｃ1−Ｃ8)−
アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または(Ｃ5−Ｃ6)−
アリーレンにより置換されていてもよい〕であり；Ｅ
は、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、
(Ｃ2−Ｃ6)−アルケンジイル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキンジ
イル、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ3)−アルカン
ジイルまたは(Ｃ1−Ｃ3)−アルカンジイル−フェニレン
であり；Ｆは、Ｄとして定義された通りであり；Ｇは、
【００１３】
【化２０】 であり；Ｌは、Ｃ(Ｒ16)またはＮであり；Ｒ0は、Ｈ、
場合によっては１個または１個より多くの弗素により置
換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−
Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル
−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール、(Ｃ
5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ
8)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキ
ル−Ｃ(Ｏ)、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−
Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−Ｃ
(Ｏ)−または(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−ア
ルキル−Ｃ(Ｏ)〔アルキル基は、１個または１個より多
くの弗素により置換されることができる〕であり；Ｒ1
は、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)
−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ−(＝ＮＲ2)−ＮＲ2または場合によっ
てはＮ、ＯおよびＳの群から選択された１〜４個の異種
原子を含有していてもよくそして場合によっては１個ま
たは１個より多くのＲ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15の群か
らの置換分により置換されていてもよい４〜１４−員の
単環式または多環式の芳香族または非芳香族環系であ
り；Ｒ2およびＲ3は、相互に独立して、Ｈ、場合によっ
ては１個または１個より多くの弗素により置換されてい
てもよい(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロ
アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)
−アルキル、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール、(Ｃ5−Ｃ14)−ア
リール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＮＲ9、
Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ14)−アリー
ル−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、ＨＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−
ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ9、Ｒ
8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ
(＝ＮＲ8)−ＮＲ8−または(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカル
ボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニルであ
り；
【００１４】Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、相互に独立し
て、Ｈ、弗素、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ
12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−
(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、またはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＳＲ9、Ｒ
8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ14)−アリ
ール−Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)
Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｎ
(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ
(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)n
Ｒ9、Ｒ8ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ
2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9またはＲ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ9であり；Ｒ
8は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロ
アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)
−アルキル、(Ｃ5−Ｃ14)アリールまたは(Ｃ5−Ｃ14)−
アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル〔アルキル基は、１個
または１個より多くの弗素により置換されていることが
できる〕であり；Ｒ9は、単一の直接的結合または(Ｃ1
−Ｃ8)−アルカンジイルであり；Ｒ10は、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、
Ｃ(Ｓ)Ｒ11、Ｓ(Ｏ)nＲ11、Ｐ(Ｏ)Ｒ11 nまたはＮ、Ｏお
よびＳの群からの１、２、３または４個の異種原子を含
有する４〜８−員の飽和または不飽和の複素環例えば、
テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリ
ルまたはチアジアゾリルであり；Ｒ11は、ＯＨ、(Ｃ1−
Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−
Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ14)−アリールオキシ、(Ｃ
1−Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−ア
ルコキシ、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アル
キルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、ＮＨ
2、モノ−またはジ(Ｃ1−Ｃ8−アルキル）アミノ、(Ｃ5
−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルアミノ、(Ｃ
1−Ｃ8)−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、
(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−ジアルキルアミ
ノカルボニルメチルオキシまたは(Ｃ5−Ｃ14)−アリー
ルアミノまたはＬ−またはＤ−アミノ酸であり；
【００１５】Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、相互に独
立して、Ｈ、場合によっては１個または１個より多くの
弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ10)−アルキ
ル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シク
ロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ14)−ア
リール、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキ
ル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、
Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−Ｒ9、ＨＯ
−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ
(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ2Ｒ3
Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)、
＝Ｏまたは＝Ｓでありそして基Ｒ12〜Ｒ15からの２個の
隣接置換分は、一緒になって、−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣ
Ｈ2ＣＨ2Ｏ−または−ＯＣ(ＣＨ3)2Ｏ−であることがで
き；Ｒ16は、Ｈ、場合によっては１個または１個より多
くの弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ10)−ア
ルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−
シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ14)
−アリール、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−ア
ルキル、(Ｃ2−Ｃ20)−アルケニルまたは(Ｃ2−Ｃ20)−
アルキニルであり；ｍは、１、２、３、４、５または６
であり；ｎは、１または２であり；ｐおよびｑは、相互
に独立して、０または１であり；但し、Ｒ1−Ａ−Ｂ−
Ｄ−Ｃ(Ｒ16)またはＲ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃが
Ｒ1−Ｋ−Ｃ(Ｒ16)またはＲ1−Ｋ−ＣＨ＝Ｏ(Ｒ16＝Ｈ)
〔この場合において、Ｒ1は、Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−
(ＣＨ2)p、Ｘ1−ＮＨ−(ＣＨ2)pまたは４−イミダゾリ
ル−ＣＨ2−（ｐは０〜３の整数であることができる）
であり、
【００１６】Ｘは、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1
−Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ
カルボニル、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルオキシ
−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−
アリールカルボニル、(Ｃ6−Ｃ 14)−アリールオキシカ
ルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アル
コキシカルボニル、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコ
キシ、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキ
シまたはアミノ（Ｘ中のアリール基は場合によっては１
個または１個より多くの置換分により置換されていても
よい純粋な炭素環である）であり、Ｘ1は、(Ｃ4−Ｃ14)
−アリールカルボニル、(Ｃ4−Ｃ14)−アリールオキシ
カルボニル、(Ｃ4−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−ア
ルコキシカルボニル、(Ｃ4−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−
Ｃ6)−アルコキシまたはＲ′−ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)
（式中、Ｒ′およびＲ″は、相互に独立してＸの意義を
有しそしてＸ1中のアリール基は、場合によっては１個
または１個より多くの置換分により置換されていてもよ
い純粋な炭素環である）であり、Ｋは、(Ｃ1−Ｃ6)−ア
ルカンジイル、(Ｃ3−Ｃ7)−シクロアルカンジイル、フ
ェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、
(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルフェニレン、フェニレン−
(Ｃ2−Ｃ6)−アルケンジイルまたは１個または２個の窒
素原子を含有しそして１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−ア
ルキルまたは二重に結合した酸素または硫黄により置換
されていてもよい５−または６−員の飽和または不飽和
環の２価の基である〕の化合物を除く。
【００１７】置換分中にみられるアルキル基は、直鎖状
または分枝鎖状でありそして１個または１個より多く飽
和または不飽和である。同じことは、これから誘導され
た基、例えばアルコキシにも相当するやり方で適用され
る。シクロアルキルは、単環式、二環式または三環式で
ある。単環式シクロアルキル基は、特にシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロペプチルおよびシクロオクチルである。しかしな
がら、これらのシクロアルキル基は、例えば(Ｃ1−Ｃ4)
−アルキルにより置換されていてもよい。あげることの
できる置換されたシクロアルキル基の例は、４−メチル
シクロヘキシルおよび２,３−ジメチルシクロペンチル
である。
【００１８】二環式および三環式シクロアルキル基は、
置換されていないかまたは何れかの適当な位置におい
て、１個または２個以上のオキソ基および（または）１
個または２個以上の同一または異なる(Ｃ1−Ｃ4)−アル
キル基、例えばメチル基またはイソプロピル基、好まし
くはメチル基により置換されている。二環式または三環
式基の遊離結合は、分子中の何れかの位置に位置するこ
とができる。その結果、これらの基は、ブリッジヘッド
原子またはブリッジ中の原子により結合することができ
る。遊離結合は、また、何れかの立体化学位置、例えば
エキソ位置またはエンド位置に位置することもできる。
【００１９】二環式環系のもとの化合物の例は、ノルボ
ルナン（＝ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）、ビシクロ
〔２.２.２〕オクタンおよびビシクロ〔３.２.１〕オク
タンである。オクタン基によって置換されている系の例
は、樟脳（＝１,７,７−トリメチル−２−オキソビシク
ロ〔２.２.１〕ヘプタン）である。三環式系のもとの化
合物の例は、トウィスタン（＝トリシクロ〔４.４.０.
０3.8〕デカン）、アダマンタン（＝トリシクロ〔３.
３.１.１3.7〕デカン）、ノルアダマンタン（＝トリシ
クロ〔３.３.１.０3.7〕ノナン）、トリシクロ〔２.２.
１.０2.6〕ヘプタン、トリシクロ〔５.３.２.０4.9〕ド
デカン、トリシクロ〔５.４.０.０2.9〕ウンデカンまた
はトリシクロ〔５.５.１.０3.11〕トリデカンである。
【００２０】アリールの例は、フェニル、ナフチル、ビ
フェニリル、アントリルまたはフルオレニルであって、
１−ナフチル、２−ナフチルおよび特にフェニルが好ま
しい。アリール基、特にフェニル基は、(Ｃ1−Ｃ8)−ア
ルキル、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アル
コキシ、特に(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン、例え
ば弗素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシ、−ＯＣ(ＣＨ3)2Ｏ−、シアノ、ヒドロキカル
ボニル、アミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカ
ルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、
(Ｒ17Ｏ)2Ｐ(Ｏ)、(Ｒ17Ｏ)2Ｐ(Ｏ)−Ｏ−（式中、Ｒ17
はＨ、(Ｃ1−Ｃ18)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリール
または(Ｃ6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル
である）またはテトラゾリルの群からの１個または１個
より多くの、好ましくは１、２または３個の同一または
異なる基により置換されていてもよい。
【００２１】モノ置換されたフェニル基においては、置
換分は、２−位、３−位または４−位置、好ましくは３
−位多くの４−位に位置することができる。フェニルが
２度置換されている場合は、置換分は、相互に関して
１,２−位、１,３−位または１,４−位にすることがで
きる。好ましくは、２度置換されているフェニル基にお
いては、置換分は、結合部位を基にして３および４−位
配列されている。アリール基は、また、１〜５個の炭素
原子が１〜５個の異種原子によって置換されていてもよ
い単環式または多環式芳香族環系、例えば２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、
チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラ
ゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インド
リル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、
キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニ
ル、シンノリニル、β−カルボリニル、またはこれらの
基のベンゾ縮合した、シクロペンタ−縮合した、シクロ
へキサ−縮合したまたはシクロヘプタ−縮合した誘導体
であることもできる。これらの複素環は、上述した炭素
環式アリール系と同じ置換分によって置換されていても
よい。
【００２２】このアリール基の系において、好ましい基
は、Ｎ、ＯおよびＳの群からの１〜３個の異種原子を有
しそして(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキ
シ、弗素、Ｃｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、トリフルオロメチル、
ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、
フェノキシ、ベンジルオキシまたはベンジルの群からの
１〜３個の置換分により置換されていてもよい単環式ま
たは二環式の芳香族環系である。これに関連して、特に
好ましいアリール基は、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−
Ｃ4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルま
たはベンジルオキシの群からの１〜２個の置換分により
置換されていてもよいＮ、ＯおよびＳの群からの１〜３
個の異種原子を有する単環式または二環式の芳香族５〜
１０−員環系である。
【００２３】上述したことは、相当するやり方で、アル
キル、シクロアルキルおよびアリールから誘導される２
価の基、例えばアルカンジイル、アルケンジイル、アル
キンジイル、シクロアルカンジイルおよびアリーレンに
適用される。ベンジルオキシカルボニルアミノ、シクロ
ヘキシルメチルカルボニルアミノなどのような新油性の
基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7を有する式Ｉの化合物も、ま
た好ましい。
【００２４】さらに、Ｒ1が、場合によってはＮ、Ｏお
よびＳの群からの１〜４個の異種原子を含有していても
よいそして場合によってはＲ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15
の群からの１個または１個より多くの置換分により置換
されていてもよい４〜１４−員の単環式または多環式の
芳香族または非芳香族環系、例えば
【００２５】
【化２１】
【００２６】
【化２２】 （式中、Ｙ′はＮＲ2、ＯまたはＳである）である式Ｉ
の化合物が好ましい。
【００２７】Ｌ−またはＤ−アミノ酸は、天然または非
天然のアミノ酸である。α−アミノ酸が好ましい。例と
してあげることのできるこれらのアミノ酸は、（Houben
-Weyl, Methoden der organischen Chemie〔Methods of
Organic Chemistry〕, Volume XV／1 and 2, Georg Th
ieme Verlag, Stuttgart, 1974参照)：Ａａｄ、Ａｂ
ｕ、γＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、εＡｃａ、Ａｃｈ、
Ａｃｐ、Ａｄｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌ
ａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌｌ、Ａｍａ、Ａ
ｍｔ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓ
ｐ、Ａｓｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａ
ｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、(Ｃｙｓ)2、Ｃｙｔａ、Ｄａａ
ｄ、Ｄａｂ、Ｄａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、
Ｄｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、
Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧ
ｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈｌｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈＬｙ
ｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈ
ｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、
Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ、Ｌｃｎ、
Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅ
ｔ、Ｍｉｍ、Ｍｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌ
ｙ、Ｏｒｎ、Ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈ
ｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙ
ｒ、Ｐｚａ、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅ
ｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈ
ｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙ
ｒ、Ｖａｌ、第３−ブチルグリシン（Ｔｂｇ）、ネオペ
ンチルグリシン（Ｎｐｇ）、シクロヘキシルグリシン
（Ｃｈｇ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２−
チエニルアラニン（Ｔｈｉａ）、２,２−ジフェニルア
ミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢
酸および２−（ｐ−クロロフェニル）アミノ酢酸；
【００２８】および、さらに：ピロリジン−２−カルボ
ン酸；ピペリジン−２−カルボン酸；１,２,３,４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；デカヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒドロインドー
ル−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−
カルボン酸；２−アザビシクロ〔２.２.２〕オクタン−
３−カルボン酸；２−アザビシクロ〔２.２.１〕−ヘプ
タン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ〔３.１.０〕
ヘキサン−３−カルボン酸；２−アザスピロ〔４.４〕
ノナン−３−カルボン酸；２−アザスピロ〔４.５〕デ
カン−３−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２.２.１〕
ヘプタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；ス
ピロ（ビシクロ〔２.２.２〕オクタン）−２,３−ピロ
リジン−５−カルボン酸；２−アザトリシクロ〔４.３.
０.１6,9〕デカン−３−カルボン酸；デカヒドロシクロ
ヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；デカヒドロシ
クロオクタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；オ
クタヒドロイソインドール−１−カルボン酸；２,３,３
ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール
−２−カルボン酸；２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒ
ドロインドール−２−カルボン酸；テトラヒドロチアゾ
ール−４−カルボン酸；イソキサゾリジン−３−カルボ
ン酸；ピラゾリジン−３−カルボン酸およびヒドロキシ
ピロリジン−２−カルボン酸（これらは場合によっては
置換されていてもよい）（以下の式参照）：
【００２９】
【化２３】 である。
【００３０】上述した基を基礎にした複素環は例えば、
ＵＳ−Ａ−４,３４４,９４９；ＵＳ−Ａ ４,３７４,８
４７；ＵＳ−Ａ ４,３５０,７０４；ＥＰ−Ａ ２９,４
８８；ＥＰ−Ａ ３１,７４１；ＥＰ−Ａ ４６,９５３；
ＥＰ−Ａ ４９,６０５；ＥＰ−Ａ ４９,６５８；ＥＰ−
Ａ ５０,８００；ＥＰ−Ａ ５１,０２０；ＥＰ−Ａ ５
２,８７０；ＥＰ−Ａ ７９,０２２；ＥＰ−Ａ ８４,１
６４；ＥＰ−Ａ ８９,６３７；ＥＰ−Ａ ９０,３４１；
ＥＰ−Ａ ９０,３６２；ＥＰ−Ａ １０５,１０２；ＥＰ
−Ａ １０９,０２０；ＥＰ−Ａ １１１,８７３；ＥＰ−
Ａ ２７１,８６５およびＥＰ−Ａ ３４４,６８２に記載
されている。さらに、アミノ酸は、また、エステルまた
はアミド、例えばメチルエステル、エチルエステル、イ
ソプロピルエステル、イソブチルエステル、第３ブチル
エステル、ベンジルエステル、エチルアミド、セミカル
バジドまたはω−アミノ−(Ｃ2−Ｃ8)−アルキルアミド
として与えることもできる。
【００３１】アミノ酸の官能基は、保護することができ
る。ウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保
護基のような適当な保護基が、Hubbuch, Kontakte (Mer
ck)1979, No.3, 14-23頁およびBuellesbach, Kontakte
(Merck) 1980, No.1, 23-35頁に記載されている。特に
あげることのできる保護基は、Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆ
ｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、
Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ(ＮＯ2)、Ｚ(Ｈａｌn)、
Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、
第３ブチル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚ
ｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔである。
【００３２】式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩
は、特に医薬的に使用できるまたは非毒性の塩である。
これらの塩は、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類
金属、例えばＮａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａを使用してそし
てまた生理学的に許容し得る有機アミン、例えばトリエ
チルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒ
ドロキシエチル）−アミンを使用して、酸性基、例えば
カルボキシルを含有する式Ｉの化合物から形成される。
塩基性基、例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジ
ノ基を含有する式Ｉの化合物は、無機酸、例えば塩酸、
硫酸または燐酸とそしてまた有機カルボン酸またはスル
ホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン
酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはｐ−
トルエンスルホン酸と塩を形成する。
【００３３】式Ｉの新規な化合物は、光学的に活性な炭
素原子を含有することができそしてこれらは相互に独立
してＲまたはＳ配置を有することができる。その結果、
これらの化合物は、純粋なエナンチオマーまたは純粋な
ジアステレオマーの形態でまたはエナンチオマー混合物
またはジアステレオマー混合物の形態で存在することが
できる。純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマー混
合物そしてまたジアステレオマーおよびジアステレオマ
ー混合物の何れも、本発明の要旨の一部である。式Ｉの
新規な化合物は移動できる水素原子を含有することがで
きそしてその結果、異なる互変異性形態で存在すること
ができる。これらの互変異性体もまた本発明の要旨の一
部である。
【００３４】Ａ、ＤまたはＦが、相互に独立して−ＣＲ
2＝ＣＲ3−、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−ま
たは−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−でありそして（または）Ｂが−ＣＲ2
＝ＣＲ3−でありそして（または）ＷがＲ1−Ａ−Ｂ−Ｄ
−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃまたは
【化２４】 である場合は、式Ｉの新規な化合物はＥ／Ｚ異性体混合
物として存在することができる。本発明は、純粋なＥま
たはＺ異性体およびＥ／Ｚ異性体混合物に関する。Ｅ／
Ｚ異性体を包含するジアステレオマーはクロマトグラフ
ィーによって個々の異性体に分離することができる。ラ
セミ体は、キラル相上のクロマトグラフィーによってま
たはラセミ体分割によって２種のエナンチオマーに分離
することができる。
【００３５】Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)、Ｒ1−
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃ、
【化２５】 〔式中、環系
【化２６】 は、ＮおよびＯの群からの１個または２個の異種原子を
含有し、１個の飽和または不飽和であってもよくそして
Ｒ16からの１個または２個の置換分により置換されてい
てもよい〕であり；Ｙが、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ
2−であり；Ｚが、−Ｎ(Ｒ0)、Ｏまたは−ＣＨ2−であ
り；Ａが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6）−アルカン
ジイル、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−Ｎ
Ｒ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、
−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、
−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、
−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ3−
Ｃ8)−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−
Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−(Ｃ5−Ｃ12)−アリー
レン−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、Ｓ(Ｏ)n−、−(Ｃ5−
Ｃ12)−アリーレン−、−ＣＯ−、−(Ｃ5−Ｃ12)−アリ
ーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2、−Ｃ
(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2Ｃ＝
Ｎ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−(Ｃ5−Ｃ12)−アリーレン
−Ｓ(Ｏ)n−〔これらの基は、それぞれの場合におい
て、ＮＲ2により置換されていてもよくそして（また
は）１個または２個の(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイルによ
り置換されていてもよい〕であり；Ｂが、単一の直接的
結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ8)−アリ
ーレン、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＮＲ2−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ
(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｓ(Ｏ)
−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ
Ｒ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｏ
−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−〔これらの基は、それぞれの場合
において、１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイ
ルにより置換されていてもよい〕であり；Ｄが、単一の
直接的結合、(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ8)
−アリーレン、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、
−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2
−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−
ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ
(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)
2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2
−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−
〔これらの基は、それぞれの場合において、１個または
２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−
または(Ｃ5−Ｃ6)−アリーレンにより置換されていても
よい〕であり；Ｅが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ4)−
アルカンジイル、(Ｃ2−Ｃ4)−アルケンジイル、(Ｃ2−
Ｃ4)−アルキンジイル、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1
−Ｃ2)−アルカンジイルまたは(Ｃ1−Ｃ2)−アルカンジ
イルフェニレンであり；Ｆが、Ｄとして定義した通りで
あり；Ｇが、
【００３６】
【化２７】 であり；Ｌが、Ｃ(Ｒ16)またはＮであり；Ｒ0が、Ｈ、
(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、
(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
(Ｃ5−Ｃ12)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1
−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｃ(Ｏ)、
(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)、(Ｃ3−Ｃ8)−シ
クロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)、(Ｃ5−
Ｃ12)−アリール−Ｃ(Ｏ)または(Ｃ5−Ｃ12)−アリール
−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)〔アルキル基は、１個
または１個より多くの弗素により置換されていてもよ
い〕であり；Ｒ1が、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ3−、Ｒ2Ｒ3
Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ−(＝ＮＲ2)−ＮＲ2
または場合によってはＮ、ＯおよびＳの群からの１〜４
個の異種原子を含有していてもよくそして場合によって
は１個または１個より多くのＲ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ
15の群からの置換分により置換されていてもよい４〜１
０−員の単環式または多環式の芳香族または非芳香族環
系であり；
【００３７】Ｒ2およびＲ3が、相互に独立して、Ｈ、場
合によっては１個または１個より多くの弗素により置換
されていてもよい(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−
シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−
Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)
−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＮＲ
9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ12)−ア
リール−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、ＨＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキ
ル−ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ
8Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−、Ｒ8Ｒ
8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−ＮＲ8−または(Ｃ1−Ｃ10)−アルキ
ルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニ
ルであり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、相互に独立し
て、Ｈ、弗素、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ
12)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ12)−シクロアルキル−
(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＳＲ9、Ｒ8
ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ12)−アリー
ル−Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ
(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｎ
(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ
(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)n
Ｒ9、Ｒ8ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ
2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ9であり；Ｒ8が、
Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ12)−シクロアル
キル、(Ｃ5−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−ア
ルキル、(Ｃ5−Ｃ12)アリールまたは(Ｃ5−Ｃ12)−アリ
ール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル〔アルキル基は１個または
１個より多くの弗素により置換されていてもよい〕であ
り；
【００３８】Ｒ9が、単一の直接的結合または(Ｃ1−
Ｃ6)−アルカンジイルであり；Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ
(Ｓ)Ｒ11、Ｓ(Ｏ)nＲ11、Ｐ(Ｏ)Ｒ11 nまたはＮ、Ｏおよ
びＳの群からの１、２、３または４個の異種原子を含有
する４〜８−員の飽和または不飽和の複素環であり；Ｒ
11が、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ12)−
アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ12)−ア
リールオキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ
−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−
(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−
アルコキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキ
ル）アミノ、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−ア
ルキルアミノまたは(Ｃ1−Ｃ6)−ジアルキルアミノカル
ボニルメチルオキシであり；Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ
15が、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１個または
１個より多くの弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−
Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−
Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−
Ｃ12)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)
−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ
(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8Ｎ
Ｒ9、ＨＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ
(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)
Ｒ9、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｒ3)−ＮＲ2−、＝Ｏまたは＝Ｓでありそして基Ｒ12〜
Ｒ15からの２個の隣接置換分は、また一緒になって−Ｏ
ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−または−ＯＣ(ＣＨ3)2
Ｏ−であってもよく；Ｒ16が、Ｈ、場合によっては１個
または１個より多くの弗素により置換されていてもよい
(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、
(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
(Ｃ5−Ｃ12)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1
−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルまたは(Ｃ2
−Ｃ8)−アルキニルであり；ｍが、３、４または５であ
り；ｎが、１または２であり；そしてｐおよびｑが、相
互に独立し０または１である式Ｉの化合物およびその生
理学的に許容し得る塩が好ましい。Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｂ
−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃまた
は
【００３９】
【化２８】 であり；Ｙが、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ2−、好ま
しくはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり；Ｚが、Ｎ(Ｒ0)また
は−ＣＨ2−、好ましくはＮ(Ｒ0)であり；Ａが、単一の
直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、−ＮＲ2−
Ｎ＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ
(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−
ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロア
ルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ
(Ｏ)−ＮＲ2−、(Ｃ5−Ｃ10)−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ
Ｒ2−、−Ｏ−、(Ｃ5−Ｃ10)−アリーレン−、−ＣＯ
−、−(Ｃ5−Ｃ10)−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、
−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−または−
ＣＲ2＝ＣＲ3〔これらの基は、それぞれの場合におい
て、ＮＲ2により置換されていてもよくそして（また
は）１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルによ
り置換されていてもよい〕であり；Ｂが、単一の直接的
結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ6)−アリ
ーレン、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ
−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2
−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｏ−または−ＣＲ2＝ＣＲ3−〔これら
の基は、それぞれの場合において、１個または２個の
(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルにより置換されていてもよ
い〕であり；
【００４０】Ｄが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6)−ア
ルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ6)−アリーレン、−Ｏ−、−Ｎ
Ｒ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、
−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)
−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2
−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−〔こ
れらの基は、それぞれの場合において、１個または２個
の(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルにより置換されていても
よい〕であり；Ｅが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ4)−
アルカンジイルまたは(Ｃ2−Ｃ4)−アルケンジイルであ
り；Ｆが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジ
イル、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−
ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ
−、−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−
ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−
Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−〔これらの基は、それ
ぞれの場合において１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アル
カンジイルにより置換されていてもよい〕であり；
【００４１】Ｇが、
【化２９】 であり；Ｌが、Ｃ(Ｒ16)またはＮであり；Ｒ0が、Ｈ、
(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、
(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
(Ｃ5−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1
−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、
(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキルメチル−Ｃ(Ｏ)−、フェニ
ル−Ｃ(Ｏ)またはベンジル−Ｃ(Ｏ)〔アルキル基は１〜
６個の弗素により置換されていてもよい〕であり;Ｒ
1が、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
Ｒ2)−
【００４２】
【化３０】
【００４３】
【化３１】 （式中、Ｙ′はＮＲ2、ＯまたはＳである）であり；Ｒ2
およびＲ3が、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１
個または１個より多くの、好ましくは１〜６個の弗素に
より置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3
−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル
−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール、(Ｃ
5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｈ2Ｎ、
Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−Ｒ9、Ｒ8ＮＨ
Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)−、
Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)またはＨ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−で
あり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、相互に独立して、
Ｈ、弗素、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)
−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ
1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8
ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−Ｒ9、Ｒ8
ＮＨＲ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ
(Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨ
Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ9、Ｒ8ＮＨＳ
(Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8ＮＨＳ(Ｏ)nＲ9
であり；
【００４４】Ｒ8が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6
−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−シクロアルキ
ル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリールま
たは(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル
〔アルキル基は、１〜６個の弗素原子により置換されて
いてもよい〕であり；Ｒ9が、単一の直接的結合または
(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルであり；Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ
11、Ｓ(Ｏ)nＲ11またはＰ(Ｏ)Ｒ11 nであり；Ｒ11が、Ｏ
Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール
−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ10)−アリールオ
キシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−
Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−
Ｃ4)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコ
キシ、ＮＨ2またはモノ−またはジ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキ
ルアミノであり；Ｒ12、Ｒ13およびＲ14が、Ｈ、場合に
よっては１個または１個より多くの弗素により置換され
ていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シク
ロアルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)
−アルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ10)−ア
リール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8
ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−Ｒ9、Ｒ8
Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ9、Ｈ2
Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−または
＝Ｏでありそして基Ｒ12〜Ｒ14からの２個の隣接置換分
は、また、一緒になって、−ＯＣＨ2Ｏ−または−ＯＣ
Ｈ2ＣＨ2Ｏ−であってもよく；Ｒ16が、Ｈ、１〜６個の
弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)−アルキ
ル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロ
アルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル、フェニル
−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル
であり；ｍが、３、４または５であり；ｎが、１または
２であり；そしてｐおよびｑが、相互に独立して０また
は１である式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得
る塩が特に好ましい。
【００４５】Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)または
Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−ＣＨ＝Ｃであり;Ｙが、Ｃ＝Ｏまたは
Ｃ＝Ｓであり；Ｚが、Ｎ(Ｒ0)であり；Ａが、単一の直
接的結合、(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｎ
＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ
(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−Ｎ
Ｒ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−または−Ｎ＝ＣＲ2
〔これらの基は、それぞれの場合において、ＮＨにより
置換されていてもよくそして（または）１個または２個
の(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイルにより置換されていても
よい〕であり；Ｂが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ4)−
アルカンジイル、フェニレン、ピリジン、チオフェンま
たはフランの２価の基、シクロヘキサンジイル、−Ｃ≡
Ｃ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−または−
ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−〔これらの基は、それぞれの場合にお
いて１個または２個の(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイルによ
り置換されていてもよい〕であり；Ｄが、単一の直接的
結合、(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイル、フェニレン、−Ｏ
−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)
−ＮＲ2−、−Ｒ2Ｎ−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ
(Ｏ)2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−
Ｒ2Ｃ＝Ｎ−〔これらの基は、それぞれの場合におい
て、１個または２個の(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイルによ
り置換されていてもよい〕であり；Ｅが、単一の直接的
結合または(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイルであり；Ｆが、
単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、−Ｏ
−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ
(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2
−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ2−ま
たは−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−〔これらの基は、それぞれの場合に
おいて１個または２個の(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイルに
より置換されていてもよい〕であり；
【００４６】Ｇが、
【化３２】 であり；Ｒ0が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、トリフル
オロメチル、ペンタフルオロエチル、(Ｃ5−Ｃ6)−シク
ロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ2)
−アルキル、場合によってはフェニル基上において置換
されていてもよい場合によっては置換されたフェニルま
たはベンジルであり；Ｒ1が、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)、
【００４７】
【化３３】
【００４８】
【化３４】 （式中、Ｙ′はＮＨ、ＯまたはＳである）であり；Ｒ2
およびＲ3が、相互に独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アル
キル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、
(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアル
キル−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｈ
2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−Ｒ9、Ｒ
8ＮＨＲ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｈ2Ｎ−Ｃ
(＝ＮＨ)またはＨ2Ｃ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−であり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、相互に独立して、Ｈ、弗
素、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−シク
ロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ
6)−アルキルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ10)−アリ
ール−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ
(Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ9またはＲ8Ｃ(Ｏ)Ｎ
ＨＲ9であり；Ｒ8が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ
10−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロア
ルキル−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリー
ルまたは(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキ
ルであり；Ｒ9が、単一の直接的結合または(Ｃ1−Ｃ6)
−アルカンジイルであり；Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11であり；
Ｒ11が、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、フェノキシ、
ベンジルオキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルカルボニルオキ
シ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ
(Ｃ1−Ｃ6−アルキル)アミノであり；Ｒ16が、Ｈ、(Ｃ1
−Ｃ4)−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオ
ロエチル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−
シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、フェニルまた
はベンジルであり；ｎが、１または２であり；そしてｐ
およびｑが、相互に独立して０または１である式Ｉの化
合物およびその生理学的に許容し得る塩が、非常に特に
好ましい。
【００４９】使用した略号。 Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル ＤＣＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジ
ヒドロ−１,２,３−ベンゾトリアジン ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＴＯＴＵ：Ｏ−〔シアノ（エトキシカルボニル）メチレ
ンアミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＲＴ：室温 Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
【００５０】一般に、式Ｉの化合物は、例えば、変換合
成中に、式Ｉから逆合成的に誘導することのできる２個
または３個以上のフラグメントを結合させることによっ
て製造することができる。一般に、式Ｉの化合物を製造
する場合は、合成の間、特定の合成工程において望まし
くは反応または副反応を起こす官能基を、当業者に知ら
れている合成問題に適応した保護基手段によって一時的
にブロックすることが必要である。フラグメント結合の
方法は、以下の例に限定されないけれども、一般に式Ｉ
の化合物を合成するために使用することができる。
【００５１】例えば、ＦがＣ(Ｏ)ＮＲ2である型
【化３５】 の式Ｉの化合物は、式II
【化３６】 （式中、Ｍは、ヒドロキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−ア
ルコキシカルボニル、活性化カルボン酸誘導体、例えば
酸クロライド、活性エステルまたは混合無水物である)
の化合物をＨＮＲ2−Ｇと縮合させることによって製造
することができる。 ２個のフラグメントを縮合させてアミド結合を形成する
ために、有利には、それ自体既知であるペプチド化学の
カップリング法が使用される（例えば、Houben-Weyl, M
ethoden der Organischen Chemie〔Methods of Organic
Chemistry〕,Volume 15/1 and 15/2, Georg Thieme Ve
rlag, Stuttgart, 1974参照）。この目的に対して、一
般に、存在する反応しないアミノ基は、縮合中可逆性の
保護基によって保護することが必要である。同じこと
は、反応に関与しないカルボキシル基に適用され、この
保護基は、好ましくは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ベンジル
または第３ブチルエステルとして使用される。発生され
るアミノ基が、ニトロ基またはシアノ基として存在しそ
してカップリング後水素添加によって形成されるにすぎ
ない場合は、アミノ基保護はもはや必要でない。カップ
リング後、存在する保護基は適当な方法で除去される。
例えば、ＮＯ2基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシ
カルボニル基およびベンジルエステルは、水素添加によ
って除去することができる。第３ブチル型の保護基は酸
性条件下で除去され、一方、９−フルオレニルメチルオ
キシカルボニル基は第二級アミンを使用して除去され
る。
【００５２】
【化３７】 がジオキソ−またはチオオキソ−オキソ−置換されたイ
ミダゾリジン環(ＷはＲ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)であ
る）である式Ｉの化合物は、例えばα−アミノ酸または
Ｎ−置換されたα−アミノ酸または好ましくはそのエス
テル、例えばメチルエステル、エチルエステル、第３ブ
チルエステルまたはベンジルエステル、例えば式III
【化３８】 の化合物を、例えば式Ｕ−Ｅ−Ｆ−Ｇ（式中、Ｕはイソ
シアネート、イソチオシアネートまたはトリクロロメチ
ルカルボニルアミノである）のイソシアネートまたはイ
ソチオシアネートと反応させることによって得ることが
できる。式IV
【００５３】
【化３９】 （式中、Ｖは酸素または硫黄である）の尿素誘導体また
はチオ尿素誘導体が得られる。この誘導体を、酸と一緒
に加熱してエステル官能を加水分解することによって、
型
【化４０】 の式Ｉの化合物に環化する。
【００５４】ＹがＣ＝ＯまたはＣ＝ＳでありそしてＷが
Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)である式Ｉの化合物を製造
する他の方法の例は、式Ｖ
【化４１】 の化合物とホスゲン、チオホスゲンまたは相当する均等
物との反応（S. GoldschmidtおよびM. Wick, Liebigs A
nn. Chem. 575 (1952), 217-231およびC. Tropp,Chem.
Ber. 61 (1928), 1431-1439と同様）である。
【００５５】
【化４２】 が型
【化４３】 （式中、ＹはＣ＝ＯまたはＣ＝ＳでありそしてＷがＲ1
−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃである）の複素環である式
Ｉの化合物は、例えば、次のスキーム１によって製造さ
れる。
【００５６】
【化４４】 式VIIの化合物への式VIの化合物の変換および式VIIIの
化合物への式VIIの化合物の変換は、例えばS. Chung-gi
等、Tetrahedron Lett 1987, 28(33), 3827またはU. Sc
hmidt等、Angew. Chemie 1984, 53と同様に行うことが
できる。
【００５７】式VIIIの化合物を製造する他の選択は、例
えば式VIIの化合物をはじめに酸の影響下において環化
して式XII
【化４５】 の化合物を形成させそしてその後式XIIの化合物を、Hor
ner-Emmons反応においてＲ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝
Ｏと反応させて式VIIIの化合物を形成することからな
る。
【化４６】 が型
【化４７】 （式中、Ｗは
【化４８】 である）の複素環である式Ｉの化合物は、例えば次のス
キーム２によって製造することができる。
【００５８】
【化４９】 式中、Ｑはハロゲン、メシレート、トシレートなどのよ
うな求核的に置換することのできる脱離基である。
【００５９】式Ｘの化合物への式IXの化合物の変換は、
例えば、E. Marinez等、Helv. Chim. Acta 1983, 66
(1), 338またはE. W. Logusch等、J. Org. Chem. 1988,
53(17), 4069と同様に行うことができる。
【化５０】 が型
【化５１】 （式中、ＹはＣ＝ＯまたはＣ＝ＳでありそしてＷは
【化５２】 である）の複素環である式Ｉの化合物は例えば次のスキ
ーム３によって製造することができる。
【００６０】
【化５３】
【００６１】式XIIIの化合物を製造する他の選択は、例
えば式VIIの化合物を、酸の影響下において、環化して
式XIIの化合物を形成しそしてその後式XIIの化合物を、
Horner-Emmons反応において
【化５４】 と反応させて式XIIIの化合物を形成させることからな
る。
【００６２】しかしながら、変換合成中において、個々
の置換分Ｒ1、Ａ、Ｂ、Ｄなどの意義によって、まず第
一に若干の置換分のみを有する複素環式環系を組み立て
そしてそれから例えばフラグメント結合中に残りの置換
分を導入することが有利であり得る。例として実施例１
の化合物の合成をあげることができる。
【００６３】
【化５５】 しかしながら、この一般的原理はこの一つの例に限定さ
れず、一般的に適用できる。
【００６４】Ｒ1−Ａが
【化５６】 または型
【化５７】 の環状グアニルヒドラゾンである式Ｉの化合物は、例え
ば現在の文献からの方法を使用して、例えばN. Desider
i等、Arch. Pharm. 325(1992)773-777またはA. Alves
等、Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 21(1986)297-304
と同様に、例えば
【化５８】 を型Ｏ＝Ｃ(Ｒ2)−のケトンまたはアルデヒドまたは相
当するアセタールまたはケタールと縮合させることによ
って製造される。
【００６５】適当である場合は、上記のグアニルヒドラ
ゾンは、Ｅ／Ｚ異性体混合物として得ることができる。
この異性体混合物は、現在一般に行われているクロマト
グラフィー法を使用して分割することができる。
【００６６】Ｒ1−ＡがＲ−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ2−Ｎ＝Ｃ
(Ｒ2)−または単環または多環を含有する型
【化５９】 の系である式Ｉの化合物は、同様な方法で得ることがで
きる。
【００６７】Ｒ10がＳＯ2Ｒ11である式Ｉの化合物は、
例えば文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der Organi
schen Chemie, Vol. E 12/2, Georg Thieme Verlag, St
uttgart 1985, p. 1058ff参照)から既知の方法によりＲ
10が、ＳＨである式Ｉの化合物を酸化してＲ10がＳＯ3
Ｈである式Ｉの化合物を得ることによって製造される。
それから、直接または相当するスルホン酸ハライドを経
て、エステル化またはアミド結合によってＲ10がＳＯ2
Ｒ11（Ｒ11≠ＯＨ）である式Ｉの化合物を得る。必要な
場合は、分子中の酸化−感受性基、例えばアミノ、アミ
ジノまたはグアニジノ基は、酸化を実施する前に適当な
保護基で保護する。
【００６８】Ｒ10がＳ(Ｏ)Ｒ11である式Ｉの化合物は、
例えばＲ10がＳＨである式Ｉの化合物を相当するスルフ
ィド（Ｒ10はＳ-である）に変換しそして次にこれらを
メタ−クロロ過安息香酸で酸化してスルフィン酸（Ｒ10
はＳＯ2Ｈである）を形成させることによって製造され
る（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
Vol. E 11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985,
p. 618 ff参照)。この酸から文献から知られている方法
を使用して、相当するスルフィン酸エステルまたはアミ
ド（Ｒ10はＳ(Ｏ)Ｒ11(Ｒ11≠ＯＨ）である）を製造す
ることができる。一般に、Ｒ10が、Ｓ(Ｏ)nＲ11（ｎは
１または２である）である式Ｉの化合物を製造するため
の文献（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chem
ie, Vol.E 11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 198
5, p. 618 ffまたはVol. E 11/2, Stuttgart 1985, p.1
055 ff参照)から知られている他の方法も使用すること
ができる。
【００６９】Ｒ10がＰ(Ｏ)Ｒ11 n（ｎは１または２であ
る）である式Ｉの化合物は、文献（Houben-Weyl, Metho
den der Organischen Chemie, Vols. E 1 and E 2, Geo
rg Thieme Verlag, Stuttgart 1982参照)から知られて
いる方法を使用して適当なプレカーサーから合成され
る。標的分子に適応した合成方法が選択される。
【００７０】Ｒ10がＣ(Ｓ)Ｒ11である式Ｉの化合物は、
文献（Houben-Weyl, Methoden derOrganischen Chemie,
Vol. E 5/1 and E 5/2, Georg Thieme Verlag, Stuttg
art1985参照）から知られている方法を使用して製造す
ることができる。
【００７１】Ｒ10がＳ(Ｏ)nＲ11（ｎは１または２であ
る）、Ｐ(Ｏ)Ｒ11 n（ｎは１または２である）またはＣ
(Ｓ)Ｒ11である式Ｉの化合物は、また、上述したような
フラグメント結合によって製造することもできる。この
方法は、例えば式ＩのＥ−Ｆ−Ｇが例えば（商業的に入
手できる）アミノスルホン酸、アミノスルフィン酸、ア
ミノホスホン酸またはアミノホスフィン酸またはその誘
導体例えばエステルまたはアミドを含有する場合に、有
利である。
【００７２】Ｒ1−Ａが、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−Ｎ
(Ｒ2)−Ｃ(Ｏ)−または型
【化６０】 の環状アシルグアニジンである式Ｉの化合物は、例えば
ＷがＱ(Ｏ)Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)−またはＱ(Ｏ)Ｃ−Ｂ
−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃまたは
【化６１】 でありそしてＱが容易に求核的に置換することのできる
脱離基である式Ｉの化合物を型
【化６２】 の相当するグアニジン（誘導体）または型
【化６３】 の環状グアニジン（誘導体）と反応させることによって
製造することができる。
【００７３】型Ｑ(Ｏ)Ｃ（式中、Ｑはアルコキシ基、好
ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ基、
メチルチオ基、２−ピリジルチオ基または窒素複素環、
好ましくは１−イミダゾリルである）の上記活性化酸誘
導体は、それ自体既知の方法で、基礎となるカルボニル
クロライド（ＱはＣｌである）から有利に得られる。後
者の化合物は、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオ
ニルを使用して基礎となるカルボン酸（ＱはＯＨであ
る）から製造することができる。
【００７４】カルボニルクロライド（ＱはＣｌである）
のほかに、型Ｑ(Ｏ)Ｃ−の他の活性化酸誘導体は、ま
た、それ自体既知の方法で、基礎となるカルボン酸（Ｑ
はＯＨである）から直接製造することもできる。例え
ば、メチルエステル（ＱはＯＣＨ3である）は、メタノ
ール中のガス状ＨＣｌで処理することによって得られ、
イミダゾリド（Ｑは１−イミダゾリルである）はカルボ
ニルジイミダゾールで処理することによって得られ〔St
aab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962）
参照〕そして混合無水物（Ｑは、Ｃ2Ｈ5ＯＣ(Ｏ)Ｏまた
はＴｏｓＯである）は、不活性溶剤中トリエチルアミン
の存在下でそれぞれＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシ
ルを使用して得られる。カルボン酸は、また、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）またはＯ−〔（シ
アノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,
１,３,３−テトラメチルウロウニウム−テトラフルオロ
ボレート(“ＴＯＴＵ")〔WeissおよびKrommer, Chemike
r Zeitung 98, 817(1974)〕およびペプチド化学におい
て慣用されている他の活性化試薬を使用して活性化する
こともできる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造す
る一連の適当な方法は、J. March, Advanced Organic C
hemistry, Third Edition(John Wiley & Sons, 1985),
p 350における引用文献に記載されている。
【００７５】型Ｑ(Ｏ)Ｃ−の活性化カルボン酸誘導体と
それぞれのグアニジン（誘導体）との反応は、それ自体
既知の方法で、プロトン性または非プロトン性の極性の
不活性有機溶剤中で行われる。これに関連して、メチル
エステル（ＱはＯＭｅである）をそれぞれのグアニジン
と反応させる場合に、２０℃〜溶剤の沸騰温度の温度に
おけるメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが価
値あることが証明された。型Ｑ(Ｏ)Ｃ−の化合物と塩で
ないグアニジンとの大部分の反応は、非プロトン性の不
活性溶剤、例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンおよびジオ
キサン中で有利に実施される。しかしながら、塩基（例
えばＮａＯＨ）を使用する場合は、水もまた、Ｑ(Ｏ)Ｃ
−をグアニジンと反応させる場合の溶剤として使用する
ことができる。
【００７６】ＱがＣｌである場合は、反応は、ハロゲン
化水素酸を結合および除去する目的のための酸捕捉剤の
存在下で、例えば過剰のグアニジン（誘導体）の形態に
おいて有利に実施される。
【００７７】Ｒ1−ＡがＲ2−Ｃ(＝ＮＲ)−Ｎ(Ｒ2)−Ｃ
(Ｏ)−または単環または多環を含有する型
【化６４】 の系である式Ｉの化合物は、同様な方法で得ることがで
きる。
【００７８】Ｒ1−Ａが、型Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−Ｎ
Ｒ2−Ｓ(Ｏ)n（式中、ｎは１または２である）または
【化６５】 （式中、ｎは１または２である）のスルホニルグアニジ
ンまたはスルフォキシルグアニジンである式Ｉの化合物
は、文献から既知の方法を使用して、S. Birtwell等、
J. Chem. Soc.(1946)491またはHouben Weyl, Methoden
der Organischen Chemie, Vol. E 4, Glorg Thieme Ver
lag, Stuttgart 1983, p.620 ffと同様に、Ｒ2Ｒ3Ｎ−
Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ2Ｈまたは
【化６６】 をＷがＱ−Ｓ(Ｏ)n−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)−またはＱ−Ｓ
(Ｏ)n−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃまたは
【化６７】 でありそしてＱが例えばＣｌまたはＮＨ2である式Ｉの
スルフィン酸誘導体またはスルホン酸誘導体と反応させ
ることによって製造される。
【００７９】Ｒ1−Ａが、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ2−Ｓ
(Ｏ)n（ｎは１または２である）または単環または多環
を含有する型
【化６８】 （式中、ｎは１または２である）の系である式Ｉの化合
物は、同様な方法で得ることができる。
【００８０】Ａが−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2、−ＮＲ2−
Ｃ(Ｏ)Ｏ−または−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−でありそしてＲ1
がＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)または上
述したそして上述したように置換されていてもよい４〜
１４員の単環式または多環式の芳香族または非芳香族環
系である式Ｉの化合物は、例えばまず第一に、ＷがＱ−
Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)−またはＱ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃま
たは
【化６９】 でありそしてＱが、ＨＮＲ2−、ＨＯまたはＨＳ−であ
る式Ｉの化合物を、使用される炭酸誘導体によって−２
０℃と溶剤の沸点との間の温度、好ましくは０℃と６０
℃との間の温度で、使用される試薬に対して不活性であ
る溶剤、好ましくはＤＭＦ、ＴＨＦまたはトルエン中
で、適当な炭酸誘導体、好ましくはホスゲン、ジホスゲ
ン（クロロギ酸トリクロロメチル）、トリホスゲン（ビ
ス（トリクロロメチル）カーボネート）、クロロギ酸エ
チル、クロロギ酸ｉ−ブチル、ビス−（１−ヒドロキシ
−１−Ｈ−ベンゾトリアゾル）カーボネートまたはＮ,
Ｎ′−カルボニルジイミダゾールと反応させて、Ｗが
【化７０】 であり、Ｒが−ＮＲ2−、−Ｏ−または−Ｓ−でありそ
してＱ′が塩素、エトキシ、イソブトキシ、ベンゾトリ
アゾール−１−オキシまたは１−イミダゾリルである式
Ｉの置換された炭酸誘導体を形成することによって製造
される。
【００８１】これらの誘導体とＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)
−ＮＲ2ＨまたはＲ2−Ｃ（＝ＮＲ2)−ＮＲ2Ｈまたは単
環または多環を含有する型
【化７１】 の系との反応は、アシルグアニジン（誘導体）の製造に
関連して上述したように行われる。
【００８２】ＦがＲ2Ｎ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2またはＲ2Ｎ−
Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2である式Ｉの化合物は、例えば、文献か
ら知られている方法を使用して型
【化７２】 の化合物をイソシアネートＯＣＮ−Ｇまたはイソチオシ
アネートＳＣＮ−Ｇと反応させることによって製造され
る。
【００８３】ＦがＣ(Ｏ)ＮＲ2、−ＳＯ2ＮＲ2−または
−Ｃ(Ｏ)Ｏ−である式Ｉの化合物は、文献から知られて
いる方法によって、例えば
【化７３】 （ＱはＯＨ、Ｃｌ、ＯＭｅなどのような求核的に容易に
置換することのできる脱離基である）をＨＲ2Ｎ−Ｇま
たはＨＯ−Ｇと反応させることによって得ることができ
る。
【００８４】Ｒ1−Ａが型
【化７４】 の単環または多環からなる式Ｉの化合物は、例えば文献
〔例えばA. F. Mckay等、J. Med. Chem. 6(1963)587, M.
N. Buchman等、J. Am. Chem. Soc. 71(1949),766, F.
Jung等、J. Med. Chem. 34(1991)1110またはG. Sorba
等、Eur. J. Med.Chem. 21(1986), 391参照〕から知ら
れている方法を使用して、ＷがＨＲ2Ｎ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ
16)−またはＨＲ2Ｎ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃまたは
【化７５】 である式Ｉの化合物を型
【化７６】 （式中、ＸはハロゲンまたはＳＨ、ＳＣＨ3、ＳＯＣ
Ｈ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ3ＨまたはＨＮ−ＮＯ2のような
求核的に置換することのできる脱離基である）の単環ま
たは多環と反応させることによって製造することができ
る。
【００８５】Ｒ1−Ａが型
【化７７】 の単環または多環からなる式Ｉの化合物は、例えば文献
〔例えば、T. Hiroki等、Synthesis(1984)703またはM.
Purkayastha等、Indian J. Chem. Sect. B30(1991)64
6〕から知られている方法を使用して、ＷがＨＲ2Ｎ−Ｂ
−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)−またはＨＲ2Ｎ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝
Ｃまたは
【化７８】 である式Ｉの化合物を型
【化７９】 （式中、Ｘは−ＳＣＨ3のような脱離基である）の化合
物と反応させることによって製造することができる。
【００８６】Ｒ1−Ａがビス−アミノトリアゾールまた
はビス−アミノオキサジアゾール基である式Ｉの化合物
は、例えばP. J. Garrett等、Tetrahedron 49(1993)165
またはR. Lee Webb等、J. Heterocyclic Chem. 24(198
7)275に記載されているようにして、次の反応順序によ
って製造することができる。
【００８７】
【化８０】 文献から知られている製造方法は、例えば、J. March,
Advanced Organic Chemistry, Third Edition(John Wil
ey & Sons, 1985)に記載されている。
【００８８】式Ｉの化合物およびこれらの化合物の生理
学的に許容し得る塩は、単独でまたは相互の混合物とし
てまたは経腸的または非経口的使用を可能にしそして慣
用の医薬的に問題のない担体物質および補助物質のほか
に活性成分として式Ｉの化合物またはその塩の少なくと
も１種の化合物の有効量を含有する医薬製剤の形態にお
いて医薬として動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに
投与することができる。製剤は普通、治療的に活性な物
質約０.５〜９０重量％を含有する。
【００８９】医薬は、例えばピル、錠剤、ラッカー錠
剤、被覆錠剤、顆粒、硬質ゼラチンカプセル、硬質ゼラ
チンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液
またはエーロゾル混合物の形態で経口的に投与すること
ができる。しかしながら、投与はまた、例えば坐剤の形
態で直腸的に、例えば注射用溶液、注入溶液、ミクロカ
プセルまたはロッドの形態で非経口的に、例えば軟膏ま
たはチンキの形態で経皮的にまたは、例えば鼻用スプレ
ーの形態で鼻的に投与することができる。
【００９０】医薬製剤は、医薬的に不活性な無機または
有機担体物質を使用して、それ自体既知の方法で製造さ
れる。例えば、ラクトース、とうもろこし澱粉またはそ
の誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、
ピル、錠剤、被覆錠剤および硬質ゼラチンカプセルの製
造に対して使用することができる。軟質ゼラチンカプセ
ルおよび坐剤に対する担体物質の例は、脂肪、ワック
ス、半固体および液状のポリオール、天然または硬化油
などである。溶液およびシロップの製造に対する適当な
担体物質の例は、水、シュクロース、転化糖、グルコー
ス、ポリオールなどである。注射用溶液を製造するため
の適当な担体物質は、水、アルコール、グリセロール、
ポリオール、植物油などである。ミクロカプセル、移植
片またはロッドに対する適当な担体物質は、グリコール
酸および乳酸からなる混合重合体である。
【００９１】活性化合物および担体物質のほかに、医薬
製剤は、また、充填剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑走
剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘味剤、染料、
風味剤または芳香剤、粘稠化剤、希釈剤および緩衝物
質、そしてまた、浸透圧を変化する塩、被覆剤または抗
酸化剤のような添加剤を含有することができる。医薬製
剤は、式Ｉの化合物またはその生理学的に許容し得る塩
の２種または３種以上の化合物を含有することができ
る。医薬製剤は、さらに、式Ｉの少なくとも１種の化合
物のほかに、１種または２種以上の異なる治療的に活性
な化合物を含有することができる。
【００９２】投与量は、広い範囲内で変化することがで
きそしてそれぞれの個々の場合における個々の情況に調
節しなければならない。
【００９３】経口的投与の場合において、一日当たりの
投与量は、有効な結果を達成するのに、体重１kg当たり
０.０１〜５０mg／kg、好ましくは０.１〜５mg／kg、好
ましくは０.３〜０.５mg／kgである。一方、静脈内投与
の場合においては、一日当たりの投与量は、一般に体重
１kg当たり約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.０
５〜１０mg／kgである。比較的多量を投与する場合は、
一日当たりの投与量は、いくつかの、例えば、２、３ま
たは４つの投与量に分割することができる。適当である
場合は、個々の応答によって、一日当たりの投与量を上
方または下方に広げることが必要である。
【００９４】
【実施例】生成物は、質量スペクトルおよび（または）
ＮＭＲスペクトルによって特徴づけた。
【００９５】実施例１ (２Ｓ)−ベンゾイルカルボニルアミノ−３−〔２−((４
Ｓ)−（３−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸
（１.８）
【化８１】 合成は、次の反応順序によって実施した。
【化８２】 １ａ） （２Ｓ）−２−アミノ−５−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノペンタン酸メチル塩酸塩（１.２） 氷で冷却しながらそしてアルゴン雰囲気下において、塩
化チオニル２４０mlを無水のメタノール３００mlに滴加
し、その後（２Ｓ）−２−アミノ−５−ベンジルオキシ
カルボニルアミノペンタン酸（１.１）４０ｇ（１５０
ミリモル）を加えそして混合物を、室温で３時間そして
４℃で一夜反応させる。溶液を、メチル第３ブチルエー
テルに注加し、溶剤を傾瀉分離しそして残留物を、ジエ
チルエーテルと一緒にすりつぶす。吸引濾去後、（１.
２）２９.１４ｇ（６１％）を無色の固体として得た。 １ｂ） ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（２
Ｓ）−（３−エトキシカルボニルメチル尿素）ペンタン
酸メチル（１.３） ０℃でそして撹拌しながら、イソシアネート酢酸エチル
３.８３ｇ（２９.７ミリモル）そしてそれからトリエチ
ルアミン３ｇ（２９.７ミリモル）を、ジクロロメタン
／テトラヒドロフラン（２：１）１５０ml中の化合物
（１.２）９.４１ｇ（２９.７ミリモル）の溶液に滴加
する。０℃で３０分後に、氷浴を除去しそして反応混合
物を、室温でさらに１.５時間撹拌する。真空中で溶剤
を除去した後、残留物を、酢酸エチルを使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクシ
ョンを濃縮しそして残留物をエーテルと一緒にすりつぶ
しそして吸引濾去する。（１.３）１１.０２ｇ（８３
％）が無色の固体として得られた。
【００９６】１ｃ） 〔（４Ｓ）−（３−アミノプロピ
ル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢
酸塩酸塩（１.４） （１.３）１０.４ｇ（４２.９ミリモル）を、６Ｎ塩酸
１００mlと一緒に４５分加熱還流する。溶液を濃縮し、
水を残留物に加えそして全体を凍結乾燥する。（１.
４）７.１ｇ（６６％）が無色の固体として得られた。 １ｄ） 〔（４Ｓ）−（３−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２,５
−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸塩酸塩
（１.５） （１.４）４００mg（１.５９ミリモル）および２−（メ
チルメルカプト）−２−イミダゾリン塩酸塩３８８mg
（１.５９ミリモル）をＨ2Ｏ ５mlに溶解する。混合物
を、１Ｎ ＮａＯＨでpH９に調節しそして１Ｎ ＮａＯＨ
を加えることにより溶液のpHを９に維持しながら６０℃
で２.５時間加熱する（１Ｎ ＮａＯＨの全消費：３.４m
l）。反応混合物を室温で３日間放置し、pHを１Ｎ ＨＣ
ｌで１に調節し、溶剤を真空中で除去しそして残留物
を、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＝９／１を使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクション
を、濃縮しそして凍結乾燥する。（１.５）２３０mg
（４５％）が無色の粉末として得られた。
【００９７】１ｅ） （２Ｓ）−３−アミノ−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸第３ブチル
（１.６） （２Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノプロピオン酸１０ｇ（４２ミリモル）を、ジオキ
サン１００ml、イソブチレン１００mlおよび濃Ｈ2ＳＯ4
８mlからなる混合物中において、オートクレーブ中で
２０気圧のＮ2圧力下で３日間振盪する。過剰のイソブ
チレンを送風除去しそしてジエチルエーテル１５０mlお
よびＮａＨＣＯ3の飽和溶液の飽和溶液１５０mlを、残
留溶液に加える。相を分離しそして水性相を、それぞれ
の場合において１００mlのジエチルエーテルで２回抽出
する。合した有機相を、Ｈ2Ｏ ２×１００mlで洗浄しそ
してＮａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶剤を真空中で除去した
後に、（１.６）９.５８ｇ（７８％）が淡黄色の油とし
て得られた。 １ｆ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−〔２−((４Ｓ)−（３−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕
プロピオン酸第３ブチル（１.７） （１.５）２００mg（０.７ミリモル）およびＨＯＯＢｔ
１１４mg（０.７ミリモル）を、ＤＭＦ ５mlに懸濁し
そしてＤＣＣＩ １５４mg（０.７ミリモル）を０℃で加
える。混合物を０℃で１時間そしてＲＴで１時間撹拌し
そしてそれから、（１.６）２０６mg（０.７ミリモル）
を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌しそしてＲＴで一夜
放置する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジク
ロロメタン／メタノール／氷酢酸／水＝８／２／０.２
／０.２を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理する。濃縮および凍結乾燥後、（１.７）１０５mg
（２７％）が無色の固体として得られた。 １ｇ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−〔２−((４Ｓ)−（３−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾール−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−アセチルアミ
ノ〕プロピオン酸（１.８） （１.７）１０５mg（０.１８８ミリモル）を、９０％ト
リフルオロ酢酸２mlおよび１,２−ジメルカプトエタン
０.２mlの均質な溶液に溶解しそして溶液を、ＲＴで１
時間放置する。真空中で濃縮した後、残留物を、ジエチ
ルエーテルと水との間に分配しそして水性相を凍結乾燥
する。Ｈ2Ｏ／ｎ−ブタノール／ＨＯＡｃ＝４３／４.３
／３.５を使用してセファデックスR ＬＨ２０上でクロ
マトグラフィー処理しそして次に凍結乾燥した後、
（１.８）４５mg（４８％）を無色の固体として得た。
【００９８】実施例２ ３−〔２−((４Ｓ)−(３−（５−アミノ−２Ｈ−〔１.
２.４〕トリアゾール−３−イルアミノ)プロピル)−２,
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミ
ノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピ
オン酸（２.５）
【化８３】 合成は、次の反応順序によって実施した。
【化８４】 ２ａ） 〔(４Ｓ)−(３−第３ブトキシカルボニルアミ
ノプロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−
イル〕酢酸（２.１） （１.４）６ｇ（２３.８４ミリモル）を、ＴＨＦ／Ｈ2
Ｏ＝２／１ ３５０mlに溶解する。溶液のpHを、０℃で
１Ｎ ＮａＯＨで１０.５に調節し、ジ第３ブチルジカー
ボネート６.２４ｇ（２８.６１ミリモル）を加えそして
溶液のpHを、１ＮＮａＯＨの添加により９と１０.５と
の間に維持する。溶液を０℃で１時間撹拌しそして４℃
で一夜放置する。pHを燐酸塩緩衝剤で４に調節しそして
溶剤を真空中で除去する。残留物をメタノール中におい
てすりつぶしそしてこの混合物を濾過しそして濾液を濃
縮する。ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／氷酢酸／水＝７／
３／０.３／０.３を使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理した後、（２.１）の粘稠なシロップを得
た。 ２ｂ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−〔２−((４Ｓ)−（３−第３ブトキシカルボニルア
ミノプロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−イ
ル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（２.
２） （２.１）２.８ｇ（８.９ミリモル）およびＨＯＯＢｔ
１.４５ｇ（８.９ミリモル）を、ＤＭＦ ５０mlに溶解
しそしてＤＣＣＩ １.９５ｇ（８.９ミリモル）を０℃
で加える。０℃で１時間そしてＲＴで１時間後に、
（１.６）２.６ｇ（８.９ミリモル）を加えそして反応
混合物を、ＲＴで２時間撹拌しそしてＲＴで一夜放置す
る。濾過後、濾液を濃縮しそして残留物を、Ｈ2Ｏと酢
酸エチルとの間に分配し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥
し、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、酢酸エチル
／ヘブタン（９／１〜６／４）を使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理して、（２.２）２.９８ｇ
（５７％）を得た。
【００９９】２ｃ） ３−〔２−((４Ｓ)−（３−アミ
ノプロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−
イル）アセチルアミノ〕−（２Ｓ）−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノプロピオン酸（２.３） （２.２）２.９ｇ（４.９ミリモル）を、ジクロロメタ
ン２０ml、トリフルオロ酢酸９.８mlおよびトリエチル
アミン２.３５mlからなる混合物に溶解する。ＲＴで３.
５時間後に、混合物を濃縮しそしてそれから凍結乾燥す
る。残留物をジエチルエーテル中ですりつぶし、乾燥
し、小量のメタノール中で結晶化しそしてエーテルと一
緒にすりつぶす。（２.３）１.３４ｇ（５０％）が無色
の固体として得られた。 ２ｄ） ３−〔２−((４Ｓ)−４−(３−（フェノキシ−
Ｎ−シアノイミノカルボニルアミノ）プロピル)−２,５
−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミ
ノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピ
オン酸（２.４） （２.３）４００mg（０.７３ミリモル)を、ＤＭＦ １０
mlに溶解する。トリエチルアミン０.１４ml次いでＤＭ
Ｆ ２ml中のシアノカルバミン酸ジフェニル１９０.７mg
（０.８ミリモル）を加える。混合物をＲＴで２時間撹
拌した後に、溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸
の５％溶液５０mlに溶解しそしてこの溶液を凍結乾燥し
た。メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理した後に、（２.４）２６０mg（６１％）を
得た。 ２ｅ） ３−〔２−((４Ｓ)−(３−（５−アミノ−２Ｎ
−〔１.２.４〕トリアゾール−３−イルアミノ）プロピ
ル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセ
チルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノプロピオン酸（２.５） （２.４）２６０mg（０.４５ミリモル）を、イソプロパ
ノール１０mlに懸濁しそしてそれからトリエチルアミン
６２.４μｌ（０.４５ミリモル）を加える。ヒドラジン
２８.５μｌ（０.５８５ミリモル）を加えそして混合物
を１０時間加熱還流する。それから、それをＲＴで一夜
放置し、その後沈殿を吸引濾去しそしてブタノール、Ｔ
ＨＦおよびエーテルで洗浄する。Ｈ2Ｏ／ｎ−ブタノー
ル／ＨＯＡｃ＝４３／４.３／３.５を使用してセファデ
ックスR ＬＨ ２０上でクロマトグラフィー処理した後
に、（２.５）８０mg（３４％）を、無色の固体として
得た。
【０１００】実施例３ （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
〔((４Ｓ)−（グアニジノアシルアミノメチル）−２,５
−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミ
ノ〕プロピオン酸（３.１１） 合成は、次の反応順序によって実施した。
【化８５】 ３ａ） (２Ｓ)，３−ジアミノプロピオン酸メチルジ塩
酸塩（３.２） 塩化チオニル３５mlを、−１５℃でそしてアルゴン雰囲
気下で、無水のメタノール６０mlに滴加し、その後、
(２Ｓ)，３−ジアミノプロピオン酸塩酸塩（３.１）２
５ｇ（２４０ミリモル）およびさらにメタノール１００
mlを加える。室温で１６時間撹拌した後に、混合物を４
時間加熱還流する。溶液をジイソプロピルエーテルに注
加し、溶剤を傾瀉分離しそして残留物を、メタノールを
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
生成物フラクションを濃縮しそして残留物をジイソプロ
ピルエーテルと一緒にすりつぶす。沈澱を吸引濾去しそ
してパラフィン上で乾燥した後、（３.２）２６.３ｇ
（５７％）を、淡黄色の固体として得た。 ３ｂ） （２Ｓ)−アミノ−３−第３ブトキシカルボニ
ルアミノプロピオン酸メチル塩酸塩（３.３） トリエチルアミン７５.８mlを、−７８℃で、ジクロロ
メタン４.４リットル中の（３.２）２６ｇ（２２０ミリ
モル）の懸濁液に加え、その後、ジクロロメタン２２０
ml中のジ第３ブチルジカーボネート２６.７８ｇ（１２
３ミリモル）の溶液を、滴加し、混合物を０℃に加温し
そしてそれからこの温度で１.５時間撹拌する。反応混
合物を濃縮しそして残留物を、酢酸エチル／メタノール
＝２０／１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理する。（３.３）１５.６７ｇ（５８％）を、淡黄
色のシロップとして得た。
【０１０１】３ｃ） （２Ｓ）−エチルオキシカルボニ
ルメチルアミノカルボニルアミノ−３−第３ブトキシカ
ルボニルアミノプロピオン酸メチル（３.４） イソシアネート酢酸エチル５.１３ml（４５.８ミリモ
ル）を、テトラヒドロフラン１００ml中の化合物（３.
３）１０ｇ（４５.８ミリモル）の懸濁液に滴加しそし
て混合物を室温で３時間撹拌し、溶剤を真空中で除去し
そして残留物を、酢酸エチル／メタノール＝２０／１を
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
（３.４）１３.４４ｇ（８５％）を、淡黄色の油として
得た。 ３ｄ） ２−〔(４Ｓ）−（アミノメチル）−２,５−ジ
オキソイミダゾリジン〕酢酸塩酸塩（３.５） （３.４）１３.２ｇ（３４ミリモル）を６Ｎ塩酸１５０
mlと一緒に４５分加熱還流する。溶液を濃縮しそして残
留物を凍結乾燥する。ジクロロメタン／メタノール＝７
／３を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
しそして生成物フラクションを凍結乾燥した後、（３.
５）６.４ｇ（８４％）を、無色の固体として得た。
【０１０２】３ｅ） ２−〔(４Ｓ）−（第３ブトキシ
カルボニルアミノメチル）−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン〕酢酸（３.６） １０.５のpHに達するまで、１Ｎ ＮａＯＨを０℃でテト
ラヒドロフラン／水＝２／１ ３００ml中の（３.５）
４.４ｇ（１９.７ミリモル）の溶液に加え（消費：２６
ml）、ジ第３ブチルジカーボネート５.１６ｇ（２３.６
ミリモル）を加えそしてpHを、１Ｎ ＮａＯＨの添加に
よって９.５と１０.５との間に維持する。０℃で１時間
そして室温で２時間の後に、混合物を４℃で一夜放置
し、それから、pHを１Ｎ ＨＣｌで７に調節しそして次
に燐酸塩緩衝液で４.１に調節する。溶剤を真空中で除
去しそして残留物をメタノールと一緒にすりつぶし、こ
の混合物を濾過しそして濾液を濃縮しそして残留物を、
ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝８／２／０.
２／０.２を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして凍結乾
燥する。（３.６）の収量：３.６ｇ（６４％）。無色の
固体。 ３ｆ） ３−アミノ−（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノプロピオン酸メチル塩酸塩（３.７） 塩化チオニル７.４ml（１００.８ミリモル）を−１５℃
において、無水メタノール５０mlに滴加する。３−アミ
ノ−（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピ
オン酸塩酸塩１２ｇ（５０.４ミリモル）次いで無水の
メタノール４０mlを加える。−１５℃で４５分そして室
温で２０時間撹拌した後に、反応混合物をジイソプロピ
ルエーテルに注加しそして沈澱を吸引濾去しそして高真
空下で乾燥する。（３.７）１４.１８ｇ（９８％）が無
色の固体として得られた。
【０１０３】３ｇ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−〔((４Ｓ)−（第３ブトキシカルボニ
ルアミノメチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸メチル（３.
８） ＨＯＯＢｔ ８４８mg（５.２ミリモル）そしてそれか
ら、ＤＣＣＩ １.１４４ｇ（５.２ミリモル）を、０℃
で、無水のＤＭＦ ２０ml中の（３.６）１.５ｇ（５.２
ミリモル）の溶液に加える。０℃で１時間そして室温で
１時間撹拌した後に、（３.７）１.５ｇ（５.２ミリモ
ル）およびＮ−エチルモルホリン０.６７mlを加えそし
て混合物を室温で３時間撹拌する。沈澱を濾去しそして
濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルにとりそしてこの溶
液を、順次に、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液、ＫＨＳＯ4／Ｋ
2ＳＯ4溶液および水で洗浄し、そして有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥する。濾過および真空中における溶剤の
除去後、残留物を酢酸エチル／ヘプタン＝６／４〜酢酸
エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理しそして（３.８）１.７５ｇ（６５％）を得た。 ３ｈ） ３−〔((４Ｓ)−（アミノメチル）−２,５−ジ
オキソイミダゾリジン−１−イル）−アセチルアミノ〕
−（２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオ
ン酸メチルトリフルオロ酢酸塩（３.９） （３.８）１.７ｇ（３.２６ミリモル）を、ジクロロメ
タン６.７ml、トリフルオロ酢酸３.３mlおよびトリエチ
ルシラン０.７８ml中において、室温で４時間撹拌す
る。溶液を、ジエチルエーテルに注加しそして沈澱を濾
去する。（３.９）１.５４ｇ（８８％）が無色の固体と
して得られた。
【０１０４】３ｉ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−〔((４Ｓ)−（グアニジノアシルアミ
ノ−メチル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−
イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸メチル（３.１
０） トリエチルアミン０.１２mlを、無水のＤＭＦ １０ml中
の（３.９）５００mg（０.９３ミリモル）の溶液に加
え、その後、無水のＤＭＦ １０ml中のカルボニルジイ
ミダゾール１５２mg（０.９３ミリモル）の溶液を０℃
で加える。室温で４時間撹拌した後に、グアニジン８９
mg（１.８６ミリモル)を加えそして混合物を室温で２時
間撹拌し、それから溶剤を真空中で除去しそして残留物
を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝８.５／
１.５／０.１５／０.１５を使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮
しそして凍結乾燥した後、(３.１０)３００mg(６４％）
を、無色の固体として得た。 ３ｊ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−〔((４Ｓ)−（グアニジノアシルアミノメチル）−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
アミノ〕プロピオン酸（３.１１） (３.１０)１８０mg(０.３２ミリモル)を、ジオキサン／
水／トリエチルアミン＝１／１／１からなる混合物に溶
解する。室温で１６時間の後に、混合物を回転蒸発にう
けしめ、その後、残留物を水で処理しそして凍結乾燥す
る。凍結乾燥からの残留物をジクロロメタン／メタノー
ル／酢酸／水＝８／２／０.２／０.２を使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクシ
ョンを回転蒸発にうけしめそして残留物を水で処理しそ
して凍結乾燥する。それからこの凍結乾燥からの残留物
を、酢酸エチルおよびジエチルエーテルと一緒にすりつ
ぶす。吸引濾去した後、(３.１１)６２mg（３９％)を、
無色の固体として得た。 ＥＳ（＋）−ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１０５】実施例４ (２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
〔((４Ｓ）−（３−（２−ピリジルアミノ）プロピル）
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチ
ルアミノ〕プロピオン酸（４.２） 合成は、次の反応順序によって実施した。
【化８６】 ４ａ） ２−〔（４Ｓ）−（３−ピリミジルアミノ）プ
ロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン〕酢酸（４.
１） ＤＭＦ ９ml中の（１.４）１ｇ（４ミリモル）、２−ブ
ロモピリミジン６３２mg（４ミリモル）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）２.０４ml（１２ミ
リモル）の混合物を、８０℃で２６時間加熱する。溶剤
を真空中で除去しそして残留物を、ジクロロメタン／メ
タノール／酢酸／水＝８／２／０.２／０.２を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フ
ラクションを濃縮しそして（４.１）１４４mg（１２
％）を、無色の固体として得た。 ４ｂ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−〔((４Ｓ）−（３−（２−ピリミジルアミノ）プロ
ピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）
アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（４.２） ＤＣＣＩ ９７mg（０.４４ミリモル）を、ＤＭＦ ５ml
中の（４.１）１２８mg（０.４４ミリモル）、（１.
６）１２８mg（０.４４ミリモル）、ＨＯＢｔ ６０mg
（０.４４ミリモル）およびＮ−エチルモルホリン０.０
３５mlの溶液に加える。０℃で１時間そして室温で１６
時間後に、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジク
ロロメタン／メタノール／酢酸／水＝９.５／０.５／
０.０５／０.０５を使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理する。（４.２）１８０mg（７２％）を得
た。 ４ｃ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−〔((４Ｓ）−（３−（２−ピリミジルアミノ）プロ
ピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）
アセチルアミノ〕プロピオン酸（４.３） （４.２）１７０mg（０.３ミリモル）を、９０％トリフ
ルオロ酢酸２mlおよび１,２−ジメルカプトエタン０.２
mlからなる混合物に溶解する。室温で１時間後に、混合
物をジエチルエーテルを加えそして沈澱を遠心分離し、
ジエチルエーテルに再懸濁しそして再び遠心分離する。
水に溶解しそして凍結乾燥した後、残留物を、水／ブタ
ノール／酢酸＝４３／４.３／３.５を使用してセファデ
ックスＬＨ ２０上でクロマトグラフィー処理した。凍
結乾燥後、（４.３）７６mg（４９％）を、無色の固体
として得た。 ＥＳ（＋）−ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ)+
【０１０６】実施例５ （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
〔((４Ｓ）−（３−（ベンズイミダゾリル−２−アミ
ノ）−プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（５.５） 合成は、次の反応順序によって実施した。
【化８７】 ５ａ） ２−〔（４Ｓ）−（３−（３−（２−ニトロフ
ェニル）チオウレイド）プロピル）−２,５−ジオキソ
−イミダゾリジン−１−イル〕酢酸（５.１） トリエチルアミン４.９６ml（３５.７６ミリモル）そし
てそれからイソチオシアン酸２−ニトロフェニル３.２
２ｇ（１７.８８ミリモル）を、０℃でＤＭＦ１００ml
中の（１.４）４.５ｇ（１７.８８ミリモル）の溶液に
加える。室温で４時間撹拌した後に、溶剤を真空中で除
去しそして残留物をジクロロメタンと１０％酢酸との間
に分配する。水性相をジクロロメタンで２回抽出しそし
て有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶剤
を真空中で除去しそして残留物をシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそ
して（５.１）３.１６ｇ（４５％）を得た。 ５ｂ） ２−〔（４Ｓ）−（３−（３−（２−アミノフ
ェニル）チオウレイド）プロピル）−２,５−ジオキソ
−イミダゾリジン−１−イル〕酢酸（５.２） １０％Pd/C３.８ｇを無水のエタノール４０ml中の（５.
１）４.６ｇ（１１.６ミリモル）に加える。アンモニア
−飽和エタノール２００mlを加えそして混合物を、室温
で６時間水素添加する。触媒を濾去し、濾液を濃縮しそ
して残留物を直接（５.３）を合成するのに使用する。
【０１０７】５ｃ） ２−〔（４Ｓ）−（３−（ベンズ
イミダゾリル−２−アミノ）プロピル）−２,５−ジオ
キソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸（５.３） エタノール３５ml中の（５.２）１.８５ｇを、酸化第二
水銀３ｇおよび硫黄７３０mgと一緒に１６時間還流下で
加熱する。混合物を濾過しそして残留物を水で５回浸出
する。合した水相を凍結乾燥する。（５.３）８１４mg
((５.１）を基にして２１％）を、無色の固体として得
た。 ５ｄ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−〔((４Ｓ）−（３−（ベンズイミダゾリル−２−ア
ミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン第３ブチル
（５.４） （５.４）は（４.１）および（１.６）からの（４.２）
の製造に関して実施例４に記載したようにして、（５.
３）を（１.６）と反応させることによって合成され
る。粗製生成物をジクロロメタン／メタノール／酢酸／
水＝９／１／０.１／０.１を使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理しそして次に生成物フラクション
を凍結乾燥した後、（５.３）２０５mg（０.５６ミリモ
ル）から、（５.４）２５５mg（７５％）が無色の固体
として得られた。 ５ｅ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−〔((４Ｓ）−（３−（ベンズイミダゾリル−２−ア
ミノ）−プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（５.５） 化合物（５.４）２５０mg（０.４１ミリモル）を９０％
トリフルオロ酢酸３ml中で室温で１時間撹拌する。トリ
フルオロ酢酸を真空中で除去しそして残留物を、水で処
理しそして凍結乾燥する。凍結乾燥からの残留物を、水
／ブタノール／酢酸＝４３／４.３／３.５を使用してセ
ファデックスＬＨ ２０上でクロマトグラフィー処理す
る。凍結乾燥後、（５.５）１５５mg（６６％）を無色
の固体として得た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ)+
【０１０８】実施例６ （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
〔((４Ｓ）−（３−（シス−３ａ,４,５,６,７,７ａ−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルア
ミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（６.４） 合成は次の反応順序によって実施した。
【化８８】 ６ａ） 〔(４Ｓ）−（３−（シス−３ａ,４,５,６,７,
７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−
イルアミノ）−プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−イル〕酢酸塩酸塩（６.２） ＤＩＰＥＡ ０.５１mlおよび水６滴を、ＤＭＦ６ml中の
（６.１）（G. D. Hartmann等、ＷＯ ９５／３２７１
０、１１５頁により記載されたようにして製造された）
２９８mg（１ミリモル）および（１.４）２５１mg（１
ミリモル）の溶液に加えそして混合物を、１００℃で２
４時間撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物
を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水＝９／１／
０.１／０.１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理し、その後、合した生成物フラクションを、水
／ブタノール／酢酸＝４３／４.３／３.５を使用してセ
ファデックスＬＨ ２０上でクロマトグラフィー処理す
る。生成物フラクションを合しそして凍結乾燥する。塩
酸塩に変換した後、（６.２）１３０mg（３５％）を無
色の固体として得た。 ６ｂ） (２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−〔((４Ｓ)−（３−（シス−３ａ,４,５,６,７,７ａ
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル
アミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル
酢酸塩（６.３） （６.３）は、（４.１）および（１.６）からの（４.
２）の製造に関して実施例４に記載したように、（６.
２）を（１.６）と反応させることによって合成され
る。粗製生成物を、ジクロロメタン／メタノール／酢酸
／水＝８／２／０.２／０.２そしてそれから９／１／
０.１／０.１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理しそして次に凍結乾燥した後に、（６.２）１
３０mg（０.３５ミリモル）から（６.３）４５mg（１９
％）を無色の固体として得た。
【０１０９】６ｃ） (２Ｓ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−〔((４Ｓ)−（３−（シス−３ａ,４,
５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソ
−イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピ
オン酸（６.４） （６.３）４０mg（０.１６８ミリモル）を、９０％トリ
フルオロ酢酸１ml中で室温で１時間撹拌する。トリフル
オロ酢酸を真空中で除去しそして粗製生成物をＲＰ １
８を通した分取用ＨＰＬＣによって精製しそして次に生
成物フラクションを凍結乾燥した後、（６.４）１３mg
（１４％）を無色の固体として得た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５８（Ｍ＋Ｈ)+
【０１１０】実施例７ （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２
−((４Ｓ）−（Ｎ′−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミ
ダゾール−２−イル）−ヒドラジノカルボニルメチル〕
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチ
ルアミノ〕プロピオン酸（７.８） 合成は次の反応順序によって実施した。
【化８９】 ７ａ） (４Ｓ)−カルボキシメチル−２,５−ジオキソ
イミダゾリジン(７.１)１１.７Ｎ水酸化ナトリウム溶液
５.５mlおよびシアン酸カリウム７.５ｇ（９２.５ミリ
モル）を、８０℃でそして撹拌しながら、水中のＬアス
パラギン酸１０ｇ（７５ミリモル）の懸濁液に加える。
１時間の間、pHをそれぞれの場合において８５℃で濃Ｈ
Ｃｌを小量ずつ加えることによって７に調節する（消
費：１.５ml）。次に反応混合物のpHを、濃ＨＣｌ ５.
５mlで３.５に調節する。さらに、濃ＨＣｌ ９.５mlを
加えそして反応溶液を、８５℃で２時間撹拌しそしてそ
れから、室温で１８時間放置する。沈澱を吸引濾去し、
小量の氷冷水で洗浄しそしてＰ2Ｏ5上で乾燥する。(７.
１)８.４９ｇ(７２％)を無色の固体として得た。 ７ｂ） (４Ｓ)−メトキシカルボニルメチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン(７.２) 塩化チオニル７.９ml（１０７ミリモル）および（７.
１）８.４７ｇ（５３.５ミリモル）を、１５℃でメタノ
ール７０mlに加えそして反応混合物を室温で２４時間撹
拌する。それから、溶液をジエチルエーテルに注加しそ
して沈澱を吸引濾去しそしてジエチルエーテルで洗浄す
る。高真空下で乾燥した後、（７.２）５.１２ｇ（５６
％）を無色の固体として得た。エーテル相を濃縮しそし
て残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして、高
真空下で乾燥した後、さらに（７.２）２.７９ｇ（３０
％）を得た。
【０１１１】７ｃ） 〔（４Ｓ）−メトキシカルボニル
メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン〕−酢酸第３
ブチル（７.３） （７.２）４ｇ（２３.２ミリモル）を、氷で冷却しなが
らそしてアルゴン雰囲気下において無水のＤＭＦ ２０m
l中の水素化ナトリウム（油中５５％強度）１.０２ｇ
（２３.２ミリモル）の懸濁液に加える。水素発生が止
んだ後に、ブロモ酢酸第３ブチル４.５３ｇ（２３.２ミ
リモル）を加える。０℃で１時間そして室温で２時間撹
拌しそして一夜放置した後、溶剤を除去しそして残留物
を、ジクロロメタン／メタノール＝４０／１を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フ
ラクションを濃縮しそして残留物をジエチルエーテルと
一緒にすりつぶす。（７.３）４.２１ｇ（６３％）を得
た。 ７ｄ） 〔（４Ｓ）−メトキシカルボニルメチル−２,
５−ジオキソイミダゾリジン〕酢酸（７.４） （７.３）４.２ｇ（１４.６７ミリモル）を９０％トリ
フルオロ酢酸５０mlに溶解する。室温で１時間撹拌した
後、トリフルオロ酢酸を真空中で除去しそして残留物を
凍結乾燥する。（７.４）３.１７ｇ（９４％）が得られ
た。 ７ｅ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−〔((４Ｓ）−メトキシカルボニルメチル−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕
プロピオン酸第３ブチル（７.５） （７.５）は、（４.１）および（１.６）からの（４.
２）の製造に関して実施例４に記載したようにして、
（７.４）を（１.６）と反応させることによって合成す
る。粗製生成物を、ジクロロメタン／メタノール＝２０
／１そしてそれから４０／１を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィー処理しそして生成物フラクションを
濃縮した後に（７.４）１ｇ（４.３ミリモル）から
（７.５）１.７２ｇ（７９％）を得た。
【０１１２】７ｆ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−〔((４Ｓ）−カルボキシメチル−２,
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミ
ノ〕プロピオン酸第３ブチル（７.６） 水／ジオキサン／トリエチルアミン＝１／１／１中の
（７.５）７００mg（１.３８ミリモル）の溶液を５０℃
で６時間撹拌する。室温で一夜放置した後、反応混合物
を濃縮しそして残留物を、ジクロロメタン／メタノール
／酢酸／水＝９／１／０.１／０.１を使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクショ
ンを濃縮した後、（７.６）３６４mg（５４％）を得
た。 ７ｇ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−〔２−((４Ｓ)−（Ｎ′−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）ヒドラジノカルボニルメチ
ル〕−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ア
セチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（７.７） ＤＣＣＩ ４４.７mgを０℃で、ＤＭＦ ５ml中の（７.
６）１００mg（０.２ミリモル）およびＨＯＯＢｔ ３
３.１mg（０.２ミリモル）の溶液に加える。０℃で１時
間そして室温で１時間後に、２−ヒドラジノ−２−イミ
ダゾール臭化水素酸塩３６.８mg（０.２ミリモル）を加
えそして混合物を室温で３日間撹拌する。溶剤を真空中
で除去しそして残留物を、ジクロロメタン／メタノール
／酢酸／水＝８／２／０.２／０.２を使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクショ
ンを濃縮しそして凍結乾燥した。（７.７）６０mg（５
２％）を得た。 ７ｈ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−〔２−((４Ｓ)−（Ｎ′−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）ヒドラジノカルボニルメチ
ル〕−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ア
セチルアミノ〕プロピオン酸（７.８） （７.７）５５mg（０.０９６ミリモル）を９０％トリフ
ルオロ酢酸１ml中で室温で１時間撹拌する。真空中でト
リフルオロ酢酸を除去しそして粗製生成物をＲＰ １８
を通した分取用ＨＰＬＣにより精製しそして次に生成物
フラクションを凍結乾燥した後、（７.８）１０.６mg
（２１％）を無色の固体として得た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５１９（Ｍ＋Ｈ)+
【０１１３】実施例８ （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２
−（２,５−ジオキソ−（４Ｓ）−（Ｎ′−（１,４,５,
６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）ヒドラジノ
カルボニルメチル）イミダゾリジン−１−イル）アセチ
ルアミノ〕プロピオン酸（８.２） 合成は次の反応順序によって製造した。
【化９０】 ８ａ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−〔２−（２,５−ジオキソ−（４Ｓ）−（Ｎ′−
（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）
ヒドラジノカルボニルメチル）イミダゾリジン−１−イ
ル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（８.
１） ＤＣＣＩ ５８mgを０℃でＤＭＦ ５ml中の（７.６）１
３０mg（０.２６ミリモル）およびＨＯＯＢｔ ４３mg
（０.２６ミリモル）の溶液に加えそして混合物を０℃
で１時間そして室温で１時間撹拌し、Ｎ−エチルモルホ
リン（ＮＥＭ）０.０３４mlおよび２−ヒドラジノ−１,
４,５,６−テトラヒドロピリミジン臭化水素酸塩５２mg
（０.２６ミリモル）を加える。室温で２８時間撹拌し
た後に、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジクロ
ロメタン／メタノール／酢酸／水＝８.５／１.５／０.
１５／０.１５を使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理する。生成物フラクションを濃縮しそして凍
結乾燥する。（８.１）８０mg（５２％）を得た。 ８ｂ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−〔２−（２,５−ジオキソ−（４Ｓ）−（Ｎ′−
（１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）
ヒドラジノカルボニルメチル）イミダゾリジン−１−イ
ル）アセチルアミノ〕プロピオン酸（８.２） ９０％トリフルオロ酢酸４ml中の（８.１）８０mg（０.
１３６ミリモル）の溶液を、室温で１時間撹拌しそして
真空中で濃縮する。それから残留物を水／ブタノール／
酢酸＝４３／４.３／３.５を使用してセファデックスＬ
Ｈ ２０上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラ
クションを濃縮しそしてＲＰ １８を通す分取用ＨＰＬ
Ｃによって精製する。生成物フラクションを濃縮しそし
て凍結乾燥した後、（８.２）４１.９mg（５９％）を無
色の固体として得た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１１４】実施例９ ２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−((４
Ｓ)−（２−（Ｎ′−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）ヒドラジノカルボニル）エチル）−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル
アミノ〕プロピオン酸（９.１）
【化９１】 （９.１）は、Ｌ−グルタミン酸から出発して、実施例
７に記載したようにして合成した。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１１５】実施例１０ ３−〔（２−((４Ｓ)−（８（１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イルメチル）カルバモイル）メチル)−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕
−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン
酸(１０.２） 合成は次の反応順序によって実施した。
【化９２】 １０ａ） ３−〔（２−((４Ｓ)−（８（１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−イルメチル）カルバモイル）メチ
ル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセ
チルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノプロピオン酸第３ブチル（１０.１） ＤＣＣＩ １９２mgで０℃でＤＭＦ １０ml中の（７.
６）４３０mg（０.８７ミリモル）およびＨＯＯＢｔ １
４２.５mg（０.８７ミリモル）の溶液に加える。０℃で
１時間そして室温で１時間後に、２−（アミノメチル）
ベンズイミダゾール２３１mg（１.０４ミリモル）およ
びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０.５ml
を加えそして混合物を室温でさらに２時間撹拌する。一
夜放置した後、溶剤を真空中で除去しそして残留物をジ
クロロメタン／メタノール／酢酸／水＝９.５／０.５／
０.０５／０.０５を使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮した後、
（１０.１）３９０mg（７２％）を得た。 １０ｂ） ３−〔（２−((４Ｓ)−（８−（１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−イルメチル）カルバモイル）メチ
ル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセ
チルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノプロピオン酸（１０.２） （１０.１）３６０mg（０.５７９ミリモル）を、９５％
トリフルオロ酢酸１０mlに溶解する。室温で３０分後
に、溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルと
水との間に分配し、水相を酢酸エチルで抽出しそして凍
結乾燥する。残留物を水／ブタノール／酢酸＝４３／
４.３／３.５を使用してセファデックスＬＨ２０上でク
ロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮
しそして凍結乾燥する。（１０.２）１３５mg（４０
％）を無色の固体として得た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５６６（Ｍ＋Ｈ)+
【０１１６】実施例１１ （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２
−((４Ｓ)−（３−（３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｂ〕ピリ
ジン−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソ
イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオ
ン酸(１１.７） 合成は次の反応順序によって実施した。
【化９３】 １１ａ） 〔４−（３−アミノプロピル）−２,５−ジ
オキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸メチル塩酸塩
（１１.１） 塩化チオニル１２.５ml（１０７ミリモル）および（１.
４）２１.５ｇ（８５.４ミリモル）を−１５℃で、メタ
ノール１００mlに加えそして反応混合物を室温で２４時
間撹拌する。それから、溶液を、ジエチルエーテルに注
加しそして沈澱を吸引濾去しそしてジエチルエーテルで
洗浄する。高真空下で乾燥した後、（１１.１）２０.５
２ｇ（９０％）を無色の固体として得た。 １１ｂ） 〔４−（３−イソチオシアネートプロピル）
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸メ
チル（１１.２） 炭酸水素ナトリウムの飽和溶液１００mlをジクロロメタ
ン３０ml中の（１１.１）２.６５ｇ（１０ミリモル）の
懸濁液に加える。氷で冷却しながら１０分撹拌した後、
チオホスゲン１.５３ml（２０ミリモル）を塩化メチレ
ン相に加える。混合物を氷で冷却しながら１０分撹拌
し、相を分離しそして水相をジクロロメタンで抽出す
る。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過
しそして溶剤を真空中で除去した後、（１１.２）２.０
４ｇ（７５％）を得た。
【０１１７】１１ｃ） 〔(４Ｓ)−(３−(３−（３−ア
ミノピリジン−２−イル）チオウレイド）プロピル）−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸メチ
ル(１１.３) 無水のエタノール１８ml中の（１１.２）１.６６ｇ
（６.１１ミリモル）および２,３−ジアミノピリジン６
６７mg（６.１１ミリモル）の溶液を室温で１６時間そ
してそれから還流下で２時間撹拌する。溶剤を真空中で
除去しそして残留物をジクロロメタン／メタノール／酢
酸／水＝９／１／０.１／０.１を使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを
濃縮しそして凍結乾燥した後、（１１.３）１.６７ｇ
（７２％）を得た。 １１ｄ） 〔(４Ｓ)−(３−(３Ｈ−イミダゾ〔４,５〕
ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオ
キソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸メチル(１１.４) 酸化第二水銀１.６２ｇ（７.５１ミリモル）および硫酸
２４mgをエタノール８０ml中の（１１.３）１.４３ｇ
（３.７５ミリモル）の溶液に加えそして混合物を１時
間還流下で加熱する。濾過および濾液の真空濃縮後、
（１１.４）１.１５ｇ（８９％）を得た。
【０１１８】１１ｅ） 〔(４Ｓ)−(３−(３Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５−ｂ〕ピリジン−２−イルアミノ）プロピ
ル）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル〕
酢酸塩酸塩(１１.５) （１１.４）２８６mg（０.８３ミリモル）を、濃ＨＣｌ
１０ml中で５０℃で５時間撹拌する。濾過後、濾液を
水でうすめそして凍結乾燥する。（１１.５）２７７mg
（９１％）を、無色の固体として得た。 １１ｆ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−〔２−((４Ｓ)−（３−（３Ｈ−イミダゾ−〔４,
５−ｂ〕−ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕アセチル
アミノ〕プロピオン酸第３ブチル（１１.６） Ｏ−〔シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ〕
−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオ
ロボレート（ＴＯＴＵ）２３７mg（０.７２ミリモル）
およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０.
２４５mlをＤＭＦ １０ml中の（１１.５）２６７mg
（０.７２ミリモル）および（１.６）２１３mg（０.７
２ミリモル）の溶液に加えそして混合物を室温で１時間
撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物を、酢酸
エチルに溶解し、それから酢酸エチル相を、ＮａＨＣＯ
3の飽和溶液で２回そして水で２回抽出する。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過しそして濾液を真空
中で濃縮した後、（１１.６）４２５mg（９７％）を得
た。 １１ｇ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−〔２−((４Ｓ)−（３−（３Ｈ−イミダゾ〔４,５
−ｂ〕ピリジン−２−イルアミノ）プロピル）−２,５
−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕アセチルアミ
ノ〕プロピオン酸（１１.７） （１１.６）４２０mg（０.６９ミリモル）を９５％トリ
フルオロ酢酸１０mlに溶解する。室温で１５分後に、溶
液を真空中で濃縮しそして残留物を、水／ブタノール／
酢酸＝４３／４.３／３.５に使用してセファデックスＬ
Ｈ ２０上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラ
クションを濃縮しそして凍結乾燥する。（１１.７）２
３４mg（６２％）を無色の固体として得た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１１９】実施例１２ （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２
−(４Ｓ)−（３−（３Ｈ−イミダゾ〔４,５−ｃ〕ピリ
ジン−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソ
イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオ
ン酸(１２.３） 合成は次の反応順序によって実施した。
【化９４】 （１２.３）を合成する出発点は、（１１.２）である。
この化合物を、（１１.３）の製造と同様にして３,４−
ジアミノピリジンと反応させて（１２.１）を形成させ
る。後者の化合物を、（１１.４）および（１１.５）の
製造と同様にして、酸化第二水銀で環化しそして濃ＨＣ
ｌと反応させて（１２.２）を形成させる。（１２.２）
を（１１.６）の製造に関して記載したように、（１.
６）と反応させそして得られたカップリング生成物を、
（１１.６）からの（１１.７）の合成に関して記載した
ように第３ブチルエステルを開裂しながら、（１２.
３）に変換する。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２０】実施例１３ (２Ｓ)−（アダマント−１−イルメトキシカルボニルア
ミノ）−３−〔（(４Ｓ)−（３−（ベンズイミダゾリル
−２−アミノ）プロピル）−５−オキソ−２−チオキソ
イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオ
ン酸(１３.７） 合成は次の反応順序によって実施した。
【化９５】 １３ａ） ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（２
Ｓ）−メトキシカルボニルメチルアミノ−チオカルボニ
ルアミノ−５−ペンタン酸メチル（１３.１） イソチオシアネート酢酸メチル２.６２ｇ（２０ミリモ
ル）およびＮ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）２.３ｇ
（２０ミリモル）を０℃でＤＭＦ ４０ml中のＨ−Ｏｒ
ｎ(Ｚ)−ＯＭｅ×ＨＣｌ(Bachem)６.３２ｇ（２０ミリ
モル）の溶液に加える。室温で２０時間撹拌した後に、
溶剤を真空中で除去しそして残留物をジクロロメタンに
とり、それから、ジクロロメタン溶液を水で２回抽出す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして
溶剤を真空中で除去した後に（１３.１）を得そして直
接（１３.２）の合成に直接使用する。 １３ｂ） 〔((４Ｓ）−（３−アミノプロピル)〕−５
−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）酢
酸塩酸塩（１３.２） ６Ｎ ＨＣｌ １５０ml中の（１３.１）の懸濁液を５０
℃で５時間撹拌する。この溶液を濃縮しそして残留物
を、ジエチルエーテルと一緒に２回充分に撹拌する。残
留物を高真空下そしてそれからＫＯＨ上で乾燥した後、
（１３.２）を得そして（１３.３）の合成に直接使用す
る。
【０１２１】１３ｃ） ２−〔(４Ｓ)−（３−（３−
(２−ニトロフェニル)チオウレイド）プロピル）−５−
オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−１−イル〕酢
酸（１３.３） トリエチルアミン２.７７ml（２０ミリモル）を氷で冷
却しながら、ＤＭＦ ５０ml中の（１３.２）およびイソ
チオシアン酸２−ニトロフェニル３.６ｇ（２０ミリモ
ル）の溶液に滴加する。溶液を室温で一夜撹拌し、その
後、さらに、イソチアシアン酸２−ニトロフェニル３６
０mg（２ミリモル）およびトリエチルアミン０.８mlを
加えそして混合物を室温でさらに５時間撹拌する。溶剤
を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルに溶解し、
それから酢酸エチル相を、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4の水溶
液で２回洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾
過後、酢酸エチルを真空中で除去しそして残留物を、ジ
クロロメタン／メタノール／酢酸／水＝９／１／０.１
／０.１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー
処理する。生成物フラクションを濃縮した後（１３.
３）４.０６ｇ〔（１３.１）を基にして４９％〕を得
た。 １３ｄ） ２−〔(４Ｓ)−（３−（３−(２−アミノフ
ェニル)チオウレイド）プロピル）−５−オキソ−２−
チオキソ−イミダゾリジン−１−イル〕酢酸（１３.
４） アンモニアの飽和エタノール溶液５０ml中の（１３.
３）６１１mg（１.４８ミリモル）を、１０％Pd/C６０
０mg上で室温で３時間水素添加する。濾過しそして濾液
を真空中で濃縮した後、（１３.４）４８８mg（８７
％）を得た。
【０１２２】１３ｅ） 〔(４Ｓ）−（３−（ベンズイ
ミダゾリル−２−アミノ）プロピル）−５−オキソ−２
−チオキソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸（１３.
５） 酸化第二水銀５５０mg（２.５４ミリモル）および硫黄
８.１mgを、エタノール５０ml中の（１３.４）４８５mg
（１.２７ミリモル）の溶液に加えそして混合物を還流
下で３時間加熱する。濾過しそして溶剤を真空中で除去
した後、残留物を１０％酢酸にとりそしてこの溶液を凍
結乾燥する。（１３.５）３０７mg（７９％）を無色の
固体として得た。 １３ｆ） （２Ｓ）−（アダマント−１−イルメトキシ
カルボニルアミノ）−３−〔((４Ｓ)−（３−（ベンズ
イミダゾリル−２−アミノ）プロピル）−５−オキソ−
２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミ
ノ〕プロピオン酸第３ブチル（１３.６） 無水のＤＭＦ中のＴＯＴＵ ２７３mg（０.８３４ミリモ
ル）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）
０.２８mlを、（１３.５）２９０mg（０.８３４ミリモ
ル）および（１３.１１）（合成、１３ｈ〜ｋ参照）２
９７mg（０.８３４ミリモル）の溶液に加える。混合物
を、室温で２.５時間撹拌する。溶剤を真空中で除去し
そして残留物を酢酸エチルにとり、それから酢酸エチル
相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液および水で２回抽出
する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、酢酸エチルを真
空中で除去しそして残留物をジクロロメタン／メタノー
ル／酢酸／水＝９.５／０.５／０.０５／０.０５を使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成
物フラクションを濃縮した後、（１３.６）４６.３mg
（８％）を得た。 １３ｇ） （２Ｓ）−（アダマント−１−イルメトキシ
カルボニルアミノ）−３−〔((４Ｓ)−（３−（ベンズ
イミダゾリル−２−アミノ）プロピル）−５−オキソ−
２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミ
ノ〕プロピオン酸（１３.７） （１３.６）３８.１mg（０.０５６ミリモル）を、９５
％トリフルオロ酢酸２mlに溶解する。室温で１０分後
に、溶液を真空中で濃縮しそして残留物を、分取用ＨＰ
ＬＣ（ＲＰ １８）によって精製する。生成物フラクシ
ョンを凍結乾燥した後、（１３.７）１１mg（３２％）
を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：６２６（Ｍ＋Ｈ)+
【０１２３】３−アミノ−（２Ｓ）−（アダマント−１
−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸第３ブ
チル（１３.１１）の合成 合成は次の反応順序によって実施した。
【化９６】 １３ｈ） （２Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−第３ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸第３
ブチル（１３.８） ジ第３ブチルジカーボネート８.９ｇ（４０.８ミリモ
ル）を、０℃で、テトラヒドロフラン／水＝２／１ ６
００ml中の（１.６）１０ｇ（３４ミリモル）の溶液に
加え、その後、溶液のpHを９と１０との間に保持するよ
うに１Ｎ ＮａＯＨを小量ずつ加える(１Ｎ ＮａＯＨの
消費：３２ml）。室温で３時間撹拌した後、水１リット
ルを加えそして混合物をジエチルエーテルで３回抽出す
る。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真
空中で除去した後、残留物をジクロロメタン／メタノー
ル＝２０／１を使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー処理する。（１３.８）１３.１９ｇ（９８％）を得
た。 １３ｉ） （２Ｓ）−アミノ−３−第３ブトキシカルボ
ニルアミノプロピオン酸第３ブチル塩酸塩（１３.９） （１３.８）１３.１ｇ（３３.２ミリモル）を、メタノ
ール／ＨＣｌ中で１０％Pd/C上で水素添加する。１.５
時間後に、混合物を濾過しそして濾液を真空中で濃縮す
る。（１３.９）９.７７ｇ（９９％）を無色の固体とし
て得た。
【０１２４】１３ｊ） （２Ｓ）−（アダマント−１−
イルメトキシカルボニルアミノ）−３−第３ブトキシカ
ルボニルアミノプロピオン酸第３ブチル（１３.１０） ＴＨＦ ６０ml中の（１−ヒドロキシメチル）アダマン
タン１０.９ｇ（６５.４ミリモル）およびカルボニルジ
イミダゾール１０.６ｇ（６５.４ミリモル）の溶液を、
５０℃で１.５時間撹拌する。ＴＨＦ ２５mlおよびジイ
ソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）５.６ml（３２.
７ミリモル）中の（１３.９）９.７ｇ（３２.７ミリモ
ル）を加えそして混合物を６０℃で４時間撹拌しそして
それから室温で一夜放置する。溶剤を真空中で除去しそ
して残留物をヘプタン／酢酸エチル＝７／３を使用して
シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（１３.
１０）８.７ｇ（５９％）を無色の油として得た。 １３ｋ） （２Ｓ）−（アダマント−１−イルメトキシ
カルボニルアミノ）−３−アミノプロピオン酸第３ブチ
ル（１３.１１） トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン＝１／１ １８０ml
中の（１３.１０）８.７ｇ（１９.２２ミリモル）の溶
液を１分後にＮａＨＣＯ3の氷冷溶液１.５mlに加える。
この溶液を、ジクロロメタンで３回抽出しそしてそれか
らジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾
過しそして溶剤を真空中で除去した後、（１３.１１）
６３５ｇ（９４％）を無色の固体として得た。
【０１２５】実施例１４ ３−〔２−((４Ｒ,Ｓ)−(３−(１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イルアミノ）プロピル)−４−メチル−２,５−
ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミ
ノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピ
オン酸(１４.８) 合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１２６】
【化９７】
【０１２７】１４ａ) ２−（４−オキソペンチル）イ
ソインドール−１,３−ジオン(１４.１) カリウムフタルイミド２４.５９ｇ(１３２.８ミリモ
ル）を、ＤＭＦ １００ml中の５−クロロ−２−ペンタ
ノン１４.３ml（１２４.４ミリモル）の溶液に加えそし
て混合物を、室温で３時間そして６０℃で３０時間撹拌
する。濾過後、濾液を水とジクロロメタンとの間に分配
する。相を分離しそして有機相を連続して水で、ＮａＯ
Ｈの０.２Ｎ溶液で２回そして水で洗浄しそしてそれか
ら、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を真空
中で除去しそして残留物を、ヘプタン／酢酸エチル＝６
／４を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
する。生成物フラクションを濃縮した後、（１４.１）
９.８ｇ（３４％）を得た。
【０１２８】１４ｂ) ５−アミノ−２−オキソペンタ
ン塩酸塩（１４.２） （１４.１）１３ｇ（５６.２ミリモル）を、２０％塩酸
３３５mlに溶解しそして溶液を、６時間加熱還流する。
室温で一夜放置した後、混合物を濾過しそして濾液を、
真空中で濃縮する。粗製生成物（１４.２）の淡黄色の
油を得た。この油は、（１４.３）の合成に対して直接
使用した。
【０１２９】１４ｃ) ５−第３ブトキシカルボニルア
ミノ−２−オキソペンタン(１４.３) （１４.２）（１４ｂから）を、ジオキサン１１０mlお
よび水５５mlに溶解しそして溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ ６
５mlの添加によってpH８.５に調節する。ジ第３ブチル
ジカーボネート１３.２５ｇ（６０.８ミリモル）を０℃
で加えそして溶液のpHを、１Ｎ ＮａＯＨの反復添加に
よって８.５に調節する。室温で４.５時間撹拌した後、
ジオキサンを真空中で除去しそして残留溶液のpHを、Ｋ
ＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液の添加によって２〜３に調節
し、それから溶液を、酢酸エチルで３回抽出する。合し
た有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄しそ
してそれから、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過しそ
して溶剤を真空中で除去した後、（１４.３）１１.１ｇ
〔(１４.１)から出発して９９％〕を得た。
【０１３０】１４ｄ) (４Ｒ,Ｓ)−（３−第３ブトキシ
カルボニルアミノ）プロピル−４−メチル−２,５−ジ
オキソ−イミダゾリジン（１４.４） 炭酸アンモニウム４１.９６ｇ（４３９.２ミリモル）お
よびシアン化カリウム４.２ｇ（６５.１ミリモル）を、
エタノール／水＝１／１ １３０ml中の（１４.３）１
０.０６ｇ（５０ミリモル）の溶液に加えそして混合物
を、５５〜６５℃に加熱する。この温度で５.５時間後
に、反応混合物のpHを、６Ｎ ＨＣｌ １００mlで６.３
に調節しそしてそれから、混合物をさらに２時間撹拌す
る。それから、混合物を室温で一夜放置し、その後溶剤
を真空中で除去しそして残留物を水と酢酸エチルとの間
に分配する。相を分離しそして水相を酢酸エチルで２回
抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
その後、乾燥剤を濾去しそして溶剤を真空中で除去す
る。（１４.４）１２.４２ｇ（９２％）を、無色の結晶
として得た。
【０１３１】１４ｅ) 〔(４Ｒ,Ｓ)−(３−第３ブトキ
シカルボニルアミノプロピル）−４−メチル−２,５−
ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル〕酢酸エチル(１
４.５) 水素化ナトリウム３８８mg（１６.１ミリモル）を、氷
で冷却しながらそしてアルゴンの雰囲気下において、Ｄ
ＭＦ １００ml中の（１４.４）４ｇ（１４.７ミリモ
ル）の溶液に加えそして混合物を、室温で４５分撹拌す
る。ブロモ酢酸エチル１.６３ml（１４.７ミリモル）を
加えそして混合物を室温で３時間撹拌し、それから、溶
剤を真空中で除去する。残留物を、酢酸エチルに溶解し
そして酢酸エチル相を、水で２回洗浄する。硫酸ナトリ
ウム上で乾燥しそして溶剤を真空中で除去した後、（１
４.５）４.９８ｇ（８５％）を、淡黄色の油として得
た。
【０１３２】１４ｆ) 〔(４Ｒ,Ｓ)−（３−アミノプロ
ピル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル〕酢酸塩酸塩（１４.６） （１４.５）４.９８ｇ（１３.９ミリモル）を、６Ｎ Ｈ
Ｃｌ ５０mlに懸濁しそして懸濁液を１時間加熱還流す
る。反応混合物を真空中で濃縮しそして残留物を水に溶
解しそして凍結乾燥する。（１４.６）を粗製生成物と
して得そして（１４.７）の合成に直接使用した。
【０１３３】（１４.６）から出発した（１４.７）の合
成および（１４.７）から出発した（１４.８）の合成
を、(１.４）から出発した（５.５）の合成（実施例５
参照）と同様にして行った。 （１４.８）：ＥＳ(＋)−ＭＳ：５６６(Ｍ＋Ｈ)+
【０１３４】実施例１５ (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４
Ｓ)−(３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イルアミノ)プロピル）−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸
（１５.３） 合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１３５】
【化９８】
【０１３６】(１５.３)を合成する出発点は、(１１.２)
である。この化合物を、(１１.３）の製造と同様にし
て、室温で４−メトキシオルトフェニレンジアミンと反
応させて（１５.１）を形成させる。それから、後者の
化合物を、（１１.４）および（１１.５）の製造と同様
にして、酸化第二水銀で環化しそして濃ＨＣｌと反応さ
せて（１５.２）を形成させる。それから、（１５.２）
を、（１１.６）の製造に関して記載したようにして、
（１.６）と反応させそして得られたカップリング生成
物を、（１１.６）からの（１１.７）の合成に関して記
載したように、第３ブチルエステルを開裂しながら（１
５.３）に変換する。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１３７】実施例１６ (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４
Ｓ)−（３−（５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イルアミノ)プロピル）−２,５−ジオキソ
イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオ
ン酸(１６.１)
【０１３８】
【化９９】
【０１３９】（１６.１）は、１−メトキシ−３,４−ジ
アミノベンゼンを使用する代わりに、メタノール中にお
ける１０％Ｐｄ／Ｃ上の水素添加によって１,２−ジメ
トキシ−４,５−ジニトロベンゼンから製造される１,２
−ジメトキシ−４,５−ジアミノベンゼンを使用するこ
とによって、（１５.３）の製造に関して記載したよう
にして合成される。
【０１４０】実施例１７ (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔((４
Ｓ)−（３−（５,６−メチレンジオキシ−ベンズイミダ
ゾール−２−イルアミノ)プロピル）−２,５−ジオキソ
イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロピオ
ン酸(１７.１)
【０１４１】
【化１００】
【０１４２】（１７.１）は、１−メトキシ−３,４−ジ
アミノベンゼンを使用する代わりに、メタノール中にお
ける１０％Ｐｄ／Ｃ上の水素添加によって、１,２−メ
チレンジオキシ−４,５−ジニトロベンゼンから製造さ
れる１,２−メチレンジオキシ−４,５−ジアミノベンゼ
ンを使用することによって、（１５.３）の製造に関し
て記載したようにして合成される。
【０１４３】実施例１８ ３−〔２−((４Ｓ)−(２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イル）エチル）−２,５−ジオキソ−イミダゾリ
ジン−１−イル)アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジル
オキシカルボニルアミノプロピオン酸（１８.５） 合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１４４】
【化１０１】
【０１４５】１８ａ) (２Ｓ)−アミノ−４−(２−ベン
ズイミダゾリル）ブタン酸メチル(１８.１） (１８.１）は、Hans Lettre等、Berichte １９５１、８
４、７１９に記載されているようにして製造した。
【０１４６】１８ｂ) (２Ｓ)−エチルオキシカルボニ
ルメチルアミノカルボニルアミノ−４−（２−（１Ｈ−
ベンズイミダゾリル）ブタン酸メチル（１８.２） 無水のＤＭＦ中のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰ
ＥＡ）３.４ml（２０ミリモル）およびイソシアネート
酢酸エチル２.５８ｇ（２０ミリモル）を、０℃で、(１
８.１)４.６ｇ（２０ミリモル）の溶液に加える。室温
で１６時間撹拌した後に、溶剤を真空中で除去しそして
残留物を酢酸エチルにとり、それから酢酸エチル相をク
エン酸の１０％溶液で２回洗浄する。水性相を２Ｎ Ｋ
ＯＨ溶液でpH １０に調節しそして酢酸エチルで数回抽
出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾
燥剤を濾去しそして濾液を真空中で濃縮する。(１８.
２）４.４ｇ（６１％）が得られた。
【０１４７】１８ｃ) 〔(４Ｓ)−（２−（１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−イル）エチル）−２,５−ジオキ
ソイミダゾリジン−１−イル〕酢酸（１８.３） ４Ｎ ＨＣｌ ４ml中の（１８.２）２００mg（０.５５ミ
リモル）の溶液を、室温で１６時間撹拌する。溶剤を真
空中で除去した後、残留物を水にとりそしてこの溶液を
凍結乾燥する。（１８.３）１６０mg（５３％）が無色
の固体として得られた。
【０１４８】１８ｄ) ３−〔２−((４Ｓ)−(２−（１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル）−２,５
−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミ
ノ〕−（２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロ
ピオン酸第３ブチル(１８.４) ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）０.０９ml
（０.５３ミリモル）およびＤＣＣＩ １２０mg（０.５
８ミリモル）を、０℃で、ＤＭＦ ５ml中の（１８.３）
１６０mg（０.５３ミリモル）、ＨＯＢｔ ７２mg（０.
５３ミリモル）および（１.６）１５６mg（０.５３ミリ
モル）の溶液に加える。混合物を、０℃で２０分そして
室温で１６時間撹拌する。沈殿を濾去し、濾液を濃縮し
そして残留物を酢酸エチルにとり、それから酢酸エチル
相をＫＨＣＯ3の１０％溶液およびＮａＣｌの飽和溶液
で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、
溶剤を真空中で除去しそして残留物（１８.４）を直接
（１８.５）に変換する。
【０１４９】１８ｅ) ３−〔２−((４Ｓ)−(２−(１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル)−２,５−ジ
オキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−
(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸
（１８.５） ９５％トリフルオロ酢酸５ml中の（(１８.４)粗製生成
物）の溶液を、室温で２０分撹拌する。溶剤を真空中で
除去しそして残留物を第３ブタノール／水＝１／１に溶
解しそしてこの溶液を凍結乾燥する。（１８.５）１２
０mg（(１８.３)から出発して４４％）を淡黄色の固体
として得た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：４９２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５０】実施例１９ (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−
((４Ｓ)−(３−グアニジノ−３−オキソプロピル)−２,
５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミ
ノ〕プロピオン酸（１９.３） 合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１５１】
【化１０２】
【０１５２】１９ａ) (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−〔((４Ｓ)−(２−カルボニルエチル）
−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチ
ルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（１９.１） （１９.１）は、Ｌ−アスパラギン酸からの（７.６）の
合成（実施例７参照）と同様にして、Ｌ−グルタミン酸
から出発して合成される。
【０１５３】１９ｂ) (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ)−(３−グアニジノ−３
−オキソプロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル）アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル
（１９.２） 沃化リチウム１２.８mg（０.０９ミリモル）およびＤＭ
Ｆ ５ml中の(１９.１)５００mg（０.９６ミリモル）の
溶液を、ＤＭＦ ２ml中のグアニジン１７０mg（２.８８
ミリモル）およびイミダゾール６.５mg（０.０９ミリモ
ル）の溶液に加えそして混合物を室温で一夜撹拌する。
溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルで処理
し、それから酢酸エチル相をＫＨＣＯ3溶液で洗浄しそ
して硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を真空
中で除去しそして（１９.２、粗製生成物）３０mgを得
そして（１９.３）の合成に直接使用した。
【０１５４】１９ｃ) (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−〔２−((４Ｓ)−(３−グアニジノ−３
−オキソプロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル）−アセチルアミノ〕プロピオン酸（１９.
３） ９５％トリフルオロ酢酸１ml中の（１９.２、粗製生成
物）３０mgの溶液を、室温で１０分撹拌する。溶剤を真
空中で除去しそして残留物を、分取用ＨＰＬＣによって
ＲＰ １８を通して精製する。生成物フラクションを濃
縮しそして凍結乾燥した後、（１９.３）９.５mg〔(１
９.１)から出発して２％〕を得た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：４９２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５５】実施例２０ (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔２−
（２,５−ジオキソ−(４Ｓ)−(２−(１,４,５,６−テト
ラヒドロ−ピリミジン−２−イルカルバモイル）エチ
ル）イミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロ
ピオン酸(２０.２) 合成は、次の反応順序によって合成した。
【０１５６】
【化１０３】
【０１５７】２０ａ) (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−〔２−(２,５−ジオキソ−(４Ｓ)−
（２−(１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イ
ルカルバモイル）エチル）イミダゾリジン−１−イル）
アセチルアミノ〕プロピオン酸第３ブチル（２０.１） ＨＯＢｔ １３５mg（１ミリモル）およびＤＣＣＩ ２０
６mg(１.１ミリモル）を、氷で冷却しながら、無水のテ
トラヒドロフラン４ml中の(１９.１）５０６mg（１ミリ
モル）の溶液に加えそして混合物を３０分撹拌する。そ
れから、この溶液を、ＤＭＦ中の１,４,５,６−テトラ
ヒドロピリミジン−２−イルアミン塩酸塩１３６mg（１
ミリモル）およびカリウム第３ブトキシド１１２mgの溶
液に加えそして混合物を室温で１時間撹拌する。溶剤を
真空中で除去しそして残留物をジエチルエーテルと一緒
にすりつぶす。ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水
＝９／１／０.１／０.１を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィー処理し、生成物フラクションを濃縮しそ
して凍結乾燥した後、（２０.１）９０mg(１５％）を得
た。
【０１５８】２０ｂ) (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−〔２−(２,５−ジオキソ−４−（２−
(１,４,５,６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルカ
ルバモイル)エチル)−イミダゾリジン−１−イル）アセ
チルアミノ〕プロピオン酸（２０.２） ９５％トリフルオロ酢酸１０ml中の（２０.１）８０mg
（０.１３６ミリモル）の溶液を、室温で２０分撹拌す
る。溶剤を真空中で除去しそして残留物を水に溶解しそ
してこの溶液を凍結乾燥する。（２０.２）７０mg（９
７％）が無色の固体として得られた。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５３２(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５９】実施例２１ ４−〔(４Ｒ,Ｓ)−(４−((１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イルアミノ)メチル)フェニル)−４−メチル−２,５
−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノブタン酸（２１.７） 合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１６０】
【化１０４】
【０１６１】２１ａ) ２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−〔(４Ｒ,Ｓ)−（４−シアノフェニル)−４
−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル〕ブタン酸（２１.２） 無水のテトラヒドロフラン中のアゾジカルボン酸ジエチ
ル（ＤＥＡＤ）８７０mg（０.５ミリモル）の溶液を、
無水のテトラヒドロフラン２０ml中の(２１.１)（合成
ＷＯ ９５／１４００８参照）１.０７ｇ（５ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン１.３ｇ（５ミリモル）
および（２１.１０）１.７ｇ（５ミリモル）の溶液に加
える。室温で１６時間撹拌した後に、溶剤を真空中で除
去しそして残留物を酢酸エチルにとり、それから酢酸エ
チル相を、クエン酸の１０％溶液およびＮａＨＣＯ3の
飽和溶液で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥する。
濾過後、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジクロ
ロメタン／第３ブチルメチルエーテル＝１／１を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物
フラクションを濃縮した後、（２１.２）１.２ｇ（４４
％）を得た。
【０１６２】２１ｂ) ４−〔(４Ｒ,Ｓ)−(４−アミノ
メチルフェニル)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノブタン酸ベンジル酢酸塩（２１.３） 酢酸中の（２１.２）１.２ｇ(２.２２ミリモル）の溶液
を、酸化白金１５０mg上で水素添加する。水素の吸収が
終わったら（約３時間）すぐに、触媒を濾去し、濾液を
濃縮しそして残留物を、ジクロロメタン／メタノール／
酢酸／水＝６／１／０.１／０.１を使用してシリカゲル
を通して精製する。生成物フラクションの濃縮後、（２
１.３）４５０mg（３４％）が得られた。
【０１６３】２１ｃ) ２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−〔(４Ｒ,Ｓ)−メチル−４−(４−(３−(２
−ニトロフェニル)チオウレイドメチル）フェニル)−
２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル〕ブタン酸
ベンジル（２１.４） イソチオシアン酸２−ニトロフェニル１３５mg（０.７
５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩ
ＰＥＡ）０.１３mlを、ＤＭＦ ５ml中の（２１.３）４
１０mg（０.７５ミリモル）の溶液に加える。室温で１
６時間撹拌した後に、溶剤を真空中で除去しそして残留
物を第３ブチルメチルエーテルを使用してシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理する。（２１.４）３８０mg
（７０％）を得た。
【０１６４】２１ｄ) ４−〔(４Ｒ,Ｓ)−(４−(３−
(２−アミノフェニル）チオウレアメチル)フェニル）−
４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル〕−２−ベンジルオキシカルボニルアミノブタン酸ベ
ンジル（２１.５） ＳｎＣｌ2×２Ｈ2Ｏ ６５０mg（２.９ミリモル）および
酢酸３滴を、メタノール５ml中の（２１.４）３６０mg
（０.４９ミリモル）の溶液に加えそして混合物を室温
で１６時間撹拌する。溶剤を真空中で除去した後、残留
物を、ジクロロメタン／メタノール＝２０／１を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（２
１.５）２８０mg（８２％）を得た。
【０１６５】２１ｅ) ４−〔(４Ｒ,Ｓ)−（４−((１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)メチル）フェ
ニル）−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニルアミノブ
タン酸ベンジル（２１.６） （２１.５）２７０mg（０.３８ミリモル）、酸化第二水
銀１７３mg（０.８ミリモル）および硫黄３mgの混合物
を、エタノール１０ml中で１２時間加熱還流する。濾過
しそして溶剤を真空中で除去した後、(２１.６、粗製生
成物）１８０mgを赤褐色のシロップとして得た。このも
のを、（２１.７）に直接変換した。
【０１６６】２１ｆ) ４−〔(４Ｒ,Ｓ)−（４−((１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ）メチル）フェ
ニル)−４−メチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−
１−イル〕−２−ベンジルオキシカルボニルアミノブタ
ン酸（２１.７） ＬｉＯＨの１Ｍ溶液０.２７mlを、ジオキサン４ml中の
(２１.６、粗製生成物)１８０mg（約０.２７ミリモル）
の溶液に加えそして混合物を、室温で一夜撹拌する。大
部分のジオキサンを真空中で除去し、水性残留物をクエ
ン酸でpH５に調節しそして水相を、酢酸エチルで抽出す
る。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を真
空中で濃縮した後、残留物を、ジクロロメタン／メタノ
ール／酢酸／水＝６／１／０.１／０.１を使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラク
ションを濃縮しそして凍結乾燥した後に、（２１.７）
１０７mg〔（２１.５）から出発して４９％〕を無色の
固体として得た。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５７１(Ｍ＋Ｈ)+
【０１６７】２１ｇ) ２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−４−ヒドロキシブタン酸ベンジル（２１.１
０）の合成 合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１６８】
【化１０５】
【０１６９】エタノール中の０.１Ｍ ＮａＯＨ ４２０m
l中の（２１.８）１０ｇ（４２ミリモル）の懸濁液を、
室温で１６時間撹拌する。反応溶液を濃縮し、残留物を
トルエンで処理しそして溶剤を真空中で除去する。ＤＭ
Ｆ １３０mlおよび臭化ベンジル９.３４ｇ（５４.６ミ
リモル）を加えそして混合物を、室温で４日間撹拌す
る。１Ｍ ＮａＨＣＯ3溶液２.１リットルを加えそして
全体を酢酸エチルで３回抽出する。合した酢酸エチル相
を、１Ｍ ＮａＨＣＯ3溶液およびＮａＣｌの飽和溶液で
洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥する。濾過後、
溶剤を真空中で除去しそして残留物を、ジクロロメタン
／アセトニトリル＝２０／１〜２０／６を使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物フラク
ションを、濃縮しそして残留物をジエチルエーテル／ヘ
キサンを使用して結晶化する。（２１.１０）５.４ｇ
（３８％）を、無色の結晶として得た。
【０１７０】実施例２２ ３−〔２−((４Ｓ)−(３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）アセチルアミン〕−(２Ｓ)−（２
−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン
酸（２２.４） 合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１７１】
【化１０６】
【０１７２】２２ａ) ３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１
−第３ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−２−イ
ルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキ
シカルボニルアミノプロピオン酸（２２.１） ＮａＨＣＯ3 １６８mg（２ミリモル）およびジ第３ブチ
ルジカーボネート４３７mg（２ミリモル）を、ジオキサ
ン／水＝１／１ ４ml中の（５.５）５５１mg（１ミリモ
ル）の溶液に加えそして混合物を室温で１６時間撹拌す
る。溶剤を真空中で除去しそして残留物を酢酸エチルに
とり、それから酢酸エチル相を、クエン酸の２％溶液お
よびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄しそして硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。濾過後、溶剤を真空中で除去しそして
（２２.１）６１４mg（９４％）を、無色の結晶として
得た。
【０１７３】２２ｂ) (２Ｓ)−アミノ−３−〔２−
((４Ｓ)−（３−(１−第３ブトキシカルボニルベンズイ
ミダゾール−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオ
キソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロ
ピオン酸（２２.２） メタノール中の（２２.１）６００mg（０.９２ミリモ
ル）の溶液を、水酸化パラジウム上で水素添加する。触
媒を濾去し、濾液を濃縮しそして残留物を、トルエンを
使用して回転蒸発に２回うけしめ、それから、それを高
真空下で乾燥する。（２２.２）３８５mg（８１％）が
得られた。
【０１７４】２２ｃ) ３−〔２−((４Ｓ)−（３−（１
−第３ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−２−イ
ルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（２−クロロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（２
２.３） ジイソプロピルエチルアミン０.０１７mlそしてそれか
ら、Ｎ−（２−クロロベンジルオキシカルボニルオキ
シ）サクシンイミド２８.４mg（０.１ミリモル）の溶液
を、０℃で、ＤＭＦ ２.５ml中の（２２.２）６１.７mg
（０.１２ミリモル）の溶液に加えそして反応混合物
を、室温で１６時間撹拌した。溶剤を真空中で除去しそ
して残留物を酢酸エチルと２％クエン酸との間に分配す
る。相を分離しそして有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥する。濾過後、濾液を真空中で濃縮しそしてジエチル
エーテルを使用して残留物を結晶化した後、（２２.
３）３６.５mg（４５％）を、無色の結晶として得た。
【０１７５】２２ｄ) ３−〔２−((４Ｓ)−（３−（１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)プロピル）
−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセ
チルアミノ〕−(２Ｓ)−（２−クロロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）−プロピオン酸（２２.４） ９５％トリフルオロ酢酸３ml中の（２２.３）３６.５mg
の溶液を、室温で１時間撹拌する。トリフルオロ酢酸を
真空中で除去しそして残留物を、トルエンを使用して回
転蒸発に２回うけしめる。残留物をメタノールに溶解し
そして（２２.４）をジエチルエーテルで沈殿させる。
遠心分離後、残留物を希酢酸にとりそしてこの溶液を凍
結乾燥する。（２２.４）２４mg（７７％）が、無色の
固体として得られた。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８６(Ｍ＋Ｈ)+
【０１７６】実施例２３〜３３ 化合物（２３）〜（３３）は、次の反応順序によって製
造した。
【０１７７】
【化１０７】
【０１７８】実施例２３
【化１０８】 ３−〔２−((４Ｓ)−(３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イルアミノ)プロピル)−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）−アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−
(３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニルアミノ)
プロピオン酸(２３) ＥＳ(＋)−ＭＳ：６１２(Ｍ＋１)+
【０１７９】実施例２４
【化１０９】 ３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イルアミノ）プロピル）−２,５−ジオキソイミ
ダゾリジン−１−イル）−アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−
（３,４−メチレンジオキシベンジルオキシカルボニル
アミノ）プロピオン酸（２４） ＥＳ(＋)−ＭＳ：６２４(Ｍ＋１)+
【０１８０】実施例２５
【化１１０】 ３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（４
−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン
酸（２５） ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８６(Ｍ＋１)+
【０１８１】実施例２６
【化１１１】 ３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（４
−第３ブチルベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピ
オン酸(２６) ＥＳ(＋)−ＭＳ：６０８(Ｍ＋１)+
【０１８２】実施例２７
【化１１２】 ３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（３
−クロロベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン
酸(２７) ＥＳ(＋)−ＭＳ：５８６(Ｍ＋１)+
【０１８３】実施例２９
【化１１３】 ３−〔２−((４Ｓ)−３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（４−
トリフルオロメチルベンジルオキシカルボニルアミノ）
プロピオン酸(２９) ＥＳ(＋)−ＭＳ：６２０(Ｍ＋１)+
【０１８４】実施例３０
【化１１４】 ３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（４
−フェニルベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオ
ン酸(３０) ＥＳ(＋)−ＭＳ：６２８(Ｍ＋１)+
【０１８５】実施例３１
【化１１５】 ３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（ナ
フト−１−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン
酸(３１) ＥＳ(＋)−ＭＳ：６０２(Ｍ＋１)+
【０１８６】実施例３２
【化１１６】 ３−〔２−(４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イルアミノ)プロピル)−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−（ナ
フト−２−イルメトキシカルボニルアミノ）プロピオン
酸(３２) ＥＳ(＋)−ＭＳ：６０２(Ｍ＋１)+
【０１８７】実施例３３
【化１１７】 （２Ｓ)−(ベンゾフラン−３−イルメトキシカルボニル
アミノ)−３−〔２−((４Ｓ)−（３−(１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−イルアミノ）プロピル)−２,５−ジオ
キソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕プロ
ピオン酸(３３) ＥＳ(＋)−ＭＳ：５９２(Ｍ＋１)+
【０１８８】ａ） クロロギ酸エステル（２３.２）〜
（３３.２）の製造 合成は、次の一般的製造プロトコールによって実施す
る。無水のジクロロメタン中の相当するアルコール（Ｈ
Ｏ−Ｒ）６当量およびピリジン６当量の溶液を、０℃
で、無水のジクロロメタン中のビス（トリクロロメチ
ル）カーボネート２.２当量の溶液に滴加する。それか
ら、混合物を、室温で２時間撹拌し、その後溶剤を真空
中で除去しそして残留物を、酢酸エチルまたはエーテル
にとる。この混合物を、室温で３０分放置しそしてそれ
から、得られた沈殿を濾去する。溶剤を真空中で除去し
た後に、残留物を、高真空下で乾燥しそして（２３.
１）〜（３３.１）の合成に直接使用する。
【０１８９】ｂ） 化合物（２３.１）〜（３３.１）の
製造 合成は、次の一般的製造プロトコールによって実施す
る。相当するクロロギ酸エステル（２３.２）〜（３３.
２）１当量およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰ
ＥＡ）１当量を、０℃でＴＨＦ中のＮ−ヒドロキシサク
シンイミド１当量の溶液に加える。混合物を、０℃で３
０分そして室温で４５分撹拌しそしてそれから、この溶
液を、ＤＭＦ中の（２２.２）１当量の溶液に加える。
混合物を、室温で、反応が完了するまで撹拌しそして溶
剤を真空中で除去する。残留物を、酢酸エチルにとりそ
して酢酸エチル相をクエン酸の水溶液（pH３）で２回お
よびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去した後、残
留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。
生成物フラクションの濃縮後、化合物（２３．1）〜
（３３.１）が得られた。
【０１９０】ｃ) 化合物（２３）〜（３３）の製造 製造は、（２２.３）からの（２２.４）の製造に関して
記載したようにして、９５％トリフルオロ酢酸で第３ブ
トキシカルボニル基を開裂することによって、（２３.
１）〜（３３.１）から実施した。
【０１９１】実施例３４ ３−〔８−(３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル
アミノ)プロピオニル)−２,４−ジオキソ−１,３,８−
トリアザ−スピロ〔４.５〕デク−３−イル〕−(２Ｓ)
−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸（３
４.１２） 合成は、次の反応順序によって実施した。
【０１９２】
【化１１８】
【０１９３】３４ａ) ２,４−ジオキソ−１,３,８−ト
リアザスピロ〔４.５〕デカン−８−カルボン酸第３ブ
チル（３４.２） シアン化カリウム２.１２ｇ（３２.６ミリモル）を、Ｅ
ｔＯＨ／水＝１／１８０ml中のＮ−第３ブトキシカルボ
ニル−４−ピペリドン（３４.１）５ｇ（２５.１ミリモ
ル）および炭酸アンモニウム２４.０１ｇ（２５０ミリ
モル）の溶液に加えそして混合物を６０℃で５時間撹拌
する。次に、pHを、６Ｎ ＨＣｌの添加によって６.３に
調節しそして混合物を、６０℃でさらに１.５時間撹拌
する。沈殿を吸引濾去しそして高真空下で乾燥する。
（３４.２）３.４３ｇが無色の固体として得られた。濾
液をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去すること
によって、さらに（３４.２）１.０ｇが得られた。(３
４.２）の全収量：無色の固体４.４３ｇ(６６％)。
【０１９４】３４ｂ) Ｎ−トリチル−Ｌ−セリンメチ
ルエステル（３４.３） 塩化トリチル１０.７５ｇ（３８.５６ミリモル）の溶液
を、０℃で、無水のＴＨＦ中のＬ−セリンメチルエステ
ル塩酸塩６ｇ（３８.５６ミリモル）およびトリエチル
アミン７.８ｇ（７７.１２ミリモル）の溶液に加えそし
てこの溶液を、０℃で４時間そしてそれから室温で２日
間撹拌する。溶剤を真空中で除去しそして残留物をジク
ロロメタンとクエン酸の１０％水溶液との間に分配す
る。相を、分離しそして有機相を水で洗浄しそして硫酸
ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を真空中で除去
しそして残留物を、ヘプタン／酢酸エチル＝６／４を使
用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生
成物フラクションを濃縮した後、（３４.３）８ｇ（５
８％）が得られた。
【０１９５】３４ｃ) ３−〔２−メトキシカルボニル
−(２Ｓ)−(トリチルアミノ)エチル〕−２,４−ジオキ
ソ−１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕デカン−８−
カルボン酸第３ブチル（３４.４） 無水のＴＨＦ １５ml中の（３４.２）３.６ｇ（１３.３
７ミリモル）の溶液を、無水のＴＨＦ ２０ml中の（３
４.３）３.７２ｇ（１０.３ミリモル）およびトリフェ
ニルホスフィン３.５ｇ（１３.３４ミリモル）の溶液に
加える。アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）２.１
１ml（１３.３７ミリモル）をこの溶液に加えそして反
応混合物を、反応が完了するまで、室温で撹拌する。溶
剤を真空中で除去しそして残留物を、ヘプタン／酢酸エ
チルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
する。生成物フラクションを濃縮した後、（３４.４）
６ｇ（９５％）が得られた。
【０１９６】３４ｄ) ３−((２Ｓ)−アミノ−２−メト
キシカルボニルエチル）−２,４−ジオキソ−１,３,８
−トリアザスピロ〔４.５〕デカン−８−カルボン酸第
３ブチル（３４.５） ジクロロメタン／メタノール／トリフルオロ酢酸＝９
５.５／３／１.５ １８０ml中の（３４.４）４.６ｇ
（７.５ミリモル）の溶液を、室温で１０分撹拌する。
反応混合物を、濃縮しそして残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃縮
した後、(３４.５)３.１４ｇ（８７％）が得られた。
【０１９７】３４ｅ) ３−((２Ｓ)-ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−２−メトキシカルボニルエチル）−
２,４−ジオキソ−１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕
デカン−８−カルボン酸第３ブチル（３４.６） 無水のＤＭＦ ２５ml中のジイソプロピルエチルアミン
２.０８ｇ（１６.１ミリモル）を、無水のＤＭＦ ８０m
l中の(３４.５)３.１４ｇ（８.４８ミリモル）およびＮ
−ベンジルオキシカルボニルオキシサクシンイミド２.
１１ｇ（８.４８ミリモル）の溶液に加えそして混合物
を、室温で３時間撹拌する。溶剤を、真空中で除去しそ
して残留物を、ヘプタン／酢酸エチル＝６／４を使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。生成物
フラクションを濃縮した後、(３４.６）が得られた。
【０１９８】３４ｆ) (２Ｓ)−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−（２,４−ジオキソ−１,３,８−トリ
アザスピロ〔４.５〕デク−３−イル）プロピオン酸メ
チル塩酸塩（３４.７） ９０％トリフルオロ酢酸１００ml中の（３４.６）４.７
ｇ（９.３ミリモル）の溶液を、室温で４５分撹拌す
る。トリフルオロ酢酸を真空中で除去しそして残留物
を、水／ブタノール／酢酸＝４３／４.３／３.５を使用
してセファデックスＬＨ２０上でクロマトグラフィー処
理する。生成物フラクションを濃縮しそして凍結乾燥す
る。希ＨＣｌを加えそして再び１回凍結乾燥した後、
（３４.７）１.９９ｇ〔(３４.５)から出発して５３
％〕が無色の固体として得られた。
【０１９９】３４ｇ) ３−〔８−(３−（1Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−イルアミノ）プロピオニル）−２,
４−ジオキソ−１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕デ
ク−３−イル〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピオン酸メチル（３４.１１） （３４.１１）は、（１５.２）からの（１５.３）の合
成に関して実施例１５に記載したようにして、（３４.
７）を（３４.１０）とカップリングさせることによっ
て合成される。
【０２００】３４ｈ) ３−〔８−(３−(１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−イルアミノ）プロピオニル）−２,
４−ジオキソ−１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕デ
ク−３−イル〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピオン酸（３４.１２） (３４.１２)は、(３.１０）からの（３.１１）の合成に
関して実施例３に記載したようにして、(３４.１１）の
エステルを開裂することによって合成される。 ＥＳ(＋)−ＭＳ：５７８(Ｍ＋Ｈ)+
【０２０１】３４ｉ) （３４.１０）の合成 ３−(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミノ)プロ
ピオン酸(３４.１０) ３４.１０は、次の反応スキームによって製造される。
【０２０２】
【化１１９】
【０２０３】ａ） ３−〔３−(２−ニトロフェニル)チ
オウレア〕プロピオン酸(３４.８) トリエチルアミン３.８ml（２７.７５ミリモル）を、Ｄ
ＭＦ ８０ml中のイソチオシアン酸２−ニトロフェニル
５ｇ（２７.７５ミリモル）およびβ−アラニン２.５ｇ
（２７.７５ミリモル）の溶液に加えそして混合物を、
反応が完了するまで、撹拌する。溶剤を真空中で除去し
そして残留物を酢酸エチルとＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液
との間に分配する。相を分離しそして有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥する。濾過後、溶剤を真空中で除去しそ
して残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理す
る。生成物フラクションを濃縮した後、（３４.８）５.
３ｇ（７１％）が得られた。
【０２０４】ｂ） ３−〔３−(２−アミノフェニル)チ
オウレイド〕プロピオン酸(３４.９) アンモニア−飽和ＥｔＯＨ ４１０ml中の（３４.８）
５.３ｇ（１９.７ミリモル）を、１０％Ｐｄ／Ｃ ６.４
４ｇ上で室温で３時間水素添加する。触媒を濾去し、濾
液を真空中で濃縮しそして残留物〔(３４.９)の粗製生
成物１.９ｇ）を、（３４.１０）の合成に対して直接使
用した。
【０２０５】ｃ） ３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−イルアミノ)プロピオン酸(３４.１０） エタノール４０ml中の（３４.９）、酸化第二水銀３.４
４ｇ（１４.７９ミリモル）および硫黄５０mgからなる
混合物を、還流下で５時間加熱する。濾過後、濾液を濃
縮しそして残留物を、６Ｎ ＨＣｌと一緒に１時間加熱
還流しそれから、この後者の溶液を凍結乾燥する。（３
４.１０）のフラクション１を得る。フィルター残留物
を水で数回浸出しそして合した水相を凍結乾燥する。
（３４.１０）のフラクション２を得る。フラクション
１および２を合しそして水／ブタノール／酢酸＝４３／
４.３／３.５を使用してセファデックスＬＨ ２０上で
クロマトグラフィー処理する。生成物フラクションを濃
縮しそして凍結乾燥する。（３４.１０）３４０mg〔(３
４.８)から出発して８％〕を無色の固体として得た。
【０２０６】実施例３５ ３−〔２−（４(ＥまたはＺ)−（３−（１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−イルアミノ）プロピリデン)−２,５−
ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ〕
−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン
酸(それぞれ(Ｅ−３５.８）または(Ｚ−３５.８)） 合成は、次の反応順序によって実施した。
【０２０７】
【化１２０】
【０２０８】３５ａ) ３−アミノ−３−（ジメトキシ
ホスホリル）プロピオン酸メチル（３５.２） メタノール３００ml中のＺ−ホスホノグリシントリメチ
ルエステル(３５.１）１０ｇ（３０.１９ミリモル）
を、１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素添加する。１時間後に、触
媒を濾去しそして濾液を真空中で濃縮する。(３５.２)
４.６ｇを、粗製生成物として得た。このものは、（３
５.３）を合成するために直接使用した。
【０２０９】３５ｂ) ３−（ジメトキシホスホリル）
−３−（３−エトキシカルボニルメチルウレア）プロピ
オン酸メチル（３５.３） イソシアネート酢酸エチル２.６２ml（２３.４ミリモ
ル）を、ＤＭＦ ２０ml中の（３５.２）の溶液に加え
る。室温で１６時間後に、さらにイソシアネート酢酸エ
チル０.２６２ml（２.３４ミリモル）を加えそして反応
混合物を、室温でさらに２時間撹拌した。溶剤を真空中
で除去しそして残留物を、ジクロロメタンとＫＨＳＯ4
／Ｋ2ＳＯ4溶液との間に分配する。相を分離しそして有
機相を水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過しそして濾液を真空中で濃縮した後、（３５.
３）６２ｇ〔(３５.１)から出発して６３％〕を得た。
【０２１０】３５ｃ) 〔４(ＥまたはＺ)−（３−第３
ブトキシカルボニルアミノプロピリデン）−２,５−ジ
オキソ−イミダゾリジン−１−イル〕酢酸エチル（それ
ぞれ(Ｅ−３５.４)または(Ｚ−３５.４)） 無水のＥｔＯＨ ３０ml中の（３５.３）５.８ｇ（１７.
８４ミリモル）の溶液を、無水のＥｔＯＨ中のナトリウ
ム４５１mg（１８.８ミリモル）の溶液に加える。O.P.G
oel等、Org. Synth. １９８８、６７、６９と同様にし
てβ−アラニンから製造した（３５.９）の溶液を、初
期溶液に加える。室温で３時間撹拌した後、溶剤を真空
中で除去しそして残留物を水とジエチルエーテルとの間
に分配する。相を分離しそして有機相を、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。濾過後、残留物を、ジクロロメタン／
メタノール＝９９／１を使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理する。（Ｅ−またはＺ−３５.４）２.
２５ｇおよび（Ｚ−またはＥ−３５.４）１.９５ｇが得
られた。全体の収量：(３５.４)４.２ｇ(６９％)。
【０２１１】３５ｄ) 〔４（ＥまたはＺ）−（３−ア
ミノプロピリデン）−２,５−ジオキソイミダゾリジン
−１−イル〕酢酸エチルトリフルオロ酢酸塩（ぞれぞ
れ、(Ｅ−３５.５)または(Ｚ−３５.５)） ９０％トリフルオロ酢酸２５ml中の（Ｚ−またはＥ−３
５.４）２.２５ｇ(６.６ミリモル）の溶液を、室温で１
時間撹拌する。トリフルオロ酢酸を真空中で除去しそし
て残留物を水でうすめそしてこの混合物を凍結乾燥す
る。（Ｚ−またはＥ−３５.５）２.２ｇ（９４％）が得
られた。
【０２１２】３５ｅ) 〔４(ＥまたはＺ)−(３−イソチ
オシアネートプロピリデン）−２,５−ジオキソイミダ
ゾリジン−１−イル〕酢酸エチル（それぞれ(Ｅ−３５.
６)または(Ｚ−３５.６)） （Ｅ−３５.６）または（Ｚ−３５.６）は、（１１.
１）からの（１１.２）の合成に関して実施例１１に記
載したようにして、それぞれ（Ｅ−３５.５）または
（Ｚ−３５.５）から合成される。
【０２１３】３５ｆ) 〔４（ＥまたはＺ）−（３−
（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）プロピ
リデン）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イ
ル〕酢酸塩酸塩（それぞれ(Ｅ−３５.７)または(Ｚ−３
５.７)） （Ｅ−３５.７）または（Ｚ−３５.７）は、（１１.
２）からの（１５.２）の合成に関して実施例１５に記
載したようにして、それぞれ（Ｅ−３５.６）または
（Ｚ−３５.６）から合成される。
【０２１４】３５ｇ) ３−〔２−（４（ＥまたはＺ）
−（３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアミ
ノ）プロピリデン）−２,５−ジオキソ−イミダゾリジ
ン−１−イル）アセチルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオ
キシカルボニルアミノプロピオン酸（それぞれ(Ｅ−３
５.８)または(Ｚ−３５.８)） （Ｅ−３５.８）または（Ｚ−３５.８）は、（１５.
２）からの（１５.３）の合成に関して実施例１５に記
載したようにして、それぞれ（Ｅ−３５.７）または
（Ｚ−３５.７）から合成される。 (Ｅ−３５.８)または(Ｚ−３５.８)：ＥＳ(＋)−ＭＳ：
５５０(Ｍ＋Ｈ)+
【０２１５】実施例３６ ３−〔２−（４（ＺまたはＥ）−(３−(１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−イルアミノ）プロピリデン）−５−オ
キソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチ
ルアミノ〕−(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ
プロピオン酸（それぞれ(Ｚ−３６)または(Ｅ−３６)）
【０２１６】
【化１２１】 （Ｚ−３６）または（Ｅ−３６）は、実施例３５に記載
したようにして合成される。この場合においては、イソ
シアネート酢酸エチルの代わりにイソシアネート酢酸メ
チルと反応させる。その後の合成は、実施例３５と同様
に行われる。 （Ｚ−３６）または（Ｅ−３６）：ＥＳ(＋)−ＭＳ：５
６６(Ｍ＋Ｈ)+
【０２１７】実施例３７ ３−（４−Ｅ／Ｚ−（４−グアニジノカルボニルベンジ
リデン）−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イ
ル）−(２Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシアラニン（Ｅ／Ｚ−
３７.５） 合成は、次の反応順序によって実施した。
【０２１８】
【化１２２】
【０２１９】３７ａ) ２−イソシアネート−Ｚ−アラ
ニン第３ブチルエステル（３７.１） 塩化メチレン８０ml中のZ-Dap-O-t-Bu（１.６）２.９４
ｇ（１０ミリモル）の溶液を、はげしく撹拌しながら重
炭酸ナトリウムの飽和溶液８０mlと一緒に、氷浴中で約
０℃に冷却する。撹拌方法の調節および相の分離後に、
トルエン中のホスゲンの１.９３モル溶液１０.４mlを、
有機相に急速に導入しそしてこの混合物を、有効に撹拌
しそして外部冷却にうけしめながら、再び反応完了させ
る。さらに１０分後に、相を分離しそして水性相を、そ
れぞれの場合において塩化メチレン４０mlを使用して２
回抽出する。合した有機抽出液を、無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過しそして溶剤を真空中で除去す
る。無色の油約３.０ｇが得られた。これを、さらに精
製することなしに、（３７.２）の合成に使用した。
【０２２０】３７ｂ) Ｎ′−（ジメトキシホスホリ
ル）−（メトキシカルボニル）メチルウレイド−Ｎ−
(２Ｓ)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−プロピ
オン酸ｔ−ブチル（３７.２） アルゴンの保護ガス雰囲気下において、（３７ａ）から
得られた（３７.１）の量をジクロロメタン約３０mlに
溶解しそしてジクロロメタン約５０mlに溶解した（３
５.２）１.９７ｇを、室温でそして撹拌しながら加え
る。反応は、約２時間後に完了する。この溶液を、はじ
めに硫酸水素カリウムの２Ｎ溶液１００mlでそしてそれ
から水１００mlで洗浄する。その後、有機相を無水の硫
酸マグネシウムで乾燥しそして濾過する。溶剤を真空中
で除去した後、純粋な（３７.２）４.６ｇ（８９％）を
得た。
【０２２１】３７ｃ) Ｅ−またはＺ−３−（４−（４
−メトキシカルボニルベンジリデン）−２,５−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−１−イル）−２−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルアミノプロピオン酸ｔ−ブチル（３７.
３） （３７.２）１.５５ｇ（３ミリモル）を、メタノール約
８mlに溶解しそしてメタノール中のナトリウムメトキシ
ドの３０％溶液０.６ml（約３.３ミリモル）を加える。
この溶液に、４−ホルミル安息香酸メチル０.５９ｇ
（３.６ミリモル）を含有するメタノール溶液８mlを徐
々に（アルゴン保護ガス下そして室温で撹拌しながら）
滴加する。反応は、約１時間後に完了する。溶液を真空
中で濃縮しそして残留物を酢酸エチルにとる。この溶液
を、水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして濃縮する。（３
７.３）のＥ／Ｚ混合物１.６ｇを得た。
【０２２２】ジアステレオマーは、溶離剤として酢酸エ
チル／ｎ−ヘプタン（２：１）を使用しそして担体物質
としてシリカゲルを使用したクロマトグラフィーによっ
て分離することができる。（Ｚ−３７.３）０.８５ｇお
よび（Ｅ−３７.３）０.７ｇが得られた。
【０２２３】３７ｄ) Ｅ−またはＺ−３−(４−(４−
グアニジノカルボニルベンジリデン）−２,５−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−１−イル)−(２Ｓ)−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノプロピオン酸ｔ−ブチル(そ
れぞれＥ−またはＺ−３７.４) （Ｚ−３７.３）０.２６２ｇ（０.５ミリモル）を、無
水のテトラヒドロフラン５mlに溶解し、グアジニン０.
１４８ｇ（２.５ミリモル）を加えそして混合物を還流
下で２０時間加熱する。溶剤を真空中で除去した後、残
留物を、メタノール／塩化メチレン（１：１０）を使用
してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。（Ｚ
−３７.４）０.０５ｇが得られた。（Ｅ−３７.３）
を、１,２−ジメトキシエタンを溶剤として同様に反応
させる。（Ｅ−３７.４）０.１２ｇが得られた。
【０２２４】３７ｅ) Ｅ−またはＺ−３−(４−(４−
グアニジノカルボニルベンジリデン）−２,５−ジオキ
ソ−イミダゾリジン−１−イル)−(２Ｓ)−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノプロピオン酸トリフルオロ酢
酸塩（それぞれＥ−またはＺ−３７.５） （Ｅ−３７.４）０.１２ｇを、氷冷した９０％トリフル
オロ酢酸（約１０ml）に溶解しそしてこの溶液を、アル
ゴン保護ガス下で、室温で１.５時間撹拌する。溶剤を
真空中で除去した後、残留物を、メタノール／水を使用
してＲＰ １８を通してクロマトグラフィー処理する。
生成物フラクションを濃縮しそして（Ｅ−３７.５）０.
０６ｇを得た。同様な方法で（Ｚ−３７.４）０.０５ｇ
から（Ｚ−３７.５）０.０２ｇを得た。
【０２２５】実施例３８ ３−（４−Ｅ／Ｚ−（４−(３,４,５,６−テトラヒドロ
ピリミジン−２−イル）アミノカルボニルベンジリデ
ン)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−
(２Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニン（Ｅ／
Ｚ−３８.４） 合成は、次の反応順序によって実施した。
【０２２６】
【化１２３】
【０２２７】３８ａ) Ｅ−またはＺ−３−（４−((２
−フェニルチオ）エチルオキシカルボニルベンジリデ
ン)−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−
(２Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオ
ン酸第３ブチル（それぞれＥ−またはＺ−３８.１） 反応（３７ｃ）と同様にして、（３７.２）０.２５９ｇ
（０.５ミリモル）および４−ホルミル安息香酸（２−
フェニルチオ）エチル０.１７２ｇ（０.６ミリモル）か
ら、クロマトグラフィー処理によって個々に分離するこ
とのできる（Ｚ−３８.１）０.１５７ｇおよび（Ｅ−３
８.１）０.１５３ｇを得た（総収率約９１％）
【０２２８】３８ｂ) Ｅ−またはＺ−３−(４−(カル
ボキシルベンジリデン)−２,５−ジオキソイミダゾリジ
ン−１−イル）−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピオン酸第３ブチル（それぞれＥ−またはＺ−
３８.２） （Ｚ−３８.１）０.１５５ｇ（０.２４ミリモル）を、
乾燥塩化メチレン５mlに溶解しそして６５％メタ−クロ
ロ過安息香酸０.０９８ｇ（０.４ミリモル）を加える。
反応は、１.５時間後に完了する。この塩化メチレン溶
液を、酸性亜硫酸ナトリウム（約１０％強度）そしてそ
れから水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過しそして溶剤を除去した後、フェニルスルホニルエチ
ルエステル０.１５ｇを得た。この化合物を、さらに処
理することなしに、ジオキサン８ml、メタノール１.４m
lおよび１Ｎ ＮａＯＨ ０.１９mlの混合物に導入する。
１６時間後に、溶剤を真空中で除去しそして残留物を、
塩化メチレン／メタノール（９５：５）を使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理する。収量：（Ｚ−
３８.２）０.０３３ｇ。（Ｅ−３８.１）０.１５７ｇ
（０.２４ミリモル）から、同様な方法で、（Ｅ−３８.
２）０.０５１ｇを得た。
【０２２９】３８ｃ) ３−（４−Ｅ／Ｚ−（４−（３,
４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ
カルボニルベンジリデン）−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）−(２Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノプロピオン酸第３ブチル（Ｅ／Ｚ−３８.
３） １１.６を合成するプロトコール（プロトコール１１
ｆ）と同様にして、ジイソプロピルエチルアミンの存在
下ジメチルホルムアミド中で、（Ｅ−３８.２）０.０５
ｇ（０.１ミリモル）および２−アミノ−３,４,５,６−
テトラヒドロピリミジン０.０１ｇ（０.１ミリモル）を
ＴＯＴＵの相当する量（０.０３３ｇ）と反応させる。
慣用の処理によって、（Ｅ−３８.３）０.０６ｇを得
た。この化合物は、さらに精製することなしに、反応さ
せることができる。(Ｚ−３８.２）０.０３ｇから、同
様な方法で、（Ｚ−３８.３）の粗製生成物０.０２５ｇ
を得た。
【０２３０】３８ｄ) ３−（４−Ｅ／Ｚ−（４−（３,
４,５,６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ
カルボニルベンジリデン）−２,５−ジオキソイミダゾ
リジン−１−イル）−(２Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−プロピオン酸（Ｅ／Ｚ−３８.４） （Ｅ−３８.３）０.０５５ｇを、９０％トリフルオロ酢
酸２ml中で氷で冷却しながら２時間撹拌する。溶剤を真
空中で除去しそして残留物を凍結乾燥して、（Ｅ−３
８.４）０.０２ｇを得た。（Ｚ−３８.３）０.０２ｇか
ら、同様な方法で、（Ｚ−３８.４）０.０１２ｇを得
た。
【０２３１】新規な化合物による骨吸収の阻害は、例え
ば、ＷＯ ９５／３２７１０と同様に、破骨細胞吸収試
験（“ＰＩＴ検査"）を使用して測定することができ
る。αvβ3ビトロネクチン受容体に対する新規な化合物
のアンタゴニスト作用を測定するために使用される試験
方法を、以下に記載する。
【０２３２】試験方法１： ヒトのビトロネクチン受容体（ＶnＲ）αvβ3に対する
ヒトのビトロネクチン（Ｖｎ）の結合の阻害：ＥＬＩＳ
Ａ−試験。（試験結果のリストにおいては、試験方法１
は、Ｖｎ／ＶｎＲと省略する）
【０２３３】１. ヒトのビトロネクチンの精製 ヒトのビトロネクチンは、ヒトの血漿から単離されそし
てYatohyo等の方法〔Cell Structure and Function, 19
88, 23, 281-292〕を使用してアフィニティークロマト
グラフィーによって精製される。
【０２３４】２. ヒトのビトロネクチン受容体（α
vβ3）の精製 ヒトのビトロネクチン受容体は、Pytela等の方法〔Meth
ods Enzymol. 1987, 144, 475〕を使用して、ヒトの胎
盤から単離される。ヒトのビトロネクチン受容体αvβ3
は、また、ビトロネクチン受容体の２種のサブユニット
αvおよびβ3に対するＤＮＡ配列を共導入した若干の細
胞系（例えばヒトの胚腎細胞系２９３細胞）から単離す
ることもできる。これらのサブユニットは、オクチルグ
リコシドで抽出しそして次にコンカナバリンＡ、ヘパリ
ン−セファロースおよびＳ−３００上でクロマトグラフ
ィー処理する。
【０２３５】３. モノクローナル抗体 ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに対して特異
的であるネズミのモノクローナル抗体は、Newman等の方
法〔Blood, 1985, 227-232〕によってまたは同様な方法
によって製造した。ワサビパーオキシダーゼとのウサギ
のFab抗−マウスFcコンジュゲート(抗−マウスFc HRP)
は、Pel Freeze(Catalog No.715 305-1)から得た。
【０２３６】４. ＥＬＩＳＡ試験 Nunc Maxisorb 96−ウエルミクロタイタープレートを、
４℃で一夜、ＰＢＳ（燐酸塩−緩衝化塩化ナトリウム溶
液）中のヒトのビトロネクチンの溶液（０.００２mg／m
l、０.０５ml／ウエル）で被覆する。プレートを、ＰＢ
Ｓ／０.０５％トゥイーン２０で２回洗浄しそしてトリ
ス−ＨＣｌ（５０mM）、ＮａＣｌ（１００mM）、ＭｇＣ
ｌ2（１mM）、ＣａＣｌ2（１mM)、ＭｎＣｌ2（１mM）
（pH７）中のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、０.５％、
ＲＩＡ級またはより良好）と一緒にインキュベート（６
０分）することによってブロックする。２×１０-12〜
２×１０-6モル／リットルの濃度の既知阻害剤および試
験物質の溶液を、検査緩衝液〔トリス−ＨＣｌ（５０mM
／リットル）、ＮａＣｌ（１００mM）、ＭｇＣｌ2（１m
M）、ＣａＣｌ2（１mM）、ＭｎＣｌ2（１mM）（pH７）
中のＢＳＡ（０.５％、ＲＩＡ級またはより良好）〕中
で製造する。ブロックしたプレートをからにしそしてそ
れぞれの場合において、既知の阻害剤または試験物質の
はっきりした濃度（２×１０-12〜２×１０-6）を含有
するこの溶液０.０２５mlを、それぞれのウエルに加え
る。試験緩衝液中のビトロネクチン受容体の溶液(０.０
３mg／ml）０.０２５mlをプレートのそれぞれのウエル
にピペット導入しそしてそれから、プレートを振とう器
上で室温で６０〜１８０分インキュベートする。その間
に、ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに対して
特異的であるネズミのモノクローナル抗体の溶液（６ml
／プレート）を、検査緩衝液中で製造する（０.００１
５mg／ml）。抗−マウスＦｃ ＨＲＰ抗体コンジュゲー
トを示す第二のウサギの抗体をこの溶液に加え（ネズミ
のモノクローナル抗−β3抗体溶液６ml当たり原溶液０.
００１ml)そしてネズミの抗−β3抗体およびウサギの抗
−マウスＦｃＨＲＰ抗体コンジュゲートのこの混合物
を、受容体／阻害剤インキュベーションが進行している
間インキュベートする。試験プレートを、０.０５％の
トゥイーン２０を含有するＰＢＳ溶液で４回洗浄しそし
て抗体混合物０.０５mlを、それぞれの場合においてプ
レートのそれぞれのウエルにピペット導入し、それか
ら、これを６０〜１８０分インキュベートする。プレー
トを、ＰＢＳ／０.０５％トゥイーン−２０で４回洗浄
しそしてそれからｏ−フェニレンジアミン０.６７mg／m
lおよび０.０１２％のＨ2Ｏ2を含有するＰＢＳ溶液０.
０５ml／ウエルで発色させる。このようにする代わり
に、ｏ−フェニレンジアミンは、Ｎａ3ＰＯ4（５０mM）
およびクエン酸（０.２２mM）を含有する緩衝液（pH
５）中で使用することができる。発色は、１Ｎ Ｈ2ＳＯ
4（０.０５ml／ウエル）を使用して中止する。それぞれ
のウエルの吸収を４９２〜４０５nmにおいて測定しそし
てデータを標準方法を使用して評価する。
【０２３７】試験方法２： ヒトのビトロネクチン受容体（ＶｎＲ）αvβ3に対する
キストリンの結合の阻害：ＥＬＩＳＡ試験（試験結果の
リストにおいては、試験方法２はキストリン／ＶｎＲと
省略する） １. キストリンの精製 キストリンは、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87,
2471-2475およびPROTEINS：Structure, Function and
Genetics 1993, 15, 312-321に記載されているDennis等
の方法を使用して精製される。 ２. ヒトのビトロネクチン受容体（αvβ3）の精製 試験方法１参照。 ３. モノクローナル抗体 試験方法１参照。
【０２３８】４. ＥＬＩＳＡ試験 ビトロネクチン受容体に対するキストリンの結合を阻害
する物質の能力は、ＥＬＩＳＡ試験を使用して説明する
ことができる。この目的のために、Nunc ９６−ウエル
ミクロタイタープレートを、PROTEINS：Structure, Fun
ction and Genetics 1993, 15, 312-321に記載されてい
るように、Dennis等の方法によって、キストリンの溶液
（０.００２mg／ml）で被覆する。ＥＬＩＳＡ試験のそ
の後の実験的実施は、試験方法１の４に記載した通りで
ある。
【０２３９】試験結果：
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＳ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＢＳ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/505 ＡＤＵ 31/505 ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 233/76 Ｃ０７Ｄ 233/76 403/12 ２３３ 403/12 ２３３ 405/14 ２３３ 405/14 ２３３ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ａ 471/10 １０３ 471/10 １０３ (72)発明者 ハンス・ウルリツヒ・シユテイルツ ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ヨハネスアレー18 (72)発明者 デニ・カルニエト フランス国91460マルクシ．アヴエヌドウ レタンヌフ10 (72)発明者 ジヤン−フランソワ・グルヴエスト フランス国77410クレイスイ．リユドウラ ビブロン12 (72)発明者 トム・ゲイデク アメリカ合衆国カリフオルニア州94611オ ークランド．チエルシードライブ2838 (72)発明者 ロバート・マクダウエル アメリカ合衆国カリフオルニア州94114サ ンフランシスコ．チヤーチストリート1264

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物およびその生理学的に許容し得る塩。上記式に
    おいて、 Ｗは、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−
    Ｃ(Ｒ16)＝Ｃ、 【化２】 〔式中、環系 【化３】 は、Ｎ、ＯおよびＳの群からの１個または２個の異種原
    子を含有し、１個または１個より多く飽和または不飽和
    でありそしてＲ16からの１〜３個の置換分により置換さ
    れているかまたは１個または２個の二重に結合したＯま
    たはＳにより置換されていることができる〕であり；Ｙ
    は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ2−であり；Ｚは、Ｎ
    (Ｒ0)、Ｏ、Ｓまたは−ＣＨ2−であり；Ａは、単一の直
    接的結合、(Ｃ1−Ｃ8）−アルカンジイル、−ＮＲ2−Ｎ
    ＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ
    (Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−
    ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−
    Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n
    −Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロア
    ルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ
    (Ｏ)−ＮＲ2−、−(Ｃ5−Ｃ14)−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−
    ＮＲ2−、−Ｏ−、Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ5−Ｃ14)−アリーレ
    ン−、−ＣＯ−、(Ｃ5−Ｃ14)−アリーレン−ＣＯ−、
    −ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−
    Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−、−ＣＲ2＝
    ＣＲ3−または−(Ｃ5−Ｃ14)−アリーレン−Ｓ(Ｏ)n−
    〔これらの基は、それぞれの場合において、ＮＲ2によ
    り置換されていてもよくそして（または）１個または２
    個の(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイルにより置換されていて
    もよい〕であり；Ｂは、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ8)
    −アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリーレン、(Ｃ3−
    Ｃ8)−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ
    2−、−Ｃ(Ｏ)−、ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2
    −、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2
    −、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ
    (Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−
    ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｏ−、−Ｓ
    −または−ＣＲ2＝ＣＲ3−〔これらの基は、それぞれの
    場合において、１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルカン
    ジイルにより置換されていてもよい〕でありまたは１個
    または２個の窒素原子を含有しそして１個または２個の
    (Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは二重に結合した酸素または
    硫黄により置換されていてもよい５−または６−員の飽
    和または不飽和の環の２価の基であり；Ｄは、単一の直
    接的結合、(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ10)
    −アリーレン、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、
    −ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2
    −Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−
    ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ
    (Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)
    2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2
    −Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−または
    −ＣＨ(ＯＨ)−〔これらの基は、それぞれの場合におい
    て１個または２個の(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル、−Ｃ
    Ｒ2＝ＣＲ3−または(Ｃ5−Ｃ6)−アリーレンにより置換
    されていてもよい〕であり；Ｅは、単一の直接的結合、
    (Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケンジ
    イル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキンジイル、フェニレン、フェ
    ニレン−(Ｃ1−Ｃ3)−アルカンジイルまたは(Ｃ1−Ｃ3)
    −アルカンジイル−フェニレンであり；Ｆは、Ｄとして
    定義された通りであり；Ｇは、 【化４】 であり；Ｌは、Ｃ(Ｒ16)またはＮであり；Ｒ0は、Ｈ、
    場合によっては１個または１個より多くの弗素により置
    換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−
    Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル
    −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール、(Ｃ
    5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたは(Ｃ1
    −Ｃ8)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロア
    ルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ
    1−Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−
    Ｃ(Ｏ)−または(Ｃ5−Ｃ14）−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−
    アルキル−Ｃ(Ｏ)〔アルキル基は、１個または１個より
    多くの弗素により置換されることができる〕であり；Ｒ
    1は、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
    Ｒ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ−(＝ＮＲ2)−ＮＲ2または場合に
    よってはＮ、ＯおよびＳの群から選択された１〜４個の
    異種原子を含有していてもよくそして場合によっては１
    個または１個より多くのＲ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15の
    群からの置換分により置換されていてもよい４〜１４−
    員の単環式または多環式の芳香族または非芳香族環系で
    あり；Ｒ2およびＲ3は、相互に独立して、Ｈ、場合によ
    っては１個または１個より多くの弗素により置換されて
    いてもよい(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シク
    ロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−
    Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール、(Ｃ5−Ｃ14)
    −アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＮＲ
    9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ14)−ア
    リール−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、ＨＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキ
    ル−ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ
    8Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−、Ｒ8Ｒ
    8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−ＮＲ8−または(Ｃ1−Ｃ18)−アルキ
    ルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニ
    ルであり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、相互に独立し
    て、Ｈ、弗素、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ
    12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−
    (Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、またはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＳＲ9、Ｒ
    8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ14)−アリ
    ール−Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)
    Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｎ
    (Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ
    (Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)n
    Ｒ9、Ｒ8ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ
    2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9またはＲ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ9であり；Ｒ
    8は、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロ
    アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)
    −アルキル、(Ｃ5−Ｃ14)アリールまたは(Ｃ5−Ｃ14)−
    アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル〔アルキル基は、１個
    または１個より多くの弗素により置換されていることが
    できる〕であり；Ｒ9は、単一の直接的結合または(Ｃ1
    −Ｃ8)−アルカンジイルであり；Ｒ10は、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、
    Ｃ(Ｓ)Ｒ11、Ｓ(Ｏ)nＲ11、Ｐ(Ｏ)Ｒ11 nまたはＮ、Ｏお
    よびＳの群からの１、２、３または４個の異種原子を含
    有する４〜８−員の飽和または不飽和の複素環であり；
    Ｒ11は、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ14)
    −アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ14)−
    アリールオキシ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルオキ
    シ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール
    −(Ｃ1−Ｃ8)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)
    −アルコキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ(Ｃ1−Ｃ8−アル
    キル）アミノ、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−
    アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ8)−ジアルキルアミノカルボ
    ニルメチルオキシ、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−
    Ｃ8)−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシまたは
    (Ｃ5−Ｃ14)−アリールアミノまたはＬ−またはＤ−ア
    ミノ酸であり；Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、相互に
    独立して、Ｈ、場合によっては１個または１個より多く
    の弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ10)−アル
    キル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シ
    クロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ14)−
    アリール、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ8)−アル
    キル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)
    Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−
    Ｒ9、ＨＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ
    (Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)
    Ｒ9、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ
    (＝ＮＲ2)、＝Ｏまたは＝Ｓでありそして基Ｒ12〜Ｒ15
    からの２個の隣接置換分は、一緒になって、−ＯＣＨ2
    Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−または−ＯＣ(ＣＨ3)2Ｏ−で
    あることができ；Ｒ16は、Ｈ、場合によっては１個また
    は１個より多くの弗素により置換されていてもよい(Ｃ1
    −Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、
    (Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキ
    ル、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール、(Ｃ5−Ｃ14)−アリール−
    (Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ20)−アルケニルまた
    は(Ｃ2−Ｃ10)−アルキニルであり；ｍは、１、２、
    ３、４、５または６であり；ｎは、１または２であり；
    ｐおよびｑは、相互に独立して、０または１であり；但
    し、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16）またはＲ1−Ａ−Ｂ−
    Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝ＣがＲ1−Ｋ−Ｃ(Ｒ16)またはＲ1−Ｋ−
    ＣＨ＝Ｃ(Ｒ16＝Ｈ)〔この場合において、 Ｒ1は、Ｘ−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−(ＣＨ2)p、Ｘ1−ＮＨ−
    (ＣＨ2)pまたは４−イミダゾリル−ＣＨ2−（ｐは０〜
    ３の整数であることができる）であり、 Ｘは、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アル
    キルカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、
    (Ｃ1−Ｃ18)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)
    −アルコキシカルボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールカル
    ボニル、(Ｃ6−Ｃ14)−アリールオキシカルボニル、(Ｃ
    6−Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニ
    ル、ヒドロキシル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ6−Ｃ
    14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシまたはアミノ
    （Ｘ中のアリール基は場合によっては１個または１個よ
    り多くの置換分により置換されていてもよい純粋な炭素
    環である）であり、 Ｘ1は、(Ｃ4−Ｃ14)−アリールカルボニル、(Ｃ4−
    Ｃ14)−アリールオキシカルボニル、(Ｃ4−Ｃ14)−アリ
    ール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ4−
    Ｃ14)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシまたはＲ′
    −ＮＨ−Ｃ(＝Ｎ−Ｒ″)（式中、Ｒ′およびＲ″は、相
    互に独立してＸの意義を有しそしてＸ1中のアリール基
    は、場合によっては１個または１個より多くの置換分に
    より置換されていてもよい純粋な炭素環である）であ
    り、 Ｋは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、(Ｃ3−Ｃ7)−シク
    ロアルカンジイル、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ
    6)−アルカンジイル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルフェ
    ニレン、フェニレン−(Ｃ2−Ｃ6)−アルケンジイルまた
    は１個または２個の窒素原子を含有しそして１個または
    ２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルまたは二重に結合した酸素
    または硫黄により置換されていてもよい５−または６−
    員の飽和または不飽和環の２価の基である〕の化合物を
    除く。
  2. 【請求項２】 Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)、Ｒ1
    −Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃ、 【化５】 〔式中、環系 【化６】 は、ＮおよびＯの群から１個または２個の異種原子を含
    有し、１個の飽和または不飽和であってもよくそしてＲ
    16からの１個または２個の置換分により置換されていて
    もよい〕であり；Ｙが、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ2
    −であり；Ｚが、−Ｎ(Ｒ0)、Ｏまたは−ＣＨ2−であ
    り；Ａが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジ
    イル、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2
    −、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−Ｎ
    Ｒ2−Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｓ)−Ｏ−、−Ｎ
    Ｒ2−Ｃ(Ｓ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−ＮＲ2−、−ＮＲ
    2−Ｓ(Ｏ)n−Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ3−Ｃ8)−
    シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)
    −、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−(Ｃ5−Ｃ12)−アリーレン−
    Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)n−、−(Ｃ5−
    Ｃ12)−アリーレン−、−ＣＯ−、−(Ｃ5−Ｃ12)−アリ
    ーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、−ＳＯ2−ＮＲ2、−Ｃ
    (Ｏ)Ｏ−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2Ｃ＝
    Ｎ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−(Ｃ5−Ｃ12)−アリーレン
    −Ｓ(Ｏ)n−〔これらの基は、それぞれの場合におい
    て、ＮＲ2により置換されていてもよくそして（また
    は）１個または２個の(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイルによ
    り置換されていてもよい〕であり；Ｂが、単一の直接的
    結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ8)−アリ
    ーレン、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ
    −、−ＮＲ2−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ
    (Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｓ(Ｏ)
    −、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ
    Ｒ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｏ
    −、−ＣＲ2＝ＣＲ3−〔これらの基は、それぞれの場合
    において１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル
    により置換されていてもよい〕であり；Ｄが、単一の直
    接的結合、(Ｃ1−Ｃ8)−アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ8)−
    アリーレン、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−
    ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2、−ＮＲ2−Ｃ
    (Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ
    −、−ＣＳ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−
    ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−
    Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｎ＝
    ＣＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−〔これら
    の基は、それぞれの場合において、１個または２個の
    (Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または
    (Ｃ5−Ｃ6)−アリーレンにより置換されていてもよい〕
    であり；Ｅが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ4)−アルカ
    ンジイル、(Ｃ2−Ｃ4)−アルケンジイル、(Ｃ2−Ｃ4)−
    アルキンジイル、フェニレン、フェニレン−(Ｃ1−Ｃ2)
    −アルカンジイルまたは(Ｃ1−Ｃ2)−アルカンジイルフ
    ェニレンであり；Ｆが、Ｄとして定義した通りであり；
    Ｇが、 【化７】 であり；Ｌが、Ｃ(Ｒ16)またはＮであり；Ｒ0が、Ｈ、
    (Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、
    (Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
    (Ｃ5−Ｃ12)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1
    −Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｃ(Ｏ)、
    (Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−Ｃ(Ｏ)、(Ｃ3−Ｃ8)−シ
    クロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)、(Ｃ5−
    Ｃ12)−アリール−Ｃ(Ｏ)または(Ｃ5−Ｃ12）−アリー
    ル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−Ｃ(Ｏ)〔アルキル基は、１
    個または１個より多くの弗素により置換されていてもよ
    い〕であり；Ｒ1が、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ3−、Ｒ2Ｒ3
    Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ2ま
    たは場合によってはＮ、ＯおよびＳの群からの１〜４個
    の異種種子を含有していてもよくそして場合によっては
    １個または１個より多くのＲ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15
    の群からの置換分により置換されていてもよい４〜１０
    −員の単環式または多環式の芳香族または非芳香族の環
    系であり；Ｒ2およびＲ3は、相互に独立して、Ｈ、場合
    によっては１個または１個より多くの弗素により置換さ
    れていてもよい(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シ
    クロアルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ
    6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−
    アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＮ
    Ｒ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ12)−
    アリール−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、ＨＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アル
    キル−ＮＲ8Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8
    Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−、Ｒ8Ｒ8
    Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ8)−ＮＲ8−または(Ｃ1−Ｃ10)−アルキ
    ルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニ
    ルであり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、相互に独立し
    て、Ｈ、弗素、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ
    12)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ12)−シクロアルキル−
    (Ｃ1−Ｃ8)−アルキルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＳＲ9、Ｒ8
    ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ12)−アリー
    ル−Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ
    (Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)Ｎ
    (Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｎ
    (Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＮ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｓ(Ｏ)n
    Ｒ9、Ｒ8ＳＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ
    2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ(Ｏ)nＲ9であり；Ｒ8が、
    Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ12)−シクロアル
    キル、(Ｃ5−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−ア
    ルキル、(Ｃ5−Ｃ12)−アリールまたは(Ｃ5−Ｃ12)−ア
    リール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル〔アルキル基は１個また
    は１個より多くの弗素により置換されていてもよい〕で
    あり；Ｒ9が、単一の直接的結合または(Ｃ1−Ｃ6)−ア
    ルカンジイルであり；Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ(Ｓ)
    Ｒ11、Ｓ(Ｏ)nＲ11、Ｐ(Ｏ)Ｒ11 nまたはＮ、ＯおよびＳ
    の群からの１、２、３または４個の異種原子を含有する
    ４〜８−員の飽和または不飽和の複素環であり；Ｒ
    11が、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ12)−
    アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ12)−ア
    リールオキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ
    −(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−
    (Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−
    アルコキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ(Ｃ1−Ｃ6−アルキ
    ル）アミノ、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)−ア
    ルキルアミノまたは(Ｃ1−Ｃ6)−ジアルキルアミノカル
    ボニルメチルオキシであり；Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ
    15が、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１個または
    １個より多くの弗素により置換されていてもよい(Ｃ1−
    Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3−
    Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5−
    Ｃ12)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1−Ｃ6)
    −アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ
    (Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8Ｎ
    Ｒ9、ＨＯ−(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ
    (Ｒ2)Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)
    Ｒ9、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
    Ｒ3)−ＮＲ2−、＝Ｏまたは＝Ｓでありそして基Ｒ12〜
    Ｒ15からの２個の隣接置換分は、また一緒になって−Ｏ
    ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−または−ＯＣ(ＣＨ3)2
    Ｏ−であってもよく；Ｒ16が、Ｈ、場合によっては１個
    または１個より多くの弗素により置換されていてもよい
    (Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル、
    (Ｃ3−Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、
    (Ｃ5−Ｃ12)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−アリール−(Ｃ1
    −Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ8)−アルケニルまたは(Ｃ2
    −Ｃ8)−アルキニルであり；ｍが、３、４または５であ
    り；ｎが、１または２であり；そしてｐおよびｑが、相
    互に独立し０または１である請求項１記載の式Ｉの化合
    物およびその生理学的に許容し得る塩。
  3. 【請求項３】 ＷがＲ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)、Ｒ1−
    Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)＝Ｃまたは 【化８】 であり；Ｙが、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｓまたは−ＣＨ2−であ
    り；ＺがＮ(Ｒ0)または−ＣＨ2−であり；Ａが、単一の
    直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、−ＮＲ2−
    Ｎ＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ
    (Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)Ｓ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−
    ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロア
    ルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ
    (Ｏ)−ＮＲ2−、(Ｃ5−Ｃ10)−アリーレン−Ｃ(Ｏ)−Ｎ
    Ｒ2−、−Ｏ−、(Ｃ5−Ｃ10)−アリーレン−、−ＣＯ
    −、−(Ｃ5−Ｃ10)−アリーレン−ＣＯ−、−ＮＲ2−、
    −Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−または−
    ＣＲ2＝ＣＲ3〔これらの基は、それぞれの場合において
    ＮＲ2により置換されていてもよくそして（または）１
    個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイルにより置換
    されていてもよい〕であり；Ｂが、単一の直接的結合、
    (Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、(Ｃ5−Ｃ6)−アリーレ
    ン、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルカンジイル、−Ｃ≡Ｃ−、
    −ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ
    (Ｏ)2−、−Ｏ−または−ＣＲ2＝ＣＲ3−〔これらの基
    は、それぞれの場合において１個または２個の(Ｃ1−Ｃ
    6)−アルカンジイルにより置換されていてもよい〕であ
    り；Ｄが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジ
    イル、(Ｃ5−Ｃ6)−アリーレン、−Ｏ−、−ＮＲ2−、
    −ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2
    −Ｃ(Ｓ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ
    (Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)
    2−、−Ｎ＝ＣＲ2−または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−〔これらの基
    は、それぞれの場合において１個または２個の(Ｃ1−Ｃ
    6)−アルカンジイルにより置換されていてもよい〕であ
    り；Ｅが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジ
    イルまたは(Ｃ2−Ｃ4)−アルケンジイルであり；Ｆが、
    単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、−Ｏ
    −、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ
    (Ｏ)−ＮＲ2−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＯ
    −、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ
    (Ｏ)2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ2
    −または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−〔これらの基は、それぞれの場
    合において１個または２個の(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイ
    ルにより置換されていてもよい〕であり；Ｇが、 【化９】 であり；Ｌが、Ｃ(Ｒ16)またはＮであり；Ｒ0が、Ｈ、
    (Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル、
    (Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、
    (Ｃ5−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ 10)−アリール−(Ｃ1
    −Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、
    (Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキルメチル−Ｃ(Ｏ)−、フェニ
    ル−Ｃ(Ｏ)またはベンジル−Ｃ(Ｏ)〔アルキル基は１〜
    ６個の弗素原子により置換されていてもよい〕であり；
    Ｒ1が、Ｒ2−Ｃ(＝ＮＲ2)ＮＲ2−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝Ｎ
    Ｒ2)−、 【化１０】 【化１１】 （式中、Ｙ′はＮＲ2、ＯまたはＳである）であり；Ｒ2
    およびＲ3が、相互に独立して、Ｈ、場合によっては１
    個または１個より多くの、好ましくは１〜６個の弗素に
    より置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3
    −Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル
    −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール、(Ｃ
    5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｈ2Ｎ、
    Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−Ｒ9、Ｒ8ＮＨ
    Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)−、
    Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)またはＨ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−で
    あり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、相互に独立して、
    Ｈ、弗素、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ12)
    −シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ
    1−Ｃ6)−アルキルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8
    ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−Ｒ9、Ｒ8
    ＮＨＲ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ
    (Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨ
    Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲ9、Ｒ8ＮＨＳ
    (Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8ＮＨＳ(Ｏ)nＲ9
    であり；Ｒ8が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ
    12)−シクロアルキル、(Ｃ6−Ｃ12)−シクロアルキル−
    (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリールまたは
    (Ｃ5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル〔アル
    キル基は、１〜６個の弗素原子により置換されていても
    よい〕であり；Ｒ9が、単一の直接的結合または(Ｃ1−
    Ｃ6)−アルカンジイルであり；Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11、Ｓ
    (Ｏ)nＲ11またはＰ(Ｏ)Ｒ11 nであり；Ｒ11が、ＯＨ、
    (Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ
    1−Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ10)−アリールオキシ、
    (Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−
    アルコキシ、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ4)−ア
    ルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、Ｎ
    Ｈ2またはモノ−またはジ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノ
    であり；Ｒ12、Ｒ13およびＲ14が、Ｈ、場合によっては
    １個または１個より多くの弗素により置換されていても
    よい(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキ
    ル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキ
    ル、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−
    (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)
    Ｒ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8Ｎ
    Ｒ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ9、Ｈ2Ｎ−Ｃ
    (＝ＮＨ)−、Ｈ2Ｎ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−または＝Ｏで
    ありそして基Ｒ12〜Ｒ14からの２個の隣接置換分は、ま
    た一緒になって、−ＯＣＨ2Ｏ−または−ＯＣＨ2ＣＨ2
    Ｏ−であってもよく；Ｒ16が、Ｈ、１〜６個の弗素によ
    り置換されていてもよい(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3−
    Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキル−
    (Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ
    4)−アルキルまたは(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニルであり；ｍ
    が、３、４または５であり；ｎが、１または２であり；
    そしてｐおよびｑが、相互に独立して０または１である
    請求項１または２記載の式Ｉの化合物およびその生理学
    的に許容し得る塩。
  4. 【請求項４】 Ｗが、Ｒ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｃ(Ｒ16)また
    はＲ1−Ａ−Ｂ−Ｄ−ＣＨ＝Ｃであり；Ｙが、Ｃ＝Ｏま
    たはＣ＝Ｓであり；Ｚが、Ｎ(Ｒ0)であり；Ａが、単一
    の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイル、−ＮＲ2
    −Ｎ＝ＣＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−ＮＲ2−
    Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)n−
    ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−または−Ｎ＝Ｃ
    Ｒ2〔これらの基は、それぞれの場合において、ＮＨに
    より置換されていてもよくそして（または）１個または
    ２個の(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイルにより置換されてい
    てもよい〕であり；Ｂが、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ
    4)−アルカンジイル、フェニレン、ピリジン、チオフェ
    ンまたはフランの２価の基、シクロヘキサンジイル、−
    Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−また
    は−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−〔これらの基は、それぞれの場合
    において１個または２個の(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイル
    により置換されていてもよい〕であり；Ｄが、単一の直
    接的結合、(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイル、フェニレン、
    −Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、−ＮＲ2−Ｃ
    (Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｒ2Ｎ−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2
    −Ｓ(Ｏ)2−、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＲ2−また
    は−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−〔これらの基は、それぞれの場合にお
    いて、１個または２個の(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイルに
    より置換されていてもよい〕であり；Ｅが、単一の直接
    的結合または(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイルであり；Ｆ
    が、単一の直接的結合、(Ｃ1−Ｃ6)−アルカンジイル、
    −Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2
    −Ｃ(Ｏ)−ＮＲ2−、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ
    (Ｏ)2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ2
    −または−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−〔これらの基は、それぞれの場
    合において１個または２個の(Ｃ1−Ｃ4)−アルカンジイ
    ルにより置換されていてもよい〕であり；Ｇが、 【化１２】 であり；Ｒ0が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、トリフル
    オロメチル、ペンタフルオロエチル、(Ｃ5−Ｃ6)−シク
    ロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ2)
    −アルキル、場合によってはフェニル基上において置換
    されていてもよい場合によっては置換されたフェニルま
    たはベンジルであり；Ｒ1が、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ(＝ＮＲ2)、 【化１３】 【化１４】 （式中、Ｙ′はＮＨ、ＯまたはＳである）であり；Ｒ2
    およびＲ3が、相互に独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アル
    キル、トレフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、
    (Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアル
    キル−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、フェニル、ベンジル、Ｈ
    2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−Ｒ9、Ｒ
    8ＮＨＲ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｈ2Ｎ−Ｃ
    (＝ＮＨ)またはＨ2Ｃ−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−であり；
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、相互に独立して、Ｈ、弗
    素、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−シク
    ロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ
    6)−アルキルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ8−(Ｃ5−Ｃ10)−アリ
    ール−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ9、Ｒ8Ｓ
    (Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ9またはＲ8Ｃ(Ｏ)Ｎ
    ＨＲ9であり；Ｒ8が、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ
    10−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ10−Ｃ12)−シクロア
    ルキル−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、(Ｃ5−Ｃ10)アリール
    または(Ｃ5−Ｃ10)−アリール−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル
    であり；Ｒ9が、単一の直接的結合または(Ｃ1−Ｃ6)−
    アルカンジイルであり；Ｒ10が、Ｃ(Ｏ)Ｒ11であり；Ｒ
    11が、ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、フェノキシ、ベ
    ンジルオキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルカルボニルオキシ
    −(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ(Ｃ
    1−Ｃ6−アルキル)アミノであり；Ｒ16が、Ｈ、(Ｃ1−
    Ｃ4)−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロ
    エチル、(Ｃ5−Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5−Ｃ6)−シ
    クロアルキル−(Ｃ1−Ｃ2)−アルキル、フェニルまたは
    ベンジルであり；ｎが、１または２であり；そしてｐお
    よびｑが、相互に独立して０または１である請求項１〜
    ３の何れかの項記載の式Ｉの化合物およびその生理学的
    に許容し得る塩。
  5. 【請求項５】 式Ｉから逆合成的に誘導することのでき
    る２個またはそれより多くのフララグメントを結合させ
    ることからなる請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの
    化合物の製法。
  6. 【請求項６】 医薬としての請求項１〜４の何れかの項
    記載の式Ｉの化合物の使用。
  7. 【請求項７】 破骨細胞による骨吸収の阻害剤として
    の、腫瘍成長および腫瘍転移の阻害剤としての、抗炎症
    剤としての、心臓血管疾患を治療および予防するため
    の、腎症および網膜症を治療および予防するためのおよ
    び細胞−細胞または細胞−基質相互作用プロセスにおけ
    るビトロネクチン受容体とリガンドとの間の相互作用に
    基づく疾患を治療および予防するビトロネクチン受容体
    アンタゴニストとしての請求項１〜４の何れかの項記載
    の式Ｉの化合物の使用。
  8. 【請求項８】 医薬的に問題のない担体物質および添加
    剤のほかに請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化合
    物またはその生理学的に許容し得る塩の少なくとも１種
    の化合物を含有する医薬製剤。
JP08471197A 1996-03-20 1997-03-19 新規な骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体のアンタゴニスト Expired - Lifetime JP4546584B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19610919 1996-03-20
DE1996126701 DE19626701A1 (de) 1996-07-03 1996-07-03 Neue Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19610919:1 1996-09-02
DE19626701:3 1996-09-02
DE1996135522 DE19635522A1 (de) 1996-09-02 1996-09-02 Neue Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19635522:2 1996-09-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09255664A true JPH09255664A (ja) 1997-09-30
JP4546584B2 JP4546584B2 (ja) 2010-09-15

Family

ID=27216049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP08471197A Expired - Lifetime JP4546584B2 (ja) 1996-03-20 1997-03-19 新規な骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体のアンタゴニスト

Country Status (25)

Country Link
US (3) US6218415B1 (ja)
EP (1) EP0796855B1 (ja)
JP (1) JP4546584B2 (ja)
KR (1) KR970065523A (ja)
CN (1) CN1072647C (ja)
AR (1) AR006273A1 (ja)
AT (1) ATE212990T1 (ja)
AU (1) AU715729B2 (ja)
BR (1) BR9701335A (ja)
CA (1) CA2199923A1 (ja)
CZ (1) CZ289696B6 (ja)
DE (1) DE59706273D1 (ja)
DK (1) DK0796855T3 (ja)
ES (1) ES2171768T3 (ja)
HK (1) HK1017346A1 (ja)
HR (1) HRP970156A2 (ja)
HU (1) HUP9700602A3 (ja)
IL (1) IL120479A (ja)
MX (1) MX9702070A (ja)
NO (1) NO314547B1 (ja)
NZ (1) NZ314433A (ja)
PL (1) PL319071A1 (ja)
PT (1) PT796855E (ja)
SK (1) SK35097A3 (ja)
TW (1) TW363064B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002508323A (ja) * 1997-12-17 2002-03-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体拮抗薬
JP2005504033A (ja) * 2001-08-01 2005-02-10 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新規なイミダゾリジン誘導体、その調製およびｖｌａ−４拮抗剤としてのその使用

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59706273D1 (de) 1996-03-20 2002-03-21 Hoechst Ag Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
US5981546A (en) * 1996-08-29 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US5919792A (en) * 1996-10-30 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US5952341A (en) * 1996-10-30 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
PL323130A1 (en) * 1996-11-15 1998-05-25 Hoechst Ag Application of heterocyclic compounds in production of a pharmaceutic agent, novel heterocyclic compounds and pharmaceutic agent as such
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6482821B2 (en) 1996-12-20 2002-11-19 Hoechst Aktiengellschaft Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
US6218387B1 (en) 1996-12-20 2001-04-17 Hoechst Aktiengesellschaft Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use
US6017925A (en) * 1997-01-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6211191B1 (en) 1997-12-17 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6048861A (en) 1997-12-17 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6017926A (en) * 1997-12-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6066648A (en) 1997-12-17 2000-05-23 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6420558B1 (en) 1998-04-09 2002-07-16 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Aminopiperidine derivates as integrin αvβ3 antagonists
WO1999052879A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 American Home Products Corporation Acylresorcinol derivatives as selective vitronectin receptor inhibitors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CA2338878A1 (en) * 1998-08-13 2000-02-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
JP2002533416A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール ＆ カンパニー 新形成の治療における組み合わせ治療としてのシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターおよび一つまたはそれ以上の抗腫瘍薬の使用方法
WO2000047207A1 (en) 1999-02-09 2000-08-17 Bristol-Myers Squibb Company LACTAM INHIBITORS OF FXa AND METHOD
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
HUP0302468A2 (hu) 1999-06-02 2003-11-28 Merck & Co., Inc. Alfa V integrin receptor antagonisták és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
BR0012683A (pt) 1999-07-21 2002-04-16 American Home Prod Antagonistas bicìclicos seletivos para a integrina alfavbeta3
EP1209152A4 (en) 1999-08-05 2003-03-12 Meiji Seika Kaisha OMEGA-AMINO-ALPHA-HYDROXY-CARBONIC ACID DERIVATIVES WITH AN INTEGRIN ALPHA V BETA ANTAGONISM
JP2003510360A (ja) 1999-10-04 2003-03-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体拮抗薬
AU780364B2 (en) 2000-01-20 2005-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Alpha V integrin receptor antagonists
FR2806082B1 (fr) * 2000-03-07 2002-05-17 Adir Nouveaux composes bicycliques antagonistes des recepteurs de la vitronectine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6511973B2 (en) 2000-08-02 2003-01-28 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam inhibitors of FXa and method
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1620092A4 (en) * 2003-05-07 2008-04-16 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
ES2395392T3 (es) * 2005-12-29 2013-02-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Derivados aminoácidos multicíclicos y métodos de su uso
US20080051335A1 (en) * 2006-05-02 2008-02-28 Kleiner Lothar W Methods, compositions and devices for treating lesioned sites using bioabsorbable carriers
EP2365969B1 (en) * 2008-11-20 2017-03-22 Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ltd. Novel anti-biofilm agents
SG11201609050UA (en) 2014-05-30 2016-12-29 Pfizer Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
EP3436405A1 (en) 2016-03-30 2019-02-06 Basf Se Process for the flash calcination of a zeolitic material
EP3509590A4 (en) 2016-09-07 2020-12-02 Pliant Therapeutics, Inc. N-ACYL AMINO ACID COMPOUNDS AND METHOD OF USING
US11046685B2 (en) 2017-02-28 2021-06-29 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (α-v)(β-6) integrin
EP3589627A4 (en) 2017-02-28 2020-08-05 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF (ALPHA-V) (BETA-6) -INTEGRIN
PE20211640A1 (es) 2018-08-29 2021-08-24 Morphic Therapeutic Inc INHIBICION DE LA INTEGRINA xvß6
US11478466B2 (en) 2019-04-01 2022-10-25 Cornell University Small molecule promoting osteoblast differentiation
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09505062A (ja) * 1993-11-15 1997-05-20 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト 置換された５環状ヘテロ環類、その製造方法及びその使用方法
JPH09157181A (ja) * 1995-12-08 1997-06-17 Hoechst Japan Ltd 骨形成促進剤

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3044236A1 (de) 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2937779A1 (de) 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2487829A2 (fr) 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2503155A2 (fr) 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
DE3177130D1 (de) 1980-08-30 1990-01-11 Hoechst Ag Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung.
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
FR2492381A1 (fr) 1980-10-21 1982-04-23 Science Union & Cie Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
DE3174844D1 (en) 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4374847A (en) 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
CA1341296C (en) 1981-12-29 2001-09-25 Hansjorg Urbach 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use
DE3210496A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3227055A1 (de) 1982-07-20 1984-01-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung
DE3242151A1 (de) 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3643012A1 (de) 1986-12-17 1988-06-30 Hoechst Ag 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3818850A1 (de) 1988-06-03 1989-12-07 Hoechst Ag Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren
DE4009506A1 (de) 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
JPH04367367A (ja) 1991-06-11 1992-12-18 Nkk Corp ロータリノズル
DE4126277A1 (de) 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
US5217994A (en) * 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
US5204350A (en) 1991-08-09 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of n-heterocyclicalkyl-substituted phenyl derivatives
DE4207254A1 (de) 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) * 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
US5786373A (en) 1992-10-14 1998-07-28 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1994012181A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4301747A1 (de) * 1993-01-23 1994-07-28 Cassella Ag Substituierte Aminoverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4308034A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5770565A (en) 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
AU701776B2 (en) 1994-05-27 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
JPH10504807A (ja) 1994-06-29 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体拮抗剤
MX9700041A (es) 1994-06-29 1997-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de vitronectina.
TW449590B (en) * 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE59706273D1 (de) 1996-03-20 2002-03-21 Hoechst Ag Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09505062A (ja) * 1993-11-15 1997-05-20 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト 置換された５環状ヘテロ環類、その製造方法及びその使用方法
JPH09157181A (ja) * 1995-12-08 1997-06-17 Hoechst Japan Ltd 骨形成促進剤

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002508323A (ja) * 1997-12-17 2002-03-19 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体拮抗薬
JP2005504033A (ja) * 2001-08-01 2005-02-10 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新規なイミダゾリジン誘導体、その調製およびｖｌａ−４拮抗剤としてのその使用
JP4676697B2 (ja) * 2001-08-01 2011-04-27 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 新規なイミダゾリジン誘導体、その調製およびｖｌａ−４拮抗剤としてのその使用

Also Published As

Publication number Publication date
US6620820B2 (en) 2003-09-16
EP0796855A1 (de) 1997-09-24
AU1638097A (en) 1997-09-25
TW363064B (en) 1999-07-01
HUP9700602A1 (hu) 1998-03-30
HRP970156A2 (en) 1998-04-30
IL120479A0 (en) 1997-07-13
JP4546584B2 (ja) 2010-09-15
CZ289696B6 (cs) 2002-03-13
CN1206005A (zh) 1999-01-27
CN1072647C (zh) 2001-10-10
EP0796855B1 (de) 2002-02-06
DE59706273D1 (de) 2002-03-21
PT796855E (pt) 2002-07-31
US6218415B1 (en) 2001-04-17
NO971268L (no) 1997-09-22
NO314547B1 (no) 2003-04-07
CA2199923A1 (en) 1997-09-20
KR970065523A (ko) 1997-10-13
ES2171768T3 (es) 2002-09-16
CZ82397A3 (en) 1997-12-17
US20020119999A1 (en) 2002-08-29
BR9701335A (pt) 1998-08-18
AU715729B2 (en) 2000-02-10
US20010021708A1 (en) 2001-09-13
SK35097A3 (en) 1997-10-08
HU9700602D0 (en) 1997-05-28
HK1017346A1 (en) 1999-11-19
NO971268D0 (no) 1997-03-19
PL319071A1 (en) 1997-09-29
NZ314433A (en) 1999-03-29
ATE212990T1 (de) 2002-02-15
HUP9700602A3 (en) 2000-04-28
AR006273A1 (es) 1999-08-11
MX9702070A (es) 1998-03-31
IL120479A (en) 2001-03-19
DK0796855T3 (da) 2002-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4546584B2 (ja) 新規な骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体のアンタゴニスト
KR100541172B1 (ko) 골흡수억제제및비트로넥틴수용체길항제로서의사이클로알킬유도체,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물
JP4334029B2 (ja) 骨吸収の阻害剤およびビトロネクチン受容体アンタゴニストとしての新規なイミノ誘導体
JP4081167B2 (ja) ビトロネクチン受容体拮抗剤、その製造およびその使用
SK152797A3 (en) Heterocyclic compounds as leucocytes adhesion inhibitors, antagonists vla-4 and pharmaceutical composition containing the same
US5990145A (en) Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
US20030119785A1 (en) Vitronectin receptor antagonists, their preparation and use
US6218387B1 (en) Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use
RU2195460C2 (ru) Новые ингибиторы рассасывания костей и антагонисты рецептора витронектина
MXPA97005586A (en) New derivatives of imino as inhibitors of the bone resortion and antagonists of vitronect receptors

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20080205

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20080501

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20080508

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080604

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090623

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091023

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20100107

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20100216

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100608

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100702

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130709

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term