JPH09505062A - 置換された5環状ヘテロ環類、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents
置換された5環状ヘテロ環類、その製造方法及びその使用方法Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.一般式I {式中 WはR1-A-C(R13)又はR1-A-CH=Cを示す; Yはカルボニル-、チオカルボニル-又はメチレン基を示す; ZはN(R0)、酸素、イオウ又はメチレン基を示す; Aは(C1-C6)-アルキレン、(C3-C7)-シクロアルキレン、フエニレン、 フエニレン-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキレン-フエニル、フエニレン -(C2-C6)-アルケニルより成る群から選ばれる二価の基 又は2個を有し、(C1-C6)-アルキル又は二重結合する酸素又はイオウ Bは(C1-C6)-アルキレン、(C2-C6)-アルケニレン、フエニレン、フエニ レン-(C1-C3)-アルキル、(C1-C3)-アルキレン-フエニレンを示す; DはC(R2)(R3)、N(R3)又はCH=C(R3)を示す; Eはテトラゾリル、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2又は R10COを示す; R及びR0は相互に独立して水素、(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロ アルキル、場合により置換された(C6-C14)-アリール又はアリール残基が場合 により置換された(C6-C14)-アリール-(C1-C8)-アルキルを示す; R1はX-NH-C(=NH)-(CH2)p又はX1-NH-(CH2)p(式中pは0〜 3の整数を示す。)を示す; Xは水素、(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C1-C6 )-アルコキシカルボニル、(C1-C18)-アルキルカルボニルオキシ-(C1-C6)-ア ルコキシカルボニル、場合により置換された(C6-C14)-アリールカルボニル、 場合により置換された(C6-C14)-アリールオキシカルボニル、(C6-C14)-アリ ール-(C1-C6)-アルコキシカルボニル─ ヒドロキシ、(C1-C6)-アルコキシ、(C6-C14)-アリール-(C1-C6) アミノを示す; X1はXの意味を有するか又はR'-NH-C(=N-R")(式中R’及びR” は相互に独立してXの意味を有する。)を示す; R2は水素、(C1-C8)-アルキル、場合により置換された(C6-C14)-アリー ル、アリール残基が場合により置換された(C6-C14)-アリール-(C1-C8)-アル キル又は(C3-C8)-シクロアルキルを示す; R3は水素、(C1-C8)-アルキル、場合により置換された(C6-C14)-アリー ル、アリール残基が場合により置換された(C6-C14)-アリール-(C1-C8)-アル キル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニ ル、(C2-C8)-アルケニルカルボニル、(C2-C8)-アルキニルカルボニル、ピリ ジル、R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、C SNHR14、COOR15、CON(CH3)R15又はCONHR15を示す; R4は水素又は(C1-C28)-アルキルを示し、これは場合により同一又は異な る基R4'によって1回又は多数回置換されていてよい; R4'はヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-又は ジ-(C1-C18)-アルキル-アミノカルボニル、アミノ-(C2-C18)-アルキルアミ ノカルボニル、アミノ-(C1-C3)-アルキルフエニル-(C1-C3)-アルキルアミノ カルボニル、(C1-C18)-アルキルカルボニルアミノ-(C1-C3)-アルキルフエニ ル-(C1-C3)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C18)-アルキルカルボニルアミ ノ-(C2-C18)-アルキルアミノカルボニ C18)-アルコキシ、(C1-C18)-アルコキシカルボニル、場合により置換された( C3-C8)-シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチル又は基R5を 示す; R5は場合により置換された(C6-C14)-アリール、アリール残基が場合によ り置換された(C6-C14)-アリール-(C1-C8)-アルキル、単-又は二 水素化されていてもよい芳香族であってよく、窒素、酸素及びイオウより成る群 から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子1,2又は3個を含有する びこれとは無関係にヘテロ環状-残基は、(C1-C18)-アルキル、(C1-C18)-ア ルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群から選 ばれた同一又は異なる残基によって1-又は多数回置換されていてよい; R6は-R7R8N、-R7O又は-R7Sであるか又はアミノ酸側鎖、天然又は非 天然アミノ酸-、イミノ酸-、場合によりN-(C1-C8)-アルキル化された又はN- ((C6-C14)-アリール-(C1-C8)-アルキル化された れていてもよく、さらに(又は)ペプチド結合が還元されて-NH-CH 、この際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルによって置き換えら れているか又はペプチド化学に於て通常の保護基によって保護されていてよい; R7は水素、(C1-C18)-アルキル、(C6-C14)-アリール-(C1-C8)-アルキ ル、(C1-C18)-アルキルカルボニル、(C1-C18)-アルコキシカルボニル、(C6 -C14)-アリールカルボニル、(C6-C14)-アリール-(C1-C8)-アルキルカルボ ニル又は(C6-C14)-アリール-(C1-C18)-アルコ されていてよいか及び(又は)アリール残基は(C1-C8)-アルキル、(C1-C8)- アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群から 選ばれた同一又は異なる残基によって1-又は多数回、 ミノ酸-、場合によりN-(C1-C8)-アルキル化された又はN-((C6-C14)-アリ ール-(C1-C8)-アルキル化された)アザアミノ酸又はジペプチ 示す; R8は水素、(C1-C18)-アルキル、場合により置換された(C6-C14)-ア R9は水素、アミノカルボニル、(C1-C18)-アルキルアミノカルボニル、( C3-C8)-シクロアルキルアミノカルボニル、場合により置換された(C6-C14)- アリールアミノカルボニル、(C1-C18)-アルキル、場合により置換された又は( C3-C8)-シクロアルキルを示す; R10はヒドロキシ、(C1-C18)-アルコキシ、(C6-C14)-アリール-(C1- 場合により置換された(C6-C14)-アリールオキシ、アミノあるいはモノ-又はジ -((C1-C18)─アルキル)-アミノを示す; R11は水素、(C1-C18)-アルキル、R12CO、場合により置換された(C6- C14)-アリール-S(O)2、(C1-C18)-アルキル-S(O)2、アリール残基が場合 により置換された(C6-C14)-アリール-(C1-C8)-アルキル又はR9NHS(O)2 を示す; R12は水素、(C1-C18)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-ア ルキニル、場合により置換された(C6-C14)-アリール、(C1-C18 C14)-アリールオキシ、アミノ又はモノ-又はジ-((C1-C18)-アルキル )-アミノを示す; R13は水素、(C1-C6)-アルキル、アリール残基が場合により置換された( C6-C14)-アリール-(C1-C8)-アルキル又は(C3-C8)-シクロアルキルを示す ; R14は水素又は(C1-C28)-アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ 、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-又はジ-((C1-C18)-アルキ ル)-アミノカルボニル、アミノ-(C2-C18)-アルキルアミノカルボニル、アミノ -(C1-C3)-アルキルフエニル-(C1-C3)-アルキルアミノカルボニル、(C1-C1 8 )-アルキルカルボニルアミノ-(C1-C3)-アルキルフエニル-(C1-C3)-アルキ ルアミノカルボニル、(C1-C18)-アルキルカルボニルアミノ-(C2-C18)-アル キルアミノカルボニル、(C6-C キシ、(C1-C18)-アルコキシカルボニル、場合により置換された(C3-C8)-シ クロアルキル、HOS(O)2-(C1-C3)-アルキル、R9NHS(O)2-(C1-C3)- アルキル、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-アルキル、テトラゾリル-(C1-C3)-アル キル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル及びR5より成る群から選ばれた 同一又は異なる基によって1-又は多数回置換されていてよい; R15はR16-(C1-C6)-アルキル又はR16を示す; R16は6〜24員成二環状又は三環状残基であり、これは飽和されているか 又は一部不飽和であり、そして窒素、酸素及びイオウより成る群から選ばれた同 一又は異なるヘテロ原子1〜4個を有していてもよく、さらに(C1-C4)-アルキ ルおよびオキソより成る群から選ばれた同一又は異なる置換基1個又はそれ以上 によって置換されていてもよい; b,c,d及びfは、相互に独立して0又は1を示すか、すべて同時に0で あってはならない; e,g及びhは相互に独立して0〜6の整数を示す; 但し、同時にWがR1-A-CH又はR1-A-CH=Cを、DがN(R3)を、 c,d及びfが0を示す場合、R3はCOORa又はCONHRb(式中Raは9- フルオレニル基によって置換されているメチルであり、Rbはフエニル基及びメ トキシカルボニル基によって置換されているメチルを示す。)を示さない;更に 、同時にWがR1-A-CH又はR1-A-CH=Cを、DがC(R2)(R3)を、R2が 水素又はフエニルを、e,f及びqが0を示す場合、R3は水素、COOR4、C ONHR4又はCON(CH3)R4(式 を示す。)を示さないか又は同時にZがメチレン基を示す場合、R3はCONH RC(式中RCはフエニル基及びアミノカルボニルアミノスルホニル基によって置 換されたメチル基を示す。)を示さない。} の5環状ヘテロ環類及びその生理学的に相容な塩。 2.WがR1-A-CH=C(Aはフエニレン基を示す。)又はWがR1-A-C(R13 )(Aはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、シクロヘキシ レン、フエニレン、フエニレンメチルより成る群から選ばれた二価の基を示す。 )である; Bがメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フエニ レンより成る群から選ばれた二価の基を示す; EがR9NHS(O)2又はR10COを示す; R及びR0が相互に独立して水素、(C1-C6)-アルキル又はベンジルを示す; R1がX-NH-C(=NH)、X-NH-C(=NX)-NH又はX-NH-CH2を 示す; Xが水素、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C1-C6)-アルコキシカルボニル 、(C1-C8)-アルキルカルボニルオキシ-(C1-C6)-アルコキシカルボニル又は( C6-C14)-アリール-(C1-C6)-アルコキシカルボニルを示す; R2が水素又は(C1-C8)-アルキルを示す; R3が(C1-C8)-アルキル、場合により置換された(C6-C14)-アリール、 (C6C14)-アリール-(C1-C8)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C8 )-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、ピリジル、R11NH、R4CO、COO R4、CONHR14、CSNHR14、COOR15及びCONHR15を示す; e,g及びhが相互に独立して0〜3の整数を示す化合物である、請求の範囲 1記載の一般式Iの環状ヘテロ環類。 3.R3が場合により置換された(C6C14)-アリール、COOR4、R11NH又は CONHR14を示し、この際-NHR14はα-アミノ酸の残基、そのω-アミノ-( C2-C8)-アルキルアミド又はその(C1-C8)-アルキルエステル又はその(C6-C14 )-アリール-(C1-C4)-アルキルエステルを示し、好ましいR3はCONHR14 を示し、この際-NHR14はα-アミノ酸の残基、バリン、リジン、フエニルグリ シン、フエニルアラニン又はトリプトファン又はその(C1-C8)-アルキルエステ ル又は(C6-C14)-アリール-(C1-C4)-アルキルエステルを示す、請求の範囲1 又は2記載の一般式Iの5環状ヘテロ環類。 4.同時に WがR1-A-C(R13)を示す; Yがカルボニル基を示す; ZがN(R0)を示す; Aが1,4-フエニレン基を示す;、 Bがメチレン基を示す; DがC(R2)(R3)を示す; EがR10COを示す; R及びR0が相互に独立して水素又は(C1-C4)-アルキル、特に水素、メチル 又はエチルを示す; R1がH2N-C(=NH)、H2N-C(=NH)-NH又はH2N-CH2を示す; R2が水素を示す; R3が基CONHR14を示す; R10がヒドロキシ又は(C1-C8)-アルコキシ、好ましくは(C1-C4)-アル コキシを示す; R13が(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル又はベンジル、特にメ チルを示す; R14がフェニル及びヒドロキシカルボニルによって置換されたメチルを示すか 、又はフエニル及び(C1-C8)-アルコキシカルボニル、好ましくは(C1-C4)-ア ルコキシカルボニルによって置換されたメチル基である; b,c及びdが1を示し、e,f及びgは0を示す; hが1又は2、好ましくは1を示す化合物である、 請求の範囲1ないし3のいずれかに記載の一般式Iの5環状ヘテロ環類。 5.WがR1-A-CH=C(Aはフエニレン基を示す。)であるか又はWがR1- A-C(R13)(Aはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、シクロ ヘキシレン、フエニレン、フエニレンメチルより成る群から選ばれた二価の基を 示す。)である; Bがメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ビニレン、フエニ レンより成る群から選ばれた二価の基を示す; EがR10COを示す; R及びR0が相互に独立して水素又は(C1-C6)-アルキルを示す; R1がX-NH-C(=NH)、X-NH-C(=NX)-NH又はX-NH-CH2を 示す; Xが水素、(C1-C6)-アルキルカルボニル、(C1-C6)-アルコキシカルボニル 、(C1-C8)-アルキルカルボニルオキシ-(C1-C6)-アルコキシカルボニル又は( C6-C14)-アリール-(C1-C6)-アルコキシカルボニルを示す; R2が水素又は(C1-C8)-アルキルを示す; R3がCONHR15を示す; R15がR16-(C1-C6)-アルキル又はR16を示すが、R16 R16が7〜12員成の架橋された二環状又は三環状残基であり、これは飽和さ れているか又は一部不飽和であり、そして窒素、酸素及びイオウより成る群から 選ばれた同一又は異なるヘテロ原子1〜4個を有していてもよく、さら に(C1-C4)-アルキル及びオキソより成る群から選ばれた同一又は異なる置換基 1個又はそれ以上によって置換されていてもよい; e,g及びhが相互に独立して0〜3の整数を示し、 b,c,d及びfが相互に独立して示す、 請求の範囲1又は2記載の一般式Iの5環状ヘテロ環類。 6.同時に WがR1-A-C(R13)を示す; Yがカルボニル基を示す; ZがN(R0)を示す; Aが1,4-フエニレン基を示す; Bがメチレン基を示す; DがC(R2)(R3)を示す; EがR10COを示す; R及びR0が相互に無関係に水素又は(C1-C4)-アルキル、特に水素、メチル 又はエチルを示す; R1がH2N-C(=NH)、H2N-C(=NH)-NH又はH2N-CH2を示す; R2が水素を示す; R3が基CONHR15を示す; R10がヒドロキシ又は(C1-C8)-アルコキシ、好ましくは(C1-C4)-アルコキ シを示す; R13が(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル又はベンジル、特にメ チルを示す; R15がアダマンチル基又はアダマンチルメチル基を示す; b,c及びdが1,e,f及びgが0を示す; hは1又は2、好ましくは1を示す、 請求の範囲1,2又は5のいずれかに記載の一般式Iの5環状ヘテロ環類。 7.同時に WがR1-A-C(R13)を示す; Yがカルボニル基を示す; ZがN(R0)を示す; Aが1,4-フエニレン基を示す; Bがメチレン基を示す; DがC(R2)(R3)を示す; EがR10COを示す; R及びR0が相互に無関係に水素又は(C1-C4)-アルキル、特に水素、メチル 又はエチルを示す; R1がH2N-C(=NH)、H2N-C(=NH)-NH又はH2N-CH2を示す; R2が水素を示す; R3が非置換のフエニル基又はナフチル基;(C1-C4)-アルキル、(C1-C4)- アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオルメチル、ニトロ、メチレンジ オキシ、ヒドロキシカルボニル、(C1-C4)-アルコキシカルボニル、アミノカル ボニル、シアン、フエニル、フエノキシ及びベンジルオキシより成る群から選ば れた同一又は異なる基1,2又は3個によって置換されたフエニル基又はナフチ ル基、ピリジル基、(C1-C4)-アルキル基、(C2-C4)-アルケニル基、(C2-C4 )-アルキニル基又は(C5-C6)-シクロアルキル基を示し、特にR3はフエニル基 を示す; R10はヒドロキシ又は(C1-C8)-アルコキシ、特に(C1-C4)-アルコキシを示 し、好ましくはR10はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプ ロポキシより成る群から選ばれた基を示す; R13は(C1-C6)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル又はベンジル、特にメ チルを示す; b,c及びdが1,e,f及びgが0を示す; hは1又は2、好ましくは1を示す、 請求の範囲1又は2記載の一般式Iの5環状ヘテロ環類。 8.同時に WがR1-A-C(CH3)を示す; Yがカルボニル基を示す; ZがNHを示す; Aが1,4-フエニレン基を示す; R1がアミノ-イミノ-メチル-基を示す; Bがメチレン基を示す; DがCH(フエニル)を示す; Eがヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はイ ソプロポキシカルボニルを示す; Rが水素を示す: b,c,d及びhが1を示し、e,f及びgが0を示し、好ましくはイミダゾ リジン-環の4位中のキラル中心に及びキラル炭素原子Dに夫々1個の立体配置 がある、 請求の範囲1,2又は7のいずれかに記載の一般式Iの5環状ヘテロ環類。 9.一般式II の化合物を一般式III の化合物とフラグメント縮合し、この際基W,Y,Z,B、D,E及びR並び にb,d,e,f,g及びhは請求の範囲1ないし8のいずれかに記載した意味 を有し、Gはヒドロキシカルボニル、(C1-C6)-アルコキシカルボニル、活性化 されたカルボン酸誘導体、たとえば酸クロライド、活性エステル又は混合無水物 、あるいはイソシアナートを示すことを特徴とする、請求の範囲1ないし8のい ずれかに記載の一般式Iの化合物の製造方法。 10.血小板凝集の、癌細胞の転移の又は骨表面での食骨細胞形成の阻害物質と して、請求の範囲1ないし8のいずれかに記載の一般式Iの化合物及び(又は) その生理学的に相容な塩を使用する方法。 11.有効物質として請求の範囲1ないし8のいずれかに記載の一般式Iの化合 物又はその生理学的に相容な塩1種又はそれ以上と薬学的に容認される賦形剤及 び添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有効な物質1種又はそれ以上を一 緒に含有することを特徴とする薬学的調製物。 12.請求の範囲1ないし8のいずれかに記載の一般式Iの化合物又はその生理 学的に相容な塩1種又はそれ以上と薬学的に容認される賦形剤及び添加物質及び 場合により更に他の薬理学的に有効な物質1種又はそれ以上を一緒にして適する 投薬形態にすることを特徴とする、上記化合物又はその塩を含有する薬学的調製 物の製造方法。
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