KR100697959B1 - 백혈구부착의억제제및vla-4길항제로서의헤테로사이클 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 백혈구의 부착 및 이동의 억제제 및/또는 인테그린 그룹에 속하는 부착 수용체 VLA-4의 길항제인 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이의 제조방법; 바람직하지 않은 정도의 백혈구 부착 및/또는 백혈구 이동에 의해 유발되거나 이와 관련되는 질환, VLA-4 수용체와 이들의 리간드와의 상호 작용에 기초하는 세포-세포 또는 세포-기질 상호작용이 일정 역할을 하는 질환, 예를 들어 염증 과정, 류마티스성 관절염 또는 알레르기성 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 1의 화합물의 용도; 상기 질환에 사용하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 화학식 1의 화합물의 용도; 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
화학식 1

Description

백혈구 부착의 억제제 및 ＶＬＡ-4 길항제로서의 헤테로사이클{Heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists}
본 발명은 백혈구의 부착 및 이동의 억제제 및/또는 인테그린 그룹에 속하는 부착 수용체 VLA-4의 길항제인 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이의 제조방법; 바람직하지 않은 정도의 백혈구 부착 및/또는 백혈구 이동에 의해 유발되거나 이와 관련되는 질환, 또는 VLA-4 수용체와 이들의 리간드와의 상호작용에 기초하는 세포-세포 또는 세포-기질 상호작용이 일정 역할을 하는 질환, 예를 들어 염증 과정, 류마티스성 관절염 또는 알레르기성 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 1의 화합물의 용도; 상기 질환에 사용하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 화학식 1의 화합물의 용도; 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
Figure pat00002
인테그린은 세포-세포-결합 및 세포-세포외기질-결합 과정에서 중요한 역할을 담당하는 부착 수용체의 그룹이다. 이들은 αβ-헤테로이량체 구조를 가지며, 광범위한 세포 분포 및 고도의 진화 보존성을 가진다. 인테그린에는 예를 들어 피브리노겐의 RGD 서열과 특히 상호작용하는 혈소판상의 피브리노겐 수용체, 또는 비트로넥틴 또는 오스테오폰틴의 RGD 서열과 특히 상호작용하는 파골세포상의 비트로넥틴 수용체가 포함된다. 인테그린은 3개의 주요 그룹, 즉 특히 면역계의 세포-세포 상호작용에 관여하는 LFA-1, Mac-1 및 p150/95가 대표적 예인 β 2 하위계열, 및 대표적으로 세포외기질의 성분에 대한 세포 부착을 주로 매개하는 하위계열 β 1 및 β 3로 구분된다[참조: Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375]. 또한, VLA 단백질(매우 후기(very late)(활성화) 항원)로 일컬어지는 β 1 하위계열의 인테그린은 리간드로서 피브로넥틴, 콜라겐 및/또는 라미닌과 특이적으로 상호작용하는 6개 이상의 수용체를 포함한다. VLA 계열중에서, 인테그린 VLA-4(α 4β 1)는 임파양 세포 및 골수 세포에 주로 한정되고 다수의 기타 세포와의 세포-세포 상호작용에 관여하는 한, 전형적이지 않다. 예를 들면, VLA-4는 사람 혈장 피브로넥틴(FN)의 헤파린 II-결합 단편과 T 및 B 임파구와의 상호작용을 매개한다. 혈장 피브로넥틴의 헤파린 II-결합 단편과 VLA-4의 결합은 특히 LDVP 서열과의 상호작용에 기인한다. 피브리노겐 또는 비트로넥틴 수용체와 대조적으로, VLA-4는 전형적인 RGD-결합 인테그린이 아니다[참조: Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347].
혈액내에서 순환하는 백혈구는 통상적으로 혈관을 연결하는 혈관 내피 세포에 대해 낮은 친화성만을 나타낸다. 염증 조직으로부터 방출되는 사이토킨은 내피 세포를 활성화시키기 때문에 다수의 세포 표면 항원을 발현시킨다. 이들에는 예를 들어 특히 호중구을 결합시키는 부착 분자 ELAM-1(내피 세포 부착 분자-1; 또한 E-셀렉틴으로 명명된다), 백혈구상의 LFA-1(백혈구 기능-관련 항원 1)과 상호작용하는 ICAM-1(세포내 부착 분자-1), 및 여러 가지 백혈구, 특히 임파구를 결합시키는 VCAM-1(혈관 세포 부착 분자-1)이 포함된다[참조: Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203]. ICAM-1과 마찬가지로 VCAM-1은 면역글로블린 유전자 상위계열(superfamily)의 구성원이다. VCAM-1(INCAM-110으로 최초 알려짐)은 TNF 및 IL-1과 같은 염증 사이토킨 및 지다당류(LPS)에 의해 내피 세포상에서 유도되는 부착 분자로서 확인되었다. 엘리스 등[참조: Cell 1990, 60, 577]은 VLA-4 및 VCAM-1이 활성화된 내피세포에 대한 임파구의 부착을 매개하는 수용체-리간드 쌍을 형성한다고 제시하였다. VLA-4에 대한 VCAM-1의 결합은 RGD 서열과 VLA-4의 상호작용으로 인하여 일어나지 않으며, 이와 같은 것은 VCAM-1에 함유되어 있지 않다[참조: Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615]. 그러나, VLA-4가 다른 백혈구상에서 발생하고, 임파구가 아닌 다른 백혈구의 부착은 또한 VCAM-1/VLA-4 부착 기작에 의해 매개된다. 따라서, VLA-4는, 리간드 VCAM-1 및 피브로넥틴에 의한 세포-세포 상호작용 및 세포-세포외기질 상호작용에 있어서 중요한 역할을 담당하는 β 1 인테그린 수용체의 개개의 예를 나타낸다.
사이토킨-유도된 부착 분자는 혈관외 조직 영역으로의 백혈구 보충에 있어서 중요한 역할을 담당한다. 백혈구는 내피 세포의 표면상에서 발현되고 백혈구 세포 표면 단백질 또는 단백질 복합체(수용체)에 대한 리간드로서 작용하는 세포 부착 분자에 의해 염증 조직 영역으로 보충된다(용어 리간드 및 수용체는 또한 역으로 사용될 수 있다). 혈액으로부터의 백혈구는 먼저 내피 세포에 부착되어 활막으로 이동될 수 있다. VCAM-1은 인테그린 VLA-4(α 4β 1)을 포함하는 세포, 예를 들어 호산구, T 및 B 임파구, 단핵구 또는 호중구에 결합하기 때문에, VCAM-1 및 VCAM-1/VLA-4 기작은 혈류로부터 감염 및 염증 병소 부분으로 이러한 유형의 세포를 보충하는 기능을 한다[참조: Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175].
VCAM-1/VLA-4 부착 기작은 다수의 생리학적 및 병리학적 과정과 관련이 있다. 사이토킨-유도된 내피와 무관하게, VCAM-1은 또한 특히 근모세포, 임파양 수지상 세포 및 조직 대식구, 류머토이드 활막, 사이토킨-자극된 신경 세포, 보우만 캡슐의 두정 상피 세포, 신세뇨관 상피, 심장 및 신장 이식 거부 시의 염증 조직 및 이식-대-숙주 질환에서의 장 조직에 의해 발현된다. 또한, VCAM-1은 래빗 모델의 초기 아테롬성동맥경화증 플라크에 상응하는 동맥 내피의 조직 부분에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 게다가, VCAM-1은 사람 임프절의 모낭 수지상 세포상에서 발현되고, 예를 들어 마우스에서 골수의 기질 세포상에서 발견되었다. 후자의 발견은 B-세포성장에 있어서 VCAM-1의 기능을 나타낸다. 조혈 세포 기원과 무관하게, VLA-4는 또한 예를 들어 흑색종 세포주에서 발견되었고, VCAM-1/VLA-4 부착 기작은 이와 같은 종양의 전이와 관련이 있다[참조: Rice et al., Science 1989, 246, 1303].
VCAM-1이 생체내에서 내피 세포상에서 발생되고 생체내에서 우세적인 형태는 VCAM-7D로 명명되는데, 이는 7개의 면역글로블린 도메인을 포함한다. 도메인 4, 5 및 6은 도메인 1, 2 및 3과 아미노산 서열이 유사하다. 4번째 도메인은 선택적(alternative) 스플라이싱에 의해, 본원에서 VCAM-6D로 명명된 6개의 도메인으로 이루어진 또 다른 형태에서는 제거된다. 또한, VCAM-6D는 VLA-4-발현 세포를 결합시킬 수 있다.
VLA-4, VCAM-1, 인테그린 및 부착 단백질은 예를 들어 문헌[참조: Kilger and Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, p. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379]에 상세히 기술되어 있다.
예를 들면, 감염, 염증 또는 아테롬성동맥경화증에서 중요한 세포 부착 과정에 있어서 VCAM-1/VLA-4 기작의 역할 때문에, 이들 부착 과정에서의 간섭에 의해 질환, 특히 염증을 조절하려는 시도가 있어 왔다[참조: Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203]. 이를 수행하는 방법은 VLA-4에 대한 모노클로날 항체를 사용하는 것이다. VLA-4 길항제로서 VCAM-1과 VLA-4의 상호작용을 차단하는 이와 같은 형태의 모노클로날 항체(mAB)는 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 항-VLA-4 mAB HP2/1 및 HP1/3은 사람 제대 내피 세포 및 VCAM-1-형질감염된 COS 세포에 대한 VLA-4-발현 라모스(Ramos) 세포(B-세포-유사 세포)의 부착을 억제시킨다.
마찬가지로, 항-VCAM-1 mAB 4B9는 VCAM-6D 및 VCAM-7D를 발현시키는 유전자 작제물로 형질감염된 COS 세포에 대한 라모스 세포, 주르캇(Jurkat) 세포(T-세포-유사 세포) 및 HL60 세포(과립구-유사 세포)의 부착을 억제시킨다. VLA-4의 α 4 아단위에 대해 유도된 항체를 사용한 시험관내 데이터는 활액 내피 세포에 대한 임파구의 부착, 즉 류마티스성 관절염에서 일정 역할을 담당하는 부착이 차단됨을 보여준다[참조: van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207].
실험적 자가면역 뇌척수염은 항-α 4 mAB에 의해 억제될 수 있음이 생체내 실험으로 밝혀졌다. 마찬가지로, 백혈구의 염증 병변으로의 이동은 VLA-4의 α 4 쇄에 대한 모노클로날 항체에 의해 차단된다. 또한, 항체에 의한 VLA-4-의존성 부착 기작의 영향을 천식 모델에서 조사하여, 염증 폐 조직에서 백혈구의 보충에 대한 VLA-4의 역할을 조사하였다[참조: 미국 특허원 제07/821,768호; 유럽 특허원 제626 861호]. 항-VLA-4 항체의 투여는 알레르기성 양에서 후기 반응 및 호흡기도 과반응을 억제시킨다.
또한, VLA-4-의존성 세포 부착 기작은 염증성 장 질환(IBD)의 영장류 모델에서 연구된다. 사람에서 궤양성 대장염에 상응하는 이 모델에 있어서, 항-VLA-4 항체의 투여는 급성 염증을 현저히 감소시킨다.
게다가, VLA-4-의존성 세포 부착이 하기 만성 염증 과정을 포함하는 하기 임상 질환에서 일정 역학을 담당한다는 것을 제시할 수 있다: 류마티스성 관절염[참조: Cronstein and Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405], 당뇨병[참조: Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494], 전신 낭창 홍반[참조: Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008], 지연성 알레르기(유형 IV 알레르기)[참조: Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, p.77], 다발성 경화증[참조: Yednock et al., Nature 1992, 356, 63], 말라리아[참조: Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183], 아테롬성동맥경화증[참조: Obrien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945], 이식[참조: Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868], 각종 악성종양, 예를 들어 흑색종[참조: Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763], 임파종[참조: Freedman et al., Blood 1992, 79, 206] 및 기타 종양[참조: Albelda et al., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059].
적합한 길항제에 의한 VLA-4 차단이, 특히 예를 들어 천식 및 IBD를 포함하는 각종 염증 질환의 치료에 있어서 효과적인 치료 가능성을 제공한다. 이러한 관점에서 VLA-4 길항제는, 류마티스성 관절염을 치료하는데 있어서 이미 상술된 바와 같이 혈액으로부터의 백혈구가 먼저 내피 세포에 부착된 후 활막으로 이동되고 VLA-4 수용체가 당해 부착에 작용한다는 점에서 특히 관련된다. VCAM-1이 내피 세포상에서 염증 제제에 의해 유도된다는 사실[참조: Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907] 및 감염 및 염증 병변 부분으로 각종 백혈구의 보충은 상기 언급된 바와 같다. 이러한 관점에서, T 세포는 주로 LFA-1/ICAM-1 및 VLA-4/VCAM-1 부착 기작에 의해 활성화된 내피에 부착한다[참조: Springer, Cell 1994, 76, 301]. 대부분의 활막 T 세포의 경우, VCAM-1에 대한 VLA-4의 결합력은 류마티스성 관절염에서 증가된다[참조: Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445]. 또한, 피브로넥틴에 대한 활막 T 세포의 증가된 부착이 관찰되었다[참조: Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424]. 또한, VLA-4는 류마토이드 활막의 T 임파구상에서 이의 발현 과정과 이의 기능 모두를 상향 조절한다. 이의 생리학적 리간드 VCAM-1 및 피브로넥틴에 대한 VLA-4 결합의 차단은 관절 염증 과정의 효과적인 예방 또는 완화를 가능케 한다. 또한, 이것은 보조 관절염을 앓는 르위스(Lewis) 랫트에 대해 항체 HP2/1을 사용한 실험에 의해 확인되었고, 질환을 효과적으로 예방하는 것으로 관찰되었다[참조: Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427]. 따라서, VLA-4는 중요한 치료학적 표적 분자이다.
상술된 VLA-4 항체 및 VLA-4 길항제로서의 항체의 용도는 특허원 WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 및 WO-A-95/19790에 기술되어 있다. 특허원 WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 및 WO-A-96/20216에는 펩타이드 화합물이 VLA-4 길항제로서 기술되어 있다. 그러나, 약제로서 항체 및 펩타이드 화합물의 용도는 단점, 예를 들어 경구 이용가능성의 결핍, 장기간 사용에 따른 면역원 작용 또는 용이한 분해성에 의해 제한을 받으며, 따라서 치료 및 예방에 사용하기에 바람직한 특성은 지닌 VLA-4 길항제가 요구되고 있다.
WO-A-95/14008은 분자의 N-말단에 아미노, 아미디노 또는 구아니디노 작용기를 가지며 혈소판 응고-억제 활성을 나타내는 치환된 5-원 환 헤테로사이클을 기술한다. 독일 특허원 제19635522.2호는 골 흡수의 억제제인 헤테로사이클을 기술한다. WO-A-96/33976(및 독일 특허원 제19515177.1호)는 하이단토인 환의 4-위치에 4-시아노페닐 라디칼을 갖는 특정한 하이단토인 유도체를 기술하는데, 이는 WO-A-95/14008에 기술되어 있는 활성 화합물을 제조하기 위한 중간체이다. 그러나, 이들 시아노페닐하이단토인 유도체의 약리학적 작용은 기술되어 있지 않다. 본 발명은 VLA-4 길항제 및/또는 백혈구 부착 억제제인 또다른 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 모든 입체이성체 형태의 화학식 1의 화합물 및 모든 비율의 이의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pat00003
상기식에서,
W는 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고;
Y는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며;
Z는 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고;
A는 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C12)-사이클로알킬, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐, (C1-C6)-알킬렌페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 2가 라디칼이거나, 하나 또는 두개의 질소 원자를 함유하고 (C1-C6)-알킬 또는 이중 결합된 산소 또는 황에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 환의 2가 라디칼이거나, 또는 직접 결합이며;
B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 2가 라디칼(여기서, 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼은 비치환되거나 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 및 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있다)이고;
D는 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며;
E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 또는 R10CO이고;
R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며;
R0은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, CHO, (C1-C8)-알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴-CO, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-CO, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴-CO, 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-CO, (C1-C8)-알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)n, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴-S(O)n 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이고;
R1은 라디칼 -S-R21, -S-S-R21, -S(O)-R22, -S(O)2-R22, -S-OR21, -S(O)-OR21, -S(O)2-OR21, -S-N(R21)-R28, -S(O)-N(R21)-R28, -S(O)2-N(R21)-R28, -S-C(O)-R21, -S-C(O)-OR22, -S-C(S)-SR22, -S-C(O)-N(R21)-R28, -S-C(S)-N(R21)-R28, -O-C(O)-R21, -0-C(S)-R21, -O-C(O)-OR22, -O-C(O)-N(R21)-R28, -O-C(S)-N(R21)-R28, -O-S(O)2-OR21, -O-S(O)-OR21, -O-S(O)2-N(R21)-R28, -O-S(O)-N(R21)-R28, -O-S(O)2-R22, -O-S(O)-R22, -O-P(O)(OR21)2, -O-P(O)(OR21)-N(R21)-R28, -O-P(O)(N(R21)-R28)2, -N(R29)-C(O)-OR22, -N(R28)-C(O)-SR22, -N(R28)-C(S)-OR22, -N(R28)-C(S)-SR22, -N(R28)-C(S)-R21, -N(R28)-C(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)2-R22, -N(R28)-S(O)-R22, -N(R28)-S(O)2-OR21, -N(R28)-S(O)-OR21, -N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-P(O)(OR21)2, -N(R28)-P(O)(OR21)-N(R21)-R28, -N(R28)-P(O)(N(R21)-R28)2, -N(R28)-P(O)(R22)-OR21, -N(R28)-P(O)(R22)-N(R21)-R28, -N(R28)-P(O)(R22)2, -P(O)(OR21)2, -P(O)(OR21)-N(R21)-R28, -P(O)(N(R21)-R28)2, -P(O)(R22)-OR21, -P(O)(R22)-N(R21)-R28, -P(O)(R22)2, -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C(S)-N(R21)-R28, 시아노, 할로겐, 니트로 또는 메틸렌디옥시 또는 화학식
Figure pat00004
의 비치환되거나 치환된, 5원 내지 14원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환의 라디칼[여기서, Q1은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O- 또는 -S-이고; Q2는 -S(O)- 또는 -S(O)2-이며; Q3은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O-, -S-, -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-이다]중의 하나이며, 여기서 헤테로사이클릭 환은 Q3을 나타내는 그룹 -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-중의 유리 결합 또는 모든 기타 목적하는 환 탄소 원자에 의해 그룹 A에 결합될 수 있고, 헤테로사이클릭 환이 그룹 A내에 포함된 환 시스템에 결합되는 경우 헤테로사이클릭 환은 2개의 인접한 원자에 의해 그룹 A중의 환 시스템과 융합될 수 있으며;
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 또는 CONHR15이며;
R4는 수소 또는 비치환되거나 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, Het-CO, 비치환되거나 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 라디칼 R5로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이고;
R5는 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족의 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6 또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼 및 이와 독립적으로 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며;
R6은 R7R8N, R7O 또는 R7S 또는 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된)아자아미노산 또는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수 있는 디펩타이드 라디칼, 및 이의 에스테르 및 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 부재하거나 유리 작용성 그룹 대신에 존재할 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다)이고;
R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시카보닐(여기서, 알킬 그룹은 비치환되거나 아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있다)이거나, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된)아자아미노산, 또는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-으로 환원될 수 있는 디펩타이드 라디칼이며;
R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 또는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며;
R10은 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이고;
R11은 수소, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2 또는 R12b-S(O)2이며;
R12a는 (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 라디칼 R15이고;
R12b는 아미노, 디-((C1-C18)-알킬)-아미노 또는 R12a-NH이며;
R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬이고;
R15는 R16(C1-C6)-알킬 또는 R16이며;
R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 6원 내지 24원의 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고;
R21은 수소, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 라디칼 R21은 이들이 2회 이상 존재하는 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이며;
R22는 (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 라디칼 R22는 이들이 2회 이상 존재하는 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고;
R28은 라디칼 R21-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R22O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)- 또는 R21N(R21)-C(=N(R21))-중의 하나이며;
R29는 라디칼 R22-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R22O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)- 또는 R21N(R21)-C(=N(R21))-중의 하나이고;
Het는 방향족 또는 부분적으로 불포화되거나 포화될 수 있고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있으며 비치환되거나 탄소 원자 및 추가의 환 질소 원자상에서 치환될 수 있고 추가의 환 질소 원자상의 치환체가 동일하거나 상이한 라디칼 Rh, RhCO 또는 RhO-CO(여기서, Rh는 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이다)일 수 있는, 질소 원자에 의해 결합된 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클의 라디칼이며;
b, c, d 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1일 수 있지만 동시에 모두 0일 수 없고;
e, g 및 h는 서로 독립적으로 0 내지 6의 정수이며;
단, 동시에 W가 4-시아노페닐-C(R13)이고 Y가 카보닐 그룹이며 Z가 NR0a이고 B가 비치환된 메틸렌 그룹이며 R이 Ra이고 b, c 및 d가 1이며 e, f 및 g가 0이면, D는 C(R2a)(R3a)일 수 없고, 여기서
R0a, Ra 및 R2a는 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며;
R3a는 수소, (C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 또한, 이들이 치환체를 포함하거나 다른 라디칼의 치환체로서 존재하는 경우, 이들은 예를 들어, 알콕시, 알콕시카보닐 또는 아르알킬 라디칼에 적용된다. 동일하게 알킬렌 라디칼에 적용된다. 적합한 (C1-C28)-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 노나데실, 에이코실, 도코실, 트리코실, 펜타코실, 헥사코실, 헵타코실, 옥타코실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,3,5-트리메틸헥실, 2급-부틸, 3급-부틸, 3급-펜틸이다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 트리-, 테트라-, 펜타- 및 헥사메틸렌 또는 알킬 라디칼에 의해 치환된 메틸렌, 예를 들어 메틸 그룹, 에틸 그룹, 이소프로필 그룹, 이소부틸 그룹 또는 3급-부틸 그룹에 의해 치환된 메틸렌이다.
알케닐 및 알케닐렌 라디칼 및 알키닐 라디칼은 또한 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알케닐 라디칼의 예는 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 부테닐, 3-메틸-2-부테닐이고, 알케닐렌 라디칼의 예는 비닐렌 또는 프로페닐렌이며, 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 1-프로피닐 또는 프로파르길이다.
사이클로알킬 라디칼은 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실이지만, 이는 또한 예를 들어 (C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있다. 언급될 수 있는 치환된 사이클로알킬 라디칼의 예는 4-메틸사이클로헥실 및 2,3-디메틸사이클로펜틸이다. 동일하게 사이클로알킬렌 라디칼에 적용된다.
6원 내지 24원의 비사이클릭 및 트리사이클릭 라디칼 R16은 비사이클릭 시스템 또는 트리사이클릭 시스템으로부터 수소 원자의 제거에 의해 통상적으로 수득된다. 이들의 기본이 되는 비사이클릭 시스템 및 트리사이클릭 시스템은 환 구성원으로서 탄소 원자만을 함유할 수 있다. 즉, 이들은 비사이클로알칸 또는 트리사이클로알칸일 수 있으나, 또한 이들은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 즉, 이들은 아자-, 옥사- 및 티아비사이클로- 및 -트리사이클로알칸일 수 있다. 헤테로원자가 존재하는 경우, 바람직하게는 하나 또는 두개의 헤테로원자, 특히 질소 또는 산소 원자가 존재한다. 헤테로원자는 비- 또는 트리사이클릭 구조중에 모든 목적하는 위치를 가정할 수 있으며, 이들은 브릿지중에 위치하거나, 질소 원자의 경우에는 또한 브릿지헤드에 위치할 수 있다. 비사이클로- 및 트리사이클로알칸 모두 및 이들의 헤테로사이클릭 동족체 모두는 완전히 포화되거나 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 이들은 바람직하게는 하나 또는 두개의 이중 결합을 함유하거나, 특히 완전히 포화된다. 비사이클로- 및 트리사이클로알칸 모두 및 헤테로사이클릭 동족체 및 포화된 및 불포화된 것들 모두는 비치환되거나 하나 이상의 옥소 그룹 및/또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 그룹, 예를 들어 메틸 또는 이소프로필 그룹, 바람직하게는 메틸 그룹에 의해 임의의 목적하는 적합한 위치에서 치환될 수 있다. 비- 또는 트리사이클릭 라디칼의 유리 결합은 분자의 임의의 목적하는 위치에 존재할 수 있고, 따라서 당해 라디칼은 브릿지헤드 원자 또는 브릿지중의 원자에 의해 결합할 수 있다. 또한, 유리 결합은 임의의 목적하는 입체화학 위치, 예를 들어 엑소 또는 엔도 위치에 존재할 수 있다.
비사이클릭 라디칼이 유도될 수 있는 비사이클릭 환 시스템의 모 구조의 예는 노르보르난(=비사이클로[2.2.1]헵탄), 비사이클로[2.2.2]옥탄 및 비사이클로[3.2.1]옥탄이고, 불포화되거나 치환된 시스템 또는 헤테로원자를 함유하는 시스템의 예는 7-아자비사이클로[2.2.1]-헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥트-5-엔 및 캄포르(=1,7,7-트리메틸-2-옥소비사이클로[2.2.1]헵탄)이다.
트리사이클릭 라디칼이 유도될 수 있는 시스템의 예는 트위스탄(=트리사이클로[4.4.0.03,8]데칸), 아다만탄(=트리사이클로[3.3.1.13,7]-데칸), 노르아다만탄(=트리사이클로[3.3.1.03,7]노난), 트리사이클로[2.2.1.02,6]-헵탄, 트리사이클로[5.3.2.04,9]도데칸, 트리사이클로[5.4.0.0.2,9]운데칸 또는 트리사이클로[5.5.1.03,11]트리데칸이다.
바람직하게는, R16을 나타내는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼은 브릿지된 비사이클릭 시스템 또는 트리사이클릭 시스템, 즉 환이 함께 2개 이상의 원자를 가지는 시스템으로부터 유도된다. 6 내지 18개의 환 원을 가지는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이 또한 바람직하고, 7 내지 12개의 환 원을 가지는 것이 특히 바람직하다.
구체적으로 특히 바람직한 비- 및 트리사이클릭 라디칼은 2-노르보르닐 라디칼, 엑소 위치에 유리 결합을 갖는 것 및 엔도 위치에 유리 결합을 갖는 것 모두, 2-비사이클로[3.2.1]옥틸 라디칼, 1-아다만틸 라디칼, 2-아다만틸 라디칼 및 노르아다만틸 라디칼, 예를 들어 3-노르아다만틸 라디칼이다. 1- 및 2-아다만틸 라디칼이 더욱 바람직하다.
(C6-C14)-아릴 그룹은 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 안트릴 또는 플루오레닐인데, 1-나프틸, 2-나프틸 및 특히 페닐이 바람직하다. 아릴 라디칼, 특히 페닐 라디칼은 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, (R8O)2P(O), (R8O)2P(O)-O- 및 테트라졸릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환되거나 다치환, 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 동일하게 예를 들어 아르알킬 또는 아릴카보닐과 같은 라디칼에도 적용된다. 아르알킬 라디칼은 특히 벤질뿐만 아니라 또한 치환될 수 있는 1-, 2-나프틸메틸, 2-, 3- 및 4-비페닐릴메틸 및 9-플루오레닐메틸이다. 치환된 아르알킬 라디칼은 예를 들어 하나 이상의 (C1-C8)-알킬 라디칼, 특히 (C1-C4)-알킬 라디칼에 의해 아릴 잔기에서 치환된 벤질 및 나프틸메틸, 예를 들어 2-, 3- 및 4-메틸벤질, 4-이소부틸벤질, 4-3급-부틸벤질, 4-옥틸벤질, 3,5-디메틸벤질, 펜타메틸벤질, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-메틸-1-나프틸메틸, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-메틸-2-나프틸메틸이거나, 하나 이상의 (C1-C8)-알콕시 라디칼, 특히 (C1-C4)-알콕시 라디칼에 의해 아릴 잔기에서 치환된 벤질 및 나프틸메틸, 예를 들어 4-메톡시벤질, 4-네오펜틸옥시벤질, 3,5-디메톡시벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 2,3,4-트리메톡시벤질이며, 또한 2-, 3- 및 4-니트로벤질, 할로벤질, 예를 들어 2-, 3- 및 4-클로로- 및 2, 3- 및 4-플루오로벤질, 3,4-디클로로벤질, 펜타플루오로벤질, 트리플루오로메틸벤질, 예를 들어 3- 및 4-트리플루오로메틸벤질 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질이다. 그러나, 적합한 아르알킬 라디칼은 상이한 치환체를 가질 수 있다. 피리딜의 예는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이다.
일치환된 페닐 라디칼에 있어서, 치환체는 2-, 3- 또는 4-위치에 존재할 수 있으며, 3- 및 4-위치가 바람직하다. 페닐이 이치환되는 경우, 치환체는 서로에 대하여 1,2-, 1,3- 또는 1,4-위치에 존재할 수 있다. 따라서, 이치환된 페닐은 결합 부위에 대하여 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에서 치환될 수 있다. 바람직하게는, 이치환된 페닐 라디칼에 있어서 2개의 치환체는 결합 부위에 대하여 3-위치 및 4-위치에 배열된다. 삼치환된 페닐 라디칼에 있어서 치환체는 예를 들어 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치, 2,3,6-위치 또는 3,4,5-위치에 존재할 수 있다. 예를 들어 1,4-페닐렌 또는 1,3-페닐렌으로서 존재할 수 있는 페닐렌 라디칼에도 동일하게 적용된다.
페닐렌-(C1-C6)-알킬은 특히 페닐렌메틸(-C6C4-CH2-) 및 페닐렌에틸이고, (C1-C6)-알킬렌페닐은 특히 메틸렌페닐(-CH2-C6H4-)이다. 페닐렌-(C2-C6)-알케닐은 특히 페닐렌에테닐 및 페닐렌프로페닐이다.
헤테로아릴은 5 내지 14개의 환 원을 가지는 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 라디칼인데, 환 원으로서 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로원자의 예는 N, O 및 S이다. 수개의 헤테로원자를 함유하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 헤테로아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, (R8O)2P(O), (R8O)2P(O)-O- 및 테트라졸릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환되거나 다치환, 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4, 특히 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고 (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 불소, 염소, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 벤질로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4, 특히 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 방향족 라디칼이다. 특히 바람직하게는, 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3, 특히 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유하고 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 페닐, 페녹시, 벤질옥시 및 벤질로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 5 내지 10환 원, 특히 5- 내지 6-원 모노사이클릭 방향족 라디칼을 갖는 모노- 또는 비사이클릭 방향족 라디칼이다.
그룹 R1을 나타낼 수 있는 화학식
Figure pat00005
의 헤테로사이클릭 환은 환에서 완전히 포화되거나 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 그룹 Q1 및 Q3중의 치환체 이외에, 이들 헤테로사이클 환은 추가로 하나 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R21 및/또는 할로겐 원자를 치환체로서 포함할 수 있다. Q3의 정의내에 포함된 용어 -C(R21)(-)- 및 -N(-)-은, 이 경우에 헤테로사이클릭 환이 그룹 Q3에 의해 그룹 A에 결합되도록, 탄소 원자 또는 질소 원자의 3개의 유리 결합중 2개가 인접한 환 원을 향하고 제3의 유리 결합이 그룹 A을 향한다는 의미로 이해해야 한다. 헤테로사이클릭 환이 환 시스템의 2개의 인접한 원자에 의해 그룹 A중의 환 시스템과 융합되는 경우, 축합된 환 시스템이 존재한다. 융합은 그룹 Q3 및 인접한 탄소 원자에 의해 발생하거나 임의의 2개의 목적하는 인접한 탄소 원자에 의해 발생할 수 있다. 이러한 형태의 축합된 환 시스템의 예는 라디칼
Figure pat00006
,
Figure pat00007
,
Figure pat00008
이며, 이는 화학식 1에서 그룹 R1-A 를 나타낸다.
R5의 정의에서 언급된 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환을 나타내는 헤테로사이클은 방향족이거나 부분적으로 또는 완전히 포화된 것일 수 있으며, 특히 질소 원자상에서 (C1-C7)-알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸, 페닐 또는 페닐-(C1-C4)-알킬, 예를 들어 벤질에 의해 치환될 수 있고/있거나 하나 이상의 탄소 원자상에서 (C1-C4)-알킬, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 예를 들어 메톡시, 페닐-(C1-C4)-알콕시, 예를 들어 벤질옥시 또는 옥소에 의해 치환될 수 있다.
그룹 헤테로아릴 또는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환의 기본이 될 수 있는 헤테로사이클의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 프탈아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, β-카볼린 또는 이들 헤테로사이클의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체이다. 또한, 질소 헤테로사이클이 N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
헤테로아릴 또는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환의 라디칼을 나타낼 수 있는 라디칼은, 예를 들어, 2- 또는 3-피롤릴, 페닐피롤릴, 예를 들어 4- 또는 5-페닐-2-피롤릴, 2-푸릴, 2-티에닐, 4-이미다졸릴, 메틸이미다졸릴, 예를 들어 1-메틸-2-, -4- 또는 -5-이미다졸릴, 1,3-티아졸-2-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥사이드, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 5-인돌릴, 치환된 2-인돌릴, 예를 들어 1-메틸-, 5-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로 또는 4,5-디메틸-2-인돌릴, 1-벤질-2- 또는 -3-인돌릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-인돌릴, 사이클로헵타[b]-5-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 1-옥소-1,2-디하이드로-3-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에닐, 2-벤즈옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴, 또는 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화된 헤테로사이클릭 환의 라디칼로서 예를 들어 디하이드로피리디닐, 피롤리디닐, 예를 들어 2- 또는 3-(N-메틸피롤리디닐), 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로티에닐, 벤조디옥솔라닐이다.
라디칼 Het를 나타내는 헤테로사이클릭 라디칼은 탄소 원자 및/또는 환 질소 원자상에서 비치환되거나, 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일치환 또는 다치환, 예를 들어 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환될 수 있다. 탄소 원자는 예를 들어 (C1-C8)-알킬, 특히 (C1-C4)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸, 하이드록실, 옥소, 메틸렌디옥시, 시아노, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, (R8O)2P(O), (R8O)2P(O)-O-, 테트라졸릴에 의해 치환될 수 있다. 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다. 라디칼 Het의 예는 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 1-테트라졸릴, 1-디하이드로피리딘-1-일, 테트라하이드로피리딘-1-일, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 4-치환된 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-옥소-4-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 퍼하이드로아제핀-1-일, 2,5-디메틸-1-피롤릴, 2,6-디메틸-1-피페리디닐, 3,3-디메틸-4-모르폴리닐, 4-이소프로필-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페라지닐, 4-아세틸-1-피페라지닐, 4-에톡시카보닐-1-피페라지닐이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소이다.
천연 또는 비천연 아미노산은 모든 입체화학 형태, 키랄인 경우 예를 들어 D- 또는 L-형태 또는 입체이성체의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. α -아미노산 및 β -아미노산이 바람직하고, α -아미노산이 특히 바람직하다. 언급될 수 있는 적합한 아미노산의 예는 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of organic chemistry], Volume 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974]의 Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, NIe, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, 3급-부틸글리신(Tbg), 네오펜틸글리신(Npg), 사이클로헥실글리신(Chg), 사이클로헥실알라닌(Cha), 2-티에닐알라닌(Thia), 2,2-디페닐아미노아세트산, 2-(p-톨릴)-2-페닐아미노아세트산, 2-(p-클로로페닐)-아미노 아세트산이다.
펩타이드 화학에 통상적인 바와 같이, 아미노산, 이미노산 또는 아자아미노산의 라디칼 또는 디펩타이드의 라디칼은 N-말단 아미노 그룹 또는 이미노 그룹으로부터 통상적으로 수소 원자를 제거하거나 카복실산 그룹으로부터 통상적으로 하이드록실 그룹을 제거하여 상응하는 아미노산, 이미노산 또는 아자아미노산 또는 디펩타이드로부터 수득한다. 아미노산 측쇄는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄를 의미하는 것으로 이해된다. 아자아미노산은 CH 단위가 질소 원자에 의해 치환되어 있는 천연 또는 비천연 아미노산, 예를 들어 α-아미노산에 있어서 중심 단위
Figure pat00009
가
Figure pat00010
으로 치환되어 있는 천연 또는 비천연 아미노산이다.
이미노산의 적합한 라디칼은 특히 하기 그룹으로부터의 헤테로사이클의 라디칼이다: 피롤리딘-2-카복실산; 피페리딘-2-카복실산; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 옥타하이드로인돌-2-카복실산; 데카하이드로퀴놀린-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산; 2-아자스피로[4.4]노난-3-카복실산; 2-아자스피로[4.5]데칸-3-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2.1]헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 2-아자트리사이클로[4.3.0.169]데칸-3-카복실산; 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산; 데카하이드로사이클로옥타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로이소인돌-1-카복실산; 2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-카복실산; 테트라하이드로티아졸-4-카복실산; 이속사졸리딘-3-카복실산; 피라졸리딘-3-카복실산, 하이드록시피롤리딘-2-카복실산, 비치환되거나 치환될 수 있는 모든 것(하기 화학식 참조):
Figure pat00011
Figure pat00012
언급된 라디칼의 기본이 되는 헤테로사이클은 예를 들어 US-A-4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 및 EP-A 344,682에 기술되어 있다.
디펩타이드는 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산뿐만 아니라 구조 단위로서 아자아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 아자아미노산 및 디펩타이드는 추가로 에스테르 또는 아미드, 예를 들어 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르, 벤질 에스테르, 비치환된 아미드, 에틸아미드, 세미카바자이드 또는 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드로서 존재할 수 있다.
아미노산, 이미노산 및 디펩타이드의 작용 그룹은 보호된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 우레탄 보호 그룹, 카복실 보호 그룹 및 측쇄 보호 그룹과 같은 적합한 보호 그룹은 문헌[참조:Hubbuch, Kontakte(Merck) 1979, No. 3, pages 14 to 23, and Bullesbach, Kontakte(Merck) 1980, No. 1, pages 23 to 35]에 기술되어 있다. 특히 언급될 수 있는 것은 다음과 같다: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, 3급-부틸, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
화학식 1의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 약제학적으로 이용가능한 염 또는 무독성 염이다.
이와 같은 염은 예를 들어 산성 그룹, 예를 들어 카복실산 또는 설폰산 또는 포스폰산 그룹을 포함하는 화학식 1의 화합물과 함께 무기 염기, 예를 들어 알카리 금속 또는 알카리토금속 화합물 또는 암모니아로부터 생성된다. 따라서, 화학식 1의 화합물의 염은 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 암모늄 염일 수 있다. 또한, 화학식 1의 화합물과 생리학적으로 허용되는 유기 염기와의 염이 예를 들어 생리학적으로 허용되는 유기 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스(2-하이드록시에틸)아민과 함께 형성될 수 있다.
염기성 그룹, 예를 들어 아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹을 함유하는 화학식 1의 화합물은 무기산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산과의 염 및 유기 카복실산 또는 설폰산, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과의 염을 형성한다.
염은 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상의 방법, 예를 들어 유기 또는 무기산 또는 염기를 용매 또는 분산액중에서 배합하여 화학식 1의 화합물로부터 수득하거나, 다른 한편으로 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 기타 염으로부터 수득할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 이들은 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 입체이성체, 예를 들어 에난티오머 및 부분입체이성체, 및 모든 비율로 존재하는 둘 이상의 부분입체이성체 형태의 혼합물, 예를 들어 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 순수한 에난티오머 형태 (좌선성- 및 우회전성 광학 대칭체 모두), 라세미체 형태 및 모든 비율로 존재하는 두개의 에난티오머의 혼합물 형태의 에난티오머에 관한 것이다. 시스/트란스 이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 시스 형태 및 트란스 형태 모두 및 이들 형태의 혼합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 이동성 수소 원자, 즉 여러가지 타우토머 형태로 존재할 수 있는 수소 원자를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명은 이들 모든 타우토머에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 모든 용매화물, 예를 들어 알콜과의 부가물 또는 수화물 뿐만 아니라, 화학식 1의 화합물의 유도체, 예를 들어 화학식 1의 화합물과 유사하게 작용하는 에스테르, 프로드럭 및 대사산물을 포함한다.
화학식 1에서 개개 구조적 요소는 다음과 같은 의미를 갖는다.
W는 R1-A-C(R13)이 바람직하다.
A는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 메틸렌페닐, 메틸렌페닐메틸, 페닐렌메틸 또는 페닐렌에틸이 바람직하다.
Y는 카보닐 그룹이 바람직하다.
Z는 N(RO)가 바람직하다.
B는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 비닐렌, 페닐렌 또는 치환된 메틸렌 또는 에틸렌이 바람직하다. B는 2가 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼(=1,2-에틸렌)(여기서, 이들 각각의 라디칼은 치환되거나 비치환될 수 있고, 특히 치환될 수 있다)이 특히 바람직하다. 매우 특히 바람직하게는, B는 치환되거나 비치환된 메틸렌 라디칼, 특히 치환된 메틸렌 라디칼이다. B를 나타내는 2가 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼(=1,2-에틸렌)이 치환되는 경우, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 특히 (C5-C6)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 특히 (C5-C5)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C10)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼에 의해 치환되는 것이 바람직하고, (C1-C8)-알킬, 즉 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼에 의해 치환되는 것이 특히 바람직하다.
D는 C(R2)(R3)가 바람직하다.
E는 R10CO가 바람직하다.
R은 바람직하게는 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이다.
R0은 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, 특히 바람직하게는 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, 매우 특히 바람직하게는 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬, 더욱 더 바람직하게는 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬이다. RO가 비페닐릴메틸, 나프틸메틸 또는 벤질인 경우 이들 각각은 비치환되거나 아릴 라디칼에서 일치환 또는 다치환되는 것이 특히 바람직하다.
R1은 바람직하게는 라디칼 -S(O)-N(R21)-R28, -S(O)2-N(R21)-R28,-O-C(O)-R21, -O-C(O)-OR22, -O-C(O)-N(R21)-R28, -O-C(S)-N(R21)-R28, -O-S(O)2-N(R21)-R28, -O-S(O)-N(R21)-R28, -N(R29)-C(O)-OR22, -N(R28)-C(O)-R21, -N(R28)-C(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)2-R22, -N(R28)-S(O)-R22, -N(R28)-S(O)2-OR21, -N(R28)-S(O)-OR21, -N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)-N(R21)-R28, -C(S)-R21, -C(S)-N(R21)-R28, 시아노, 또는 화학식
Figure pat00013
의 비치환되거나 치환된, 5원 내지 14원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환의 라디칼[여기서, Q1은 -C(R21)2-, =C(R21)2-, -N(R28), -O- 또는 -S-이고; Q2는 -S(O)- 또는 -S(O)2-이며; Q3은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O-, -S-, -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-이다]중의 하나이며, 여기서 헤테로사이클릭 환은 Q3을 나타내는 그룹 -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-중의 유리 결합 또는 모든 기타 목적하는 환 탄소 원자에 의해 그룹 A에 결합될 수 있고, 헤테로사이클릭 환이 그룹 A내에 포함된 환 시스템에 결합되는 경우 헤테로사이클릭 환은 또한 2개의 인접한 원자에 의해 그룹 A중의 환 시스템과 융합될 수 있다.
특히 바람직하게는, R1은 라디칼 -O-C(O)-R21, -O-C(O)-OR22, -O-C(O)-N(R21)-R28, -N(R29)-C(O)-OR22, -N(R28)-C(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28 또는 시아노 중의 하나이다.
R2는 수소 또는 (C1-C8)-알킬이 바람직하다.
R3은 (C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 또는 CONHR15가 바람직하고, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, R11NH, CON(CH3)R4 또는 CONHR4가 특히 바람직하다.
R4는 R4의 정의에서 지시된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있는 (C1-C8)-알킬이 바람직하고, R4의 정의에서 지시된 하나 또는 두개의 라디칼에 의해 치환된 (C1-C8)-알킬이 특히 바람직하다.
R11은 수소, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS 또는 R12b-S(O)2가 바람직하고, 수소, R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS 또는 R12a-S(O)2, 특히 수소, (C1-C18)-알킬, R12cCO, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2 및 R15(여기서, Rc는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼에 의해 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노, 라디칼 R15 또는 라디칼 R15-O-이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼이 특히 바람직하다. 매우 특히 바람직하게는, R11은 R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS 또는 R12a-S(O)2, 더욱 특히 바람직하게는 R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO 또는 R12a-S(O)2이다.
R12a는 (C1-C10)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬 또는 라디칼 R15가 바람직하다.
R12b는 R12a-NH가 바람직하다.
R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이 바람직하고, 수소 또는 특히 (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 벤질이 특히 바람직하며, R13을 나타내는 매우 특히 바람직한 알킬 라디칼은 메틸 라디칼이다.
R15는 R16-(C1-C3)-알킬 또는 R16이 바람직하고, R16-(C1)-알킬 또는 R16이 특히 바람직하다. 더욱이, R3이 COOR15인 경우 R15는 엑소-2-노르보르닐 라디칼, 엔도-2-노르보르닐 라디칼 또는 비사이클로[3.2.1]옥틸 라디칼이 바람직하고, R3이 CONHR15인 경우 R15는 엑소-2-노르보르닐 라디칼, 엔도-2-노르보르닐 라디칼, 3-노르아다만틸 라디칼 및 특히 1-아다만틸 라디칼, 2-아다만틸 라디칼, 1-아다만틸메틸 라디칼 또는 2-아다만틸메틸 라디칼이 바람직하다.
R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 7원 내지 12원의 브릿지된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이 바람직하다.
Het는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 또는 두개의 동일하거나 상이한 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있고 비치환되거나 탄소 원자 및 환 질소 원자상에서 치환될 수 있으며 추가의 환 질소 원자상의 치환체로서 동일하거나 상이한 라디칼 Rh, RhCO 또는 RhO-CO일 수 있는, 질소 원자에 의해 결합된 5원 내지 10원의 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클의 라디칼이 바람직하다. 특히 바람직하게는, Het는 추가의 환 헤테로원자를 함유하지 않거나 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 추가 환 헤테로원자를 함유하는 유형의 헤테로사이클이고, 매우 특히 바람직하게는 Het는 추가의 환 헤테로원자를 함유하지 않거나 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나의 추가 환 헤테로원자를 함유하는, 질소 원자에 의해 결합된 5원, 6원 또는 7원의 포화된 모노사이클릭 헤테로사이클의 라디칼이며, 이들 경우에 있어서 라디칼 Het는 비치환되거나 탄소 원자 및/또는 추가의 환 질소 원자상에서 치환될 수 있다.
b, c 및 d는 서로 독립적으로 1이 바람직하다.
e, g 및 h는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수가 바람직하다.
모든 입체이성체 형태의 바람직한 화학식 1의 화합물 및 모든 비율의 이의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은, 동시에,
W는 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고;
Y는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며;
Z는 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고;
A는 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C12)-사이클로알킬, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐, (C1-C6)-알킬렌페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 2가 라디칼이거나, 하나 또는 두개의 질소 원자를 함유하고 (C1-C6)-알킬 또는 이중 결합된 산소 또는 황에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 환의 2가 라디칼이거나, 또는 직접 결합이며;
B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 2가 라디칼이고;
D는 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며;
E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 또는 R10CO이고;
R 및 RO는 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다)이며;
R1은 라디칼 -S-R21, -S-S-R21, -S(O)-R22, -S(O)2-R22, -S-OR21, -S(O)-OR21, -S(O)2-OR21, -S-N(R21)-R28, -S(O)-N(R21)-R28, -S(O)2-N(R21)-R28, -S-C(O)-R21, -S-C(O)-OR22, -S-C(S)-SR22, -S-C(O)-N(R21)-R28, -S-C(S)-N(R21)-R28, -O-C(O)-R21, -0-C(S)-R21, -O-C(O)-OR22, -O-C(O)-N(R21)-R28, -O-C(S)-N(R21)-R28, -O-S(O)2-OR21, -O-S(O)-OR21, -O-S(O)2-N(R21)-R28, -O-S(O)-N(R21)-R28, -O-S(O)2-R22, -O-S(O)-R22, -O-P(O)(OR21)2, -O-P(O)(OR21)-N(R21)-R28, -O-P(O)(N(R21)-R28)2, -N(R29)-C(O)-OR22, -N(R28)-C(O)-SR22, -N(R28)-C(S)-OR22, -N(R28)-C(S)-SR22, -N(R28)-C(S)-R21, -N(R28)-C(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)2-R22, -N(R28)-S(O)-R22, -N(R28)-S(O)2-OR21, -N(R28)-S(O)-OR21, -N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-P(O)(OR21)2, -N(R28)-P(O)(OR21)-N(R21)-R28, -N(R28)-P(O)(N(R21)-R28)2, -N(R28)-P(O)(R22)-OR21, -N(R28)-P(O)(R22)-N(R21)-R28, -N(R28)-P(O)(R22)2, -P(O)(OR21)2, -P(O)(OR21)-N(R21)-R28, -P(O)(N(R21)-R28)2, -P(O)(R22)-OR21, -P(O)(R22)-N(R21)-R28, -P(O)(R22)2, -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C(S)-N(R21)-R28, 시아노, 할로겐, 니트로 또는 메틸렌디옥시 또는 화학식
Figure pat00014
의 비치환되거나 치환된, 5원 내지 14원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환의 라디칼[여기서, Q1은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O- 또는 -S-이고; Q2는 -S(O)- 또는 -S(O)2-이며; Q3은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O-, -S-, -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-이다] 중의 하나이며, 여기서 헤테로사이클릭 환은 Q3을 나타내는 그룹 -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-중의 유리 결합 또는 모든 기타 목적하는 환 탄소 원자에 의해 그룹 A에 결합될 수 있고, 헤테로사이클릭 환이 그룹 A내에 포함된 환 시스템에 결합되는 경우 헤테로사이클릭 환은 2개의 인접한 원자에 의해 그룹 A중의 환 시스템과 융합될 수 있으며;
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 또는 CONHR15이며;
R4는 수소 또는 비치환되거나 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2)P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이고;
R5는 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족의 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6 또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼 및 이와 독립적으로 헤테로사이클릭 환은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며;
R6은 R7R8N, R7O 또는 R7S 또는 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된)아자아미노산 또는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수 있는 디펩타이드 라디칼, 및 이의 에스테르 및 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 부재하거나 유리 작용성 그룹 대신에 존재할 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다)이고;
R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시카보닐(여기서, 알킬 그룹은 비치환되거나 아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있다)이거나, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된)아자아미노산 또는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-으로 환원될 수 있는 디펩타이드 라디칼이며;
R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며;
R10은 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이고;
R11은 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, 치환되거나 비치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2 또는 라디칼 R15이며;
R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노, 라디칼 R15 또는 라디칼 R15-O-이고;
R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
R15는 R16(C1-C6)-알킬 또는 R16이며;
R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 6원 내지 24원의 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고;
R21은 수소, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 라디칼 R21은 이들이 2회 이상 존재하는 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이며;
R22는 (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 라디칼 R22는 이들이 2회 이상 존재하는 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고;
R28은 라디칼 R21-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R22O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)- 또는 R21N(R21)-C(=N(R21))-중의 하나이며;
R29는 라디칼 R22-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R22O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)- 또는 R21N(R21)-C(=N(R21))-중의 하나이고;
b, c, d 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1이지만 동시에 모두 0일 수 없으며;
e, g 및 h는 서로 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
단, 동시에 W가 4-시아노페닐-C(R13)이고 Y가 카보닐 그룹이며 Z가 NR0a이고 B가 비치환된 메틸렌 그룹이며 R이 Ra이고 b, c 및 d가 1이며 e, f 및 g가 0이면, D는 C(R2a)(R3a)가 아니고,
R0a, Ra 및 R2a는 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며;
R3a는 수소, (C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이다.
모든 입체이성체 형태의 특히 바람직한 화학식 1의 화합물 및 모든 비율의 이의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은, 동시에,
W는 R1-A-CH=C(여기서, A는 페닐렌 라디칼 또는 메틸렌페닐 라디칼이다)이거나, R1-A-C(R13)(여기서, A는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐, 메틸렌페닐메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 2가 라디칼이다)이고;
B는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 비닐렌, 페닐렌 또는 치환된 메틸렌 또는 에틸렌으로 이루어진 그룹중에서 선택된 2가 라디칼이며;
E는 R10CO이고;
R은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이며;
RO는 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R1은 바람직하게는 라디칼 -S(O)-N(R21)-R28, -S(O)2-N(R21)-R28, -O-C(O)-R21, -O-C(O)-OR22, -O-C(O)-N(R21)-R28, -O-C(S)-N(R21)-R28, -O-S(O)2-N(R21)-R28, -O-S(O)-N(R21)-R28, -N(R29)-C(O)-OR22, -N(R28)-C(S)-R21, -N(R28)-C(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)2-R22, -N(R28)-S(O)-R22, -N(R28)-S(O)2-OR21, -N(R28)-S(O)-OR21, -N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)-N(R21)-R28, -C(S)-R21, -C(S)-N(R21)-R28, 시아노 또는 화학식
Figure pat00015
의 비치환되거나 치환된, 5원 내지 14원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환의 라디칼[여기서, Q1은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O- 또는 -S-이고; Q2는 -S(O)- 또는 -S(O)2-이며; Q3은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O-, -S-, -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-이다] 중의 하나이며, 헤테로사이클릭 환은 Q3을 나타내는 그룹 -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-중의 유리 결합 또는 모든 기타 목적하는 환 탄소 원자에 의해 그룹 A에 결합될 수 있고, 헤테로사이클릭 환이 그룹 A내에 포함된 환 시스템에 결합되는 경우 헤테로사이클릭 환은 2개의 인접한 원자에 의해 그룹 A중의 환 시스템과 융합될 수 있으며;
R2는 수소 또는 (C1-C8)-알킬이고;
R3은 (C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CONHR4, CSNHR4, COOR15 또는 CONHR15이며;
e, g 및 h는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수인 화합물이다.
모든 입체이성체 형태의 매우 특히 바람직한 화학식 1의 화합물 및 모든 비율의 이의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은, W가 R1-A-C(R13)이고, R13이 (C1-C6)-알킬, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬인 화합물이다.
모든 입체이성체 형태의 특히 바람직한 화학식 1의 화합물 및 모든 비율의 이의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은, R3이 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, COOR4, R11NH 또는 CONHR14(여기서, -NHR14는 α-아미노산, 이의 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미노, 이의 (C1-C8)-알킬 에스테르, 이의 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 에스테르의 라디칼, 또는 카복실산 그룹이 그룹 Het-CO로 전환되는 이의 유도체이다)인 화합물이다. α-아미노산-NHR14의 라디칼은 통상적으로 아미노산의 아미노 그룹으로부터 수소 원자를 제거하여 수득한다. 특히, R3이 CONHR4인 경우, -NHR4는 α-아미노산, 발린, 리신, 페닐글리신, 페닐알라닌 또는 트립토판, 또는 이들의 (C1-C8)-알킬 에스테르, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 에스테르 또는 Het-CO 유도체의 라디칼인 것이 바람직하다.
모든 입체이성체 형태의 더욱 바람직한 화학식 1의 화합물 및 모든 비율의 이의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은, 동시에,
W는 R1-A-C(R13)이고;
Y는 카보닐 그룹이며;
Z는 N(RO)이고;
A는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐 또는 메틸렌페닐메틸이며;
B는 비치환되거나 치환된 메틸렌 라디칼이고;
D는 C(R2)(R3)이며;
E는 R10CO이고;
R은 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며;
RO는 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R1은 라디칼 -O-C(O)-R21, -O-C(O)-OR22, -O-C(O)-N(R21)-R28, -N(R29)-C(O)-OR22, -N(R28)-C(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28 또는 시아노 중의 하나이며;
R2는 수소이고;
R3은 라디칼 CONHR4이며;
R4는 하이드록시카보닐 및 (C1-C4)-알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼로 치환된 메틸이거나, (C1-C8)-알콕시카보닐, 바람직하게는 (C1-C4)-알콕시카보닐 및 (C1-C4)-알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼에 의해 치환된 메틸이거나, Het-CO 및 (C1-C4)-알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼에 의해 치환된 메틸이고;
R10은 하이드록실 또는 (C1-C8)-알콕시, 바람직하게는 (C1-C4)-알콕시이며;
R13은 (C1-C6)-아킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질, 특히 메틸이고;
b, c 및 d는 1이고, f 및 g는 0이며;
h는 1 또는 2, 바람직하게는 1인 화합물이다.
-NHR4가 α-아미노산의 (C1-C8)-알킬 에스테르이거나 R4가 알콕시카보닐 라디칼인 경우 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 3급-부틸 에스테르가 바람직하고, -NHR4가 α-아미노산의 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬 에스테르인 경우 벤질 에스테르가 바람직하다.
모든 입체이성체 형태의 특히 바람직한 화학식 1의 화합물 및 모든 비율의 이의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은, 동시에,
W는 R1-A-CH=C(여기서, A는 페닐렌 라디칼 또는 메틸렌페닐 라디칼이다)이거나, R1-A-C(R13)(여기서, A는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐, 메틸렌페닐메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 2가 라디칼이다)이고;
B는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 비닐렌, 페닐렌 또는 치환된 메틸렌 또는 에틸렌으로 이루어진 그룹중에서 선택된 2가 라디칼이며;
E는 R10CO이고;
R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며;
RO는 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R1은 바람직하게는 라디칼 -S(O)-N(R21)-R28, -S(O)2-N(R21)-R28, -O-C(O)-R21, -O-C(O)-OR22, -O-C(O)-N(R21)-R28, -O-C(S)-N(R21)-R28, -O-S(O)2-N(R21)-R28, -O-S(O)-N(R21)-R28, -N(R29)-C(O)-OR22, -N(R28)-C(S)-R21, -N(R28)-C(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)2-R22, -N(R28)-S(O)-R22, -N(R28)-S(O)2-OR21, -N(R28)-S(O)-OR21, -N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)-N(R21)-R28, -C(S)-R21, -C(S)-N(R21)-R28, 시아노 또는 화학식
Figure pat00016
의 비치환되거나 치환된, 5원 내지 14원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환의 라디칼[여기서, Q1은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O- 또는 -S-이고; Q2는 -S(O)- 또는 -S(O)2-이며; Q3은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O-, -S-, -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-이다] 중의 하나이며, 여기서 헤테로사이클릭 환은 Q3을 나타내는 그룹 -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-중의 유리 결합 또는 모든 기타 목적하는 환 탄소 원자에 의해 그룹 A에 결합될 수 있고, 헤테로사이클릭 환이 그룹 A내에 포함된 환 시스템에 결합되는 경우 헤테로사이클릭 환은 2개의 인접한 원자에 의해 그룹 A중의 환 시스템과 융합될 수 있으며;
R2는 수소 또는 (C1-C8)-알킬이고;
R3은 CONHR15 또는 CONHR4(여기서, R4는 비치환되거나 하나 이상의 (C6-C14)-아릴 라디칼에 의해 치환된 (C1-C8)-알킬 라디칼이다)이며;
R15는 R16-(C1-C6)-알킬 또는 R16(여기서, R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 7원 내지 12원의 브릿지된 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이다), 특히 아다만틸 라디칼 또는 아다만틸메틸 라디칼이고;
e, g 및 h는 서로 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
b, c 및 d는 1인 화합물이다.
모든 입체이성체 형태의 더욱 바람직한 화학식 1의 화합물 및 모든 비율의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은, 동시에,
W는 R1-A-C(R13)이고;
Y는 카보닐 그룹이며;
Z는 N(RO)이고;
A는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐 또는 메틸렌페닐메틸이며;
B는 비치환되거나 치환된 메틸렌 라디칼이고;
D는 C(R2)(R3)이며;
E는 R10CO이고;
R은 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며;
RO는 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R1은 라디칼 -O-C(O)-R21, -O-C(O)-OR22, -O-C(O)-N(R21)-R28, -N(R29)-C(O)-OR22, -N(R28)-C(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28 또는 시아노 중의 하나이며;
R2는 수소이고;
R3은 CONHR15 또는 CONHR4(여기서, R4는 비치환되거나 하나 이상의 (C6-C10)-아릴 라디칼에 의해 치환된 (C1-C6)-알킬 라디칼이다)이며;
R10은 하이드록실 또는 (C1-C8)-알콕시, 바람직하게는 (C1-C4)-알콕시이고;
R13은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질, 특히 메틸이며;
R15는 아다만틸 라디칼 또는 아다만틸메틸 라디칼이고;
b, c 및 d는 1이고, e, f 및 g는 0이며;
h는 1 또는 2, 바람직하게는 1인 화합물이다.
또한, 모든 입체이성체 형태의 특히 바람직한 화학식 1의 화합물 및 모든 비율의 이의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은, 동시에,
W는 R1-A-C(R13)이고;
Y는 카보닐 그룹이며;
Z는 N(RO)이고;
A는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐, 메틸렌페닐메틸이며;
B는 비치환되거나 치환된 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼이고;
D는 C(R2)(R3)이며;
E는 R10CO이고;
R은 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며;
RO는 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R1은 바람직하게는 라디칼 -S(O)-N(R21)-R28, -S(O)2-N(R21)-R28, -O-C(O)-R21, -O-C(O)-OR22, -O-C(O)-N(R21)-R28, -O-C(S)-N(R21)-R28, -O-S(O)2-N(R21)-R28, -O-S(O)-N(R21)-R28, -N(R29)-C(O)-OR22, -N(R28)-C(S)-R21, -N(R28)-C(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)2-R22, -N(R28)-S(O)-R22, -N(R28)-S(O)2-OR21, -N(R28)-S(O)-OR21, -N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)-N(R21)-R28, -C(S)-R21, -C(S)-N(R21)-R28 또는 시아노 또는 화학식
Figure pat00017
의 비치환되거나 치환된, 5원 내지 14원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환의 라디칼[여기서, Q1은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O- 또는 -S-이고; Q2는 -S(O)- 또는 -S(O)2-이며; Q3은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O-, -S-, -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-이다] 중의 하나이며, 여기서 헤테로사이클릭 환은 Q3을 나타내는 그룹 -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-중의 유리 결합 또는 모든 기타 목적하는 환 탄소 원자에 의해 그룹 A에 결합될 수 있고, 헤테로사이클릭 환이 그룹 A내에 포함된 환 시스템에 결합되는 경우 헤테로사이클릭 환은 2개의 인접한 원자에 의해 그룹 A중의 환 시스템과 융합될 수 있으며;
R2는 수소이고;
R3은 비치환된 페닐 라디칼 또는 나프틸 라디칼, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 하이드록시카보닐, (C1-C4)-알콕시카보닐, 아미노카보닐, 시아노, 페닐, 페녹시 및 벤질옥시로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 치환된 페닐 라디칼 또는 나프틸 라디칼, 피리딜 라디칼, (C1-C4)-알킬 라디칼, (C2-C4)-알케닐 라디칼, (C2-C4)-알키닐 라디칼 또는 (C5-C6)-사이클로알킬 라디칼, 특히 비치환되거나 치환된 페닐 라디칼 또는 나프틸 라디칼이며;
R10은 하이드록실 또는 (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시이고, 바람직하게는 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼이고;
R13은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질, 특히 메틸이며;
b, c 및 d는 1이고, e, f 및 g는 0이고;
h는 1 또는 2, 바람직하게는 1인 화합물이다.
마지막으로, 모든 입체이성체 형태의 특히 바람직한 화학식 1의 화합물 및 모든 비율의 이의 혼합물 형태, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은, 동시에,
W는 R1-A-C(R13)이고;
Y는 카보닐 그룹이며;
Z는 N(RO)이고;
A는 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 사이클로헥실렌, 페닐렌, 페닐렌메틸, 메틸렌페닐, 메틸렌페닐메틸이며;
B는 비치환되거나 치환된 메틸렌 라디칼 또는 에틸렌 라디칼이고;
D는 C(R2)(R3)이며;
E는 R10CO이고;
R은 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며;
RO는 (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R1은 바람직하게는 라디칼 -S(O)-N(R21)-R28, -S(O)2-N(R21)-R28, -O-C(O)-R21, -O-C(O)-OR22, -O-C(O)-N(R21)-R28, -O-C(S)-N(R21)-R28, -O-S(O)2-N(R21)-R28, -O-S(O)-N(R21)-R28, -N(R29)-C(O)-OR22, -N(R28)-C(S)-R21, -N(R28)-C(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)2-R22, -N(R28)-S(O)-R22, -N(R28)-S(O)2-OR21, -N(R28)-S(O)-OR21, -N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)-N(R21)-R28, -C(S)-R21, -C(S)-N(R21)-R28 또는 시아노 또는 화학식
Figure pat00018
의 비치환되거나 치환된, 5원 내지 14원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환의 라디칼[여기서, Q1은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O- 또는 -S-이고; Q2는 -S(O)- 또는 -S(O)2-이며; Q3은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O-, -S-, -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-이다] 중의 하나이며, 역서 헤테로사이클릭 환은 Q3을 나타내는 그룹 -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-중의 유리 결합 또는 모든 기타 목적하는 환 탄소 원자에 의해 그룹 A에 결합될 수 있고, 헤테로사이클릭 환이 그룹 A내에 포함된 환 시스템에 결합되는 경우 헤테로사이클릭 환은 2개의 인접한 원자에 의해 그룹 A중의 환 시스템과 융합될 수 있으며;
R2는 수소이고;
R3은 R11NH이며;
R10은 하이드록실 또는 (C1-C8)-알콕시, 특히 (C1-C4)-알콕시이고, 바람직하게는 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼이고;
R13은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 또는 벤질, 특히 메틸이며;
b, c, d 및 e는 1이고, f 및 g는 0이고;
h는 0인 화합물이다.
이와 같은 것으로서, 모든 입체이성체 형태의 더욱 바람직한 화학식 1의 화합물 및 모든 비율의 이의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은,
R11은 R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS 또는 R12a-S(O)2, 특히 R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO 또는 R12a-S(O)2이고;
R12a는 (C1-C10)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬 또는 라디칼 R15이며;
R12b는 R12a-NH인 화합물이다.
모든 입체이성체 형태의 매우 특히 바람직한 화학식 1의 화합물 및 모든 비율의 이의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은, 그룹 B를 나타내는 치환된 메틸렌 라디칼 또는 치환된 에틸렌 라디칼이 치환체로서 (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 특히 (C5-C6)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 특히 (C5-C6)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C10)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C10)-아릴-(C1-C4)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 및 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼을 포함하는 화합물이다. 모든 입체이성체 형태의 더욱 특히 바람직한 화학식 1의 화합물 및 모든 비율의 이의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은, B가 비치환된 메틸렌 라디칼 또는 (C1-C8)-알킬 라디칼, 특히 (C1-C6)-알킬 라디칼에 의해 치환된 메틸렌 라디칼인 화합물이다.
일반적으로, 화학식 1의 화합물은 키랄 중심, 예를 들어 D를 나타내는 키랄 탄소 원자 및 화학식 1의 5원 환 헤테로사이클중의 중심 W에서 일정한 배위를 가지는 것이 바람직하다.
화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 단편 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure pat00019
Figure pat00020
상기식에서,
W, Y, Z, B, D, E, R 및 b, c, e, f, g, 및 h는 위에서 정의된 바와 같고,
G는 하이드록시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, 활성화된 카복실산 유도체, 예를 들어 산 클로라이드 또는 활성 에스테르, 또는 이소시아네이토이다.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 축합시키기 위해, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, [Methods of organic chemistry], Volume 15/1 and 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974]에 공지된 펩타이드 화학의 커플링 방법을 사용하는 것이 유리하다. 이를 수행하기 위해서는 원칙적으로 존재하는 비반응성 아미노 그룹을 축합중에 가역성 보호 그룹으로 보호할 필요가 있다다. 반응에 관여하지 않는 카복실 그룹에도 동일하게 적용되는데, 이는 (C1-C6)-알킬, 벤질 또는 3급-부틸 에스테르로서 존재하는 바람직하다. 생성되는 아미노 그룹이 여전히 니트로 또는 시아노 그룹으로서 존재하고, 예를 들어 커플링한 후에만 수소화에 의해 형성되는 경우 아미노 그룹의 보호는 필요 없다. 커플링 후, 존재하는 보호 그룹은 적합한 방식으로 제거한다. 예를 들면, NO2 그룹(구아니디노 보호), 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 에스테르는 수소화에 의해 제거할 수 있다. 3급-부틸 유형의 보호 그룹은 산성 조건하에 제거하는 반면, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 라디칼은 2급 아민에 의해 제거한다.
W가 R1-A-C(R13)이고 Y가 카보닐 그룹이며 Z가 NRO인 화학식 2의 화합물은, 예를 들어 화학식 4의 화합물을 먼저 부헤러(Bucherer) 반응으로 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 방법으로 제조할 수 있다[참조: H. T. Bucherer, V. A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141(1934), 5].
Figure pat00021
Figure pat00022
상기식에서,
R1, R13 및 A는 위에서 정의된 바와 같다.
이어서, 예를 들어 라디칼 -B-G를 분자내로 도입하는 알킬화제와 화학식 5의 화합물을 먼저 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure pat00023
상기식에서,
R1, R13, A, B 및 G는 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 6의 화합물과 화학식 RO-LG(여기서, RO는 위에서 정의된 바와 같고, LG는 친핵성 치환이 가능한 이탈 그룹, 예를 들어 할로겐, 특히 염소 또는 브롬, (C1-C4)-알콕시, 비치환되거나 치환된 페녹시 또는 헤테로사이클릭 이탈 그룹, 예를 들어 이마다졸릴이다)의 제2 반응시약과의 반응으로 화학식 2의 상응하는 화합물이 유도된다. 이들 반응은 유리하게는 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 개개 경우에 따라, 화학식 1의 화합물의 합성시 모든 단계에서 합성 문제에 적용된 보호 그룹 전략에 의해 부반응 또는 원하지 않는 반응을 유도할 수 있는 작용성 그룹을 일시적으로 차단하는 것이 적합할 수 있으며, 이는 본 기술분야에 공지되어 있다.
W가 R1-A-CH=C인 경우, 이들 구조 요소는 예를 들어 공지된 방법과 유사하게 그룹 W에 상응하는 위치에 메틸렌 그룹을 함유하는 5원 환 헤테로사이클과 알데하이드를 축합시켜 도입할 수 있다.
또한, 5원 환 헤테로사이클이 디옥소- 또는 티오옥소-옥소-치환된 이미다졸리딘 환이고, W가 R1-A-C(R13)인 화학식 1의 화합물은, 예를 들어 화학식 7 화합물의 α-아미노산 또는 N-치환된 α-아미노산 또는 바람직하게는 이들의 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸, 3급-부틸 또는 벤질 에스테르를 예를 들어 화학식 8의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 예를 들어 화학식 9의 우레아 또는 티오우레아 유도체를 수득하고, 이를 에스테르 작용기의 가수분해와 함께 산을 사용한 가열로 폐환시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법으로 수득할 수 있다:
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
상기식에서,
RO, R1, R13, A, B, D, E, R, b, c, d, e, f, g, h는 위에서 정의된 바와 같고;
U는 이소시아네이토 또는 이소티오시아네이토이며;
V는 산소 또는 황이고;
W는 R1-A-C(R13)이다. 화학식 9의 화합물의 화학식 1a의 화합물로의 폐환은 또한 불활성 용매중에서 염기를 사용한 처리, 예를 들어 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드)중에서 수소화나트륨을 사용한 처리에 의해 수행할 수 있다.
폐환시에, 구아니디노 그룹을 보호 그룹, 예를 들어 NO2에 의해 차단시킬 수 있다. 측쇄중의 아미노 그룹은 보호된 형태로 존재하거나, 아미노 그룹으로 나중에 환원될 수 있는 NO2 또는 시아노 작용기로서 존재하거나, 시아노 그룹의 경우 또한 포름아미디노 그룹으로 전환될 수 있다.
5원 환 헤테로사이클이 디옥소- 또는 티오옥소-옥소-치환된 이미다졸리딘 환이고 W가 R1-A-C(R13)이며 c가 1인 화학식 1의 화합물은 또한 화학식 7의 화합물을 화학식 10의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure pat00028
상기식에서,
B, U 및 b는 화학식 8에 대해 정의한 바와 같고;
L은 알콕시 그룹, 예를 들어 (C1-C4)-알콕시 그룹, 예를 들어 메톡시, 에톡시 또는 3급 부톡시, (C6-C14)-아릴옥시 그룹, 예를 들어 페녹시, 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시 그룹, 예를 들어 벤질옥시이다. 이 경우에, 화학식 11의 화합물이 수득되며, 이어서 화학식 9의 화합물의 폐환에 대해 상기한 바와 같이 산 또는 염기의 영향하에 화학식 12의 화합물로 폐환시킨다.
Figure pat00029
Figure pat00030
상기식에서,
A, B, V, L, RO, R1, R13, b 및 W는 상기 화학식 1a, 9 및 10에 대해 정의한 바와 같다.
이어서, 화학식 12의 화합물로부터 그룹 CO-L의 가수분해에 의해 카복실산 COOH를 수득한 다음, 화학식 2 및 3의 화합물의 커플링에 대해 상기한 바와 같이 화학식 3의 화합물과 커플링시켜 화학식 1a의 화합물을 수득한다. 또한, 폐환시에 작용성 그룹은 보호된 형태 또는 전구체 형태로 존재할 수 있고, 예를 들어 구아니디노 그룹은 NO2에 의해 차단되거나, 아미노 그룹은 보호된 형태 또는 NO2, 또는 나중에 아미노 그룹으로 환원될 수 있는 시아노 작용기로서 존재하거나, 시아노 그룹의 경우 포름아미디노 그룹으로 전환될 수 있다.
화학식 1a의 화합물을 제조하기 위한 또다른 방법은 예를 들어 화학식 13의 화합물을 포스겐, 티오포스겐 또는 상응하는 등가물과 반응시키는 것이다[참조: S. Goldschmidt and M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575(1952), 217-231 and C. Tropp, Chem. Ber. 61(1928), 1431-1439].
Figure pat00031
상기식에서,
W는 R1-A-C(R13)이고;
다른 치환체는 위에서 정의된 바와 같다.
아미노 작용기의 구아니디노 작용기로의 전환은 하기 시약을 사용하여 수행할 수 있다:
1. O-메틸이소우레아(S. Weiss and H. Krommer, Chemiker Zeitung 98(1974), 617-618)
2. S-메틸이소티오우레아(R.F. Borne, M.L. Forrester and I.W. Waters, J. Med. Chem. 20(1977), 771-776)
3. 니트로-S-메틸이소티오우레아(L.S. Hafner and R.E. Evans, J. Org. Chem. 24(1959) 57)
4. 포름아미디노설폰산(K. Kim, Y. -T. Lin and H. S. Mosher, Tetrah, Lett. 29(1988), 3183-3186)
5. 3,5-디메틸-1-피라졸릴포름아미디늄 니트레이트(F.L. Scott, D. G. O'Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75(1953), 4053-4054)
6. N,N'-디-3급-부틸옥시카보닐-S-메틸이소티오우레아(R.J. Bergeron and J. S. McManis, J. Org. Chem. 52(1987), 1700-1703)
7. N-알콕시카보닐-, N,N'-디알콕시카보닐-, N-알킬카보닐- 및 N,N'-디알킬카보닐-S-메틸이소티오우레아(H. Wollweber, H. Kolling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz and H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34(1984), 531-542).
화학식 1의 화합물의 제조와 관련하여, 분자 구조의 합성법에 대한 상세한 설명은 하기 문헌에 포함되어 있고, 참조로서 본원에 삽입된다: WO-A-95/14008, 독일 특허원 제19515177.1 및 이에 상응하는 WO-A-96/33976, 및 독일 특허원 제19635522.2 및 이에 상응하는 특허원, 예를 들어 본 기술내용의 일부인 유럽 특허원 제97103712.2호 및 미국 특허원 제08/821,253호.
R1이 -S-R21인 화학식 1의 화합물의 제조에 사용된 출발물질은 R1이 -S-R21인 상응하는 화학식 4의 화합물일 수 있다. R1이 보호된 SH 그룹인 화학식 4의 화합물이 부헤러 반응에 사용되는 경우, R1이 -SH인 화학식 1의 화합물은 보호 그룹을 제거한 후에 수득된다. 이들 화합물은 차례로 라디칼 R21의 도입에 의해 R1이 -S-R21(여기서, R21은 수소가 아니다)인 화학식 1의 화합물로 전환되거나, 달리 라디칼 R21의 그룹 A에 결합된 원자가 황 원자인 화학식 1의 기타 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
R1이 -S(O)2-R21인 화학식 1의 화합물은, 예를 들어 R1이 -S-R21인 화학식 1의 화합물을 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Vol. E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 1058 ff.]으로부터 공지된 방법에 따라 설폰, 즉 R1이 -S(O)2-R21인 화학식 1의 화합물로 산화시켜 제조할 수 있다. 상응하게는, R1이 -S-R21인 화학식 1의 화합물은 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 702 ff.]의 공지된 방법에 따라 본 기술분야의 통상의 지식을 가진자에게 친숙한 적합한 반응 조건하에 설폭사이드, 즉 R1이 -S(O)-R21인 화학식 1의 화합물로 산화시킬 수 있다. 필요한 경우, 설폭사이드 또는 설폰으로의 산화에 있어서, 분자중의 산화-민감성 그룹은 산화를 수행하기 전에 적합한 보호 그룹에 의해 보호된다.
R1이 -S(O)2-OR21 또는 -S(O)2-N(R21)-R28인 화학식 1의 화합물은, 예를 들어 R1이 -S(O)2-OH인 화학식 1의 화합물에 대한 설폰산 유도체를 제조하기 위해 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 1058 ff.]으로부터 공지된 방법에 따라 R1이 -SH인 화학식 1의 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다. R1이 -S(O)2-OR21 또는 -S(O)2-N(R21)-R28인 화학식 1의 화합물은, 직접 이들 설폰산으로부터 또는 아미드 결합의 연결 또는 에스테르화에 의해 상응하는 설포닐 할라이드를 경유하여 수득할 수 있다.
R1이 -S(O)-OR21 또는 -S(O)-N(R21)-R28인 화학식 1의 화합물은, 예를 들어 R1이 -SH인 화학식 1의 화합물을 상응하는 설파이드, 즉 R1이 -S-이고 반대이온이 예를 들면 알카리금속 이온 또는 알카리토금속 이온인 염으로 전환시키고, 이어서 이들 염을 예를 들어 메타-클로로퍼벤조산을 사용하여 설핀산, 즉 R1이 -S(O)-OH인 화학식 1의 화합물로 산화시킴으로써 제조할 수 있다[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E11/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, p. 618 ff.]. 상응하는 설핀산 에스테르 및 설핀아미드, 즉 R1이 -S(O)-OR21 또는 -S(O)-N(R21)-R28인 화학식 1의 화합물은 공지된 방법에 의해 설핀산으로부터 제조할 수 있다.
필요한 경우, 또한 산화에 의한 설폰산 유도체 및 설핀산 유도체의 제조에 있어서 분자중의 산화-민감성 그룹을 적합한 보호 그룹으로 보호한 다음 산화를 수행한다.
상술된 방법과 별도로, R1이 -S(O)-R22, -S(O)2-R22, -S(O)-OR21, -S(O)2-OR21, -S(O)-N(R21)-R28 또는 -S(O)2-N(R21)R28인 화학식 1의 화합물의 제조를 위해서는 이와 같은 유형의 화합물을 제조하기 위한 문헌에 기술된 다른 방법을 또한 사용할 수 있다[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Vol. E11/1, 1985, p. 618 ff. or Vol. E11/2, 1985, p. 1055 ff.].
R1이 추가의 황 함유 그룹, 예를 들어 -N(R28)-C(S)-OR22, -N(R28)-C(S)-SR22, -N(R28)-C(S)-R21, -N(R28)-S(O)2-R22, -N(R28)-S(O)-R22, -N(R28)-S(O)2-OR21, -N(R28)-S(O)-OR21, -N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)-N(R21)-R28, -O-C(S)-N(R21)-R28, -O-S(O)2-OR21, -O-S(O)-OR21, -O-S(O)2-N(R21)-R28, -O-S(O)-N(R21)-R28, -O-S(O)2-R22, -O-S(O)-R22, -C(S)-R21, -C(S)-N(R21)-R28인 화학식 1의 화합물은 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E11/1 and E11/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985]에 기술되고 자체 공지된 방법에 의해 적합한 전구체로부터 합성할 수 있으며, 특정한 표적 분자에 선택된 합성 방법의 적용은 본 기술분야의 전문가에게 문제가 되지 않는다. 또한, 이것은 R1이 -S-R21인 화학식 1의 화합물의 제조를 위한 추가의 방법에 적용된다.
또한, 후자를 R1이 R1의 정의에 언급된 인-함유 라디칼중의 하나인 화학식 1의 화합물의 제조, 예를 들어 포스폰산 유도체 또는 인산 유도체의 제조에 적용한다. 이들 화합물은 적합한 전구체로부터 이와 같은 화합물을 제조하기 위한 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E1 and E2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982]으로부터 공지된 방법과 유사하게 합성할 수 있다.
R1이 -N(R28)-C(O)-NH-R28인 화학식 1의 화합물은, 예를 들어 R1이 -NH-R28인 화학식 1의 상응하는 화합물을 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, p. 132]으로부터 공지된 방법에 따라 화학식 O=C=N-R28의 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 유사하게는, R1이 -N(R28)-C(S)-NH-R28인 화학식 1의 화합물은 예를 들어 R1이 -NHR28인 화학식 1의 상응하는 화합물을 화학식 S=C-N-R28의 이소티오시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, R1이 -N(R28)-C(O)-N(R21)-R28 또는 -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해, 우레아 또는 티오우레아의 제조에 대해 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952]으로부터 공지된 방법을 사용할 수 있다.
R1이 -N(R29)-C(O)-OR22인 화학식 1의 화합물은, 예를 들어 R1이 -NHR29인 화학식 1의 화합물을 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, p. 138]에 공지된 방법에 따라 화학식 Cl-C(O)-OR22의 클로로카본산 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952]으로부터 공지된 방법을 R1이 -N(R29)-C(O)-OR22인 화학식 1의 화합물의 제조에 사용할 수 있다. R1이 -N(R28)-C(O)-SR22인 화학식 1의 화합물을 유사하게 제조할 수 있다.
R1이 -O-C(O)-NH-R28인 화학식 1의 화합물은, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, p. 141]의 방법에 따라 R1이 -OH인 화학식 1의 화합물을 화학식 O=C=N-R28의 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 유사하게는, R1이 -S-C(O)-NH-R28인 화학식 1의 화합물은, 예를 들어 R1이 -SH-인 화학식 1의 화합물을 화학식 O=C=N-R28의 이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 유사하게는, 화학식 S=C=N-R28의 이소티오시아네이트를 반응시킬 수 있다. 일반적으로, R1이 -O-C(O)-N(R21)-R28 또는 -S-C(O)-N(R21)-R28인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서는 이와 같은 카본산 유도체의 제조에 대해 문헌으로부터 공지된 방법, 예를 들어 카바모일 할라이드와의 반응을 사용할 수 있다.
R1이 -O-C(O)-R21인 화학식 1의 화합물은, 예를 들어 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, p. 508 ff.]에 기술되고 자체로 공지된 방법에 따라 R1이 -OH인 화학식 1의 화합물을 예를 들어 반응성 카복실산 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 상응하게는, 예를 들어 R1이 -O-C(O)-OR22인 화학식 1의 화합물은, 예를 들어 클로로카본산 에스테르와 같은 적합한 카본산 유도체를 사용하여 R1이 -OH인 화학식 1의 화합물로부터 수득할 수 있다.
상기 상세히 기술된 바에 따라, 라디칼 W, Z, Y, B, R, D, E 및 b, c, d, e, f, g 및 h가 최초 기술된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 1의 화합물은 다른 화합물, 예를 들어 라디칼 또는 작용성 그룹의 변형 또는 도입에 의해 특히 화학식 1의 화합물로부터 수득가능한 추가의 약제학적 활성 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
라디칼 W, Z, Y, B, R, D, E 및 b, c, d, e, f, g 및 h가 최초 정의된 바와 같은 의미를 가지는 화학식 1의 화합물은, 부착 수용체 VLA-4의 길항제 및/또는 백혈구 부착 억제제이다. 이것은 WO-A-96/33976에 이미 기술된 화합물에 또한 적용되는데, 이는 본원에서 그 자체로 청구되어 있는 화합물들의 최초 제시된 정의에 따라 제외되지만, WO-A-96/33976에는 어떠한 약리학적 작용 또는 약제학적 용도도 기술되어 있지 않다. 약제학적 작용 및 용도에 대한 하기 상세한 설명은 또한 최종적으로 언급된 화합물에 적용된다. 최종적으로 언급된 화합물의 제조를 위해서는 WO-A-96/33976 및 독일 특허원 19515177.1을 참조하고, 이의 내용은 본 기술내용의 일부분이다. 따라서, 당해 화합물의 용도 및 약제학적 제제와 관련하여, 본 발명은 한편으로 라디칼 W, Z, Y, B, R, D, E 및 b, c, d, e, f, g 및 f가 최초 기술된 바와 같은 정의를 가지는 화학식 1의 화합물에 관한 것이지만, 다른 한편으로 청구된 화합물의 정의가 최초 기술된 정의에 따르지 않고 WO-A-96/33976에 기술된 바와 같은 화합물에 관한 것이다. 하기 기술된 용도 및 약제학적 제제와 관련하여, 본 발명은 모든 입체이성체 형태의 화학식 1b의 화합물 및 모든 비율의 이의 혼합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure pat00032
상기식에서,
W는 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고;
Y는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며;
Z는 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고;
A는 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C12)-사이클로알킬, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐, (C1-C6)-알킬렌페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 2가 라디칼이거나, 하나 또는 두개의 질소 원자를 함유하고 (C1-C6)-알킬 또는 이중 결합된 산소 또는 황에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 환의 2가 라디칼이거나, 또는 직접 결합이며;
B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 2가 라디칼(여기서, 2가 (C1-C6)-알킬렌 라디칼은 비치환되거나 (C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C10)-사이클로알킬, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 및 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있다)이고;
D는 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며;
E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 또는 R10CO이고;
R은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며;
R0은 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬, CHO, (C1-C8)-알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-CO, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-CO, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-CO, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-CO, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴-CO, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-CO, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴-CO, 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-CO, (C1-C8)-알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-S(O)n, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-비사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-S(O)n, (C6-C12)-트리사이클로알킬-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)n, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴-S(O)n 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬-S(O)n(여기서, n은 1 또는 2이다)이고;
R1은 라디칼 -S-R21, -S-S-R21, -S(O)-R22, -S(O)2-R22, -S-OR21, -S(O)-OR21, -S(O)2-OR21, -S-N(R21)-R28, -S(O)-N(R21)-R28, -S(O)2-N(R21)-R28, -S-C(O)-R21, -S-C(O)-OR22, -S-C(S)-SR22, -S-C(O)-N(R21)-R28, -S-C(S)-N(R21)-R28, -O-C(O)-R21, -0-C(S)-R21, -O-C(O)-OR22, -O-C(O)-N(R21)-R28, -O-C(S)-N(R21)-R28, -O-S(O)2-OR21, -O-S(O)-OR21, -O-S(O)2-N(R21)-R28, -O-S(O)-N(R21)-R28, -O-S(O)2-R22, -O-S(O)-R22, -O-P(O)(OR21)2, -O-P(O)(OR21)-N(R21)-R28, -O-P(O)(N(R21)-R28)2, -N(R29)-C(O)-OR22, -N(R28)-C(O)-SR22, -N(R28)-C(S)-OR22, -N(R28)-C(S)-SR22, -N(R28)-C(S)-R21, -N(R28)-C(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)2-R22, -N(R28)-S(O)-R22, -N(R28)-S(O)2-OR21, -N(R28)-S(O)-OR21, -N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-P(O)(OR21)2, -N(R28)-P(O)(OR21)-N(R21)-R28, -N(R28)-P(O)(N(R21)-R28)2, -N(R28)-P(O)(R22)-OR21, -N(R28)-P(O)(R22)-N(R21)-R28, -N(R28)-P(O)(R22)2, -P(O)(OR21)2, -P(O)(OR21)-N(R21)-R28, -P(O)(N(R21)-R28)2, -P(O)(R22)-OR21, -P(O)(R22)-N(R21)-R28, -P(O)(R22)2, -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C(S)-N(R21)-R28, 시아노, 할로겐, 니트로 또는 메틸렌디옥시 또는 화학식
Figure pat00033
의 비치환되거나 치환된, 5원 내지 14원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환의 라디칼[여기서, Q1은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O- 또는 -S-이고; Q2는 -S(O)- 또는 -S(O)2-이며; Q3은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O-, -S-, -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-이다]중의 하나이며, 여기서 헤테로사이클릭 환은 Q3을 나타내는 그룹 -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-중의 유리 결합 또는 모든 기타 목적하는 환 탄소 원자에 의해 그룹 A에 결합될 수 있고, 헤테로사이클릭 환이 그룹 A내에 포함된 환 시스템에 결합되는 경우 헤테로사이클릭 환은 2개의 인접한 원자에 의해 그룹 A중의 환 시스템과 융합될 수 있으며;
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 또는 CONHR15이며;
R4는 수소 또는 비치환되거나 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼에서 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, Het-CO, 비치환되거나 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이고;
R5는 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족의 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6 또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼 및 이와 독립적으로 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며;
R6은 R7R8N, R7O 또는 R7S 또는 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된)아자아미노산 또는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수 있는 디펩타이드 라디칼, 및 이의 에스테르 및 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 부재하거나 유리 작용성 그룹 대신에 존재할 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다)이고;
R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시카보닐(여기서, 알킬 그룹은 비치환되거나 아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있다)이거나, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 알킬화하지 않거나 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된)아자아미노산 또는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-으로 환원될 수 있는 디펩타이드 라디칼이며;
R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며;
R10은 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이고;
R11은 수소, R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2 또는 R12b-S(O)2이며;
R12a는 (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴, 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬 또는 라디칼 R15이고;
R12b는 아미노, 디-((C1-C18)-알킬)-아미노 또는 R12a-NH이며;
R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬이고;
R15는 R16(C1-C6)-알킬 또는 R16이며;
R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 6원 내지 24원의 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고;
R21은 수소, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 라디칼 R21은 이들이 2회 이상 존재하는 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이며;
R22는 (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 라디칼 R22는 이들이 2회 이상 존재하는 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고;
R28은 라디칼 R21-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R22O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)- 또는 R21N(R21)-C(=N(R21))-중의 하나이며;
R29는 라디칼 R22-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R22O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)- 또는 R21N(R21)-C(=N(R21))-중의 하나이고;
Het는 방향족 또는 부분적으로 불포화되거나 포화될 수 있고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 추가의 환 헤테로원자를 함유할 수 있으며 비치환되거나 탄소 원자 및 추가의 환 질소 원자상에서 치환될 수 있고 추가의 환 질소 원자상의 치환체로서 동일하거나 상이한 라디칼 Rh, RhCO 또는 RhO-CO(여기서, Rh는 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이다)일 수 있는, 질소 원자에 의해 결합된 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클의 라디칼이며;
b, c, d 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1일 수 있지만 동시에 모두 0일 수 없고;
e, g 및 h는 서로 독립적으로 0 내지 6의 정수이다.
예를 들어 알킬 라디칼, 아릴 라디칼 등과 관련하여, 화학식 1의 화합물에 대한 상기 모든 설명은 화학식 1b의 화합물에 상응하게 적용된다. 또한, 이의 모든 입체이성체도 본원에 포함된다. 마찬가지로, 위에서 명백히 제시된 모든 바람직한 의미 및 모든 바람직한 화합물이 또한 화학식 1b의 화합물에 상응하게 적용된다. 따라서, 용도 및 약제학적 제제와 관련하여, 모든 이의 입체이성체 형태 및 모든 비율의 이의 혼합물 형태의 화학식 1b의 바람직한 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, W는 R1-A-C(R13) 또는 R1-A-CH=C이고;
Y는 카보닐, 티오카보닐 또는 메틸렌 그룹이며;
Z는 N(R0), 산소, 황 또는 메틸렌 그룹이고;
A는 (C1-C6)-알킬렌, (C3-C12)-사이클로알킬렌, (C1-C6)-알킬렌-(C3-C12)-사이클로알킬, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬렌페닐, (C1-C6)-알킬렌페닐-(C1-C6)-알킬 및 페닐렌-(C2-C6)-알케닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 2가 라디칼이거나, 하나 또는 두개의 질소 원자를 함유하고 (C1-C6)-알킬 또는 이중 결합된 산소 또는 황에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있는 5원 또는 6원의 포화되거나 불포화된 환의 2가 라디칼이거나, 또는 직접 결합이며;
B는 (C1-C6)-알킬렌, (C2-C6)-알케닐렌, 페닐렌, 페닐렌-(C1-C3)-알킬 및 (C1-C3)-알킬렌페닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 2가 라디칼이고;
D는 C(R2)(R3), N(R3) 또는 CH=C(R3)이며;
E는 테트라졸릴, (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 또는 R10CO이고;
R 및 RO는 서로 독립적으로 수소, (C1-C8)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며;
R1은 라디칼 -S-R21, -S-S-R21, -S(O)-R22, -S(O)2-R22, -S-OR21, -S(O)-OR21, -S(O)2-OR21, -S-N-(R21)-R28, -S(O)-N(R21)-R28, -S(O)2-N(R21)-R28, -S-C(O)-R21, -S-C(O)-OR22, -S-C(S)-SR22, -S-C(O)-N(R21)-R28, -S-C(S)-N(R21)-R28, -O-C(O)-R21, -0-C(S)-R21, -O-C(O)-OR22, -O-C(O)-N(R21)-R28, -O-C(S)-N(R21)-R28, -O-S(O)2-OR21, -O-S(O)-OR21, -O-S(O)2-N(R21)-R28, -O-S(O)-N(R21)-R28, -O-S(O)2-R22, -O-S(O)-R22, -O-P(O)(OR21)2, -O-P(O)(OR21)-N(R21)-R28, -O-P(O)(N(R21)-R28)2, -N(R29)-C(O)-OR22, -N(R28)-C(O)-SR22, -N(R28)-C(S)-OR22, -N(R28)-C(S)-SR22, -N(R28)-C(S)-R21, -N(R28)-C(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-C(S)-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)2-R22, -N(R28)-S(O)-R22, -N(R28)-S(O)2-OR21, -N(R28)-S(O)-OR21, -N(R28)-S(O)2-N(R21)-R28, -N(R28)-S(O)-N(R21)-R28, -N(R28)-P(O)(OR21)2, -N(R28)-P(O)(OR21)-N(R21)-R28, -N(R28)-P(O)(N(R21)-R28)2, -N(R28)-P(O)(R22)-OR21, -N(R28)-P(O)(R22)-N(R21)-R28, -N(R28)-P(O)(R22)2, -P(O)(OR21)2, -P(O)(OR21)-N(R21)-R28, -P(O)(N(R21)-R28)2, -P(O)(R22)-OR21, -P(O)(R22)-N(R21)-R28, -P(O)(R22)2, -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C(S)-N(R21)-R28, 시아노, 할로겐, 니트로 또는 메틸렌디옥시 또는 화학식
Figure pat00034
의 비치환되거나 치환된, 5원 내지 14원의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭의, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환의 라디칼[여기서, Q1은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O- 또는 -S-이고; Q2는 -S(O)- 또는 -S(O)2-이며; Q3은 -C(R21)2-, =C(R21)-, -N(R28)-, -O-, -S-, -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-이다]중의 하나이며, 여기서 헤테로사이클릭 환은 Q3을 나타내는 그룹 -C(R21)(-)- 또는 -N(-)-중의 유리 결합 또는 모든 기타 목적하는 환 탄소 원자에 의해 그룹 A에 결합될 수 있고, 헤테로사이클릭 환이 그룹 A내에 포함된 환 시스템에 결합되는 경우 헤테로사이클릭 환은 2개의 인접한 원자에 의해 그룹 A중의 환 시스템과 융합될 수 있으며;
R2는 수소, (C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
R3은 수소, (C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, (C2-C8)-알케닐카보닐, (C2-C8)-알키닐카보닐, 피리딜, R11NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 또는 CONHR15이며;
R4는 수소 또는 비치환되거나 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)-아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, HOS(O)2-(C1-C3)-알킬, R9NHS(O)2-(C1-C3)-알킬, (R8O)2P(O)-(C1-C3)-알킬, 테트라졸릴-(C1-C3)-알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R5로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 (C1-C28)-알킬이고;
R5는 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 방향족의 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화될 수 있고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 5원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환, 라디칼 R6 또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 라디칼 및 이와 독립적으로 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있다)이며;
R6은 R7R8N, R7O 또는 R7S 또는 아미노산 측쇄, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된)아자아미노산 또는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수 있는 디펩타이드 라디칼, 및 이의 에스테르 및 아미드(여기서, 수소 또는 하이드록시메틸은 부재하거나 유리 작용성 그룹 대신에 존재할 수 있고/있거나 유리 작용성 그룹은 펩타이드 화학에 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다)이고;
R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시카보닐(여기서, 알킬 그룹은 비치환되거나 아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있다)이거나, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화되거나 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된)아자아미노산 또는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있고/있거나 펩타이드 결합이 -NH-CH2-으로 환원될 수 있는 디펩타이드 라디칼이며;
R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고;
R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴아미노카보닐, (C1-C18)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며;
R10은 하이드록실, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이고;
R11은 수소, (C1-C18)-알킬, R12CO, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴-S(O)2, (C1-C18)-알킬-S(O)2, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, R9NHS(O)2 또는 라디칼 R15이며;
R12는 수소, (C1-C18)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C2-C8)-알키닐, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, (C1-C18)-알콕시, 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 디-((C1-C18)-알킬)아미노, 라디칼 R15 또는 라디칼 R15-O이고;
R13은 수소, (C1-C6)-알킬, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고;
R15는 R16(C1-C6)-알킬 또는 R16이며;
R16은 포화되거나 부분적으로 불포화되고 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있으며 (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있는 6원 내지 24원의 비사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼이고;
R21은 수소, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 라디칼 R21은 이들이 2회 이상 존재하는 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이며;
R22는 (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C8)-알킬, (C2-C8)-알케닐, (C3-C12)-사이클로알킬, (C3-C12)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 비치환되거나 아릴 라디칼에서 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 비치환되거나 치환된 헤테로아릴 또는 비치환되거나 헤테로아릴 라디칼에서 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬(여기서, 알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 라디칼 R22는 이들이 2회 이상 존재하는 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고;
R28은 라디칼 R21-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R22O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)- 또는 R21N(R21)-C(=N(R21))-중의 하나이며;
R29는 라디칼 R22-, R21N(R21)-, R21C(O)-, R22O-C(O)-, R21N(R21)-C(O)- 또는 R21N(R21)-C(=N(R21))-중의 하나이고;
b, c, d 및 f는 서로 독립적으로 0 또는 1일 수 있지만 동시에 모두 0일 수 없으며;
e, g 및 h는 서로 독립적으로 0 내지 6의 정수이다.
상기 정의에 따르는 화학식 1b의 화합물은, 부착 수용체 VLA-4를 억제시키는 능력 및 VLA-4와 이의 리간드의 상호작용이 일정한 역할을 하는 세포-세포 및 세포-기질 상호작용 과정을 억제시키는 능력을 가진다. 화학식 1b의 화합물의 활성은 예를 들어 VLA-4 수용체를 함유하는 세포, 예를 들어 백혈구가 당해 수용체의 리간드, 예를 들어 VCAM-1에 결합하는 것을 측정하는 검정으로 증명되며, VCAM-1은 당해 목적상 유전자 조작에 의해 유리하게 제조된다. 이와 같은 검정에 대한 상세한 설명은 하기 기술되어 있다. 특히, 화학식 1b의 화합물은 백혈구의 부착 및 이동, 예를 들어 앞서 설명된 바와 같이 VCAM-1/VLA-4 부착 기작에 의해 조절되는 내피 세포에 대한 백혈구의 부착을 억제시킬 수 있다.
따라서, 화학식 1b의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은, VLA-4 수용체와 이의 리간드간의 상호작용에 기인하거나 이러한 상호작용의 억제에 의해 영향을 받는 질환의 치료 및 예방에 적합하고, 특히, 바람직하지 않은 정도의 백혈구 부착 및/또는 백혈구 이동에 의해 적어도 부분적으로 유발되거나 이와 관련된 질환의 치료 및 예방에 적합하고, 이들 질환의 예방, 완화 또는 치료를 위해서는 백혈구의 부착 및/또는 이동이 감소되어야 한다. 따라서, 이들은 예를 들어 매우 상이한 원인에 의한 염증 징후의 경우에 소염제로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1b의 화합물은 예를 들어 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환(궤양성 대장염), 전신 낭창 홍반의 치료 또는 예방, 또는 중추신경계의 염증 질환, 예를 들어 다발성 경화증의 치료 또는 예방, 천식 또는 알레르기, 예를 들어 지연성 알레르기 (유형 IV 알레르기)의 치료 또는 예방, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 재발협착증의 치료 또는 예방, 당뇨병의 치료 또는 예방, 기관 이식에 대한 손상의 예방, 각종 악성종양에서 종양 성장 또는 종양 전이의 억제, 말라리아의 치료, 및 또한 인테그린 VLA-4의 차단 및/또는 밸혈구 활성의 영향이 예방, 완화 또는 치료에 적합한 것으로 보이는 기타 질환의 예방 또는 치료에 사용된다. 화학식 1b의 화합물 및 이들의 염은 또한 진단 목적, 예를 들어 시험관내 진단, 및 VLA-4 차단 또는 세포-세포 또는 세포-기질 상호작용의 영향이 의도된 생화학적 연구에서 수단으로서 사용될 수 있다.
화학식 1b의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 본 발명에 따라 치료 또는 예방을 위한 약제로서 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 사람에게 투여될 수 있다. 이들은 그 자체로, 서로 혼합하여 또는 약제학적 제제의 형태로 투여되는데, 약제학적 제제는 장내 또는 비경구로 사용될 수 있고 활성 성분으로서 육효량의 하나 이상의 화학식 1b의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 통상의 약제학적 무독성 부형제 및/또는 첨가제와 함께 함유한다. 약제학적 제제는 통상적으로 화학식 1b의 치료학적 활성 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 약 0.5 내지 90중량% 함유한다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 1b의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 백혈구의 부착 및/또는 백혈구의 이동을 억제하기 위한 약제, 즉 백혈구 부착 및/또는 백혈구 이동이 바람직하지 않은 정도를 갖는 질환 또는 VLA-4-의존성 부착 과정이 관여하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조, 특히 염증을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 1b의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도, 및 이들 유형의 질환의 치료 및 예방에 있어서 화학식 1b의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 1b의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 통상의 약제학적 무독성 부형제 및/또는 첨가제와 함께 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
약제는 경구, 예를 들어 환제, 정제, 피복정제, 당의정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 용제, 시럽제, 유제 또는 현탁제의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 또한 예를 들어 좌제 형태로 직장내 투여하거나, 예를 들어 주사 또는 주입용 용제, 미소캡슐제 또는 로드 형태로 비경구 투여하거나, 예를 들어 연고 또는 팅크제 형태로 경피 투여하거나, 예를 들어 비내 분무 또는 에어로졸 혼합물 형태와 같은 기타 경로에 의해 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 약제학적 제제는 공지된 방법 자체로 제조되는데, 이는 약제학적 불활성 무기 및/또는 유기 부형제를 화학식 1b의 화합물(들) 및/또는 이의/이들의 생리학적으로 허용되는 염과 함께 사용하는 것이다. 환제, 정제, 당의정제 및 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하기 위해서, 예를 들어 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제 및 좌제용의 부형제는 예를 들어 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연유 또는 경화유 등이다. 용제, 예를 들어 주사용 용액, 또는 유제 또는 시럽제를 제조하는 데 적합한 부형제는 예를 들어 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 수크로즈, 전화당, 글루코즈, 식물성 기름 등이다. 미소캡슐제, 임플런트 또는 로드용의 적합한 부형제는 예를 들어 글리콜산과 락트산의 공중합체이다.
또한, 활성 화합물 및 부형제와 함께 약제학적 제제는 첨가제, 예를 들어 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤화제, 안정화제, 유화제, 보존제, 감미제, 착색제, 향미제 또는 방향제, 농조화제, 희석제, 완충제, 용매 또는 가용화제, 또는 축적(depot) 효과를 달성하기 위한 제제 뿐만 아니라 삼투압을 변화시키기 위한 염, 피복제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 2개 이상의 화학식 1b의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 하나 이상의 화학식 1b의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염과 함께, 이들은 또한 하나 이상의 기타 치료학적 또는 예방학적 활성 물질, 예를 들어 소염 작용을 갖는 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위하게 달라질 수 있고, 각각의 경우에 개개 조건에 따라 적용된다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 효과적인 결과를 달성하기 위해서는 약 0.01 내지 100mg/체중 kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/체중 kg, 특히 0.3 내지 2mg/체중 kg의 1일 투여량이 적합하다. 정맥내 투여의 경우, 1일 투여량은 일반적으로 약 0.01 내지 50mg/체중 kg, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/체중 kg이다. 1일 투여량은 특히 비교적 다량으로 투여할 경우 다수, 예를 들어 2, 3 또는 4회의 부분 투여로 분할될 수 있다. 적합하다면, 개개 양태에 따라 지시된 1일 투여량을 상하로 벗어날 필요가 있다. 약제학적 제제는 통상적으로 1회 투여 당 화학식 1b의 활성 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 0.2 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg 함유한다.
실시예
생성물은 질량 스펙트럼(MS) 및/또는 NMR 스펙트럼을 사용하여 확인한다. 예를 들면, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 함유하는 용출제를 사용하여 크로마토그래피로 정제한 다음, 부분적으로 동결 건조시킨 화합물은 동결 건조 방법에 따라 용출제에 함유된 산을 여전히 함유하기 때문에 염의 형태, 예를 들면, 아세트산 염 또는 트리플루오로아세트산 염 형태로 부분적으로 또는 전적으로 수득된다.
하기 약어는 다음의 의미를 갖는다.
THF : 테트라하이드로푸란
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DCC : N,N′-디사이클로헥실카보디이미드
HOBt : 1-하이드록시벤조트리아졸
실시예 1
((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-3-(2-나프틸메틸)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
Figure pat00035
1a) (R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘
p-아세틸벤조니트릴 20g(138mmol), 암모늄 카보네이트 115.6g(1.21mol) 및 칼륨 시아나이드 11.6g(178mmol)을 50% 에탄올과 50% 물과의 혼합물 600ml에 용해시킨다. 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 방치하였다. 용액의 pH를 6N HCl를 사용하여 6.3으로 조절한 다음 실온에서 2시간 동안 교반한다. 침전물을 흡인 여과하고, 물로 세척한 다음, 고 진공하에 오산화인으로 건조시켰다. 수율: 22.33g(75%)
FAB-MS: 216.1 (M+H)+
1b) 메틸((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트
나트륨 1.068g(46.47mmol)을 질소하에 무수 메탄올 110ml에 용해시켰다. 투명한 용액을 (R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘 10g(46.47mmol)으로 처리하고 혼합물을 2시간 동안 환류하에 비등시켰다. 요오드화 칼륨 7.75g(46.68mmol)을 가하고, 메탄올 5ml중의 메틸 클로로아세테이트 4.53ml(51.3mmoll)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 6시간 동안 비등 가열하고, 실온에서 밤새 방치한 다음, 농축시켰다. 오일성 잔사를 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수율: 8.81g(66%)
FAB-MS: 288 (M+H)+
1c) 메틸((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-3-(2-나프틸메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트
메틸((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 5g(17.4mmol)을 아르곤하에 무수 DMF 20ml에 용해시켰다. 광유중의 수소화나트륨 분산액 920mg(19.14mmol)을 아르곤 역류하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 DMF 10ml중의 2-브로모메틸나프탈렌3.85g(19.14mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 방치하였다. 용액을 농축시켰다. 정제를 위해, 물질을 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(9.75 : 0.25)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 순수한 물질를 함유하는 분획을 농축시켰다. 수율: 오일 5.15g(69%)
FAB-MS: 428.3(M+H)+
1d) ((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-3-(2-나프틸메틸)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산
메틸((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-3-(2-나프틸메틸)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 1.1g(2.57mmol)을 6N HCl 20ml와 디옥산 10ml의 혼합물에 용해시켰다. 상기 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 수율: 조 생성물 1.2g
FAB-MS: 414.2 (M+H)+
1e) ((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-3-(2-나프틸메틸)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급 부틸 에스테르
DCC 515mg(2.34mmol)을, 0℃에서 DMF 25ml중의 ((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-3-(2-나프틸메틸)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산(조 생성물) 1.2g, H-Asp(OBut)-Phg-OBut 하이드로클로라이드 0.97g(2.34mmol) 및 HOBt 320mg(2.34mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 배치를 실온에서 밤새 방치하고, 침전물을 흡인 여과하며 여액을 농축시켰다. 정제를 위해, 당해 물질을 먼저, 메틸렌 클로라이드/메탄올/빙초산(9.5:0.5:0.05)을 사용하여, 이어서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(8:2)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 수율: 오일 620mg(34.4%)
FAB-MS: 774.3(M+H)+
1f) ((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-3-(2-나프틸메틸)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-3-(2-나프틸메틸)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급 부틸 에스테르 250mg을 트리플루오로아세트산 2.25ml와 물 0.25ml의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한 다음 수-젯트(water-jet) 진공하에 농축시켰다. 정제를 위해, 당해 물질을 빙초산, n-부탄올 및 물의 혼합물을 사용하여 세파덱스(Sephadex) LH20 상에서 크로마토그래피시켰다. 순수한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 동결 건조시키고 추가적 정제를 위해 메틸렌 클로라이드/메탄올/빙초산/물(9:1:0.01:0.1)을 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켰다.
수율: 78mg(36.8%)
FAB-MS: 662.2 (M+H)+
실시예 2
((R,S)-3-벤질-4-메틸-4-(4-니트로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
Figure pat00036
2a) (R,S)-4-메틸-4-(4-니트로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘
에탄올/물(1:1) 400ml 중의 4-니트로아세토페논 20g(121mmol), 암모늄 카보네이트 101.65g(1.06mol) 및 칼륨 시아나이드 10.2g(156mmol)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 6N 염산을 사용하여 pH=6.3으로 조정하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 당해 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고 고 진공하에서 오산화인으로 건조시켰다. 수율: 무색 고체 27.37g(96%).
2b) ((R,S)-3-벤질-4-메틸-4-(4-니트로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산
상기 화합물을 실시예 1과 유사하게 (R,S)-4-메틸-4-(4-니트로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘을 메틸 브로모아세테이트와 반응시키고 이어서 벤질 브로마이드(2-브로모메틸나프탈렌 대신)와 반응시키고 6N 염산으로 메틸 에스테르를 절단하여 제조하였다.
2c) ((R,S)-3-벤질-4-메틸-4-(4-니트로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
무수 DMF 5ml중의 ((R,S)-3-벤질-4-메틸-4-(4-니트로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산 383mg(1mmol), H-Asp(OtBu)-Phe-(OtBu)×HCl 414mg(1mmol) 및 HOBt 135mg(1mmol)의 용액을 0℃에서 DCC 220mg(1.1mmol)으로 처리하였다. 0℃에서 60분 동안, 실온에서 60분 동안 교반한 후, 당해 침전물을 흡입 여과하고, 여액을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트로 용해시켰다. 여과한 후, 상기 에틸 아세테이트 용액을 포화 NaHCO3 용액, KHSO4/K2SO4 용액, 포화 NaHCO3 용액 및 물로 연속해서 세척하였다. 상을 분리한 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 당해 건조제를 여과시키고, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄/에틸 아세테이트(9:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 생성된 분획을 농축시킨 후, 잔사를 90% 농도의 트리플루오로아세트산 10ml로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 트리플루오로아세트산을 진공하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올/빙초산/물(9:1:0.1:0.1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한 다음, 물/부탄올/아세트산(43:4.3:3.5)을 사용하여 세파덱스 LH20상에서 크로마토그래피하였다. 생성믈 분획을 동결-건조한 후, 표제 화합물 23mg(4%)을 수득하였다.
ES(+)-MS:632(M+H)+
실시예 3
((R,S)-3-벤질-4-메틸-4-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
Figure pat00037
3a) 메틸((R,S)-3-벤질-4-메틸-4-(4-니트로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트
당해 화합물을 실시예 1과 유사하게 (R,S)-4-메틸-(4-니트로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘(실시예 2에 기술된 바와 같이 4-니트로아세토페논으로부터 합성)으로 부터 제조하였다.
3b) 메틸((R,S)-4-(4-아미노페닐)-3-벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트
무수 메탄올 280ml중의 메틸((R,S)-3-벤질-4-메틸-4-(4-니트로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 8.92g(22.45mmol)의 용액을 염화주석 17g(90mmol) 및 아세트산 3 방울으로 처리하고 50℃로 가열하였다. 출발 물질을 HPLC 점검에 의해 더 이상 검출할 수 없을 때, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고 잔사를 메탄올을 사용하여 실리카 겔을 통해 여과시켰다. 농축시킨 후, 표제 화합물을 6.39g(78%) 수득하였다.
3c) 메틸((R,S)-3-벤질-4-메틸-4-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)-페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일) 아세테이트
THF 2ml중의 오르토-톨릴 이소시아네이트 0.91g(6.8mmol)을 THF 20ml중의 메틸((R,S)-4-(4-아미노페닐)-3-벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 2.5g(6.8mmol)의 용액에 가하였다. 5시간 동안 환류하에 가열한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고, 오르토-톨릴 이소시아네이트 0.18g(1.36mmol)을 추가로 가하고, 이를 3시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 MPLC로 실리카 겔상에서 정제하였다. 생성물 분획을 농축한 후, 표제 화합물 1.35g(40%)을 수득하였다.
3d) ((R,S)-3-벤질-4-메틸-4-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
당해 합성을, 실시예 2와 유사하게 ((R,S)-3-벤질-4-메틸-4-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산[실시예 1과 유사하게 메틸((R,S)-3-벤질-4-메틸-4-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도)페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트를 6N 염산으로 절단하여 제조함]과 H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl을 커플링시켜 수행하였다. 3급-부틸 에스테르를 90% 농도의 트리플루오로아세트산으로 절단한 후, 조 생성물을 RP-18상에서 제조용 HPLC로 정제하였다.
ES(+)-MS:735(M+H)+
실시예 4
((R,S)-3-벤질-4-(4-(3-벤질우레이도메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
Figure pat00038
4a) 메틸((R,S)-3-벤질-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트
메틸((R,S)-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 28.7g(100mmol)을 아르곤하에서 무수 DMF 160ml에 용해시켰다. NaH 5.28g(110mmol)을 0℃에서 교반하면서 분할하여 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 벤질 브로마이드 13ml를 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 방치하였다. 거의 청명한 용액을 흡입 여과하고 높은 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물로 세척하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 배합된 유기상을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 정제를 위해, 조 생성물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(1:1)로 실리카 겔(70 내지 200㎛)상에서 크로마토그래피시켰다. 오일 상태의 표제 화합물 35.7g(94.6%)을 수득하였다.
4b) 메틸((R,S)-4-(아미노메틸)페닐)-3-벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트
메틸((R,S)-3-벤질-4-(4-시아노페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트 (4a) 15.2g(40mmol)을 에탄올과 50% 농도의 아세트산의 혼합물(8:2) 160ml에 용해시키고, Pd/탄소 3g으로 처리하고 H2 3bar의 오토클레이브내에서 7시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 흡입 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 디클로로메탄, 이어서 디클로로메탄/메탄올(8:2)을 사용하여 실리카 겔(70 내지 200㎛)상에서 크로마토그래피시켰다. 표제 화합물 15.3g(100%)을 수득하였다.
4c) 메틸((R,S)-3-벤질-4-(4-(3-벤질우레이도메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트
메틸((R,S)-4-(4-(아미노메틸)페닐)-3-벤질-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(4b) 3.80g(10mmol)을 아르곤하의 무수 디클로로메탄 20ml에 용해시켰다. 벤질 이소시아네이트 1.85ml(2g; 15mmol) 및 트리에틸아민 2방울을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 상기 용액을 조금 농축시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고 5% 농도의 시트르산으로 2회, 포화 NaHCO3 용액으로 2회, 물/NaCl 용액으로 1회 세척하였다. 상기 용액을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 표제 화합물 5.09g(98.9%)을 오일로서 수득하였다.
4d) ((R,S)-3-벤질-4-(4-(3-벤질우레이도메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산
메틸((R,S)-3-벤질-4-(4-(3-벤질우레이도메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트(4c) 1g(1.94mmol)을 농축 염산 20ml와 함께 5시간 동안 환류시켰다. 이어서 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 물로 연마하고, 냉각시키고 흡입 여과시켰다. 표제 화합물 700mg(72%)을 수득하였다.
4e) ((R,S)-3-벤질-4-(4-(3-벤질우레이도메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급-부틸 에스테르
((R,S)-3-벤질-4-(4-(3-벤질우레이도메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산(4d) 500mg(1mmol), H-Asp(OtBu)-Phg-(OtBu)×HCl 414.9mg(1mmol) 및 HOBt 135mg(1mmol)을 무수 DMF 10ml에 용해시켰다. N-에틸모르폴린 0.13ml(1mmol) 및 DCC 220mg(1.1mmol)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 실온에서 밤새 방치하고, 우레아 침전물을 흡입 여과하고 여액을 높은 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액, KHSO4/K2SO4 용액, 및 물/NaCl 용액으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시키고, 오일성 잔사를 높은 진공하에서 건조시켰다. 표제 화합물 800mg(92.9%)을 수득하였다.
4f) ((R,S)-3-벤질-4-(4-(3-벤질우레이도메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
((R,S)-3-벤질-4-(4-(3-벤질우레이도메틸)페닐)-4-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 디-3급-부틸 에스테르(4e) 800mg(0.93mmol)을 90% 농도의 트리플루오로아세트산 8ml에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 이어서 혼합물을 농축시키고 잔사를 디에틸 에테르로 연마하였다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(9:1:0.1:0.1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 표제 화합물 527mg(76%)을 수득한다.
ES(+)-MS:749.3(M+H)+
실시예 5
((R,S)-3-벤질-4-메틸-4-(4-(3-페닐우레이도메틸)페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
Figure pat00039
당해 합성을 실시예 4와 유사하게 수행하였다. 90% 농도의 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 에스테르를 절단한 후, 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(9:1:0.1:0.1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다.
ES(+)-MS:735.2(M+H)+
실시예 6
((R,S)-3-벤질-4-메틸-4-(4-(3-(2-메틸페닐)우레이도메틸)페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
Figure pat00040
당해 합성을 실시예 4와 유사하게 수행하였다. 90% 농도의 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 에스테르를 절단한 후, 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(9:1:0.1:0.1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다.
ES(+)-MS:749.3(M+H)+
실시예 7
((R,S)-3-벤질-4-메틸-4-(4-(3-(2-페닐에틸)우레이도메틸)페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
Figure pat00041
당해 합성을 실시예 4와 유사하게 수행하였다. 90% 농도의 트리플루오로아세트산을 사용하여 3급-부틸 에스테르를 절단한 후, 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물(9:1:0.1:0.1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다.
ES(+)-MS:763.3(M+H)+
생물학적 활성에 대한 연구
VCAM-1과 VLA-4 사이의 상호작용에 대한 화학식 Ib의 화합물의 활성에 대한 시험 방법으로서, 당해 상호작용에 대해 특이적인 검정법을 사용한다. 세포 결합 성분, 즉, VLA-4-인테그린은 백혈구 그룹에 속하는 사람 U937 세포(ATCC CRL 1593)상의 표면 분자로서 이들의 천연 형태로 제공된다. 특이적 결합 성분으로서, 유전 공학에 의해 제조되고 사람 VCAM-1의 세포질외 도메인과 아류 IgG1의 사람 면역글로불린의 불변 영역으로 이루어진 재조합 가용성 융합 단백질을 사용한다.
시험 방법
hVCAM-1(1-3)-IgG에 U937 세포(ATCC CRL 1593)의 부착에 대한 측정 검정
1. 사람 VCAM-1(1-3)-IgG 및 사람 CD4-IgG의 제조
미국 보스턴 소재의 매사츄세츠 종합 병원에 근무하는 브라이언 시드 박사로부터, 제공된 사람 면역글로블린 IgG1 (힌지, CH2 및 CH3 영역)의 중쇄의 유전자 서열과 관련된, 사람 VCAM-1의 세포외 도메인을 발현하기 위한 유전자 작제물을 사용하였다. 가용성 융합 단백질 hVCAM-1(1-3)-IgG는 사람 VCAM-1의 아미노 말단의 세포외 면역글로블린-유사 도메인 3개를 함유하였다(참조문헌: Damle and Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). CD4-IgG(참조문헌: Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347)은 음성 대조군의 융합 단백질로서 사용하였다. 재조합 단백질은 표준 공정에 따른 COS 세포(ATCC CRL 1651)내로의 DEAE/덱스트란-매개된 DNA-형질감염 후 가용성 단백질로서 발현되었다(참조문헌: Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994).
2. hVCAM-1(1-3)-IgG에 U937 세포 부착에 대한 측정 검정
2.1 염소-항-사람 IgG 항체 용액(50mM 트리스중의 10㎍/ml, pH9.5) 100㎕/웰을 포함하는 96-웰 미량역가 시험 플레이트(Nunc Maxisorb)를 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항체 용액을 제거한 후, PBS로 1회 세척하였다.
2.2 차단 완충액(PBS 중의 1% BSA) 150㎕/웰을 상기 플레이상에서 실온으로 0.5시간 동안 항온 처리하였다. 차단 완충액을 제거한 후, PBS로 1회 세척하였다.
2.3 형질감염된 COS 세포의 세포 배양 상청액의 웰당 100㎕을 상기 플레이트상에서 실온으로 1.5시간 동안 항온 처리하였다. COS 세포를 사람 IgG1(hVCAM-1(1-3)-IgG)의 Fc부분에 결합된, VCAM-1의 N-말단 면역글루불린-유사 도메인 3개를 암호화하는 플라스미드로 형질감염시켰다. hVCAM-1(1-3)-IgG의 함량은 약 0.5 내지 1㎍/ml이였다. 배양 상청액을 제거한 후, PBS로 1회 세척하였다.
2.4 상기 플레이트에 Fc 수용체 차단 완충액[50mM HEPES(pH7.5)중의 y-글로불린 1mg/ml, 100mM NaCl, 100μM MgCl2, 100μM MnCl2, 100μM CaCl2, 1mg/ml BSA] 100㎕/웰을 가하여 항온처리하였다. Fc 수용체 차단 완충액을 제거한 후, PBS로 1회 세척하였다.
2.5 결합 완충액(50mM HEPES(pH7.5)중의 100mM Nacl, 100μM MgCl2, 100μM MnCl2, 100μM CaCl2, 1mg/ml BSA) 20㎕을 초기에 도입하고, 시험할 물질을 결합 완충액 10㎕에 가하고 혼합물을 20분간 항온처리하였다. 대조군으로서, VCAM-1(BBT, No.BBA6) 및 VLA-4(Immunotech, No.0764)에 대한 항체를 사용하였다.
2.6 U937 세포를 Fc 수용체 차단 완충액에서 20분간 항온처리하고, 1×106/ml 농도의 웰당 100㎕의 양을 피펫으로 계량하였다(최종 용량 125㎕/웰).
2.7 상기 플레이트를 정지 완충액(25mM 트리스(pH 7.5)중의 100mM NaCl, 100μM MgCl2, 100μM MnCl2, 100μM CaCl2)에 45°각도로 서서히 침지시키고 진탕시켰다. 상기 공정을 반복하였다.
2.8 이어서, 무수 용액(PBS중의 훽스트 염료 16.7㎍/ml, 4% 포름알데하이드, 0.5% 트리톤 X-100) 50㎕/웰을 상기 플레이트상에서 15분간 항온처리하였다.
2.9 상기 플레이트를 진탕시키고 정지 완충액(25mM 트리스(pH 7.5)중의 100mM NaCl, 100μM MgCl2, 100μM MnCl2, 100μM CaCl2)에 45°각도로 천천히 침지시켰다. 상기 공정을 반복하였다. 이 후, 액체를 사용하여, 세포유동계기(cytofluorimeter)(Millipore)(감도: 5; 필터: 여기 상태 파장: 360nm, 방출 파장: 460nm)로 측정을 수행하였다.
염색된 U937 세포에 의해 방출된 빛의 강도는, hVCAM-1(1-3)-IgG에 부착되어 상기 플레이트상에 잔류하는 U937 세포 수의 척도이므로, 첨가된 시험 물질이 이러한 부착을 억제할 수 있는지에 대한 척도이다. 시험 물질의 다양한 농도에서의 부착 억제로부터, 50% 부착 억제를 유발하는 IC50 농도를 계산하였다.
하기 시험 결과를 수득하였다:
실시예 U937/VCAM-1 세포 부착 시험
IC50(μM)
1 30
2 27.7
3 2.8
4 14
5 9
6 6.5
7 20
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염은 백혈구의 부착 및 이동의 억제제 및/또는 인테그린 그룹에 속하는 부착 수용체 VLA-4의 길항제로서 유용하다.

Claims (11)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    Figure pat00042
    상기식에서,
    W는 R1-A-C(R13 )이고;
    Y는 카보닐이며;
    Z는 N(R0 )이고;
    A는 페닐렌 또는 메틸렌페닐이며,
    B는 비치환되거나 (C 1 -C 6 )-알킬 그룹으로 치환된 메틸렌이고;
    D는 C(R2)(R3 )이며;
    E는 R 10CO이고;
    R은 수소이며;
    R0은 비치환되거나 (C 1 -C 4 )-알킬, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    R1 은 니트로, 시아노, 할로겐, -NH-C(O)-NH-R 28 또는 -NH-C(S)-NH-R 28 이며,
    R2는 수소이고;
    R3 은 CONHR 4 이며;
    R4는 페닐로 치환되면서 하이드록시카보닐 및 (C 1 -C 4 )-알콕시카보닐로부터 선택된 치환기로 치환된 (C 1 -C 4 )-알킬이고,
    R10은 하이드록실 또는 (C1-C4)-알콕시이며;
    R13 은 (C1-C4)-알킬이고;
    R28은 (C 1 -C 4 )-알킬, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되는 페닐, 또는 페닐 라디칼이 (C 1 -C 4 )-알킬, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 치환되거나 바치환되는 페닐-(C 1 -C 4 )-알킬이며,
    b, c, d 및 h는 서로 독립적으로 1이고;
    e, f 및 g는 서로 독립적으로 0이다.
  2. 제1항에 있어서, W는 R1-A-C(R13 )이고;
    Y는 카보닐이며;
    Z는 N(R0 )이고;
    A는 페닐렌 또는 메틸렌페닐이며;
    B는 비치환된 메틸렌 그룹이고;
    D는 C(R2)(R3 )이며;
    E는 R 10CO이고;
    R은 수소이며;
    R 0 는 비치환되거나 (C 1 -C 4 )-알킬, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸이고;
    R1 은 니트로, 시아노, 할로겐, -NH-C(O)-NH-R 28 또는 -NH-C(S)-NH-R 28 이며;
    R2는 수소이고;
    R3 은 CONHR 4 이며;
    R4는 페닐로 치환되면서 하이드록시 및 (C 1 -C 4 )-알콕시카보닐로부터 선택된 치환기로 치환되는 (C 1 -C 4 )-알킬이고;
    R10은 하이드록실 또는 (C 1 -C 4 )-알콕시이고;
    R13은 (C 1 -C 4 )-알킬이며;
    R28은 (C 1 -C 4 )-알킬, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되는 페닐, 또는 페닐 라디칼이 (C 1 -C 4 )-알킬, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환되는 페닐-(C 1 -C 4 )-알킬이고;
    b, c, d 및 h는 서로 독립적으로 1이며;
    e, f 및 g는 서로 독립적으로 0인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 0 은 페닐메틸 또는 나프틸메틸인 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 1 은 니트로, 시아노 또는 -NH-C(O)-NH-R 28 (여기서, R 28 은 제1항에서 정의된 바와 같다)인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 4 는 페닐과 하이드록시카보닐로 치환되는 메틸그룹인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 10 은 하이드록시인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 13 은 메틸인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 28 은 페닐, 메틸로 치환된 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 단편 축합시킴을 포함하여, 제1항에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 2
    Figure pat00043
    화학식 3
    Figure pat00044
    상기식에서,
    W, Y, Z, B, D, E, R, b, d, e, f, g 및 h는 제1항에서 정의된 바와 같고,
    G는 하이드록시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, 산 클로라이드, 활성 에스테르 또는 혼합된 무수물을 포함한 활성화된 카복실산 유도체, 또는 이소시아네이토이다.
  10. 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 약제학적 무독성 부형제 또는 첨가제와 함께 포함하는, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 전신 낭창 홍반, 중추신경계의 염증 질환, 천식, 알레르기, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 재발협착증, 당뇨병의 치료 또는 예방, 기관 이식에 따른 손상의 예방, 종양 성장 또는 종양 전이의 억제, 말라리아의 치료 또는 염증의 억제를 위한 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 약제학적 무독성 부형제 또는 첨가제와 함께 포함하는, 염증의 억제를 위한 약제학적 조성물.
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