PL180906B1 - Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu, sposób ich wytwarzania i preparat farmaceutyczny - Google Patents

Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu, sposób ich wytwarzania i preparat farmaceutyczny

Info

Publication number
PL180906B1
PL180906B1 PL94314306A PL31430694A PL180906B1 PL 180906 B1 PL180906 B1 PL 180906B1 PL 94314306 A PL94314306 A PL 94314306A PL 31430694 A PL31430694 A PL 31430694A PL 180906 B1 PL180906 B1 PL 180906B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
aryl
alkyl
group
optionally substituted
substituted
Prior art date
Application number
PL94314306A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314306A1 (en
Inventor
Gerhard Zoller
Otmar Klingler
Bernd Jablonka
Melitta Just
Gerhard Breipohl
Jochen Knolle
Wolfgang König
Hans-Ulrich Stilz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4338944A external-priority patent/DE4338944A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL314306A1 publication Critical patent/PL314306A1/xx
Publication of PL180906B1 publication Critical patent/PL180906B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

1 Zwiazki heterocykliczne o 5-czlonowym pierscieniu i o ogólnym wzorze I, ( I ) w którym W oznacza grupe R 1-A-C(R 1 3 ) lub R 1 -A-CH=C, Y oznacza grupe karbonylowa, tiokarbonylow a lub metylenowa, Z oznacza grupe N(R°), atom tlenu, atom siarki lub grupe metylenowa, A oznacza dwuwartosciowy rodnik z szeregu (C 1 -C6)-alkilenu, (C 3-C7)-cykloalkilenu, fenylenu, fenyleno-(C1 -C6)-alkilu, (C 1 -C6)-alkilenofenylu, fenyle- no-(C 2-C6)-alkenylu albo dw uwartosciow y rodnik nasyconego lub nienasyconego pierscienia 5- lub 6-czlonowego, który m oze zawierac 1 lub 2 atom y azotu i jedno- lub dwukrotnie byc podstaw iony przez (C 1 -C6)-alkil lub przez podwójnie zwiazany atom tlenu lub siarki, B oznacza dwuwartosciowy rodnik z szeregu (C 1-C6)-alkilenu, (C2-C6)-alkenylenu, fenylenu, fenyleno-( C 1 - C 3 ) - alkilu, (C 1 -C3)-alkilenofenylu; D oznacza grupe C (R 2) (R 1 ), N (R3) lub C H =C (R 1), E oznacza tetrazolil, grupe (R8O )2P(O), HO S(O)2, R9N H S(O)2 lub R 1 0CO, R i R0 niezaleznie od siebie o znaczaja atom wodoru, (C 1 -C8)-alkil, (C 1 -C8)-cykloalkil, ew entualnie podstawiony (C6-C 14)-aryl lub w czesci arylowej ew en- tualnie podstawiony (C 6-C 14)-arylo-(C 1-C 8)-alkil; R 1 oznacza grupe X -NH -C(=N H )-(CH 2)p lub X 1 -N H-(CH 2)p, przy czym p moze oznaczac liczbe calkow ita 0-3, (C6-C 1 4)-arylo-(C1 -C8)-alkoksykarbonyl, który moze w czesci arylowej tez byc podstawiony, grupe aminowa, m erkapto, (C 1-C 1 8 )-alkoksylow a (C 1 -C 1 8 )-alkoksykarbonyl, ewentualnie podstawiony (C3-C8)-cykloalkil, atom chlorowca, grupe nitrowa, trójfluorometyl lub rodnik R5; X oznacza atom wodoru, (C 1-C 6)-alkil, (C 1-C6)-alkilokarb onyl, (C 1-C6)-alkoksykarbonyl, (C 1-C 1 8)-alkilokarbonyloksy-(C1 -C6)-al koksykarbonyl, ewentual- nie podstawiony (C6-C1 4 )-arylokarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C 1 4)-aryloksykarbonyl, (C6-C 1 4 )-arylo-(C1 -C 6)-alkoksykarbonyl, który moze tez byc pod- stawiony w czesci arylowej, grupe (R 8O )2P(O), grupe cyjanow a hydroksylowa, (C1 -C6)-alkoksylowa, (C6-C 14)-arylo-(C 1 -C6)-alkoksylowa, która m oze tez byc podstawiona w czesci arylowej, albo grupe aminowa, X 1 ma jedno ze znaczen symbolu X albo oznacza R ' -N H-C(=N -R'), przy czym R 'i R ' niezaleznie od siebie m aja znaczenie symbolu X, R2 oznacza atom w odoru, (C 1 -C8)-alkil, ew entualnie podstawiony (C6-C 14)-aryl, w czesci arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C 14)-arylo-(C 1-C8)-alkil lub (C3-C 8)-cykloalkil, R3 oznacza atom wodoru, (C 1 -C 8)-alkil, ew entualnie podstawiony (C6-C 1 4 )-aryl, w czesci arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C 1 4 )-arylo-(C 1 -C8)-al- kil, (C3-C 8)-cykloalkil, (C2-C8)-alkenyl, (C 2 -C 8)-alkinyl, (C2-C8)-alkenylokarbonyl, (C2-C8)-alkinylokarbonyl, pirydyl, grupe R 11N H , R4CO , COOR4, CON(CH3 )R 14, C O N H R 1 4 lub C S N H R 14, R4 oznacza atom wodoru lub (C 1 -C 28)-alkil, który ewentualnie jedno- lub w ielokrotnie moze byc podstawiony jednakow ym i lub róznymi rodnikam i R4, PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są podstawione związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu, sposób ich wytwarzania i preparat farmaceutyczny, zwłaszcza do hamowania skupianie się trombocytów.
W opisach EP-A-449 079, EP-A-530 505 i EP-A-566 919 oraz w publikacji WO-A-93/18057 opisane sąpochodne hydantoiny, które wykazują działanie hamujące skupianie się trombocytów. W opisie EP-A 512 831 wspomniane sąpochodne pirolidonu, które zapobiegają wiązaniu się fibrynogenu na płytkach krwi i tym samym zapobiegają skupianiu się tych płytek. Dalsze badania dowiodły, że również związki według niniejszego wynalazku są silnymi substancjami hamującymi skupianie się trombocytów.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są heterocykliczne związki o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze I, w którym
W oznacza grupę R'-A-C(R13) lub R’-A-CH=C;
Y oznacza grupę karbonylową tiokarbonylową lub metylenową
Z oznacza grupę N(R°), atom tlenu, atom siarki lub grupę metylenową
A oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu (Cj-CJ-alkilenu, (C3-C7)-cykloalkilenu, fenylenu, fenyleno-(C|-C6)-alkilu, (C]-C6)-alkilenofenylu, fenyleno-(C2-C6)-alkenylu albo dwuwartościowy rodnik nasyconego lub nienasyconego pierścienia 5- lub 6-członowego, który może zawierać 1 lub 2 atomy azotu i jedno- lub dwukrotnie być podstawiony przez (Cj-CJ-alkil lub przez podwójnie związany atom tlenu lub siarki;
B oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu (CrC6)-alkilenu, (C2-C6)-alkenylenu, fenylenu, fenyleno-(CrC3)-alkilu, (Ć]-C3)-alkilenofenylu;
D oznacza grupę C(R2) (R3), N(R3) lub CH=C(R3);
E oznacza tetrazolil, grupę (R8O)2P(O), HOS(O)2, R^HSCO^ lub R10CO;
R i R° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C,-C8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl lub w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkil;
R1 oznacza grupę X-NH-C(-NH)-(CH2)p lub X’-NH-(CH2)p, przy czym p może oznaczać liczbę całkowitą 0-3;
X oznacza atom wodoru, (CrC6)-alkil, (Ct-C6)-alkilokarbonyl, (CrC6)-alkoksykarbonyl, (Cj-CjJ-alkilokarbonyloksyJCj-CJ-alkoksykarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylokarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryloksykarbonyl, (C6-C14)-arylo-(CrC6)-alkoksykarbonyl, który może też być podstawiony w części arylowej, grupę (R8O)2P(O), grupę cyjanową hydroksylową (CrC6)-alkoksylową (C6-C14)-arylo-(CrC6)-alkoksylową która może też być podstawiona w części arylowej, albo grupę aminową X1 ma jedno ze znaczeń symbolu X albo oznacza R'-NH-C(=N-R), przy czym R' i R niezależnie od siebie mają znaczenia symbolu X;
R2 oznacza atom wodoru, (CrC8)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkil lub (C3-C8)-cykloalkil;
180 906
R3 oznacza atom wodoru, (CrC8)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(C]-C8)-alkil, (C3-Cg)-cykloalkil, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C2-C8)-alkenylokarbonyl, (C2-C8)-alkinylokarbonyl, pirydyl, grupę RnNH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14, CSNHR14, COOR15, CON(CH3)R15 lub CONHR15,
R4 oznacza atom wodoru lub (CrC28)-alkil, który ewentualnie jedno- lub wielokrotnie może być podstawiony jednakowymi lub różnymi rodnikami R4’;
R4' oznacza grupę hydroksylową hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- lub dwu-((C]-C18)-alkilo)-aminokarbonyl, amino-(C2-C18)-alkiloaminokarbonyl, amino-(C]-C3)-alkilofenylo^Cj-C^-alkiloaminokarbonyl, (C1-C18)-alkilokarbonyloamino-(C]-C3)-alkilofenylo(C j-C3)-alkiloaminokarbonyl, (C j-C j 8)-alkilokarbonyloamino-(C2-C ] 8)-alkiloaminokarbonyl, (C6-Ci4)-arylo-(CrC8)-alkoksykarbonyl, który może w części arylowej też być podstawiony, grupę aminową merkapto, (C] -C18)-alkoksylową (CrC18)-alkoksykarbonyl, ewentualnie podstawiony (C3-C8)-cykloalkil, atom chlorowca, grupę nitrową trójfluorometyl lub rodnik R5;
R5 oznacza ewentualnie podstawiony (C6-C 14)-aryl, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(C]-Cg)-alkil, jedno- lub dwupierścieniowy 5-12 członowy rodnik heterocykliczny, który może być aromatyczny, częściowo uwodorniony lub całkowicie uwodorniony i który może zawierać jeden, dwa lub trzy heteroatomy z szeregu azotu, tlenu i siarki, rodnik R6 lub rodnik R6CO-, przy czym rodnik arylowy i niezależnie od tego rodnik heterocykliczny może być jedno- lub wielokrotnie podstawiony jednakowymi lub różnymi rodnikami z szeregu (CrC18)-alkilu, grupy (CrCl8)-alkoksylowej, atom chlorowca, grupy nitrowej, aminowej lub trój fluoromety lowej;
. R6 oznacza grupę R7R8N, R7O lub R7S albo aminokwasowy łańcuch boczny, rodnik naturalnego lub nienaturalnego aminokwasu, iminokwasu, ewentualnie N-(CrC8)-alkilowanego lub N-((C6-C14)-arylo-N-(C!-C8)-alkilowanego) azaaminokwasu lub dwupeptydu, który w części arylowej może być podstawiony i/lub w którym wiązanie peptydowe może być zredukowane do -NH-CH2- oraz oznacza ich estry i amidy, przy czym zamiast wolnych grup funkcyjnych może ewentualnie występować atom wodoru lub hydroksymetyl i/lub przy czym wolne grupy funkcyjne mogą być zabezpieczone zwykłymi w chemii peptydów grupami zabezpieczającymi;
R7 oznacza atom wodom, (CrC18)-alkil, (C6-Ć14)-arylo-(C]-C8)-alkil, (CrĆ18)-alkilokarbonyl, (CrC18)-alkoksykarbonyl, (C6-C14)-arylokarbonyl, (C6-C14)-arylo-(C]-C18)-alkilokarbonyl lub (Ć6C]4-arylo-(C1-C18)-alkoksykarbonyl, przy czym grupy alkilowe ewentualnie mogą być podstawione grapą aminową i/lub przy czym rodniki arylowe mogą być jedno- lub wielokrotnie, korzystnie jednokrotnie, podstawione przez jednakowe lub różne rodniki z szeregu (CrCg)-alkilu, grapy (C(-C8)-alkoksylowej, atomu chlorowca, grapy nitrowej, aminowej i trójfluorometylowej, lub oznacza rodnik naturalnego lub nienaturalnego aminokwasu, iminokwasu ewentualnie N-(CrC8)-alkilowanego lub N-((C6-C14)-arylo-N-(C|-C8)-alkilowanego) azaaminokwasu lub dwupeptydu, który w części arylowej może być też podstawiony i/lub w którym wiązanie peptydowe może być zredukowane do -NH-CH2-;
R8 oznacza atom wodoru, (C]-C|8)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, lub (C6-C14)-arylo-(C1-C8)-alkil, który w części arylowej może być też podstawiony;
R9 oznacza atom wodoru, aminokarbonyl, (CpC^j-alkiloaminokarbonyl, (C3-C8)-cykloaIkiloaminokarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryloaminokarbonyl, (CrC18)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl lub (C3-C8)-cykloalkil;
R10 oznacza grapę hydroksylową grapę (CrC18)-alkoksylową grapę. (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkoksylową która w części arylowej może też być podstawiona, ewentualnie podstawionągrapę (C6-C14)-aryloksylową aminową albo jedno- lub dwu-((Cj-C18)-alkilo)-aminową
R11 oznacza atom wodoru, (C]-C18)-alkil, R12CO, ewentualnie podstawioną grapę (C6-C14)-arylo-S(O)2, (C]-C18)-alkilo-S(O)2, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkil lub grapę R9NHS (O)2;
R12 oznacza atom wodoru, (C]-C18)-alkil, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, ewentualanie podstawiony (C6-C14)-aryl, grapę (CrC18)-alkoksylową grapę (C6-C14)-arylo-(Ci-C8)-alkoksy
180 906
Iową która w części alkilowej może też być podstawiona, ewentualnie podstawioną grupę (C6-C14)-aryloksylową aminową albo jedno- lub dwu-((CI-C18)-alkilo)-aminową
R13 oznacza atom wodoru, (CrC6)-alkil, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkil lub (C3-C8)-cykloalkil;
R14 oznacza atom wodoru lub (C 3 -C28)-alkil, który ewentualnie może jedno- lub wielokrotnie być podstawiony jednakowymi lub różnymi rodnikami z szeregu grupy hydroksylowej, hydroksykarbonylu, aminokarbonylu, mono- lub dwu-((C]-C18)-alkilo)-aminokarbonylu, amino (C2-C18)-alkiloaminokarbonylu, amino-(C1-C3)-alkilofenylo-(C1-C3)-alkiloaminokarbonylu, (C1-C18)-alkilokarbonylo-amino-(C1-C3)-alkilofenylo-(C1-C3)-alkiloaminokarbonylu, (C, -C j 8)-alki lokarbonyloammo-(C2-C! 8)-alkiloaminokarbonylu, (C6-C 14)-arylo-(C! -C8)-alkoksykarbonylu, który może w części arylowej też być podstawiony, grupy aminowej, merkapto, (C|-C18)-alkoksylowej, (CpC^j-alkoksykarbonylu, ewentualnie podstawionego (C3-C8)-cykloalkilu, HOS(O)2-(C1-C3)-alkilu, R^SCO^^C^Cjj-alkilu, (R8O)2P(O)- (CrC3)-alkilu, tetrazolilo(C]-C3)-alkilu, atomu chlorowca, grupy nitrowej, trójfluorometylu i rodnika R5;
R15 oznacza R^Cj-Cgj-alkil lub rodnik R16;
R16 oznacza 6-24 członowy rodnik dwupierścieniowy lub trójpierścieniowy, który jest nasycony lub częściowo nienasycony i który może też zawierać 1 -4 jednakowe lub różne heteroatomy z szeregu azotu, tlenu i siarki, oraz który może też być podstawiony jednym lub wieloma jednakowymi lub różnymi podstawnikami z szeregu (C]-C4)-alkilu i grupy keto;
symbole b, c, d i f niezależnie od siebie mogą stanowić liczby 0 lub 1, lecz wszystkie nie mogą równocześnie stanowić liczby 0; symbole e, g i h niezależnie od siebie mogą stanowić liczbę całkowitą0-6; przy czym ewentualnie podstawiony aryl bądź ewentualnie podstawiona część arylowa stanowią niepodstawiony aryl bądź niepodstawioną część arylową albo aryl bądź część arylową które jednokrotnie, dwukrotnie lub trzykrotnie sąpodstawione jednakowymi lub różnymi rodnikami ze zbioru obejmującego (Cj-C8)-alkil, (CrC8)-alkoksyl, chlorowiec, grupę nitrową aminową trójfluorometylową hydroksylową metylenodwuoksylową cyjanową hydroksykarbonylową aminokarbonylową (C,-C4)-alkoksykarbonylową fenylową fenoksylową benzyloksylową grupę (R8O)2P(O), grupę (R8O)2(O)-O- i grupę tetrazolilową przy czym jednak, gdy równocześnie W stanowi grupę R*-A-CH lub R1-A-CH=C, D stanowi grupę N(R3), a symbole c, d i f stanowią liczbę 0, wówczas R3 nie może stanowić grupy COORa lub CONHRb, w której Ra stanowi metyl podstawiony rodnikiem 9-fluorenylowym a Rb stanowi metyl podstawiony rodnikiem fenylowym i grupą metoksykarbonylową i przy czym, gdy równocześnie W stanowi grupę R^A-CH lub grupę R’-A-CH=C, D stanowi grupę N(R2) (R3), R2 stanowi atom wodoru lub fenyl, a symbole, e, f i g stanowią liczbę 0, wówczas R3 nie może stanowić atomu wodoru, grupy COOR4, CONHR4 lub CON(CH3)R4 lub, gdy też równocześnie Z stanowi grupę metylenową nie może stanowić grupy CONHRC, gdzie R4 stanowi atom wodoru, niepodstawiony (C,-C28)-alkil lub (CrC28)-alkil jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony wyłącznie jednakowymi lub różnymi rodnikami R4' a Rc stanowi metyl podstawiony rodnikiem fenylowym i grupą aminokarbonyloaminosulfonylową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Rodnikami cykloalkilowymi są zwłaszcza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl i cyklooktyl, które jednak mogą być też podstawione przykładowo przez (CrC4)-alkil.
Przykładami podstawowych rodników cykloalkilowych są 4-metylocykloheksyl i 2,3-dwumetylocyklopentyL Analogiczne uwagi obowiązują dla rodników cykloalkilenowych.
Rodniki alkilowe mogąbyć prostołańcuchowe lub rozgałęzione. Obowiązuje to także wtedy, gdy one zawierają podstawniki lub gdy występują jako podstawniki innych rodników, przykładowo w grupach aloksylowych, alkoksykarbonylowych lub aralkilowych. Odpowiednia uwaga obowiązuje dla rodników alkilenowych. Przykładami odpowiednich rodników CrC28-ałkilowych są: metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, pentadecyl, heksadecyl, heptadecyl, nonadecyl, eikozyl, dokozyl, trikozyl, pentakozyl, heksakozyl, heptakozyl, oktakozyl, izopropyl, izopentyl, neopentyl, izoheksyl, 3-metylopentyl,
180 906
2,3,5-trójmetyloheksyl, II-rz.-butyl, ΠΙ-rz.-butyl, ΙΙΙ-rz.-pentyl. Faworyzowanymi rodnikami alkilowymi są metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, II-rz.-butyl i Ill-rz.-butyl. Przykładami rodników alkilenowych są metylen, etylen, trój-, cztero-, pięcio- i sześciometylen.
Także rodniki alkenylowe i alkenylenowe oraz rodniki alkinylowe mogąbyć prostołańcuchowe i rozgałęzione. Przykładami rodników alkenylowych są winyl, 1-propenyl, allil, butenyl, 3-metylo-2-butenyl, rodników alkenylowych zaś winylen lub propenylen, a rodników alkinylowych etynyl, 1-propynyl lub propargil.
6-24 członowe rodniki dwupierścieniowe i trójpierścieniowe, będące symbolem R16, formalnie otrzymuje się drogą oderwania atomu wodoru od układu dwupierścieniowego bądź trój pierścieniowego. Osnowowe układy dwupierścieniowe i trójpierścieniowe mogą jako człony pierścienia zawierać tylko atomy węgla, zatem może chodzić o dwucykloalkany i trójcykloalkany, mogą one jednak zawierać też 1-4 jednakowych lub różnych heteroatomów z szeregu azotu, tlenu i siarki, zatem może chodzić o azo-, oksa- i tiadwucyklo- i trójcykloalkany. Jeśli zawarte są heteroatomy, to korzystnie zawarte sąjeden lub dwa heteroatomy, zwłaszcza atomy azotu lub tlenu. Heteroatomy te mogą zajmować różne położenia w strukturze dwu- lub trójpierścieniowej, mogą one znajdować się w mostkach lub w przypadku atomów azotu także w węzłach. Zarówno dwu- i trójcykloalkany jak i ich hetero-analogi mogąbyć całkowicie nasycone lub zawierać jedno lub więcej wiązań podwójnych; korzystnie zawierają one jedno lub dwa wiązania podwójne albo zwłaszcza sącałkowicie nasycone. Zarówno dwu- i trójcykloalkany jak i hetero-analogi oraz zarówno nasyceni jak i nienasyceni przedstawiciele mogąbyć niepodstawieni lub w dowolnym odpowiednim położeniu podstawieni przez jedną lub więcej grup keto i/lub jedną lub więcej jednakowych lub różnych grup (CrC4)-alkilowych, np. grup metylowych lub izopropylowych. Wolne wiązanie tego rodnika dwu- lub trójpierścieniowego może znajdować się w dowolnym położeniu cząsteczki, rodnik ten może więc być związany poprzez atom węzłowy lub atom w mostku. Wolne wiązanie może też znajdować się w dowolnym położeniu stereochemicznym, przykładowo w położeniu-egzo lub -endo.
Przykładami osnowowych struktur bicyklicznych układów pierścieniowych, z których może wywodzić się dwupierścieniowy rodnik, będący symbolem R16, są norboman (=dwucyklo[2,2,l]heptan), dwucyklo[2,2,2]oktan i dwucyklo[3,2,l]oktan, przykładami zawierających heteroatomy, układów nienasyconych lub nasyconych są7-azadwucyklo[2,2,l]heptan, dwucyklo[2,2,2]-oktan-5 i kamfora (=l,7,7-trójmetylo-2-ketodwucyklo[2,2,2]heptan).
Przykładami układów, z których może wywodzić się trójpierścieniowy rodnik, będący symbolem R16, są twistan (= trójcyklo[4,4,0,03i8]dekan), adamantan (= trójcyklo[3,3,1,13’7]dekan), noradamantan (= trójcyklo[3,3,l,03’7]nonan), trójcyklo[2,2,l,02’6]heptan, trójcyklo [5,3,2,04>9]dodekan, trójcyklo-[5,4,0,02’9]undekan i trójcyklo[5,5,l,03’11]tridekan.
Będące symbolem R16, rodniki dwupierścieniowe lub trójpierścieniowe korzystnie wywodzą się ze zmostkowanych układów dwupierścieniowych lub trópierścieniowych, a więc z układów, w których pierścienie mąjądwa lub więcej niż dwa atomy wspólne. Korzystne sąnadto także rodniki dwupierścieniowe lub trópierścieniowe o 6-18 członach pierścieniowych, zwłaszcza takie rodniki o 7-12 członach pierścieniowych.
W szczególności nadzwyczaj korzystnymi rodnikami dwupierścieniowymi trójpierścieniowymi są rodnik 2-norbomylowy, zarówno taki o wolnym wiązaniu w położeniu-egzo, jak i taki o wolnym wiązaniu w położeniu-endo, rodnik 2-dwucyklo[3,2,l]oktylowy, rodnik 1-adamantylowy, rodnik 2-adamantylowy i rodnik 3-noradamantylowy. Poza tym faworyzowanymi rodnikami są rodnik 1-i 2-adamantylowy.
Grupami (C6-C14)-arylowymi są przykładowo fenyl, naftyl, bifenylil lub fluorenyl, przy czym korzystnymi są 1 -naftyl, 2-naftyl i zwłaszcza fenyl. Rodniki arylowe, zwłaszcza rodniki fenylowe, mogąbyć podstawione jedno- lub wielokrotnie, korzystnie jedno-, dwu- lub trzykrotnie, przez jednakowe lub różne grupy z szeregu (CrC8)-alkilu, zwłaszcza (CrC4)-alkilu, (CrC8)-alkoksylu, zwłaszcza (CrC4)-alkoksylu, chlorowca, grupy nitrowej, aminowe, trójfluorometylu, grupy hydroksylowej, metylenodwuoksylowej, cyjanowej, hydroksykarbonylu, aminokarbonylu, (CrC4)-alkoksykarbonylu, fenylu, grupy fenoksylowej, benzyloksylowej, grupy
180 906 (R8O)2P(O), grupy (R8O)2P(O)-O-, grupy tetrazolilowej. Odpowiednia uwaga obowiązuje przykładowo dla takich rodników, jak aralkil lub arylokarbonyl. Rodnikami aralkilowymi są zwłaszcza benzyl oraz 1- i 2-naftylometyl i 9-fluorenylometyl, które również mogąbyć podstawione. Podstawionymi rodnikami aralkilowymi są przykładowo chlorowcobenzyl lub (CrC4)-alkoksybenzyl. Przykładami pirydylu są2-pirydyl, 3-pirydyl, i 4-pirydyl.
W monopodstawionych rodnikach fenylowych podstawniki może znajdować się w położeniu-2, -3 łub -4, przy czym korzystnymi są położenia-3 i -4. Jeśli fenyl jest dwukrotnie podstawiony, to podstawniki mogą wzajemnie zajmować położenia-1,2, -1,3 lub -1,4. Korzystnymi w dwukrotnie podstawionych rodnikach fenylowych są oba podstawniki w położeniu-3 i 4 względem miejsca związania. Odpowiednia uwaga obowiązuje dla rodników fenylenowych.
Fenyleno-(Ct-C6)-alkilem jest zwłaszcza fenylenometyl i fenylenoetyl. Fenyleno-(C2-C6)-alkenylem jest zwłaszcza fenylenoetenyl i fenylenopropenyl.
Mono- lub dwupierścieniowymi, 5-12 członowymi rodnikami heterocyklicznymi są przykładowo pirolil, furyl, tienyl, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotriazolil, tetrazolil, pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, indolil, izoindolil, indazolil, ftalazynyl, chinolil, izochinolił, chinoksalinyl, chinazolinyl, cynolinyl albo benzoskondensowana, cyklopenta-, cykloheksa- lub cyklohepta-skondensowana pochodna tych rodników.
Te rodniki heterocykliczne mogą na atomie azotu być podstawione przez (C1-C7)-alkil, np. przez metyl lub etyl, przez fenyl lub fenylo-(C1-C4)-alkil, np. przez benzyl, i/lub na atomie lub kilku atomach węgla być podstawione przez (CrC4)-alkil, chlorowiec, grupę hydroksylową (CpCJ-alkoksylową np. metoksylową przez grupę fenylo-(C]-C4)-alkoksylową np. benzyloksylową lub przez grupę keto, i mogąbyć aromatyczne albo częściowo lub całkowicie nasycone. Azotowe związki heterocykliczne mogą też występować w postaci N-tlenków.
Takimi rodnikami są dla przykładu 2- lub 3-pirolil, fenylopirolil, np. 4- lub 5-fenylo-2-pirolil, 2-furyl, 2-tienyl, 4-imidazolil, metyloimidazolil, np. l-metylo-2, 4- lub 5-imidazolil, l,3-tiazolil-2, 2-, 3- lub 4-pirydyl, N-tlenek, 2-, 3- lub 4-pirydylu, 2-pirazynyl, 2-, 4- lub 5-pirymidynyl, 2-, 3- lub 5-indolil, podstawiony 2-indolil, np. 1-metylo-, 5-metylo-, 5-metoksy-, 5-benzyloksy, 5-chloro- lub 4,5-dwumetylo-2-indolil, l-benzylo-2- lub 3-indolil, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolil, cyklohepta[b]pirolil-5, 2-, 3- lub 4-chinolil, 1-, 3- lub 4-izochinolil, 1-keto -l,2-dihydro-3-izochinolił, 2-chinoksalinyl, 2-benzofuranyl, 2-benzotienyl, 2-benzoksazolil lub benzotiazolil. Częściowo lub całkowicie uwodornionymi rodnikami heterocyklicznymi są przykładowo dihydropirydynyl, pirolidynyl, np. 2-, 3- lub 4-(N-metylo-pirolidynyl), piperazynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tetrahydrotienyl, benzodioksolanyl.
Chlorowiec stanowi fluor, chlor, brom lub jod, zwłaszcza fluor lub chlor.
Naturalne i nienaturalne aminokwasy mogą w przypadku gdy są chiralne, występować w odmianie-D lub -L. Korzystnymi sąa-aminokwasy. Dla przykładu należałoby tu wspomnieć (porównaj Houben-Weyl. Methoden der organischen Chemie, tom XV/1 i 2, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, xAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βΑίό, Ala, pAla, AAla, Alg, Ali, Arna, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dąsu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, pLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kwas 2,2-dwufenyloaminooctowy, kwas 2-(p-tolilo)-2-fenyIoaminooctowy, kwas 2-(p-chlorofenylo)-amino-octowy.
Pod określeniem bocznych łańcuchów aminokwasów rozumie się boczne łańcuchy aminokwasów naturalnych i nienaturalnych. Azaaminokwasy są naturalnymi lub nienaturalnymi aminokwasami, w których centralna jednostka konstytucyjna:
180 906
c— jest zastąpiona przez:
,N
O
Jako rodnik kwasu iminowego wchodzą w rachubę, zwłaszcza rodniki związków heterocyklicznych z następującego zbioru: kwas pirolidynokarboksylowy-2, piperydynokarboksylowy-2, tetrahydroizochinolinokarboksylowy3, dekahydroizochinolinokarboksylowy-3, oktahy- droindolokarboksylowy-2, dekahydrochinolinokarboksylowy-2, oktahydrocyklopenta[b]piro lokarboksylowy-2, 2-azadwucyklo[2,2,2]oktanokarboksylowy-3, 2-azadwucyklo[3,l,0]heksanokaroksylowy-3, 2-azaspiro[4,4]nonanokarboksylowy-, -3, 2-azaspiro[4,5]-dekanokarboksylowy-3, spiro(dwucyklo[2,2,l]heptano)-2,3-pirolidynokarboksylowy-5, spiro(dwucyklo [2,2,2]oktano) -2,3-pirolidynokarboksylowy-5, 2-azatrójcyklo[4,3,0,l6’9]dekanokarboksylowy-3, dekahydrocyklohepta [b] pirolokarboksylowy-2, oktahydrocyklopenta[c]-pirolokarboksylowy-2, oktahydroizoindolokarboksylowy-1, 2,3,3a,-4,6a-heksahydrocyklopenta [b]piro- lokarboksylowy-2, 2,3,3a, 4,5 , 7a-heksahydroindolokarboksylowy-2, tetrahydrotiazolokarboksylowy-4, izoksazolidynokarboksylowy-3, pirazolidynokarboksylowy-3, hydroksypirolidynokarboksylowy-2; a wszystkie one mogą być ewentualnie podstawione (patrz podane niżej wzory):
180 906
Wyżej wyszczególnione rodniki osnowowych układów heterocyklicznych są przykładowo znane z opisów:
US-A 4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704;
EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605;
EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870;
EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341;
EP-A 90,362; EP-A 105, 102; EP-A 109,020; EP-A 111, 873;
EP-A 271,865 i EP-A 344,682.
Dwupeptydy mogąjako jednostki konstytucyjne zawierać naturalne lub nienaturalne aminokwasy, iminokwasy oraz azaaminokwasy. Nadto mogą te naturalne aminokwasy, iminokwasy, azaaminokwasy i dwupeptydy także występować jako estry bądź amidy, takie jak np. ester metylowy, ester etylowy, ester izopropylowy, ester izobutylowy, ester ΙΠ-rz.-butylowy, ester benzylowy, etyloamid, semikarbazyd lub co-amino-(C2-C8)-alkiloamid.
Funkcyjne grupy tych aminokwasów, iminokwasów i dwupeptydów mogą występować zabezpieczone. Odpowiednie grupy zabezpieczające, takie jak np. uretanowe grupy zabezpieczające, koarboksylowe grupy zabezpieczające i grupy zabezpieczające łańcuch boczny są opisane w Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, nr 3, strony 14-23, i w Bullesbach, Kontakte (Merck) 1980, nr 1, strony 23-35. W szczególności należałoby wspomnieć: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, Ill-rz.-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Fizjologicznie dopuszczalnymi solami związków o ogólnym wzorze I są zwłaszcza sole nadające się do farmaceutycznego stosowania lub sole nietoksyczne.
Takie sole tworzy się przykładowo ze związków o ogólnym wzorze I, zawierających grupy kwasowe, np. grupę karboksylową z litowcami lub wapniowcami, takimi jak np. Na, K, Mg i Ca, oraz z fizjologicznie dopuszczalnymi aminami organicznymi, takimi jak np. trójetyloamina, etanoloamina lub trój-(2-hydroksyetylo)-amina.
Związki o ogólnym wzorze I, które zawierają grupy zasadowe, np. grupę aminową grupę amidynową lub grupę guanidynową tworzą sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak np. kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, i z ogranicznymi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, takimi jak np. kwas octowy, cytrynowy, benzoesowy, maleinowy, fumarowy, winowy, metanosulfonowy lub p-toluenosulfonowy.
180 906
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I mogązawierać optycznie czynne atomy węgla, które niezależnie od siebie mająkonfigurację-R lub -S, i tym samym mogą występować w postaci czystych enancjomerów lub czystych diastereoizomerów albo w postaci mieszanin enancjomerów lub mieszanin diastereoizomerów. Zarówno czyste enacjomery i mieszaniny enancjomerów, jak i diastereoizomery i mieszaniny diastereoizomerów sąprzedmiotem niniejszego wynalazku.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I mogąponadto zawierać ruchliwe atomy wodoru, a więc występować w różnych odmianach tautomerycznych. Także te tautomery są przedmiotem niniejszego wynalazku.
Jeśli Wjest grupą R1-A-C(R13), to A korzystnie stanowi metylen, etylen, trójmetylen, czterometylen, cykloheksylen, fenylen, fenylenometyl lub fenylenoetyl, jeśli W jest grupą R'-A-C(R13), to A korzystnie stanowi fenylen.
Y stanowi korzystnie grupę karboksylową Z zaś korzystnie grupę N(R°).
B stanowi korzystnie metylen, etylen, trójmetylen, czterometylen, winylen lub fenylen.
D stanowi korzystnie grupę C(R2)(R3) lub N(R3).
E stanowi korzystnie R9NHS(O)2 lub R10CO.
R i R° niezależnie od siebie stanowią wodór, (C]-C6)-alkil lub benzyl.
R1 stanowi korzystnie grupę X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH lub X-NH-CH2.
X i X1 korzystnie stanowią wodór, (CrC6)-alkilokarbonyI, (CrC6)-alkoksykarbonyl, (C^Cgj-alkilokarbonyloksy-iCpC^-alkoksykarbonyl, lub (C6-C14)-arylo-(CrC6)-alkoksykarbonyl, nadto, X1 stanowi grupę R'-NH-C(=NR*). przy czym R' i R mająniezależnie od siebie korzystne znaczenia symbolu X.
R2 stanowi korzystnie wodór lub (Cj-C8)-alkil.
R3 stanowi korzystnie (CrC8)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-arylo-(Cj-C8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, pirydyl, RNH, R4CO, COOR4, CONHR14, CSNHR14, COOR15 lub CONHR15.
R13 korzystnie stanowi wodór, a zwłaszcza (CrC6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub benzyl, przy czym szczególnie faworyzowanym rodnikiem alkilowym stanowiącym R13, jest rodnik metylowy.
R15 korzystnie stanowi R16-(C|-C3)-alkil łub R16, szczególnie korzystnie stanowi R^-CCJ-alkil R16. Ponadto R15 wtedy, gdy R3 stanowi COOR15, oznacza korzystnie rodnik egzo-2-norbomylowy, rodnik endo-2-norbomylowy lub rodnik 2-dwucyklo[3.2.1]oktylowy, i R15 wtedy, gdy R3 stanowi CONHR15, oznacza korzystnie rodnik egzo-2-norbomylowy, rodnik endo-2-norbomylowy, rodnik 3-noradamantylowy, a zwłaszcza rodnik 1-adamantylowy, 2-adamantylowy, 1-adamantylometylowy lub 2-adamantylometylowy.
R16 korzystnie stanowi 7-12 członowy, zmostkowany rodnik dwupierścieniowy lub trójpierścieniowy, który jest nasycony lub częściowo nienasycony i który też może zawierać 1 -4 jednakowe lub różne heteroatomy z szeregu azotu, tlenu i siarki, i który także może być podstawiony przez jeden lub więcej jednakowych lub różnych podstawników z szeregu (Cj-C4)-alkilu i grupy keto; b c i d korzystnie stanowiąniezależnie od siebie liczbę 1, e, g i h korzystnie stanowiąniezależnie od siebie liczbę całkowitą 0-3.
Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I są takie, w których W oznacza grupę R1 - A-CH=C a w niej symbol A stanowi rodnik fenylenowy, albo W oznacza grupę R1 - A-C(R13) a w niej symbol A stanowi dwuwartościowy rodnik z szeregu metylenu, etylenu, trójmetylenu, czterometylenu, cykloheksylenu, fenylenu, fenylenometylu;
B oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu metylenu, etylenu, trójmetylenu, czterometylenu, winylenu, fenylenu;
E oznacza grupę R9NHS(O)2 lub R10CO;
R i R° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (CrC6)-alkil lub benzyl;
R1 oznacza grupę X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH lub X-NH-CH2;
X oznacza atom wodoru, (C]-C6)-alkilokarbonyl, (C]-C6)-alkoksykarbonyl (CrC8)-alkilokarbonyloksy-(C]-C6)-alkoksykarbonyl lub (C6-C14)-arylo-(C1-C6)-ałkoksykarbonyl;
180 906
R2 oznacza atom wodoru lub (CrC8)-alkil;
R3 oznacza (Cj-C8)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-arylo-(C]-C8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkiI, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, pirydyl, grupę RnNH, R4CO, COOR4, CONHR14, CSNHR14, COOR15 i CONHR15;
a symbole e, g i h niezależnie od siebie oznaczają liczby całkowite 0-3.
Szczególnie korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I sątakie związki, w których symbol R3 oznacza ewentualnie podstawiony (C6-C)4)-aryl, grupę COOR4, grupę RhNH lub CONHR14, przy czym -NHR14 stanowi rodnik a-aminokwasu, jego to-amino-(C2-Cg)-alkiloamid lub jego ester (C]-C8)-alkilowy lub jego ester (C6-C14)-arylo-(C]-C4)-alkilowy i korzystnie R3 oznacza grupę CONHR14, gdzie -NHR14 stanowi rodnik a-aminokwasu, takiego jak walina, lizyna, fenyloglicyna, fenyloalanina lub tryptofan, albo ich estry (CrC8)-alkilowe lub ich estry (C6-C 14)-arylo-(C , -C4)-alkilowe.
Korzystnymi ponadto są związki o ogólnym wzorze I, w którym równocześnie
W oznacza grupę R'-A-C(R13);
Y oznacza grupę karbonylową
Z oznacza grupę N(R°);
A oznacza rodnik 1,4-fenylenowy;
B oznacza rodnik metylenowy;
D oznacza grupę C(R2) (R3);
E oznacza grupę R10CO;
R i R° niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru lub (CrC4)-alkil, zwłaszcza atom wodoru, metyl lub etyl;
R1 oznacza grupę H2N-C(=NH), H2N-C(==NH)-NH lub H2N-CH2;
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza grupę CONHR14;
R10 oznacza grupę hydroksylową lub (C]-C8)-alkoksylową korzystnie grupę (Ct-C4)-alkoksylową,
R13 oznacza (C]-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub benzyl, zwłaszcza metyl;
R14 oznacza metyl, który jest podstawiony fenylem i hydroksykarbonylem, albo oznacza metyl, który jest podstawiony fenylem i (C]-C8)-alkoksykarbonylem, korzystnie (CrC4)-alkoksykarbonylem;
symbole b c i d oznaczają liczbę 1, symbole e, f i g oznaczają liczbę 0, a symbol h oznacza liczbę 1 lub 2, korzystnie liczbę 1.
Jeśli -NHR14 stanowi (C1-Cg)-alkilowy ester α-aminokwasu, albo jeśli R14 zawiera rodnik alkoksykarbonylowy, to korzystnym jest ester metylowy, metylowy, etylowy, izopropylowy, izobutylowy lub III-rz.-butylowy, jeśli -NHR14 stanowi (C6-CI4)-arylo-(C1-C4)-alkilowy ester a-aminokwasu, to korzystnym jest ester benzylowy.
Szczególnie faworyzowanymi związkami o ogólnym wzorze I są takie, w których
W oznacza grupę R1 -A-CH=C a w niej symbol A stanowi rodnik fenylenowy, albo W oznacza grupę R*-A-C(R13) a w niej symbol A stanowi dwuwartościowy rodnik z szeregu metylenu, etylenu, trójmetylenu, czterometylenu, cykloheksylenu, fenylenu, fenylenometylenu;
B oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu metylenu, etylenu, trójmetylenu, czterometylenu, winylenu, fenylenu;
E oznacza grupę R10CO;
R i R° niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru lub (C]-C6)-alkil;
R1 oznacza grupę X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH lub X-NH-CH2;
X oznacza atom wodoru, (C^C^-alkilokarbonyl, (Cj-Cgj-alkoksykarbonyl, (C]-C8)-alkilokarbonyloksy-fCj-Cgj-alkoksykarbonyl lub (C6-C14)-arylo-(C]-C6)-alkoksykarbonyl;
R2 oznacza atom wodoru lub (CpCgj-alkil;
R3 oznacza grupę CONHR15;
R15 oznacza R16-(C!-C6)-alkil lub rodnik R16, przy czym R16 oznacza 7-12 członowy zmostkowany rodnik dwupierścieniowy lub trójpierścieniowy, który jest nasycony lub częściowo
180 906 nienasycony i który może też zawierać 1 -4 jednakowe lub różne heteroatomy z szeregu azotu, tlenu i siarki oraz który może też być podstawiony jednym lub wieloma jednakowymi lub różnymi podstawnikami z szeregu (CJ -C4)-alkilu i grupy keto, a zwłaszcza R15 oznacza rodnik adamantylowy lub adamantylometylowy;
symbole e, g i h niezależnie od siebie oznaczają liczby całkowite 0-3, a symbole b, c i d oznaczają liczbę 1.
Spośród tych szczególnie korzystnych, dwupierścieniowy lub trójpierścieniowy rodnik R16 zawierających związków o ogólnym wzorze I sąnadzwyczaj korzystne takie, w których równocześnie
W oznacza grupę R'-A-C(R13);
Y oznacza grupę karbonylową
Z oznacza grupę N(R°);
A oznacza rodnik 1,4-fenylenowy;
B oznacza rodnik metylenowy;
D oznacza grupę C(R2) (R3);
E oznacza grupę R10CO;
R i R° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub (CrC4)-alkil, zwłaszcza atom wodoru, metyl lub etyl;
R1 oznacza grupę H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH lub H2N-CH2;
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza grupę CONHR15;
R10 oznacza grupę hydroksylową lub (CpCJ-alkoksylową korzystnie grupę (CrC4)-alkoksylową,
R13 oznacza (CrC6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub benzyl, zwłaszcza metyl;
R15 oznacza rodnik adamantylowy lub adamantylometylowy;
symbole b, c i d oznaczają liczbę 1, symbole e, f i g oznaczają liczbę 0, a symbol h oznacza liczbę 1 lub 2, korzystnie liczbę 1.
I tak szczególnie faworyzowanymi związkami o ogólnym wzorze I są również takie związki, w których równocześnie
W oznacza grupę R'-A-C(R13);
Y oznacza grupę karbonylową
Z oznacza grupę N(R°);
A oznacza rodnik 1,4-fenylenowy;
B oznacza rodnik metylenowy;
D oznacza grupę C(R2) (R3);
E oznacza grupę R10CO;
R i R° niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru lub (Cj-C4)-alkil, zwłaszcza atom wodoru, metyl lub etyl;
R1 oznacza grupę H2N-C(=NH), H2N-CtyNH)-NH lub H2N-CH2;
R2 oznacza atom wodoru,
R3 oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy lub naftylowy, fenylowy lub naftylowy rodnik podstawiony przez 1,2 lub 3 jednakowe lub różne podstawniki z szeregu (C]-C4)-alkilu, grupy (C]-C4)-alkoksylowej, hydroksylowej, chlorowca, trójfluorometylu, grupy nitrowej, metylenodwuoksylowej, hydroksykarbonylu, (CrC4)-alkoksykarbonylu, aminokarbonylu, grupy cyjanowej, fenylu, grupy fenoksylowej i benzoksylowej, oraz oznacza rodnik pirydylowy, rodnik (CJ-ĆJ-alkilowy, rodnik (C2-C4)-alkenylowy, rodnik (C2-C4)-alkinylowy lub rodnik (C5-C6)-cykloalkilowy, a zwłaszcza
R3 oznacza rodnik fenylowy;
R‘°oznacza grupę hydroksylową lub (CrC8)-alkoksylową zwłaszcza grupę (CrC4)-alkoksylową, i korzystnie R10 oznacza rodnik z szeregu grupy hydroksylowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej i izopropoksylowej;
R13 oznacza (Ct-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub benzyl, zwłaszcza metyl;
180 906 symbole b, c i d oznaczają liczbę 1, symbole e, f i g oznaczają liczbę 0, a symbol h oznacza liczbę 1 lub 2, korzystnie liczbę 1.
Spośród tych szczególnie faworyzowanych związków o ogólnym wzorze I są nadzwyczaj faworyzowane takie, w których równocześnie
W oznacza grupę R’-A-C(CH3);
Y oznacza grupę karbonylową
Z oznacza grupę NH;
A oznacza rodnik 1,4-fenylenowy;
R1 oznacza rodnik amino-iminometylowy;
B oznacza rodnik metylenowy;
D oznacza grupę CH(fenyl);
E oznacza hydroksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl lub izopropoksykarbonyl;
R oznacza atom wodoru;
symbole b, c, d i h oznaczają liczbę 1, symbole e, f i g oznaczają liczbę 0.
Ponadto korzystnymi spośród tych nadzwyczaj faworyzowanych związków są takie, które na centrum chiralności w położeniu-4 pierścienia imidazolidynowego i na stanowiącym symbol D chiralnym atomie węgla każdorazowo wykazują jednolitą konfigurację, zwłaszcza na stanowiącym symbol D atomie węgla wykazują konfigurację-S.
Również w przypadku wszystkich korzystnych postaci wykonania niniejszy wynalazek naturalnie obejmuje, jak już wyżej powiedziano, fizjologicznie dopuszczalne sole tych związków.
Sposób wytwarzania związków o wzorze I, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru I, polega według wynalazku na tym, że prowadzi się fragmentową reakcję kondensacji związku o ogólnym wzorze II
O
II ni) W N-(B)b-G ’
Z---Y ze związkiem o ogólnym wzorze III,
H-(N)d-(CH2)eW(CH^ przy czym W, Y, Z, B, D, E i R oraz b, d, e, f, g i h maja wyżej podane znaczenia, a G oznacza hydroksykarbonyl, (CrC6)-alkoksykarbonyl, zaktywowaną pochodną kwasu karboksylowego, takąjak chlorek kwasowy, ester aktywny lub bezwodnik mieszany, lub oznacza grupę izocyjanato.
W celu kondensacji związków o ogólnym wzorze Π ze związkami o ogólnym wzorze III korzystnie stosuje się właściwie znane metody sprzęgania z chemii peptydów (patrz np. Houben-Weyl), Methoden der Organischen Chemie, tom 15/1 i 15/2, Stuttgart, 1974). Z reguły w tym celu potrzebne jest to, że obecne, nie reagujące grapy aminowe chroni się podczas tej kondensacji przez odwracalne grapy zabezpieczające. To samo obowiązuje w związkach o wzorze III dla grup karboksylowych, występujących korzystnie jako estry (CrC6)-alkilowe, benzylowe lub ΙΠ-rz.-butylowe. Ochrona grup aminowych staje się zbędna, gdy generowane grupy aminowe występująjeszcze w postaci grap nitrowych lub cyjanowych i dopiero po sprzęganiu tworzą się na drodze uwodornienia. Po tym sprzęganiu obecne grupy zabezpieczające odszczepia się w odpowiedni sposób. Przykładowo można grapy-NO2 (zabezpieczenie guanidyn), grapy benzyloksykarbonylowe i estry benzylowe odszczepiać hydrogenolitycznie. Grapy zabezpieczające typu III-rz.-butylu odszczepia się w warunkach kwaśnych, natomiast rodnik 9-fluorenylometyloksykarbonylowy usuwa się dzięki drugorzędowym aminom.
180 906
Związki o ogólnym wzorze I, w których 5-członowy pierścień heterocykliczny stanowi tioketo-keto-podstawiony pierścień imidazolidynowy, gdzie W stanowi grupę R1-A-C(R13), można też otrzymywać następująco:
Na drodze reakcji α-aminokwasów lub N-podstawionych α-aminokwasów lub korzystnie ich estrów, np. estrów metylowych, etylowych, ΠΙ-rz.-butylowych lub benzylowych, przykładowo na drodze reakcji związku o ogólnym wzorze IV,
R1-|-C (R13)-COOCH3 R° NH (IV) w którym R°, R1, R13 i A mająwyżej podane znaczenie, z izocyjanianem lub izotiocyjanianem przykładowo o ogólnym wzorze V,
O R O
II I II
U-(BV(C)c-(N^-(CH,)e-^^ (V) w którym B, D, E i R oraz b, c, d, e, f, g i h mająwyżej podane znaczenia, a U oznacza grupę izocyjanianówą, tiazocyjanianową lub trójchlorometylokarbonyloaminową, otrzymuje się pochodne mocznika lub tiomocznika, przykładowo o ogólnym wzorze VI,
O RO
II |||
JM-(B)b-(C)c-(N)^(CH,)^^^ v=c(vi)
---CR13-A-R1
R° COOCH3 dla którego obowiązują wyżej podane definicje, a we wzorze V symbol V oznacza tlen lub siarkę, które to pochodne na drodze ogrzewania z kwasem w warunkach zmydlania estrowych grup funkcyjnych cyklizuje się do związków o ogólnym wzorze la, ? O RO
A u iu '-N -(B)b-(C)c-(NV(C^(1 a)
R°NC.
V w którym V oznacza tlen lub siarkę, W oznacza grupę R*-A-C(R13), a pozostałe symbole mająwyżej podane znaczenia.
Podczas tej cyklizacji można grupy guanidynowe blokować grupami zabezpieczającymi, takimi jak NO2 lub Mtr. Tak samo mogą grupy aminowe w łańcuchu bocznym występować w postaci zabezpieczonej (przykładowo jako pochodna-Boc lub -Z) albo jeszcze jako funkcyjna grupa-NO2 lub cyjanowa, którą później redukuje się do grupy aminowej, albo w przypadku grupy cyjanowej można również przekształcić w grupę amidynową.
180 906
Dalszą metodą wytwarzania związków o ogólnym wzorze la, w którym V oznacza tlen lub siarkę, W oznacza grupę R'-A-C(R13), a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenia, jest reakcja związków o ogólnym wzorze VII,
O RO c II IU
W^N-(B)b-(C)c-(N)^(VII)
R°NH H w którym W oznacza grupę R'-A-C(R13), a pozostałe symbole mająwyżej podane znaczenia, z fosgenem, tiofosgenem lub odpowiednimi równoważnikami (analogicznie do S. Goldschmidt i M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575(1952), 217-231, i C. Tropp, Chem. Ber. 61(1928), 1431-1439).
Do guanylowania i nitroguanylowania funkcyjnych grup aminowych można stosować następujące reagenty:
1. O-metyloizomocznik (S. Weiss i H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974) 617-618),
2. S-metyloizotiomocznik(R. F. Borne, M.L. Forrester i I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977) 771-776),
3. nitro-S-metyloizotiomocznik (L.S. Hafner i R.E.Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) Π57),
4. kwas formamidynosulfonowy (K. Kim, Y.-T, Lin i H.S. Mosher, Tetrahedron Lett. 29 (1988) 3183-3186),
5. azotan 3,5-dwumetylopirazolilo-(l)-fbrmamidyniowy, (F.L. Scott, D.G. O'donovan i J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 4053-4054),
6. N,N'-dwu-III-rz.-butyloksykarbonylo-S-metyloizotiomocznik, R.J. Bergeron i J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987) 1700-1703),
7. N-alkoksykarbonylo-, Ν,Ν'-dwualkoksykarbonylo-, N-alkilokarbonylo- i N,N'-dwualkilokarbonylo-S-metyloizotiomocznik, (H. Wollweber, H. Kólling, E. Niemiers, A. Widding, P. Andrews, H.-P. Schulz i H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984) 531-542).
Amidyny można wytwarzać z odpowiednich związków cyjanowych na drodze przyłączenia alkoholi (np. metanolu lub etanolu) w kwaśnym środowisku bezwodnym (np. dioksan, metanol lub etanol) i następnej aminolizy, np. drogą traktowania amoniakiem w alkoholach, takich jak np. izopropanol, etanol lub metanol (G. Wagner, P. Richter i Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974) 12-15). Dalszą metodą wytwarzania amidyn jest przyłączenie H2S do grupy cyjanowej z następnym metylowaniem powstałego tioamidu i następną reakcją z amoniakiem (Patent Niemieckiej Republiki Demokratycznej nr 135 866).
Związki o ogólnym wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można podawać zwierzętom, korzystnie ssakom, a zwłaszcza ludziom jako lekarstwa pojedynczo, we wzajemnej mieszaninie lub w postaci preparatów farmaceutycznych, pozwalających na stosowanie dojelitowe lub pozajelitowe i zawierających jako składnik czynny skuteczną dawkę co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze I lub jego soli obok zwyczajnych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i substancji pomocniczych. Preparaty te zawierają zwykle około 0,5-90% wagowych związku terapeutycznie czynnego.
Lekarstwa te można podawać doustnie, np. w postaci pigułek, tabletek, tabletek lakierowanych, drażetek, granulatów, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, syropów, emulsji, zawiesin lub mieszanek aerozolowych. Aplikowanie może też następować doodbytniczo, np. w postaci czopów, albo pozajelitowo, np. w postaci roztworów do wstrzykiwań lub do in
180 906 fuzji, mikrokapsułek lub pręcików, lub poprzezskóme, np. w postaci maści lub nalewek, lub poprzez nos, np. w postaci aerozolu do nosa.
Wytwarzanie preparatów farmaceutycznych następuje znaną drogą, przy czym stosuje się farmaceutycznie obojętne nośniki nieorganiczne lub organiczne. W celu wytworzenia pigułek, tabletek, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych można stosować np. laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole, itp. Nośnikami dla miękkich kapsułek żelatynowych i czopków są np. tłuszcze, woski, półstałe i ciekłe poliole, naturalne lub utwardzone olej, itp. Jako nośniki do wytwarzania roztworów i syropów nadają się np. woda, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza, poliole, itp. Jako nośniki dla mikrokapsułek, implantatów lub pręcików nadają się kopolimery kwasu glikolowego i kwasu mlekowego.
Preparaty farmaceutyczne mogą obok substancji czynnej i nośników zawierać jeszcze substancje dodatkowe, takie jak np. napełniacze, środki rozrzedzające, kruszące, wiążące, poślizgowe, zwilżające, emulgujące, konserwujące, słodzące, barwiące, polepszające smak i aromatyzujące, zagęszczacze, rozcieńczalniki i substancje buforowe, nadto rozpuszczalniki lub solubilizatory albo środki dla osiągnięcia efektu przedłużonego działania oraz sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, środki powłokowe lub przeciwutleniacze. Mogą one zawierać też dwa lub więcej związków o ogólnym wzorze I lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole i jeszcze jedną lub więcej substancji terapeutycznie czynnych.
Takimi innymi substancjami terapeutycznie czynnymi są dla przykładu substancje pobudzające przepływ krwi, takie jak dihydroergokrystyna, nikergolina, bufenina, kwas nikotynowy i jego estry, pirydylokarbinol, benzyklan, cynaryzyna, nafty drofuryl, raubazyna i winkamina; związki dodatnio intropowe, takie jak digoksyna, acetylodigoksyna, metylodigoksyna i lanatoglikozydy; substancje rozszerzające naczynia wieńcowe, takie jak karbochromen, dipirydamol, nifedypina i perheksylina; związki przeciwanginowe, takie jak dwuazotan izosorbidu, monoazotan izosorbitu, azotan gliceryny, molsydomina i werapamil; substancje β-blokujące, takie jak propranolol, oksprenolol, atenolol, metoprolol i penbutołol. Poza tym związki te można przykładowo mieszać też z substancjami nootropowo czynnymi, takimi jak piracetam, albo z substancjami ZNS-czynnymi, takimi jak pirlindol, sulpiryd, itp.
Dawka może zmieniać się w szerokim zakresie i należy ją dopasować w poszczególnym przypadku do indywidualnych okoliczności. Na ogół w przypadku doustnego podawania odpowiednia dla osiągnięcia skutecznych rezultatów jest dzienna dawka około 0,1-1 mg/kg, korzystnie 0,3-0,5 mg/kg, wagi ciała, w przypadku podawania dożylnego wynosi dzienna dawka na ogół około 0,01 -0,3 mg/kg, korzystnie 0,05-0,1 mg/kg, wagi ciała. Dawkę dzienną, zwłaszcza w przypadku aplikowania większych ilości, można podzielić na kilka, np. na 2, 3 lub 4 aplikacje cząstkowe. W zależności od indywidualnych zachowań może ewentualnie być potrzebne odstąpienie w górę lub w dół od podanej dawki dziennej. Preparaty farmaceutyczne zawierając zwykle 0,2-50 mg, korzystnie 0,5-10 mg substancji czynnej o ogólnym wzorze I lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli w dawce.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I mają właściwość hamowania adhezji komórka-komórka, która polega na interakcji protein zawieraj ących-Arg-Gly-Asp, takich jak fibronektyna, fibrynogen lub czynnik Willebrand'a, z tak zwanymi intergrynami. Integrynami są przechodzącymi przez błonę glikoproteinami, receptorami dla protein zawieraj ących-Arg-Gly-Asp (E. Ruoslahti i M.D. Pierschbacher, Science 238 (1987), 491-497; D.R. Phillips, I.F. Charo, L.V. Parise i L.A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831-843). Poza tym hamują one wiązanie się dalszych adhezyjnych protein, takich jak witronektyna, kolagen i laminina, z odpowiednimi receptorami na powierzchni różnych typów komórek.
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I hamują zlepianie się trombocytów, tworzenie przerzutów komórek rakowych oraz wiązanie się osteoklastów na powierzchniach kości.
Związki o ogólnym wzorze I znajdują doraźne zastosowanie w przypadku zagrożenia zakrzepicąi przewlekłe zastosowanie w prewencji stwardnienia tętniczek i zakrzepicy, np. w przypadku leczenia i profilaktyki schorzeń naczyń tętniczych, jak w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego, wtórnej prewencji zawału mięśnia sercowego, profilaktyki niedrożności po
180 906 wtórnej po lizie i po rozszerzeniu (PTCA), niestałej dusznicy bolesnej, przejściowych napadów z niedokrwienia, udarów, operacji z wieńcowym przepływem omijającym włącznie z profilaktyką niedrożności powtórnej przy przepływie omijającym, zatoru płuc, choroby obwodowej niedrożności tętniczej, tętniaka rozwarstwiającego; w przypadku leczenia schorzeń naczyń żylnych i mikrokrążeniowych, jak w przypadku głębokiego zakrzepu żylnego, rozsianego tworzenia się skrzepu w naczyniu krwionośnym, urazu pooperacyjnego i poporodowego, wstrząsu chirurgicznego lub infekcyjnego, posocznicy lub w przypadku schorzeń z nadreaktywnymi trombocytami, zakrzepowej plamicy małopłytkowej, stanu przedrzucawkowego, syndromu przedmiesiączkowego, dializy lub obiegu pozaustrojowego; dalsze stosowanie jest wskazane w leczeniu raka, np. podczas operacji raka, a także profilaktycznie w przypadku raka. Poza tym można ograniczyć osteoporozę przez zahamowanie tworzenia się osteoklastów na powierzchni kości.
Związki te bada się przede wszystkim pod względem ich działania hamującego w przypadku skupienia się trombocytów i wiązania się fibrynogenu z trombocytami (stosuje się przesączone molekularnie trombocyty z krwi dawcy ludzkiego, które aktywuje się za pomocą ADP lub trombiny), oraz bada się pod względem ich działania in vivo w celu zahamowania skupienia się trombocytów i zahamowania zakrzepicy.
Metoda testowa 1. Jako test funkcyjny mierzy się hamowanie przez związki według wynalazku skupienia się przesączonych molekularnie trombocytów po stymulowaniu ich przez ADP lub trombinę. Podawaną jest wartość-IC50 tego zachowania [literatura: Marguerie, G.A. i współpracownicy, J. Biol. Chem. 254,5357-5363 (1979); Marguerie, G.A. i współpracownicy, J. Biol. Chem. 255, 154-161 (1980)].
W tym celu z osocza obfitującego w płytki (PRP) wyodrębniano ludzkie trombocyty na drodze sączenia molekularnego na złożu Sepharose 2 B. Otrzymaną zawiesinę molekularnie przesączonych płytek (GFP), które zawierały 3 · 108 płytek/ml, aktywowano w obecności 1 mg/ml fibrynogenu albo za pomocą 10 μΜ ADP albo za pomocą 0,1 jednostek/ml trombiny i mieszano w temperaturze 37°C wobec 1000 obrotów/minutę w agregacjometrze (PAP 4, Biodata, Hatboro, PA, Stanów Zjednoczonych Ameryki). Jako miarę agregacji (skupiania się) mierzy się maksymalny wzrost przepuszczalności światła. Substancje testowane na 2 minuty przed aktywowaniem za pomocą ADP bądź trombiny dodawano w temperaturze 37°C do GFP. Zahamowanie agregacji podaje się jako wartość-IC50, tj. jako średnie stężenie substancji testowanej, które jest niezbędne dla 50% zahamowania w próbkach-GFP od 2-4 różnych dawców (półlogarytmiczna zależność dawka-działanie).
W teście tym dla związków z niżej podanych przykładów otrzymano następujące wyniki:
Przykład: Stymulowane przez ADP IC5o (μΜ) Stymulowane przez trombinę IC50 (μΜ) Przykład: Stymulowane przez ADP IC5o (μΜ) Stymulowane przez trombinę IC50 (μΜ)
1 2 3 1 2 3
1 0,04 0,05 23 0,03 0,05
6 2,5 0,8 24 0,055 0,08
7 0,3 0,3 25 0,03 0,05
8 0,15 0,1 26 0,02 0,04
9 1,0 0,5 27 0,025 0,04
10 0,15 0,06 28 0,025 0,04
13 0,2 0,2 29 0,05 0,04
20 2,0 1,0 30 0,5 0,4
21 0,8 0,5 31 3 0,6
22 0,025 0,05 32 0,2 0,15
180 906 ciąg dalszy.
1 2 3 1 2 3
33 0,5 0,2 47 0,1 0,15
34 2,5 1,5 48 2,0 0,8
35 0,1 0,3 49 0,6 0,2
36 0,2 0,15 50 0,55 0,4
37 0,1 0,2 52 0,5 0,4
38 0,3 0,35 56 0,1 0,06
39 0,08 0,15 57 6 5
40 0,4 0,25 58 0,02 0,025
41 0,1 0,15 59 50 40
42 0,3 0,2 60 5 4
43 0,5 0,5 67 0,08 0,2
44 0,5 0,2 68 0,05 0,045
45 0,2 0,2 69 0,025 0,045
46 0,1 0,2 70 0,065 0,07
Metoda testowa 2. Bada się zahamowanie przez związki według wynalazku wiązania się fibrynogenu ze swoim receptorem (glikoproteina Ilb/IIIa) na nienaruszonych, molekularnie przesączonych trombocytach ludzkich. Podawana jest wartość-Kj hamowania wiązania się 125J-fibrynogenu po stymulowaniu za pomocą ADP (10 μΜ) [literatura: Bennett, J.S.; Vilaire, G. J. Clin. Invest. 64, 1393-1401 (1979); Kornecki, E. i współpracownicy, J. Biol. Chem. 256, 5696-5701 (1981)].
W tym celu z osocza obfitującego w płytki (PRP) wyodrębniano ludzkie trombocyty na drodze sączenia molekularnego na złożu Sepharose 2 B. Otrzymano zawiesinę molekularnie przesączonych płytek (GFP), która zawierała 4 108 płytek/ml. Płytki te w obecności 40 nmoli/1 125J-fibrynogenu, 10 μΜ ADP i różnych stężeń substancji testowanej inkubowano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie części równe objętościowo 100 μΐ podawano na 20% sacharozę, a płytki osadzano drogą 2 minutowego wirowania przy 12000 obrotów/minutę. Supematant dekantowano starannie i całkowicie, a pozostały osad na dnie mierzono w liczniku promieniowania gamma. Drogą odejmowania wiązania się w obecności nadmiaru (10 μΜ) nieznaczonego fibrynogenu od całej związanej radioaktywności określono właściwe wiązanie się. Wiązanie się podaje w finolach I25J-fibrynogenu/108 płytek. Stałądysocjacji K, dla substancji testowanej określono drogą komputerowej analizy (Sigma-Plot) danych wiązania się z eksperymentów rugowania 125J-fibrynogenu na (nieznaczoną) substancję testowaną.
W teście tym dla związków z niżej podanych przykładów otrzymano następujące wyniki:
Przykład: K (μΜ), stymulowane przez ADP
1 0,0132
56 0,0218
57 1,97
58 0,0092
180 906
Metoda testowa 3. Bada się zahamowanie przez związki według wynalazku wiązania się fibrynogenu ze swoim receptorem (glikoproteina Ilb/IIIa) na izolowanym receptorze, który wyodrębniono z ludzkich trombocytów i unieruchomiono w płytce do mikromiareczkowania. Podawana jest wartość-Kj hamowania wiązania się 125J-fibrynogenu [literatura: Fitzgerald, L.A. i współpracownicy, Anal. Biochem. 151.169-177 (1985) Pytela, R. i współpracownicy, Science 231, 1559-1562 (1986); Charo, I.F. i współpracownicy, J. Biol. Chem. 266, 1415-1421 (1991); carborough, R.M. i współpracownicy, J. Biol. Chem. 266, 9359-9362 (1991)].
W teście tym dla związków z niżej podanych przykładów otrzymano następujące wyniki:
Przykład K, (nM), stymulowane przez ADP Przykład K, (nM), stymulowane przez ADP
1 0,172 28 0,078
13 0,748 39 0,948
21 1,9 40 1,99
22 0,15 46 1,23
25 0,175 56 0,486
27 0,107 57 37,3
26 0,117 58 0,172
Przykłady. Produkty identyfikowano poprzez widmo masowe i/lub widmo-MRJ (magnetycznego rezonansu jądrowego).
Przykład 1. ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna la. (R,S)-4-(4-cyjanofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidyna g (13 8 mmoli) p-acetylobenzonitrylu, 115,6 g węglanu amonowego (1,21 mola) i 11,6 g cyjanku potasowego (178 mmoli) rozpuszcza się w 600 ml mieszaniny 50% etanolu i 50% wody. Mieszaninę tę miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 55°C i pozostawia w ciągu nocy w temperaturze pokoj owej. Roztwór ten za pomocą 6N HC1 nastawia się na odczyn o wartości pH = 6,3 i następnie w ciągu 2 godzin miesza się w temperaturze pokojowej. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy pod próżnią nad pięciotlenkiem dwufosforu. Wydajność: 22,33 g (75%).
Ib. ((R,S)-4-(4-cyjanofenylo)-4-metylo-2,3-dwuketoimidazolidynylo-l)-octan metylowy 1,068 g sodu (46,7 mmola) rozpuszcza się w atmosferze azotu w 110 ml absolutnego metanolu. Klarowny roztwór zadaje się za pomocą 10 g (R,S)-4-(4-cyjanofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidyny (46,47 mmola) i mieszaninę tę w ciągu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Do całości dodaje się 7,75 g (46,68 mmola) jodku potasowego i w ciągu 1 godziny wkrapla się roztwór 4,53 ml chlorooctanu metylowego (51,3 mmol) w 5 ml metanolu. Całość ogrzewa się w ciągu 6 godzin w stanie wrzenia, pozostawia w ciągu nocy w temperaturze pokojowej i zatęża. Oleistą pozostałość chromatografu] e się na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/octan etylowy (9:1). Wydajność: 8,81 g (66%).
c. Chlorowodorek ((R,S)-4-(4-(etoksyiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octanu metylowego
Zawiesinę 4 g ((R,S)-4-(4-cyjanofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynyIo-l)-octanu metylowego (13,92 mmola) w 60 ml absolutnego etanolu chłodzi się do 0°C. Do zawiesiny wprowadza się suchy gazowy HC1, przy czym stale utrzymuje się temperaturę poniżej 10°C, aż w widmie podczerwonym nie występuje już pasmo nitrylowe. Etanolowy roztwór zadaje się za pomocą 200 ml eteru etylowego i pozostawia w ciągu nocy w temperaturze 4°C. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w wysokiej próżni. Wydajność: 3,96 g (77%).
180 906
d. Chlorowodorek ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octanu metylowego
3,96 g chlorowodorku ((R,S)-4-(4-etoksyiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-octanu metylowego (10,7 mmola) przeprowadza się w stan zawiesiny w 40 ml izopropanolu i zadaje się za pomocą 11,9 ml 2N roztworu amoniaku w izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C. Szarżę chłodzi się i następnie zadaje za pomocą 200 ml eteru etylowego. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w wysokiej próżni. Wydajność: 3,27 g (89%).
le. Chlorowodorek kwasu ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-octowego
3,27 g chlorowodorku ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octanu metylowego (9,6 mmola) rozpuszcza się w 50 ml stężonego kwasu solnego. Roztwór ten w ciągu 6 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia i następnie zatęża się. Wydajność: 2,73 g (87%).
If. Chlorowodorek dwu-III-rz.-butylowego dwuestru ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny
Do roztworu 1 g chlorowodorku kwasu ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octowego (3,06 mmola), 1,27 g chlorowodorku H-Asp (OBu^-Phg-OBu1 (3,06 mmola) i 413 mg HOBt w 10 ml dwumetyloformamidu dodaj e się w temperaturze 0°C 673 mg DCC (3,06 mmola). Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie szarżę w ciągu weekendu pozostawia się w chłodziarce, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. W celu oczyszczenia substancję chromatografu]e się na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorekmetylenu/metanik/kwas octowy lodowaty/woda (8,5:1,5:0,15:0,15). Wydajność: 920 ml oleju (zawierającego jeszcze kwas octowy).
g. ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna
920 mg chlorowodorku dwu-III-rz.-butylowego dwuestru ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny rozpuszcza się w mieszaninie 5,4 ml kwasu trójfluorooctowego, 0,6 ml wody i 0,6 ml dwumerkaptoetanu. Całość pozostawia się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i zatęża pod ciśnieniem obniżonym za pomocą strumieniowej pompki wodnej. W celu oczyszczenia substancję chromatografu]e się na złożu Sephadex LH20 za pomocąmieszaniny kwasu octowego lodowatego, n-butanolu i wody. Frakcje z czystą substancją zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje. Wydajność: 390 mg. [a]D = + 1,3° (c = 1, w metanolu, 25°C).
Przykład 2. ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-3,4-dwumetylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna
2a. ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-3,4-dwumetylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octan metylowy g((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octanu metylowego (10,4 mmola) w atmosferze argonu rozpuszcza się w 15 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. W przeciwprądzie do argonu dodaje się 275,5 mg dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym (11,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 minut w temerpaturze pokojowej. Następnie zadaje się za pomocą 721 μΐ jodku metylu (11,4 mmola). Całość miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej i pozostawia w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/octan etylowy (9,5:0,5). Frakcje z czystą substancją zatęża się. Wydajność: 2,14 g oleju (68%).
2b. Chlorowodorek ((R,S)-4-(4-(etoksyiminometylo)-fenylo)-3,4-dwumetylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-octanu metylowego
Roztwór 2,56 g ((R,S)-4-(4-(cyjanofenylo)-3,4-dwumetylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octanu metylowego (8,5 mmola) w 40 ml absolutnego etanolu chłodzi się do temperatury 0°C.
180 906
Do roztworu wprowadza się suchy gazowy HC1, przy czym temperaturę utrzymuje się stale poniżej 10°C, aż w widmie w podczerwieni nie występuje już pasmo nitrylowe. Etanolowy roztwór zatęża się do 20 ml i zadaje się za pomocą200 ml eteru etylowego. Zawiesinę zatęża się i suszy w wysokiej próżni. Wydajność: 2,27 g (76%).
2c. Chlorowodorek ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-3,4-dwumetylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-octanu metylowego
2,26 g chlorowodorku ((R,S)-4-(4-(etoksyiminometylo)-fenylo)-3,4-dwumetylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octanu metylowego (6,4 mmola) przeprowadza się w stan zawiesiny w 25 ml izopropanolu i zadaje za pomocą 7,2 ml 2N roztworu amoniaku w izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2,5 godziny w temperaturze 50°C i następnie zadaje za pomocą200 ml eteru etylowego. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w wysokiej próżni. Wydajność: 1,03 g (45%).
2d. Chlorowodorek kwasu ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-3,4-dwumetylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-octowego g Chlorowodorku ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-3,4-dwumetylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octanu metylowego (3,14 mmola) rozpuszcza się w 20 ml stężonego kwasu solnego. Roztwór ten ogrzewa się w ciągu 6 godzin w stanie wrzenia i następnie zatęża. Wydajność: 770 mg (81%).
2e. Chlorowodorku dwu-III-rz.-butylowego dwuestru ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-3,4-dwumetylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny
Do roztworu 340 mg chlorowodorku kwasu ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo) -3,4-dwumetylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octowego (1 mmol), 415 mg chlorowodorku H-AspiOBufyPhg-OBu1 (1 mmol) i 135 mg HOBt w 7 ml dwumetyloformamidu dodaje się w temperaturze 0°C 220 mg DCC (1 mmol). Do całości dodaje się 0,13 ml N-etylomorfoliny aż do osiągnięcia odczynu o pH = 5,0 i miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie szarżę w ciągu weekendu pozostawia się w chłodziarce, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na złożu Sephadex LH20 za pomocą mieszaniny kwasu octowego lodowatego, n-butanolu i wody. Frakcje z czystą substancją zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje. Wydajność: 377 mg (57%).
2f. ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-3,4-dwumetylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetyło-L-aspartylo-L-fenyloglicyna
370 mg chlorowodorku dwu-III-rz.-butylowego dwuestru ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-3,4-dwumetylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny (0,53 mmola) rozpuszcza się w mieszaninie 3,6 ml kwasu trójfluorooctowego, 0,4 ml wody i 0,4 ml dwumerkaptoetanu. Całość pozostawia się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i zatęża pod ciśnieniem obniżonym za pomocą strumieniowej pompki wodnej. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na złożu Sephadex LH20 za pomocą mieszaniny kwasu octowego lodowatego, n-butanolu i wody. Frakcje z czystą substancją zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje. Wydajność: 210 mg białej substancji stałej (72%). [a]D = ’ 2,8° (c = 1, w metanolu, 23°C).
Przykład3. Chlorowodorek dwumetylowego dwuestru ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny
Do roztworu 1,47 g chlorowodorku kwasu ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo) -4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octowego (4,4 mmola), 1,27 g chlorowodorku H-Asp(OMe)-Phg-OMe (4,4 mmola) i 600 mg HOBt w 15 ml dwumetyloformamidu dodaje się w temperaturze 0°C 977 mg DCC (5,66 mmola). Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/metanol/kwas octowy lodowaty/woda (8:2:0,15:0,15) i następnie w układzie chlorek metylenu/metanol/kwas octowy lodowaty
180 906 (30:10:0,5). Frakcje z czystą substancją zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje. Wydajność: 437 mg białej substancji stałej (16%).
Przykład 4.Chlorowodorekdwuizopropylowegodwuestru((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny
4a. Izopropylowy ester (N-benzyloksykarbonylo)-L-fenyloglicyny g Z-Phg-OH (70 mmoli) rozpuszcza się w mieszaninie 26 ml izopropanolu i 26 ml pirydyny. Do całości dodaje się roztwór 31,5 ml 50% bezwodnika propanofosfonowego w octanie etylowym i 350 mg DMAP i miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Szarżę tę następnie zatęża się pod próżnią, a pozostałość rozprowadza się w warstwach octanu etylowego i wody. Warstwę organiczną wytrząsa się z roztworem wodorosiarczanu potasowego (100 g siarczanu potasowego i 50 g wodorosiarczanu potasowego, rozpuszczonych w 1 litrze wody), z roztworem wodorowęglanu sodowego i z wodą. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża. Wydajność: 16,74 g oleju (73%).
4b. Chlorowodorek izopropylowego estru L-fenyloglicyny
16,74 g izopropylowego estru (N-benzyloksykarbonylo)-L-fenyloglicyny (51 mmoli) rozpuszcza się w metanolu i wobec autobiurety w warunkach dodawania 2N metanolowego roztworu-HCl przy pH = 4,6, katalitycznie uwodornia się na układzie Pd/węgiel aktywny. Katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem poprzez ziemię okrzemkową, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozciera się z eterem etylowym. Wydajność: 9,21 g białej substancji stałej (79%).
4c. Chlorowodorek L-asparaginianu Cp-izopropylowego
1000 ml izopropanolu chłodzi się do temperatury - 10°C i powoli zadaje za pomocą 31 ml (0,16 mola) chlorku tionylu. Do roztworu wprowadza się 40 g kwasu L-asparaginowego (0,3 mola). Mieszaninę tę miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 40°C. Następnie szarżę pozostawia się w ciągu weekendu w temperaturze pokojowej. Roztwór ten zatęża się do objętości 250 ml i zadaje za pomocą 500 ml eteru etylowego. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Przesącz dalej zatęża się, a dalszy surowy produkt wytrąca się dodatkiem eteru etylowego. W celu oczyszczenia 20 g tego produktu surowego oczyszcza się na kolumnie wypełnionej 1 kg kwaśnego tlenku glinowego. Wydajność: 8,55 g.
4d. Cykloheksyloaminowa sól (N-benzyloksykarbonylo)-L-asparaginianu Cβ-izopropylowego
8,55 g chlorowodorku L-asparaginianu Cp-izopropylowego (48,8 mmola) rozpuszcza się w mieszaninie 110 ml wody i 110 ml dioksanu i zadaje zapomocą4,1 g (48,8 mmola) wodorowęglanu sodowego. Do całości dodaje się 13,4 N-(benzyloksykarbonyloksy)-sukcynimidu (53,8 mmola) i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Dodatkiem 10 g wodorowęglanu sodowego nastawia się odczyn na wartość pH - 8. Szarżę tę miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej a następnie zatęża. Pozostałość rozprowadza się miedzy warstwy octanu etylowego i 2N HC1. Warstwę organiczną wytrząsa się z wodą suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Otrzymany olej (12,35 g) rozpuszcza się w 300 ml eteru etylowego. Do roztworu tego wkrapla się cykloheksyloaminę, aż do osiągnięcia odczynu o wartości pH = 8,0. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa eterem etylowym. Wydajność: 12,84 g (64%).
4e. (N-benzyloksykarbonylo)-L-asparaginian Οβ-izopropylowy
Z 12,84 g cykloheksyloaminowej soli (N-benzyloksykarbonylo)-L-asparaginianu Cp-izopropylowego (31,4 mmola) sporządza się zawiesinę w 250 ml octanu etylowego. Zawiesinę tę wytrząsa się z 15,7 ml 2N kwasu siarkowego (31,4 mmola) i wytrząsa z wodą aż powstawanie klarowny roztwór. Warstwę organiczną przemywa się roztworem wodorosiarczanu potasowego (100 g siarczanu potasowego i 50 g wodorosiarczanu potasowego rozpuszczonych w 1 litrze wody), suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Wydajność: 8,22 g oleju (85%).
4f. Ester izopropylowy (N-benzyloksykarbonylo)-Cβ-izopropoksy-L-asparaginylo-L-fenyloglicyny
Do roztworu 8 g Z-L-Asp(OiPr)-OH (25,86 mmola), 5,94 g H-Phg-OiPr (25,86 mmola) i 3,49 g HOBt w 100 ml dwumetyloformamidu dodaje się w temperaturze 0°C 3,36 ml N-etylomorfoliny i 5,69 g DOC (25,86 mmola). Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w
180 906 ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie szarżę pozostawia się w ciągu nocy, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylowym, a warstwę organiczną wytrząsa się z roztworem wodorosiarczanu potasowego (100 g siarczanu potasowego i 50 g wodorosiarczanu potasowego, rozpuszczonych w 11 wody), z roztworem wodorowęglanu sodowego i z wodą. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym i zatęża. Oleistą pozostałość chromatografu)e się na żelu krzemionkowym za pomocą układu n-heptan/octan etylowy (7:3). Wydajność: 10,28 g (82%).
4g. Chlorowodorek estru izopropylowego Cp-izopropoksy-L-asparaginylo-L-feny logii cyny
10,28 g estru izopropylowego (N-benzyloksykarbonylo)-Cp-izopropoksy-L-asparaginylo-L-fenyloglicyny (21,2 mmola) rozpuszcza się w 250 ml metanolu i wobec autobiurety w warunkach dodawania 2N metanolowego roztworu-HCl przy pH = 4,6 katalitycznie uwodornia się na układzie Pd/węgiel aktywny. Katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem poprzez ziemię okrzemkową, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozprowadza się w wodzie i liofiolizuje. Wydajność: 6,56 g białej substancji stałej (80%).
4h. Chlorowodorek dwuestru dwuizopropylowego ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny
Do roztworu 2 g chlorowodorku kwasu ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octowego (6,12 mmola), 2,37 g chlorowodorku H-Asp (OiPr)-Phg-OiPr (6,12 mmola) i 826,3 mg HOBt w 15 ml dwumetyloformamidu dodaje się w temperaturze 0°C 1,35 g DCC (6,12 mmola). Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie szarżę pozostawia się w ciągu nocy w chłodziarce, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/metanol/kwas octowy lodowaty/woda (8,5:1,5:0,15:0,15). Frakcje z czystą substancją zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje. Wydajność: 1,03 g białej substancji stałej (27%). [a]D = - 9,3° (c = 1, w metanolu, 24°C).
Przykład 5. Dwuizopropylowy dwuester ((R,S)-4-(4-(metoksykarbonyloaminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny
700 mg chlorowodorku dwuizoprylowego dwuestru ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny (1,1 mmola; patrz przykład 4) rozpuszcza się w 15 ml dwumetyloformamidu i zadaje się za pomocą457,4 μΐ (3,3 mmola) trój etyloaminy i 212,6 μΐ chloromrówczanu metylowego (2,75 mmola). Całość miesza się w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej i następnie pozostawia w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozprowadza się w roztworze wodorowęglanu sodowego i warstwę wodną trzykrotnie wytrząsa się z octanem etylowym. Warstwy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. W celu oczyszczenia amorficzną substancją chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/metanol (20:1). Frakcje z czystą substancjązatęża się. Oleistąpozostałość rozciera się z eterem etylowym, a osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 410 mg białej substancji stałej (55%).
Przykład 6. Kwas 3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-2-benzyloksykarbonyloamino-propionowy
6a. 3-amino-2-L-benzyloksykarbonyloamino-propionian ΠΙ-rz.-butylowy gkwasu3-amino-2-L-benzyloksykarbonyloamino-propionowego (21 mmoli; Bachem Chemie) przeprowadza się w stan zawiesiny w 50 ml dioksanu i chłodząc zadaje się za pomocą 5 ml stężonego kwasu siarkowego. Słabo żółty roztwór chłodzi się suchym lodem i zadaje za pomocą 50 ml skroplonego izobutylenu. Całość wytrząsa się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej w autoklawie w atmosferze azotu pod ciśnieniem 1,962 MPa. Następnie nadmiar izobutylenu odpędza się strumieniem azotu. Roztwór ten za pomocą 2M roztworu węglanu sodowego (około 70 ml) nastawia się na odczyn o wartości pH = 10 i trzykrotnie wtrząsa się każdorazowo z porcjami 200 ml
180 906 eteru etylowego. Warstwę organiczną przemywa się wodą suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Wydajność: 4,13 g oleju (70%).
6b. Chlorowodorek 3 -(((R, S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5 -dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-2-benzyloksykarbonyloamino-propionu ΠΙ-rz.-butylowego
Do roztworu 600 mg chlorowodorku kwasu ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octowego (1,84 mmola; patrz przykład 1), 542 mg 3-amino-2-L-benzyloksykarbonyloamino-propionianu Hl-rz.-butylowego (1,84 mmola) i 249 mg HOBt w 5 ml dwumetyloformamidu dodaje się w temperaturze 0°C 405 mh DCC (1,84 mmola). Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie szarżę pozostawia się w ciągu nocy w chłodziarce, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu chlorek metylenu/metanol/kwas octowy lodowaty/woda (8,5:1,5:0,15:0,15). Wydajność: 680 mg oleju (zawiera jeszcze kwas octowy).
6c. Kwas 3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetyloamino)-2-benzy loksykarbonyloamino-propionowy
670 mg chlorowodorku 3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetyloamino)-2-benzyloksykarbonyloamino-propionianu IH-rz.-butylowego rozpuszcza się w mieszaninie 3,6 ml kwasu trójfluorooctowego, 0,4 ml wody i 0,4 ml dwumerkaptoetanu. Po upływie 1 godziny w temperaturze pokojowej zatęża się pod ciśnieniem obniżonym za pomocą strumieniowej pompki wodnej. Pozostałość rozprowadza się w wodzie, a warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się eterem etylowym. Warstwę organiczną raz przemywa się wodą a połączone warstwy wodne liofilizuje się. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na złożu Sephadex LH20 za pomocą mieszaniny kwasu octowego lodowatego, n-butanolu i wody. Frakcje z czystą substancją zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje. Wydajność: 350 mg. [a]D = -12,4° (c = 1, w metanolu, 25°C).
Przykład 7. Chlorowodorek kwasu 2-amino-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynyl o-l)-acetyloamino)-propionowego
7a. Dwuchlorowodorek 2-amino-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-propionianu III-rz.-butylowego
930 mg chlorowodorku 3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetyloamino)-2-benzyloksykarbonyloamino-propionianu ΠΙ-rz.-butylowego (patrz przykład 6b) rozpuszcza się w 25 ml metanolu i wobec autobiurety w warunkach dodawania 2N metanolowego roztworu-HCl przy pH = 4,6 katalitycznie uwodornia się na układzie Pd/węgiel aktywny. Katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem poprzez ziemię okrzemkową a przesącz liofilizuje się. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na żelu krzemionkowym układem chlorek metylenu/metanol/kwas octowy lodowaty/woda (9:4:0,3:0,65). Wydajność: 300 mg białej substancji stałej (42%).
7b. Chlorowodorek kwasu 2-amino-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-propionowego
290 mg dwuchlorowodorku 2-amino-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-propionianu ΠΙ-rz.-butylowego rozpuszcza się w mieszaninie 3,6 ml kwasu trójfluorooctowego, 0,4 ml wody i 0,4 ml dwumerkaptoetanu. Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i zatęża pod ciśnieniem obniżonym za pomocą strumieniowej pompki wodnej. Pozostałość rozprowadza się w wodzie, a warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się eterem etylowym. Warstwę organiczną raz przemywa się wodą a połączone warstwy wodne liofilizuje się. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na złożu Sephadex LH20 zapomocąmieszaniny kwasu octowego lodowatego, n-butanolu i wody. Frakcje z czystą substancją zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje. Wydajność: 39 mg białej substancji stałej (15%).
Przykład 8.((R,S)-4-(4-(aminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna
180 906
8a. Octan ((R,S)-4-(4-(aminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l) -octanu metylowego g ((R,S)-4-(4-cyjanofenylo)-4-metylo-2,3-dwuketoimidazolidynylo-l)-octanu metylowego (3,48 mmola; patrz przykład 1) rozpuszcza się w mieszaninie 8 ml etanolu i 2 ml 50% kwasu octowego. Roztwór ten zadaje się za pomocą 200 mg 10% układu Pd/C i uwodornia w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 0,3 MPa w autoklawie z urządzeniem do wytrząsania. Katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem poprzez ziemię okrzemkową a przesącz zatęża się. Oleistą pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym układem chlorek metyłenu/metanol (8:2). Wydajność: 800 mg (79%).
8b. Chlorowodorek kwasu ((R,S)-4-(4-(aminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-octowego
750 mg octanu ((R,S)-4-(4-(aminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octanu metylowego (2,57 mmola) rozpuszcza się w 15 ml stężonego HC1. Roztwór ten ogrzewa się w ciągu 6 godzin w stanie wrzenia i następnie zatęża. Pozostałość rozprowadza się w wodzie i liofilizuje. Wydajność: 700 mg (87%).8c.
8c. Kwas ((R,S)-4-(4-(III-rz.-butoksykarbonyloaminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-octowy
300 mg chlorowodorku kwasu ((R,S)-4-(4-(aminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-octowego (0,96 mmola) rozpuszcza się w mieszaninie 2 ml dioksanu i 1 ml wody. Roztwór ten za pomocą IN NaOH (około 1 ml) nastawia się na odczyn o wartości pH = 8,0 i następnie chłodzi do temperatury 0°C. Mieszając dodaje się 230 mg węglanu dwu-III-rz.-butylowego (1,05 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzewania do temperatury pokojowej i miesza nadal w ciągu 3 godzin. Odczyn o wartości pH = 8,0 utrzymuje się przy tym przez ciągłe dodawanie IN NaOH (około 1,2 ml). Tę mieszaninę reakcyjną zatęża się pod próżnią. Pozostałość w warunkach chłodzenia (0°C) nastawia się na odczyn o wartości pH = 2,0 za pomocą roztworu wodorosiarczanu potasowego (100 g siarczanu potasowego i 50 g wodorosiarczanu potasowego rozpuszczonych w 1 litrze wody). Warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne wytrząsa się z wodą i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Warstwę organiczną zatęża się. Pozostałość rozprowadza się w małej ilości wody i liofilizuje. Wydajność: 340 mg (94%).
8d. Dwu-III-rz.-butylowy dwuester ((R,S)-4-(4-(III-rz.-butoksykarbonyloaminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyło-L-aspartylo-L-fenyloglicyny
Do roztworu 300 mg kwasu ((R,S)-4-(4-(III-rz.-butoksykarbonyloaminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny
Do roztworu 300 mg ((R,S)-4-(4-(III-rz.-butoksykarbonyloaminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octowego (0,8 mmola), 332 mg chlorowodorku H-Asp (OBu^-Phg-OBu1 (0,8 mmola) i 108 mg HOBt w 3 ml dwumetylofonnamidu dodaje się w temperaturze 0°C 104 μΐ N-etylomorfoliny i 176mgDCC (0,9 mmola). Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 4,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie szarżę w ciągu nocy pozostawia się w chłodziarce, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na żelu krzemionkowym układem chlorek metylenu/metanol (20:1). Wydajność: 320 mg oleju (54%).
8e. ((R,S)-4-(4-(aminometylo)-fenylo)-4-metyło-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna
270 mg dwu-in-rz.-butylowego dwuestru ((R,S)-4-(4-(III-rz.-butoksykarbonyloaminometylo)-fenylo)-4-metyło-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny (0,51 mmola) rozpuszcza w mieszaninie 1,8 ml kwasu trójfluorooctowego, 0,2 ml wody i 0,2 ml dwumerkaptoetanu. Po upływie 1 godziny w temperaturze pokojowej zatęża się pod próżnią wytworzoną za pomocą strumieniowej pompki wodnej. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na złożu Sephadex LH20 za pomocą mieszaniny kwasu octowego lodowatego, n-butanolu i wody. Frakcje z czystą substancją zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje. Wydajność: 160 mg (59%). [a]D = + 1,7° (c = 1, w metanolu, 23°C).
180 906
Przykład 9.Kwas3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-benzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetyloamino)-2-benzyloksykarbonyloamino-propionowy
9a. 3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-benzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-2-benzyloksykarbonyloamino-propionian III-rz.-butylowy
Do roztworu 726 mg chlorowodorku kwasu ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-benzylo) -2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octowego (2,5 mmola; patrz EP-A-0530505), 736 mg 3-amino-2-L-benzyloksykarbonyloamino-propionianu III-rz.-butylowego (2,5 mmola) i 338 mg HOBt w 10 ml dwumetyloformamidu dodaje się w temperaturze 0°C 550 mg DCC (,27 mmola). Następnie całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Szarżę tę w ciągu nocy pozostawia się w chłodziarce, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozciera się z roztworem wodorowęglanu sodowego i następnie z wodą. Otrzymany jako pozostałość olej rozpuszcza się w metanolu i nierozpuszczalną pozostałość (mocznik) odsącza się. Roztwór zatęża się. Wydajność: 1,2 g (85%).
9b. Kwas 3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-benzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l) -acetyloamino)-2-benzyloksykarbonyloamino-propionowy
1,2 g 3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-benzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-2-benzyloksykarbonyloamino-propionianu III-rz.-butylowego rozpuszcza się w mieszaninie 10,8 ml kwasu trójfluorooctowego 10,8 ml wody. Po upływie 1 godziny w temperaturze pokojowej zatęża się pod próżnią wytworzoną za pomocą strumieniowej pompki wodnej. Pozostałość rozciera się z eterem etylowym. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu oczyszczenia substancję (380 mg) chromatografuje się na złożu Sephadex LH20 za pomocą mieszaniny kwasu octowego lodowatego, n-butanolu i wody. Frakcje z czystą substancją zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje. Wydajność: 56 mg (5%).
Przykład 10. ((R,S)-4-(4-guanidynofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l) -acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna lOa. Dwu-III-rz.-butylowy dwuester ((R,S)-4-(4-benzyloksykarbonyloguanidynofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny
300 mg (0,625 mmola) kwasu ((R,S)-4-(4-(benzyloksykarbonyloguanidynofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octowego (przykład He) rozpuszcza się w 50 ml dwumetyloformamidu i w temperaturze 0°C zadaje za pomocą 145 mg (0,7 mmola) DCC i 85 mg (0,625 mmola) HOBt. Całość miesza się nadal w ciągu 1 godziny, dodaje się 260 mg (0,625 mmola) chlorowodorku H-AspiOBu^-Phg-OBu' i 86,4 mg (0,75 mmola) N-etylomorfoliny. Szarżę miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, zatęża, rozpuszcza w octanie etylowym, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i warstwę organicznąprzemywa się roztworem wodorowęglanu sodowego i roztworem wodorosiarczanu potasowego, suszy i zatęża. Pozostałość miesza się z eterem etylowym i odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 370 mg (74%).
lOb. ((R,S)-4-(4-guanidynofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna
370 mg (0,46 mmola) dwu-HI-rz.-butylowego dwuestru ((R,S)-4-(4-benzylokśykarbonyloguanidynofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny miesza się z 3,7 ml 90% kwasu trójfluorooctowego w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i roztwór ten następnie zatęża się w wysokiej próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 50 ml metanolu, zadaj e się za pomocą 50 mg 10% Pd na nośniku węglowym i uwodornia w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji katalizator odsącza się, a pozostałość w celu oczyszczenia chromatografuje się na złożu Sephadex LH20 mieszaniną kwasu octowego lodowatego, n-butanolu i wody. Frakcje z czystą substancjązatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje. Wydajność: 123 mg (48%). Temperaturze topnienia (tt.): 180°C.
Przykład 11. Dwumetylowy dwuester ((R,S)-4-(4-benzyloksykarbonyloguanidynofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l )-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny la. ((R,S)-4-(4-nitrofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidyna
20,8 g (0,32 mmola) cyjanku potasowego i 96,1 g (1 mol) węglanu amonowego rozpuszcza się w 250 ml wody i ostrożnie dodaje się do 49,5 g (0,3 mola) 4-nitroacetofenonu, rozpuszczone
180 906 go w 250 ml etanolu. Całość miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 50°C, a wytrącony produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa eterem etylowym. Wydajność: 56,2 g (80%). Temperatura topnienia: 237-240°C.
lb. ((R,S)-4-(4-nitrofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octan metylowy 3,5 g (0,15 mola) sodu w atmosferze azotu rozpuszcza się w 400 ml metanolu. Następnie dodaje się 35,3 g (0,15 mola) 4-((R,S)-4-nitrofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidyny i w ciągu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po dodaniu 24,9 g (0,15 mola) jodku potasowego i 16,3 g (0,15 mola) chloromrówczanu metylowego ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 6 godzin, chłodzi i odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Przesącz ten zatęża się, a pozostałość miesza się z eterem III-rz.-butylowometylowym, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Wydajność: 37,9 g (82%). Temperatura topnienia 177-178°C.
lic. ((R,S)-4-(4-aminofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octan metylowy
Do zawiesiny 7,4 g chlorku wapniowego, 37 g pyłku cynkowego, 11 ml wody i 7,4 ml kwasu octowego ostrożnie dodaje się 22,2 g (72,2 mmola) ((R,S)-4-(4-nitrofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octanu metylowego w 600 ml etanolu. Mieszaninę w ciągu 4 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Całość odsącza się na gorąco, przesącz zatęża się, a otrzymaną pozostałość zadaje się octanem etylowym i wodorowęglanem sodowym. Warstwę organiczną oddziela się i zatęża. Wydajność: 12,2 g (61%).
lid. ((R,S)-4-(4-benzyloksykarbonyloguanidynofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octan metylowy
3,0 g (10,8 mmola) ((R,S)-4-(4-aminofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octanu metylowego i 2,4 g (10,8 mmola) benzyloksykarbonylo-S-metyloizotiomocznika miesza się w 30 ml metanolu i 2,2 ml kwasu octowego w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu pozostałość rozpuszcza się w octanie etylowym, warstwę organiczną ekstrahuje się kwaśną wodą przemywa do odczynu obojętnego i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/metanol - 9:1. Wydajność: 2,85 g (58%).
Ile. Kwas ((R,S)-4-(4-benzyloksykarbonyloguanidynofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-octowy
2,81 g (6,2 mmola) ((R,S)-4-(4-benzyloksykarbonyloguanidynofenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octanu metylowego miesza się z 23 ml wody, 15 ml 6N kwasu solnego i 60 ml kwasu octowego w ciągu 3 godzin w temperaturze 85°C. Po zatężeniu pozostałość liofilizuje się. Produkt w celu oczyszczenia chromatografuje się na złożu Sephadex LH20 jednorodną mieszaniną butanol/kwas octowy lodowaty/woda. Wydajność: 859 mg (31%).
If. Dwumetylowy dwuester ((R,S)-4-(4-benzyloksykarbonyloguanidynofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny
500 mg (1,13 mmola) kwasu ((R,S)-4-(4-benzyloksykarbonyloguanidynofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octowego rozpuszcza się w 30 ml dwumetyloformamidu. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C dodaje się 153 mg (1,13 mmola) HOBt i 256 mg (1,24 mmola) DCC. Nadal miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, dodaje się 374 mg (1,13 mmola) chlorowodorku H-Asp (OMe)-Phg-OMe i 0,17 ml (1,36 mmola) N-etylomorfoliny i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Wytrącony dwucykloheksylomocznik odsącza się, przesącz zatęża się w wysokiej próżni, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylowym, a warstwę organiczną przemywa się roztworem wodorowęglanu sodowego i roztworem wodorosiarczanu potasowego, suszy i zatęża. Pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym mieszaniną chlorek metylenu/metanol = 9:1. Frakcje z czystą substancją zatęża się i liofilizuje. Wydajność: 620 mg (77%).
Przykład 12. Chlorowodorek (R,S)-3 -((R,S)-4-(4-aminoiminometylo)-fenylo)-4-mety lo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylopropionianu metylowego
Do roztworu 653 mg chlorowodorku kwasu ((R,S)-4-(4-aminoiminometylo)-fenylo) -4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octowego (2 mmole), 358 mg (R,S)-3-amino-3-fenylopropionianu metylowego (2 mmole) i 270 mg HOBt w 10 ml dwumetyloformamidu do
180 906 daje się w temperaturze 0°C 440 mg DCC (2 mmole). Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie szarżę pozostawia się w ciągu nocy, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. W celu oczyszczenia substancję (1,8 g) chromatografuje się na złożu Sephadex LH20 mieszaniną kwasu octowego lodowatego, n-butanolu i wody. Frakcje z czystą substancją zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje. Wydajność: 597 mg (61%).
Przykład 13. Chlorowodorek kwasu (R,S)-3-((R,S)-4-(4-aminoiminometylo)-fenylo) -4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylopropionowego
580 mg chlorowodorku (R,S)-3-(R,S)-4-(4-aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylopropionianu metylowego (1,19 mmola) rozpuszcza się w 55 ml stężonego kwasu solnego i pozostawia w ciągu 5,5 godziny w temperaturze pokojowej. W celu oczyszczenia substancję (540 mg) chromatografuje się na złożu Sephadex LH20 mieszaniną kwasu octowego lodowatego, n-butanolu i wody. Frakcje z czystą substancją zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje. Wydajność: 477 mg (85%). [a]D = + 2,5° (c = 1, w wodzie, 23°C).
Przykład 14. Chlorowodorek dwumetylowego dwuestru ((R,S)-4-(4-guanidynofenylo) -4-metylo-2,5 -dwuketoimidazolidyny lo-1 )-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny
Przykład 15. Dwuetylowy dwuester ((R,S)-4-(4-metoksykarbonyloguanidynofenylo) -4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloalaniny
Przykład 16. KwasNa-III-rz.-butyloksykarbonylo-Np-(((R,S)-4-(4-guanidynofenylo) -4-metylo-2,5 -dwuketoimidazolidyny lo-1 )-acetylo)-hydrazynooctowy
Przykład 17. Na-benzyloksykarbonylo-Np-(((R,S)-4-(4-benzyloksykarbonyloguanidynofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo)-hydrazynooctan metylowy
Przykład 18. Kwas Np-III-rz.-butyloksykarbonylo-Na-(((R,S)-4-(4-benzyloksykarbonyloguanidynofenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo)-hydrazynooctowy
Przykład 19. Kwas (S)-2-III-rz.-butyloksykarbonyloamino-6-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-kapronowy
Przykład 20.KwasNa-((4-(4-(aminoiminometylo)-benzylideno)-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo)-Np-(III-rz.-butyloksykarbonylo)-hydrazynooctowy
Związki z przykładów 21 i 22 są diastereoizomerami.
Przykład 21. ((S lub R)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna
Diastereoizomer I
Diastereoizomeryczną mieszaninę ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny (przykład 1) rozdziela się drogą chromatografii na kolumnie z odwróconymi fazami LiChroprep-RP-18 (1 Opm) z zastosowaniem mieszaniny woda/acetonitryl (880 ml wody; 120 ml acetonitrylu; 1 ml kwasu trójfluorooctowego) jako czynnika obiegowego. Frakcje, które zawierająpik eluujący najpierw z kolumny, zatęża się. Pozostałość rozprowadza się w małej ilości wody i liofilizuje. [aln=-14° (c = 1, w wodzie, 30°C). FAB-MS: 539 (M+H)+.
Przykład 22. ((R lub S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna
Diastereoizomer II
Analogicznie do przykładu 21 wyodrębnia się diastereoizomer II z diastereoizomerycznej mieszaniny ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny drogą chromatografii na kolumnie z odwróconymi fazami LiChroprep-RP-18(10 pm). W tym celu zatęża się frakcje, które zawierająpik eluujący z kolumny jako drugi. Pozostałość rozprowadza się w małej ilości wody i liofilizuje. [a]D = + 20° (c = 1, w wodzie, 30°C). FAB-MS: 539 (M+H)+.
Przykład 23. Metylowy ester ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyny
180 906
FAB-MS: 553 (M+H)+
Przykład 24. ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-3-etylo-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna
FAB-MS: 466 (M+H)+.
Przykład 25. ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-3-benzylo-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna
FAB-MS: 629 (M+H) +.
Przykład 26. ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-cyklopropylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna
26a. Keton 4-cyj ano feny lowocyklopropy Iowy
22,5 g ketonu 4-bromofenylowocyklopropylowego (100 mmoli) i 10,3 CuCN (100 mmoli) rozpuszcza się w 15 ml dwumetyloformamidu i w ciągu 4 godzin mieszając ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Całość pozostawia się do ochłodzenia do temperatury 70°C i zawiesinę tę wlewa się do roztworu 40 g chlorku żelazowego, 10 ml stężonego HC1 i 60 ml wody. Całość miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze 70°C. Szarżę ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 90 ml toluenu. Połączone warstwy organiczne przemywa się za pomocą 250 ml 2N kwasu solnego oraz za pomocą250 ml 2N ługu sodowego i zatęża. Stałą pozostałość rozciera się z eterem naftowym i odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 14,57 g (85%). FAB-MS: 172 (M+H) +.
26b. ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-cyklopropylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna
Synteza następuje z wyjściowego ketonu 4-cyjanofenylowocyklopropylowego analogicznie do przykładu 1.
FAB-MS: 565 (M+H) +.
Przykład 27. ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-etylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna
Synteza następuje z wyjściowego l-(4-bromofenylo)-propanonu-l analogicznie do przykładu 26.
FAB-MS: 553 (M+H) +.
Przykład 28. ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-benzylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna
Synteza następuje z wyjściowego 2-fenylo-l-(4-bromofenylo)-etanonu-l analogicznie do przykładu 26.
FAB-MS: 615 (M+H) +.
Przykład 29. ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-III-rz.-butylo-2,5-dwuketoimidazolidyny lo-1 )-acetylo-L-aspartylo-L-feny loglicyna
29a. Keton 4-bromofenylowo-III-rz.-butylowy g świeżo sproszkowanego, bezwodnego wodorotlenku potasowego (375 mmola) przykrywa się warstwą 50 ml bezwodnego toluenu. Do całości dodaje się 20 mg eteru 18-koronowego-6 (0,75 mmola) oraz 9,95 g 4-bromoacetofenonu (50 mmoli). Całość ogrzewa się do temperatury 70°C. Roztwór reakcyjny zadaje się powoli za pomocą 24,94 ml jodometanu (395 mmoli) i miesza w ciągu 3,5 godziny w temperaturze 70°C. Warstwę organiczną ekstrahuje się wodą. Warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie eterem etylowym. Warstwy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem sodowym i zatęża. Surowy produkt (11,46 g) ponownie alkiluje się powyższym sposobem, gdyż reakcja ta nie przebiegła jeszcze całkowicie. Otrzymany produkt (10,86 g) oczyszcza się drogą destylacji w wysokiej próżni za pomocą kolumny za srebrnym płaszczem. Wydajność: 3,9 g (32%).
FAB-MS: 242 (M+H) +.
29b. ((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-III-rz.-butylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetylo-L-aspartylo-L-fenyloglicyna
Syntezanastępuje z wyjściowego ketonu 4-bromofenylowo-III-rz.-butylowego analogicznie do przykładu 26.
180 906
FAB-MS: 581 (M+H) +.
Przykład 30. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-2-pentylokarbonyloamino-propionowy
FAB-MS: 475 (M+H) +.
Przykład31. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-3,4-dwumetylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-2-pentylokarbonyloamino-propionowy
FAB-MS: 489 (M+H) +.
Przykład 32. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-2-butylosulfonyloamino-propionowy
FAB-MS: 497 (M+H) +.
Przykład33. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-3,4-dwumetylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-2-butylosulfonyloamino-propionowy
FAB-MS: 511 (M+H) +.
Przykład 34. Kwas2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-N-((R,S)-l-benzyloksykarbonylo-2-(3-fenyloureidosulfonylo)-etylo)-acetamid
FAB-MS: 650 (M+H) +.
Przykład 35. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminóiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-propionowy
FAB-MS: 484 (M+H) +.
Przykład 36. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-propionowy
FAB-MS: 484 (M+H) +.
Przykład 37. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloainino)-3-(4-etoksyfenylo)-propionowy
FAB-MS: 482 (M+H) +.
Przykład 38. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-(l-naftylo)-propionowy
FAB-MS: 488 (M+H) +.
Przykład 39. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenyIo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetyloamino)-3 -(3 -nitrofenylo)-propionowy
FAB-MS: 483 (M+H) +.
Przykład 40. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-(4-hydroksykarbonylofenylo)-propionowy
FAB-MS: 482 (M+H) +.
Przykład 41. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-(3-benzyloksyfenylo)-propionowy
FAB-MS: 544 (M+H) +.
Przykład 42. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metyIo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-(3-hydroksykarbonylofenylo)-propionowy
FAB-MS: 482 (M+H) +.
Przykład 43. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-(3-fenoksyfenylo)-propionowy
FAB-MS: 530 (M+H) +.
Przykład 44. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-(3,4,5-trójmetoksyfenylo)-propionowy
FAB-MS: 528 (M+H) +.
Przykład 45. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-(4-hydroksyfenylo)-propionowy
FAB-MS: 454 (M+H) +.
Przykład 46. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-(4-fenylofenylo)-propionowy
180 906
FAB-MS: 514 (M+H)+.
Przykład 47. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-(3-pirydylo)-propionowy
FAB-MS: 439 (M+H) +.
Przykład 48. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-masłowy
FAB-MS: 376 (M+H) +.
Przykład 49. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-cykloheksylo-propionowy
FAB-MS: 444 (M+H) +.
Przykład 50. Kwas(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-3,4-dwumetylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylo-propionowy
FAB-MS: 452 (M+H) +.
Przykład 51. Chlorowodorek (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo) -3,4-dwumetylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylo-propionianu etylowego
FAB-MS: 480 (M+H) +.
P r z y kł a d 52. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-3-etylo-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylo-propionowy
FAB-MS: 466 (M+H) +.
Przykład 53.Chlorowodorek(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-3-etylo -4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylo-propionianu etylowego
FAB-MS: 494 (M+H) +.
Przykład 54.Chlorowodorek(R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylo-propionianu etylowego
FAB-MS: 466 (M+H) +.
Przykład 55. Chlorowodorek (S)-3-(((R lub S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo) -4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetyloamino)-3-fenylo-propionianu etylowego
Związek ten wywodzi się z diastereoizomeru z przykładu 58.
340 mg kwasu (S)-3-(((R lub S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloa mino)-3-fenylopropionowego (0,78 mmola) (przykład 58) rozpuszcza się w 60 ml 2N etanolowego roztworu-HCl i pozostawia w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Całość zatęża się, a pozostałość rozpuszcza się w wodzie. Roztwór ten suszy się i liofilizuje. Wydajność: 375 mg białej substancji stałej (96%). [a]D = - 55,5°C (c = 1, w wodzie, 21°C).
FAB-MS: 466(M+H) +.
Przykład 56. Chlorowodorek kwasu (S)-3-(((R lub S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo) -4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylopropionowego
12,37 g chlorowodorku (S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylopropionianu etylowego (26,6 mmola) (przykład 71) rozpuszcza się w 200 ml stężonego kwasu solnego i pozostawia w ciągu 7,5 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór ten zatęża się. Pozostałość zadaje się za pomocą200 ml stężonego kwasu solnego, pozostawia w ciągu 7,5 godziny w temperaturze pokojowej, a roztwór zatęża się. Otrzymuje się 11,6 g surowego produktu.
W celu oczyszczenia część tej substancji (255 mg) chromatografu] e się na złożu Sephadex LH20 mieszaniną kwasu octowego lodowatego, n-butanolu i wody. Frakcje z czystą substancją zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje. Wydajność: 232 mg.
FAB-MS: 438 (M+H) +.
Przykład 57. DiastereoizomerI: kwas (S)-3-(((S lubR)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylopropionowy
Diastereoizomeryczną mieszaninę chlorowodorku kwasu (S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylo
180 906 propionowego (przykład 56) rozdziela się drogą chromatografii na kolumnie z odwróconymi fazami LiChroprep-RP-18 (10 pm) z zastosowaniem mieszaniny woda/acetonitryl (920 ml wody; 80 ml acetonitrylu; 1 g octanu amonowego) jako czynnika obiegowego. W tym celu na kolumnę o objętości napełnienia 450 ml każdorazowo nanosi się 500 mg mieszaniny diastereoizomerycznej. Frakcje, które zawierają pik eluujący najpierw z kolumny, zatęża się. Drogą trzykrotnej liofilizacji usuwa się octan amonowy. Wydajność na przejście kolumny: 245 mg (49%). [a]D = - 110,4° (c = 1, w wodzie, 30°C).
FAB-MS: 438 (M+H) +.
Przykład 58. Diastereoizomerll: kwas (S)-3-(((R lub S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetyloamino)-3 -feny lopropionowy
Analogicznie FAB-MS: 453 (M+H) +.
Do przykładu 57 diastereoizomer II wyodrębnia się z diastereoizomerycznej mieszaniny chlorowodorku kwasu (S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo- l)-acetyloamino)-3-fenylopropionowego (przykład 56) na kolumnie z odwróconymi fazami LiChroprep-RP-18 (10 pm). W tym celu zatęża się frakcje, które zawierają pik eluujący jako drugi z kolumny. Drogą trzykrotnej liofilizacji usuwa się octan amonowy. Wydajność na przejście kolumny: 200 mg (40%). [a]D = - 62,8° (c = 1, w wodzie, 30°C).
FAB-MS: 438 (M+H) +.
Przykład59. Diastereoizomer III: kwas (R)-3-(((S lub R)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylopropionowy
145 mg diastereoizomerycznej mieszaniny chlorowodorku kwasu (R)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylopropionowego (przykład 61) rozdziela się drogą chromatografii na kolumnie z odwróconymi fazami LiChroprep-RP-18 (10 pm) analogicznie do przykładu 57. Frakcje, które zawierająpik eluujący najpierw z kolumny, zatęża się. Drogą trzykrotnej liofilizacji usuwa się octan amonowy. Wydajność: 60 mg (41%). [a]D = + 92,7° (c = 1, w wodzie, 30°C).
FAB-MS: 438 (M+H) +.
Przykład 60. Diastereoizomer IV: kwas (R)-3-(((R lub S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylopropionowy
Analogicznie do przykładu 59 diastereoizomer IV wyodrębnia się z diastereoizomerycznej mieszaniny chlorowodorku kwasu (R)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylopropionowego (przykład 61) drogą chromatografii na kolumnie z odwróconymi fazami LiChroprep-RP-18 (10 pm). W tym celu zatęża się frakcje, które zawierająpik eluujący najpierw z kolumny. Drogą trzykrotnej liofilizacji usuwa się octan amonowy. Wydajność: 63 mg (43%). [a]D = + 51,4° (c = 1, w wodzie, 30°C).
FAB-MS: 438 (M+H) +.
Przykład 61. Chlorowodorek kwasu (R)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo) -4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-aęetyloamino)-3-fenylopropionowego
Substancję tę wytwarza się analogicznie do przykładów 71 i 56. W syntezie tej jako substancję wyjściową stosuje się (S)-fenyloglicynę.
FAB-MS: 438 (M+H) +.
Przykład 62. Związek ten wywodzi się z diastereoizomeru I z przykładu 57.
Chlorowodorek (S)-3-(((S lub R)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylopropionianu etylowego
FAB-MS: 466 (M+H) +.
Przykład 63. Związek ten wywodzi się z diastereoizomeru II z przykładu 58.
Chlorowodorek (S)-3-(((R lub S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo- 1 )-acetyloamino)-3-fenylopropionianu metylowego
FAB-MS: 452 (M+H) +.
Przykład 64. Związek ten wywodzi się z diastereoizomeru II z przykładu 58.
Chlorowodorek (S)-3-(((R lub S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo- 2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acety 1 oamino)-3 -fenylopropionianu izopropylowego
180 906
FAB-MS: 480 (M+H) +.
Przykład 65. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-(N-metyloamino))-3-(3-pirydyIo)-propionowy
FAB-MS: 453 (M+H) +.
Przykład 66. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-(N-metyloamino))-3-fenylopropionowy
FAB-MS: 452 (M+H) +.
Przykład 67. Kwas (R,S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-(3,4-metylenodwuoksyfenylo)-propionowy
FAB-MS: 482 (M+H) +.
Przykład 68. (2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetylo)-L-asparty lo-1 -adamantyloamid
68a. 1-adamantyloamid (N-benzyloksykarbonylo)-L-asparaginianu Cp-III-rz. -butylowego
Do zawiesiny 4,2 g Z-L-AspiOBu^-OH (13 mmoli), 1,97 g 1-aminoadamantanu (13 mmoli) i 1,76 g HOBt (13 mmoli) w 140 ml dwuetyloformamidu dodaje się w temperaturze 0°C 1,69 ml N-etylomorfoliny (13 mmoli) i 2,86 g DCC (13 mmoli). Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°Ć i w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie szarżę pozostawia się w ciągu nocy, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozprowadza się w roztworze wodorowęglanu sodowego, a warstwę wodną wytrząsa się z octanem etylowym. Warstwę organiczną wytrząsa się z roztworem wodorosiarczanu potasowego (100 g siarczanu potasowego i 50 g wodorosiarczanu potasowego, rozpuszczonych w 1 litrze wody), z roztworem wodorosiarczanu sodowego i z wodą. Następnie suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża. Wydajność: 6,21 g (produktu surowego).
68b. Chlorowodorek 1-adamantyloamidu L-asparaginianu Cp-III-rz.-butylowego
6,21 g 1-adamantyloamidu (N-benzyloksykarbonylo)-L-asparaginianu Cp-III-rz.-butylowego (produktu surowego) rozpuszcza się w 50 ml metanolu i wobec autobiurety w warunkach dodawania 2N metanolowego roztworu-HCl przy pH = 4,6 katalitycznie uwodornia się na układzie Pd/węgiel aktywny. Katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem poprzez ziemię okrzemkową a przesącz zatęża się. Pozostałość rozciera się z eterem etylowym, odsącza się pod zmniejszym ciśnieniem i suszy. Wydajność: 4 g (85% w odniesieniu do wprowadzonej ilości Z-L-Asp(OBut)-OH).
FAB-MS: 323 (M+H) +.
68c. Chlorowodorek 1-adamantyloamidu (2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo) -4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-asparginianu Cp-III-rz.-butylowego.
Do zawiesiny 654 mg chlorowodorku kwasu (2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octowego (2 mmole; patrz przykład 1), 718 mg chlorowodorku 1-adamantyloamidu L-asparaginianu Cp-III-rz.-butylowego (2 mmole) i 270 mg HOBt (2 mmole) w 20 ml dwumetyloformamidu dodaje się w temperaturze 0°C 0,26 ml N-etylomorfoliny (2 mmole) i 440 mg DCC (2 mmole). Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie szarżę pozostawia się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozprowadza się w roztworze wodorowęglanu sodowego, a warstwę wodną wytrząsa się z pentanolem. Warstwę organiczną wytrząsa się z roztworem wodorosiarczanu potasowego i z wodą. Następnie suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość rozciera się z eterem etylowym, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Wydajność: 1,35 g (produktu surowego).
68d. (2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetylo-L-aspartylo-1 -adamantyloamid
1,35 g chlorowodorku 1-adamantyloamidu (2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo) -4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-asparginianu Cp-III-rz.-butylowego rozpuszcza się w mieszaninie 12,15 ml kwasu trójfluorooctowego, 1,36 ml wody i 1,35 ml dwumerkaptoetanu. Po upływie 1 godziny w temperaturze pokojowej zatęża się pod próżnią
180 906 wytworzoną za pomocą strumieniowej pompki wodnej. Pozostałość rozciera się z eterem etylowym, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na złożu Sephadex LH20 za pomocą mieszaniny kwasu octowego lodowatego, n-butanolu i wody. Frakcję z czystą substancjązatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie wobec dodatku małej ilości kwasu octowego i liofilizuje. Wydajność: 1,02 g; FAB-MS (M+H) + = 539.
Przykład 69. (2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-2-adamantyloamid
69a. 2-adamantyloamid (N-benzyloksykarbonylo)-L-asparaginianu Cp-III-rz.-butylowego
Do zawiesiny 4,2 g Z-L-AspCOButyOH (13 mmoli), 2,44 g 2-aminoadamantanu (13 mmoli) i 1,76 g HOBt (13 mmoli) w 40 ml dwumetyloformamidu dodaje się w temperaturze 0°C 1,69 ml N-etylomorfoliny (13 mmoli) i 2,86 g DCC (13 mmoli). Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°Ć i w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie szarżę pozostawia się w ciągu nocy, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozprowadza się w roztworze wodorowęglanu sodowego, a warstwę wodną wytrząsa się z octanem etylowym. Warstwę organiczną wytrząsa się z roztworem wodorosiarczanu potasowego, z roztworem wodorosiarczanu sodowego i z wodą. Następnie suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża. Wydajność: 6,32 g (produktu surowego).
69b. Chlorowodorek 2-adamantyloamidu L-asparaginianu Cp-III-rz.-butylowego
6,32 g 2-adamantyloamidu (N-benzyloksykarbonylo)-L-asparaginianu Cp-III-rz.-butylowego (produktu surowego) rozpuszcza się w 50 ml metanolu i wobec autobiurety w warunkach dodawania 2N metanolowego roztworu-HCl przy pH = 4,6 katalitycznie uwodornia się na układzie Pd/węgiel aktywny. Katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem poprzez ziemię okrzemkową, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w eterze etylowym i zatęża. Otrzymuje się amorficzna substancję stałą. Wydajność: 4 g (85% w odniesieniu do wprowadzonej ilości Z-L-Asp(OBul)-OH); FAB-MS (M+H) + = 323.
69c. Chlorowodorek 2-adamantyloamidu (2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-asparginianu Cp-III-rz.-butylowego.
Do zawiesiny 654 g chlorowodorku kwasu (2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo) -4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octowego (2 mmole; patrz przykład 1), 718 mg chlorowodorku 1-adamantyloamidu L-asparaginianu Cp-III-rz.-butylowego (2 mmole) i 270 mg HOBt (2 mmole) w 20 ml dwumetyloformamidu dodaje się w temperaturze 0°C 0,26 ml N-etylomorfoliny (2 mmole) i 440 mg DCC (2 mmole). Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie szarżę pozostawia się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozprowadza się w roztworze wodorowęglanu sodowego, a warstwę wodną wytrząsa się z pentanolem. Warstwę organiczną wytrząsa się z roztworem wodorosiarczanu potasowego i z wodą. Następnie suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość rozciera się z eterem etylowym, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Wydajność: 1,27 g (produktu surowego).
69d. (2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetylo-L-aspartylo-2-adamantyloamid
1,27 g chlorowodorku 2-adamantyloamidu (2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo)-L-asparginianu Cp-III-rz.-butylowego rozpuszcza się w mieszaninie 11,43 ml kwasu trójfluorooctowego, 1,27 ml wody i 1,27 ml dwumerkaptoetanu. Po upływie 1 godziny w temperaturze pokojowej zatęża się pod próżnią wytworzoną za pomocą strumieniowej pompki wodnej. Pozostałość rozciera się z eterem etylowym, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. W celu oczyszczania substancję chromatografuje się na złożu Sephadex LH20 za pomocą mieszaniny kwasu octowego lodowatego, n-butanolu i wody. Frakcje z czystą substancją zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie wobec dodatku małej ilości kwasu octowego i liofilizuje. Wydajność: 615,8 mg; FAB-MS (M+H) + = 539.
180 906
Przykład 70. (2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-aspartylo-(l-adamantylometylo)-amid
70a. (l-adamantylometylo)amid (N-benzyloksykarbonylo)-L-asparaginianu Cp-III-rz.-butylowego
Do zawiesiny 3,91 g Z-L-AspCOBufyOH (12,1 mmoli), 2 g 1-aminometylo-adamantanu (12,1 mmola) i 1,63 g HOBt (12,1 mmola) w 60 ml dwumetyloformamidu dodaje się w temperaturze 0°C 2,66 g DCC (12,1 mmola). Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie szarżę pozostawia się w ciągu nocy, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozprowadza się w roztworze wodorowęglanu sodowego, a warstwę wodną wytrząsa się z octanem etylowym. Warstwę organiczną wytrząsa się z roztworem wodorosiarczanu potasowego, z roztworem wodorosiarczanu sodowego i z wodą. Następnie suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża. Wydajność: 6 g (produktu surowego).
70b. Chlorowodorek (l-adamantylometylo)-amidu L-asparaginianu Cp-III-rz.-butylowego g (l-adamantylometylo)-amidu (N-benzyloksykarbonylo)-L-asparaginianu Cp-III-rz.-butylowego (produktu surowego) rozpuszcza się w 50 ml metanolu i wobec autobiurety w warunkach dodawania 2N metanolowego roztworu-HCl przy pH = 4,6 katalitycznie uwodornia się na układzie Pd/węgiel aktywny. Katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem poprzez ziemię okrzemkową a przesącz zatęża się. Pozostałość rozciera się z eterem etylowym, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Wydajność: 3,85 g (85% w odniesieniu do wprowadzonej ilości Z-L-AsptOBufyOH); FAB-MS (M+H) + = 337.
70c. Chlorowodorek (l-adamantylometylo)-amidu (2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-asparginianu Cp-III-rz.-butylowego
Do zawiesiny 654 mg chlorowodorku kwasu 2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-octowego (2 mmole; patrz przykład 1), 746 mg chlorowodorku (1 -adamantylometylo)-amidu L-asparaginianu Cp-III-rz.-butylowego (2 mmole) i 270 mg HOBt (2 mmole) w 20 ml dwumetyloformamidu dodaje się w temperaturze 0°C 0,26 ml N-etylomorfoliny (2 mmole) i 440 mg DCC (2 mmole). Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie szarżę pozostawia się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozprowadza się w roztworze wodorowęglanu sodowego, a warstwę wodną wytrząsa się z pentanolem. Warstwę organiczną wytrząsa się z roztworem wodorosiarczanu potasowego i z wodą. Następnie suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża. Pozostałość rozciera się z eterem etylowym, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Wydajność: 1,28 g (produkt surowego).
70d. (2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetylo-L-aspartylo-( 1-adamantylometylo)-amid
1,28 g chlorowodorku (l-adamantylometylo)-amidu (2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo) -fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetylo-L-asparginianu Cp-III-rz.-butylowego rozpuszcza się w mieszaninie 11,52 ml kwasu trójfluorooctowego, 1,28 ml wody i 1,28 ml dwumerkaptoetanu. Po upływie 1 godziny w temperaturze pokojowej zatęża się pod próżnią wytworzoną za pomocą strumieniowej pompki wodnej. Pozostałość rozciera się z eterem etylowym, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. W celu oczyszczenia substancję chromatografuje się na żelu Sephadex LH20 za pomocą mieszaniny kwasu octowego lodowatego, n-butanolu i wody. Frakcje z czystą substancją zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie wobec dodatku małej ilości kwasu octowego i liofilizuje.
Wydajność: 841,1 m; FAB-MS (M+H) + = 553.
Przykład71. Chlorowodorek (S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-acetyloamino)-3-fenylopropionianu etylowego
7la. (R)-2-amino-2-fenyloetanol g (920 mmoli) borowodorku litowego rozpuszcza się w 420 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Do całości mieszając wkrapla się 233,5 ml (1,84 mola) trójmetylochlorosilanu i następnie
180 906 porcjami w ciągu 4 godzin dodaje się 69,5 g (0,46 mola) (R)-fenyloglicyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu nocy w temperaturze pokojowej i zatęża pod próżnią. Pozostałość mieszając rozpuszcza się w 690 ml 20% wodnego roztworu wodorotlenku potasowego. Warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezowym i zatęża pod próżnią. Wydajność: 41,2 g (65,3%); FAB-MS (M+H) + = 138.
b. (R)-2-benzyloksykarbonyloamino-2-fenyloetanol
40,5 g (295 mmola) (R)-2-amino-2-fenyloetanolu rozpuszcza się w 385 ml absolutnego dwumetyloformamidu. Do całości mieszając w temperaturze 0°C dodaje się 73,5 g N-(benzyloksykarbonyloksy)sukcynimidu (295 mmoli) i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Łaźnię lodową usuwa się, a szarżę pozostawia się w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny zatęża się pod próżnią, a pozostałość następnie rozprowadza się w 500 ml octanu etylowego. Warstwę organiczną dwukrotnie przemywa się 10% roztworem wodnym kwasu cytrynowego i jednokrotnie wodą. Następnie suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża. Otrzymany krystaliczny produkt surowy (82,3 g) rozpuszcza się ponownie w octanie etylowym. Warstwę organiczną dwukrotnie przemywa się 10% roztworem wodnym kwasu cytrynowego i jednokrotnie wodą. Następnie przekrystalizowuje się z układu octan etylowy/eter naftowy. Wydajność: 74,6 g (93,3%); FAB-MS (M+H) + = 272.
Ic. 4-metylofenylosulfonian (R)-2-benzyloksykarbonyloamino-2-fenyloetylu
53,9 g (R)-2-benzyloksykarbonyloamino-2-fenyloetanolu (198,7 mmola) rozpuszcza się w mieszaninie 500 ml chlorku metylenu oraz 80,3 ml (993,5 mmola) pirydyny. Do całości mieszając w temperaturze 0°C dodaje się 45,5 g (238,4 mmola) chlorkup-toluenosulfonylu w 240 ml chlorku metylenu i miesza w ciągu 7 godzin w temperaturze pokojowej. Dodaje się dalsząporcję 11,36 g chlorku p-toluenosulfonylu (59,61 mmola). Całość miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 0°C. Szarń pozostawia się następnie w ciągu nocy w temperaturze pokojowej i zatęża pod próżnią. Pozostałość rozprowadza się w octanie etylowym. Warstwę organiczną przemywa się trzykrotnie 10% roztworem wodnym kwasu cytiynowego i dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezowym i zatęża pod próżnią. Pozostałość rozciera się z eterem etylowym, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem etylowym i suszy nad pięciotlenkiem dwufosforu. Wydajność: 60,9 g (72%). Ług macierzysty zatęża się, rozprowadza w układzie n-heptan/octan etylowy (6:4) i chromatografuje na żelu krzemionkowym. Wydajność: 3,5 g (4,2%). Łączna wydajność: 64,4 g (76,2%); FAB-MS (M+H)+ = 426.
7Id. (S)-3-benzyloksykarbonyloamino-3-fenylopropionitryl
60,5 g 4-metylofenylosulfonianu (R)-2-benzyloksykarbonyloamino-2-fenyloetylu (142,2 mmola) rozpuszcza się w 675 ml dwumetyloformamidu. Do całości dodaje się 13,9 g cyjanu potasowego (213,3 mmola), 5,64 g eteru 18-koronowego-6 (21,33 mmola) i 520 mg jodku potasowego (3,13 mmola) i miesza w ciągu 20 godzin w temperaturze 50°C. Roztwór reakcyjny wlewa się do 500 ml wody z lodem i następnie miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze 0°C. Całość odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a osad rozpuszcza się w octanie etylowym. Warstwę organiczną przemywa się trzykrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezowym i zatęża pod próżnią. Pozostałość rozciera z eterem etylowym, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa eterem etylowym i suszy nad pięciotlenkiem dwufosforu. Wydajność: 25,3 g (63,5%); FAB-MS (M+H)+ = 281.
71e. (S)-3-benzyloksykarbonyloamino-3-fenylopropionian etylowy g (S)-3-benzyloksykarbonyloamino-3-fenylopropionitrylu (53,51 mmola) przeprowadza się w stan zawiesiny w mieszaninie 110 ml absolutnego etanolu i 30 ml dioksanu. Mieszając i chłodząc w temperaturze 10- 15°C wprowadza się gazy HC1. Po krótkiej chwili tworzy się klarowny roztwór. Chłodząc wprowadza się dalsząporcję gazowego HC1, aż w cienkowarstewkowym chromatogramie nie stwierdzi się już substratu. Następnie w ciągu 15 minut przez roztwór reakcyjny wprowadza się azot, po czym zatęża się pod próżnią. Pozostałość zadaje się wodą aż do utrzymującego się zmętnienia. Całość miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej i następnie ekstrahuje warstwę wodną trzykrotnie octanem etylowym. Połączone warstwy organi
180 906 czne przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezowym i zatęża pod próżnią. Pozostałość rozprowadza się w układzie octan etylowy/eter naftowy (1:1) i chromatografuje nad żelem krzemionkowym. Wydajność: 10,55 g (60%); FAB-MS (M+H) + = 328.
f. Chlorowodorek (S)-3-amino-3-fenylopropionianu etylowego
10,29 g (S)-3-benzyloksykarbonyloamino-3-fenylopropionianu etylowego (31,44 mmola) rozpuszcza się w 125 ml etanolu i wobec autobiurety w warunkach dodawania 2N etanolowego roztworu-HCl przy pH=4 katalitycznie uwodornia się na układzie Pd/węgiel aktywny. Katalizator odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem poprzez ziemię okrzemkową, a przesącz zatęża się. Pozostałość rozciera się z eterem etylowym, odsącza się pod zmniejszonym ciśniniem, przemywa eterem etylowym i suszy nad pięciotlenkiem dwufosforu. Wydajność: 5,05 g (70%); FAB-MS (M+H)+ = 194.
Ig. Chlorowodorek (S)-3-(((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo)-4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-1 )-acetyloamino)-3-fenylopropionianu etylowego
Do roztworu 26,14 g chlorowodorku kwasu 2-((R,S)-4-(4-(aminoiminometylo)-fenylo) -4-metylo-2,5-dwuketoimidazolidynyło-l)-octowego (80 mmoli; przykład 1), 18,37 g chlorowodorku (S)-3-amino-3-fenylopropionianu etylowego (80 mmoli) i 10,8 g HOBt w 400 ml dwumetyloformamidu dodaje się w temperaturze 0°C 10,4 ml N-etylomorfoliny (80 mmoli) oraz 17,6 g DCC (80 mmoli). Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie szarżę pozostawia się w ciągu nocy, osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, a przesącz zatęża się. W celu oczyszczenia oleistą pozostałość (89 g) chromatografuje się na złożu Sephadex LH20 za pomocą mieszaniny kwasu octowego lodowatego, n-butanolu i wody. Frakcje z czystą substancją zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i liofilizuje. Wydajność: 35 g (94%); FAB-MS (M+H) + = 466.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze I, θ O RO
    W'CN-(B)b-(C)c-(N)d-(CH2)e-(CHCH2)g-D-(CH2)h-E(I)
    ZY w którym
    W oznacza grupę R*-A-C(R13) lub R'-A-CH=C;
    Y oznacza grupę karbonylową tiokarbonylową lub metylenową;
    Z oznacza grupę N(R°), atom tlenu, atom siarki lub grupę metylenową;
    A oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu (CrC6)-alkilenu, (C3-C7)-cykloalkilenu, fenylenu, fenyleno-(CrC6)-alkilu, (CrC6)-alkiłenofenylu, fenyleno-(C2-C6)-alkenylu albo dwuwartościowy rodnik nasyconego lub nienasyconego pierścienia 5- lub 6-członowego, który może zawierać 1 lub 2 atomy azotu i jedno- lub dwukrotnie być podstawiony przez (CrC6)-alkil lub przez podwójnie związany atom tlenu lub siarki;
    B oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu (CrC6)-alkilenu, (C2-C6)-alkenylenu, fenylenu, fenyleno-(C1-C3)-alkilu, (C^^j-alkilenofenylu;
    D oznacza grupę C(R2) (R3), N(R3) lub CH=C(R3);
    E oznacza tetrazolil, grupę (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 lub R10CO;
    R i R° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (CrC8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, ewentualnie podstawiony (C6-C)4)-aryl lub w części arylowej ewentualnie podstawiony (C^C^j-arylo-CCj-Cgj-alkil;
    R1 oznacza grupę X-NH-C(=NH)-(CH2)p lub X*-NH-(CH2)p, przy czym p może oznaczać liczbę całkowitą 0-3;
    X oznacza atom wodoru, (C]-C6)-alkil, (C]-C6)-alkilokarbonyl, (Ct-C6)-alkoksykarbonyl, (CpCigj-alkilokarbonyloksy-CCpCgj-alkoksykarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylokarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C]4)-aryloksykarbonyl, (C6-C14)-arylo-(Cj-C6)-alkoksykarbonyl, który może też być podstawiony w części arylowej, grupę (R8O)2P(O), grupę cyjanową hydroksylową (CrC6)-alkoksyłową (C6-C14)-arylo-(CrC6)-alkoksylową która może też być podstawiona w części arylowej, albo grupę aminową X1 ma jedno ze znaczeń symbolu X albo oznacza R'-NH-C(=N-R), przy czym R' i R niezależnie od siebie mają znaczenie symbolu X;
    R2 oznacza atom wodoru, (CrC8)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aiylo-(Cj-C8)-alkil lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R3 oznacza atom wodoru, (CpCgj-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl,. w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C2-C8)-alkenylokarbonyl, (C2-C8)-alkinylokarbonyl, pirydyl, grupę RnNH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14 lub CSNHR14;
    R4 oznacza atom wodoru lub (Ci-C28)-alkil, który ewentualnie jedno- lub wielokrotnie może być podstawiony jednakowymi lub różnymi rodnikami R4';
    R4' oznacza grupę hydroksylową hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- lub dwu-((CrC18)-alkilo)-aminokarbonyl, amino-(C2-C18)-alkiloaminokarbonyl, amino-(CrC3)alkilofenylo-(CrC3)-alkiloaminokarbonyl, (C1-C18)-alkilokarbonyloamino-(C1-C3)-alkilofenylo- (C 1-C3)-alkiloaminokarbonyl, (C [-C, 8)-alkilokarbonyloamino-(C2-C ] g)-alkiloaminokarbo
    180 906 nyl, (C6-Cl4)-arylo-(C]-C8)-alkoksykarbonyl, który może w części arylowej też być podstawiony, grupę aminową, merkapto, (CrCIg)-alkoksylową (CrC18)-alkoksykarbonyl, ewentualnie podstawiony (C3-C8)-cykloalkil, atom chlorowca, grupę nitrową, trójfluorometyl lub rodnik R5;
    R5 oznacza ewentualnie podstawiony (C6-C]4)-aryl, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(C1-Cg)-alkil, jedno- lub dwupierścieniowy 5-12 członowy rodnik heterocykliczny, który może być aromatyczny, częściowo uwodorniony lub całkowicie uwodorniony i który może zawierać jeden, dwa lub trzy heteroatomy z szeregu azotu, tlenu i siarki, rodnik R6 lub rodnik R6CO-, przy czym rodnik arylowy i niezależnie od tego rodnik heterocykliczny może być jedno- lub wielokrotnie podstawiony jednakowymi lub różnymi rodnikami z szeregu (CrC18)-alkilu, grupy (C]-C18)-alkoksylowej, atom chlorowca, grupy nitrowej, aminowej lub trójfluorometylowej;
    R6 oznacza grupę R7R8N, R7O lub R7S albo aminokwasowy łańcuch boczny, rodnik naturalnego lub nienaturalnego aminokwasu, iminokwasu, ewentualnie N-(C1-Cg)-alkiIowanego lub N-((C6-C14)-arylo-N-(C1-C8)-alkilowanego) azaaminokwasu lub dwupeptydu, który w części arylowej może być podstawiony i/lub w którym wiązanie peptydowe może być zredukowane do -NH-CH2- oraz oznacza ich estry i amidy, przy czym zamiast wolnych grup funkcyjnych może ewentualnie występować atom wodoru lub hydroksymetyl i/lub przy czym wolne grupy funkcyjne mogąbyć zabezpieczone zwykłymi w chemii peptydów grupami zabezpieczającymi;
    R7 oznacza atom wodoru, (C]-C18)-alkil, (C6-C14)-arylo-(C1-C8)-alkil, (C1-Clg)-alkilokarbonyl, (Cj-C^j-alkoksykarbonyl, (C6-C14)-arylokarbonyl, (C6-C14)-arylo-(C]-C18)-alkilokarbonyl lub (C6C14-arylo-(C]-C18)-aIkoksykarbonyl, przy czym grupy alkilowe ewentualnie mogą być podstawione grupą aminową i/lub przy czyn rodniki arylowe mogąbyć jedno- lub wielokrotnie, korzystnie jednokrotnie, podstawione przez jednakowe lub różne rodniki z szeregu (C]-C8)-alkilu, grupy (C]-Cg)-alkoksylowej, atomu chlorowca, grupy nitrowej, aminowej i trójfluorometylowej, lub oznacza rodnik naturalnego lub nienaturalnego aminokwasu, iminokwasu ewentualnie N-(CrC8)-alkilowanego lub N-((C6-C14)-arylo-N-(CrC8)-alkilowanego) azaaminokwasu lub dwupeptydu, który w części arylowej może być też podstawiony i/lub w którym wiązanie peptydowe może być zredukowane do -NH-CH2-;
    R8 oznacza atom wodoru, (Cj-C18)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, lub (C6-C14)-arylo-(C]-Cg)-alkil, który w części arylowej może być też podstawiony;
    R9 oznacza atom wodoru, aminokarbonyl, (CrC18)-alkiloaminokarbonyl, (C3-C8)-cykloaIkiloaminokarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryloaminokarbonyl, (C]-C18)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R10 oznacza grupę hydroksylową grupę (C1-C]8)-alkoksylową grupę (C6-C14)-arylo-(C ] -Cg)-alkoksylową która w części arylowej może też być podstawiona, ewentualnie podstawionągrupę (C6-C]4)-aryloksylową aminową albo jedno- lub dwu-((C]-Clg)-alkilo)-aminową
    R11 oznacza atom wodoru, (CrClg)-alkil, R12CO, ewentualnie podstawioną grupę (C6-C14)-arylo-S(O)2, (Cj-C^j-alkiło-ŚlO)^ w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkil lub grupę R9NHS (O)2;
    R12 oznacza atom wodoru, (CrC18)-alkil, (C2-Cg)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, ewentualanie podstawiony (C6-C14)-aryl, grupę (CrC18)-alkoksylową grupę (C6-C14)-arylo-(C,-Cg)-alkoksylową która w części alkilowej może też być podstawiona, ewentualnie podstawioną grupę (C6-Ci4)-aryloksylową aminową albo jedno- lub dwu-((CrC18)-alkilo)-aminową
    R13 oznacza atom wodoru, (CrC6)-alkil, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkil lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R14 oznacza atom wodom lub (Cj-C^-alkil, który ewentualnie może jedno- lub wielokrotnie być podstawiony jednakowymi lub różnymi rodnikami z szeregu grupy hydroksylowej, hydroksykarbonylu, aminokarbonylu, mono- lub dwu-((C1-C]8)-alkilo)-aminokaibonylu, amino- (C2-C18)-alkiloaminokarbonylu, amino-(C (-C3)-alkilofenylo-(C j -C3)-alkiloaminokarbonylu, (C ] -C j 8)-alkilokarbonylo-amino-(C1-C3)-alkilofenylo-(C1-C3)-alkiloaminokarbonylą (C1-Clg)-alkilokarbonyloammo-(C2-C|8)-alkiloaminokarbonylu, (C6-C14)-arylo-(C1-C8)-alkoksykarbonylu, który może w części arylowej też być
    180 906 podstawiony, grupy aminowej, merkapto, (C]-C18)-alkoksylowej, (C]-C18)-alkoksykarbonylu, ewentualnie podstawionego (C3-C8)-cykloalkilu, HOS(O)2-(C]-C3)-alkilu, R9NHS(O)2-(CI-C3)-alkilu, (R8O)2P(O)- (CrC3)-alkilu, tetrazolilo- (C]-C3)-alkilu, atomu chlorowca, grupy nitrowej, trójfluorometylu i rodnika R5; symbole b, c, d i f niezależnie od siebie mogą stanowić liczby 0 lub 1, lecz wszystkie nie mogą równocześnie stanowić liczby 0; symbole e, g i h niezależnie od siebie mogą stanowić liczbę całkowitą 0-6; przy czym ewentualnie podstawiony aryl bądź ewentualnie podstawiona część arylowa stanowią niepodstawiony aryl bądź niepodstawioną część arylowąalbo aryl bądź część arylową, które jednokrotnie, dwukrotnie lub trzykrotnie sąpodstawione jednakowymi lub różnymi rodnikami ze zbioru obejmującego (CrC8)-alkil, (CrC8)-alkoksyl, chlorowiec, grupę nitrową, aminową, trójfluorometyIową, hydroksylową, metylenodwuoksylową, cyjanową, hydroksykarbonylową, aminokarbonylową, (C1-C4)-alkoksykarbonylową, fenylową, fenoksylową, benzyloksylową, grupę (R8O)2P(O), grupę (R8O)2(O)-O- i grupę tetrazolilową, przy czym jednak, gdy równocześnie W stanowi grupę R’-A-CH lub R1-A-CH=C, D stanowi grupę N(R3), a symbole c, d i f stanowią liczbę 0, wówczas R3 nie może stanowić grupy COORa lub CONHRb, w której Ra stanowi metyl podstawiony rodnikiem 9-fluorenylowym a Rb stanowi metyl podstawiony rodnikiem fenylowym i grupą metoksykarbonylową, i przy czym, gdy równocześnie W stanowi grupę R*-A-CH lub grupę R'-A-CH=C, D stanowi grupę C(R2) (R3), R2 stanowi atom wodoru lub fenyl, a symbole e, f i g stanowią liczbę 0, wówczas R3 nie może stanowić atomu wodoru, grupy COOR4, CONHR4 lub CON(CH3)R4 lub, gdy też równocześnie Z stanowi grupę metylenową, nie może stanowić grupy CONHRC, gdzie R4 stanowi atom wodoru, niepodstawiony (Cj -C28)-alkil lub (C1-C28)-alkil jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony wyłącznie jednakowymi lub różnymi rodnikami R4' a Rc stanowi metyl podstawiony rodnikiem fenylowym i grupą aminokarbonyloaminosulfonylową;
    oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związki o pierścieniu heterocyklicznym i o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym
    W oznacza grupę R’-A-CH=C a w niej symbol A stanowi rodnik fenylenowy, albo W oznacza grupę R'-A-C(R13) a w niej symbol A stanowi dwuwartościowy rodnik z szeregu metylenu, etylenu, trójmetylenu, czterometylenu, cykloheksylenu, fenylenu, fenylenometylu;
    B oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu metylenu, etylenu, trójmetylenu, czterometylenu, winylenu, fenylenu;
    E oznacza grupę R9NHS(O)2 lub R10CO;
    R i R° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (CrC6)-alkil lub benzyl;
    R1 oznacza grupę X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH lub X-NH-CH2;
    X oznacza atom wodoru, (CrC6)-alkilokarbonyl, (C,-C6)-alkoksykarbonyl, (C[-C8)-alkilokarbonyloksy-(CrC6)-alkoksykarbonyl lub (C6-C14)-arylo-(C1-C6)-alkoksykarbonyl;
    R2 oznacza atom wodoru lub (CrC8)-alkil;
    R3 oznacza (CrC8)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, (C6-C14)-arylo-(C]-C8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, pirydyl, grupę RUNH, R4CO, COOR4, CONHR14 lub CSNHR14; a symbole e, g i h niezależnie od siebie oznaczają liczby całkowite 0-3.
  3. 3. Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze w I według zastrz. 1, w którym W oznacza grupę R'-A-C(R13), a R13 oznacza (CrC6)-alkil, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkil lub (C3-Cg)-cykloalkil.
  4. 4. Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, z którym R3 oznacza ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, grupę COOR4, grupę RUNH lub CONHR14, przy czym -NHR14 stanowi rodnik α-aminokwasu, jego ω-amino-(C2-C8)-alkiloamid lub jego ester (CrC8)-alkilowy lub jego ester (C6-C14)-arylo-(CrC4)-alkilowy i korzystnie R3 oznacza grupę CONHR14, gdzie -NHR14 stanowi rodnik a-aminokwasu, takiegojak walina, lizyna, fenyloglicyna, fenyloalanina lub tryptofan, albo ich estry (Ct-C8)-alkilowe lub ich estry (Ćg-C^-arylo-CCj-C^-alkilowe.
  5. 5. Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze I według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, z którym równocześnie W oznacza grupę R‘-A-C(R13);
    180 906
    Y oznacza grupę karbonylową;
    Z oznacza grupę N(R°);
    A oznacza rodnik 1,4-fenylenowy;
    B oznacza rodnik metylenowy;
    D oznacza grupę C(R2) (R3);
    E oznacza grupę R10CO;
    R i R° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub (C]-C4)-alkil, zwłaszcza atom wodoru, metyl lub etyl;
    R1 oznacza grupę H2N-C(=NH), H2N-C(-NH)-NH lub H2N-CH2;
    R2 oznacza atom wodoru,
    R3 oznacza grupę CONHR14;
    R10 oznacza grupę hydroksylową lub (C]-Cg)-alkoksylową, korzystnie grupę (C^CJ-alkoksylową,
    R13 oznacza (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub benzyl, zwłaszcza metyl;
    R14 oznacza metyl, który jest podstawiony fenylem i hydroksykarbonylem, albo oznacza metyl, który jest podstawiony fenylem i (C]-C8)-alkoksykarbonylem, korzystnie (CrC4)-alkoksykarbonylem; symbole b c i d oznaczają liczbę 1, symbole e, f i g oznaczają liczbę 0, a symbol h oznacza liczbę 1 lub 2, korzystnie liczbę 1.
  6. 6. Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, z którym równocześnie
    W oznacza grupę R*-A-C(R13);
    Y oznacza grupę karbonylową;
    Z oznacza grupę N(R°);
    A oznacza rodnik 1,4-fenylenowy;
    B oznacza rodnik metylenowy;
    D oznacza grupę C(R2) (R3);
    E oznacza grupę R,0CO;
    R i R° niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru lub (C]-C4)-alkil, zwłaszcza atom wodoru, metyl lub etyl;
    R1 oznacza grupę H2N-C(=NH), H2N-C(=NH)-NH lub H2N-CH2;
    R2 oznacza atom wodoru,
    R3 oznacza niepodstawiony rodnik fenylowy lub naftylowy, fenylowy lub naftylowy rodnik podstawiony przez 1,2 lub 3 jednakowe lub różne podstawniki z szeregu (C|-C4)-alkilu, grupy (Cj-CJ-alkoksylowej, hydroksylowej, chlorowca, trójfluorometylu, grupy nitrowej, metylenodwuoksylowej, hydroksykarbonylu, (CrC4)-alkoksykarbonylu, aminokarbonylu, grupy cyjanowej, fenylu, grupy fenoksylowej, i benzyloksylowej, oraz oznacza rodnik pirydylowy, rodnik (Ci-C4)-alkilowy, rodnik (C2-C4)-alkenylowy, rodnik (C2-C4)-alkinylowy lub rodnik (C5-C6)-cykloalkilowy a zwłaszcza R3 oznacza rodnik fenylowy;
    R10 oznacza grupę hydroksylową lub (CrC8)-alkoksylową, zwłaszcza grupę (CrC4)-alkoksylową, i korzystnie R10 oznacza rodnik z szeregu grupy hydroksylowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej i izopropoksylowej;
    R13 oznacza (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub benzyl, zwłaszcza metyl;
    symbole b c i d oznaczają liczbę 1, symbole e, fi goznaczają liczbę 0, a symbol h oznacza liczbę 1 lub 2, korzystnie liczbę 1.
  7. 7. Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze I według zastrz. 1 albo 2 albo 6, w którym równocześnie
    W oznacza grupę R*-A-C(R13);a R13 oznacza (Cj-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub benzyl, zwłaszcza metyl;
    Y oznacza grupę karbonylową;
    Z oznacza grupę NH;
    A oznacza rodnik 1,4-fenylenowy;
    R1 oznacza rodnik amino-iminometylowy;
    180 906
    B oznacza rodnik metylenowy;
    D oznacza grupę CH (fenyl);
    E oznacza hydroksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl lub izopropoksykarbonyl;
    R oznacza atom wodoru;
    symbole b, c, d i h oznaczają liczbę 1, symbole e, f i g oznaczają liczbę 0, i korzystnie na centrum chiralności w położeniu-4 pierścienia imidazolidynowego i na stanowiącym symbol D chiralnym atomie węgla każdorazowo występuje jednolita konfiguracja.
  8. 8. Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w którym równocześnie W oznacza grupę R'-A-C(CH3);
    Y oznacza grupę karbonylową
    Z oznacza grupę NH;
    A oznacza rodnik 1,4-fenylenowy;
    R1 oznacza rodnik amino-iminometylowy;
    B oznacza rodnik metylenowy;
    D oznacza grupę CH (fenyl);
    E oznacza hydroksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl lub izopropoksykarbonyl;
    R oznacza atom wodoru;
    symbole b, c, d i h oznaczają liczbę 1, symbole e, f i g oznaczają liczbę 0, i korzystnie na centrum chiralności w położeniu-4 pierścienia imidazolidynowego i na stanowiącym symbol D chiralnym atomie węgla każdorazowo występuje jednolita konfiguracja.
  9. 9. Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze I według zastrz. 8, w którym E oznacza hydroksykarbonyl, a na centrum chiralności w położeniu-4 pierścienia imidazolidynowego występuje konfiguracja-S, i na stanowiącym symbol D chiralnym atomie węgla występuje konfiguracja-S, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  10. 10. Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze I według zastrz. 8, w którym E oznacza hydroksykarbonyl, a na centrum chiralności w położeniu-4 pierścienia imidazolidynowego występuje konfiguracja-R, i na stanowiącym symbol D chiralnym atomie węgla występuje konfiguracja-S, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  11. 11. Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze I według zastrz. 8, w którym E oznacza etoksykarbonyl, a na centrum chiralności w położeniu-4 pierścienia imidazolidynowego występuje konfiguracja-S, i na stanowiącym symbol D chiralnym atomie węgla występuje konfiguracja-S, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  12. 12. Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze I według zastrz. 8, w którym E oznacza etoksykarbonyl, a na centrum chiralności w położeniu-4 pierścienia imidazolidynowego występuje konfiguracja-R, i na stanowiącym symbol D chiralnym atomie węgla występuje konfiguracja-S, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  13. 13. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I, w którym
    W oznacza grupę R^A-CiR13) lub R'-A-CH=C;
    Y oznacza grupę karbonylową tiokarbonylową lub metylenową
    Z oznacza grupę N(R°), atom tlenu, atom siarki lub grupę metylenową
    A oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu (CrC6)-alkilenu, (C3-C7)-cykloalkilenu, fenylenu, fenyleno-iC^Cgj-alkilu, (CrC6)-alkilenofenylu, fenyleno-(C2-C6)-alkenylu albo dwuwartościowy rodnik nasyconego lub nienasyconego pierścienia 5- lub 6-członowego, który może zawierać 1 lub 2 atomy azotu i jedno- lub dwukrotnie być podstawiony przez (C,-C6)-alkil lub przez podwójnie związany atom tlenu lub siarki;
    B oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu (CrC6)-alkilenu, (C2-C6)-alkenylenu, fenylenu, fenyleno-(C!-C3)-alkilu, (CrC3)-alkilenofenylu;
    D oznacza grupę C(R2) (R3), N(R3) lub CH=C(R3);
    E oznacza tetrazolil, grupę (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 lub R10CO;
    180 906
    R i R° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C]-C8)-alkil, (C3-Cg)-cykloalkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl lub w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkil;
    R1 oznacza grupę X-NH-C(=NH)-(CH2)p lub X'-NH-(CH2)p, przy czym p może oznaczać liczbę całkowitą0-3;
    X oznacza atom wodoru, (C]-C6)-alkil, (C]-C6)-alkilokarbonyl, (C]-C6)-alkoksykarbonyl, (C^C^j-alkilokarbonyloksy-CCpC^-alkoksykarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylokarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryloksykarbonyl, (Cg-C^j-arylo-fC^C j-alkoksykarbonyl, który może też być podstawiony w części arylowej, grupę (R8O)2P(O), grupę cyjanową, hydroksylową, (C!-C6)-alkoksylową, (C6-C14)-arylo-(C]-C6)-alkoksylową, która może też być podstawiona w części arylowej, albo grupę aminową; X1 ma jedno ze znaczeń symbolu X albo oznacza R'-NH-C(=N-R), przy czym R' i R’ niezależnie od siebie mają znaczenia symbolu X;
    R2 oznacza atom wodoru, (C]-C8)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(C1-C8)-alkil lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R3 oznacza atom wodoru, (CrC8)-alkił, ewentualnie podstawiony (C6-CI4)-aryl, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C^C^j-arylo-CCpC^-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C2-C8)-alkenylokarbonyl, (C2-C8)-alkinylokarbonyl, pirydyl, grupę RnNH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14 lub CSNHR14;
    R4 oznacza atom wodoru lub (Cj-C28)-alkil, który ewentualnie jedno- lub wielokrotnie może być podstawiony jednakowymi lub różnymi rodnikami R4';
    R4’ oznacza grupę hydroksylową, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- lub dwu-((C1-C18)-alkilo)-aminokarbonyl, amino-(C2-C18)-alkiloaminokarbonyl, amino-iCj-C^-alkilofenylo-(C j -C3)-alkiloaminokarbonyl, (C ] - C, 8)-alkilokarbonyloamino-(C , -C3)-alkilofenylo(C, -C3)-alkiloaminokarbonyl, (C (- C ] 8)-alkilokarbonyloamino-(C2-C j g)-alkiloaminokarbonyl, (C6-C14)-arylo-(C1-Cg)-alkoksykarbonyl, który może w części arylowej też być podstawiony, grupę aminową, merkapto, (C]-Clg)-alkoksylową, (C^C^j-alkoksykarbonyl, ewentualnie podstawiony (C3-C8)-cykloalkil, atom chlorowca, grupę nitrową, trójfluorometyl lub rodnik R5;
    R5 oznacza ewentualnie podstawiony (C6-C 14)-aryl, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(CrCg)-alkil, jedno- lub dwupierścieniowy 5-12 członowy rodnik heterocykliczny, który może być aromatyczny, częściowo uwodorniony lub całkowicie uwodorniony i który może zawierać jeden, dwa lub trzy heteroatomy z szeregu azotu, tlenu i siarki, rodnik R6 lub rodnik R6CO-, przy czym rodnik arylowy i niezależnie od tego rodnik heterocykliczny może być jedno- lub wielokrotnie podstawiony jednakowymi lub różnymi rodnikami z szeregu (C]-C18)-alkilu, grupy (C]-Clg)-alkoksylowej, atomu chlorowca, grupy nitrowej, aminowej lub trójfluorometylowej;
    R6 oznacza grupę R7R8N, R7O lub R7S albo aminokwasowy łańcuch boczny, rodnik naturalnego lub nienaturalnego aminokwasu, iminokwasu, ewentualnie N-(CrCg)-alkilowanego lub N-((C6-C14)-arylo-N-(C]-C8)-alkilowanego) azaaminokwasu lub dwupeptydu, który w części arylowej może być podstawiony i/lub, w którym wiązanie peptydowe może być zredukowane do -NH-CH2- oraz oznacza ich estry i amidy, przy czym zamiast wolnych grup funkcyjnych może ewentualnie występować atom wodoru lub hydroksymetyl i/lub przy czym wolne grupy funkcyjne mogą być zabezpieczone zwykłymi w chemii peptydów grupami zabezpieczającymi;
    R7 oznacza atom wodoru, (CrC18)-alkil, (C6-C|4)-arylo-(CrC8)-alkil, (C]-Ć18)-alkilokarbonyl, (CrC18)-alkoksykarbonyl, (C6-C14)-arylokarbonyl, (C6-C14)-arylo-(C]-C18)-alkilokarbonyl lub (C6-C14)-arylo-(C1-C18)-alkoksykarbonyl, przy czym grupy alkilowe ewentualnie mogą być podstawione grupą aminową i/lub przy czym rodniki arylowe mogą być jedno- lub wielokrotnie, korzystnie jednokrotnie, podstawione przez jednakowe lub różne rodniki z szeregu (Cj-C8)-alkilu, grupy (C]-Cg)-alkoksylowej, atomu chlorowca, grupy nitrowej, aminowej i trójfluorometylowej, lub oznacza rodnik naturalnego lub nienaturalnego aminokwasu, iminokwasu, ewentualnie N-(C|-C8)-alkilowanego lub N-((C6-C14)-arylo-N-(C]-C8)-alkilowanego) azaa
    180 906 minokwasu lub dwupeptydu, który w części arylowej może być też podstawiony i/lub w którym wiązanie peptydowe może być zredukowane do -NH-CH2-;
    R8 oznacza atom wodoru, (CrC18)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, lub (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkil, który w części arylowej może być też podstawiony;
    R9 oznacza atom wodoru, aminokarbonyl, (C[-C18)-alkiloaminokarbonyI, (C3-C8)-cykloaIkiloaminokarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-Ć14)-aryloaminokarbonyl, (Cj-C^j-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R10 oznacza grupę hydroksylową, grupę (C[-C18)-alkoksylową grupę (C6-C14)-arylo-(C j-C8)-alkoksylową która w części arylowej może też być podstawiona, ewentualnie podstawionągrupę (C6-C14)-aryloksylową aminowąalbojedno- lub dwu-((C1-C18)-alkilo)-aminową
    R11 oznacza atom wodoru, (CrC18)-alkil, R12CO, ewentualnie podstawioną grupę (C6-C14)-arylo-S(O)2, (CrC18)-alkilo-S(O)2, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C!4)-arylo-(CrC8)-alkil lub grupę R9NHS (O)2;
    R12 oznacza atom wodoru, (CrC18)-alkil, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, grupę (C1-C18)-alkoksylową grupę (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkoksylową która w części alkilowej może też być podstawiona, ewentualnie podstawioną grupę (C6-CI4)-aryloksylową aminowąalbojedno- lub dwu-((C]-C18)-alkilo)-aminową
    R13 oznacza atom wodoru, (CrC6)-alkil, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkil lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R14 oznacza atom wodoru lub (C1-C28)-alkil, który ewentualnie może jedno- lub wielokrotnie być podstawiony jednakowymi lub różnymi rodnikami z szeregu grupy hydroksylowej, hydroksykarbonylu, aminokarbonylu, mono- lub dwu-((C1-C18)-alkilo)-aminokarbonylu, amino(C2-C , 8)-alkiloaminokarbonylu, amino-(C ] -C3)-alkilofenylo-(C ] -C3)-alkiloaminokarbonylu, (C1-C18)-alkilokarbonylo-amino-(C1-C3)-alkilofenylo-(C1-C3)-alkiloaminokarbonylu, (C1-C18)-alkilokarbonyloamino-(C2-C18)-alkiloaminokarbonylu, (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkoksykarbonylu, który może w części arylowej też być podstawiony, grupy aminowej, merkapto, (CrC18)-alkoksylowej, (CrC18)-alkoksykarbonylu, ewentualnie podstawionego (C3-C8)-cykloalkilu, HOS(O)2-(C1-C3)-alkilu, R^SCO^-CCpCy-alkilu, (R8O)2P(O)- (CrC3)-alkilu, tetrazolilo -(C]-C3)-alkilu, atomu chlorowca, grupy nitrowej, trójfluorometylu i rodnika R5; symbole b, c, d i f niezależnie od siebie mogą stanowić liczby 0 lub 1, lecz wszystkie nie mogą równocześnie stanowić liczby 0; symbole e, g i h niezależnie od siebie mogą stanowić liczbę całkowitą 0-6; przy czym ewentualnie podstawiony aryl bądź ewentualnie podstawiona część arylowa stanowiąniepodstawiony aryl bądź niepodstawioną część arylowąalbo aryl bądź część ary Iową, które jednokrotnie, dwukrotnie lub trzykrotnie są podstawione jednakowymi lub różnymi rodnikami ze zbioru obejmującego (CrC8)-alkil, (CrC8)-alkoksyl, chlorowiec, grupę nitrową aminową trój fluorometylową hydroksylową metylenodwuoksylową cyjanową hydroksykarbonylową aminokarbonylową (CrC4)-alkoksykarbonylową fenylową fenoksylową benzyloksylową grupę (R8O)2P(O), grupę (R8O)2P(O)-O- i grupę tetrazolilo wą przy czym jednak, gdy równocześnie W stanowi grupę R'-A-CH lub R'-A-CH=C, D stanowi grupę N(R3), a symbole c, d i f stanowią liczbę 0, wówczas R3 nie może stanowić grupy COORa lub CONHRb, w której Ra stanowi metyl podstawiony rodnikiem 9-fluorenylowym a Rb stanowi metyl podstawiony rodnikiem fenylowym i grupą metoksykarbonylową i przy czym, gdy równocześnie W stanowi grupę R'-A-CH lub grupę R'-A-CH=C, D stanowi grupę C(R2) (R3), R2 stanowi atom wodoru lub fenyl, a symbole e, f i g stanowią liczbę 0, wówczas R3 nie może stanowić atomu wodoru, grupy COOR4, CONHR4 lub CON(CH3)R4 lub, gdy też równocześnie Z stanowi grupę metylenową nie może stanowić grupy CONHRC, gdzie R4 stanowi atom wodoru, niepodstawiony (C]-C28)-alkil lub (C!-C28)-alkil jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony wyłącznie jednakowymi lub różnymi rodnikami R4’ a Rc stanowi metyl podstawiony rodnikiem fenylowym i grupą aminokarbonyloaminosulfonylową oraz ich soli, znamienny tym, że prowadzi się fragmentową reakcję kondensacji związku o ogólnym wzorze II
    180 906
    WxCN-(B)b-G(II)
    ZY ze związkiem o ogólnym wzorze ΓΠ,
    H-iN)d-(CH2)e-(C)f-(CH2)g-D-(CH2)h-E<
    przy czym
    W, Y, Z, B, D, E i R oraz b, d, e, f, g i h mają wyżej podane znaczenia, a G oznacza hydroksykarbonyl, (C1-C6)-alkoksykarbonyl, zaktywowaną pochodną kwasu karboksylowego, taką jak chlorek kwasowy, ester aktywny lub bezwodnik mieszany, lub oznacza grupę izocyjanato.
  14. 14. Preparat farmaceutyczny, zawierający farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i dodatki oraz substancję czynną znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I, w którym W oznacza grupę R1-A-C(R13) lub R'-A-CH=C;
    Y oznacza grupę karbonylową tiokarbonylową lub metylenową
    Z oznacza grupę N(R°), atom tlenu, atom siarki lub grupę metylenową
    A oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu (CpC^-alkilenu, (C3-C7)-cykloalkilenu, fenylenu, fenyleno-(CrC6)-alkilu, (Cj-C^-alkilenofenylu, fenyleno-(C2-C6)-alkenylu albo dwuwartościowy rodnik nasyconego lub nienasyconego pierścienia 5- lub 6-członowego, który może zawierać 1 lub 2 atomy azotu i jedno- lub dwukrotnie być podstawiony przez (CpCJ-alkil lub przez podwójnie związany atom tlenu lub siarki;
    B oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu (CrC6)-alkilenu, (C2-C6)-alkenylenu, fenylenu, fenyleno-(C]-C3)-alkilu, (C]-C3)-alkilenofenylu;
    D oznacza grupę C(R2) (R3), N(R3) lub CH=C(R3);
    E oznacza tetrazolil, grupę (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 lub R10CO;
    R i R° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C]-C8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, ewentualnie podstawiony (C6-CI4)-aryl lub w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C 14)-arylo-(C] -C8)-alkil;
    R1 oznacza grupę X-NH-C(=NH)-(CH2)p lub X'-NH-(CH2)p, przy czym p może oznaczać liczbę całkowitą 0-3;
    X oznacza atom wodoru, (C]-C6)-alkil, (CrC6)-alkilokarbonyl, (CrC6)-alkoksykarbonyl, (C1-Cls)-alkilokarbonyloksy-(C1-C6)-alkoksykarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylokarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryloksykarbonyl, (C6-C14)-arylo-(CrC6)-alkoksykarbonyl, który może też być podstawiony w części arylowej, grupę (R8O)2P(O), grupę cyjanową hydroksylową (CrC6)-alkoksylową (C6-C14)-arylo-(CrC6)-alkoksylową która może też być podstawiona w części arylowej, albo grupę aminową ‘
    X1 ma jedno ze znaczeń symbolu X albo oznacza R-NH-C^N-R), przy czym R' i R niezależnie od siebie mają znaczenia symbolu X;
    R2 oznacza atom wodoru, (C]-C8)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkil lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R3 oznacza atom wodoru, (CpC^-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, (C2-C8)-alkenylokarbonyl, (C2-C8)-alkinylokarbonyl, pirydyl, grupę RnNH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R14, CONHR14 lub CSNHR14;
    R4 oznacza atom wodoru lub (Cj-C^j-alkil, który ewentualnie jedno- lub wielokrotnie może być podstawiony jednakowymi łub różnymi rodnikami R4';
    R4' oznacza grupę hydroksylową hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, mono- lub dwu-((C1-C18)-alkilo)-aminokarbonyl, amino-(C2-Ci8)-alkiloaminokarbonyl, amino-(C1-C3)-alkilofenylo-(C1-C3)-alkiloaminokarbonyl, (CrC] 8)-alłdlokarbonyloamino-(CrC3)-alkilofenylo
    180 906 (C1-C3)-alkiloaminokarbonyl, (CrCi8)-alkilokarbonyloamino-(C2-C18)-alkiloaminokarbonyl, (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkoksykarbonyl, który może w części arylowej też być podstawiony, grupę aminową, merkapto, (CrC18)-alkoksylową (Cj-iJJ-alkoksykarbonyl, ewentualnie podstawiony (C3-C8)-cykloalkil, atom chlorowca, grupę nitrową trójfluorometyl lub rodnik R5;
    R5 oznacza ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl,. w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkil, jedno- lub dwupierścieniowy 5-12 członowy rodnikheterocykliczny, który może być aromatyczny, częściowo uwodorniony lub całkowicie uwodorniony i który może zawierać jeden, dwa lub trzy heteroatomy z szeregu azotu, tlenu i siarki, rodnik R6 lub rodnik R6CO-, przy czym rodnik arylowy i niezależnie od tego rodnik heterocykliczny może być jedno- lub wielokrotnie podstawiony jednakowymi lub różnymi rodnikami z szeregu (CrC18)-alkilu, grupy (C,-C18)-alkoksylowej, atomu chlorowca, grupy nitrowej, aminowej lub trójfluorometylowej;
    R6 oznacza grupę R7R8N, R7O lub R7S albo aminokwasowy łańcuch boczny, rodnik naturalnego lub nienaturalnego aminokwasu, iminokwasu, ewentualnie N-(CrC8)-alkilowanego lub N-((C6-C14)-arylo-N-(C]-C8)-alkilowanego) azaaminokwasu lub dwupeptydu, który w części arylowej może być podstawiony i/lub, w którym wiązanie peptydowe może być zredukowane do -NH-CH2- oraz oznacza ich estry i amidy, przy czym zamiast wolnych grup funkcyjnych może ewentualnei występować atom wodoru lub hydroksymetyl i/lub przy czym wolne grupy funkcyjne mogąbyć zabezpieczone zwykłymi w chemii peptydów grupami zabezpieczającymi;
    R7 oznacza atom wodoru, (Cj-C18)-alkil, (C^Ć^-aryloJCpCJ-alkil, (C|-C18)-alkilokarbonyl, (CrC18)-alkoksykarbonyl, (C6-C14)-arylokarbonyl, (C6-C14)-arylo-(C1-C18)-alkilokarbonyl lub (C6-C14)-arylo-(C]-C18)-alkoksykarbonyl, przy czym grupy alkilowe ewentualnie mogą być podstawione grupą aminowąi/lub przy czym rodniki arylowe mogąbyć jedno- lub wielokrotnie, korzystnie jednokrotnie, podstawione przez jednakowe lub różne rodniki z szeregu (CrC8)-alkilu, grupy (CrC8)-alkoksylowej, atomu-chlorowca, grupy nitrowej, aminowej i trójfluorometylowej, lub oznacza rodnik naturalnego lub nienaturalnego aminokwasu, iminokwasu, ewentualnie N-(CrCg)-alkilowanego lub N-((C6-C]4)-arylo-N-(C]-C8)-alkilowanego) azaaminokwasu lub dwupeptydu, który w części arylowej może być też podstawiony i/lub w którym wiązanie peptydowe może być zredukowane do -NH-CH2-;
    R8 oznacza atom wodoru, (C(-C18)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, lub (C6-C14)-arylo-(Cj-C8)-alkil, który w części arylowej może być też podstawiony;
    R9 oznacza atom wodoru, aminokarbonyl, (C1-C18)-alkiloaminokarbonyl, (C3-C8)-cykloaIkiloaminokarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-Ci4)-aryloaminokarbonyl, (CrC18)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R10 oznacza grupę hydroksylową grupę (C]-C18)-alkoksylową grupę (C6-C14)-arylo-(Cj -C8)-alkoksylową która w części arylowej może też być podstawiona, ewentualnie podstawioną grupę (C6-C14)-aryloksylową aminową albojedno- lub dwu-tyCj-CjJ-alkiloj-aminową
    R11 oznacza atom wodoru, (C]-C18)-alkil, R12CO, ewentualnie podstawioną grupę (C6-C14)-arylo-S(O)2, (CrC18)-alkilo-S(O)2, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(C1-C8)-alkil lub grupę R^HS (O)2;
    R12 oznacza atom wodoru, (CrC18)-alkil, (C2-C8)-alkenyl, (C2-C8)-alkinyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, grupę (CrCI8)-alkoksylową grupę (C6-C14)-arylo-(C1-C8)-alkoksylową która w części alkilowej może też być podstawiona, ewentualnie podstawioną grupę (C6-C14)-aryloksylową aminowąalbojedno- lub dwu-((CrC|8)-alkilo)-aminową
    R13 oznacza atom wodoru, (Cj-CJ-alkil, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkil lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R14 oznacza atom wodoru lub (C]-C28)-alkil, który ewentualnie może jedno- lub wielokrotnie być podstawiony jednakowymi lub różnymi rodnikami z szeregu grupy hydroksylowej, hydroksykarbonylu, aminokarbonylu, mono- lub dwu-((C1-CI8)-alkilo)-aminokarbonylu, amino(C2-C]8)-ałkiloaminokarbonylu, amino-(C|-C3)-alkilofenylo-(C]-C3)-alkiloaminokarbonylu, (C1-C18)-alkilokarbonylo-amino-(C1-C3)-alkilofenylo-(C1-C3)-alkiIoaminokarbonylu, (C| -C]8)-alkilokarbonyloamino-(C2-C]8)-alkiloaininokarbonylu, (C6-C14)-arylo-(Ct-C8)-alkoksy
    180 906 karbonylu, który może w części arylowej też być podstawiony, grupy aminowej, merkapto, (CrC18)-alkoksylowej, (CrCI8)-alkoksykarbonylu, ewentualnie podstawionego (C3-C8)-cykloalkilu, HOS(O)2-(CrC3)-alkilu, R9NHS(O)2-(C1-C3)-alkilu, (R8O)2P(O)- (CrC3)-alkilu, tetrazolilo-(C,-C3)-alkilu, atomu chlorowca, grupy nitrowej, trójfluorometylu i rodnika R5; symbole b, c, d i f niezależnie od siebie mogą stanowić liczby 0 lub 1, lecz wszystkie nie mogą równocześnie stanowić liczby 0; symbole e, g i h niezależnie od siebie mogą stanowić liczbę całkowitą 0-6; przy czym ewentualnie podstawiony aryl bądź ewentualnie podstawiona część arylowa stanowią niepodstawiony aryl bądź niepodstawioną część arylową albo aryl bądź część arylową, które jednokrotnie, dwukrotnie lub trzykrotnie sąpodstawione jednakowymi lub różnymi rodnikami ze zbioru obejmującego (C1-C8)-alkil, (CpC^-alkoksyl, chlorowiec, grupę nitrową, aminową, trójfluorometylową, hydroksylową, metylenodwuoksylową, cyjanową, hydroksykarbonylową, aminokarbonylową, (CrC4)-alkoksykarbonylową, fenylową, fenoksylową, benzyloksylową, grupę (R8O)2P(O), grupę (R8O)2(O)-O- i grupę tetrazolilową, przy czym jednak, gdy równocześnie W stanowi grupę R*-A-CH lub R1-A-CH=C, D stanowi grupę N(R3), a symbole c, d i f stanowią liczbę 0, wówczas R3 nie może stanowić grupy COORa lub CONHRb, w której Ra stanowi metyl podstawiony rodnikiem 9-fluorenylowym a Rb stanowi metyl podstawiony rodnikiem fenylowym i grupąmetoksykarbonylową, i przy czym, gdy równocześnie W stanowi grupę R'-A-CH lub grupę R*-A-CH=C, D stanowi grupę C(R2) (R3), R2 stanowi atom wodoru lub fenyl, a symbole e, f i g stanowią liczbę 0, wówczas R3 nie może stanowić atomu wodoru, grupy COOR4, CONHR4 lub CON(CH3)R4 lub, gdy też równocześnie Z stanowi grupę metylenową, nie może stanowić grupy CONHRC, gdzie R4 stanowi atom wodoru, niepodstawiony (C]-C28)-alkil lub (C1-C28)-alkil jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony wyłącznie jednakowymi lub różnymi rodnikami R4’ a Rc stanowi metyl podstawiony rodnikiem fenylowym i grupą aminokarbonyloaminosulfonylową; lub jego fozjologicznie dopuszczalną sól.
  15. 15. Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze I,
    O
    II o R o w' 'N-(B)b-(C)c-(N)tr(CH2)e-(C)f-(CH2)g-D-(CH2)h-E ™
    Z---Y w którym
    W oznacza grupę R'-A-C(R13) lub R'-A-CH=C;
    Y oznacza grupę karbonylową, tiokarbonylową, lub metylenową;
    Z oznacza grupę N(R°), atom tlenu, atom siarki lub grupę metylenową;
    A oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu (CrC6)-aIkilenu, (C3-C7)-cykloałkilenu, fenylenu, fenyleno-(C,-C6)-alkilu, (CrC6)-alkilenofenylu, fenyleno-(C2-C6)-alkenylu albo dwuwartościowy rodnik nasyconego lub nienasyconego pierścienia 5- lub 6-członowego, który może zawierać 1 lub 2 atomy azotu i jedno- lub dwukrotnie być podstawiony przez (C|-C6)-alkil lub przez podwójnie związany atom tlenu lub siarki;
    B oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu (C]-C6)-alkilenu, (C2-C6)-alkenylenu, fenylenu, fenyleno-(CrC3)-alkilu, (CrC3)-alkilenofenylu;
    D oznacza grupę C(R2) (R3), N(R3) lub CH=C(R3);
    E oznacza tetrazolil, grupę (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 lub R10CO;
    R i R° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C]-C8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl lub w części arylowej ewentualnie podstawiony (ą-Cuj-arylo-Cą-ąj-alk^
    R1 oznacza grupę X-NH-C(=NH)-(CH2)p lub X*-NH-(CH2)p, przy czym p może oznaczać liczbę całkowitą 0-3;
    X oznacza atom wodoru, (ĆrC6)-alkil, (C]-C6)-alkilokarbonyl, (Cj-C6)-alkoksykarbonyl, (CpC^j-alkilokarbonyloksy-iC^C^-alkoksykarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-ary12
    180 906 lokarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryloksykarbonyl, (C6-C]4)-arylo-(CrC6)-alkoksykarbonyl, który może też być podstawiony w części arylowej, grupę (R8O)2P(O), grupę cyjanową, hydroksylową, (C]-C6)-alkoksylową (C6-C]4)-arylo-(C1-C6)-alkoksylową która może też być podstawiona w części arylowej, albo grupę aminową; X1 ma jedno ze znaczeń symbolu X albo oznacza R'-NH-C(=N-R), przy czym R' i R niezależnie od siebie mają znaczenia symbolu X;
    R2 oznacza atom wodoru, (C]-C8)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, w części arylowej ewentualnie podstawiony (Cg-C^j-arylo-^^Cgj-alkil lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R3 oznacza grupę COOR15, CON(CH3)R15 lub CONHR15;
    R8 oznacza atom wodoru, (CrC18)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, lub (Cg-Cj^-arylo-CC^Cgj-alkil, który w części arylowej może być też podstawiony;
    R9 oznacza atom wodoru, aminokarbonyl, (C]-C18)-alkiloaminokarbonyl, (C3-C8)-cykloaIkiloaminokarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryloaminokarbonyl, (CrC18)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R10 oznacza grupę hydroksylową, grupę (CrC18)-alkoksylową grupę (C6-C14)-arylo-(C [ -C8)-alkoksylową która w części arylowej może też być podstawiona, ewentualnie podstawionągrupę (C6-C14)-aryloksylową aminową albo jedno- lub dwu-((C]-C18)-alkilo)-aminową
    R13 oznacza atom wodoru, (CrC6)-alkil, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-CI4)-arylo-(CrC8)-alkil lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R15 oznacza R16-(C]C6)-alkil lub rodnik R16;
    R16 oznacza 6-24 członowy rodnik dwupierścieniowy lub trójpierścieniowy, który jest nasycony lub częściowo nienasycony i który może zawierać 1-4 jednakowe lub różne heteroatomy z szeregu azotu, tlenu i siarki, oraz który może też być podstawiony jednym lub wieloma jednakowymi lub różnymi podstawnikami z szeregu (C]-C4)-alkilu i grupy keto;
    symbole b, c, d i f niezależnie od siebie mogą stanowić liczby 0 lub 1, lecz wszystkie nie mogą równocześnie stanowić liczby 0; symbole e, g i h niezależnie od siebie mogą stanowić liczbę całkowitą 0-6; przy czym ewentualnie podstawiony aryl bądź ewentualnie podstawiona część arylowa stanowią niepodstawiony aryl bądź niepodstawioną część arylowąalbo aryl bądź część arylową które jednokrotnie, dwukrotnie lub trzykrotnie są podstawione jednakowymi lub różnymi rodnikami ze zbioru obejmującego (CrC8)-alkil, (C!-C8)-alkoksyl, chlorowiec, grupę nitrową, aminową trójfluorometyIową hydroksylową metylenodwuoksyIową cyjanową hydroksykarbonylową aminokarbonylową (C[-C4)-alkoksykarbonylową fenylową fenoksylową benzyloksylową grupę (R8O)2P(O), grupę (R8O)2(O)-O- i grupę tetrazolilową oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
  16. 16. Związki o pierścieniu heterocyklicznym i o ogólnym wzorze I według zastrz. 15, w którym;
    W oznacza grupę R1 -A-CH=C a w niej symbol A stanowi rodnik fenylenowy, albo W oznacza grupę R’-A-C(R13) a w niej symbol A stanowi dwuwartościowy rodnik z szeregu metylenu, etylenu, trójmetylenu, czterometylenu, cykloheksylenu, fenylenu, fenylenometylu;
    B oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu metylenu, etylenu, trójmetylenu, czterometylenu, winylenu, fenylenu;
    E oznacza grupę R9NHS(O)2 lub R*°CO;
    R i R° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (CrC6)-alkil lub benzyl;
    R1 oznacza grupę X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH lub X-NH-CH2;
    X oznacza atom wodoru, (CrC6)-alkilokarbonyl, (C[-C6)-alkoksykarbonyl, (C]-C8)-alkilokarbonyloksy-(C j -C6)-alkoksykarbonyl lub (C6-C j4)-arylo-(C j -C6)-alkoksykarbony 1;
    R2 oznacza atom wodoru lub (C^Cgj-alkil;
    R3 oznacza grupę CSNHR14, COOR15 lub CONHR15;
    a symbole e, g i h niezależnie od siebie oznaczają liczby całkowite 0-3.
  17. 17. Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze I według zastrz. 15, w którym W oznacza grupę R*-A-C(R13), a R13 oznacza (CrC6)-alkil, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-Ć14)-aryIo-(C]-C8)-alkil lub (C3-C8)-cykloalkil.
    180 906
  18. 18. Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze I według zastrz. 15, w którym W oznacza grupę R'-A-CH=C a w niej symbol A stanowi rodnik fenylenowy, albo W oznacza grupę R'-A-C(R13) a w niej symbol A stanowi dwuwartościowy rodnik z szeregu metylenu, etylenu, trójmetylenu, czterometylenu, cykloheksylenu, fenylenu, fenylenometylu;
    B oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu metylenu, etylenu, trójmetylenu, czterometylenu, winylenu, fenylenu;
    E oznacza grupę Rl0CO;
    R i R° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, lub (C]-C6)-alkil;
    R1 oznacza grupę X-NH-C(=NH), X-NH-C(=NX)-NH lub X-NH-CH2;
    X oznacza atom wodoru, (Cj-CJ-alkilokarbonyl, (CpCJ-alkoksykarbonyl, (CrCg)-alkilokarbonyloksy-CCpCJ-alkoksykarbonyl lub (Cg-C^j-arylo-fCpCJ-alkoksykarbonyl;
    R2 oznacza atom wodoru lub (C rC8)-alkil;
    R3 oznacza grupę CONHR15
    R15 oznacza R16-(CrC6)-alkil lub rodnik R16, przy czym R16 oznacza 7-12 członowy zmostkowany rodnik dwupierścieniowy lub trójpierścieniowy, który jest nasycony lub częściowo nienasycony i który może zawierać 1 -4 jednakowe lub różne heteroatomy z szeregu azotu, tlenu i siarki, oraz który może też być podstawiony jednym lub wieloma jednakowymi lub różnymi podstawnikami z szeregu (C, -C4)-alkilu i grupy keto, a zwłaszcza R15 oznacza rodnik adamantylowy lub adamantylometylowy;
    symbole e, g i h niezależnie od siebie oznaczają liczby całkowite 0-3, a symbole b, c i d oznaczają liczbę 1.
  19. 19. Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu i o ogólnym wzorze I według zastrz. 15 albo 16, albo 17, albo 18, w którym równocześnie W oznacza grupę R]-A-C(R13);
    Y oznacza grupę karbonylową;
    Z oznacza grupę N(R°);
    A oznacza rodnik 1,4-fenylenowy;
    B oznacza rodnik metylenowy;
    D oznacza grupę C(R2) (R3);
    E oznacza grupę R10CO;
    R i R° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub (CrC4)-alkil, zwłaszcza atom wodoru, metyl lub etyl;
    R1 oznacza grupę H2N-C(=NH), H2N-C(-NH)-NH lub H2N-CH2;
    R2 oznacza atom wodoru,
    R3 oznacza grupę CONHR15;
    R10 oznacza grupę hydroksylową lub (CrC8)-alkoksylową korzystnie grupę (C]-C4)-alkoksylową,
    R13 oznacza (Cj-C6)-alkil, (C3-C7)-cykloalkil lub benzyl, zwłaszcza metyl;
    R15 oznacza rodnik adamantylowy lub adamantylometylowy;
    symbole b, c i d oznaczają liczbę 1, symbole e, f i g oznaczają liczbę 0, a symbol h oznacza liczbę 1 łub 2, korzystnie liczbę 1.
  20. 20. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I, w którym:
    W oznacza grupę R‘-A-C(R13) lub R’-A-CH=C;
    Y oznacza grupę karbonylową tiokarbonylową lub metylenową;
    Z oznacza grupę N(R°), atom tlenu, atom siarki lub grupę metylenową;
    A oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu (CrC6)-alkilenu, (C3-C7)-cykloalkilenu, fenylenu, fenyleno-ęCpCJ-alkilu, (Cj-CJ-alkilenofenylu, fenyleno-(C2-C6)-alkenylu albo dwuwartościowy rodnik nasyconego lub nienasyconego pierścienia 5- lub 6-członowego, który może zawierać 1 lub 2 atomy azotu i jedno- lub dwukrotnie być podstawiony przez (CrC6)-alkil lub przez podwójnie związany atom tlenu lub siarki;
    B oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu (CrC6)-alkilenu, (C2-C6)-alkenylenu, fenylenu, fenyleno-(C]-C3)-alkilu, (C]-C3)-alkilenofenylu;
    180 906
    D oznacza grupę C(R2) (R3), N(R3) lub CH=C(R3);
    E oznacza tetrazolil, grupę (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 lub R,0CO;
    R i R° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (C]-C8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl lub w części arylowej ewentualnie podstawiony (ą-Cnj-arylo-CC^C^-alkil;
    R' oznacza grupę X-NH-C(=NH)-(CH2)p lub Χ’-ΝΗ-^Η^ρ, przy czym p może oznaczać liczbę całkowitą 0-3;
    X oznacza atom wodoru, (C]-C6)-alkil, (C]-C6)-alkilokarbonyl, (Cj-C^-alkoksykarbonyl, (C^C^j-alkilokarbonyloksy-CCi-Cgj-alkoksykarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylokarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryloksykarbonyl, (C6-C14)-arylo-(C]-C6)-alkoksykarbonyl, który może też być podstawiony w części arylowej, grupę (R8O)2P(O), grupę cyjanową hydroksylową (C|-C6)-alkoksylową (C6-C14)-arylo-(CrC6)-alkoksylową która może też być podstawiona w części arylowej, albo grupę aminową X1 ma jedno ze znaczeń symbolu X albo oznacza R'-NH-C(=N-R), przy czym R' i R niezależnie od siebie mają znaczenia symbolu X;
    R2 oznacza atom wodoru, (C j-C8)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arjdo-(C1-C8)-alkil lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R3 oznacza grupę COOR15, CON(CH3)R15 lub CONHR15;
    R8 oznacza atom wodoru, (CpC^j-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, lub (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkil, który w części arylowej może być też podstawiony;
    R9 oznacza atom wodoru, aminokarbonyl, (C^C^j-alkiloaminokarbonyl, (C3-C8)-cykloaIkiloaminokarbonyl, ewentualnie podstawiony (Ć6-C14)-aryloaminokarbonyl, (CrC18)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R10 oznacza grupę hydroksylową grupę (C]-Cl8)-alkoksylową grupę (C6-C14)-arylo-(CrC8)-alkoksylową która w części arylowej może też być podstawiona, ewentaulnie podstawionągrupę (C6-C14)-aryloksylową aminowąalbojedno- lub dwu-((C|-C18)-alkilo)-aminową
    R13 oznacza atom wodoru, (C]-C6)-alkil, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-CI4)-arylo-(CrC8)-alkil lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R15 oznacza R16-(C]-C6)-alkil lub rodnik R.16;
    R16 oznacza 6-24 członowy rodnik dwupierścieniowy lub trójpierścieniowy, który jest nasycony lub częściowo nienasycony i który może zawierać 1-4 jednakowe lub różne heteroatomy z szeregu azotu, tlenu i siarki, oraz który może też być podstawiony jednym lub wieloma jednakowymi lub różnymi podstawnikami z szeregu (C]-C4)-alkilu i grupy keto;
    symbole b, c, d i f niezależnie od siebie mogą stanowić liczby 0 lub 1, lecz wszystkie nie mogą równocześnie stanowić liczby 0; symbole e, g i h niezależnie od siebie mogą stanowić liczbę całkowitą 0-6; przy czym ewentualnie podstawiony aryl bądź ewentualnie podstawiona część arylowa stanowią niepodstawiony aryl bądź niepodstawioną część arylowąalbo aryl bądź część arylową które jednokrotnie, dwukrotnie lub trzykrotnie sąpodstawione jednakowymi lub różnymi rodnikami ze zbioru obejmującego (C]-C8)-alkil, (C^C^-alkoksyl, chlorowiec, grupę nitrową aminową trój fluorom etylową hydroksylową metylenodwuoksylową cyjanową hydroksykarbonylową aminokarbonylową (C|-C4)-alkoksykarbonylową fenylową fenoksylową benzyloksylową grupę (R8O)2P(O), grupę (R8O)2(O)-O- i grupę tetrazolilową oraz ich soli, znamienny tym, że prowadzi się fragmentową reakcję kondensacji związku o ogólnym wzorze II q
    II
    W N-(B)b-G
    I I b(Π)
    ZΎ ze związkiem o ogólnym wzorze III,
    H-(N)d-(CH2)e-(CHCH2)g-D-(CH2)h-E (ΙΠ)
    180 906 przy czym
    W, Y, Z, B, D, E i R oraz b, d, e, f, g i h mają wyżej podane znaczenia, a G oznacza hydroksykarbonyl, (Ct-C6)-alkoksykarbonyl, zaktywowaną pochodną kwasu karboksylowego, taką jak chlorek kwasowy, ester aktywny lub bezwodnik mieszany, lub oznacza grupę izocyjanato.
  21. 21. Preparat farmaceutyczny, zawierający farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i dodatki oraz substancję czynną znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I, w którym
    W oznacza grupę R*-A-C(R13) lub R^A-CH^C;
    Y oznacza grupę karbonylową tiokarbonylową lub metylenową
    Z oznacza grupę N(R°), atom tlenu, atom siarki lub grupę metylenową
    A oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu (CrC6)-alkilenu, (C3-C7)-cykloalkilenu, fenylenu, fenyleno-(C!-C6)-alkilu, (CrC6)-alkilenofenylu, fenyleno-(C2-C6)-alkenylu albo dwuwartościowy rodnik nasyconego lub nienasyconego pierścienia 5- lub 6-członowego, który może zawierać 1 lub 2 atomy azotu i jedno- lub dwukrotnie być podstawiony przez (CrC6)-alkil lub przez podwójnie związany atom tlenu lub siarki;
    B oznacza dwuwartościowy rodnik z szeregu (C]-C6)-alkilenu, (C2-C6)-alkenylenu, fenylenu, fenyleno-(CrC3)-alkilu, (C]-C3)-alkilenofenylu;
    D oznacza grupę C(R2) (R3), N(R3) lub CH=C(R3);
    E oznacza tetrazolil, grupę (R8O)2P(O), HOS(O)2, R9NHS(O)2 lub R10CO;
    R i R° niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, (CrC8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl lub w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(C1-C8)-alkil;
    R1 oznacza grupę X-NH-C(=NH)-(CH2)p lub X*-NH-(CH2)p, przy czym p może oznaczać liczbę całkowitą 0-3;
    X oznacza atom wodoru, (Cj-C6)-alkil, (C^C^-alkilokarbonyl, (CrC6)-alkoksykarbonyl, (CpCjgj-alkilokarbonyloksy-fCpCgj-alkoksykarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylokarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-CI4)-aryloksykarbonyl, (Cg-C^j-arylo-CCj-C^-alkoksykarbonyl, który może też być podstawiony w części arylowej, grupę (R8O)2P(O), grupę cyjanową hydroksylową (CrC6)-alkoksylową (C6-C14)-arylo-(C[-C6)-alkoksylową która może też być podstawiona w części arylowej, albo grupę aminową X1 ma jedno ze znaczeń symbolu X albo oznacza R'-NH-C(=N-R), przy czym R' i R niezależnie od siebie mają znaczenia symbolu X;
    R2 oznacza atom wodoru, (CrCg)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(C[-Cg)-alkil lub (C3-Cg)-cykloalkil;
    R3 oznacza grupę COOR15, CON(CH3)R15 lub CONHR15;
    R8 oznacza atom wodoru, (CrC18)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl, lub (C6-C14)-arylo-(C1-Cg)-alkil, który w części arylowej może być też podstawiony;
    R9 oznacza atom wodoru, aminokarbonyl, (CpC^j-alkiloaminokarbonyl, (C3-C8)-cykloaIkiloaminokarbonyl, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryloaminokarbonyl, (CrC18)-alkil, ewentualnie podstawiony (C6-C14)-aryl lub (C3-C8)-cykloalkil;
    R10 oznacza grupę hydroksylową grupę (C^C^j-alkoksylową grupę (C6-C14)-arylo-(C j -C8)-alkoksylową która w części arylowej może też być podstawiona, ewentualnie podstawionągrupę (C6-C14)-aryloksylową aminowąalbo jedno- lub dwu-((CrClg)-alkilo)-ammową
    R13 oznacza atom wodoru, (CrC6)-alkil, w części arylowej ewentualnie podstawiony (C6-C14)-arylo-(C]-C8)-alkil lub (C3-Cg)-cykloalkil;
    R15 oznacza R16-(C]-C6)-alkil lub rodnik R.16;
    R16 oznacza 6-24 członowy rodnik dwupierścieniowy lub trójpierścieniowy, który jest nasycony lub częściowo nienasycony i który może też zawierać 1 -4 jednakowe lub różne heteroatomy z szeregu azotu, tlenu i siarki, oraz który może też być podstawiony jednym lub wieloma jednakowymi lub różnymi podstawnikami z szeregu (CrC4)-alkilu i grupy keto;
    symbole b, c, d i f niezależnie od siebie mogą stanowić liczby 0 lub 1, lecz wszystkie nie mogą równocześnie stanowić liczby 0; symbole e, g i h niezależnie od siebie mogą stanowić licz
    180 906 bę całkowitą 0-6; przy czym ewentualnie podstawiony aryl bądź ewentualnie podstawiona część arylowa stanowią niepodstawiony aryl bądź niepodstawioną część arylowąalbo aryl bądź część arylową które jednokrotnie, dwukrotnie lub trzykrotnie sąpodstawione jednakowymi lub różnymi rodnikami ze zbioru obejmującego (CpCJ-alkil, (CrC8)-alkoksyl, chlorowiec, grupę nitrową aminową trójfluorometyłową hydroksylową metylenodwuoksylową cyjanową hydroksykarbonylową aminokarbonylową (C(-C4)-alkoksykarbonylową fenylową fenoksylową benzyloksylową grupę (R8O)2P(O), grupę (R8O)2(O)-O- i grupę tetrazolilową lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól.
    * * *
PL94314306A 1993-11-15 1994-10-24 Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu, sposób ich wytwarzania i preparat farmaceutyczny PL180906B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4338944A DE4338944A1 (de) 1993-11-15 1993-11-15 Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4427979A DE4427979A1 (de) 1993-11-15 1994-08-08 Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
PCT/EP1994/003491 WO1995014008A1 (de) 1993-11-15 1994-10-24 Substituierte 5-ring-heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314306A1 PL314306A1 (en) 1996-09-02
PL180906B1 true PL180906B1 (pl) 2001-04-30

Family

ID=25931237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94314306A PL180906B1 (pl) 1993-11-15 1994-10-24 Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu, sposób ich wytwarzania i preparat farmaceutyczny

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5981492A (pl)
EP (1) EP0729460B1 (pl)
JP (1) JP3813983B2 (pl)
KR (1) KR100402192B1 (pl)
CN (1) CN1069316C (pl)
AT (1) ATE217615T1 (pl)
AU (1) AU693811B2 (pl)
CA (1) CA2169643A1 (pl)
CY (1) CY2385B1 (pl)
CZ (1) CZ292573B6 (pl)
DE (2) DE4427979A1 (pl)
DK (1) DK0729460T3 (pl)
ES (1) ES2176261T3 (pl)
FI (1) FI113265B (pl)
HU (1) HU223806B1 (pl)
IL (1) IL111622A (pl)
PL (1) PL180906B1 (pl)
PT (1) PT729460E (pl)
RU (1) RU2151143C1 (pl)
SK (1) SK284471B6 (pl)
TW (1) TW326040B (pl)
WO (1) WO1995014008A1 (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4427979A1 (de) 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE19515177A1 (de) * 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
JP3895792B2 (ja) 1995-12-08 2007-03-22 プロスケリア・エス・ア・エス 骨形成促進剤
ES2171768T3 (es) * 1996-03-20 2002-09-16 Hoechst Ag Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina.
DE19622489A1 (de) * 1996-06-05 1997-12-11 Hoechst Ag Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters
DE19624604A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-02 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer (4-Aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäuren
DE19629817A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19629816A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19647382A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
KR100697959B1 (ko) * 1996-11-15 2007-07-09 훽스트 게엠베하 백혈구부착의억제제및vla-4길항제로서의헤테로사이클
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6624187B1 (en) * 2000-06-12 2003-09-23 Health Research, Inc. Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
CN107383147A (zh) * 2017-07-14 2017-11-24 广东食品药品职业学院 一种β‑谷甾醇与依帕司他偶联物及其制备方法和用途
WO2019200202A1 (en) * 2018-04-12 2019-10-17 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin (alpha4)(beta7)
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CA3154269A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Matthew G. Bursavich Inhibiting human integrin .alpha.4.beta.7
CN117800921B (zh) * 2024-02-28 2024-06-11 南京市鸿舜医药科技有限公司 一种咪唑烷二酮类hdac抑制剂、制备方法及应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3300510A (en) * 1964-03-06 1967-01-24 American Home Prod Hydantoins
DE2714655A1 (de) * 1977-04-01 1978-10-05 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von hydantoinen
EP0006352A1 (en) * 1978-06-15 1980-01-09 Beecham Group Plc Hydantoins and thiohydantoins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2032419B (en) * 1978-09-05 1983-01-19 Wellcome Found Hydantoin prostaglandin analogues
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
DE4126277A1 (de) * 1991-08-08 1993-02-11 Cassella Ag Hydantoinderivate
DE4207254A1 (de) * 1992-03-07 1993-09-09 Cassella Ag 4-oxo-2-thioxoimidazolidin-derivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4301747A1 (de) * 1993-01-23 1994-07-28 Cassella Ag Substituierte Aminoverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4308034A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4427979A1 (de) 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
HU9601300D0 (en) 1996-07-29
IL111622A0 (en) 1995-01-24
US5981492A (en) 1999-11-09
CN1069316C (zh) 2001-08-08
CZ116296A3 (en) 1996-10-16
HUT74736A (en) 1997-02-28
PL314306A1 (en) 1996-09-02
PT729460E (pt) 2002-10-31
CZ292573B6 (cs) 2003-10-15
US6191282B1 (en) 2001-02-20
AU693811B2 (en) 1998-07-09
DE59410120D1 (de) 2002-06-20
FI962043A0 (fi) 1996-05-14
FI113265B (fi) 2004-03-31
AU7939794A (en) 1995-06-06
KR960705786A (ko) 1996-11-08
ATE217615T1 (de) 2002-06-15
EP0729460A1 (de) 1996-09-04
WO1995014008A1 (de) 1995-05-26
JPH09505062A (ja) 1997-05-20
FI962043A (fi) 1996-05-14
CA2169643A1 (en) 1995-05-26
DK0729460T3 (da) 2002-08-19
JP3813983B2 (ja) 2006-08-23
DE4427979A1 (de) 1996-02-15
IL111622A (en) 2000-10-31
KR100402192B1 (ko) 2004-04-08
CY2385B1 (en) 2004-06-04
SK284471B6 (sk) 2005-04-01
ES2176261T3 (es) 2002-12-01
CN1134696A (zh) 1996-10-30
TW326040B (en) 1998-02-01
RU2151143C1 (ru) 2000-06-20
SK58596A3 (en) 1997-05-07
HU223806B1 (hu) 2005-01-28
EP0729460B1 (de) 2002-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180906B1 (pl) Związki heterocykliczne o 5-członowym pierścieniu, sposób ich wytwarzania i preparat farmaceutyczny
US5389614A (en) Hydantoin derivatives
US5658935A (en) Heterocycles, their preparation and their use
US5554594A (en) Imidazolidine derivatives
AU665068B2 (en) 2,4-dioxoimidazolidine derivatives
RU2229296C2 (ru) Пятичленные гетероциклы в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов и vla-4-антагонистов
US5424293A (en) Phenylimidazolidine derivatives and their use
SK284349B6 (sk) Heterocyklické zlúčeniny ako inhibítory adhézie leukocytov, antagonisty VLA-4 a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
CZ360197A3 (cs) Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek, který je obsahuje
KR100278532B1 (ko) 4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
US5703050A (en) Urea derivatives, their preparation and use
PL191149B1 (pl) Nowe związki heterocykliczne, sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków heterocyklicznych
US5681838A (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation
CA2154477C (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation
DE4338944A1 (de) Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20061024