CZ360197A3

CZ360197A3 - Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ360197A3
Application number: CZ973601A
Authority: CZ
Inventors: Hans Ulrich Dr. Stilz; Volkmar Dr. Wehner; Christoph Dr. Hüls; Dirk Dr. Seiffge
Original assignee: Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-11-15
Filing date: 1997-11-13
Publication date: 1998-06-17
Also published as: CZ291733B6; NO975246L; US6838439B2; BR9705725A; HUP9702036A3; SK152797A3; AR010065A1; HU9702036D0; IL122187A0; ID18919A; RU2213097C2; DK0842945T3; ID18903A; PT842945E; EP0842945A3; EP0842945A2; NZ329176A; DE59709342D1; ES2191803T3; NO975246D0

Description

Oblast techniky

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

O

II

W'^C'N— (B)_b— (C)_c— (Ň)_d — (CH₂)_e— (Č)_f— (CH₂)_g— D

Z---Y ve kterém mají jednotlivé obecné symboly níže uvedený význam, které jsou inhibitory adheze a migrace leukocytů nebo/a antagonisty adhezního receptorú VLA-4 patřícího do skupiny integrinů. Vynález se týká rovněž způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich použití k léčení nebo profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptorú VLA-4 s jejich ligandy, například zánětlivých procesů, revmatické artritidy nebo alergických onemocnění, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I k přípravě léčiv pro použití při těchto onemocněních a farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I.

Dosavadní stav techniky

Integriny jsou skupinou adhezních receptorú, které hrají podstatnou roli při vazebných procesech buňka-buňka a buňka-extracelulární matrix. Obsahují heterodimerní strukturu αβ, vykazují široké rozšíření v buňkách a jsou ve velké míře zachovávány během evoluce. K integrinúm patří například receptor fibrinogenu na trombocytech, který interaguje především s RGD-sekvencí fibrinogenu, nebo receptor vitronektinu na osteoklastech, který interaguje především s RGD-sekvencí vitronektinu nebo osteopontinu. Integriny se rozdělují do tří velkých skupin: podrodiny β2, jejímiž zástupci jsou LFA-1, Mac-1 a pl50/95, zodpovědní zejména za interakce buňka-buňka v imunitním systému, a podrodiny βΐ a β3, jejichž zástupci zprostředkovávají hlavně přichycení buněk na složky extracelulární matrix (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Mezi integriny podrodiny βΐ, zvané rovněž proteiny VLA (velmi pozdní (aktivační) antigeny; very latě (activation) antigen) patří nejméně šest receptorů, které specificky interagují s fibronektinem, kolagenem nebo/a lamininem jako ligandy. V rámci rodiny VLA je v této věci netypický integrin VLA-4 (α4β1), jelikož ten je omezen hlavně na lymfoidní a myeloidní buňky a je u nich zodpovědný za interakce buňka-buňka s řadou jiných buněk. VLA-4 zprostředkovává například interkce T- a B-lymfocytú s fragmentem vázajícím heparin II lidského plasmafibronektinu (FN) . Vazba VLA-4 s fragmentem vázajícím heparin II lidského plasmafibronektinu je založena především na interakci s LDVP-sekvencí. Narozdíl od receptorů fibrinogenu nebo vitronektinu není VLA-4 typickým integrinem vázajícím RGD (Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).

Leukocyty cirkulující v krvi normálně vykazují pouze malou afinitu k vaskulárním endoteliálním buňkám, tvořícím výstelku krevních cév. Cytokiny, které jsou vylučovány zanícenými tkáněmi, způsobují aktivaci endoteliálních buněk, a tím expresi řady antigenú na buněčných površích. Patří sem například adhezní molekuly ELAM-1 (endoteliální buněčná adhezní molekula 1; endothelial cell adhesion molecule-1; rovněž označovaná jako E-selektin), která váže mimo jiné neutrofily, ICAM-1 (intercelulární adhezní molekula 1; intercellular adhesion molecule-1), která interaguje s LFA-1 (s leukocytovou funkcí související antigen 1, leucocyte • · _ O _ · · · ·

-3 ······· ······ function-associated antigen 1) na Ieukocytech a VCAM-1 (vaskulární buněčná adhezní molekula 1; vascular cell adhesion molecule-1), která váže různé leukocyty, mimo jiné lymfocyty (Osborn a kol., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1 je, stejně jako ICAM-1, členem superrodiny imunoglobulinových genů. VCAM-1 (dříve známý jako INCAM-110) je charakterizován jako adhezní molekula, která je indukována na endoteliálních buňkách zánětlivými cytokiny, jako je TNF a IL-1, a lipopolysacharidy (LPS). Elices a kol. (Cell 1990, 60, 577) zjistili, že VLA-4 a VCAM-1 tvoří pár receptor-ligand, zprostředkující přichycení lymfocytů na aktivovaný endotel. K vazbě VCAM-1 a VLA-4 přitom nedochází pomocí interkace VLA-4 s RGD-sekvencí, jelikož taková sekvence není ve VCAM-1 obsažena (Bergelson a kol., Current Biology 1995, 5, 615). VLA-4 se však vyskytuje i na jiných Ieukocytech, a pomocí adhezního mechanismu VCAM-l/VLA-4 je zprostředkováno přichycení i jiných leukocytů nebo lymfocytů. VLA-4 tak představuje ojedinělý příklad receptoru βΐ-integrinu, který pomocí ligandů VCAM-1 popřípadě fibronektinu hraje podstatnou roli jak při interakcích buňka-buňka tak při interakcích buňka-extracelulární matrix.

Cytokiny indukované adhezní molekuly hrají důležitou roli při odvádění leukocytů do extravaskulárních oblastí tkáně. Leukocyty jsou odváděny do zanícených oblastí tkáně pomocí buněčných adhezních molekul, které jsou exprimovány na povrchu endoteliálních buněk a slouží jako ligandy pro proteiny nebo proteinové komplexy na površích leukocytů (receptory) (pojmy ligand a receptor lze použít rovněž vice versa). Leukocyty z krve se musí nejprve přichytit na endoteliální buňky, a potom mohou přejít do synovia. Protože se VCAM-1 váže na buňky, které nesou integrin VLA-4 (α4β1), jako eosinofily, T- a B-lymfocyty, monocyty nebo rovněž neutrofily, přísluší mu a mechanismu VCAM-l/VLA-4 funkce odvádění těchto buněk z krevního řečiště do infikovaných oblastí a zánětlivých ložisek (Elices a kol., Cell 1990, 60, • ·

577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz a kol., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175).

Adhezní mechanismus VCAM-l/VLA-4 byl uveden do souvislosti s řadou fyziologických a patologických procesů. VCAM-1 je kromě cytokiny indukovaným endotelem exprimován mimo jiné následujícími buňkami: myoblasty, lymfoidními dendritickými buňkami a tkáňovými makrofágy, revmatickým synoviem, cytokiny stimulovanými nervovými buňkami, parietálními epitelovými buňkami Bowmanova pouzdra, renálním tubulárním epitelem, zanícenou tkání při odmítnutí transplantovaného srdce a ledviny a střevní tkání při nemoci štěp versus hostitel. VCAM-1 je exprimován rovněž na takových tkáňových oblastech arteriálního endotelu, které odpovídají časným arteriosklerotickým plakům v modelu na králících. Dále je VCAM-1 exprimován na folikulárních dendritických buňkách lidských lymfatických uzlin a nachází se na stromatických buňkách kostní dřeně, například u myši. Poslední výzkumy naznačují, že VCAM-1 má funkci ve vývoji B-buněk. VLA-4, kromě toho, že se nachází na buňkách hematopoetického původu, se nachází rovněž například na melanomových buněčných liniích, a adhezní mechanismus VCAM-l/VLA-4 byl uveden do souvislosti s metastázováním takových nádorů (Rice a kol., Science 1989, 246, 1303) .

Hlavní forma, ve které se VCAM-1 in vivo vyskytuje na endoteliálních buňkách a která je dominantní formou in vivo, byla označena jako VCAM-7D a obsahuje sedm imunoglobulinových domén. Domény 4, 5 a 6 se svojí aminokyselinovou sekvencí podobají doménám 1, 2 a 3. Čtvrtá doména je v případě další formy tvořené šesti doménami, označované zde jako VCAM-6D, odstraněna alternativním sestřihem (splicingem). VCAM-6D může rovněž vázat buňky exprimující VLA-4.

Další údaje o VLA-4, VCAM-1, integrinech a adhezních proteinech se nacházejí například v článcích, které uveřejnili Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347;

• · · · · ·

Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, str. 79; a Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.

Na základě rolí, které hraje mechanismus VCAM-l/VLA-4 při procesech buněčné adheze, a které mají význam například při infekcích, zánětech nebo atherosklerose, byly činěny pokusy potírat pomocí zásahů do těchto adhezních procesů nemoci, zejména například záněty (Osborn a kol., Cell 1989, 59, 1203). Jednou z takových metod je použití monoklonálních protilátek proti VLA-4. Takové monoklonální protilátky, které jako antagonisté VLA-4 blokují interakci mezi VCAM-1 a VLA-4, jsou známé. Tak například monoklonální protilátky HP2/1 a HP1/3 proti VLA-4 inhibují přichycení Ramos-buněk exprimujících VLA-4 (buněk podobných B-buňkám) na lidské endoteliální buňky pupeční šňůry a na COS-buňky transfektované VCAM-1.

Právě tak inhibuje monoklonální protilátka 4B9 proti VCAM-1 adhezi Ramos-buněk, Jurkat-buněk (buněk podobných T-buňkám) a buněk HL60 (buněk podobných granulocytům) na COS-buňky transfektované genetickými konstrukty, které způsobují, že tyto buňky exprimují VCAM-6D a VCAM-7D. Údaje z in vitro testů s protilátkami proti a 4-podjednotce VLA-4 svědčí o tom, že je blokováno přichycení lymfocytů na synoviální endotelové buňky, což je adheze, která hraje roli při revmatické artritidě (van Dinther-Janssen a kol., J. Immunol. 1991, 147, 4207).

In vivo pokusy bylo zjištěno, že experimentální autoimunitní encefalomyelitida může být inhibována monoklonálními protilátkami proti a4. Migrace leukocytů do zánětlivého ložiska je rovněž blokována monoklonálními protilátkami proti a4-řetězci VLA-4. Ovlivnění adhezního mechanismu závislého na VLA-4 pomocí protilátek bylo zkoumáno rovněž na modelu astmatu, pro zjištění role VLA-4 při odvádění leukocytů do zanícené plicní tkáně (USSN 07/821; EP-A-626 861). Dávka protilátek proti VLA-4 inhibovala reakci pozdních fází a • · · · · ·

přílišnou reakci dýchacích cest v alergických případech.

Buněčný adhezní mechanismus závislý na VLA-4 byl zkoumán rovněž v modelu zánětlivého onemocnění střev (inflammatory bowel disease; IBD) na primátech. V tomto modelu, který odpovídá ulcerativní kolitidě u člověka, způsobovala dávka protilátek proti VLA-4 podstatné snížení akutního zánětu.

Kromě toho bylo možné prokázat, že buněčná adheze závislá na VLA-4 hraje roli při následujících klinických stavech včetně následujících chronických zánětlivých procesů: revmatické artritidě (Cronstein a Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices a kol., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), systémovém lupus erythematosus (Takeuchi a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergiích zpožděného typu (alergiích typu IV) (Elices a kol., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, str. 77), roztroušené sklerose (Yednock a kol., Nátuře 1992, 356, 63), malárii (Ockenhouse a kol., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), arteriosklerose (Obrien a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), transplantacích (Isobe a kol., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867 až 868) , různých maligních nádorech, například melanomu (Renkonen a kol., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), lymfomu (Freedman a kol., Blood 1992, 79, 206) a jiných (Albelda a kol., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).

Blokování VLA-4 účinné terapeutické různých zánětlivých onemocnění střev. Zvláštní pomocí vhodných antagonistů tedy nabízí možnosti, zejména například k léčení astmatu a zánětlivého stavů včetně význam léčení revmatické artritidy přitom antagonistů VLA-4 pro vychází, jak již bylo uvedeno, ze skutečnosti, že leukocyty se předtím než mohou migrovat do synovia musí nejprve z krve přichytit na endoteliální buňky, při kterémžto přichycení hraje roli receptor VLA-4. Již výše bylo uvedeno, že pomocí látek produkovaných v zánětech je na endoteliálních buňkách indukován VCAM-1 (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907) a že dochází k odvádění různých leukocytů do oblastí infekcí a zánětlivých ložisek. T-buňky přitom adherují na aktivovaný endotel hlavně pomocí adhezních mechanismů LFA-1/ICAM-1 a VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301) . U většiny synoviálních T-buněk je při revmatické artritidě zvýšena vazebná kapacita VLA-4 pro VCAM-1 (Postigo a kol., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445) . Kromě toho bylo pozorováno zesílené vázání synoviálních T-buněk na fibronektin (Laffon a kol., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret a kol., J. Immunol. 1992, 149, 1424) . VLA-4 je rovněž vysoce regulován jak pokud jde o jeho expresi tak rovněž pokud jde o jeho funkci na T-lymfocytech revmatické synoviální membrány. Blokování vazby VLA-4 na jeho fyziologické ligandy VCAM-1 a fibronektin umožňuje efektivní bránění artikulárním zánětlivým procesům nebo jejich zmírnění. To bylo potvrzeno rovněž pomocí pokusů s protilátkou HP2/1 na krysách (Lewis) s adjuvantem vyvolanou artritidou, kdy byla pozorována efektivní prevence onemocnění (Barbadillo a kol., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). VLA-4 tedy představuje důležitou terapeutickou cílovou molekulu.

Výše uvedené protilátky proti VLA-4 a použití protilátek jako antagonistů VLA-4 je popsáno v patentových přihláškách WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 a WO-A-95/19790. V patentových přihláškách WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 a WO-A-96/20216 jsou jako antagonisté VLA-4 popsány peptidické sloučeniny. Použití protilátek a peptidických sloučenin jako léčiv je však spojeno s nevýhodami, například nedostatečnou orální dostupností, snadnou odbouratelností nebo imunogením působením při dlouhodobějším použití, a přetrvává tedy potřeba nalezení antagonistů VLA-4 s vhodnými vlastnostmi pro použití v terapii a profylaxi.

· · · • 4 * ·

5-kruhové aminovou, inhibični patentové které jsou (a německé molekuly vykazuj í německé

Ve WO-A-95/14008 jsou popsány substituované heterocykly, které obsahují na N-konci amidinovou nebo guanidinovou funkci, a působení na agregaci thrombocytů. V přihlášce 19635522.2 jsou popsány heterocykly, inhibitory resorpce kostí. Ve WO-A-96/33976 patentové přihlášce 19515177.1) jsou popsány určité deriváty hydantoinu a 4-kyanfenylovým zbytkem vého kruhu, které jsou meziprodukty látek, popsaných ve WO-A-95/14008. těchto derivátů kyanfenylhydantoinu v poloze 4 hydantoinopro přípravu účinných Farmakologické účinky však nebyly popsány.

Předložený vynález se týká dalších heterocyklických sloučenin, které jsou antagonisty VLA-4 nebo/a inhibitory adheze leukocytu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

W představuje skupinu RŽ-A-CÍR¹³) nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°), atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu,

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou, nebo představuje přímou vazbu, znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího. alkylenové skupiny s 1 až δ atomy uhlíku, alkenylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, • · ··· ·

D představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R³O)₂P(O),

HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, tricykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu CHO, alkylkar- 11 bonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, bicykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, tricykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O)_ns 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu cykloalkyl-S(O)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu cykloalkylalkyl-S(0)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu bicykloalkylalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu tricykloalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(0)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě • · · · · · substituovanou skupinu arylalkyl-S(O)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-S(0)_n, nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-S(0)_n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž n má hodnotu 1 nebo 2,

R¹ představuje skupinu -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(O)-R²²,

-S(O)₂-R²², -S-OR²¹, -S(O)-OR²¹, -S(O)₂-OR²¹, -S-N(R²¹)-R²⁸,

-S (0) -N(R²¹)-R²⁸, -S (O) 2-N (R²¹)-R²⁸, -S-C(O)-R²¹, -S-C (0)-OR²², -S-C (S)-SR²², -S-C(O) -N(R²¹) -R²⁸, -S-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(S)-R²¹, -0-C (0) -OR²², -0-C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -O-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-S (0) 2-0R²¹, -0-S (0) -OR²¹, -0-S (O)2-N(R²¹)-R²⁸, -0-S (0) -N(R²¹) -R²⁸, -0-S (O) 2-R²², -O-S(O)-R²², -0-P(0) (OR²¹)_2z

-0-P(0) (OR²¹) -N(R²¹) -R²⁸, -0-P(0) (N (R²¹) -R²⁸) ₂,

-N(R²⁹)-C (0) -OR²², -N(R²³) -C(0) -SR²², -N (R²⁸) -C (S) -OR²²,

-N(R²⁸) -C(S) -SR²², -N(R²⁸) -C(S) -R²¹,

-N(R²⁸) -C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -C(S) -N(R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸)-S (0) 2-R²², -N(R²⁸) -S (0) -R²², -N (R²⁸)-S (0) 2-OR²¹,

-N(R²³) -S(0) -OR²¹, -N(R²⁸) -S (O) ₂-N(R²¹) -R²⁸,

-N(R²³) -S(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -P(0) (OR²¹)₂,

-N(R²⁸) -P(0) (OR²¹) -N(R²¹) -R²³, -N(R²³) -P(0) (N(R²¹) -R²⁸)2, -N(R²⁸)-P(O) (R²²)-OR²¹, -N(R²⁸)-P(O) (R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -N(R²⁸) -P(0) (R²²)2, -P(0) (OR²¹)2, -P (O) (OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸, -P (O) (N (R²¹) -R²⁸) 2, -P (O) (R²²) -OR²¹, -P (O) (R²²) -N (R²¹) -R²⁸, -P(0) (R²²)₂, -C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C(S)-N(R²¹)-R²⁸, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce

kde

Q¹ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku nebo atom síry,

Q² představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)₂-, a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R²¹) (-)- nebo -N(-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R²¹) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q³ nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^X1NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupiny Het-CO, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (O) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R⁸0) ₂P (0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, ·· ····

nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R⁶ nebo zbytek R^SCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na- něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R^s představuje skupinu R⁷R^SN, R⁷0 nebo R⁷S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethýlové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidú,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskůpiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-,

R^a představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována,

R⁹ znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se ·· ····

až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové částí, která může být v arylové části rovněž substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di (alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R¹¹ znamená atom vodíku, skupinu R^12a, R^12a-CO, H-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO, R^12b-CS, R^12a-S(O)2 nebo R^12b-S(O)2,

R^12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek R¹⁵,

R^12b znamená aminoskupinu, di (alkyl) aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R^12a-NH,

R¹³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹⁵ znamená skupinu R^is-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²¹, pokud jsou přítomny

·· #···	•	•	·· ··♦·
·- ·	• #	··	• · ·
• · · »	•	«	• · ·
• · ·	•	•	• ··· 9
• ·	•	•	• ·
	• · ·	···	Φ· ·

vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²² představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²², pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-,

R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹) -C(0) - nebo R²¹N (R²¹) -C (=N (R²¹) ) - ,

R²⁹ představuje jeden ze zbytků R²²-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-,

R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹) -C(0) - nebo R²¹N (R²¹) -C (=N (R²¹) ) - ,

Het znamená přes atom dusíku navázaný zbytek pěti- až desetičlenného monocyklického nebo polycyklického heterocyklu, který může být aromatický nebo částečně nenasycený nebo nasycený, může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné další kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a který může být na atomech uhlíku a na dalších kruhových atomech dusíku popřípadě substituován, přičemž na dalších kruhových atomech dusíku mohou být jako substituenty přítomné stejné nebo rozdílné zbytky R^h, R^hCO nebo R^hO-CO, kde

R^h představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až *

·· ···· • · • ··· • · · • · ·«»·

444 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž však, pokud současně W představuje skupinu 4-kyanfenyl-C (R¹³) , Y znamená karbonylovou skupinu, Z představuje skupinu NR^Oa, B znamená nesubstituovanou methylenovou skupinu, R představuje skupinu R^a, symboly b, c, ad mají hodnotu 1 a symboly e, f a g mají hodnotu 0, potom D neznamená skupinu C(R^2a) (R^3a) , přičemž symboly R^Oa, R^a a R^2a nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a

R^3a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě

substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu.

Alkylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené. To platí rovněž v případě, že tyto alkylové zbytky nesou substituenty nebo jsou přítomny jako substituenty jiných zbytků, například v případě alkoxylových, alkoxykarbonylových a aralkylových zbytků. Odpovídajícím způsobem to platí i pro alkylenové zbytky. Mezi příklady vhodných alkylových zbytků s 1 až 28 atomy uhlíku patří: methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová, nonadecylová, eikosylová, dokosylová, trikosylová, pentakosylová, hekakosylová, heptakosylová, oktakosylová, isopropylová, isobutylová, isopentylová, neopentylová, isohexylová, 3-methylpentylová, 2,3,5-trimethylhexylová, sek.butylová, terč.butylová a terč.pentylová skupina. Výhodnými alkylovými zbytky jsou methylová, ethylová, propylová,isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová a terč.butylová skupina. Mezi příklady alkylenových zbytků patří methylenová, ethylenová, tri-, tetra-, penta- a hexamethylenová skupina, nebo alkylovou skupinou substituovaná methylenová skupina, například methylenová skupina, která je substituována methylovou, ethylovou, isopropylovou, isobutylovou nebo terč.butylovou skupinou.

Rovněž alkenylové a alkenylenové zbytky, jakož i alkinylové zbytky, mohou být přímé nebo rozvětvené. Mezi příklady alkenylových zbytků patří vinylová, 1-propenylová, allylová, butenylová a 3-methyl-2-butenylová skupina, mezi příklady alkenylenových zbytků patří vinylenová nebo propenylenová skupina, mezi příklad alkinylových zbytků patří ethinylová, 1-propinylová nebo propargylová skupina.

Cykloalkylovými zbytky jsou zejména cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová, cyklodecylová, cykloundecylová a cyklododecylová skupina, kteréžto skupiny však mohou být rovněž substituovány například alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Mezi příklady substituovaných cykloalkylových zbytků patří 4-methylcyklohexylová a 2,3-dimethylcyklopentylová skupina. Totéž platí analogicky pro cykloalkylenové zbytky.

Šesti- až dvacetičtyřčlenné bicyklické a tricyklické zbytky ve významu symbolu R¹⁶ se formálně získají odtržením jednoho atomu vodíku z bicyklů popřípadě tricyklů. Bicykly a tricykly, které tvoří základ těchto zbytků, mohou jako kruhové členy obsahovat pouze atomy uhlíku, a může se tedy jednat o bicykloalkany nebo tricykloalkany, mohou však rovněž obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnujícín dusík, kyslík a síru, a může se tedy jednat o aza-, oxa- a thiabicyklo- a -tricykloalkany. Pokud jsou přítomny heteroatomy, je výhodně přítomen jeden nebo dva heteroatomy, zejména atomy dusíku nebo kyslíku. Heteroatomy mohou být v libovolných polohách v bi- popřípadě tricyklické kostře, mohou se nacházet v můstcích nebo v případě atomů dusíku rovněž na styku kruhů. Jak bicyklo- a tricykloalkany tak rovněž jejich heterocyklické analogy mohu být plně nasycené nebo mohou obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb, výhodně obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jsou zejména zcela nasycené. Jak bicyklo- a tricykloalkany tak rovněž jejich heterocyklické analogy a jak nasycení tak rovněž nenasycení zástupci těchto bi- a tricyklů mohou být nesubstituované nebo substituované v libovolných vhodných polohách jednou nebo více oxoskupinami nebo/a jednou nebo více stejnými nebo různými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovými nebo isopropylovými skupinami, výhodně methylovými skupinami. Volná vazba bicyklického nebo tricyklického zbytku se může • ·· · nacházet v libovolné poloze molekuly, zbytek může být tedy navázán rovněž přes atom na styku kruhů nebo atom v můstku. Volná vazba se může rovněž nacházet v libovolné stereochemické poloze, například v exo- nebo endo-poloze.

Jako příklady základních těles bicyklických kruhových systémů, od kterých lze odvodit bicyklický zbytek, lze uvést norbornan (= bicyklo [2,2,1]heptan) , bicyklo[2,2,2]oktan a bicyklo[3,2,1]oktan, mezi příklady systémů obsahujících heteroatomy, nenasycených nebo substituovaných systémů patří 7-azabicyklo[2,2,1] heptan, bicyklo[2,2,2]okt-5-en a kafr (= 1,7,7-trimethyl-2-oxobicyklo[2,2,1]heptan).

Jako příklady systémů, od kterých lze odvodit tricyklický zbytek, lze uvést twistan (= tricyklo [4,4,0 , O^3,8] děkan) , adamantan (= tricyklo [3,3,1, l³'⁷] děkan) , noradamantan (= tricyklo [3 , 3 ,1, O³'⁷] nonan) , tricyklo [2,2,1, O^2,6] heptan, tricyklo[5,3,2 , O^4,9] dodekan, tricyklo [5,4,0 , O^2,9] undekan nebo tricyklo[5,5,1,0^3,11] tridekan.

Výhodně jsou bicyklické nebo tricyklické zbytky ve významu symbolu R^1S odvozeny od bicyklů popřípadě tricyklů s můstky, tedy od systémů, ve kterých mají kruhy společně dva nebo více než dva atomy. Výhodné jsou dále rovněž bicyklické nebo tricyklické zbytky se 6 až 18 kruhovými členy, obzvláště výhodně se 7 až 12 kruhovými členy.

Konkrétními obzvláště výhodnými bi- a tricyklickými zbytky jsou 2-norbornylový zbytek, jak s volnou vazbou v exo-poloze tak rovněž s volnou vazbou v endo-poloze,

2-bicyklo[3,2,1] oktylový zbytek, 1-adamantylový zbytek,

2- adamantylový zbytekj a noradamantylový zbytek, například

3- noradamantylový zbytek. Ještě výhodnější je 1- a 2-adamantylový zbytek.

Arylovými skupinami se 6 až 14 atomy uhlíku jsou například fenylová, naftylová, bifenylylová, anthrylová nebo fluorenylová skupina, přičemž výhodná je 1-naftylová, ·· ···· • ·

2-naftylová a zejména fenylová skupina. Arylové zbytky, zejména fenylové zbytky, mohou být jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R⁸O)2P(O) a (R⁸0) 2P(0)-0- a tetrazolylovou skupinu. Odpovídajícím způsobem to platí například pro zbytky jako aralkylové nebo arylkarbonylové skupiny. Aralkylovými zbytky jsou zejména benzylová skupina, jakož i 1- a 2-naftylmethylová skupina, 2-, 3- a 4-bifenylylmethylová skupina a 9 -fluorenylmethylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být rovněž substituovány. Substituovanými aralkylovými zbytky jsou například benzylová a naftylmethylová skupina substituovaná v arylové části jedním nebo více alkylovými zbytky s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, například 2-, 3- a 4-methylbenzylová, 4-isboutylbenzylová, 4-terc.butylbenzylová, 4-oktylbenzylová, 3,5-dimethylbenzylová, pentamethylbenzylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-1-naftylmethylová a 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-2-naftylmethylová skupina, benzylová a naftylmethylová skupina substituovaná v arylové části jedním nebo více alkoxylovými zbytky s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-methoxybenzylová, 4-neopentyloxybenzylová, 3,5-dimethoxybenzylová, 3,4-methylendioxybenzylová a 2,3,4-trimethoxybenzylová skupina, dále 2-, 3- a

4-nitrobenzylová skupina, halogenbenzylové skupiny, například 2-, 3- a 4-chlor- a 2-, 3- a 4-f luorbenzylová skupina, ·· · · · ·

3,4-dichlorbenzylová skupina a pentafluorbenzylová skupina a trifluormethylbenzylové skupiny, například 3- a 4-trifluormethylbenzylová skupina nebo 3,5-bis(trifluormethyl)benzylová skupina. Substituované aralkylové zbytky mohou však rovněž obsahovat rozdílné substituenty. Mezi příklady pyridylových skupin patří 2-pyridylová, 3-pyridylová a 4-pyridylová skupina.

V případě monosubstituovaných fenylových zbytků se substituent může nacházet v poloze 2, 3 nebo 4, přičemž výhodné jsou polohy 3 a 4. Pokud je fenylová skupina dvakrát substituovaná, mohou být substituenty ve vzájemných polohách 1,2, 1,3 nebo 1,4. Dvakrát substituované fenylové skupiny mohou být tedy vzhledem k místu navázání substituovány v polohách 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 nebo 3,5. V případě dvakrát substituovaných fenylových zbytků jsou oba substituenty výhodně umístěné v poloze 3 a 4, vzhledem k místu navázání. V případě třikrát substituovaných fenylových zbytků se mohou substituenty nacházat například v polohách 2,3,4, 2,3,5, 2,4,5, 2,4,6, 2,3,6 nebo 3,4,5. Totéž platí odpovídajícím způsobem pro fenylenové zbytky, kterými může být například 1,4-fenylenová nebo 1,3-fenylenová skupina.

Fenylenalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou zejména fenylenmethylová skupina (-C_sH₄-CH₂-) a fenylenethylová skupina, alkylenfenylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části jsou zejména methylenfenylová skupina (-CH₂-C₆H₄-) . Fenylenalkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části jsou zejména fenylenethenylová skupina a fenylenpropenylová skupina.

Heteroarylovou aromatický zbytek s kruhové heteroatomú patří více heteroatomú, skupinou až 14 členy obsahuje 1 až je mono- nebo kruhovými členy, 5 heteroatomú.

polycyklický který jako Mezi příklady dusík, kyslík a síra. Pokud je přítomno mohou být tyto heteroatomy stejné nebo • · · · rozdílné. Heteroarylové zbytky mohou být rovněž jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R⁸O)2P(O) a (R⁸0) 2P (O)-0- a tetrazolylovou skupinu. Výhodně je heteroarylovou skupinou mono- nebo bicyklický aromatický zbytek, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4, zejména 1 až 3, stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, a který může být substituován 1, 2, 3 nebo 4, zejména 1 až 3, stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovou skupinu. Obzvláště výhodně je heteroarylovou skupinou mono- nebo bicyklický aromatický zbytek s 5 až 10 kruhovými členy, zejména pěti- až šestičlenný monocyklický aromatický zbytek, který obsahuje 1, 2 nebo 3, zejména 1 nebo 2, stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, a který může být substituován 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovou skupinu.

Zbytky heterocyklických kruhů obecného vzorce

které může představovat symbol R¹, mohou být v kruhu plně nasycené nebo mohou obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb. Kromě substituentů ve skupinách Q¹ a Q³ mohou tyto heterocyklické kruhy nést jako substituenty ještě jeden nebo více dalších, stejných nebo rozdílných zbytků R²¹ nebo/a atomů halogenů. Významy -CR²¹(-)- a -N(-)- obsažené v definici symbolu Q³ je třeba chápat tak, že dvě ze tří volných vazeb atomu uhlíku popřípadě atomu dusíku směřují k sousedícím členům v kruhu a třetí volná vazba směřuje ke skupině A, a tedy že je v tomto případě tento heterocyklický kruh navázán na skupinu A přes skupinu Q³. Pokud je heterocyklický kruh anelován na skupinu A přes dva sousedící atomy, jedná se o kondenzovaný kruhový systém. Heterocyklický kruh může být anelován přes skupinu Q³ a sousedící atom uhlíku nebo přes dva libovolné sousedící atomy uhlíku. Mezi příklady takových kondenzovaných kruhových systémů patří zbytky

které potom odpovídají seskupení R^x-A v obecném vzorci I.

Heterocyklické zbytky ve významu zbytku mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu v definici symbolu R⁵ mohou být aromatické nebo částečně nebo zcela nasycené a mohou být substituovány zejména na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, například methylovou nebo ethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například benzylovou skupinou, nebo/a na jednom nebo «····· · · · · · · ·· • · · · · * • · · · · • · · ·

- 28 více atomech uhlíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, například benzyloxyskupinou, nebo oxoskupinou.

Mezi příklady heterocyklů, od kterých může být odvozena heteroarylová skupina nebo zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, patří pyrrol, furan, thiofen, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, tetrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, isoindol, indazol, ftalazin, chinolin, isochinolin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, β-karbolin nebo benzoanelované, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cykloheptaanelované deriváty těchto heterocyklů. Dusíkaté heterocykly se mohou vyskytovat rovněž ve formě N-oxidů.

Zbytky, které mohou být přítomny ve významu heteroarylové skupiny nebo zbytku mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, jsou například 2nebo 3-pyrrolylová, fenylpyrrolylová, například 4- nebo

5-fenyl-2-pyrrolylová, 2-furylová, 2-thienylová, 4-imidazolylová, methylimidazolylová, například l-methyl-2-, -4- nebo -5-imidazolylová, 1,3-thiazol-2-ylová, 2-, 3- nebo 4-pyridy- lová, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-N-oxidová, 2-pyrazinylová, 2-, 4nebo 5-pyrimidinylová, 2-, 3- nebo 5-indolylová skupina, substituovaná 2-indolylová skupina, například 1-methyl-, 5-methyl-, 5-methoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlor nebo 4,5-dimethyl-2-indolylová skupina, l-benzyl-2- nebo -3-indolylová, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylová, cyklohepta[b]- 5-pyrrolylová, 2-, 3- nebo 4-chinolylová, 1-, 3- nebo 4-isochinolylová,

1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolylová, 2-chinoxalinylová, 2-benzofuranylová, 2-benzothienylová, 2-benzoxazolylová nebo benzothiazolylová skupina, nebo jako zbytky částečně hydrogenovaných nebo zcela hydrogenovaných heterocyklických kruhů, například rovněž dihydropyridinylová, pyrrolidinylová, na··· · příklad 2- nebo 3 -(N-methylpyrrolidinylová) , piperazinylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, tetrahydrothienylová nebo benzodioxolanylová skupina.

Heterocyklické zbytky ve významu symbolu Het mohou být na atomech uhlíku nebo/a na kruhových atomech dusíku nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát, například dvakrát; třikrát, čtyřikrát nebo pětkrát, substituované stejnými nebo rozdílnými substituenty. Atomy uhlíku mohou být substituovány například alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, methylendioxyskupinou, kyanoskupinou, hydroxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou, benzyloxyskupinou, skupinou (R⁸O)2P(O) či (R⁸0) 2P (O)-O- či tetrazolylovou skupinou. Atomy síry mohou být oxidovány za vzniku sulfoxidů nebo sulfonů. Mezi příklady významů symbolu Het patří 1-pyrrolylová, 1-imidazolylová, 1-pyrazolylová, 1-tetrazolylová, dihydropyridin-l-ylová, tetrahydropyridin-l-ylová, 1-pyrrolidinylová, 1-piperidinylová, 1-piperazinylová, 4-substituovaná 1-piperazinylová, 4-morfolinylová, 4-thiomorfolinylová, 1-oxo-4-thiomorfolinylová, 1,l-dioxo-4-thiomorfolinylová, perhydroazepin-l-ylová, 2,5-dimethyl-1-pyrrolylová, 2,6-dimethyl-l-piperidinylová, 3,3-dimethyl-4-morfolinylová, 4-isopropyl-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperazinylová, 4 -acetyl-1-piperazinylová a 4-ethoxykarbonyl-l-piperazinylová skupina.

Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, zejména fluor nebo chlor.

Přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny mohou být v případě, že jsou chirální, ve všech stereochemických formách, například v D- nebo L-formě nebo ve formě směsi stereoizo• · · · merů, například ve formě racemátu. Výhodné jsou a-aminokyseliny a β-aminokyseliny, zejména výhodné jsou a-aminokyseliny. Jako příklady aminokyselin, které přicházejí v úvahu, lze uvést (srov. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, svazek 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):

AAd,	Abu,	yAbu,	ABz, 2ABz, sAca, Ach,	Acp,	Adpd,	Ahb,	Aib,
βΑί^	Ala,	βΑ13,	AAla, Alg, All, Ama,	Amt,	Ape,	Apm,	Apr,
Arg,	Asn,	Asp,	Asu, Aze, Azi, Bai,	Bph,	Can,	Cit,	Cys,
(Cys)	₂, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm,	Ďasu,	Djen,	Dpa,

Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu,

His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu,

Lsg, Lys, βΗγε, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly,

Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr,

Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βΤίιϊ, Thr, Thy, Thx,

Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terč.butylglycin (Tbg) , neopentylglycin (Npg), cyklohexylglycin (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-thienylalanin (Thia), 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p

-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu.

Zbytek aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny nebo dipeptidu se získá jak je v chemii peptidů běžné z odpovídající aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny nebo dipeptidu tak, že se z N-koncové aminoskupiny nebo z iminoskupiny formálně odstraní atom vodíku popřípadě se z karboxylové skupiny formálně odstraní hydroxyskupina. Pod pojmem postranní řetězec aminokyseliny se rozumí postranní řetězce přirozených nebo nepřirozených aminokyselin. Azaaminokyselinami jsou přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, ve kterých je jedna jednotka CH nahrazena atomem dusíku, například v α-aminokyselinách je základní stavební jednotka

nahrazena seskupením

Y • · · ·

Jako zbytky iminokyselin přicházejí v úvahu zejména zbytky heterocyklů vybraných ze souboru zahrnujícího pyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu, piperidin-2-karboxylovou kyselinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylovou kyselinu, dekahydroisochinolin-3-karboxylovou kyselinu, oktahydroindol-2-karboxylovou kyselinu, dekahydrochinolin-2-karboxylovou kyselinu, oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo [2,2,2]oktan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[3,1,0]hexan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azaspiro[4,4]nonan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azaspiro [4,5]dekan-3-karboxylovou kyselinu, spiro(bicyklo[2,2,1]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylovou kyselinu, spiro(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylovou kyselinu, 2-azatricyklo[4,3,0 , l^6,9] dekan-3-karboxylovou kyselinu, dekahydrocyklohepta [b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, dekahydrocyklookta[c] pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, oktahydroisoindol-1-karboxylovou kyselinu, 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylovou kyselinu, tetrahydrothiazol-4-karboxylovou kyselinu, isoxazolidin-3-karboxylovou kyselinu, pyrazolidin-3-karboxylovou kyselinu a hydroxypyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu, přičemž všechny tyto kyseliny mohou být popřípadě substituovány (viz následující vzorce):

····

HO

Heterocykly tvořící základ výše uvedených zbytků jsou známé například z US-A-4 344 949, US-A-4 374 847, US-A-4 350 704, EP-A 29 488, EP-A 31 741, EP-A 46 953,

EP-A 49 605, EP-A 49 658, EP-A 50 800, EP-A 51 020,

EP-A

870,

341,

111 873,

EP-A

271

022,

362,

865 a

EP-A 84 164,

EP-A 105 102,

682 .

EP-A 344

EP-A 89

EP-A 109

637,

020,

Dipeptidy mohou nebo nepřirozené zené azaaminokyseliny. iminokyseliny, rovněž ve methylesterů, terč.butylesterů, jako stavební aminokyseliny, kameny obsahovat přiroiminokyseliny,

Přirozené nebo nepřirozené azaaminokyseliny a dipeptidy formě esterů popřípadě amidů, ethylesteru, isopropylesterů, benzylesterů, jakož i aminokyseliny, mohou být dále jako například isobutylesterů, nesubstituovaných amidů, ethylamidů, semikarbazidů nebo ω-aminoalkylamidů se 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové části.

Funkční skupiny aminokyselin, iminokyselin a dipeptidů mohou být chráněny. Vhodné chránící skupiny, jako například urethanové chránící skupiny, karboxylové chránící skupiny a chránící skupiny postranních řetězců, popsali Hubbuch, Kontakte (Měrek) 1979, č. 3, str. 14 až 23 a Bůllesbach,

Kontakte (Měrek), 1980, č. 1, str. 23 až 35. Obzvláště lze uvést následující skupiny: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO₂), Z (Hal_n) , Bobz, Iboc,

Adpoc, Mboc, Acm, terc.butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob,

Pie, Trt.

Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli.

Takovéto soli mohou být například v případě sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylové, sulfonové nebo fosfonové seskupení, tvořeny s anorganickými bázemi, například sloučeninami alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo amoniakem. Solemi sloučenin obecného vzorce I mohou být tedy například sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté nebo amoniové soli. Stejně mohou být soli sloučenin obecného vzorce I vytvořeny s fyziologicky ·· ···· přijatelnými organickými bázemi, například fyzilogicky přijatelnými organickými aminy, jako triethylaminem, ethanolaminem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bázické skupiny, například aminoskupinu nebo guanidinoskupinu, tvoří soli s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, fumarovou, vinnou, methansulfonovou nebo p-toluensulfonovou.

Soli lze ze sloučenin obecného vzorce I získat pomocí obvyklých postupů, které jsou odborníkovi známé, například uvedením do styku s organickou nebo anorganickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačním činidle, nebo rovněž výměnou aniontů nebo výměnou kationtú z jiných solí.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve stereoizomerních formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více center asymetrie, mohou tato centra mohou být nezávisle na sobě v S-konfiguraci nebo R-konfiguraci. Vynález zahrnuje všechny možné stereoizomery, například enantiomery a diastereomery, a směsi dvou nebo více stereoizomerních forem, například směsi enantiomeru nebo/a diastereomerů, ve všech poměrech. Enantiomery jsou tedy předmětem vynálezu v enantiomerně čisté formě, jak jako levotočivé tak jako pravotočívé antipody, ve formě racemátú a ve formě směsí obou enantiomeru ve všech poměrech. Pokud dochází k cis/trans-izomerii, jsou předmětem vynálezu jak cis-forma tak rovněž trans-forma a směsi těchto forem.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou kromě toho obsahovat pohyblivé atomy vodíku, a mohou se tedy vyskytovat v různých tautomerních formách. Všechny takovéto tautomery jsou rovněž předmětem vynálezu. Vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin obecného vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy, jakož i deriváty sloučenin obecného vzorce I, například estery, profarmaka a metabolity, které působí jako sloučeniny obecného vzorce I.

Jednotlivé obecné symboly v obecném vzorci I mají výhodně následující významy.

W výhodně představuje skupinu R¹-A-C(R¹³).

A výhodně znamená methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, methylenfenylovou, methylenfenylmethylovou, fenylenmethylovou nebo fenylenethylovou skupinu.

Y výhodně představuje karbonylovou skupinu.

Z výhodně znamená skupinu N(R°) .

B výhodně představuje methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, vinylenovou nebo fenylenovou skupinu nebo substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu. Zvláště výhodně B představuje dvouvazný methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek ( = 1,2-ethylenový zbytek), přičemž každý z těchto zbytků může být nesubstituovaný nebo substituovaný a výhodně je substituovaný. Obzvláště výhodně B představuje substituovaný nebo nesubstituovaný methylenový zbytek, zejména substituovaný methylenový zbytek. Pokud je dvouvazný methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek (= 1,2-ethylenový zbytek) ve významu symbolu B substituován, je substituován výhodně zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, zejména cykloalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména cykloalkylalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a zvláště výhodně je substituován alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, tedy přímým nebo rozvětveným alkylovým zbytkem sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku.

D výhodně představuje skupinu C(R²) (R³) .

E výhodně znamená skupinu R¹⁰CO.

R výhodně představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu.

R° výhodně znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zvláště výhodně znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, obzvláště výhodně znamená v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až

·· · ·· · ···· atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a ještě výhodněji znamená v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části. Zejména výhodné je, pokud R° znamená nesubstituovanou nebo v arylové části jednou nebo vícekrát substituovanou bifenylylmethylovou, naftylmethylovou nebo benzylovou skupinu.

R¹ výhodně představuje skupinu -S (0)-N (R²¹)-R²⁸,

-S (O) 2~N (R²¹)-R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C (O) -OR²², -0-C (O) -N (R²¹)-R²⁸, -O-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-S (0) ₂-N (R²¹) -R²⁸, -0-S (0) -N (R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁹)-C (0)-OR²², -N (R²⁸) ~C (S)-R²¹, -N (R²⁸) -C (O) -N (R²¹) -R²³, -N(R²⁸)-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -N (R²⁸)-S (O) 2-R²², -N (R²⁸) -S (0)-R²², -N(R²⁸) -S (0) 2-OR²¹, -N(R²⁸) -S(0) -OR²¹, -N(R²⁸) -S (0) ₂-N (R²¹) -R²⁸,

-N(R²⁸)-S (0)-N(R²¹) -R²⁸, -C(S)-R²¹ nebo -C (S) -N (R²¹) -R²⁸ nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce

kde znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku nebo atom síry, představuje skupinu -S(O)- nebo -S(O)₂-, a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R²¹) (-)- nebo -N(-) přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R²¹) (-)- nebo -N(-)- ve • 4 4444 významu symbolu Q³ nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy.

Obzvláště výhodně R¹ znamená jeden ze zbytků -O-C(O)-R²¹, -0-C(0) -OR²², -0-C(0)-N(R²¹)-R²⁸, -N (R²⁹)-C (0)-OR²², -N(R²⁸) -C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸)-C(S) -N(R²¹) -R²⁸ nebo kyanoskupinu.

R² výhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.

R³ výhodně znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu, skupinu R^i:lNH, R⁴C0, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵, zvláště výhodně znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu R^i:lNH, CON(CH₃)R⁴ nebo CONHR⁴.

R⁴ výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jak je uvedeno v definici symbolu R⁴, zvláště výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována jedním nebo dvěma zbytky uvedenými v definici symbolu R⁴.

R¹¹ výhodně znamená atom vodíku, skupinu R^12a, R^12a-CO, H-CO, R^12a-0-C0, R^12b-CO, R^12b-CS nebo R^12a-S(O)2, zvláště výhodně znamená atom vodíku, skupinu R^12a, R^12a-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO, R^12b-CS nebo R^12a-S(O)2, zejména zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, skupiny R^12cCO, popřípadě substituované skupiny aryl-S(O)₂ se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, skupiny alkyl-S(O)₂ s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R⁹NHS(O)2 a R^1S, přičemž R^c představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, zbytek R^1S nebo R^ls-0-. Obzvláště výhodně R¹¹ znamená skupinu R^12a, R^12a-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO, R^12b-CS nebo R^12a-S(O)2, a ještě výhodněji znamená skupinu R^12a, R^12a-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO nebo R^12a-S(O)₂.

R^12a výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až popřípadě substituovanou arylové části popřípadě atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, v hetero substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek

R¹⁵.

R^12b výhodně znamená skupinu R^12a-NH.

R¹³ výhodně představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, zvláště výhodně představuje atom vodíku nebo zejména alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, přičemž obzvláště symbolu výhodným methylová skupinu, alkylovým zbytkem ve významu skupina.

R¹³ je

R^1S výhodně • alkylové R¹⁶-alkyl s R^1S. Ještě

COOR¹⁵, R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl části nebo skupinu R¹⁶, atomem uhlíku v alkylové části nebo výhodněji v případě, že R³ představuje znamená exo-2-norbornylový zbytek, zbytek nebo bicyklo[3,2,1]oktylový že R³ představuje skupinu CONHR¹⁵, R¹⁵l exo-2-norbornylový zbytek, endo3-noradamantylový zbytek, a zejména

2-adamantylový zbytek, 1-adamantyls 1 až zvláště atomy výhodně uhlíku skupinu skupinu skupinu endo-2-norbornylový zbytek, a v případě, ještě výhodněji znamená

-2-norbornylový zbytek, :

1-adamantylový zbytek, methylový zbytek nebo 2-adamantylmethylový zbytek.

R¹⁶ výhodně představuje sedmibicyklický nebo tricyklický zbytek s nasycený nebo částečně nenasycený a může heteroatomy síru, více souboru zahrnujícího čtyři stejné nebo rozdílné zahrnující dusík, kyslík a substituován jedním nebo substituenty vybranými ze až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu.

až dvanáctičlenný můstkem, který je obsahovat jeden až vybrané a který může stejnými nebo ze skupiny být rovněž rozdílnými alkylové skupiny s výhodně znamená přes atom dusíku navázaný zbytek desetičlenného nasyceného monocyklického nebo polycyklického heterocyklu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné další kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a který může být na atomech uhlíku a na dalších kruhových atomech dusíku popřípadě substituován, přičemž na dalších kruhových atomech

Het pěti- až

999999

9·

999

99

9· mohou být i zbytky R^h, zbytek heterocyklu, heteroatom jako substituenty přítomné R^hCO nebo R^hO-CO. Zvláště který neobsahuje obsahuje jeden další zahrnující dusík, znamená přes nebo sedmičlenný neobsahuje žádný jeden další zahrnuj ící stejné nebo výhodně Het žádný další kruhový kyslík a atom dusíku nasycený další kruhový kyslík a dusíku i rozdílné znamená kruhový heteroatom vybraný síru, a obzvláště navázaný zbytek pěti-, monocyklický heterocyklus, který kruhový heteroatom nebo obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru, přičemž rovněž v těchto případech může být zbytek Het nesubstituovaný nebo substituovaný na atomech uhlíku nebo/a dalších kruhových atomech dusíku.

nebo ze skupiny výhodně Het šesti Symboly hodnotu 1.

b, c a d nezávisle na sobě mají výhodně vždy

Symboly hodnotu 0, 1, e, 2 a h nezávisle na sobě mají nebo 3.

výhodně vždy

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I sloučeniny, ve kterých současně j sou takové představuje skupinu R'-A-C(R¹³) nebo R¹-A-CH=C, znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu, představuje skupinu N(R°), methylenovou skupinu, atom kyslíku, atom síry nebo znamená dvouvazný zbytek čího alkylenové skupiny s alkylenové skupiny se vybraný až 6 až ze souboru zahrnujía torny až 6 uhlíku, cykloatomy uhlíku, atomy uhlíku v v cykloalkylové alkylencykloalkylové skupiny alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, ·· «···

- 42 alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou, nebo představuje přímou vazbu,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části,

D představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R⁸O)₂P(O),

HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO, symboly R a R° nezávisle na sobě představují vždy atom

vodíku, alkylovou	skupinu	s	1 až	8	atomy	uhlíku,
cykloalkylovou skupinu se	3	až	12	atomy	uhlíku,
cykloalkylaikylovou	skupinu	se	3 až	12	atomy	uhlíku v
cykloalkylové části	a 1 až	8	atomy	uhlíku v	alkylové

části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R¹ představuje skupinu -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(O)-R²²,

• ·	···· ♦	• ·· ····
• ·	•	··	··	• · ·
•	• · ·	•	•	• · ·
•	• ·	•	•	• ··· ·
•	•	•	•	• ·
····	···	·· ·	···	·· ·

-S(O)₂-R²², -S-OR²¹, -S(O)-OR²¹, -S(O)2-OR²¹z -S-N(R²¹) -R²⁸, -S(O) -N(R²¹) -R²⁸, -S(O)₂-N(R²¹)-R²⁸, -S-C(O)-R²¹,

-S-C(O) -OR²², -S-C (S)-SR²², -S-C (O) -N(R²¹)-R²⁸, -S-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(S)-R²¹, -O-C (O)-OR²², -O-C(O) -N(R²¹) -R²³, -O-C(S)-N(R²¹) -R²⁸, -O-S (O) ₂-OR²¹,

-O-S (O) -OR²¹, -O-S (O) 2-N(R²¹)-R²³, -O-S (O) -N (R²¹) -R²³, -O-S (O) 2-R²², -O-S(O) -R²², -O-P(O) (OR²¹)₂,

-O-P(O) (OR²¹) -N(R²¹) -R²⁸, -O-P(O) (N(R²¹) -R²⁸)₂,

-N (R²⁹) -C (O)-OR²², -N(R²⁸) -C(O)-SR²², -N (R²⁸) -C (S) -OR²², -N(R²³) -C(S) - SR²², -N(R²⁸) -C(S) -R²¹,

-N(R²⁸) -C(O) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) - C(S) -N(R²¹) -R²³,

-N (R²⁸)-S (O) 2-R²², -N(R²⁸)-S (O)-R²², -N (R²³) -S (O) 2-OR²¹, -N(R²³) -S(O) -OR²¹, -N(R²⁸) -S(O)2-N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -S(O) -N(R²¹) -R²³, -N(R²⁸) -P(O) (OR²¹)2,

-N(R²⁸)-P(O) (OR²¹) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸)-P(O) (N (R²¹) -R²³) 2, -N (R²⁸) -P(O) (R²²) -OR²¹, -N(R²⁸) -P (O) (R²²) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸)-P(O) (R²²)2, -P(O) (OR²¹)₂, -P(O) (OR²¹) -N(R²¹) -R²⁸,

-Ρ (O) (N (R²¹)-R²⁸) ₂, -P(O) (R²²) -OR²¹, -P (O) (R²²)-N (R²¹)-R²³,

-P(O) (R²²)₂, -C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C(S) -N(R²¹) -R²³, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce

kde
Q¹	znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku nebo atom síry,
Q²	představuje skupinu -S(0)- nebo -S(O)₂~, a
Q³	znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²³)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R²¹) (-)- nebo

• ·

-N (-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R²¹) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q³ nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R¹⁴NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) ₂-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R⁸0) 2P (0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R⁶ nebo zbytek R^SCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R⁶ představuje skupinu R⁷R³N, R⁷0 nebo R⁷S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethylové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž ·· ···· arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-,

R⁸ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována,

R⁹ znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6

až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R¹¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, skupinu R¹²CO, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)2 se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R⁹NHS (0) 2 nebo zbytek R¹⁵,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, zbytek R¹⁵ nebo zbytek R¹⁵-0-,

R¹³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R^1S znamená skupinu R^ls-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R^1S,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři ·· stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²¹, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²² představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalky50 lovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²², pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)~,

R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹) -C(O) - nebo R²¹N (R²¹) -C (=N (R²¹) ) - ,

R²⁹ představuje jeden ze zbytků R²²-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-,

R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹) -C(0) - nebo R²¹N (R²¹) -C (=N (R²¹) ) - , symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž však, pokud současně W představuje skupinu 4-kyanfenyl-C (R¹³) , Y znamená karbonylovou skupinu, Z představuje skupinu NR^Oa, B znamená nesubstituovanou methylenovou skupinu, R představuje skupinu R^a, symboly b, c, ad mají hodnotu 1 a symboly e, f a g mají hodnotu 0, potom D neznamená skupinu C(R^2a) (R^3a) , přičemž symboly R^Oa, R^a a R^2a nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a

R^3a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě • · · ·

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých současně

W	představuje skupinu R¹-A-CH=C, ve které A znamená fenylenový zbytek nebo methylenfenylový zbytek, nebo W představuje skupinu R¹-A-C(R¹³), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetrámethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenf enylmethylovou skupinu,
B	znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, vinylenovou a fenylenovou skupinu nebo znamená substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,
E	znamená skupinu R¹⁰CO,
R	představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R°	znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R¹	představuje skupinu -S (0)-N (R²¹)-R²⁸, -S (0) 2-N (R²¹)-R²⁸, -0-C (0) -R²¹, -0-C(0) -OR²², -O-C(O) -N(R²¹) -R²⁸, -O-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-S (0) 2-N (R²¹) -R²⁸, -0-S (0)-N (R²¹) -R²⁸, -N(R²⁹) -C(0) -OR²², -N(R²⁸) -C(S) -R²¹,

-N(R²⁸) -C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -C(S) -N(R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸)-S (O) 2-R²² , -N (R²⁸)-S (O)-R²², -N (R²⁸)-S (O) 2-OR²¹,

-N (R²⁸) -S (O) -OR²¹, -N (R²⁸) -S (0)₂-N (R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸)-S (O)-N (R²¹)-R²⁸, -C(S)-R²¹ nebo -C (S)-N (R²¹)-R²⁸ nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce

kde

Q² představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)₂-, a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂~, =C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R²¹)(-)- nebo -N(-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R²¹) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q³ nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu, skupinu R^NH, R⁴CO, COOR⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵ nebo CONHR¹⁵, a symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

W představuje skupinu R^X-A-C(R¹³), a

R¹³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Jednu skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých R³ představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu COOR⁴ , skupinu R⁴¹NH nebo skupinu přičemž zbytek -NHR⁴ω-aminoalkylamidu se jejího alkylesteru s z

znamená až až

CONHR⁴, j ej ího části, části, v arylové zbytek α-aminokyseliny, atomy atomy až 14 uhlíku uhlíku v alkylové v alkylové uhlíku části nebo jejího jejího arylalkylesteru části a 1 až 4 atomy derivátu, ve kterém je Karooxyiova skupina převedena na skupinu Het-CO, ve všech jejich stereoizomerních formách a se atomy uhlíku v alkylové je karboxylová skupina převedena jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli. Zbytek a-aminokyseliny ve významu symbolu

-NHR⁴ se formálně získá odstraněním jednoho atomu vodíku z aminoskupiny aminokyseliny. Speciálně výhodné je v této skupině sloučenin, pokud R³ představuje skupinu CONHR⁴, kde seskupení -NHR⁴ znamená zbytek α-aminokyseliny valinu, lysinu, fenylglycinu, fenylalaninu nebo tryptofanu, nebo jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího Het-CO-derivátu.

Ještě výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I patřícími do této skupiny sloučenin jsou ty sloučeniny, ve kterých současně

W představuje skupinu R^A-CÍR¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenf enylmethylovou skupinu,

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²) (R³) ,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,

R^a znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substi55 tuovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje jeden ze zbytků -O-C(O)-R²¹, -0-C (0) -OR²², -0-C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁹) -C(O) -OR²²,

-N (R²⁸)-C (0)-N (R²¹)-R²⁸ a -N (R²⁸)-C (S) -N (R²¹) -R²⁸ nebo kyanoskupinu,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu CONHR⁴,

R⁴ představuje methylovou skupinu, která je substituována hydroxykarbonylovou skupinou a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, nebo představuje methylovou skupinu, která je substituována alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, výhodně alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, nebo představuje methylovou skupinu, která je substituována skupinou Het-CO a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a • · · · · ·

• · má hodnotu. 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Pokud seskupení -NHR⁴ představuje zbytek alkylesteru α-aminokyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě pokud R⁴ obsahuje alkoxykarbonylový zbytek, jedná se výhodně o methyl-, ethyl-, isopropyl-, isobutyl- nebo terč.butylester. Pokud seskupení -NHR⁴ představuje zbytek arylalkylesteru α-aminokyseliny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jedná se výhodně o benzylester.

Další skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých současně

W představuje skupinu R^A-CH^C, ve které A znamená fenylenový zbytek nebo methylenfenylový zbytek, nebo W představuje skupinu R¹-A-C(R¹³), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenf enylmethylovou skupinu, znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujíčího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, vinylenovou a fenylenovou skupinu nebo znamená substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu, znamená skupinu R¹⁰CO, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje skupinu -S (0) -N (R²¹) -R²⁸, -S (O) ₂-N (R²¹) -R²⁸,

-O-C(O)-R²¹, -0-C (O) -OR²², -0-C (0)-N(R²¹)-R²⁸,

-0-C (S) -N (R²¹) -R²⁸, -0-S (0) ₂-N (R²¹) -R²⁸, -0-S (O) -N (R²¹)-R²⁸,

-N(R²⁹) -C(0) -OR²², -N(R²⁸) -C(S) -R²¹,

-N(R²⁸) -C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -C(S) -N(R²¹) -R²⁸,

-N(R²⁸)-S (0) 2-R²², -N(R²⁸)-S (0) -R²², -N(R²⁸) -S (O)2-OR²¹,

-N(R²⁸) -S (0) -OR²¹, -N(R²⁸) - S (0) ₂-N(R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸)-S (0) -N (R²¹)-R²⁸, -C(S)-R²¹ nebo -C (S) -N (R²¹) -R²⁸ nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce

kde

Q¹ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, = C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku nebo atom síry,

Q² představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)₂-, a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, = C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R²¹)(-)- nebo -N(-) -, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R²¹)(-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q³ nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve • · · · skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená skupinu CONHR¹⁵ nebo CONHR⁴, přičemž R⁴ zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 14 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁵-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶, přičemž R¹⁵ představuje sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek s můstkem, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, a R¹⁵ zejména znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, a symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

W představuje skupinu R¹-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²) (R³) ,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje jeden ze zbytků -O-C(O)-R²¹, -0-C (0) -OR²², -0-C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁹) -C(0) -OR²²,

-N (R²³)-C (0)-N (R²¹)-R²⁸ a -N (R²⁸) -C (S)-N (R²¹)-R²⁸ nebo kyanoskupinu,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu CONHR¹⁵ nebo CONHR⁴, přičemž R⁴ zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • · cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu,

R¹⁵ znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

W představuje skupinu R^A-CÍR¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²) (R³) ,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substi tuovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R¹ představuje skupinu -S (0) -N (R²¹) -R²⁸, -S (0) ₂-N (R²¹)-R²⁸,

-O-C(O)-R²¹, -0-C(0)-OR²², -0-C(0) -N(R²¹) -R²⁸,

-O-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -O-S (0) ₂-N (R²¹) -R²⁸, -O-S (0) -N (R²¹) -R²⁸,

-N(R²⁹) -C(0) -OR²², -N(R²⁸) -C(S) -R²¹,

-N(R²⁸) -C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -C(S) -N(R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸) -S (O) 2-R²², -N (R²⁸)-S (O)-R²², -N (R²⁸) -S (O) 2-OR²¹,

-N(R²⁸) -S (O) -OR²¹, -N(R²⁸) -S (O) ₂-N(R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸)-S (O) -N (R²¹)-R²⁸, -C(S)-R²¹ nebo -C (S)-N (R²¹)-R²⁸ nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce

kde

Q² představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)₂-, a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R²¹) (-)- nebo -N(-) - , přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R²¹) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q³ nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy, ·· ····

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je substituována jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, nebo znamená pyridylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, a zejména R³ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R¹⁰ představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a isopropoxyskupinu,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f. a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

·· ····

Konečně další skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých současně

W představuje skupinu R¹-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

D představuje skupinu C(R²) (R³) ,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R¹ představuje skupinu -S (0)-N (R²¹)-R²⁸, -S (0) ₂-N (R²¹)-R²⁸,

-0-C(0) -R²¹, -0-C(0) -OR²², -0-C(0) -N(R²¹) -R²⁸,

-O-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-S (0) ₂-N(R²¹) -R²⁸, -0-S (0) -N (R²¹)-R²⁸, -N(R²⁹) -C(0) -OR²², -N(R²⁸) -C (S) -R²¹,

-N(R²⁸) -C(0) -N (R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -C(S) -N(R²¹) -R²⁸,

-N(R²⁸)-S(O)2-R²², -N(R²⁸)-S(0) -R²², -N (R²⁸)-S (0) 2-OR²¹,

-N(R²⁸) -S(0) -OR²¹, -N(R²⁸) -S(O)₂-N(R²¹) -R²⁸,

-N(R²⁸) -S(0) -N(R²¹) -R²⁸, -C(S)-R²¹ nebo -C (S) -N (R²¹) -R²⁸ • · · ·

• · nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce

kde znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku nebo atom síry, představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)₂~,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu R^NH,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c, d a e mají vždy hodnotu 1, symboly f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 0, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

V rámci této skupiny jsou ještě výhodnější ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R¹¹ znamená skupinu R^12a, R^12a-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO, R^12b-CS nebo R^12a-S(O)2, zejména skupinu R^12a, R^12a-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO nebo R^12a-S(O)2,

R^12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek R¹⁵, a

R^12b znamená skupinu R^12a-NH, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Speciálně výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých substituovaný methylenový zbytek nebo substituovaný ethylenový zbytek ve významu symbolu B • · • · · · • ·

nese jako substituenty zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, zejména cykloalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména cykloalkylalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli. Ještě výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých B představuje nesubstituovaný methylenový zbytek nebo mehylenový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Obecně jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují na centrech chirality, například na chirálním atomu uhlíku v symbolu D a na centru W v pětičlenném heterocyklu v obecném vzorci I, jednotnou konfiguraci.

Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit například kondenzací sloučeniny obecného vzorce II li

z---Y (II) se sloučeninou obecného vzorce III • · • · · φ r _η · · · · ··

Ο / φ··φ·φφ ······ ·· φ r íí

Η — (N)_d — (CH₂)_e---(C)_f-- (CH₂)_g--- D--- (CH₂)_h-- E (III) kde mají symboly W, Y, Z, B, D, E, R jakož i b, d, e, f, g a h výše uvedené významy a G představuje hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, jako chlorid kyseliny nebo aktivní ester nebo isokyanatoskupinu.

Ke kondenzaci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se výhodně používají o sobě známé kondenzační postupy chemie peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Přitom je zpravidla nutné během kondenzace chránit přítomné aminoskupiny neúčastnící se reakce pomocí odstranitelných chránících skupin. Totéž platí pro karboxylové skupiny, které se neúčastní reakce, které jsou výhodně chráněny ve formě alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, benzylesteru nebo terč.butylesteru. Chránění aminoskupin se lze vyhnout, pokud jsou aminoskupiny, které mají být vytvořeny, ještě ve formě nitroskupin nebo kyanoskupin, a vytvoří se teprve po kondenzaci například hydrogenací. Po kondenzaci se přítomné chránící skupiny vhodným způsobem odstraní. Nitroskupiny (guanidinové chránění), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylesterové skupiny lze například odstranit hydrogenací. Chránící skupiny typu terč.butylové skupiny se odštěpí působením kyseliny, zatímco 9-fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek se odstraní působením sekundárních aminů.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých W představuje skupinu R¹-A-C (R¹³) , Y znamená karbonylovou skupinu s Z představuje skupinu NR°, lze připravit například tak, že se nejprve sloučeniny obecného vzorce IV • · (IV)

Buchererovou reakcí přemění na sloučeniny obecného vzorce V

(V) ve kterém mají, stejně jako v obecném vzorci IV, symboly R¹, R¹³ a A výše definované významy (Η. T. Bucherer, V. A. Lieb,

J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5). Sloučeniny obecného vzorce VI

(VI) kterém mají symboly R¹, R¹³, významy, vzorce V ve činidlem, sloučenin

A, B lze poté získat tak, že se například které do obecného nejprve molekuly vzorce VI podrobí zavede a G výše definované sloučeniny obecného reakci s alkylačním zbytek -B-G. Reakcí s druhým reakčním činidlem obecného vzorce R°-LG, kde má R° výše definovaný význam a LG znamená nukleofilně nahraditelnou odstupující skupinu, například atom halogenu, zejména chloru nebo bromu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenoxyskupinu nebo heterocyklickou odstupující skupinu, jako například imidazolylovou skupinu, se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II. Tyto reakce lze provést analogicky se známými způsoby, které jsou pro odborníka běžné. Podle konkrétního případu zde může být vhodné, stejně jako ve všech stupních syntézy sloučenin obecného vzorce I, pomocí chránících skupin vhodných pro danou syntézu dočasně

blokovat funkční skupiny, které by mohly vést k vedlejším reakcím nebo nežádoucím reakcím, jak je odborníkovi známo.

Pokud W představuje skupinu R¹-A-CH=C, lze tento strukturní prvek zavést například tak, že se analogicky ke známým způsobům kondenzuje aldehyd s pětičlenným heterocyklem, který obsahuje v poloze odpovídající skupině W methylenovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je pětičlenným heterocyklem dioxo- nebo thioxooxosubstituovaný imidazolidinový kruh, ve kterém W představuje skupinu R^A-CÍR¹³), lze získat rovněž následujícím způsobem:

Reakcí α-aminokyselin nebo N-substituovaných a-aminokyselin nebo výhodně jejich esteru, například methyl-, ethyl-, terc.butyl- nebo benzylesteru, například sloučeniny obecného vzorce VII

R*¹ - A - C(R¹³) - COOCHo | ^ó (vid

R°NH ve kterém mají symboly významy, s isokyanátem obecného vzorce VIII

R°, R¹, R¹³ a A výše nebo isothiokyanátem definované například

E (VIII) d, e, f, g ve kterém mají symboly B, D, E a R, jakož i b, c, a h výše definované významy a U představuje isokyanatoskupinu nebo isothiokyanatoskupinu, se získají deriváty močoviny nebo thiomočoviny, například obecného vzorce IX

O (C)_f— (CH₂)_g— D — (CH₂)_h— E

N — C(R¹³) —A —R¹ cooch₃ ve kterém mají jednotlivé obecné symboly výše definované významy a V představuje atom kyslíku nebo atom síry, a tyto sloučeniny se zahřátím s kyselinou za zmýdelnění esterové funkce cyklizují na sloučeniny obecného vzorce Ia

O R (C)_c— (N)_d — (CH₂)_e---(C)_f — (CH₂)_g--D---(CH₂)_h--E (Ia) ve kterém V představuje atom kyslíku nebo atom síry, W znamená skupinu R^X-A-C(R¹³) a zbývající obecné symboly mají výše definované významy. Cyklizaci sloučenin obecného vzorce IX na sloučeniny obecného vzorce Ia lze provést rovněž reakcí s bázemi v inertních rozpouštědlech, například reakcí s natriumhydridem v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid.

Během cyklizace lze guanidinoskupiny blokovat pomocí chránících skupinu, například nitroskupiny. Aminoskupiny v postranním řetězci mohou být přítomné v chráněné formě nebo ještě ve formě nitro- nebo kyanofunkce, která se později redukuje na aminoskupinu nebo ji lze v případě kyanoskupiny rovněž přeměnit na formamidinoskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je pětičlenným heterocyklem dioxo- nebo thioxooxosubstituovaný imidazolidinový kruh, ve kterém W představuje skupinu R^X-A-C(R¹³) a c má hodnotu 1, lze získat rovněž tak, že se sloučenina obecného vzorce VII podrobí reakci s isokyanátem nebo isothiokyanátem obecného vzorce X

O u—(B)_b—C — L (X) ve kterém mají symboly B, U a b významy definované výše v případě obecného vzorce VIII a L představuje alkoxyskupinu, například alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina nebo terč.butoxyskupina, aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, například fenoxyskupinu, nebo arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, například benzyloxyskupinu. Získá se tak sloučenina obecného vzorce XI

O

H

N— (B)_b— C — L / v=c (XI) \

N — C(R¹³) —~ A — R¹R^o/ |

COOCH₃ ve kterém mají symboly A, B, V, L, R°, R¹, R¹³ a b významy definované výše v případě obecných vzorců IX a X, a tato sloučenina se poté cyklizuje působením kyseliny nebo báze, jak je popsáno výše pro cyklizaci sloučenin obecného vzorce IX, na sloučeninu obecného vzorce XII

R°

W i

O

X.

N—(B)_b— -A v (XII) ve kterém mají symboly B, L, V, W, R° a b významy definované výše v případě obecných vzorců Ia a X. Ze sloučenin obecného vzorce XII se poté hydrolýzou skupinu CO-L na karboxylovou skupinu COOH a následující reakcí se sloučeninou obecného vzorce III, jak je popsáno výše pro reakci sloučenin obecných vzorců II a III, získá sloučenina obecného vzorce Ia. Rovněž v tomto případě mohou být během cyklizace funkční skupiny přítomné v chráněné formě nebo ve formě jejich předstupňú, například guanidinoskupiny mohou být blokovány pomocí nitroskupiny nebo aminoskupiny mohou být přítomné v chráněné formě nebo ještě ve formě nitro- nebo kyanofunkce, která se ·· · ·

později redukuje na aminoskupinu nebo ji lze v případě kyanoskupiny rovněž přeměnit na formamidinoskupinu.

Dalším způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce la je například reakce sloučenin obecného vzorce XIII

II ⁰ f ⁰

W'^C'N—(B)_b— (C)_c — (N)_d —(CH₂)_e --(C)_f —(CH₂)_g i i

R°-N^ H

H —D--(CH₂)_h —E (XIII) ve kterém W představuje skupinu R^L-A-C(R¹³) a zbývající obecné symboly mají výše definované významy, s fosgenem, thiofosgenem nebo jejich odpovídajícími ekvivalenty (analogicky jak popsali S. Goldschmidt a M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217 - 231 a C. Tropp, CHem. Ber. 61 (1928), 1431 - 1439) .

Převedení aminové funkce na guanidinovou funkci lze provést pomocí následujících reakčních činidel:

1. O-methylisomočoviny (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker

Zeitung 98 (1974), 617 - 618),

2. S-methylisothiomočoviny (R. F. Borne, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771 - 776),

3. nitro-S-methylisothiomočoviny (L. S. Hafner a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57),

4. formamidinosulfonové kyseliny (K. Kim, Y.-T. Lin a H.

S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183 - 3186),

5. 3,5-dimethyl-l-pyrazolylformamidinium-nitrátu (F. L. Scott, D. G. 0'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053 - 4054),

6. Ν,N-diterc.butyloxykarbonyl-S-methylisothiomočoviny (R. J. Bergeron a J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987) , 1700 - 1703) ,

7. N-alkoxykarbonyl-, Ν,N'-dialkoxykarbonyl-, N-alkylkarbonyl- a Ν,N'-dialkylkarbonyl-S-methylisothiomočoviny (H. Wollwever, Η. Kolling, Ε. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz a H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531 - 542).

Pokud jde o přípravu sloučenin obecného vzorce I, lze dále využít údaje o vytváření kostry molekuly, které jsou obsaženy ve WO-A-95/14008, v německé patentové přihlášce

19515177.1 a ve WO-A-96/33976, která jí odpovídá, a v německé patentové přihlášce 19635522.2 a v patentových přihláškách, které jí odpovídají, například v evropské patentové přihlášce

97103712.2 a americké patentové přihlášce 08/821253.

Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹představuje skupinu -S-R²¹, lze vyjít z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV, ve kterých R¹ představuje skupinu -S-R²¹. Pokud se Buchererově reakci podrobují sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých R¹ představuje chráněnou merkaptoskupinu, získají se po odštěpení chránící skupiny sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená merkaptoskupinu. Tyto sloučeniny lze zase zavedením zbytku R²¹ přeměnit na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹představuje skupinu -S-R²¹ (kde R²¹ má jiné významy než atom vodíku), nebo je lze rovněž použít jako meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin obecného vzorce I, ve kterých je atomem ve zbytku R²¹ navázaným na skupinu A atom síry.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje skupinu -S(O)2-R²¹, lze připravit například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -S-R²¹, oxidují pomocí postupů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 1058 a násl.) na sulfony, tedy na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹představuje skupinu -S(O)2-R²¹. Odpovídajícím způsobem lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -S-R²¹, za vhodných, pro odborníka běžných reakčních podmínek, pomocí o sobě známých postupů (srov. Houben-Weyl, • ·

Methoden der Organischen Chemie, svazek Ell/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 702 a násl.) oxidovat na sulfoxidy, tedy na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje skupinu -S(O)-R²¹. Pokud je to žádoucí, chrání se při oxidaci na sulfoxidy nebo na sulfony na oxidaci citlivé skupiny v molekule před proběhnutím oxidace pomocí vhodných chránících skupin.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje skupinu -S(O)2-R²¹ nebo -S (O) 2-N (R²¹)-R²⁸, lze připravit například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená merkaptoskupinu, pomocí postupů pro přípravu derivátů sulfonových kyselin známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 1058 a násl.) oxidují na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹představuje skupinu -S(O)2-OH. Z těchto sulfonových kyselin lze poté přímo nebo přes odpovídající halogenidy sulfonových kyselin získat pomocí esterifikace nebo vytvoření amidové vazby sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -S(O)2-OR²¹ nebo -S (O) ₂-N (R²¹) -R²⁸.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje skupinu -S (O)-OR²¹ nebo -S (O)-N (R²¹)-R²³, lze připravit například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹znamená merkaptoskupinu, převedou na odpovídající sulfidy, tedy na soli, ve kterých R¹ znamená skupinu -S' a protiiontem je například ion alkalického kovu nebo ion kovu alkalické zeminy, a tyto soli se poté oxidují například pomocí meta-chlorperoxybenzoové kyseliny na sulfinové kyseliny, tedy na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje skupinu -S(O)-OH (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek Ell/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 618 a násl.) . Z těchto sulfinových kyselin lze poté pomocí o sobě známých postupů připravit odpovídající estery sulfinových kyselin a amidy sulfinových kyselin, tedy

sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje skupinu -S (0)-OR²¹ nebo -S (0)-N (R²¹)-R²⁸.

Pokud je to žádoucí, chrání se rovněž při přípravě derivátu sulfonových kyselin a derivátů sulfinových kyselin oxidací na oxidaci citlivé skupiny v molekule před proběhnutím oxidace pomocí vhodných chránících skupin.

Kromě uvedených způsobů lze k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -S(O)-R²², -S(O)2-R²², -S(O)-OR²¹, -S(O)2-OR²¹, -S (0) -N(R²¹) -R²³ nebo

-S (0) ₂-N (R²¹)-R²⁸ použít obecně rovněž jiné postupy pro přípravu sloučenin takových typů známé z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, svazek Ell/1, 1985, str. 618 a násl. nebo svazek Ell/2, 1985, str. 1055 a násl.).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená další skupiny obsahující síru, například skupiny -N(R²⁸)-C(S)-OR²², -N(R²³)-C(S)-SR²², -N (R²³)-C (S)-R²¹, -N (R²⁸) -S (0) ₂-R²²,

-N(R²⁸)-S (0)-R²², -N(R²⁸)-S (O) ₂-OR²¹, -N (R²⁸) -S (0)-0R²¹,

-N(R²³) -S (0) 2-N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -S(0) -N(R²¹) -R²³, -O-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-S (0) 2-OR²¹, -0-S (0)-0R²¹, -0-S (0)2-N(R²¹)-R²³, -0-S(0)-N(R²¹)-R²⁸, -0-S (O) 2-R²², -O-S(O)-R²², -C(S)-R²¹ nebo

-C (S)-N (R²¹)-R²³, lze připravit pomocí o sobě známých postupů popsaných v literatuře (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazky Ell/1 a Ell/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985) z vhodných prekurzorú, přičemž přizpůsobení zvoleného způsobu syntézy konkrétní požadované cílové molekule pro odborníka nepředstavuje žádný problém. Totéž platí rovněž pro další způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -S-R²¹.

To co bylo uvedeno bezprostředně výše platí rovněž pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje jeden ze zbytků obsahujících fosfor uvedených v definici R¹, například derivátů fosfonových kyselin nebo derivátů kyseliny fosforečné. Tyto sloučeniny lze získat analogicky k postupům pro přípravu takových sloučenin známým z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazky El a E2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982) z vhodných prekurzorů.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -N (R²⁸)-C (0)-NH-R²⁸, lze připravit například tak, že se odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹představuje skupinu -NH-R²⁸, podrobí reakci s isokyanáty obecného vzorce O=C=N-R²⁸, pomocí postupů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen

Chemie, svazek VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, str. 132). Analogicky lze připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -N (R²⁸) -C (S) -NH-R²⁸, přičemž se například odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje skupinu -NHR²⁸, podrobí reakci s isothiokyanáty obecného vzorce S=C=N-R²⁸přípravě skupinu použít popřípadě Organischen

Obecně lze k sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená nebo -N(R²⁸) -C(S) -N(R²¹) -R²⁸, způsobů přípravy močovin, Houben-Weyl, Methoden der Georg Thieme Verlag,

-N(R²⁸) -C(0) -N(R²¹) -R²⁸literatury známých thiomočovin (srov.

Chemie, svazek VIII,

Stuttgart 1952).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje skupinu -N (R²⁹)-C (0)-OR²², lze připravit například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -NHR²⁹, podrobí reakci s estery kyseliny chloruhličité obecného vzorce C1-C(O)-OR²² pomocí postupů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, str. 138). Obecně lze k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje skupinu -N (R²⁹) -C (0) -OR²², použít rovněž jiné způsoby známé z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek VIII, Georg Thieme Verlag, • ♦

Stuttgart 1952) . /Analogicky lze připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -N (R²⁸)-C (0)-SR²².

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -0-C(0)-NH-R²⁸, lze připravit například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená hydroxyskupinu, pomocí postupů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, str. 141) podrobí reakci s isokyanáty obecného vzorce O=C=N-R²⁸. Analogicky lze připravt například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje skupinu -S-C (O)-NH-R²⁸, přičemž se sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená merkaptoskupinu, podrobí reakci s isokyanáty obecného vzorce O=C=N-R²⁸. Analogicky lze podrobit reakci isothiokyanáty obecného vzorce S=C=N-R²⁸. K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje skupinu -0-C (0) -N (R²¹) -R²⁸ nebo -S-C (0)-N (R²¹)-R²⁸, lze obecně použít způsoby pro přípravu takových derivátů kyseliny uhličitě známé z literatury, například reakce s halogenidy karbamidové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ představuje skupinu -0-C(0)-R²¹, lze připravit například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená hydroxyskupinu, podrobí reakci pomocí o sobě známých postupů popsaných v literatuře (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, str. 508 a násl.), například reakci s reaktivními deriváty karboxylových kyselin. Odpovídajícím způsobem lze například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená skupinu -0-C (O)-OR²², získat ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená hydroxyskupinu, pomocí reakce s vhodnými deriváty kyseliny uhličité, jako jsou například estery kyseliny chloruhličité.

Podle výše uvedených provedení lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých mají zbytky W, Z, Y, B, R, D, E a b, c, d, e, f, g a h výše definované významy, použít rovněž jako meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin, zejména dalších účinných látek pro léčiva, které lze ze sloučenin obecného vzorce I získat například obměnou nebo zavedením zbytků nebo funkčních skupin.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých mají zbytky W, Z, Y, B, R, D, E a b, c, d, e, f, g a h výše definované významy, jsou antagonisty adhezního receptoru VLA-4 nebo/a inhibitory adheze leukocytú. To platí ve stejné míře rovněž pro sloučeniny popsané již ve WO-A-96/33976, které jsou z výše uvedené definice sloučenin, jež jsou zde nárokovány jako takové, vyjmuty, pro které však ve WO-A-96/33796 není popsáno žádné farmakologické působení nebo farmaceutické použití. Následující provedení týkající se farmakologického působení a použití platí rovněž pro posledně uvedené sloučeniny. Příprava posledně uvedených sloučenin je popsána ve WO-A-96/33796, popřípadě v německé patentové přihlášce 19515177.1. Pokud tedy jde o použití sloučenin a pokud jde o farmaceutické prostředky, zahrnuje vynález sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých mají zbytky W, Z, Y, B, R, D, E a b, c, d, e, f, g a h výše definované významy, rovněž však sloučeniny popsané ve WO-A-96/33796, které jsou z výše uvedené definice nárokovaných sloučenin vyjmuty. Pokud tedy jde o níže popsané použití a farmaceutické přípravky, jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce Ib ϊ Μ II

V\T^C^N— (B)_b— (C)_c— (N)_d — (CH₂)_e--(C)_f-- (CH₂)_g D (CH₂)_h E

Z---Y (Ib) ve kterém

W představuje skupinu R¹-A-C (R¹³) nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methyleno- 79 ·· · · · · vou skupinu,

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou, nebo představuje přímou vazbu,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,

D představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R⁸O)₂P(O),

HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, tricykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy ·· ···· • · · • ··· • · · • ·

uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu CHO, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, bicykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, tricykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O)_ns 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu cykloalkyl-S(O)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu cykloalkylalkyl-S(0)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S(O)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu bicyklo- 82 alkylalkyl-S(O)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu tricykloalkyl-S(0) _n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, substituovanou skupinu aryl-S(0)_n se 6 až popřípadě atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu arylalkyl-S(0)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-S(0)_n, nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-S(0)_n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž n má hodnotu 1 nebo 2,

R¹ představuje skupinu -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(0)-R²², -S(O)2-R²², -S-OR²¹, -S(O)-OR²¹, -S(O)2-OR²¹, -S-N(R²¹)-R²⁸,

-S (0) -N(R²¹)-R²⁸, -S (0) ₂-N (R²¹) -R²⁸, -S-C(O)-R²¹, -S-C (0) -OR²², -S-C (S) -SR²², -S-C (0) -N (R²¹)-R²⁸,

-S-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-C(0)-R²¹, -O-C(S)-R²¹, -0-C (0) -OR²²,

-0-C(0)-N(R²¹)-R²⁸, -O-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-S (0) ₂-0R²¹,

-0-S (0)-OR²¹, -0-S (0) ₂-N(R²¹)-R²⁸, -0-S (0)-N(R²¹)-R²⁸,

-0-S (O)₂-R²², -0-S(0)-R²², -O-P(O) (OR²¹)₂,

-0-P (0) (OR²¹) -N(R²¹) -R²⁸, -0-P (0) (N(R²¹) -R²⁸) ₂,

-N(R²⁹)-C (0) -OR²², -N(R²⁸) -C (0) -SR²², -N (R²⁸) -C (S) -OR²²,

-N(R²⁸) -C(S) -SR²², -N(R²⁸) -C(S) -R²¹,

-N(R²⁸) -C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -C (S) -N(R²¹) -R²⁸,

-N(R²⁸) -S (0) 2-R²², -N(R²⁸)-S (0) -R²², -N(R²⁸)-S (0) 2-OR²¹, -N(R²⁸) -S (0) -OR²¹, -N(R²⁸) -S (0) 2-N(R²¹) -R²⁸,

-N(R²⁸) -S (0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -P (O) (OR²¹) 2, -N(R²⁸)-P(O) (OR²¹) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸)-P(O) (N (R²¹)-R²⁸) 2, -N(R²⁸)-P(O) (R²²)-OR²¹, -N(R²⁸)-P(O) (R²²)-N(R²¹)-R²⁸, -N (R²⁸) -P (0) (R²²) 2, -P(0) (OR²¹)2, -P (0) (OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸, -P (0) (N (R²¹)-R²⁸) ₂, -P (0) (R²²)-OR²¹, -P (0) (R²²)-N (R²¹)-R²⁸,

-Ρ(0) (R²²)₂, -C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C (S) -N(R²¹) -R²⁸, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce

kde

Q² představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)₂-, a

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy :

uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^1:NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupiny Het-CO, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) ₂-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (0)2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R⁸0) 2P (O)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R^s znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R⁶ nebo zbytek R^SCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R⁶ představuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷0 nebo R⁷S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethýlové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂- ,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo

	di(alkyl)aminoskupinu s alkylové části,	1 až 18	atomy	uhlíku v každé
R¹¹	znamená atom vodíku,	skupinu	R^12a,	R^12a-CO, H-CO,
	R^12a-O-CO, R^12b-CO, R^12b-CS,	R^12a-S (0) ₂	nebo	R^12b-S(O)₂,

R¹⁵ znamená skupinu R^1S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R^1S,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a múze rovněž obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²¹, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-,

R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹) -C(0) - nebo R²¹N (R²¹) -C (=N (R²¹) ) - ,

R²⁹ představuje jeden ze zbytků R²²-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-,

R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C (0) - nebo R²¹N (R²¹)-C (=N (R²¹) ) - ,

Het znamená přes atom dusíku navázaný zbytek pěti- až desetičlenného monocyklického nebo polycyklického heterocyklu, který může být aromatický nebo částečně nenasycený nebo nasycený, může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné další kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a který může být na atomech uhlíku a na dalších • · · · • ·

- 90 kruhových atomech dusíku popřípadě substituován, přičemž na dalších kruhových atomech dusíku mohou být jako substituenty přítomné stejné nebo rozdílné zbytky R^h, R^hCO nebo R^hO-CO, kde

R^h představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2,

3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Všechna výše uvedená vysvětlení týkající se sloučenin obecného vzorce I, například pokud jde o alkylové zbytky, arylové zbytky atd., platí odpovídajícím způsobem pro sloučeniny obecného vzorce lb. Rovněž zde jsou zahrnuty všechny stereoizomery. Rovněž všechny výše uvedené výhodné významy a výhodné sloučeniny zde výslovně platí odpovídajícím způsobem pro sloučeniny obecného vzorce lb. Pokud jde o použití a farmaceutické přípravky, jsou tedy zase výhodnými sloučeninami obecného vzorce lb například ty sloučeniny, ve kterých

W představuje skupinu R^A-CjR¹³) nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,

D představuje skupinu C(R²)(R³), N(R³) nebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R⁸O)₂P(O),

HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO, symboly R a R° nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R¹ představuje skupinu -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(O)-R²², -S(O)2-R²², -S-OR²¹, -S(O)-OR²¹, -S(O)2-OR²¹, -S-N(R²¹) -R²³, -S (0) -N (R²¹)-R²⁸, -S (0) ₂-N(R²¹) -R²⁸, -S-C(O)-R²¹, -S-C(O) -OR²², -S-C (S) -SR²², -S-C(O)-N(R²¹) -R²⁸,

-S-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-C(0)-R²¹, -O-C(S)-R²¹, -0-C (0)-OR²², -0-C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -O-C(S) -N(R²¹) -R²³, -0-S (0) ₂-OR²¹,

-0-S (0)-OR²¹, -0-S (0) ₂-N(R²¹) -R²⁸, -0-S (0) -N(R²¹)-R²⁸,

-0-S (0) ₂-R²², -O-S(O)-R²², -O-P(O) (OR²¹)₂,

-0-P(0) (OR²¹) -N(R²¹) -R²⁸, -0-P(0) (N (R²¹) -R²⁸) ₂,

-N(R²⁹)-C(0) -OR²², -N(R²⁸) -C(0) -SR²², -N (R²⁸) -C (S) -OR²²,

-N(R²⁸) -C(S) -SR²², -N(R²⁸) -C(S) -R²¹,

-N(R²⁸) -C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²³) -C(S) -N(R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸)-S (0) 2-R²², -N(R²³) -S (0)-R²², -N (R²⁸)-S (O) 2-OR²¹, -N(R²⁸) -S (O) -OR²¹, -N(R²⁸) -S (O) 2-N(R²¹) -R²⁸,

-N(R²⁸)-S (0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸)-P(O) (OR²¹)2, -N(R²⁸) -P(0) (OR²¹) -N(R²¹) -R²³, -N(R²³) -Ρ (0) (N (R²¹) -R²⁸)2, -N(R²³)-P(O) (R²²) -OR²¹, -N(R²⁸)-P(O) (R²²)-N (R²¹) -R²⁸, -N (R²⁸)-P (0) (R²²) 2 , -P (0) (OR²¹) 2, -P(0) (OR²¹)-N(R²¹)-R²⁸, -Ρ (0) (N (R²¹) -R²⁸) 2, -P (0) (R²²)-OR²¹, -P (0) (R²²)-N (R²¹)-R²³, -P(O)(R²²)2, -C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C (S)-N (R²¹)-R²⁸, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického • · · ·

nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce

kde

Q¹ znamená skupinu -C(R²¹)₂~, = C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku nebo atom síry,

Q² představuje skupinu -S(O)- nebo -S(0)₂-, a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R²¹) (-)- nebo -N(-) přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R²¹) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q³ nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případe, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^1:NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R^1S nebo CONHR¹⁵, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di (alkyl) aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (O) ₂-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (0)2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R⁸0) 2P(0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolyl • · · · alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R^s představuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷0 nebo R⁷S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethylově skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů, • · · ·

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -nh-ch₂-,

R⁹ znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, ····

alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R¹¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, skupinu R¹²CO, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)2 se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R⁹NHS(O)2 nebo zbytek R¹⁵,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)• ·

aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, zbytek R¹⁵ nebo zbytek R^ls-0-,

R¹⁵ znamená skupinu R^ls-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R¹⁶,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-,

R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹) -C(0) - nebo R²¹N (R²¹) -C (=N (R²¹) ) - ,

R²⁹ představuje jeden ze zbytků R²²-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-,

R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹) -C(0) - nebo R²¹N (R²¹) -C (=N (R²¹) ) - , symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce Ib, jak jsou definovány výše, vykazují schopnost inhibovat adhezní receptor VLA-4 a inhibovat interakční procesy buňka-buňka a buňka-matrix, při kterých hrají roli vzájemná působení mezi VLA-4 a jeho • · · ·

- 100 ligandy. Účinnost sloučenin obecného vzorce I lze prokázat například v testu, při kterém se měří vazba buněk, které vykazují receptor VLA-4, například leukocytů, na ligandy tohoto receptoru, například na VCAM-1, který lze pro tento účel výhodně připravit rovněž pomocí genového inženýrství. Podrobnosti takového testu jsou popsány níže. Sloučeniny obecného vzorce lb mohou zejména inhibovat adhezi a migraci leukocytů, snad přichycení leukocytů na endoteliální buňky, které je - jak je vysvětleno výše - řízeno pomocí adhezního mechanismu VCAM-l/VLA-4.

Sloučeniny obecného vzorce lb a jejich fyziologicky přijatelné soli jsou tedy vhodné k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou založena na vzájemném působení mezi receptorem VLA-4 a jeho ligandy, nebo která lze ovlivnit inhibicí tohoto vzájemného působení, a zejména jsou vhodné pro léčení a profylaxi onemocnění, která jsou alespoň částečně způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, a k jejichž zabránění, zmírnění nebo léčení má být snížena adheze nebo/a migrace leukocytů. Lze je tudíž použít například jako látky zabraňující zánětům při zánětlivých stavech nejrůznějších příčin. Sloučeniny obecného vzorce lb podle vynálezu nacházejí použití například k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev (ulcera tivní kolitidy), systémového lupus erythematosus nebo k léčení nebo profylaxi zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, jako například roztroušené sklerosy, k léčení nebo profylaxi astmatu nebo alergií, například alergií zpožděného typu (alergií typu IV), dále k léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerosy, restenos, k léčení nebo profylaxi diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů, k bránění růstu nádorů nebo metastázování nádorů při různých maligních nádorech, k terapii malárie, jakož i dalších onemocnění, pro jejichž

- 101 zabránění, zmírnění nebo léčení se považuje za vhodné blokování integrinu VLA-4 nebo/a ovlivnění aktivity leukocytů. Sloučeniny obecného vzorce Ib a jejich soli lze dále použít pro diagnostické účely, například při diagnosách in vitro, a jako pomocná činidla při biochemických výzkumech, kdy je žádoucí blokování VLA-4 nebo ovlivnění interakcí buňka-buňka nebo buňka-matrix.

Sloučeniny obecného vzorce Ib a jejich fyziologicky přijatelné soli lze podle vynálezu použít jako terapeutické nebo profylaktické léčivo pro zvířata, výhodně savce a zejména lidi. Tyto sloučeniny lze podávat samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, vhodných pro enterální nebo parenterální aplikaci, které kromě obvyklých farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek jako účinnou složku obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce Ib nebo/a její fyziologicky přijatelné soli. Tyto farmaceutické přípravky obsahují normálně zhruba 0,5 až 90 hmotnostních % terapeuticky účinných sloučenin obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva, použití sloučenin obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí pro přípravu léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptorů

VLA-4, tedy léčiv k léčení nebo profylaxi onemocnění, při kterých vykazuje adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nežádoucí rozsah, nebo onemocnění, při kterých hrají roli adhezivní procesy závislé na VLA-4, zejména pro přípravu léčiv k inhibici zánětů, jakož i použití sloučenin obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí při léčení a profylaxi těchto onemocnění.

Dále jsou předmětem vynálezu farmaceutické přípravky, které kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a obvyklých pomocných ·· φ··· φ · · • « φ

• · >

• · • ···

102 látek účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce Ib nebo/a její fyziologicky přijatelné soli.

Tato léčiva lze podávat orálně, například ve formě pilulek, tablet, potahovaných tablet, dražé, granulátů, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí nebo suspenzí. Lze je však podávat rovněž rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních nebo infuzních roztoků, mikrokapslí nebo tyčinek, nebo perkutánně, například ve formě mastí nebo tinktur, nebo jiným způsobem, například ve formě nosního spraye nebo aerosolových směsí.

Příprava farmaceutických přípravků používaných podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, přičemž se kromě sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí používají farmaceuticky inertní anorganické nebo organické nosné látky. Pro přípravu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí lze použít například laktosu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli atd. Nosnými látkami pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje atd. Jako nosné látky pro přípravu roztoků, například injekčních roztoků, nebo emulzí nebo sirupů jsou vhodné například voda, alkoholy, glycerin, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa, rostlinné oleje atd. Jako nosné látky pro mikrokapsle, implantáty nebo tyčinky jsou vhodné například směsné polymerizáty z kyseliny glykolové a kyseliny mléčné.

Farmaceutické přípravky mohou kromě účinných a nosných látekn obsahovat ještě pomocné látky jako například plnidla, bubřidla, pojidla, kluzné prostředky, smáčedla, stabilizátory, emulgátory, konzervační činidla, sladidla, barviva, chuťové nebo aromatické přísady, zahušťovadla, ředidla, pufrační látky, dále rozpouštědla nebo solubilizační přísady ·· ···· * · • ···

103 nebo činidla pro dosažení postupného uvolňování účinné látky, jakož i soli pro změnu osmotického tlaku, činidla tvořící povlaky nebo antioxidanty. Mohou rovněž obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí. Dále mohou tyto přípravky kromě alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce Ib nebo/a její fyziologicky přijatelné soli obsahovat ještě jednu nebo více jiných terapeuticky nebo profylakticky účinných látek, například látek působících inhibičně na záněty.

Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je ji třeba v každém jednotlivém případě přizpůsobit konkrétním okolnostem. Obecně se při orálním podání k dosažení účinných výsledků podává denní dávka zhruba 0,01 až 100 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg, zejména 0,3 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Při intravenosní aplikaci činí denní dávka obecně zhruba 0,01 až 50 mg/kg, výhodně 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávku lze, zejména při aplikaci větších množství, rozdělit do několika, například dvou, tří nebo čtyř, dílčích dávek. Popřípadě může být potřeba odchýlit se od výše uvedených denních dávek nahoru nebo dolů, vždy podle individuálního stavu. Farmaceutické přípravky obvykle obsahují 0,2 až 500 mg, výhodně 1 až 100 mg účinné látky obecného vzorce Ib nebo/a její fyziologicky přijatelné soli v jedné dávce.

Příklady provedení vynálezu

Produkty se identifikují pomocí hmotových spekter nebo/a NMR-spekter. Sloučeniny, které se chromatograficky čistí za použití elučního činidla, které obsahuje například kyselinu octovou nebo kyselinu trifluoroctovou, a poté se suší vymražením, obsahují vždy po provedení vysušení vymražením zčásti ještě kyselinu pocházející z elučního činidla, a získají se tedy zčásti nebo zcela ve formě soli, například ve formě soli s kyselinou octovou nebo soli s kyselinou trifluoroctovou.

r • · ···· • · ··

104

Příklad 1 ((R,S)-4 -(4-kyanfenyl)-4-methyl-3 -((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

NC

OH la) (R, S) -4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin g (138 mmol) p-acetylbenzonitrilu, 115,6 g (1,21 mol) uhličitanu amonného a 11,6 g (178 mmol) kyanidu draselného se rozpustí v 600 ml směsi obsahující 50 % ethanolu a 50 % vody. Tato směs se míchá po dobu 5 hodin při tepltotě 55° C a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. pH roztoku se upraví pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 6,3 a poté se směs míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se ve vysokém vakuu nad oxidem fosforečným. Výtěžek činí 22,33 g (75 %).

Hmotová spektrometrie (ionizace rychlými neutrálními částicemi, FAB): 216,1 (M+H)⁺ lb) Methylester ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

1,068 g (46,47 mmol) sodíku se v atmosféře dusíku rozpustí ve 110 ml absolutního methanolu. K čirému roztoku se přidá 10 g (46,47 mmol) (R, S)-4 -(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Přidá se 7,75 g (46,68 mmol) jodidu draselného a v průběhu jedné hodiny se přikape roztok 4,53 ml ·« ····

(51,3 mmol) methylesteru chloroctové kyseliny v 5 ml methanolu. Směs se zahřívá po dobu 6 hodin k varu, nechá se stát přes noc při teplotě místnosti a zahustí. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a · ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 8,81 g (66 %) .

Hmotová spektrometrie (FAB): 288 (M+H)⁺ lc) Methylester ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny g (17,4 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se v atmosféře argonu rozpustí ve 20 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu . V protiproudu argonu se přidá 920 mg dipserze natriumhydridu v minerálním oleji (19,14 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá roztok 3,85 g (19,14 mmol) 2-brommethylnaftalenu v 10 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí. Zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9,75 : 0,25 jako elučního činidla.

Frakce obsahující čistý produkt se zahustí. Výtěžek činí 5,15 g (69 %) oleje.

Hmotová spektrometrie (FAB): 428,3 (M+H)⁺ ld) ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina

1,1 g (2,57 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methy1-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se rozpustí ve směsi z 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a 10 ml dioxanu. Tento roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 70° C a poté se zahustí. Výtěžek činí 1,2 g surového produktu.

106

Hmotová spektrometrie (FAB): 414,2 (M+H) ⁺ le) Diterc.butylester ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu

K roztoku 1,2 g ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (surového produktu z předchozího stupně), 0,97 g (2,34 mmol) H-Asp (OBu^fc) -Phg-OBu¹¹ -hydrochloridu a 320 mg (2,34 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu ve 25 ml N,N-dimethylformamidu se při teplotě 0° C přidá 515 mg (2,34 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0° C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti, odsaje se sraženina a filtrát se zahustí. Zbytek se chromátograficky vyčistí na silikagelu za použití nejprve směsi methylenchloridu, methanolu a ledové kyseliny octové v poměru 9,5 : 0,5 : 0,05 a poté směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 620 mg (34,4 %) oleje.

Hmotová spektrometrie (FAB): 774,3 (M+H)⁺ lf) ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3 -((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

250 mg diterc.butylesteru ((R,S)-4 -(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu se rozpustí ve směsi 2,25 ml kyseliny trifluoroctové a 0,25 ml vody. Směs se nechá stát po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a poté se zahustí ve vakuu vytvořeném vodní vývěvou. Zbytek se chromatograficky vyčistí na sloupci Sephadex LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butanolu a vody jako elučního činidla. Frakce s čistým produktem se zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě, vysuší se vymražením a znovu se vyčistí pomocí • ·

9 · ·· 9 • 9 9

107 chromatografie na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,01 : 0,1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 78 mg (36,8 %) .

Hmotová spektrometrie (FAB): 662,2 (M+H)⁺

Příklad 2 ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

OH

2a) (R,S)-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin

Směs 20 g (121 mmol) 4-nitroacetofenonu, 101,65 g (1,06 mol) uhličitanu amonného a 10,2 g (156 mmol) kyanidu draselného ve 400 ml směsi ethanolu a vody v poměru 1 : 1 se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 50° C. Poté se pH roztoku upraví pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 6,3 a směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se ve vysokém vakuu nad oxidem fosforečným. Výtěžek činí 27,37 g (96 %) bezbarvé pevné látky.

2b) ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4 -(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina

Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 reakcí (R,S)-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidinu s methylesterem kyseliny bromoctové a poté s benzylbro- 108 midem (místo 2-brommethylnaftalenu) a rozštěpením methylesteru 6N kyselinou chlorovodíkovou.

2c) ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

K roztoku 383 mg (1 mmol) ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny 414 mg (1 mmol) Η-Asp (O^cBu)-Phg-(CÚBu)-hydrochloridu a 135 mg (1 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu v 5 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se při teplotě 0° C přidá 220 mg (1,1 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu 60 minut při teplotě 0° C, nechá se stát po dobu 60 minut při teplotě místnosti, poté se odsaje sraženina, filtrát se zahustí a zbytek se vyjme ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se zfiltruje a poté se postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu hydrogensíranu draselného a síranu roztokem hydrogenuhličitanu sodného fází se organická fáze vysuší nad síranem sodným.

sodného, roztokem směsi draselného, a vodou. Po nasyceným rozdělení

Vysoušeči činidlo se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Po zahušění frakcí obsahujících produkt se ke zbytku přidá 10 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině při teplotě místnosti se kyselina trifluoroctová odstraní ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 . 0,1 : 0,1 jako elučního činidla a poté na sloupci Sephadex LH20 za použití směsi vody, butanolu a kyseliny octové v poměru 43 : 4,3 : 3,5 jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se vysuší vymražením, čímž se získá 23 mg (4 %) sloučeniny uvedené v názvu.

Hmotová spektrometrie (elektrosprayová ionizace, ES(+)):

632 (M+H)⁺

« · e

109

Příklad 3 ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)fenyl) -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

3a) Methylester ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu z (R,S)-4-methyl-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidinu, syntetizovaného z 4-nitroacetofenonu jak je popsáno v příkladu 2.

3b) Methylester ((R,S)-4 -(4-aminofenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

K roztoku 8,92 g (22,45 mmol) methylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4 -(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové kyseliny ve 280 ml absolutního methanolu se přidá 17 g (90 mmol) chloridu cínu a 3 kapky kyseliny octové a směs se zahřívá na teplotu 50° C. Poté co se pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) zjistí, že již není přítomen žádný edukt, reakční směs se zahustí ve vakuu, a zbytek se zfiltruje přes silikagel za použití methanolu jako elučního činidla. Po zahuštění se získá 6,39 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu.

3c) Methylester ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4 -(3 -(2-methylfenyl)ureido)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové • · · ·

- no - ......

kyseliny

K roztoku 2,5 g (6,8 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4aminofenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,91 g (6,8 mmol) ortho-tolylisokyanátu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, přidá se dalších 0,18 g (1,36 mmol) ortho-tolylisokyanátu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Poté se reakční směs zahustí a zbytek se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie (MPLC) na silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se zahustí, čímž se získá 1,35 g (40 %) sloučeniny uvedené v názvu.

3d) ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4 -(4 -(3 -(2-methylfenyl) ureido)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

Syntéza se provede analogicky jako v příkladu 2 reakcí ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4 -(4 -(3 -(2-methylfenyl)ureido)fenyl)-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-yl) octové kyseliny (připravené rozštěpením methylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové analogicky jako v příkladu 1) a Η-Asp (CŮBu)-Phg-(O^sBu)-hydrochloridu. Po rozštěpení terč.butylesteru 90% kyselinou trifluoroctovou se surový produkt vyčistí pomocí preparativní HPLC s obrácenými fázemi na C₁₈-silikagelu.

Hmotová spektrometrie (ES( + )): 735 (M+H)⁺

Příklad 4 ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

111

4a) Methylester ((R,S)-3-benzyl-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

28,7 g (100 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se v atmosféře argonu rozpustí ve 160 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. Při teplotě 0° C se za míchání po částech.přidá 5,28 g (110 mmol) natriumhydridu. Poté se směs míchá po dobu 30 minut při teplotě 0° C a následně se pomalu přikape 13 ml benzylbromidu. Směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Téměř čirý roztok se odsaje a zahustí ve vysokém vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a vodná fáze se promyje ethylacetátem. Smíchané organické fáze se promyjí vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Surový produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu o velikosti částic 70 - 200 pm za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 35,7 g (94,6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.

4b) Methylester ((R,S)-4-(4-(aminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

15,2 g (40 mmol) methylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyše• ·

- 112 líny (ze stupně 4a) se rozpustí ve 160 ml směsi ethanolu a 50% kyseliny octové v poměru 8 : 2, přidají se 3 g palladia na uhlí a směs se hydrogenuje po dobu 7 hodin v autoklávu za tlaku vodíku 300 kPa. Katalyzátor se odsaje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a chromatograficky se zpracuje na silikagelu o velikosti částic 70 až 200 μ,τα za použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla. Získá se

15,3 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu.

4c) Methylester ((R,S)-3-benzyl-4 -(4 -(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny

3,80 g (10 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-(aminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (sloučeniny 4b) se v atmosféře argonu rozpustí ve 20 ml bezvodého dichlormethanu. Přidá se 1,85 ml (2 g; 15 mmol) benzylisokyanátu a 2 kapky triethylaminu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a poté se roztok mírně zahustí. Směs se naředí ethylacetátem a promyje se dvakrát 5% kyselinou citrónovou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou vodným roztokem chloridu sodného. Směs se vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Získá se 5,09 g (98,9 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.

4d) ( (R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina g (1,94 mmol) methylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (sloučeniny 4c) se zahřívá s 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Poté se směs zahustí, zbytek se rozetře s vodou, ochladí se a odsaje. Získá se 700 mg (72 %) sloučeniny uvedené v názvu.

113

4e) Diterc.butylester ((R,S)-3-benzyl-4-(4 -(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl -L-aspartyl -L- fenylglycinu

500 mg (1 mmol) ((R,S)-3-benzyl-4-(4 -(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (sloučeniny 4d) , 414,9 mg (1 mmol) Η-Asp (CÚBu)-Phg- (O^cBu)-hydrochloridu a 13 5 mg (1 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu se rozpustí v 10 ml absolutního Ν,Ν-dimethylformamidu. Při teplotě 0° C se přidá 0,13 ml (1 mmol) N-ethylmorfolinu a 220 mg (1,1 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0° C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti, sraženina na bázi močoviny se odsaje a filtrát se zahustí ve vysokém vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem směsi hydrogensíranu draselného a síranu draselného a vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí se a olej ovitý zbytek se vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 800 mg (92,9 %) sloučeniny uvedené v názvu.

4f) ((R,S)-3-benzyl-4-(4 -(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

800 mg (0,93 mmol) diterc.butylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu (sloučeniny 4e) se rozpustí v 8 ml 90% kyseliny trif luoroctové a směs se nechá stát po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Poté se směs zahustí a zbytek se rozetře s diethyletherem. Surový produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla. Získá se

527 mg (76 %) sloučeniny uvedené v názvu.

··

114

Hmotová spektrometrie (ES(+)): 749,3 (M+H)⁺

Příklad 5 ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4 -(4-(3 -fenylureidomethyl)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

HN .0

OH

Syntéza se provede analogicky jako v příkladu 4. Po rozštěpení terč.butylesteru pomocí 90% kyseliny trifluoroctové se surový produkt chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla.

Hmotová spektrometrie (ES(+)): 735,2 (M+H)⁺

Příklad 6 ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-(3-(2-methylfenylureidomethyl) -fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin

OH

- 115

Hmotová spektrometrie (ES( + )): 749,3 (M+H)*

Příklad 7 ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-(3-(2-fenylethyl)ureidomethyl) fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L

-fenylglycin

Syntéza se provede analogicky jako v příkladu 4. Po rozštěpení terč.butylesteru pomocí 90% kyseliny trifluoroctové se surový produkt chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 .· 0,1 jako elučního činidla.

Hmotová spektrometrie (ES(+)): 763,3 (M+H)⁺

Zkoumání biologické aktivity

Jako testovací metoda pro stanovení účinnosti sloučenin obecného vzorce Ib na interakci mezi VCAM-1 a VLA-4 se použije test, který je pro tuto interakci specifický. Buněční vazební partneři, tedy integriny VLA-4, se použijí v jejich • ·· ·

přirozené formě jako povrchové molekuly na lidských buňkách U937 (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1593), které patří do skupiny leukocytů. Jako specifičtí vazební partneři se použijí rekombinantní rozpustné fúzní proteiny připravené pomocí genového inženýrství, složené z extracytoplazmatické domény lidsého VCAM-1 a konstantní oblasti ligského imunoglobulinu podskupiny IgGl.

Testovací metoda:

Test pro měření adheze buněk U937 (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1593) na lidský VCAM-1(1-3)-IgG (hVCAM-1(1-3)-IgG)

1. Příprava lidského VCAM-1(1-3)-IgG a lidského CD4-IgG

K expresi extracelulární domény lidského VCAM-1 se použije genetický konstrukt, spojený s genovou sekvencí těžkého řetězce lidského imunoglobulinu IgGl (oblasti Hinge,

CH2 a	CH3), kterou dodal	Dr.	Brian Seed,	Massachusetts
Generál	Hospital,	Boston,	USA.	Rozpustný	fúzní protein
hVCAM-1	(1-3)-IgG	obsahuj e	tři	N-koncové	extracelulární

imunoglobulinům podobné domény lidského VCAM-1 (Damle a Aruffo, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). CD4-IgG (Zettlmeissl a kol., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) slouží jako fúzní protein pro negativní kontroly. Tyto rekombinantní proteiny se exprimují jako rozpustné proteiny v COS-buňkách (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1651) po DNA-transfekci zprostředkované DEAE/dextraném pomocí standardních postupů (Ausubel a kol., Current protocols in molecular biology, John Wiley and Sons, lne., 1994).

2. Test pro měření adheze buněk U937 na hVCAM-1(1-3)-IgG

2.1 Mikrotitrační desky s 96 jamkami (Nunc Maxisorb) se inkubují po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se 100 μΐ/jamku roztoku kozích protilátek proti lidskému IgG (10 ^g/ml v 50mM Tris, pH 9,5). Po odstranění roztoku • · · · • · • · ··

117 protilátek se desky jednou omyjí PBS (fosfátem pufrovaným roztokem chloridu sodného).

(albumin pufru se blokovacího

2.2 Desky se inkubují po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti se 150 μΐ/jamku blokovacího pufru (1% BSA hovězího séra) v PBS) . Po odstranění desky jednou omyjí PBS.

2.3 Desky se místnosti se inkubují po dobu 1,5

100 μΐ/jamku média

COS-buněk. COS-buňky tři hodiny při z buněčné byly

N-koncové transfektováných plazmidem, který kóduje podobné domény VCAM-1, napojené na Fc-část (hVCAM-1(1-3)-IgG). Obsah hVCAM-1(1-3)-IgG činí 1 μg/ml. Po omyj í PBS.

odstranění kultivačního média se teplotě kultury transfektovány imunoglobulinům lidského IgG! zhruba 0,5 až desky jednou

2.4 Desky místnosti se se inkubují po dobu 20 minut

100 μΐ/jamku Fc-receptorového blokovacího pufru

100 μΜ chlori100 μΜ chloridu mg/ml BSA v 50mM HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1pH 7,5). Po odstranění pufru se desky jednou omyjí PBS.

při teplotě (1 mg/ml γ-globulinu, 100 mM chloridu sodného, du hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, vápenatého,

-piperazinethansulfonové kyselině), Fc-receptorového blokovacího pufru pro vazebný test (100 chloridu horečnatého, 100 chloridu vápenatého, 1 mg/ml mM μΜ

BSA

Do jamek se vnese μΐ chloridu sodného, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ v 50mM HEPES, pH 7,5), přidají se látky, které mají být testovány, v 10 μΐ pufru pro vazebný test, a provádí se inkubace Jako kontroly slouží protilátky proti a proti VLA-4 (Immunotech, č. 0764).

po dobu 2 0 VCAM-1 (BBT, minut.

č. BBA6)

2.6 Buňky

U937 se inkubují po dobu 20 minut v Fc-receptorovém blokovacím pufru a poté se připipetují v koncentraci lxl0⁶/ml a v množství 100 μΐ do každé jamky. Konečný objem činí 125 μΐ/jamku.

- 118 • ·· ·

2.7 Desky se pod úhlem 45° pomalu ponoří do stop-pufru (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého ve 25mM Tris, pH 7,5) a protřepou se. Tento postup se opakuje.

2.8 Poté se desky inkubu j í po dobu 15 minut s barvicím roztokem (16,7 μg/ml barviva Hoechst 33258, 4 % formaldehydu, 0,5 % Triton-X-100 v PBS) v množství 50 μΐ/jamku.

2.9 Desky se protřepou a pomalu se ponoří pod úhlem 45° do stop-pufru (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého ve 25mM Tris, pH 7,5) . Tento postup se opakuje. Poté se v kapalině provede měření cytofluorimetrem (Millipore; citlivost: 5, filter: iniciační vlnová délka: 360 nm, emitovaná vlnová délka: 460 nm).

Intenzita světla emitovaného obarvenými buňkami U937 je měřítkem počtu buněk U937 buněk adherovaných na hVCAM-l(1-3)-IgG, které zůstaly na desce, a tedy měřítkem schopnosti přidané testované látky inhibovat tuto adhezi. Z inhibice adheze při různých koncentracích testované látky se vypočítá koncentrace IC₅₀, která vede k inhibici adheze o 50 %.

Získají se následující výsledky:

sloučenina z příkladu	IC₅₀ (μΜ) v testu buněčné adheze U937/VCAM-1
1	30
2	27,7
3	2,8
4	14
5	9
6	6,5
7	20

9 ·· · · ·

- 119 -

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I

O

II

W'%- (B)_b— (Č)_c— (N)_d — (CH₂)_e--(C)_f— (CH₂)g— D-- (CH₂) — E

Z---Y (I) ve kterém

W představuje skupinu R^A-CÍR¹³) nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkeny

- 120 lenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku,

alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cyklo- alkylalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cyklo- alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,

popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,

D představuje skupinu C(R²)(R³), N(R³) nebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R³O)₂P(O),

HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ nebo R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou ·· ···* být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

121 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, tricykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu CHO, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, bicykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, tricykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14

122 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O)_ns 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu cykloalkyl-S(O)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu cykloalkylalkyl-S(0)_n se 3 až uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S(0)_n se atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu alkylalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v atomy uhlíku v až 12 bicyklobicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu tricykloalkyl-S(0) tricykloalkylové -S(0)_n se 6 až 12 a 1 až 8 atomy _n se 6 až 12 atomy uhlíku v části, skupinu tricykloalkylalkylatomy uhlíku v tricykloalkylové části uhlíku v alkylové substituovanou skupinu aryl-S(0)_n se uhlíku v arylové části, v arylové substituovanou skupinu arylalkyl-S(O)_nuhlíku části, až části části,

-S (O) vanou uhlíku popřípadě 14 atomy popřípadě se 6 až 14 atomy v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové popřípadě substituovanou skupinu heteroarylnebo v heteroarylové části popřípadě substituoskupinu heteroarylalkyl-S(0)_n s 1 až 8 atomy v alkylové části, přičemž n má hodnotu 1 nebo 2,

R¹ představuje skupinu -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(O)-R²², -S(O)2-R²², -S-OR²¹, -S(O)-OR²¹, -S(O)2-OR²¹, -S-N (R²¹)-R²⁸,

-S (0) -N(R²¹) -R²³, -S (0) ₂-N (R²¹) -R²³, -S-C(O)-R²¹, -S-C(O) -OR²², -S-C(S) -SR²², -S-C(O) -N(R²¹) -R²³,

-S-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(S)-R²¹, -0-C (0)-OR²², -0-C(0)-N(R²¹) -R²³, -O-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-S (0) 2-OR²¹, -0-S (0) -OR²¹, -0-S (0) 2-N (R²¹)-R²⁸, -0-S (0)-N (R²¹)-R²⁸, -0-S (O)2-R²², -O-S(O)-R²², -0-p(0) (or²¹)2,

123

-O-P(O) (OR²¹) -N(R²¹) -R²⁸, -O-P(O) (N (R²¹) -R²⁸) ₂ ,

-N (R²⁹)-C (O) -OR²², -N (R²⁸)-C (O) -SR²², -N (R²⁸) -C (S)-OR²²,

-N (R²⁸) -C (S) -SR²², -N (R²⁸) -C (S) -R²¹,

-N(R²⁸) -C(O) -N(R²¹) -R²³, -N(R²⁸) -C(S) -N(R²¹) -R²⁸,

-N(R²⁸)-S (O) 2-R²², -N(R²³) -S (O) -R²², -N(R²⁸) -S (O) 2-OR²¹,

-N(R²⁸) -S (O) -OR²¹, -N(R²⁸) -S (O) ₂-N(R²¹) -R²⁸,

-N(R²⁸) -S(O) -N (R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -P(O) (OR²¹)₂,

-N(R²⁸)-P(O) (OR²¹) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R^2S)-P(O) (N (R²¹) -R²³) ₂,

-N(R²⁸)-P(O) (R²²)-OR²¹, -N(R²³)-P(O) (R²²) -N(R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸)-P (O) (R²²) 2 , -P(O) (OR²¹)2, -P (O) (OR²¹) -N (R²¹) -R²⁸,

-P(O) (N(R²¹) -R^2a)₂, -P(O) (R²²) -OR²¹, -P(O) (R²²) -N(R²¹) -R²⁸,

-P(O) (R²²)₂, -C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C (S)-N(R²¹)-R²⁸, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce kde

Q¹ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²³)-, atom kyslíku nebo atom síry,

Q² představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)₂-, a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R²¹)(-)- nebo -N(-) -, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R²¹)(-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q³ nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na

- 124 uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^:1NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupiny Het-CO, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) ₂-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R⁸0) 2P (0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R^s,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R^s nebo zbytek R⁶CO-_Zpřičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až • · · · · · • · · ·

- 127 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂- ,

di(alkyl)aminoskupinu s alkylové části, 1 až 18 atomy uhlíku v každé R¹¹ znamená atom vodíku, skupinu R^12a, R^12a-CO, H-CO, R^12a-O-CO, R^12b-CO, R^12b-CS, R^12a-S (0) ₂ nebo R^12b-S (0) ₂,

R^12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou

- 128 skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek R^1S,

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R^1S,

R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituénty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, ·· ··· ·

- 129 R²¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²¹, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-,

R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(0) - nebo R²¹N (R²¹)-C (=N (R²¹)

- 130

R²⁹ představuje jeden ze zbytků R²²-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-,

R²²O-C(O)-, R²¹N (R²¹)-C (O) - nebo R²¹N (R²¹)-C (=N (R²¹) )~,

R^h představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, symboly b, c, d a f. nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4 , 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž však, pokud současně W představuje skupinu 4-kyanf enyl-C (R¹³) , Y znamená karbonylovou skupinu, Z představuje

131 skupinu NR^Oa, B znamená nesubstituovanou methylenovou skupinu, R představuje skupinu R^a, symboly b, c, ad mají hodnotu 1 a symboly e, f a g mají hodnotu 0, potom D neznamená skupinu C(R^2a)(R^3a), přičemž symboly R^Oa, R^a a R^2a nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a

R^3a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu.

2. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých

W představuje skupinu R^X-A-C(R¹³) nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 • · · ·

- 132 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou, nebo představuje přímou vazbu,

D představuje skupinu C(R²) (R³) , N(R³) nebo CH=C(R³),

E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R^aO)₂P(O),

vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové

části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být φ φ

- 133 φ φ · · · · • φ φφφφ jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,

R¹ představuje skupinu -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(O)-R²²,

-S(O)₂-R²², -S-OR²¹, -S(O)-OR²¹, -S(O)₂-OR²¹, -S-N(R²¹)-R²⁸,

-S (O) -N (R²¹) -R²⁸, -S (O) ₂-N(R²¹) -R²⁸, -S-C(O)-R²¹,

-S-C(O) -OR²², -S-C (S) -SR²², -S-C (0) -N(R²¹)-R²³, -S-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(S)-R²¹, -0-C (0) -OR²²,

-O-C(O) -N(R²¹) -R²⁸, -O-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-S (O) 2-OR²¹, -0-S (O)-OR²¹, -0-S (O) 2-N (R²¹) -R²⁸, -O-S (O) -N (R²¹) -R²³, -0-S (O)2-R²², -O-S(O)-R²², -O-P(O) (OR²¹)2,

-O-P(O) (OR²¹) -N(R²¹) -R²⁸, -O-P(O) (N (R²¹)-R²⁸) ₂,

-N (R²⁹)-C (O) -OR²², -N(R²⁸)-C(0) -SR²², -N (R²⁸) -C (S)-OR²², -N(R²⁸) -C(S) -SR²², -N(R²³) -C(S) -R²¹,

-N(R²⁸) -C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -C(S) -N(R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸)-S (O) 2-R^2Z, -N(R²⁸)-S (O) -R²², -N (R²⁸)-S (O) 2-OR²¹, -N(R²⁸) -S(0) -OR²¹, -N(R²⁸) -S(O)₂-N(R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸)-S (O) -N (R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸)-P(O) (OR²¹)2, -N(R²³)-P(O) (OR²¹) -N(R²¹) -R²³, -N(R²⁸)-P(O) (N (R²¹)-R²⁸) 2, -N(R²⁸) -P(0) (R²²) -OR²¹, -N(R²³) -P(0) (R²²) -N(R²¹) -R²⁸, -N (R²⁸)-P (O) (R²²) 2, -P(0) (0R²¹)2, -P (O) (OR²¹) -N(R²¹) -R²⁸, -P (O) (N (R²¹) -R²⁸) 2, -P (O) (R²²) -OR²¹, -P (O) (R²²) -N (R²¹)-R²⁸, -P(0) (R²²)2, -C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C (S)-N(R²¹)-R²⁸, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce kde

- 134

Q² představuje skupinu -S(O)- nebo -S(O)₂-, a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R²¹) (-)- nebo -N(-) -, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R²¹) (-) - nebo -N(-)~ ve významu symbolu Q³ nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až ·· ····

- 135 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di (alkyl) aminokarbonylově skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) ₂~alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (0)2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R⁸0) 2P(O)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R^s,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydroge• · · · • · · ·

- 136 novaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R⁶ nebo zbytek R^SCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R^s představuje skupinu R⁷R⁸N, R⁷0 nebo R⁷S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethylové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy

- 137 uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂- ,

R¹⁰ představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku • ·

- 138 ·· · v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,

R¹² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu .se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, zbytek R¹⁵ nebo zbytek R^ls-0-,

9

99 9

- 139 R¹⁶ představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,

R²² představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové • · · ·

- 140 části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²², pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R²¹-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-,

R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹)-C(O) - nebo R²¹N(R²¹)-C(=N(R²¹) )~,

R²⁹ představuje jeden ze zbytků R²²-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-,

R²²O-C(O)-, R²¹N(R²¹) -C(O) - nebo R²¹N (R²¹) -C (=N (R²¹) )- , symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, pro použití jako léčivo.

3. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo/a 2, ve kterých

R¹ představuje skupinu -S (O)-N (R²¹)-R²⁸, -S (0) ₂-N (R²¹)-R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(O) -OR²², -O-C(O) -N(R²¹) -R²⁸,

-O-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-S (O) ₂-N (R²¹)-R²⁸, -0-S (O)-N (R²¹) -R²⁸, -N (R²⁹) -C (O) -OR²², -N(R²⁸) -C (S) -R²¹,

-N (R²⁸) -C(O) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -C(S) -N(R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸)-S (0) 2-R²², -N (R²⁸)-S (0)-R²², -N (R²⁸)-S (0) 2-OR²¹, -N(R²⁸) -S(0) -OR²¹, -N(R²⁸) -S (0) ₂-N (R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸)-S (0) -N (R²¹)-R²⁸, -C(S)-R²¹ nebo -C (S) -N (R²¹)-R²⁸nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu

- 141 obecného vzorce kde

Q² představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)₂-, a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R²¹) (-)- nebo -N(-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R²¹) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q³ nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

4« ···· ·«

44· poškození transplantovaných orgánů, k bránění růstu nádorů nebo metastázování nádorů, k terapii malárie nebo inhibici zánětů.

4. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3, ve kterých

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové • ·

- 142 části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zejména nesubstituovanou nebo v arylové části jednou nebo vícekrát substituovanou bifenylylmethylovou, naftylmethylovou nebo benzylovou skupinu, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

5. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1, 3 a 4, ve kterých současně

W představuje skupinu R¹-A-CH=C, ve které A znamená fenylenový zbytek nebo methylenfenylový zbytek, nebo W představuje skupinu R^X-A-C(R¹³), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,

B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, vinylenovou a fenylenovou skupinu nebo znamená substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,

R¹ představuje skupinu -S (0)-N (R²¹)-R²⁸, -S (0) ₂-N (R²¹)-R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -0-C(0)-OR²², -O-C(O)-N(R²¹)-R²⁸,

-O-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-S (O) ₂-N (R²¹) -R²⁸, -0-S (O) -N (R²¹)-R²⁸,

-N(R²⁹) -C(0) -OR²², -N(R²⁸) -C(S) -R²¹,

-N(R²⁸) -C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -C(S) -N(R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸)-S (O) 2-R²², -N (R²⁸) -S (O) -R²², -N (R²⁸)-S (O) 2-OR²¹,

-N(R²⁸) -S (O) -OR²¹, -N(R²⁸) -S (O) ₂-N(R²¹) -R²⁸,

-N(R²⁸)-S (O) -N(R²¹)-R²⁸, -C(S)-R²¹ nebo -C (S) -N (R²¹) -R²⁸nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce kde

Q² představuje skupinu -S(O)- nebo -S(0)₂-_z a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R²¹) (-)- nebo -N(-) -, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R²¹) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q³ nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 ····

- 144 atomy uhlíku,

6. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5, ve kterých

W představuje skupinu R¹-A-C(R¹³), a

7. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 6, ve kterých

R³ představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu COOR⁴ , skupinu R¹⁴NH nebo skupinu CONHR⁴, přičemž zbytek -NHR⁴ znamená zbytek α-aminokyseliny, jejího ω-aminoalkylamidu se 2 ···· • ·

145 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího derivátu, ve kterém je karboxylová skupina převedena na skupinu Het-CO, zejména zbytek α-aminokyseliny valinu, lysinu, fenylglycinu, fenylalaninu nebo tryptofanu, nebo jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího Het-CO-derivátu, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

8. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 7, ve kterých současně

W představuje skupinu R¹-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethýlovou, methylenfenylovou nebo methylenf enylmethylovou skupinu,

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²) (R³) ,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

- 146

R¹ představuje jeden ze zbytků -O-C (0)-R²¹, -0-C (0) -OR²², -0-C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁹) -C(0) -OR²²,

-N(R²⁸) -C(0) -N(R²¹) -R²³ a -N (R²⁸)-C (S)-N (R²¹)-R²³ nebo kyanoskupinu,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu CONHR⁴,

R⁴ představuje methylovou skupinu, která je substituována hydroxykarbonylovou skupinou a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, nebo představuje methylovou skupinu, která je substituována alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, výhodně alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, nebo představuje methylovou skupinu, která je substituována skupinou Het-CO a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu,

R¹³ představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu,

147 symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

9. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4 a 5, ve kterých současně

W představuje skupinu R¹-A-CH=C, ve které A znamená fenylenový zbytek nebo methylenfenylový zbytek, nebo W představuje skupinu R^A-CÍR¹³), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenf enylmethylovou skupinu,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R¹ představuje skupinu -S (O)-N (R²¹)-R²⁸, -S (O) ₂-N (R²¹)-R²⁸,

- 148

-O-C(O)-R²¹, -0-C (O) -OR²², -O-C (O) -N(R²¹) -R²³,

-O-C(S)-N(R²¹)-R²³, -O-S (O) ₂-N (R²¹) -R²⁸, -O-S (O)-N (R²¹) -R²⁸,

-N(R²⁹) -C(O) -OR²², -N(R²⁸) -C(S) -R²¹,

-N(R²⁸) -C(O) -N(R²¹) -R²³, -N(R²⁸) -C(S) -N(R²¹) -R²³,

-N(R²³)-S (O)2-R²², -N (R²⁸)-S (O) -R²² , -N (R²⁸) -S (O) 2-OR²¹,

-N(R²⁸) -S (O) -OR²¹, -N(R²⁸) -S (O) ₂-N(R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸)-S (O)-N (R²¹) -R²⁸, -C(S)-R²¹ nebo -C (S)-N (R²¹)-R²⁸nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce kde

Q² představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)₂-, a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²³)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R²¹) (-)- nebo

-N(-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R²¹) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q³ nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,

R² představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R³ znamená skupinu CONHR¹⁵ nebo CONHR⁴, přičemž R⁴ zde • ··· . · · · »····· .:..... .:. .:. ..· :

- 149 představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 14 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

R¹⁵ znamená skupinu R¹⁶-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R^1S, přičemž R¹⁶ představuje sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek s můstkem, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, a zejména R¹⁵ znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, a symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

10. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4, 5, 6 a 9, ve kterých současně

W představuje skupinu R¹-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

- 150

B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek,

D představuje skupinu C(R²)(R³),

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R¹ představuje jeden ze zbytků -O-C(O)-R²¹, -0-C (O)-OR²², -O-C(O) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁹) -C(O) -OR²²,

-N (R²⁸)-C (O)-N (R²¹)-R²⁸ a -N (R²⁸)-C (S)-N (R²¹)-R²⁸ nebo kyanoskupinu,

R² představuje atom vodíku,

R¹⁵ znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, • · · 9

- 151 ·· ···· symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

11. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 6, ve kterých současně

W představuje skupinu řď-A-C (R¹³) ,

Y znamená karbonylovou skupinu,

Z představuje skupinu N(R°),

D představuje skupinu C(R²) (R³) ,

E znamená skupinu R¹⁰CO,

R¹ představuje skupinu -S (O) -N (R²¹) -R²⁸, -S (0) 2-N (R²¹) -R²⁸, -O-C(O)-R²¹, -O-C(O) -OR²², -0-C (O)-N (R²¹) -R²⁸, -O-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-S (0) 2-N(R²¹) -R²⁸, -0-S (O) -N (R²¹) -R²⁸, ·· ····

- 152 -N(R²⁹) -C(0) -OR²², -N(R²⁸) -C(S) -R²¹,

-N(R²⁸) -C(O) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -C(S) -N(R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸) -S (O) 2-R²², -N(R²⁸)-S (O)-R²², -N (R²⁸)-S (O) 2-OR²¹,

-N(R²⁸) -S (O) -OR²¹, -N(R²³) -S (O) ₂-N(R²¹) -R²⁸,

-N (R²⁸)-S (O)-N (R²¹)-R²⁸, -C(S)-R²¹ nebo -C (S)-N (R²¹)-R²⁸nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce kde

Q² představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)₂-, a

Q³ znamená skupinu -C(R²¹)₂-, =C(R²¹)- nebo -N(R²⁸)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R²¹) (-)- nebo -N(-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R²¹) (-)- nebo -N(-) - ve významu symbolu Q³ nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je substituována jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího

- 153 alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, nebo znamená pyridylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, a zejména R³ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,

R^{12 13} představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

12. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 6, ve kterých současně

W představuje skupinu R^:-A-C(R¹³),

Y znamená karbonylovou skupinu,

154

Z

A

B

D

E

R

R° z

A

B

D

E

R

R°

R¹

R¹ představuje skupinu N(R°), znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu, znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek, představuje skupinu C(R²) (R³) , znamená skupinu R¹⁰CO, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, představuje skupinu -S (0)-N (R²¹)-R²⁸, -S (0) ₂-N(R²¹) -R²³, -0-C(0)-R²¹, -0-C(0) -OR²², -0-C(0) -N(R²¹) -R²⁸,

-O-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-S (0) ₂-N (R²¹)-R²⁸, -0-S (0) -N (R²¹) -R²⁸, -N (R²⁹) -C(0) -OR²², -N(R²⁸) -C(S)' -R²¹,

-N(R²³) -C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -C(S) -N (R²¹) -R²⁸,

-N(R²⁸)-S (O) 2-R²², -N(R²⁸)-S (0) -R²², -N(R²⁸) -S (O) 2-OR²¹,

-N(R²⁸) -S (0) -OR²¹, -N(R²⁸) -S (O)₂-N(R²¹) -R²³,

-N(R²⁸) -S (0) -N(R²¹) -R²³, -C(S)-R²¹ nebo -C (S) -N (R²¹) -R²⁸nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce

Q

- 155 kde

Q² představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)₂-, a

R² představuje atom vodíku,

R³ znamená skupinu R^1:LNH,

156

13. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4, 5, 6 a 12, ve kterých

R¹¹ znamená skupinu R^12a, R^12a-CO, R^12a-0-C0, R^12b-CO, R^12b-CS nebo R^12a-S(O)₂,

R^12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek R^{14 15}, a

14. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 2 až 13, ve kterých substituovaný methylenový zbytek nebo substituovaný ethylenový zbytek ve významu symbolu B nese jako substituenty zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, zejména cykloalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména cykloalkylalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v • · · · alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

15. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 2 až 14, ve kterých

B představuje nesubstituovaný methylenový zbytek nebo mehylenový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

16. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 15, ve kterých

R¹ představuje jeden ze zbytků -O-C(O)-R²¹, -0-C (0)-0R²², -0-C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁹) -C(O) -OR²²,

-N (R²⁸)-C (0)-N (R²¹)-R²⁸ a -N (R²⁸)-C (S)-N (R²¹)-R²⁸ nebo kyanoskupinu, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.

17. Způsob přípravy heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že se provede kondenzace sloučeniny obecného vzorce II

- 158

O

II

W'%- (B)_b--g

I I

ZY se sloučeninou obecného vzorce III

Γ í

H— (N)_d — (CH₂)_e---(C)_f-- (CH₂)_g-- D--- (CH₂)_h-- E _(III) kde mají symboly W, Y, Z, B, D, E, R jakož i b, d, e, f, g a h významy definované v nárocích 1 až 16 a G představuje hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, jako chlorid kyseliny, aktivní ester nebo směsný anhydrid, nebo isokyanatoskupinu.

18. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce lb “ Π fl

W'°'N— (B)_b— (C)_c— (N)_d — (CH₂)_e— (C)_f— (CH₂)_g— D— (CH₂)_h— E z—Y (lb) ve kterém

W představuje skupinu R^:-A-C(R¹³) nebo R¹-A-CH=C,

Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,

A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1

- 159 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou, nebo představuje přímou vazbu, znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, představuje skupinu C(R²)(R³), N(R³) nebo CH=C(R³), znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R³O)₂P(O),

- 160

HOS(O)₂, R⁹NHS(O)₂ nebo R^x0CO,

R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, tricykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu CHO, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy • · « ·

- 161 uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, bicykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, tricykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O)_ns 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu cykloalkyl-S(O)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu cykloalkylalkyl-S(0)_n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu bicykloalkylalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu tricykloalkyl-S(O)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)_n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(0)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu arylalkyl-S(0)_n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové

- 162

R¹ části, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-S(0)_n, nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-S(0)_n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž n má hodnotu 1 nebo 2, představuje skupinu -S-R²¹, -S-S-R²¹, -S(O)-R²²,

-S(O)₂-R²², -S-OR²¹, -S(O)-OR²¹, -S(O)₂-OR²¹, -S-N(R²¹)-R²⁸,

-S (0) -N (R²¹) -R²⁸, -S (O)₂-N(R²¹) -R²⁸, -S-C(O)-R²¹,

-S-C (0) -OR²², -S-C (S) -SR²², -S-C(O) -N(R²¹) -R²⁸,

-S-C (S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-C(0)-R²¹, -0-C(S)-R²¹, -0-C (0) -OR²²,

-0-C(0) -N(R²¹) -R²³, -O-C(S) -N(R²¹) -R²⁸, -0-S (0) ₂-0R²¹,

-0-S (0) -OR²¹, -0-S (O)₂-N(R²¹) -R²⁸, -0-S (0) -N(R²¹) -R²⁸,

-0-S (0) ₂-R²², -O-S(O)-R²², -o-p(o) (or²¹)2, -0-P(0) (OR²¹) -N(R²¹) -R²⁸, -0-P(0) (N (R²¹) -R²⁸) 2,

-N(R²⁹) -C (0) -OR²², -N(R²³) -C (0) -SR²², -N (R²⁸)-C (S) -OR²²,

-N(R²³) -C(S) -SR²², -N(R²³) -C(S) -R²¹,

-N(R²³) -C(0) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -C(S) -N(R²¹) -R²⁸,

-N(R²³) -S (0) 2-R²², -N(R²³) -S (0) -R²², -N (R²⁸)-S (0) 2-OR²¹,

-N(R²⁸) -S(0) -OR²¹, -N(R²⁸) -S (0) ₂-N (R²¹) -R²⁸,

-N (R²³) -S (0) -N (R²¹) -R²⁸, -N(R²³) -P (0) (OR²¹)₂,

-N(R²³) -P(0) (OR²¹) -N(R²¹) -R²⁸, -N(R²⁸) -P(0) (N(R²¹) -R²⁸)₂,

-N(R²⁸) - P (0) (R²²) -OR²¹, -N(R²³) - P (O) (R²²) -N(R²¹) -R²⁸,

-N(R²³) -P (O) (R²²) 2, -P(0) (OR²¹)2, -P(0) (OR²¹) -N(R²¹) -R²⁸, -P (O) (N(R²¹) -R²⁸) 2, -P (O) (R²²) -OR²¹, - P (O) (R²²) -N (R²¹) -R²⁸, -P(0) (R²²)2, -C(S)-R²¹, -C(S)-SR²¹, -C (S)-N (R²¹)-R²⁸, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce

163 ·· · kde

Q² představuje skupinu -S(O)- nebo -S(0)₂-_z a

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v

- 164 ·· · alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^NH, R⁴CO, COOR⁴, CON(CH3)R⁴, CONHR⁴, CSNHR⁴, COOR¹⁵, CON(CH3)R¹⁵ nebo CONHR¹⁵,

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupiny Het-CO, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R⁹NHS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R³0) ₂P(0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R⁵,

R⁵ znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě

- 165 • · substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R^s nebo zbytek R^SCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,

R⁷ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18

- 166 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH₂-,

R⁹ znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až

- 167 ·· · · · · atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,

R¹¹ znamená atom vodíku, skupinu R^12a, R^12a-CO, H-CO, R^12a-O-CO, R^12b-C0, R^12b-CS, R^12a-S(O)2 nebo R^12b-S(O)2,

R¹³ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové

- 168 části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,

R²² představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,

- 169 alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R²², pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,

R²⁸ znamená jeden ze zbytků R“'-, R“N(R²¹)-, R²¹C(O)-,

R²²O-C(O)-, R²¹N (R²¹)-C (0) - nebo R²²N (R²²)-C (=N (R²¹) ) ,

R²⁹ představuje jeden ze zbytků R-, R²¹N(R²¹)-, R²¹C(O)-,

R²²O-C(O)-, R²¹N (R²¹) -C (0) - nebo R²ⁱN (R²¹) -C (=N (R²¹) )',

Het znamená přes atom dusíku navázaný zbytek pěti- až desetičlenného monocyklického nebo polycyklického heterocyklů, který může být aromatický nebo částečně nenasycený nebo nasycený, může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné další kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a který může být na atomech uhlíku a na dalších kruhových atomech dusíku popřípadě substituován, přičemž na dalších kruhových atomech dusíku mohou být jako substituenty přítomné stejné nebo rozdílné zbytky R^h, R^hCO nebo R^h0-C0, kde

R^h představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 * ·

170 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2,

19. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli jako prostředek k inhibici zánětů.

20. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi onemocnění, při kterých vykazuje adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nežádoucí rozsah, nebo onemocnění, při kterých hrají roli adhezní procesy závislé na VLA-4.

21. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev, systémového lupus erythematosus, zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, astmatu, alergií, kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerosy, restenos nebo diabetes, k zabránění

22. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití k léčení nebo profylaxi onemocnění, při kterých vykazuje adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nežádoucí rozsah, nebo onemocnění, při kterých hrají roli adhezní procesy závislé na VLA-4.

23. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev, systémového lupus erythematosus, zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, astmatu, alergií, kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerosy, restenos nebo diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů, k bránění růstu nádorů nebo metastázování nádorů, k terapii malárie nebo inhibici zánětů.

24. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se tím, že kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek obsahuje jednu nebo více heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.