CZ360197A3 - Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek, který je obsahuje - Google Patents

Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ360197A3
CZ360197A3 CZ973601A CZ360197A CZ360197A3 CZ 360197 A3 CZ360197 A3 CZ 360197A3 CZ 973601 A CZ973601 A CZ 973601A CZ 360197 A CZ360197 A CZ 360197A CZ 360197 A3 CZ360197 A3 CZ 360197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
moiety
aryl
Prior art date
Application number
CZ973601A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291733B6 (cs
Inventor
Hans Ulrich Dr. Stilz
Volkmar Dr. Wehner
Christoph Dr. Hüls
Dirk Dr. Seiffge
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ360197A3 publication Critical patent/CZ360197A3/cs
Publication of CZ291733B6 publication Critical patent/CZ291733B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

Oblast techniky
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
O
II
W'C'N— (B)b— (C)c— (Ň)d — (CH2)e— (Č)f— (CH2)g— D
Z---Y ve kterém mají jednotlivé obecné symboly níže uvedený význam, které jsou inhibitory adheze a migrace leukocytů nebo/a antagonisty adhezního receptorú VLA-4 patřícího do skupiny integrinů. Vynález se týká rovněž způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, jejich použití k léčení nebo profylaxi onemocnění, která jsou způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, nebo při kterých hrají roli interakce buňka-buňka nebo buňka-matrix, které jsou založeny na vzájemném působení receptorú VLA-4 s jejich ligandy, například zánětlivých procesů, revmatické artritidy nebo alergických onemocnění, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I k přípravě léčiv pro použití při těchto onemocněních a farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I.
Dosavadní stav techniky
Integriny jsou skupinou adhezních receptorú, které hrají podstatnou roli při vazebných procesech buňka-buňka a buňka-extracelulární matrix. Obsahují heterodimerní strukturu αβ, vykazují široké rozšíření v buňkách a jsou ve velké míře zachovávány během evoluce. K integrinúm patří například receptor fibrinogenu na trombocytech, který interaguje především s RGD-sekvencí fibrinogenu, nebo receptor vitronektinu na osteoklastech, který interaguje především s RGD-sekvencí vitronektinu nebo osteopontinu. Integriny se rozdělují do tří velkých skupin: podrodiny β2, jejímiž zástupci jsou LFA-1, Mac-1 a pl50/95, zodpovědní zejména za interakce buňka-buňka v imunitním systému, a podrodiny βΐ a β3, jejichž zástupci zprostředkovávají hlavně přichycení buněk na složky extracelulární matrix (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Mezi integriny podrodiny βΐ, zvané rovněž proteiny VLA (velmi pozdní (aktivační) antigeny; very latě (activation) antigen) patří nejméně šest receptorů, které specificky interagují s fibronektinem, kolagenem nebo/a lamininem jako ligandy. V rámci rodiny VLA je v této věci netypický integrin VLA-4 (α4β1), jelikož ten je omezen hlavně na lymfoidní a myeloidní buňky a je u nich zodpovědný za interakce buňka-buňka s řadou jiných buněk. VLA-4 zprostředkovává například interkce T- a B-lymfocytú s fragmentem vázajícím heparin II lidského plasmafibronektinu (FN) . Vazba VLA-4 s fragmentem vázajícím heparin II lidského plasmafibronektinu je založena především na interakci s LDVP-sekvencí. Narozdíl od receptorů fibrinogenu nebo vitronektinu není VLA-4 typickým integrinem vázajícím RGD (Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347).
Leukocyty cirkulující v krvi normálně vykazují pouze malou afinitu k vaskulárním endoteliálním buňkám, tvořícím výstelku krevních cév. Cytokiny, které jsou vylučovány zanícenými tkáněmi, způsobují aktivaci endoteliálních buněk, a tím expresi řady antigenú na buněčných površích. Patří sem například adhezní molekuly ELAM-1 (endoteliální buněčná adhezní molekula 1; endothelial cell adhesion molecule-1; rovněž označovaná jako E-selektin), která váže mimo jiné neutrofily, ICAM-1 (intercelulární adhezní molekula 1; intercellular adhesion molecule-1), která interaguje s LFA-1 (s leukocytovou funkcí související antigen 1, leucocyte • · _ O _ · · · ·
-3 ······· ······ function-associated antigen 1) na Ieukocytech a VCAM-1 (vaskulární buněčná adhezní molekula 1; vascular cell adhesion molecule-1), která váže různé leukocyty, mimo jiné lymfocyty (Osborn a kol., Cell 1989, 59, 1203). VCAM-1 je, stejně jako ICAM-1, členem superrodiny imunoglobulinových genů. VCAM-1 (dříve známý jako INCAM-110) je charakterizován jako adhezní molekula, která je indukována na endoteliálních buňkách zánětlivými cytokiny, jako je TNF a IL-1, a lipopolysacharidy (LPS). Elices a kol. (Cell 1990, 60, 577) zjistili, že VLA-4 a VCAM-1 tvoří pár receptor-ligand, zprostředkující přichycení lymfocytů na aktivovaný endotel. K vazbě VCAM-1 a VLA-4 přitom nedochází pomocí interkace VLA-4 s RGD-sekvencí, jelikož taková sekvence není ve VCAM-1 obsažena (Bergelson a kol., Current Biology 1995, 5, 615). VLA-4 se však vyskytuje i na jiných Ieukocytech, a pomocí adhezního mechanismu VCAM-l/VLA-4 je zprostředkováno přichycení i jiných leukocytů nebo lymfocytů. VLA-4 tak představuje ojedinělý příklad receptoru βΐ-integrinu, který pomocí ligandů VCAM-1 popřípadě fibronektinu hraje podstatnou roli jak při interakcích buňka-buňka tak při interakcích buňka-extracelulární matrix.
Cytokiny indukované adhezní molekuly hrají důležitou roli při odvádění leukocytů do extravaskulárních oblastí tkáně. Leukocyty jsou odváděny do zanícených oblastí tkáně pomocí buněčných adhezních molekul, které jsou exprimovány na povrchu endoteliálních buněk a slouží jako ligandy pro proteiny nebo proteinové komplexy na površích leukocytů (receptory) (pojmy ligand a receptor lze použít rovněž vice versa). Leukocyty z krve se musí nejprve přichytit na endoteliální buňky, a potom mohou přejít do synovia. Protože se VCAM-1 váže na buňky, které nesou integrin VLA-4 (α4β1), jako eosinofily, T- a B-lymfocyty, monocyty nebo rovněž neutrofily, přísluší mu a mechanismu VCAM-l/VLA-4 funkce odvádění těchto buněk z krevního řečiště do infikovaných oblastí a zánětlivých ložisek (Elices a kol., Cell 1990, 60, • ·
577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz a kol., J. Exp. Med. 1996, 183, 2175).
Adhezní mechanismus VCAM-l/VLA-4 byl uveden do souvislosti s řadou fyziologických a patologických procesů. VCAM-1 je kromě cytokiny indukovaným endotelem exprimován mimo jiné následujícími buňkami: myoblasty, lymfoidními dendritickými buňkami a tkáňovými makrofágy, revmatickým synoviem, cytokiny stimulovanými nervovými buňkami, parietálními epitelovými buňkami Bowmanova pouzdra, renálním tubulárním epitelem, zanícenou tkání při odmítnutí transplantovaného srdce a ledviny a střevní tkání při nemoci štěp versus hostitel. VCAM-1 je exprimován rovněž na takových tkáňových oblastech arteriálního endotelu, které odpovídají časným arteriosklerotickým plakům v modelu na králících. Dále je VCAM-1 exprimován na folikulárních dendritických buňkách lidských lymfatických uzlin a nachází se na stromatických buňkách kostní dřeně, například u myši. Poslední výzkumy naznačují, že VCAM-1 má funkci ve vývoji B-buněk. VLA-4, kromě toho, že se nachází na buňkách hematopoetického původu, se nachází rovněž například na melanomových buněčných liniích, a adhezní mechanismus VCAM-l/VLA-4 byl uveden do souvislosti s metastázováním takových nádorů (Rice a kol., Science 1989, 246, 1303) .
Hlavní forma, ve které se VCAM-1 in vivo vyskytuje na endoteliálních buňkách a která je dominantní formou in vivo, byla označena jako VCAM-7D a obsahuje sedm imunoglobulinových domén. Domény 4, 5 a 6 se svojí aminokyselinovou sekvencí podobají doménám 1, 2 a 3. Čtvrtá doména je v případě další formy tvořené šesti doménami, označované zde jako VCAM-6D, odstraněna alternativním sestřihem (splicingem). VCAM-6D může rovněž vázat buňky exprimující VLA-4.
Další údaje o VLA-4, VCAM-1, integrinech a adhezních proteinech se nacházejí například v článcích, které uveřejnili Kilger a Holzmann, J. Mol. Meth. 1995, 73, 347;
• · · · · ·
Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, str. 79; a Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.
Na základě rolí, které hraje mechanismus VCAM-l/VLA-4 při procesech buněčné adheze, a které mají význam například při infekcích, zánětech nebo atherosklerose, byly činěny pokusy potírat pomocí zásahů do těchto adhezních procesů nemoci, zejména například záněty (Osborn a kol., Cell 1989, 59, 1203). Jednou z takových metod je použití monoklonálních protilátek proti VLA-4. Takové monoklonální protilátky, které jako antagonisté VLA-4 blokují interakci mezi VCAM-1 a VLA-4, jsou známé. Tak například monoklonální protilátky HP2/1 a HP1/3 proti VLA-4 inhibují přichycení Ramos-buněk exprimujících VLA-4 (buněk podobných B-buňkám) na lidské endoteliální buňky pupeční šňůry a na COS-buňky transfektované VCAM-1.
Právě tak inhibuje monoklonální protilátka 4B9 proti VCAM-1 adhezi Ramos-buněk, Jurkat-buněk (buněk podobných T-buňkám) a buněk HL60 (buněk podobných granulocytům) na COS-buňky transfektované genetickými konstrukty, které způsobují, že tyto buňky exprimují VCAM-6D a VCAM-7D. Údaje z in vitro testů s protilátkami proti a 4-podjednotce VLA-4 svědčí o tom, že je blokováno přichycení lymfocytů na synoviální endotelové buňky, což je adheze, která hraje roli při revmatické artritidě (van Dinther-Janssen a kol., J. Immunol. 1991, 147, 4207).
In vivo pokusy bylo zjištěno, že experimentální autoimunitní encefalomyelitida může být inhibována monoklonálními protilátkami proti a4. Migrace leukocytů do zánětlivého ložiska je rovněž blokována monoklonálními protilátkami proti a4-řetězci VLA-4. Ovlivnění adhezního mechanismu závislého na VLA-4 pomocí protilátek bylo zkoumáno rovněž na modelu astmatu, pro zjištění role VLA-4 při odvádění leukocytů do zanícené plicní tkáně (USSN 07/821; EP-A-626 861). Dávka protilátek proti VLA-4 inhibovala reakci pozdních fází a • · · · · ·
přílišnou reakci dýchacích cest v alergických případech.
Buněčný adhezní mechanismus závislý na VLA-4 byl zkoumán rovněž v modelu zánětlivého onemocnění střev (inflammatory bowel disease; IBD) na primátech. V tomto modelu, který odpovídá ulcerativní kolitidě u člověka, způsobovala dávka protilátek proti VLA-4 podstatné snížení akutního zánětu.
Kromě toho bylo možné prokázat, že buněčná adheze závislá na VLA-4 hraje roli při následujících klinických stavech včetně následujících chronických zánětlivých procesů: revmatické artritidě (Cronstein a Weismann, Arthritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices a kol., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), systémovém lupus erythematosus (Takeuchi a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergiích zpožděného typu (alergiích typu IV) (Elices a kol., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, str. 77), roztroušené sklerose (Yednock a kol., Nátuře 1992, 356, 63), malárii (Ockenhouse a kol., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), arteriosklerose (Obrien a kol., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), transplantacích (Isobe a kol., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867 až 868) , různých maligních nádorech, například melanomu (Renkonen a kol., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), lymfomu (Freedman a kol., Blood 1992, 79, 206) a jiných (Albelda a kol., J. Cell Biol. 1991, 114, 1059).
Blokování VLA-4 účinné terapeutické různých zánětlivých onemocnění střev. Zvláštní pomocí vhodných antagonistů tedy nabízí možnosti, zejména například k léčení astmatu a zánětlivého stavů včetně význam léčení revmatické artritidy přitom antagonistů VLA-4 pro vychází, jak již bylo uvedeno, ze skutečnosti, že leukocyty se předtím než mohou migrovat do synovia musí nejprve z krve přichytit na endoteliální buňky, při kterémžto přichycení hraje roli receptor VLA-4. Již výše bylo uvedeno, že pomocí látek produkovaných v zánětech je na endoteliálních buňkách indukován VCAM-1 (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907) a že dochází k odvádění různých leukocytů do oblastí infekcí a zánětlivých ložisek. T-buňky přitom adherují na aktivovaný endotel hlavně pomocí adhezních mechanismů LFA-1/ICAM-1 a VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301) . U většiny synoviálních T-buněk je při revmatické artritidě zvýšena vazebná kapacita VLA-4 pro VCAM-1 (Postigo a kol., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445) . Kromě toho bylo pozorováno zesílené vázání synoviálních T-buněk na fibronektin (Laffon a kol., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret a kol., J. Immunol. 1992, 149, 1424) . VLA-4 je rovněž vysoce regulován jak pokud jde o jeho expresi tak rovněž pokud jde o jeho funkci na T-lymfocytech revmatické synoviální membrány. Blokování vazby VLA-4 na jeho fyziologické ligandy VCAM-1 a fibronektin umožňuje efektivní bránění artikulárním zánětlivým procesům nebo jejich zmírnění. To bylo potvrzeno rovněž pomocí pokusů s protilátkou HP2/1 na krysách (Lewis) s adjuvantem vyvolanou artritidou, kdy byla pozorována efektivní prevence onemocnění (Barbadillo a kol., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). VLA-4 tedy představuje důležitou terapeutickou cílovou molekulu.
Výše uvedené protilátky proti VLA-4 a použití protilátek jako antagonistů VLA-4 je popsáno v patentových přihláškách WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 a WO-A-95/19790. V patentových přihláškách WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 a WO-A-96/20216 jsou jako antagonisté VLA-4 popsány peptidické sloučeniny. Použití protilátek a peptidických sloučenin jako léčiv je však spojeno s nevýhodami, například nedostatečnou orální dostupností, snadnou odbouratelností nebo imunogením působením při dlouhodobějším použití, a přetrvává tedy potřeba nalezení antagonistů VLA-4 s vhodnými vlastnostmi pro použití v terapii a profylaxi.
· · · • 4 * ·
5-kruhové aminovou, inhibični patentové které jsou (a německé molekuly vykazuj í německé
Ve WO-A-95/14008 jsou popsány substituované heterocykly, které obsahují na N-konci amidinovou nebo guanidinovou funkci, a působení na agregaci thrombocytů. V přihlášce 19635522.2 jsou popsány heterocykly, inhibitory resorpce kostí. Ve WO-A-96/33976 patentové přihlášce 19515177.1) jsou popsány určité deriváty hydantoinu a 4-kyanfenylovým zbytkem vého kruhu, které jsou meziprodukty látek, popsaných ve WO-A-95/14008. těchto derivátů kyanfenylhydantoinu v poloze 4 hydantoinopro přípravu účinných Farmakologické účinky však nebyly popsány.
Předložený vynález se týká dalších heterocyklických sloučenin, které jsou antagonisty VLA-4 nebo/a inhibitory adheze leukocytu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
W představuje skupinu RŽ-A-CÍR13) nebo R1-A-CH=C,
Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°), atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu,
A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou, nebo představuje přímou vazbu, znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího. alkylenové skupiny s 1 až δ atomy uhlíku, alkenylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, • · ··· ·
D představuje skupinu C(R2) (R3) , N(R3) nebo CH=C(R3),
E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R3O)2P(O),
HOS(O)2, R9NHS(O)2 nebo R10CO,
R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,
R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, tricykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu CHO, alkylkar- 11 bonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, bicykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, tricykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O)n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu cykloalkyl-S(O)n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu cykloalkylalkyl-S(0)n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S(0)n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu bicykloalkylalkyl-S(0)n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu tricykloalkyl-S(0)n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(0)n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě • · · · · · substituovanou skupinu arylalkyl-S(O)n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-S(0)n, nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-S(0)n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž n má hodnotu 1 nebo 2,
R1 představuje skupinu -S-R21, -S-S-R21, -S(O)-R22,
-S(O)2-R22, -S-OR21, -S(O)-OR21, -S(O)2-OR21, -S-N(R21)-R28,
-S (0) -N(R21)-R28, -S (O) 2-N (R21)-R28, -S-C(O)-R21, -S-C (0)-OR22, -S-C (S)-SR22, -S-C(O) -N(R21) -R28, -S-C(S) -N(R21) -R28, -O-C(O)-R21, -O-C(S)-R21, -0-C (0) -OR22, -0-C(0) -N(R21) -R28, -O-C(S) -N(R21) -R28, -0-S (0) 2-0R21, -0-S (0) -OR21, -0-S (O)2-N(R21)-R28, -0-S (0) -N(R21) -R28, -0-S (O) 2-R22, -O-S(O)-R22, -0-P(0) (OR21)2z
-0-P(0) (OR21) -N(R21) -R28, -0-P(0) (N (R21) -R28) 2,
-N(R29)-C (0) -OR22, -N(R23) -C(0) -SR22, -N (R28) -C (S) -OR22,
-N(R28) -C(S) -SR22, -N(R28) -C(S) -R21,
-N(R28) -C(0) -N(R21) -R28, -N(R28) -C(S) -N(R21) -R28,
-N (R28)-S (0) 2-R22, -N(R28) -S (0) -R22, -N (R28)-S (0) 2-OR21,
-N(R23) -S(0) -OR21, -N(R28) -S (O) 2-N(R21) -R28,
-N(R23) -S(0) -N(R21) -R28, -N(R28) -P(0) (OR21)2,
-N(R28) -P(0) (OR21) -N(R21) -R23, -N(R23) -P(0) (N(R21) -R28)2, -N(R28)-P(O) (R22)-OR21, -N(R28)-P(O) (R22)-N(R21)-R28, -N(R28) -P(0) (R22)2, -P(0) (OR21)2, -P (O) (OR21)-N(R21)-R28, -P (O) (N (R21) -R28) 2, -P (O) (R22) -OR21, -P (O) (R22) -N (R21) -R28, -P(0) (R22)2, -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C(S)-N(R21)-R28, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce
kde
Q1 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry,
Q2 představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)2-, a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21) (-)- nebo -N(-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu RX1NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 nebo CONHR15,
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupiny Het-CO, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (O) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R9NHS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R80) 2P (0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, ·· ····
nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R5,
R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R6 nebo zbytek RSCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na- něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
Rs představuje skupinu R7RSN, R70 nebo R7S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH2-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethýlové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidú,
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskůpiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH2-,
Ra představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována,
R9 znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se ·· ····
až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové částí, která může být v arylové části rovněž substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di (alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,
R11 znamená atom vodíku, skupinu R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S(O)2 nebo R12b-S(O)2,
R12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek R15,
R12b znamená aminoskupinu, di (alkyl) aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R12a-NH,
R13 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R15 znamená skupinu Ris-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16,
R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,
R21 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R21, pokud jsou přítomny
·· #··· • • ·· ··♦·
·- · • # ·· • · ·
• · · » • « • · ·
• · · • • • ··· 9
• · • • • ·
• · · ··· Φ· ·
vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,
R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R22, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,
R28 znamená jeden ze zbytků R21-, R21N(R21)-, R21C(O)-,
R22O-C(O)-, R21N(R21) -C(0) - nebo R21N (R21) -C (=N (R21) ) - ,
R29 představuje jeden ze zbytků R22-, R21N(R21)-, R21C(O)-,
R22O-C(O)-, R21N(R21) -C(0) - nebo R21N (R21) -C (=N (R21) ) - ,
Het znamená přes atom dusíku navázaný zbytek pěti- až desetičlenného monocyklického nebo polycyklického heterocyklu, který může být aromatický nebo částečně nenasycený nebo nasycený, může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné další kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a který může být na atomech uhlíku a na dalších kruhových atomech dusíku popřípadě substituován, přičemž na dalších kruhových atomech dusíku mohou být jako substituenty přítomné stejné nebo rozdílné zbytky Rh, RhCO nebo RhO-CO, kde
Rh představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až *
·· ···· • · • ··· • · · • · ·«»·
444 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž však, pokud současně W představuje skupinu 4-kyanfenyl-C (R13) , Y znamená karbonylovou skupinu, Z představuje skupinu NROa, B znamená nesubstituovanou methylenovou skupinu, R představuje skupinu Ra, symboly b, c, ad mají hodnotu 1 a symboly e, f a g mají hodnotu 0, potom D neznamená skupinu C(R2a) (R3a) , přičemž symboly ROa, Ra a R2a nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a
R3a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě
substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu.
Alkylové zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené. To platí rovněž v případě, že tyto alkylové zbytky nesou substituenty nebo jsou přítomny jako substituenty jiných zbytků, například v případě alkoxylových, alkoxykarbonylových a aralkylových zbytků. Odpovídajícím způsobem to platí i pro alkylenové zbytky. Mezi příklady vhodných alkylových zbytků s 1 až 28 atomy uhlíku patří: methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, heptylová, oktylová, decylová, undecylová, dodecylová, tridecylová, pentadecylová, hexadecylová, heptadecylová, nonadecylová, eikosylová, dokosylová, trikosylová, pentakosylová, hekakosylová, heptakosylová, oktakosylová, isopropylová, isobutylová, isopentylová, neopentylová, isohexylová, 3-methylpentylová, 2,3,5-trimethylhexylová, sek.butylová, terč.butylová a terč.pentylová skupina. Výhodnými alkylovými zbytky jsou methylová, ethylová, propylová,isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová a terč.butylová skupina. Mezi příklady alkylenových zbytků patří methylenová, ethylenová, tri-, tetra-, penta- a hexamethylenová skupina, nebo alkylovou skupinou substituovaná methylenová skupina, například methylenová skupina, která je substituována methylovou, ethylovou, isopropylovou, isobutylovou nebo terč.butylovou skupinou.
Rovněž alkenylové a alkenylenové zbytky, jakož i alkinylové zbytky, mohou být přímé nebo rozvětvené. Mezi příklady alkenylových zbytků patří vinylová, 1-propenylová, allylová, butenylová a 3-methyl-2-butenylová skupina, mezi příklady alkenylenových zbytků patří vinylenová nebo propenylenová skupina, mezi příklad alkinylových zbytků patří ethinylová, 1-propinylová nebo propargylová skupina.
Cykloalkylovými zbytky jsou zejména cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, cyklononylová, cyklodecylová, cykloundecylová a cyklododecylová skupina, kteréžto skupiny však mohou být rovněž substituovány například alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Mezi příklady substituovaných cykloalkylových zbytků patří 4-methylcyklohexylová a 2,3-dimethylcyklopentylová skupina. Totéž platí analogicky pro cykloalkylenové zbytky.
Šesti- až dvacetičtyřčlenné bicyklické a tricyklické zbytky ve významu symbolu R16 se formálně získají odtržením jednoho atomu vodíku z bicyklů popřípadě tricyklů. Bicykly a tricykly, které tvoří základ těchto zbytků, mohou jako kruhové členy obsahovat pouze atomy uhlíku, a může se tedy jednat o bicykloalkany nebo tricykloalkany, mohou však rovněž obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnujícín dusík, kyslík a síru, a může se tedy jednat o aza-, oxa- a thiabicyklo- a -tricykloalkany. Pokud jsou přítomny heteroatomy, je výhodně přítomen jeden nebo dva heteroatomy, zejména atomy dusíku nebo kyslíku. Heteroatomy mohou být v libovolných polohách v bi- popřípadě tricyklické kostře, mohou se nacházet v můstcích nebo v případě atomů dusíku rovněž na styku kruhů. Jak bicyklo- a tricykloalkany tak rovněž jejich heterocyklické analogy mohu být plně nasycené nebo mohou obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb, výhodně obsahují jednu nebo dvě dvojné vazby nebo jsou zejména zcela nasycené. Jak bicyklo- a tricykloalkany tak rovněž jejich heterocyklické analogy a jak nasycení tak rovněž nenasycení zástupci těchto bi- a tricyklů mohou být nesubstituované nebo substituované v libovolných vhodných polohách jednou nebo více oxoskupinami nebo/a jednou nebo více stejnými nebo různými alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovými nebo isopropylovými skupinami, výhodně methylovými skupinami. Volná vazba bicyklického nebo tricyklického zbytku se může • ·· · nacházet v libovolné poloze molekuly, zbytek může být tedy navázán rovněž přes atom na styku kruhů nebo atom v můstku. Volná vazba se může rovněž nacházet v libovolné stereochemické poloze, například v exo- nebo endo-poloze.
Jako příklady základních těles bicyklických kruhových systémů, od kterých lze odvodit bicyklický zbytek, lze uvést norbornan (= bicyklo [2,2,1]heptan) , bicyklo[2,2,2]oktan a bicyklo[3,2,1]oktan, mezi příklady systémů obsahujících heteroatomy, nenasycených nebo substituovaných systémů patří 7-azabicyklo[2,2,1] heptan, bicyklo[2,2,2]okt-5-en a kafr (= 1,7,7-trimethyl-2-oxobicyklo[2,2,1]heptan).
Jako příklady systémů, od kterých lze odvodit tricyklický zbytek, lze uvést twistan (= tricyklo [4,4,0 , O3,8] děkan) , adamantan (= tricyklo [3,3,1, l3'7] děkan) , noradamantan (= tricyklo [3 , 3 ,1, O3'7] nonan) , tricyklo [2,2,1, O2,6] heptan, tricyklo[5,3,2 , O4,9] dodekan, tricyklo [5,4,0 , O2,9] undekan nebo tricyklo[5,5,1,03,11] tridekan.
Výhodně jsou bicyklické nebo tricyklické zbytky ve významu symbolu R1S odvozeny od bicyklů popřípadě tricyklů s můstky, tedy od systémů, ve kterých mají kruhy společně dva nebo více než dva atomy. Výhodné jsou dále rovněž bicyklické nebo tricyklické zbytky se 6 až 18 kruhovými členy, obzvláště výhodně se 7 až 12 kruhovými členy.
Konkrétními obzvláště výhodnými bi- a tricyklickými zbytky jsou 2-norbornylový zbytek, jak s volnou vazbou v exo-poloze tak rovněž s volnou vazbou v endo-poloze,
2-bicyklo[3,2,1] oktylový zbytek, 1-adamantylový zbytek,
2- adamantylový zbytekj a noradamantylový zbytek, například
3- noradamantylový zbytek. Ještě výhodnější je 1- a 2-adamantylový zbytek.
Arylovými skupinami se 6 až 14 atomy uhlíku jsou například fenylová, naftylová, bifenylylová, anthrylová nebo fluorenylová skupina, přičemž výhodná je 1-naftylová, ·· ···· • ·
2-naftylová a zejména fenylová skupina. Arylové zbytky, zejména fenylové zbytky, mohou být jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R8O)2P(O) a (R80) 2P(0)-0- a tetrazolylovou skupinu. Odpovídajícím způsobem to platí například pro zbytky jako aralkylové nebo arylkarbonylové skupiny. Aralkylovými zbytky jsou zejména benzylová skupina, jakož i 1- a 2-naftylmethylová skupina, 2-, 3- a 4-bifenylylmethylová skupina a 9 -fluorenylmethylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být rovněž substituovány. Substituovanými aralkylovými zbytky jsou například benzylová a naftylmethylová skupina substituovaná v arylové části jedním nebo více alkylovými zbytky s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, například 2-, 3- a 4-methylbenzylová, 4-isboutylbenzylová, 4-terc.butylbenzylová, 4-oktylbenzylová, 3,5-dimethylbenzylová, pentamethylbenzylová, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-1-naftylmethylová a 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-methyl-2-naftylmethylová skupina, benzylová a naftylmethylová skupina substituovaná v arylové části jedním nebo více alkoxylovými zbytky s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxylovými zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, například 4-methoxybenzylová, 4-neopentyloxybenzylová, 3,5-dimethoxybenzylová, 3,4-methylendioxybenzylová a 2,3,4-trimethoxybenzylová skupina, dále 2-, 3- a
4-nitrobenzylová skupina, halogenbenzylové skupiny, například 2-, 3- a 4-chlor- a 2-, 3- a 4-f luorbenzylová skupina, ·· · · · ·
3,4-dichlorbenzylová skupina a pentafluorbenzylová skupina a trifluormethylbenzylové skupiny, například 3- a 4-trifluormethylbenzylová skupina nebo 3,5-bis(trifluormethyl)benzylová skupina. Substituované aralkylové zbytky mohou však rovněž obsahovat rozdílné substituenty. Mezi příklady pyridylových skupin patří 2-pyridylová, 3-pyridylová a 4-pyridylová skupina.
V případě monosubstituovaných fenylových zbytků se substituent může nacházet v poloze 2, 3 nebo 4, přičemž výhodné jsou polohy 3 a 4. Pokud je fenylová skupina dvakrát substituovaná, mohou být substituenty ve vzájemných polohách 1,2, 1,3 nebo 1,4. Dvakrát substituované fenylové skupiny mohou být tedy vzhledem k místu navázání substituovány v polohách 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 3,4 nebo 3,5. V případě dvakrát substituovaných fenylových zbytků jsou oba substituenty výhodně umístěné v poloze 3 a 4, vzhledem k místu navázání. V případě třikrát substituovaných fenylových zbytků se mohou substituenty nacházat například v polohách 2,3,4, 2,3,5, 2,4,5, 2,4,6, 2,3,6 nebo 3,4,5. Totéž platí odpovídajícím způsobem pro fenylenové zbytky, kterými může být například 1,4-fenylenová nebo 1,3-fenylenová skupina.
Fenylenalkylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části jsou zejména fenylenmethylová skupina (-CsH4-CH2-) a fenylenethylová skupina, alkylenfenylovými skupinami s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části jsou zejména methylenfenylová skupina (-CH2-C6H4-) . Fenylenalkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části jsou zejména fenylenethenylová skupina a fenylenpropenylová skupina.
Heteroarylovou aromatický zbytek s kruhové heteroatomú patří více heteroatomú, skupinou až 14 členy obsahuje 1 až je mono- nebo kruhovými členy, 5 heteroatomú.
polycyklický který jako Mezi příklady dusík, kyslík a síra. Pokud je přítomno mohou být tyto heteroatomy stejné nebo • · · · rozdílné. Heteroarylové zbytky mohou být rovněž jednou nebo vícekrát, výhodně jednou, dvakrát nebo třikrát, substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, kyanoskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, skupiny (R8O)2P(O) a (R80) 2P (O)-0- a tetrazolylovou skupinu. Výhodně je heteroarylovou skupinou mono- nebo bicyklický aromatický zbytek, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4, zejména 1 až 3, stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, a který může být substituován 1, 2, 3 nebo 4, zejména 1 až 3, stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, atom chloru, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovou skupinu. Obzvláště výhodně je heteroarylovou skupinou mono- nebo bicyklický aromatický zbytek s 5 až 10 kruhovými členy, zejména pěti- až šestičlenný monocyklický aromatický zbytek, který obsahuje 1, 2 nebo 3, zejména 1 nebo 2, stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, a který může být substituován 1 nebo 2 stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu a benzylovou skupinu.
Zbytky heterocyklických kruhů obecného vzorce
které může představovat symbol R1, mohou být v kruhu plně nasycené nebo mohou obsahovat jednu nebo více dvojných vazeb. Kromě substituentů ve skupinách Q1 a Q3 mohou tyto heterocyklické kruhy nést jako substituenty ještě jeden nebo více dalších, stejných nebo rozdílných zbytků R21 nebo/a atomů halogenů. Významy -CR21(-)- a -N(-)- obsažené v definici symbolu Q3 je třeba chápat tak, že dvě ze tří volných vazeb atomu uhlíku popřípadě atomu dusíku směřují k sousedícím členům v kruhu a třetí volná vazba směřuje ke skupině A, a tedy že je v tomto případě tento heterocyklický kruh navázán na skupinu A přes skupinu Q3. Pokud je heterocyklický kruh anelován na skupinu A přes dva sousedící atomy, jedná se o kondenzovaný kruhový systém. Heterocyklický kruh může být anelován přes skupinu Q3 a sousedící atom uhlíku nebo přes dva libovolné sousedící atomy uhlíku. Mezi příklady takových kondenzovaných kruhových systémů patří zbytky
které potom odpovídají seskupení Rx-A v obecném vzorci I.
Heterocyklické zbytky ve významu zbytku mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu v definici symbolu R5 mohou být aromatické nebo částečně nebo zcela nasycené a mohou být substituovány zejména na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, například methylovou nebo ethylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, například benzylovou skupinou, nebo/a na jednom nebo «····· · · · · · · ·· • · · · · * • · · · · • · · ·
- 28 více atomech uhlíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou, fenylalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, například benzyloxyskupinou, nebo oxoskupinou.
Mezi příklady heterocyklů, od kterých může být odvozena heteroarylová skupina nebo zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, patří pyrrol, furan, thiofen, imidazol, pyrazol, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, tetrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, indol, isoindol, indazol, ftalazin, chinolin, isochinolin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, β-karbolin nebo benzoanelované, cyklopenta-, cyklohexa- nebo cykloheptaanelované deriváty těchto heterocyklů. Dusíkaté heterocykly se mohou vyskytovat rovněž ve formě N-oxidů.
Zbytky, které mohou být přítomny ve významu heteroarylové skupiny nebo zbytku mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, jsou například 2nebo 3-pyrrolylová, fenylpyrrolylová, například 4- nebo
5-fenyl-2-pyrrolylová, 2-furylová, 2-thienylová, 4-imidazolylová, methylimidazolylová, například l-methyl-2-, -4- nebo -5-imidazolylová, 1,3-thiazol-2-ylová, 2-, 3- nebo 4-pyridy- lová, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-N-oxidová, 2-pyrazinylová, 2-, 4nebo 5-pyrimidinylová, 2-, 3- nebo 5-indolylová skupina, substituovaná 2-indolylová skupina, například 1-methyl-, 5-methyl-, 5-methoxy-, 5-benzyloxy-, 5-chlor nebo 4,5-dimethyl-2-indolylová skupina, l-benzyl-2- nebo -3-indolylová, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylová, cyklohepta[b]- 5-pyrrolylová, 2-, 3- nebo 4-chinolylová, 1-, 3- nebo 4-isochinolylová,
1-oxo-1,2-dihydro-3-isochinolylová, 2-chinoxalinylová, 2-benzofuranylová, 2-benzothienylová, 2-benzoxazolylová nebo benzothiazolylová skupina, nebo jako zbytky částečně hydrogenovaných nebo zcela hydrogenovaných heterocyklických kruhů, například rovněž dihydropyridinylová, pyrrolidinylová, na··· · příklad 2- nebo 3 -(N-methylpyrrolidinylová) , piperazinylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, tetrahydrothienylová nebo benzodioxolanylová skupina.
Heterocyklické zbytky ve významu symbolu Het mohou být na atomech uhlíku nebo/a na kruhových atomech dusíku nesubstituované nebo jednou nebo vícekrát, například dvakrát; třikrát, čtyřikrát nebo pětkrát, substituované stejnými nebo rozdílnými substituenty. Atomy uhlíku mohou být substituovány například alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, oxoskupinou, methylendioxyskupinou, kyanoskupinou, hydroxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzylovou skupinou, benzyloxyskupinou, skupinou (R8O)2P(O) či (R80) 2P (O)-O- či tetrazolylovou skupinou. Atomy síry mohou být oxidovány za vzniku sulfoxidů nebo sulfonů. Mezi příklady významů symbolu Het patří 1-pyrrolylová, 1-imidazolylová, 1-pyrazolylová, 1-tetrazolylová, dihydropyridin-l-ylová, tetrahydropyridin-l-ylová, 1-pyrrolidinylová, 1-piperidinylová, 1-piperazinylová, 4-substituovaná 1-piperazinylová, 4-morfolinylová, 4-thiomorfolinylová, 1-oxo-4-thiomorfolinylová, 1,l-dioxo-4-thiomorfolinylová, perhydroazepin-l-ylová, 2,5-dimethyl-1-pyrrolylová, 2,6-dimethyl-l-piperidinylová, 3,3-dimethyl-4-morfolinylová, 4-isopropyl-2,2,6,6-tetramethyl-1-piperazinylová, 4 -acetyl-1-piperazinylová a 4-ethoxykarbonyl-l-piperazinylová skupina.
Halogenem je fluor, chlor, brom nebo jod, zejména fluor nebo chlor.
Přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny mohou být v případě, že jsou chirální, ve všech stereochemických formách, například v D- nebo L-formě nebo ve formě směsi stereoizo• · · · merů, například ve formě racemátu. Výhodné jsou a-aminokyseliny a β-aminokyseliny, zejména výhodné jsou a-aminokyseliny. Jako příklady aminokyselin, které přicházejí v úvahu, lze uvést (srov. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, svazek 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
AAd, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, sAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib,
βΑί^ Ala, βΑ13, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr,
Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys,
(Cys) 2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa,
Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu,
His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu,
Lsg, Lys, βΗγε, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly,
Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr,
Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βΤίιϊ, Thr, Thy, Thx,
Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terč.butylglycin (Tbg) , neopentylglycin (Npg), cyklohexylglycin (Chg), cyklohexylalanin (Cha), 2-thienylalanin (Thia), 2,2-difenylaminooctovou kyselinu, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctovou kyselinu a 2-(p
-chlorfenyl)aminooctovou kyselinu.
Zbytek aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny nebo dipeptidu se získá jak je v chemii peptidů běžné z odpovídající aminokyseliny, iminokyseliny nebo azaaminokyseliny nebo dipeptidu tak, že se z N-koncové aminoskupiny nebo z iminoskupiny formálně odstraní atom vodíku popřípadě se z karboxylové skupiny formálně odstraní hydroxyskupina. Pod pojmem postranní řetězec aminokyseliny se rozumí postranní řetězce přirozených nebo nepřirozených aminokyselin. Azaaminokyselinami jsou přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, ve kterých je jedna jednotka CH nahrazena atomem dusíku, například v α-aminokyselinách je základní stavební jednotka
nahrazena seskupením
Y • · · ·
Jako zbytky iminokyselin přicházejí v úvahu zejména zbytky heterocyklů vybraných ze souboru zahrnujícího pyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu, piperidin-2-karboxylovou kyselinu, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylovou kyselinu, dekahydroisochinolin-3-karboxylovou kyselinu, oktahydroindol-2-karboxylovou kyselinu, dekahydrochinolin-2-karboxylovou kyselinu, oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo [2,2,2]oktan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[2,2,1]heptan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azabicyklo[3,1,0]hexan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azaspiro[4,4]nonan-3-karboxylovou kyselinu, 2-azaspiro [4,5]dekan-3-karboxylovou kyselinu, spiro(bicyklo[2,2,1]heptan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylovou kyselinu, spiro(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylovou kyselinu, 2-azatricyklo[4,3,0 , l6,9] dekan-3-karboxylovou kyselinu, dekahydrocyklohepta [b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, dekahydrocyklookta[c] pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, oktahydrocyklopenta[c]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, oktahydroisoindol-1-karboxylovou kyselinu, 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylovou kyselinu, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylovou kyselinu, tetrahydrothiazol-4-karboxylovou kyselinu, isoxazolidin-3-karboxylovou kyselinu, pyrazolidin-3-karboxylovou kyselinu a hydroxypyrrolidin-2-karboxylovou kyselinu, přičemž všechny tyto kyseliny mohou být popřípadě substituovány (viz následující vzorce):
····
HO
Heterocykly tvořící základ výše uvedených zbytků jsou známé například z US-A-4 344 949, US-A-4 374 847, US-A-4 350 704, EP-A 29 488, EP-A 31 741, EP-A 46 953,
EP-A 49 605, EP-A 49 658, EP-A 50 800, EP-A 51 020,
EP-A
EP-A
EP-A
870,
341,
111 873,
EP-A
EP-A
EP-A
271
022,
362,
865 a
EP-A 84 164,
EP-A 105 102,
682 .
EP-A 344
EP-A 89
EP-A 109
637,
020,
Dipeptidy mohou nebo nepřirozené zené azaaminokyseliny. iminokyseliny, rovněž ve methylesterů, terč.butylesterů, jako stavební aminokyseliny, kameny obsahovat přiroiminokyseliny,
Přirozené nebo nepřirozené azaaminokyseliny a dipeptidy formě esterů popřípadě amidů, ethylesteru, isopropylesterů, benzylesterů, jakož i aminokyseliny, mohou být dále jako například isobutylesterů, nesubstituovaných amidů, ethylamidů, semikarbazidů nebo ω-aminoalkylamidů se 2 až 8 atomy uhlíku v alkylové části.
Funkční skupiny aminokyselin, iminokyselin a dipeptidů mohou být chráněny. Vhodné chránící skupiny, jako například urethanové chránící skupiny, karboxylové chránící skupiny a chránící skupiny postranních řetězců, popsali Hubbuch, Kontakte (Měrek) 1979, č. 3, str. 14 až 23 a Bůllesbach,
Kontakte (Měrek), 1980, č. 1, str. 23 až 35. Obzvláště lze uvést následující skupiny: Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z (Haln) , Bobz, Iboc,
Adpoc, Mboc, Acm, terc.butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob,
Pie, Trt.
Fyziologicky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště farmaceuticky použitelné nebo netoxické soli.
Takovéto soli mohou být například v případě sloučenin obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, například karboxylové, sulfonové nebo fosfonové seskupení, tvořeny s anorganickými bázemi, například sloučeninami alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo amoniakem. Solemi sloučenin obecného vzorce I mohou být tedy například sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté nebo amoniové soli. Stejně mohou být soli sloučenin obecného vzorce I vytvořeny s fyziologicky ·· ···· přijatelnými organickými bázemi, například fyzilogicky přijatelnými organickými aminy, jako triethylaminem, ethanolaminem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují bázické skupiny, například aminoskupinu nebo guanidinoskupinu, tvoří soli s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, citrónovou, benzoovou, maleinovou, fumarovou, vinnou, methansulfonovou nebo p-toluensulfonovou.
Soli lze ze sloučenin obecného vzorce I získat pomocí obvyklých postupů, které jsou odborníkovi známé, například uvedením do styku s organickou nebo anorganickou kyselinou nebo bází v rozpouštědle nebo dispergačním činidle, nebo rovněž výměnou aniontů nebo výměnou kationtú z jiných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve stereoizomerních formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více center asymetrie, mohou tato centra mohou být nezávisle na sobě v S-konfiguraci nebo R-konfiguraci. Vynález zahrnuje všechny možné stereoizomery, například enantiomery a diastereomery, a směsi dvou nebo více stereoizomerních forem, například směsi enantiomeru nebo/a diastereomerů, ve všech poměrech. Enantiomery jsou tedy předmětem vynálezu v enantiomerně čisté formě, jak jako levotočivé tak jako pravotočívé antipody, ve formě racemátú a ve formě směsí obou enantiomeru ve všech poměrech. Pokud dochází k cis/trans-izomerii, jsou předmětem vynálezu jak cis-forma tak rovněž trans-forma a směsi těchto forem.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mohou kromě toho obsahovat pohyblivé atomy vodíku, a mohou se tedy vyskytovat v různých tautomerních formách. Všechny takovéto tautomery jsou rovněž předmětem vynálezu. Vynález dále zahrnuje všechny solváty sloučenin obecného vzorce I, například hydráty nebo adukty s alkoholy, jakož i deriváty sloučenin obecného vzorce I, například estery, profarmaka a metabolity, které působí jako sloučeniny obecného vzorce I.
Jednotlivé obecné symboly v obecném vzorci I mají výhodně následující významy.
W výhodně představuje skupinu R1-A-C(R13).
A výhodně znamená methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, methylenfenylovou, methylenfenylmethylovou, fenylenmethylovou nebo fenylenethylovou skupinu.
Y výhodně představuje karbonylovou skupinu.
Z výhodně znamená skupinu N(R°) .
B výhodně představuje methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, vinylenovou nebo fenylenovou skupinu nebo substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu. Zvláště výhodně B představuje dvouvazný methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek ( = 1,2-ethylenový zbytek), přičemž každý z těchto zbytků může být nesubstituovaný nebo substituovaný a výhodně je substituovaný. Obzvláště výhodně B představuje substituovaný nebo nesubstituovaný methylenový zbytek, zejména substituovaný methylenový zbytek. Pokud je dvouvazný methylenový zbytek nebo ethylenový zbytek (= 1,2-ethylenový zbytek) ve významu symbolu B substituován, je substituován výhodně zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, zejména cykloalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména cykloalkylalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a zvláště výhodně je substituován alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, tedy přímým nebo rozvětveným alkylovým zbytkem sl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomy uhlíku.
D výhodně představuje skupinu C(R2) (R3) .
E výhodně znamená skupinu R10CO.
R výhodně představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu.
R° výhodně znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zvláště výhodně znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, obzvláště výhodně znamená v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až
·· · ·· · ···· atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a ještě výhodněji znamená v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části. Zejména výhodné je, pokud R° znamená nesubstituovanou nebo v arylové části jednou nebo vícekrát substituovanou bifenylylmethylovou, naftylmethylovou nebo benzylovou skupinu.
R1 výhodně představuje skupinu -S (0)-N (R21)-R28,
-S (O) 2~N (R21)-R28, -O-C(O)-R21, -O-C (O) -OR22, -0-C (O) -N (R21)-R28, -O-C(S) -N(R21) -R28, -0-S (0) 2-N (R21) -R28, -0-S (0) -N (R21) -R28,
-N (R29)-C (0)-OR22, -N (R28) ~C (S)-R21, -N (R28) -C (O) -N (R21) -R23, -N(R28)-C(S) -N(R21) -R28, -N (R28)-S (O) 2-R22, -N (R28) -S (0)-R22, -N(R28) -S (0) 2-OR21, -N(R28) -S(0) -OR21, -N(R28) -S (0) 2-N (R21) -R28,
-N(R28)-S (0)-N(R21) -R28, -C(S)-R21 nebo -C (S) -N (R21) -R28 nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce
kde znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry, představuje skupinu -S(O)- nebo -S(O)2-, a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21) (-)- nebo -N(-) přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21) (-)- nebo -N(-)- ve • 4 4444 významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy.
Obzvláště výhodně R1 znamená jeden ze zbytků -O-C(O)-R21, -0-C(0) -OR22, -0-C(0)-N(R21)-R28, -N (R29)-C (0)-OR22, -N(R28) -C(0) -N(R21) -R28, -N(R28)-C(S) -N(R21) -R28 nebo kyanoskupinu.
R2 výhodně představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
R3 výhodně znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu, skupinu Ri:lNH, R4C0, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 nebo CONHR15, zvláště výhodně znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu Ri:lNH, CON(CH3)R4 nebo CONHR4.
R4 výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jak je uvedeno v definici symbolu R4, zvláště výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je substituována jedním nebo dvěma zbytky uvedenými v definici symbolu R4.
R11 výhodně znamená atom vodíku, skupinu R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-0-C0, R12b-CO, R12b-CS nebo R12a-S(O)2, zvláště výhodně znamená atom vodíku, skupinu R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS nebo R12a-S(O)2, zejména zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, skupiny R12cCO, popřípadě substituované skupiny aryl-S(O)2 se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, skupiny alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny R9NHS(O)2 a R1S, přičemž Rc představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, zbytek R1S nebo Rls-0-. Obzvláště výhodně R11 znamená skupinu R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS nebo R12a-S(O)2, a ještě výhodněji znamená skupinu R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO nebo R12a-S(O)2.
R12a výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až popřípadě substituovanou arylové části popřípadě atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylovou skupinu, v hetero substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek
R15.
R12b výhodně znamená skupinu R12a-NH.
R13 výhodně představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, zvláště výhodně představuje atom vodíku nebo zejména alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, přičemž obzvláště symbolu výhodným methylová skupinu, alkylovým zbytkem ve významu skupina.
R13 je
R1S výhodně • alkylové R16-alkyl s R1S. Ještě
COOR15, R15 znamená skupinu R16-alkyl části nebo skupinu R16, atomem uhlíku v alkylové části nebo výhodněji v případě, že R3 představuje znamená exo-2-norbornylový zbytek, zbytek nebo bicyklo[3,2,1]oktylový že R3 představuje skupinu CONHR15, R15 l exo-2-norbornylový zbytek, endo3-noradamantylový zbytek, a zejména
2-adamantylový zbytek, 1-adamantyls 1 až zvláště atomy výhodně uhlíku skupinu skupinu skupinu endo-2-norbornylový zbytek, a v případě, ještě výhodněji znamená
-2-norbornylový zbytek, :
1-adamantylový zbytek, methylový zbytek nebo 2-adamantylmethylový zbytek.
R16 výhodně představuje sedmibicyklický nebo tricyklický zbytek s nasycený nebo částečně nenasycený a může heteroatomy síru, více souboru zahrnujícího čtyři stejné nebo rozdílné zahrnující dusík, kyslík a substituován jedním nebo substituenty vybranými ze až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu.
až dvanáctičlenný můstkem, který je obsahovat jeden až vybrané a který může stejnými nebo ze skupiny být rovněž rozdílnými alkylové skupiny s výhodně znamená přes atom dusíku navázaný zbytek desetičlenného nasyceného monocyklického nebo polycyklického heterocyklu, který může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné další kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a který může být na atomech uhlíku a na dalších kruhových atomech dusíku popřípadě substituován, přičemž na dalších kruhových atomech
Het pěti- až
999999
9·
999
99
9· mohou být i zbytky Rh, zbytek heterocyklu, heteroatom jako substituenty přítomné RhCO nebo RhO-CO. Zvláště který neobsahuje obsahuje jeden další zahrnující dusík, znamená přes nebo sedmičlenný neobsahuje žádný jeden další zahrnuj ící stejné nebo výhodně Het žádný další kruhový kyslík a atom dusíku nasycený další kruhový kyslík a dusíku i rozdílné znamená kruhový heteroatom vybraný síru, a obzvláště navázaný zbytek pěti-, monocyklický heterocyklus, který kruhový heteroatom nebo obsahuje heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující dusík, síru, přičemž rovněž v těchto případech může být zbytek Het nesubstituovaný nebo substituovaný na atomech uhlíku nebo/a dalších kruhových atomech dusíku.
nebo ze skupiny výhodně Het šesti Symboly hodnotu 1.
b, c a d nezávisle na sobě mají výhodně vždy
Symboly hodnotu 0, 1, e, 2 a h nezávisle na sobě mají nebo 3.
výhodně vždy
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I sloučeniny, ve kterých současně j sou takové představuje skupinu R'-A-C(R13) nebo R1-A-CH=C, znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu, představuje skupinu N(R°), methylenovou skupinu, atom kyslíku, atom síry nebo znamená dvouvazný zbytek čího alkylenové skupiny s alkylenové skupiny se vybraný až 6 až ze souboru zahrnujía torny až 6 uhlíku, cykloatomy uhlíku, atomy uhlíku v v cykloalkylové alkylencykloalkylové skupiny alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, ·· «···
- 42 alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou, nebo představuje přímou vazbu,
B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části,
D představuje skupinu C(R2) (R3) , N(R3) nebo CH=C(R3),
E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R8O)2P(O),
HOS(O)2, R9NHS(O)2 nebo R10CO, symboly R a R° nezávisle na sobě představují vždy atom
vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku,
cykloalkylaikylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v
cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové
části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,
R1 představuje skupinu -S-R21, -S-S-R21, -S(O)-R22,
• · ···· ♦ • ·· ····
• · • ·· ·· • · ·
• • · · • • • · ·
• • · • • • ··· ·
• • • • • ·
···· ··· ·· · ··· ·· ·
-S(O)2-R22, -S-OR21, -S(O)-OR21, -S(O)2-OR21z -S-N(R21) -R28, -S(O) -N(R21) -R28, -S(O)2-N(R21)-R28, -S-C(O)-R21,
-S-C(O) -OR22, -S-C (S)-SR22, -S-C (O) -N(R21)-R28, -S-C(S) -N(R21) -R28, -O-C(O)-R21, -O-C(S)-R21, -O-C (O)-OR22, -O-C(O) -N(R21) -R23, -O-C(S)-N(R21) -R28, -O-S (O) 2-OR21,
-O-S (O) -OR21, -O-S (O) 2-N(R21)-R23, -O-S (O) -N (R21) -R23, -O-S (O) 2-R22, -O-S(O) -R22, -O-P(O) (OR21)2,
-O-P(O) (OR21) -N(R21) -R28, -O-P(O) (N(R21) -R28)2,
-N (R29) -C (O)-OR22, -N(R28) -C(O)-SR22, -N (R28) -C (S) -OR22, -N(R23) -C(S) - SR22, -N(R28) -C(S) -R21,
-N(R28) -C(O) -N(R21) -R28, -N(R28) - C(S) -N(R21) -R23,
-N (R28)-S (O) 2-R22, -N(R28)-S (O)-R22, -N (R23) -S (O) 2-OR21, -N(R23) -S(O) -OR21, -N(R28) -S(O)2-N(R21) -R28, -N(R28) -S(O) -N(R21) -R23, -N(R28) -P(O) (OR21)2,
-N(R28)-P(O) (OR21) -N(R21) -R28, -N(R28)-P(O) (N (R21) -R23) 2, -N (R28) -P(O) (R22) -OR21, -N(R28) -P (O) (R22) -N(R21) -R28, -N(R28)-P(O) (R22)2, -P(O) (OR21)2, -P(O) (OR21) -N(R21) -R28,
-Ρ (O) (N (R21)-R28) 2, -P(O) (R22) -OR21, -P (O) (R22)-N (R21)-R23,
-P(O) (R22)2, -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C(S) -N(R21) -R23, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce
kde
Q1 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry,
Q2 představuje skupinu -S(0)- nebo -S(O)2~, a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R23)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21) (-)- nebo
• ·
-N (-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R14NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 nebo CONHR15,
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R9NHS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R80) 2P (0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R5,
R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R6 nebo zbytek RSCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
R6 představuje skupinu R7R3N, R70 nebo R7S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH2-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethylové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž ·· ···· arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH2-,
R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována,
R9 znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6
až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,
R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, skupinu R12CO, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)2 se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R9NHS (0) 2 nebo zbytek R15,
R12 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, zbytek R15 nebo zbytek R15-0-,
R13 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R1S znamená skupinu Rls-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R1S,
R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři ·· stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,
R21 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R21, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,
R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalky50 lovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R22, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,
R28 znamená jeden ze zbytků R21-, R21N(R21)-, R21C(O)~,
R22O-C(O)-, R21N(R21) -C(O) - nebo R21N (R21) -C (=N (R21) ) - ,
R29 představuje jeden ze zbytků R22-, R21N(R21)-, R21C(O)-,
R22O-C(O)-, R21N(R21) -C(0) - nebo R21N (R21) -C (=N (R21) ) - , symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž však, pokud současně W představuje skupinu 4-kyanfenyl-C (R13) , Y znamená karbonylovou skupinu, Z představuje skupinu NROa, B znamená nesubstituovanou methylenovou skupinu, R představuje skupinu Ra, symboly b, c, ad mají hodnotu 1 a symboly e, f a g mají hodnotu 0, potom D neznamená skupinu C(R2a) (R3a) , přičemž symboly ROa, Ra a R2a nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a
R3a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě • · · ·
substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, ve kterých současně
W představuje skupinu R1-A-CH=C, ve které A znamená fenylenový zbytek nebo methylenfenylový zbytek, nebo W představuje skupinu R1-A-C(R13), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetrámethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenf enylmethylovou skupinu,
B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, vinylenovou a fenylenovou skupinu nebo znamená substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje skupinu -S (0)-N (R21)-R28, -S (0) 2-N (R21)-R28, -0-C (0) -R21, -0-C(0) -OR22, -O-C(O) -N(R21) -R28, -O-C(S) -N(R21) -R28, -0-S (0) 2-N (R21) -R28, -0-S (0)-N (R21) -R28, -N(R29) -C(0) -OR22, -N(R28) -C(S) -R21,
-N(R28) -C(0) -N(R21) -R28, -N(R28) -C(S) -N(R21) -R28,
-N (R28)-S (O) 2-R22 , -N (R28)-S (O)-R22, -N (R28)-S (O) 2-OR21,
-N (R28) -S (O) -OR21, -N (R28) -S (0)2-N (R21) -R28,
-N (R28)-S (O)-N (R21)-R28, -C(S)-R21 nebo -C (S)-N (R21)-R28 nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce
kde
Q1 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry,
Q2 představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)2-, a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2~, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21)(-)- nebo -N(-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu, skupinu R^NH, R4CO, COOR4, CONHR4, CSNHR4, COOR15 nebo CONHR15, a symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
W představuje skupinu RX-A-C(R13), a
R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Jednu skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých R3 představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu COOR4 , skupinu R41NH nebo skupinu přičemž zbytek -NHR4 ω-aminoalkylamidu se jejího alkylesteru s z
znamená až až
CONHR4, j ej ího části, části, v arylové zbytek α-aminokyseliny, atomy atomy až 14 uhlíku uhlíku v alkylové v alkylové uhlíku části nebo jejího jejího arylalkylesteru části a 1 až 4 atomy derivátu, ve kterém je Karooxyiova skupina převedena na skupinu Het-CO, ve všech jejich stereoizomerních formách a se atomy uhlíku v alkylové je karboxylová skupina převedena jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli. Zbytek a-aminokyseliny ve významu symbolu
-NHR4 se formálně získá odstraněním jednoho atomu vodíku z aminoskupiny aminokyseliny. Speciálně výhodné je v této skupině sloučenin, pokud R3 představuje skupinu CONHR4, kde seskupení -NHR4 znamená zbytek α-aminokyseliny valinu, lysinu, fenylglycinu, fenylalaninu nebo tryptofanu, nebo jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího Het-CO-derivátu.
Ještě výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I patřícími do této skupiny sloučenin jsou ty sloučeniny, ve kterých současně
W představuje skupinu R^A-CÍR13),
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°),
A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenf enylmethylovou skupinu,
B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek,
D představuje skupinu C(R2) (R3) ,
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
Ra znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substi55 tuovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje jeden ze zbytků -O-C(O)-R21, -0-C (0) -OR22, -0-C(0) -N(R21) -R28, -N(R29) -C(O) -OR22,
-N (R28)-C (0)-N (R21)-R28 a -N (R28)-C (S) -N (R21) -R28 nebo kyanoskupinu,
R2 představuje atom vodíku,
R3 znamená skupinu CONHR4,
R4 představuje methylovou skupinu, která je substituována hydroxykarbonylovou skupinou a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, nebo představuje methylovou skupinu, která je substituována alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, výhodně alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, nebo představuje methylovou skupinu, která je substituována skupinou Het-CO a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu,
R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a • · · · · ·
• · má hodnotu. 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Pokud seskupení -NHR4 představuje zbytek alkylesteru α-aminokyseliny s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě pokud R4 obsahuje alkoxykarbonylový zbytek, jedná se výhodně o methyl-, ethyl-, isopropyl-, isobutyl- nebo terč.butylester. Pokud seskupení -NHR4 představuje zbytek arylalkylesteru α-aminokyseliny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jedná se výhodně o benzylester.
Další skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých současně
W představuje skupinu R^A-CH^C, ve které A znamená fenylenový zbytek nebo methylenfenylový zbytek, nebo W představuje skupinu R1-A-C(R13), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenf enylmethylovou skupinu, znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujíčího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, vinylenovou a fenylenovou skupinu nebo znamená substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu, znamená skupinu R10CO, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje skupinu -S (0) -N (R21) -R28, -S (O) 2-N (R21) -R28,
-O-C(O)-R21, -0-C (O) -OR22, -0-C (0)-N(R21)-R28,
-0-C (S) -N (R21) -R28, -0-S (0) 2-N (R21) -R28, -0-S (O) -N (R21)-R28,
-N(R29) -C(0) -OR22, -N(R28) -C(S) -R21,
-N(R28) -C(0) -N(R21) -R28, -N(R28) -C(S) -N(R21) -R28,
-N(R28)-S (0) 2-R22, -N(R28)-S (0) -R22, -N(R28) -S (O)2-OR21,
-N(R28) -S (0) -OR21, -N(R28) - S (0) 2-N(R21) -R28,
-N (R28)-S (0) -N (R21)-R28, -C(S)-R21 nebo -C (S) -N (R21) -R28 nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce
kde
Q1 znamená skupinu -C(R21)2-, = C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry,
Q2 představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)2-, a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, = C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21)(-)- nebo -N(-) -, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21)(-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve • · · · skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená skupinu CONHR15 nebo CONHR4, přičemž R4 zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 14 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R15 znamená skupinu R15-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16, přičemž R15 představuje sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek s můstkem, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, a R15 zejména znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, a symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Ještě výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I patřícími do této skupiny sloučenin jsou ty sloučeniny, ve kterých současně
W představuje skupinu R1-A-C(R13),
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°),
A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,
B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek,
D představuje skupinu C(R2) (R3) ,
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje jeden ze zbytků -O-C(O)-R21, -0-C (0) -OR22, -0-C(0) -N(R21) -R28, -N(R29) -C(0) -OR22,
-N (R23)-C (0)-N (R21)-R28 a -N (R28) -C (S)-N (R21)-R28 nebo kyanoskupinu,
R2 představuje atom vodíku,
R3 znamená skupinu CONHR15 nebo CONHR4, přičemž R4 zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, • · cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu,
R15 znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Další skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých současně
W představuje skupinu R^A-CÍR13),
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°),
A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,
B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek,
D představuje skupinu C(R2) (R3) ,
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substi tuovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje skupinu -S (0) -N (R21) -R28, -S (0) 2-N (R21)-R28,
-O-C(O)-R21, -0-C(0)-OR22, -0-C(0) -N(R21) -R28,
-O-C(S) -N(R21) -R28, -O-S (0) 2-N (R21) -R28, -O-S (0) -N (R21) -R28,
-N(R29) -C(0) -OR22, -N(R28) -C(S) -R21,
-N(R28) -C(0) -N(R21) -R28, -N(R28) -C(S) -N(R21) -R28,
-N (R28) -S (O) 2-R22, -N (R28)-S (O)-R22, -N (R28) -S (O) 2-OR21,
-N(R28) -S (O) -OR21, -N(R28) -S (O) 2-N(R21) -R28,
-N (R28)-S (O) -N (R21)-R28, -C(S)-R21 nebo -C (S)-N (R21)-R28 nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce
kde
Q1 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry,
Q2 představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)2-, a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21) (-)- nebo -N(-) - , přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy, ·· ····
R2 představuje atom vodíku,
R3 znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je substituována jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, nebo znamená pyridylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, a zejména R3 znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,
R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R10 představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a isopropoxyskupinu,
R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f. a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
·· ····
Konečně další skupinu zejména výhodných sloučenin obecného vzorce I tvoří ty sloučeniny, ve kterých současně
W představuje skupinu R1-A-C(R13),
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°),
A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,
B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek,
D představuje skupinu C(R2) (R3) ,
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje skupinu -S (0)-N (R21)-R28, -S (0) 2-N (R21)-R28,
-0-C(0) -R21, -0-C(0) -OR22, -0-C(0) -N(R21) -R28,
-O-C(S) -N(R21) -R28, -0-S (0) 2-N(R21) -R28, -0-S (0) -N (R21)-R28, -N(R29) -C(0) -OR22, -N(R28) -C (S) -R21,
-N(R28) -C(0) -N (R21) -R28, -N(R28) -C(S) -N(R21) -R28,
-N(R28)-S(O)2-R22, -N(R28)-S(0) -R22, -N (R28)-S (0) 2-OR21,
-N(R28) -S(0) -OR21, -N(R28) -S(O)2-N(R21) -R28,
-N(R28) -S(0) -N(R21) -R28, -C(S)-R21 nebo -C (S) -N (R21) -R28 • · · ·
• · nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce
kde znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry, představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)2~,
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21) (-)- nebo -N(-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,
R2 představuje atom vodíku,
R3 znamená skupinu R^NH,
R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R10 představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a isopropoxyskupinu,
R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c, d a e mají vždy hodnotu 1, symboly f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 0, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
V rámci této skupiny jsou ještě výhodnější ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých
R11 znamená skupinu R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS nebo R12a-S(O)2, zejména skupinu R12a, R12a-CO, R12a-O-CO, R12b-CO nebo R12a-S(O)2,
R12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek R15, a
R12b znamená skupinu R12a-NH, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Speciálně výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých substituovaný methylenový zbytek nebo substituovaný ethylenový zbytek ve významu symbolu B • · • · · · • ·
nese jako substituenty zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, zejména cykloalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména cykloalkylalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli. Ještě výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých B představuje nesubstituovaný methylenový zbytek nebo mehylenový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obecně jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, které vykazují na centrech chirality, například na chirálním atomu uhlíku v symbolu D a na centru W v pětičlenném heterocyklu v obecném vzorci I, jednotnou konfiguraci.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit například kondenzací sloučeniny obecného vzorce II li
z---Y (II) se sloučeninou obecného vzorce III • · • · · φ r η · · · · ··
Ο / φ··φ·φφ ······ ·· φ r íí
Η — (N)d — (CH2)e---(C)f-- (CH2)g--- D--- (CH2)h-- E (III) kde mají symboly W, Y, Z, B, D, E, R jakož i b, d, e, f, g a h výše uvedené významy a G představuje hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, jako chlorid kyseliny nebo aktivní ester nebo isokyanatoskupinu.
Ke kondenzaci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se výhodně používají o sobě známé kondenzační postupy chemie peptidů (viz například Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek 15/1 a 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Přitom je zpravidla nutné během kondenzace chránit přítomné aminoskupiny neúčastnící se reakce pomocí odstranitelných chránících skupin. Totéž platí pro karboxylové skupiny, které se neúčastní reakce, které jsou výhodně chráněny ve formě alkylesteru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, benzylesteru nebo terč.butylesteru. Chránění aminoskupin se lze vyhnout, pokud jsou aminoskupiny, které mají být vytvořeny, ještě ve formě nitroskupin nebo kyanoskupin, a vytvoří se teprve po kondenzaci například hydrogenací. Po kondenzaci se přítomné chránící skupiny vhodným způsobem odstraní. Nitroskupiny (guanidinové chránění), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylesterové skupiny lze například odstranit hydrogenací. Chránící skupiny typu terč.butylové skupiny se odštěpí působením kyseliny, zatímco 9-fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek se odstraní působením sekundárních aminů.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých W představuje skupinu R1-A-C (R13) , Y znamená karbonylovou skupinu s Z představuje skupinu NR°, lze připravit například tak, že se nejprve sloučeniny obecného vzorce IV • · (IV)
Buchererovou reakcí přemění na sloučeniny obecného vzorce V
(V) ve kterém mají, stejně jako v obecném vzorci IV, symboly R1, R13 a A výše definované významy (Η. T. Bucherer, V. A. Lieb,
J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5). Sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) kterém mají symboly R1, R13, významy, vzorce V ve činidlem, sloučenin
A, B lze poté získat tak, že se například které do obecného nejprve molekuly vzorce VI podrobí zavede a G výše definované sloučeniny obecného reakci s alkylačním zbytek -B-G. Reakcí s druhým reakčním činidlem obecného vzorce R°-LG, kde má R° výše definovaný význam a LG znamená nukleofilně nahraditelnou odstupující skupinu, například atom halogenu, zejména chloru nebo bromu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenoxyskupinu nebo heterocyklickou odstupující skupinu, jako například imidazolylovou skupinu, se získají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II. Tyto reakce lze provést analogicky se známými způsoby, které jsou pro odborníka běžné. Podle konkrétního případu zde může být vhodné, stejně jako ve všech stupních syntézy sloučenin obecného vzorce I, pomocí chránících skupin vhodných pro danou syntézu dočasně
blokovat funkční skupiny, které by mohly vést k vedlejším reakcím nebo nežádoucím reakcím, jak je odborníkovi známo.
Pokud W představuje skupinu R1-A-CH=C, lze tento strukturní prvek zavést například tak, že se analogicky ke známým způsobům kondenzuje aldehyd s pětičlenným heterocyklem, který obsahuje v poloze odpovídající skupině W methylenovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je pětičlenným heterocyklem dioxo- nebo thioxooxosubstituovaný imidazolidinový kruh, ve kterém W představuje skupinu R^A-CÍR13), lze získat rovněž následujícím způsobem:
Reakcí α-aminokyselin nebo N-substituovaných a-aminokyselin nebo výhodně jejich esteru, například methyl-, ethyl-, terc.butyl- nebo benzylesteru, například sloučeniny obecného vzorce VII
R*1 - A - C(R13) - COOCHo | ó (vid
R°NH ve kterém mají symboly významy, s isokyanátem obecného vzorce VIII
R°, R1, R13 a A výše nebo isothiokyanátem definované například
E (VIII) d, e, f, g ve kterém mají symboly B, D, E a R, jakož i b, c, a h výše definované významy a U představuje isokyanatoskupinu nebo isothiokyanatoskupinu, se získají deriváty močoviny nebo thiomočoviny, například obecného vzorce IX
O (C)f— (CH2)g— D — (CH2)h— E
N — C(R13) —A —R1 cooch3 ve kterém mají jednotlivé obecné symboly výše definované významy a V představuje atom kyslíku nebo atom síry, a tyto sloučeniny se zahřátím s kyselinou za zmýdelnění esterové funkce cyklizují na sloučeniny obecného vzorce Ia
O R (C)c— (N)d — (CH2)e---(C)f — (CH2)g--D---(CH2)h--E (Ia) ve kterém V představuje atom kyslíku nebo atom síry, W znamená skupinu RX-A-C(R13) a zbývající obecné symboly mají výše definované významy. Cyklizaci sloučenin obecného vzorce IX na sloučeniny obecného vzorce Ia lze provést rovněž reakcí s bázemi v inertních rozpouštědlech, například reakcí s natriumhydridem v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid.
Během cyklizace lze guanidinoskupiny blokovat pomocí chránících skupinu, například nitroskupiny. Aminoskupiny v postranním řetězci mohou být přítomné v chráněné formě nebo ještě ve formě nitro- nebo kyanofunkce, která se později redukuje na aminoskupinu nebo ji lze v případě kyanoskupiny rovněž přeměnit na formamidinoskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je pětičlenným heterocyklem dioxo- nebo thioxooxosubstituovaný imidazolidinový kruh, ve kterém W představuje skupinu RX-A-C(R13) a c má hodnotu 1, lze získat rovněž tak, že se sloučenina obecného vzorce VII podrobí reakci s isokyanátem nebo isothiokyanátem obecného vzorce X
O u—(B)b—C — L (X) ve kterém mají symboly B, U a b významy definované výše v případě obecného vzorce VIII a L představuje alkoxyskupinu, například alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina nebo terč.butoxyskupina, aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, například fenoxyskupinu, nebo arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, například benzyloxyskupinu. Získá se tak sloučenina obecného vzorce XI
O
H
N— (B)b— C — L / v=c (XI) \
N — C(R13) —~ A — R1 Ro/ |
COOCH3 ve kterém mají symboly A, B, V, L, R°, R1, R13 a b významy definované výše v případě obecných vzorců IX a X, a tato sloučenina se poté cyklizuje působením kyseliny nebo báze, jak je popsáno výše pro cyklizaci sloučenin obecného vzorce IX, na sloučeninu obecného vzorce XII
R°
W i
O
X.
N—(B)b— -A v (XII) ve kterém mají symboly B, L, V, W, R° a b významy definované výše v případě obecných vzorců Ia a X. Ze sloučenin obecného vzorce XII se poté hydrolýzou skupinu CO-L na karboxylovou skupinu COOH a následující reakcí se sloučeninou obecného vzorce III, jak je popsáno výše pro reakci sloučenin obecných vzorců II a III, získá sloučenina obecného vzorce Ia. Rovněž v tomto případě mohou být během cyklizace funkční skupiny přítomné v chráněné formě nebo ve formě jejich předstupňú, například guanidinoskupiny mohou být blokovány pomocí nitroskupiny nebo aminoskupiny mohou být přítomné v chráněné formě nebo ještě ve formě nitro- nebo kyanofunkce, která se ·· · ·
později redukuje na aminoskupinu nebo ji lze v případě kyanoskupiny rovněž přeměnit na formamidinoskupinu.
Dalším způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce la je například reakce sloučenin obecného vzorce XIII
II 0 f 0
W'C'N—(B)b— (C)c — (N)d —(CH2)e --(C)f —(CH2)g i i
R°-N^ H
H —D--(CH2)h —E (XIII) ve kterém W představuje skupinu RL-A-C(R13) a zbývající obecné symboly mají výše definované významy, s fosgenem, thiofosgenem nebo jejich odpovídajícími ekvivalenty (analogicky jak popsali S. Goldschmidt a M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217 - 231 a C. Tropp, CHem. Ber. 61 (1928), 1431 - 1439) .
Převedení aminové funkce na guanidinovou funkci lze provést pomocí následujících reakčních činidel:
1. O-methylisomočoviny (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker
Zeitung 98 (1974), 617 - 618),
2. S-methylisothiomočoviny (R. F. Borne, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771 - 776),
3. nitro-S-methylisothiomočoviny (L. S. Hafner a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57),
4. formamidinosulfonové kyseliny (K. Kim, Y.-T. Lin a H.
S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183 - 3186),
5. 3,5-dimethyl-l-pyrazolylformamidinium-nitrátu (F. L. Scott, D. G. 0'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053 - 4054),
6. Ν,N-diterc.butyloxykarbonyl-S-methylisothiomočoviny (R. J. Bergeron a J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987) , 1700 - 1703) ,
7. N-alkoxykarbonyl-, Ν,N'-dialkoxykarbonyl-, N-alkylkarbonyl- a Ν,N'-dialkylkarbonyl-S-methylisothiomočoviny (H. Wollwever, Η. Kolling, Ε. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz a H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531 - 542).
Pokud jde o přípravu sloučenin obecného vzorce I, lze dále využít údaje o vytváření kostry molekuly, které jsou obsaženy ve WO-A-95/14008, v německé patentové přihlášce
19515177.1 a ve WO-A-96/33976, která jí odpovídá, a v německé patentové přihlášce 19635522.2 a v patentových přihláškách, které jí odpovídají, například v evropské patentové přihlášce
97103712.2 a americké patentové přihlášce 08/821253.
Při přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -S-R21, lze vyjít z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV, ve kterých R1 představuje skupinu -S-R21. Pokud se Buchererově reakci podrobují sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých R1 představuje chráněnou merkaptoskupinu, získají se po odštěpení chránící skupiny sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená merkaptoskupinu. Tyto sloučeniny lze zase zavedením zbytku R21 přeměnit na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -S-R21 (kde R21 má jiné významy než atom vodíku), nebo je lze rovněž použít jako meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin obecného vzorce I, ve kterých je atomem ve zbytku R21 navázaným na skupinu A atom síry.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -S(O)2-R21, lze připravit například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená skupinu -S-R21, oxidují pomocí postupů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 1058 a násl.) na sulfony, tedy na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -S(O)2-R21. Odpovídajícím způsobem lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená skupinu -S-R21, za vhodných, pro odborníka běžných reakčních podmínek, pomocí o sobě známých postupů (srov. Houben-Weyl, • ·
Methoden der Organischen Chemie, svazek Ell/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 702 a násl.) oxidovat na sulfoxidy, tedy na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -S(O)-R21. Pokud je to žádoucí, chrání se při oxidaci na sulfoxidy nebo na sulfony na oxidaci citlivé skupiny v molekule před proběhnutím oxidace pomocí vhodných chránících skupin.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -S(O)2-R21 nebo -S (O) 2-N (R21)-R28, lze připravit například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená merkaptoskupinu, pomocí postupů pro přípravu derivátů sulfonových kyselin známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek E12/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 1058 a násl.) oxidují na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -S(O)2-OH. Z těchto sulfonových kyselin lze poté přímo nebo přes odpovídající halogenidy sulfonových kyselin získat pomocí esterifikace nebo vytvoření amidové vazby sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená skupinu -S(O)2-OR21 nebo -S (O) 2-N (R21) -R28.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -S (O)-OR21 nebo -S (O)-N (R21)-R23, lze připravit například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená merkaptoskupinu, převedou na odpovídající sulfidy, tedy na soli, ve kterých R1 znamená skupinu -S' a protiiontem je například ion alkalického kovu nebo ion kovu alkalické zeminy, a tyto soli se poté oxidují například pomocí meta-chlorperoxybenzoové kyseliny na sulfinové kyseliny, tedy na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -S(O)-OH (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek Ell/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985, str. 618 a násl.) . Z těchto sulfinových kyselin lze poté pomocí o sobě známých postupů připravit odpovídající estery sulfinových kyselin a amidy sulfinových kyselin, tedy
sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -S (0)-OR21 nebo -S (0)-N (R21)-R28.
Pokud je to žádoucí, chrání se rovněž při přípravě derivátu sulfonových kyselin a derivátů sulfinových kyselin oxidací na oxidaci citlivé skupiny v molekule před proběhnutím oxidace pomocí vhodných chránících skupin.
Kromě uvedených způsobů lze k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená skupinu -S(O)-R22, -S(O)2-R22, -S(O)-OR21, -S(O)2-OR21, -S (0) -N(R21) -R23 nebo
-S (0) 2-N (R21)-R28 použít obecně rovněž jiné postupy pro přípravu sloučenin takových typů známé z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, svazek Ell/1, 1985, str. 618 a násl. nebo svazek Ell/2, 1985, str. 1055 a násl.).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená další skupiny obsahující síru, například skupiny -N(R28)-C(S)-OR22, -N(R23)-C(S)-SR22, -N (R23)-C (S)-R21, -N (R28) -S (0) 2-R22,
-N(R28)-S (0)-R22, -N(R28)-S (O) 2-OR21, -N (R28) -S (0)-0R21,
-N(R23) -S (0) 2-N(R21) -R28, -N(R28) -S(0) -N(R21) -R23, -O-C(S) -N(R21) -R28, -0-S (0) 2-OR21, -0-S (0)-0R21, -0-S (0)2-N(R21)-R23, -0-S(0)-N(R21)-R28, -0-S (O) 2-R22, -O-S(O)-R22, -C(S)-R21 nebo
-C (S)-N (R21)-R23, lze připravit pomocí o sobě známých postupů popsaných v literatuře (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazky Ell/1 a Ell/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1985) z vhodných prekurzorú, přičemž přizpůsobení zvoleného způsobu syntézy konkrétní požadované cílové molekule pro odborníka nepředstavuje žádný problém. Totéž platí rovněž pro další způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená skupinu -S-R21.
To co bylo uvedeno bezprostředně výše platí rovněž pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje jeden ze zbytků obsahujících fosfor uvedených v definici R1, například derivátů fosfonových kyselin nebo derivátů kyseliny fosforečné. Tyto sloučeniny lze získat analogicky k postupům pro přípravu takových sloučenin známým z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazky El a E2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1982) z vhodných prekurzorů.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená skupinu -N (R28)-C (0)-NH-R28, lze připravit například tak, že se odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -NH-R28, podrobí reakci s isokyanáty obecného vzorce O=C=N-R28, pomocí postupů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, svazek VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, str. 132). Analogicky lze připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená skupinu -N (R28) -C (S) -NH-R28, přičemž se například odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -NHR28, podrobí reakci s isothiokyanáty obecného vzorce S=C=N-R28 přípravě skupinu použít popřípadě Organischen
Obecně lze k sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená nebo -N(R28) -C(S) -N(R21) -R28, způsobů přípravy močovin, Houben-Weyl, Methoden der Georg Thieme Verlag,
-N(R28) -C(0) -N(R21) -R28 literatury známých thiomočovin (srov.
Chemie, svazek VIII,
Stuttgart 1952).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -N (R29)-C (0)-OR22, lze připravit například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená skupinu -NHR29, podrobí reakci s estery kyseliny chloruhličité obecného vzorce C1-C(O)-OR22 pomocí postupů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, str. 138). Obecně lze k přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -N (R29) -C (0) -OR22, použít rovněž jiné způsoby známé z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek VIII, Georg Thieme Verlag, • ♦
Stuttgart 1952) . /Analogicky lze připravit sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená skupinu -N (R28)-C (0)-SR22.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená skupinu -0-C(0)-NH-R28, lze připravit například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená hydroxyskupinu, pomocí postupů známých z literatury (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, str. 141) podrobí reakci s isokyanáty obecného vzorce O=C=N-R28. Analogicky lze připravt například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -S-C (O)-NH-R28, přičemž se sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená merkaptoskupinu, podrobí reakci s isokyanáty obecného vzorce O=C=N-R28. Analogicky lze podrobit reakci isothiokyanáty obecného vzorce S=C=N-R28. K přípravě sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -0-C (0) -N (R21) -R28 nebo -S-C (0)-N (R21)-R28, lze obecně použít způsoby pro přípravu takových derivátů kyseliny uhličitě známé z literatury, například reakce s halogenidy karbamidové kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 představuje skupinu -0-C(0)-R21, lze připravit například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená hydroxyskupinu, podrobí reakci pomocí o sobě známých postupů popsaných v literatuře (srov. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, svazek VIII, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952, str. 508 a násl.), například reakci s reaktivními deriváty karboxylových kyselin. Odpovídajícím způsobem lze například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená skupinu -0-C (O)-OR22, získat ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 znamená hydroxyskupinu, pomocí reakce s vhodnými deriváty kyseliny uhličité, jako jsou například estery kyseliny chloruhličité.
Podle výše uvedených provedení lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých mají zbytky W, Z, Y, B, R, D, E a b, c, d, e, f, g a h výše definované významy, použít rovněž jako meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin, zejména dalších účinných látek pro léčiva, které lze ze sloučenin obecného vzorce I získat například obměnou nebo zavedením zbytků nebo funkčních skupin.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých mají zbytky W, Z, Y, B, R, D, E a b, c, d, e, f, g a h výše definované významy, jsou antagonisty adhezního receptoru VLA-4 nebo/a inhibitory adheze leukocytú. To platí ve stejné míře rovněž pro sloučeniny popsané již ve WO-A-96/33976, které jsou z výše uvedené definice sloučenin, jež jsou zde nárokovány jako takové, vyjmuty, pro které však ve WO-A-96/33796 není popsáno žádné farmakologické působení nebo farmaceutické použití. Následující provedení týkající se farmakologického působení a použití platí rovněž pro posledně uvedené sloučeniny. Příprava posledně uvedených sloučenin je popsána ve WO-A-96/33796, popřípadě v německé patentové přihlášce 19515177.1. Pokud tedy jde o použití sloučenin a pokud jde o farmaceutické prostředky, zahrnuje vynález sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých mají zbytky W, Z, Y, B, R, D, E a b, c, d, e, f, g a h výše definované významy, rovněž však sloučeniny popsané ve WO-A-96/33796, které jsou z výše uvedené definice nárokovaných sloučenin vyjmuty. Pokud tedy jde o níže popsané použití a farmaceutické přípravky, jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce Ib ϊ Μ II
V\TC^N— (B)b— (C)c— (N)d — (CH2)e--(C)f-- (CH2)g D (CH2)h E
Z---Y (Ib) ve kterém
W představuje skupinu R1-A-C (R13) nebo R1-A-CH=C,
Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methyleno- 79 ·· · · · · vou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°), atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu,
A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou, nebo představuje přímou vazbu,
B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
D představuje skupinu C(R2) (R3) , N(R3) nebo CH=C(R3),
E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R8O)2P(O),
HOS(O)2, R9NHS(O)2 nebo R10CO,
R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,
R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, tricykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy ·· ···· • · · • ··· • · · • ·
uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu CHO, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, bicykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, tricykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O)n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu cykloalkyl-S(O)n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu cykloalkylalkyl-S(0)n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S(O)n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu bicyklo- 82 alkylalkyl-S(O)n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu tricykloalkyl-S(0) n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, substituovanou skupinu aryl-S(0)n se 6 až popřípadě atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu arylalkyl-S(0)n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-S(0)n, nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-S(0)n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž n má hodnotu 1 nebo 2,
R1 představuje skupinu -S-R21, -S-S-R21, -S(0)-R22, -S(O)2-R22, -S-OR21, -S(O)-OR21, -S(O)2-OR21, -S-N(R21)-R28,
-S (0) -N(R21)-R28, -S (0) 2-N (R21) -R28, -S-C(O)-R21, -S-C (0) -OR22, -S-C (S) -SR22, -S-C (0) -N (R21)-R28,
-S-C(S) -N(R21) -R28, -0-C(0)-R21, -O-C(S)-R21, -0-C (0) -OR22,
-0-C(0)-N(R21)-R28, -O-C(S) -N(R21) -R28, -0-S (0) 2-0R21,
-0-S (0)-OR21, -0-S (0) 2-N(R21)-R28, -0-S (0)-N(R21)-R28,
-0-S (O)2-R22, -0-S(0)-R22, -O-P(O) (OR21)2,
-0-P (0) (OR21) -N(R21) -R28, -0-P (0) (N(R21) -R28) 2,
-N(R29)-C (0) -OR22, -N(R28) -C (0) -SR22, -N (R28) -C (S) -OR22,
-N(R28) -C(S) -SR22, -N(R28) -C(S) -R21,
-N(R28) -C(0) -N(R21) -R28, -N(R28) -C (S) -N(R21) -R28,
-N(R28) -S (0) 2-R22, -N(R28)-S (0) -R22, -N(R28)-S (0) 2-OR21, -N(R28) -S (0) -OR21, -N(R28) -S (0) 2-N(R21) -R28,
-N(R28) -S (0) -N(R21) -R28, -N(R28) -P (O) (OR21) 2, -N(R28)-P(O) (OR21) -N(R21) -R28, -N(R28)-P(O) (N (R21)-R28) 2, -N(R28)-P(O) (R22)-OR21, -N(R28)-P(O) (R22)-N(R21)-R28, -N (R28) -P (0) (R22) 2, -P(0) (OR21)2, -P (0) (OR21)-N(R21)-R28, -P (0) (N (R21)-R28) 2, -P (0) (R22)-OR21, -P (0) (R22)-N (R21)-R28,
-Ρ(0) (R22)2, -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C (S) -N(R21) -R28, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce
kde
Q1 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry,
Q2 představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)2-, a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21) (-)- nebo -N(-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy :
uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R1:NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 nebo CONHR15,
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupiny Het-CO, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R9NHS (0)2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R80) 2P (O)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R5,
Rs znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R6 nebo zbytek RSCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
R6 představuje skupinu R7R8N, R70 nebo R7S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH2-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethýlové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH2- ,
R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována,
R9 znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo
di(alkyl)aminoskupinu s alkylové části, 1 až 18 atomy uhlíku v každé
R11 znamená atom vodíku, skupinu R12a, R12a-CO, H-CO,
R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S (0) 2 nebo R12b-S(O)2,
R12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek R15,
R12b znamená aminoskupinu, di (alkyl) aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R12a-NH,
R13 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R15 znamená skupinu R1S-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R1S,
R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a múze rovněž obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,
R21 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R21, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,
R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R22, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,
R28 znamená jeden ze zbytků R21-, R21N(R21)-, R21C(O)-,
R22O-C(O)-, R21N(R21) -C(0) - nebo R21N (R21) -C (=N (R21) ) - ,
R29 představuje jeden ze zbytků R22-, R21N(R21)-, R21C(O)-,
R22O-C(O)-, R21N(R21)-C (0) - nebo R21N (R21)-C (=N (R21) ) - ,
Het znamená přes atom dusíku navázaný zbytek pěti- až desetičlenného monocyklického nebo polycyklického heterocyklu, který může být aromatický nebo částečně nenasycený nebo nasycený, může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné další kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a který může být na atomech uhlíku a na dalších • · · · • ·
- 90 kruhových atomech dusíku popřípadě substituován, přičemž na dalších kruhových atomech dusíku mohou být jako substituenty přítomné stejné nebo rozdílné zbytky Rh, RhCO nebo RhO-CO, kde
Rh představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2,
3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Všechna výše uvedená vysvětlení týkající se sloučenin obecného vzorce I, například pokud jde o alkylové zbytky, arylové zbytky atd., platí odpovídajícím způsobem pro sloučeniny obecného vzorce lb. Rovněž zde jsou zahrnuty všechny stereoizomery. Rovněž všechny výše uvedené výhodné významy a výhodné sloučeniny zde výslovně platí odpovídajícím způsobem pro sloučeniny obecného vzorce lb. Pokud jde o použití a farmaceutické přípravky, jsou tedy zase výhodnými sloučeninami obecného vzorce lb například ty sloučeniny, ve kterých
W představuje skupinu R^A-CjR13) nebo R1-A-CH=C,
Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°), atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu,
A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou, nebo představuje přímou vazbu,
B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části,
D představuje skupinu C(R2)(R3), N(R3) nebo CH=C(R3),
E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R8O)2P(O),
HOS(O)2, R9NHS(O)2 nebo R10CO, symboly R a R° nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,
R1 představuje skupinu -S-R21, -S-S-R21, -S(O)-R22, -S(O)2-R22, -S-OR21, -S(O)-OR21, -S(O)2-OR21, -S-N(R21) -R23, -S (0) -N (R21)-R28, -S (0) 2-N(R21) -R28, -S-C(O)-R21, -S-C(O) -OR22, -S-C (S) -SR22, -S-C(O)-N(R21) -R28,
-S-C(S) -N(R21) -R28, -0-C(0)-R21, -O-C(S)-R21, -0-C (0)-OR22, -0-C(0) -N(R21) -R28, -O-C(S) -N(R21) -R23, -0-S (0) 2-OR21,
-0-S (0)-OR21, -0-S (0) 2-N(R21) -R28, -0-S (0) -N(R21)-R28,
-0-S (0) 2-R22, -O-S(O)-R22, -O-P(O) (OR21)2,
-0-P(0) (OR21) -N(R21) -R28, -0-P(0) (N (R21) -R28) 2,
-N(R29)-C(0) -OR22, -N(R28) -C(0) -SR22, -N (R28) -C (S) -OR22,
-N(R28) -C(S) -SR22, -N(R28) -C(S) -R21,
-N(R28) -C(0) -N(R21) -R28, -N(R23) -C(S) -N(R21) -R28,
-N (R28)-S (0) 2-R22, -N(R23) -S (0)-R22, -N (R28)-S (O) 2-OR21, -N(R28) -S (O) -OR21, -N(R28) -S (O) 2-N(R21) -R28,
-N(R28)-S (0) -N(R21) -R28, -N(R28)-P(O) (OR21)2, -N(R28) -P(0) (OR21) -N(R21) -R23, -N(R23) -Ρ (0) (N (R21) -R28)2, -N(R23)-P(O) (R22) -OR21, -N(R28)-P(O) (R22)-N (R21) -R28, -N (R28)-P (0) (R22) 2 , -P (0) (OR21) 2, -P(0) (OR21)-N(R21)-R28, -Ρ (0) (N (R21) -R28) 2, -P (0) (R22)-OR21, -P (0) (R22)-N (R21)-R23, -P(O)(R22)2, -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C (S)-N (R21)-R28, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického • · · ·
nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce
kde
Q1 znamená skupinu -C(R21)2~, = C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry,
Q2 představuje skupinu -S(O)- nebo -S(0)2-, a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21) (-)- nebo -N(-) přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případe, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R1:NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R1S nebo CONHR15, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di (alkyl) aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (O) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R9NHS (0)2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R80) 2P(0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolyl • · · · alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R5,
Rs znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R6 nebo zbytek RSCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
Rs představuje skupinu R7R8N, R70 nebo R7S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH2-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethylově skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů, • · · ·
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -nh-ch2-,
R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována,
R9 znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, ····
alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,
R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, skupinu R12CO, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)2 se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R9NHS(O)2 nebo zbytek R15,
R12 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)• ·
aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, zbytek R15 nebo zbytek Rls-0-,
R13 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R15 znamená skupinu Rls-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R16,
R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,
R21 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R21, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,
R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R22, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,
R28 znamená jeden ze zbytků R21-, R21N(R21)-, R21C(O)-,
R22O-C(O)-, R21N(R21) -C(0) - nebo R21N (R21) -C (=N (R21) ) - ,
R29 představuje jeden ze zbytků R22-, R21N(R21)-, R21C(O)-,
R22O-C(O)-, R21N(R21) -C(0) - nebo R21N (R21) -C (=N (R21) ) - , symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce Ib, jak jsou definovány výše, vykazují schopnost inhibovat adhezní receptor VLA-4 a inhibovat interakční procesy buňka-buňka a buňka-matrix, při kterých hrají roli vzájemná působení mezi VLA-4 a jeho • · · ·
- 100 ligandy. Účinnost sloučenin obecného vzorce I lze prokázat například v testu, při kterém se měří vazba buněk, které vykazují receptor VLA-4, například leukocytů, na ligandy tohoto receptoru, například na VCAM-1, který lze pro tento účel výhodně připravit rovněž pomocí genového inženýrství. Podrobnosti takového testu jsou popsány níže. Sloučeniny obecného vzorce lb mohou zejména inhibovat adhezi a migraci leukocytů, snad přichycení leukocytů na endoteliální buňky, které je - jak je vysvětleno výše - řízeno pomocí adhezního mechanismu VCAM-l/VLA-4.
Sloučeniny obecného vzorce lb a jejich fyziologicky přijatelné soli jsou tedy vhodné k léčení a profylaxi onemocnění, která jsou založena na vzájemném působení mezi receptorem VLA-4 a jeho ligandy, nebo která lze ovlivnit inhibicí tohoto vzájemného působení, a zejména jsou vhodné pro léčení a profylaxi onemocnění, která jsou alespoň částečně způsobena nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nebo spojena s nežádoucím rozsahem adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů, a k jejichž zabránění, zmírnění nebo léčení má být snížena adheze nebo/a migrace leukocytů. Lze je tudíž použít například jako látky zabraňující zánětům při zánětlivých stavech nejrůznějších příčin. Sloučeniny obecného vzorce lb podle vynálezu nacházejí použití například k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev (ulcera tivní kolitidy), systémového lupus erythematosus nebo k léčení nebo profylaxi zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, jako například roztroušené sklerosy, k léčení nebo profylaxi astmatu nebo alergií, například alergií zpožděného typu (alergií typu IV), dále k léčení nebo profylaxi kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerosy, restenos, k léčení nebo profylaxi diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů, k bránění růstu nádorů nebo metastázování nádorů při různých maligních nádorech, k terapii malárie, jakož i dalších onemocnění, pro jejichž
- 101 zabránění, zmírnění nebo léčení se považuje za vhodné blokování integrinu VLA-4 nebo/a ovlivnění aktivity leukocytů. Sloučeniny obecného vzorce Ib a jejich soli lze dále použít pro diagnostické účely, například při diagnosách in vitro, a jako pomocná činidla při biochemických výzkumech, kdy je žádoucí blokování VLA-4 nebo ovlivnění interakcí buňka-buňka nebo buňka-matrix.
Sloučeniny obecného vzorce Ib a jejich fyziologicky přijatelné soli lze podle vynálezu použít jako terapeutické nebo profylaktické léčivo pro zvířata, výhodně savce a zejména lidi. Tyto sloučeniny lze podávat samotné, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků, vhodných pro enterální nebo parenterální aplikaci, které kromě obvyklých farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek jako účinnou složku obsahují účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce Ib nebo/a její fyziologicky přijatelné soli. Tyto farmaceutické přípravky obsahují normálně zhruba 0,5 až 90 hmotnostních % terapeuticky účinných sloučenin obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití jako léčiva, použití sloučenin obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí pro přípravu léčiv k inhibici adheze nebo/a migrace leukocytů nebo k inhibici receptorů
VLA-4, tedy léčiv k léčení nebo profylaxi onemocnění, při kterých vykazuje adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nežádoucí rozsah, nebo onemocnění, při kterých hrají roli adhezivní procesy závislé na VLA-4, zejména pro přípravu léčiv k inhibici zánětů, jakož i použití sloučenin obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí při léčení a profylaxi těchto onemocnění.
Dále jsou předmětem vynálezu farmaceutické přípravky, které kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a obvyklých pomocných ·· φ··· φ · · • « φ
• · >
• · • ···
102 látek účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce Ib nebo/a její fyziologicky přijatelné soli.
Tato léčiva lze podávat orálně, například ve formě pilulek, tablet, potahovaných tablet, dražé, granulátů, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí nebo suspenzí. Lze je však podávat rovněž rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních nebo infuzních roztoků, mikrokapslí nebo tyčinek, nebo perkutánně, například ve formě mastí nebo tinktur, nebo jiným způsobem, například ve formě nosního spraye nebo aerosolových směsí.
Příprava farmaceutických přípravků používaných podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, přičemž se kromě sloučeniny nebo sloučenin obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí používají farmaceuticky inertní anorganické nebo organické nosné látky. Pro přípravu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí lze použít například laktosu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli atd. Nosnými látkami pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou například tuky, vosky, polotuhé a kapalné polyoly, přírodní nebo ztužené oleje atd. Jako nosné látky pro přípravu roztoků, například injekčních roztoků, nebo emulzí nebo sirupů jsou vhodné například voda, alkoholy, glycerin, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa, rostlinné oleje atd. Jako nosné látky pro mikrokapsle, implantáty nebo tyčinky jsou vhodné například směsné polymerizáty z kyseliny glykolové a kyseliny mléčné.
Farmaceutické přípravky mohou kromě účinných a nosných látekn obsahovat ještě pomocné látky jako například plnidla, bubřidla, pojidla, kluzné prostředky, smáčedla, stabilizátory, emulgátory, konzervační činidla, sladidla, barviva, chuťové nebo aromatické přísady, zahušťovadla, ředidla, pufrační látky, dále rozpouštědla nebo solubilizační přísady ·· ···· * · • ···
103 nebo činidla pro dosažení postupného uvolňování účinné látky, jakož i soli pro změnu osmotického tlaku, činidla tvořící povlaky nebo antioxidanty. Mohou rovněž obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce Ib nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí. Dále mohou tyto přípravky kromě alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce Ib nebo/a její fyziologicky přijatelné soli obsahovat ještě jednu nebo více jiných terapeuticky nebo profylakticky účinných látek, například látek působících inhibičně na záněty.
Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je ji třeba v každém jednotlivém případě přizpůsobit konkrétním okolnostem. Obecně se při orálním podání k dosažení účinných výsledků podává denní dávka zhruba 0,01 až 100 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg, zejména 0,3 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Při intravenosní aplikaci činí denní dávka obecně zhruba 0,01 až 50 mg/kg, výhodně 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávku lze, zejména při aplikaci větších množství, rozdělit do několika, například dvou, tří nebo čtyř, dílčích dávek. Popřípadě může být potřeba odchýlit se od výše uvedených denních dávek nahoru nebo dolů, vždy podle individuálního stavu. Farmaceutické přípravky obvykle obsahují 0,2 až 500 mg, výhodně 1 až 100 mg účinné látky obecného vzorce Ib nebo/a její fyziologicky přijatelné soli v jedné dávce.
Příklady provedení vynálezu
Produkty se identifikují pomocí hmotových spekter nebo/a NMR-spekter. Sloučeniny, které se chromatograficky čistí za použití elučního činidla, které obsahuje například kyselinu octovou nebo kyselinu trifluoroctovou, a poté se suší vymražením, obsahují vždy po provedení vysušení vymražením zčásti ještě kyselinu pocházející z elučního činidla, a získají se tedy zčásti nebo zcela ve formě soli, například ve formě soli s kyselinou octovou nebo soli s kyselinou trifluoroctovou.
r • · ···· • · ··
104
Příklad 1 ((R,S)-4 -(4-kyanfenyl)-4-methyl-3 -((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
NC
OH la) (R, S) -4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin g (138 mmol) p-acetylbenzonitrilu, 115,6 g (1,21 mol) uhličitanu amonného a 11,6 g (178 mmol) kyanidu draselného se rozpustí v 600 ml směsi obsahující 50 % ethanolu a 50 % vody. Tato směs se míchá po dobu 5 hodin při tepltotě 55° C a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. pH roztoku se upraví pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 6,3 a poté se směs míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se ve vysokém vakuu nad oxidem fosforečným. Výtěžek činí 22,33 g (75 %).
Hmotová spektrometrie (ionizace rychlými neutrálními částicemi, FAB): 216,1 (M+H)+ lb) Methylester ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny
1,068 g (46,47 mmol) sodíku se v atmosféře dusíku rozpustí ve 110 ml absolutního methanolu. K čirému roztoku se přidá 10 g (46,47 mmol) (R, S)-4 -(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidinu a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Přidá se 7,75 g (46,68 mmol) jodidu draselného a v průběhu jedné hodiny se přikape roztok 4,53 ml ·« ····
(51,3 mmol) methylesteru chloroctové kyseliny v 5 ml methanolu. Směs se zahřívá po dobu 6 hodin k varu, nechá se stát přes noc při teplotě místnosti a zahustí. Olejovitý zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a · ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 8,81 g (66 %) .
Hmotová spektrometrie (FAB): 288 (M+H)+ lc) Methylester ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny g (17,4 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se v atmosféře argonu rozpustí ve 20 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu . V protiproudu argonu se přidá 920 mg dipserze natriumhydridu v minerálním oleji (19,14 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Poté se přidá roztok 3,85 g (19,14 mmol) 2-brommethylnaftalenu v 10 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti a poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí. Zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 9,75 : 0,25 jako elučního činidla.
Frakce obsahující čistý produkt se zahustí. Výtěžek činí 5,15 g (69 %) oleje.
Hmotová spektrometrie (FAB): 428,3 (M+H)+ ld) ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina
1,1 g (2,57 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methy1-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se rozpustí ve směsi z 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a 10 ml dioxanu. Tento roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 70° C a poté se zahustí. Výtěžek činí 1,2 g surového produktu.
106
Hmotová spektrometrie (FAB): 414,2 (M+H) + le) Diterc.butylester ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu
K roztoku 1,2 g ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (surového produktu z předchozího stupně), 0,97 g (2,34 mmol) H-Asp (OBufc) -Phg-OBu11 -hydrochloridu a 320 mg (2,34 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu ve 25 ml N,N-dimethylformamidu se při teplotě 0° C přidá 515 mg (2,34 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0° C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti, odsaje se sraženina a filtrát se zahustí. Zbytek se chromátograficky vyčistí na silikagelu za použití nejprve směsi methylenchloridu, methanolu a ledové kyseliny octové v poměru 9,5 : 0,5 : 0,05 a poté směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 620 mg (34,4 %) oleje.
Hmotová spektrometrie (FAB): 774,3 (M+H)+ lf) ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-3 -((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
250 mg diterc.butylesteru ((R,S)-4 -(4-kyanfenyl)-4-methyl-3-((2-naftyl)methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu se rozpustí ve směsi 2,25 ml kyseliny trifluoroctové a 0,25 ml vody. Směs se nechá stát po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a poté se zahustí ve vakuu vytvořeném vodní vývěvou. Zbytek se chromatograficky vyčistí na sloupci Sephadex LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butanolu a vody jako elučního činidla. Frakce s čistým produktem se zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě, vysuší se vymražením a znovu se vyčistí pomocí • ·
9 · ·· 9 • 9 9
107 chromatografie na silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu, ledové kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,01 : 0,1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 78 mg (36,8 %) .
Hmotová spektrometrie (FAB): 662,2 (M+H)+
Příklad 2 ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
OH
2a) (R,S)-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin
Směs 20 g (121 mmol) 4-nitroacetofenonu, 101,65 g (1,06 mol) uhličitanu amonného a 10,2 g (156 mmol) kyanidu draselného ve 400 ml směsi ethanolu a vody v poměru 1 : 1 se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 50° C. Poté se pH roztoku upraví pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 6,3 a směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se ve vysokém vakuu nad oxidem fosforečným. Výtěžek činí 27,37 g (96 %) bezbarvé pevné látky.
2b) ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4 -(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu 1 reakcí (R,S)-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidinu s methylesterem kyseliny bromoctové a poté s benzylbro- 108 midem (místo 2-brommethylnaftalenu) a rozštěpením methylesteru 6N kyselinou chlorovodíkovou.
2c) ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
K roztoku 383 mg (1 mmol) ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny 414 mg (1 mmol) Η-Asp (OcBu)-Phg-(CÚBu)-hydrochloridu a 135 mg (1 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu v 5 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se při teplotě 0° C přidá 220 mg (1,1 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu 60 minut při teplotě 0° C, nechá se stát po dobu 60 minut při teplotě místnosti, poté se odsaje sraženina, filtrát se zahustí a zbytek se vyjme ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se zfiltruje a poté se postupně promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu hydrogensíranu draselného a síranu roztokem hydrogenuhličitanu sodného fází se organická fáze vysuší nad síranem sodným.
sodného, roztokem směsi draselného, a vodou. Po nasyceným rozdělení
Vysoušeči činidlo se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla. Po zahušění frakcí obsahujících produkt se ke zbytku přidá 10 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Po 1 hodině při teplotě místnosti se kyselina trifluoroctová odstraní ve vakuu a zbytek se chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 . 0,1 : 0,1 jako elučního činidla a poté na sloupci Sephadex LH20 za použití směsi vody, butanolu a kyseliny octové v poměru 43 : 4,3 : 3,5 jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se vysuší vymražením, čímž se získá 23 mg (4 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Hmotová spektrometrie (elektrosprayová ionizace, ES(+)):
632 (M+H)+
« · e
109
Příklad 3 ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)fenyl) -2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
3a) Methylester ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny
Tato sloučenina se připraví analogicky jako v příkladu z (R,S)-4-methyl-(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidinu, syntetizovaného z 4-nitroacetofenonu jak je popsáno v příkladu 2.
3b) Methylester ((R,S)-4 -(4-aminofenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny
K roztoku 8,92 g (22,45 mmol) methylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4 -(4-nitrofenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)octové kyseliny ve 280 ml absolutního methanolu se přidá 17 g (90 mmol) chloridu cínu a 3 kapky kyseliny octové a směs se zahřívá na teplotu 50° C. Poté co se pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC) zjistí, že již není přítomen žádný edukt, reakční směs se zahustí ve vakuu, a zbytek se zfiltruje přes silikagel za použití methanolu jako elučního činidla. Po zahuštění se získá 6,39 g (78 %) sloučeniny uvedené v názvu.
3c) Methylester ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4 -(3 -(2-methylfenyl)ureido)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové • · · ·
- no - ......
kyseliny
K roztoku 2,5 g (6,8 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4aminofenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,91 g (6,8 mmol) ortho-tolylisokyanátu ve 2 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, poté se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, přidá se dalších 0,18 g (1,36 mmol) ortho-tolylisokyanátu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Poté se reakční směs zahustí a zbytek se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie (MPLC) na silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se zahustí, čímž se získá 1,35 g (40 %) sloučeniny uvedené v názvu.
3d) ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4 -(4 -(3 -(2-methylfenyl) ureido)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Syntéza se provede analogicky jako v příkladu 2 reakcí ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4 -(4 -(3 -(2-methylfenyl)ureido)fenyl)-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-yl) octové kyseliny (připravené rozštěpením methylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-(3-(2-methylfenyl)ureido)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové analogicky jako v příkladu 1) a Η-Asp (CŮBu)-Phg-(OsBu)-hydrochloridu. Po rozštěpení terč.butylesteru 90% kyselinou trifluoroctovou se surový produkt vyčistí pomocí preparativní HPLC s obrácenými fázemi na C18-silikagelu.
Hmotová spektrometrie (ES( + )): 735 (M+H)+
Příklad 4 ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
111
4a) Methylester ((R,S)-3-benzyl-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny
28,7 g (100 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny se v atmosféře argonu rozpustí ve 160 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. Při teplotě 0° C se za míchání po částech.přidá 5,28 g (110 mmol) natriumhydridu. Poté se směs míchá po dobu 30 minut při teplotě 0° C a následně se pomalu přikape 13 ml benzylbromidu. Směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a nechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Téměř čirý roztok se odsaje a zahustí ve vysokém vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a vodná fáze se promyje ethylacetátem. Smíchané organické fáze se promyjí vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí. Surový produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu o velikosti částic 70 - 200 pm za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se 35,7 g (94,6 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.
4b) Methylester ((R,S)-4-(4-(aminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny
15,2 g (40 mmol) methylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-(4-kyanfenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyše• ·
- 112 líny (ze stupně 4a) se rozpustí ve 160 ml směsi ethanolu a 50% kyseliny octové v poměru 8 : 2, přidají se 3 g palladia na uhlí a směs se hydrogenuje po dobu 7 hodin v autoklávu za tlaku vodíku 300 kPa. Katalyzátor se odsaje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a chromatograficky se zpracuje na silikagelu o velikosti částic 70 až 200 μ,τα za použití dichlormethanu a poté směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla. Získá se
15,3 g (100 %) sloučeniny uvedené v názvu.
4c) Methylester ((R,S)-3-benzyl-4 -(4 -(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny
3,80 g (10 mmol) methylesteru ((R,S)-4-(4-(aminomethyl)fenyl)-3-benzyl-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (sloučeniny 4b) se v atmosféře argonu rozpustí ve 20 ml bezvodého dichlormethanu. Přidá se 1,85 ml (2 g; 15 mmol) benzylisokyanátu a 2 kapky triethylaminu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a poté se roztok mírně zahustí. Směs se naředí ethylacetátem a promyje se dvakrát 5% kyselinou citrónovou, dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou vodným roztokem chloridu sodného. Směs se vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí. Získá se 5,09 g (98,9 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.
4d) ( (R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octová kyselina g (1,94 mmol) methylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (sloučeniny 4c) se zahřívá s 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Poté se směs zahustí, zbytek se rozetře s vodou, ochladí se a odsaje. Získá se 700 mg (72 %) sloučeniny uvedené v názvu.
113
4e) Diterc.butylester ((R,S)-3-benzyl-4-(4 -(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl -L-aspartyl -L- fenylglycinu
500 mg (1 mmol) ((R,S)-3-benzyl-4-(4 -(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)octové kyseliny (sloučeniny 4d) , 414,9 mg (1 mmol) Η-Asp (CÚBu)-Phg- (OcBu)-hydrochloridu a 13 5 mg (1 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu se rozpustí v 10 ml absolutního Ν,Ν-dimethylformamidu. Při teplotě 0° C se přidá 0,13 ml (1 mmol) N-ethylmorfolinu a 220 mg (1,1 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0° C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti, sraženina na bázi močoviny se odsaje a filtrát se zahustí ve vysokém vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem směsi hydrogensíranu draselného a síranu draselného a vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí se a olej ovitý zbytek se vysuší ve vysokém vakuu. Získá se 800 mg (92,9 %) sloučeniny uvedené v názvu.
4f) ((R,S)-3-benzyl-4-(4 -(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
800 mg (0,93 mmol) diterc.butylesteru ((R,S)-3-benzyl-4-(4-(3-benzylureidomethyl)fenyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl) acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycinu (sloučeniny 4e) se rozpustí v 8 ml 90% kyseliny trif luoroctové a směs se nechá stát po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Poté se směs zahustí a zbytek se rozetře s diethyletherem. Surový produkt se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla. Získá se
527 mg (76 %) sloučeniny uvedené v názvu.
··
114
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 749,3 (M+H)+
Příklad 5 ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4 -(4-(3 -fenylureidomethyl)fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
HN .0
OH
Syntéza se provede analogicky jako v příkladu 4. Po rozštěpení terč.butylesteru pomocí 90% kyseliny trifluoroctové se surový produkt chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 735,2 (M+H)+
Příklad 6 ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-(3-(2-methylfenylureidomethyl) -fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
OH
OH
- 115
Syntéza se provede analogicky jako v příkladu 4. Po rozštěpení terč.butylesteru pomocí 90% kyseliny trifluoroctové se surový produkt chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 : 0,1 jako elučního činidla.
Hmotová spektrometrie (ES( + )): 749,3 (M+H)*
Příklad 7 ((R,S)-3-benzyl-4-methyl-4-(4-(3-(2-fenylethyl)ureidomethyl) fenyl)-2,5-dioxoimidazolidin-l-yl)acetyl-L-aspartyl-L
-fenylglycin
Syntéza se provede analogicky jako v příkladu 4. Po rozštěpení terč.butylesteru pomocí 90% kyseliny trifluoroctové se surový produkt chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 9 : 1 : 0,1 .· 0,1 jako elučního činidla.
Hmotová spektrometrie (ES(+)): 763,3 (M+H)+
Zkoumání biologické aktivity
Jako testovací metoda pro stanovení účinnosti sloučenin obecného vzorce Ib na interakci mezi VCAM-1 a VLA-4 se použije test, který je pro tuto interakci specifický. Buněční vazební partneři, tedy integriny VLA-4, se použijí v jejich • ·· ·
přirozené formě jako povrchové molekuly na lidských buňkách U937 (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1593), které patří do skupiny leukocytů. Jako specifičtí vazební partneři se použijí rekombinantní rozpustné fúzní proteiny připravené pomocí genového inženýrství, složené z extracytoplazmatické domény lidsého VCAM-1 a konstantní oblasti ligského imunoglobulinu podskupiny IgGl.
Testovací metoda:
Test pro měření adheze buněk U937 (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1593) na lidský VCAM-1(1-3)-IgG (hVCAM-1(1-3)-IgG)
1. Příprava lidského VCAM-1(1-3)-IgG a lidského CD4-IgG
K expresi extracelulární domény lidského VCAM-1 se použije genetický konstrukt, spojený s genovou sekvencí těžkého řetězce lidského imunoglobulinu IgGl (oblasti Hinge,
CH2 a CH3), kterou dodal Dr. Brian Seed, Massachusetts
Generál Hospital, Boston, USA. Rozpustný fúzní protein
hVCAM-1 (1-3)-IgG obsahuj e tři N-koncové extracelulární
imunoglobulinům podobné domény lidského VCAM-1 (Damle a Aruffo, Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403). CD4-IgG (Zettlmeissl a kol., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) slouží jako fúzní protein pro negativní kontroly. Tyto rekombinantní proteiny se exprimují jako rozpustné proteiny v COS-buňkách (Americká sbírka typových kultur, ATCC CRL 1651) po DNA-transfekci zprostředkované DEAE/dextraném pomocí standardních postupů (Ausubel a kol., Current protocols in molecular biology, John Wiley and Sons, lne., 1994).
2. Test pro měření adheze buněk U937 na hVCAM-1(1-3)-IgG
2.1 Mikrotitrační desky s 96 jamkami (Nunc Maxisorb) se inkubují po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se 100 μΐ/jamku roztoku kozích protilátek proti lidskému IgG (10 ^g/ml v 50mM Tris, pH 9,5). Po odstranění roztoku • · · · • · • · ··
117 protilátek se desky jednou omyjí PBS (fosfátem pufrovaným roztokem chloridu sodného).
(albumin pufru se blokovacího
2.2 Desky se inkubují po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti se 150 μΐ/jamku blokovacího pufru (1% BSA hovězího séra) v PBS) . Po odstranění desky jednou omyjí PBS.
2.3 Desky se místnosti se inkubují po dobu 1,5
100 μΐ/jamku média
COS-buněk. COS-buňky tři hodiny při z buněčné byly
N-koncové transfektováných plazmidem, který kóduje podobné domény VCAM-1, napojené na Fc-část (hVCAM-1(1-3)-IgG). Obsah hVCAM-1(1-3)-IgG činí 1 μg/ml. Po omyj í PBS.
odstranění kultivačního média se teplotě kultury transfektovány imunoglobulinům lidského IgG! zhruba 0,5 až desky jednou
2.4 Desky místnosti se se inkubují po dobu 20 minut
100 μΐ/jamku Fc-receptorového blokovacího pufru
100 μΜ chlori100 μΜ chloridu mg/ml BSA v 50mM HEPES (4-(2-hydroxyethyl)-1pH 7,5). Po odstranění pufru se desky jednou omyjí PBS.
při teplotě (1 mg/ml γ-globulinu, 100 mM chloridu sodného, du hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, vápenatého,
-piperazinethansulfonové kyselině), Fc-receptorového blokovacího pufru pro vazebný test (100 chloridu horečnatého, 100 chloridu vápenatého, 1 mg/ml mM μΜ
BSA
Do jamek se vnese μΐ chloridu sodného, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ v 50mM HEPES, pH 7,5), přidají se látky, které mají být testovány, v 10 μΐ pufru pro vazebný test, a provádí se inkubace Jako kontroly slouží protilátky proti a proti VLA-4 (Immunotech, č. 0764).
po dobu 2 0 VCAM-1 (BBT, minut.
č. BBA6)
2.6 Buňky
U937 se inkubují po dobu 20 minut v Fc-receptorovém blokovacím pufru a poté se připipetují v koncentraci lxl06/ml a v množství 100 μΐ do každé jamky. Konečný objem činí 125 μΐ/jamku.
- 118 • ·· ·
2.7 Desky se pod úhlem 45° pomalu ponoří do stop-pufru (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého ve 25mM Tris, pH 7,5) a protřepou se. Tento postup se opakuje.
2.8 Poté se desky inkubu j í po dobu 15 minut s barvicím roztokem (16,7 μg/ml barviva Hoechst 33258, 4 % formaldehydu, 0,5 % Triton-X-100 v PBS) v množství 50 μΐ/jamku.
2.9 Desky se protřepou a pomalu se ponoří pod úhlem 45° do stop-pufru (100 mM chloridu sodného, 100 μΜ chloridu hořečnatého, 100 μΜ chloridu manganatého, 100 μΜ chloridu vápenatého ve 25mM Tris, pH 7,5) . Tento postup se opakuje. Poté se v kapalině provede měření cytofluorimetrem (Millipore; citlivost: 5, filter: iniciační vlnová délka: 360 nm, emitovaná vlnová délka: 460 nm).
Intenzita světla emitovaného obarvenými buňkami U937 je měřítkem počtu buněk U937 buněk adherovaných na hVCAM-l(1-3)-IgG, které zůstaly na desce, a tedy měřítkem schopnosti přidané testované látky inhibovat tuto adhezi. Z inhibice adheze při různých koncentracích testované látky se vypočítá koncentrace IC50, která vede k inhibici adheze o 50 %.
Získají se následující výsledky:
sloučenina z příkladu IC50 (μΜ) v testu buněčné adheze U937/VCAM-1
1 30
2 27,7
3 2,8
4 14
5 9
6 6,5
7 20
9 ·· · · ·
- 119 -

Claims (24)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I
O
II
W'%- (B)b— (Č)c— (N)d — (CH2)e--(C)f— (CH2)g— D-- (CH2) — E
Z---Y (I) ve kterém
W představuje skupinu R^A-CÍR13) nebo R1-A-CH=C,
Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°), atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu,
A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou, nebo představuje přímou vazbu,
B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkeny
- 120 lenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku,
alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cyklo- alkylalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cyklo- alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
D představuje skupinu C(R2)(R3), N(R3) nebo CH=C(R3),
E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R3O)2P(O),
HOS(O)2, R9NHS(O)2 nebo R10CO,
R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou ·· ···* být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,
121 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, tricykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu CHO, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, bicykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, tricykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14
122 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O)n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu cykloalkyl-S(O)n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu cykloalkylalkyl-S(0)n se 3 až uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S(0)n se atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu alkylalkyl-S(0)n se 6 až 12 atomy uhlíku v atomy uhlíku v až 12 bicyklobicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu tricykloalkyl-S(0) tricykloalkylové -S(0)n se 6 až 12 a 1 až 8 atomy n se 6 až 12 atomy uhlíku v části, skupinu tricykloalkylalkylatomy uhlíku v tricykloalkylové části uhlíku v alkylové substituovanou skupinu aryl-S(0)n se uhlíku v arylové části, v arylové substituovanou skupinu arylalkyl-S(O)n uhlíku části, až části části,
-S (O) vanou uhlíku popřípadě 14 atomy popřípadě se 6 až 14 atomy v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové popřípadě substituovanou skupinu heteroarylnebo v heteroarylové části popřípadě substituoskupinu heteroarylalkyl-S(0)n s 1 až 8 atomy v alkylové části, přičemž n má hodnotu 1 nebo 2,
R1 představuje skupinu -S-R21, -S-S-R21, -S(O)-R22, -S(O)2-R22, -S-OR21, -S(O)-OR21, -S(O)2-OR21, -S-N (R21)-R28,
-S (0) -N(R21) -R23, -S (0) 2-N (R21) -R23, -S-C(O)-R21, -S-C(O) -OR22, -S-C(S) -SR22, -S-C(O) -N(R21) -R23,
-S-C(S) -N(R21) -R28, -O-C(O)-R21, -O-C(S)-R21, -0-C (0)-OR22, -0-C(0)-N(R21) -R23, -O-C(S) -N(R21) -R28, -0-S (0) 2-OR21, -0-S (0) -OR21, -0-S (0) 2-N (R21)-R28, -0-S (0)-N (R21)-R28, -0-S (O)2-R22, -O-S(O)-R22, -0-p(0) (or21)2,
123
-O-P(O) (OR21) -N(R21) -R28, -O-P(O) (N (R21) -R28) 2 ,
-N (R29)-C (O) -OR22, -N (R28)-C (O) -SR22, -N (R28) -C (S)-OR22,
-N (R28) -C (S) -SR22, -N (R28) -C (S) -R21,
-N(R28) -C(O) -N(R21) -R23, -N(R28) -C(S) -N(R21) -R28,
-N(R28)-S (O) 2-R22, -N(R23) -S (O) -R22, -N(R28) -S (O) 2-OR21,
-N(R28) -S (O) -OR21, -N(R28) -S (O) 2-N(R21) -R28,
-N(R28) -S(O) -N (R21) -R28, -N(R28) -P(O) (OR21)2,
-N(R28)-P(O) (OR21) -N(R21) -R28, -N(R2S)-P(O) (N (R21) -R23) 2,
-N(R28)-P(O) (R22)-OR21, -N(R23)-P(O) (R22) -N(R21) -R28,
-N (R28)-P (O) (R22) 2 , -P(O) (OR21)2, -P (O) (OR21) -N (R21) -R28,
-P(O) (N(R21) -R2a)2, -P(O) (R22) -OR21, -P(O) (R22) -N(R21) -R28,
-P(O) (R22)2, -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C (S)-N(R21)-R28, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce kde
Q1 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R23)-, atom kyslíku nebo atom síry,
Q2 představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)2-, a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21)(-)- nebo -N(-) -, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21)(-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na
- 124 uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R:1NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 nebo CONHR15,
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupiny Het-CO, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R9NHS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R80) 2P (0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky Rs,
R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek Rs nebo zbytek R6CO-Z přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
R6 představuje skupinu R7R8N, R70 nebo R7S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH2-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethýlové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až • · · · · · • · · ·
- 127 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH2- ,
R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována,
R9 znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo
di(alkyl)aminoskupinu s alkylové části, 1 až 18 atomy uhlíku v každé R11 znamená atom vodíku, skupinu R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-CO, R12b-CS, R12a-S (0) 2 nebo R12b-S (0) 2,
R12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou
- 128 skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek R1S,
R12b znamená aminoskupinu, di (alkyl) aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R12a-NH,
R13 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R15 znamená skupinu R16-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R1S,
R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituénty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, ·· ··· ·
- 129 R21 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R21, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,
R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R22, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,
R28 znamená jeden ze zbytků R21-, R21N(R21)-, R21C(O)-,
R22O-C(O)-, R21N(R21)-C(0) - nebo R21N (R21)-C (=N (R21)
- 130
R29 představuje jeden ze zbytků R22-, R21N(R21)-, R21C(O)-,
R22O-C(O)-, R21N (R21)-C (O) - nebo R21N (R21)-C (=N (R21) )~,
Het znamená přes atom dusíku navázaný zbytek pěti- až desetičlenného monocyklického nebo polycyklického heterocyklu, který může být aromatický nebo částečně nenasycený nebo nasycený, může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné další kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a který může být na atomech uhlíku a na dalších kruhových atomech dusíku popřípadě substituován, přičemž na dalších kruhových atomech dusíku mohou být jako substituenty přítomné stejné nebo rozdílné zbytky Rh, RhCO nebo RhO-CO, kde
Rh představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, symboly b, c, d a f. nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4 , 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, přičemž však, pokud současně W představuje skupinu 4-kyanf enyl-C (R13) , Y znamená karbonylovou skupinu, Z představuje
131 skupinu NROa, B znamená nesubstituovanou methylenovou skupinu, R představuje skupinu Ra, symboly b, c, ad mají hodnotu 1 a symboly e, f a g mají hodnotu 0, potom D neznamená skupinu C(R2a)(R3a), přičemž symboly ROa, Ra a R2a nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a
R3a znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylovou skupinu.
2. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
W představuje skupinu RX-A-C(R13) nebo R1-A-CH=C,
Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°), atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu,
A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 • · · ·
- 132 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou, nebo představuje přímou vazbu,
B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části,
D představuje skupinu C(R2) (R3) , N(R3) nebo CH=C(R3),
E znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (RaO)2P(O),
HOS(O)2, R9NHS(O)2 nebo R10CO, symboly R a R° nezávisle na sobě představují vždy atom
vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové
části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být φ φ
- 133 φ φ · · · · • φ φφφφ jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,
R1 představuje skupinu -S-R21, -S-S-R21, -S(O)-R22,
-S(O)2-R22, -S-OR21, -S(O)-OR21, -S(O)2-OR21, -S-N(R21)-R28,
-S (O) -N (R21) -R28, -S (O) 2-N(R21) -R28, -S-C(O)-R21,
-S-C(O) -OR22, -S-C (S) -SR22, -S-C (0) -N(R21)-R23, -S-C(S) -N(R21) -R28, -O-C(O)-R21, -O-C(S)-R21, -0-C (0) -OR22,
-O-C(O) -N(R21) -R28, -O-C(S) -N(R21) -R28, -0-S (O) 2-OR21, -0-S (O)-OR21, -0-S (O) 2-N (R21) -R28, -O-S (O) -N (R21) -R23, -0-S (O)2-R22, -O-S(O)-R22, -O-P(O) (OR21)2,
-O-P(O) (OR21) -N(R21) -R28, -O-P(O) (N (R21)-R28) 2,
-N (R29)-C (O) -OR22, -N(R28)-C(0) -SR22, -N (R28) -C (S)-OR22, -N(R28) -C(S) -SR22, -N(R23) -C(S) -R21,
-N(R28) -C(0) -N(R21) -R28, -N(R28) -C(S) -N(R21) -R28,
-N (R28)-S (O) 2-R2Z, -N(R28)-S (O) -R22, -N (R28)-S (O) 2-OR21, -N(R28) -S(0) -OR21, -N(R28) -S(O)2-N(R21) -R28,
-N (R28)-S (O) -N (R21) -R28, -N(R28)-P(O) (OR21)2, -N(R23)-P(O) (OR21) -N(R21) -R23, -N(R28)-P(O) (N (R21)-R28) 2, -N(R28) -P(0) (R22) -OR21, -N(R23) -P(0) (R22) -N(R21) -R28, -N (R28)-P (O) (R22) 2, -P(0) (0R21)2, -P (O) (OR21) -N(R21) -R28, -P (O) (N (R21) -R28) 2, -P (O) (R22) -OR21, -P (O) (R22) -N (R21)-R28, -P(0) (R22)2, -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C (S)-N(R21)-R28, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce kde
Q1 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry,
- 134
Q2 představuje skupinu -S(O)- nebo -S(O)2-, a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21) (-)- nebo -N(-) -, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21) (-) - nebo -N(-)~ ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu RX1NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 nebo CONHR15,
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až ·· ····
- 135 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di (alkyl) aminokarbonylově skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) 2~alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R9NHS (0)2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R80) 2P(O)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky Rs,
R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydroge• · · · • · · ·
- 136 novaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek R6 nebo zbytek RSCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
Rs představuje skupinu R7R8N, R70 nebo R7S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH2-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethylové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy
- 137 uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH2- ,
R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována,
R9 znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku • ·
- 138 ·· · v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,
R11 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, skupinu R12CO, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(O)2 se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, skupinu alkyl-S(O)2 s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu R9NHS(O)2 nebo zbytek R15,
R12 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituována, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu .se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, zbytek R15 nebo zbytek Rls-0-,
R13 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R15 znamená skupinu R16-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R1S,
9
99 9
- 139 R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,
R21 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R21, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,
R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové • · · ·
- 140 části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R22, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,
R28 znamená jeden ze zbytků R21-, R21N(R21)-, R21C(O)-,
R22O-C(O)-, R21N(R21)-C(O) - nebo R21N(R21)-C(=N(R21) )~,
R29 představuje jeden ze zbytků R22-, R21N(R21)-, R21C(O)-,
R22O-C(O)-, R21N(R21) -C(O) - nebo R21N (R21) -C (=N (R21) )- , symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
3, 4, 5 nebo 6, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli, pro použití jako léčivo.
3. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo/a 2, ve kterých
R1 představuje skupinu -S (O)-N (R21)-R28, -S (0) 2-N (R21)-R28, -O-C(O)-R21, -O-C(O) -OR22, -O-C(O) -N(R21) -R28,
-O-C(S) -N(R21) -R28, -0-S (O) 2-N (R21)-R28, -0-S (O)-N (R21) -R28, -N (R29) -C (O) -OR22, -N(R28) -C (S) -R21,
-N (R28) -C(O) -N(R21) -R28, -N(R28) -C(S) -N(R21) -R28,
-N (R28)-S (0) 2-R22, -N (R28)-S (0)-R22, -N (R28)-S (0) 2-OR21, -N(R28) -S(0) -OR21, -N(R28) -S (0) 2-N (R21) -R28,
-N (R28)-S (0) -N (R21)-R28, -C(S)-R21 nebo -C (S) -N (R21)-R28 nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu
- 141 obecného vzorce kde
Q1 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry,
Q2 představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)2-, a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21) (-)- nebo -N(-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
4« ···· ·«
44· poškození transplantovaných orgánů, k bránění růstu nádorů nebo metastázování nádorů, k terapii malárie nebo inhibici zánětů.
4. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3, ve kterých
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové • ·
- 142 části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zejména nesubstituovanou nebo v arylové části jednou nebo vícekrát substituovanou bifenylylmethylovou, naftylmethylovou nebo benzylovou skupinu, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
5. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1, 3 a 4, ve kterých současně
W představuje skupinu R1-A-CH=C, ve které A znamená fenylenový zbytek nebo methylenfenylový zbytek, nebo W představuje skupinu RX-A-C(R13), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,
B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, vinylenovou a fenylenovou skupinu nebo znamená substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje skupinu -S (0)-N (R21)-R28, -S (0) 2-N (R21)-R28, -O-C(O)-R21, -0-C(0)-OR22, -O-C(O)-N(R21)-R28,
-O-C(S) -N(R21) -R28, -0-S (O) 2-N (R21) -R28, -0-S (O) -N (R21)-R28,
-N(R29) -C(0) -OR22, -N(R28) -C(S) -R21,
-N(R28) -C(0) -N(R21) -R28, -N(R28) -C(S) -N(R21) -R28,
-N (R28)-S (O) 2-R22, -N (R28) -S (O) -R22, -N (R28)-S (O) 2-OR21,
-N(R28) -S (O) -OR21, -N(R28) -S (O) 2-N(R21) -R28,
-N(R28)-S (O) -N(R21)-R28, -C(S)-R21 nebo -C (S) -N (R21) -R28 nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce kde
Q1 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry,
Q2 představuje skupinu -S(O)- nebo -S(0)2-z a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21) (-)- nebo -N(-) -, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 ····
- 144 atomy uhlíku,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, pyridylovou skupinu, skupinu R^NH, R4CO, COOR4, CONHR4, CSNHR4, COOR15 nebo CONHR15, a symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
6. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5, ve kterých
W představuje skupinu R1-A-C(R13), a
R13 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
7. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 6, ve kterých
R3 představuje popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinu COOR4 , skupinu R14NH nebo skupinu CONHR4, přičemž zbytek -NHR4 znamená zbytek α-aminokyseliny, jejího ω-aminoalkylamidu se 2 ···· • ·
145 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího derivátu, ve kterém je karboxylová skupina převedena na skupinu Het-CO, zejména zbytek α-aminokyseliny valinu, lysinu, fenylglycinu, fenylalaninu nebo tryptofanu, nebo jejího alkylesteru s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, jejího arylalkylesteru se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo jejího Het-CO-derivátu, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
8. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 7, ve kterých současně
W představuje skupinu R1-A-C(R13),
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°),
A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethýlovou, methylenfenylovou nebo methylenf enylmethylovou skupinu,
B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek,
D představuje skupinu C(R2) (R3) ,
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
- 146
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje jeden ze zbytků -O-C (0)-R21, -0-C (0) -OR22, -0-C(0) -N(R21) -R28, -N(R29) -C(0) -OR22,
-N(R28) -C(0) -N(R21) -R23 a -N (R28)-C (S)-N (R21)-R23 nebo kyanoskupinu,
R2 představuje atom vodíku,
R3 znamená skupinu CONHR4,
R4 představuje methylovou skupinu, která je substituována hydroxykarbonylovou skupinou a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, nebo představuje methylovou skupinu, která je substituována alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, výhodně alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu, nebo představuje methylovou skupinu, která je substituována skupinou Het-CO a zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a benzylovou skupinu,
R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu,
147 symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
9. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4 a 5, ve kterých současně
W představuje skupinu R1-A-CH=C, ve které A znamená fenylenový zbytek nebo methylenfenylový zbytek, nebo W představuje skupinu R^A-CÍR13), ve které A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenf enylmethylovou skupinu,
B znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího methylenovou, ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, vinylenovou a fenylenovou skupinu nebo znamená substituovanou methylenovou nebo ethylenovou skupinu,
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje skupinu -S (O)-N (R21)-R28, -S (O) 2-N (R21)-R28,
- 148
-O-C(O)-R21, -0-C (O) -OR22, -O-C (O) -N(R21) -R23,
-O-C(S)-N(R21)-R23, -O-S (O) 2-N (R21) -R28, -O-S (O)-N (R21) -R28,
-N(R29) -C(O) -OR22, -N(R28) -C(S) -R21,
-N(R28) -C(O) -N(R21) -R23, -N(R28) -C(S) -N(R21) -R23,
-N(R23)-S (O)2-R22, -N (R28)-S (O) -R22 , -N (R28) -S (O) 2-OR21,
-N(R28) -S (O) -OR21, -N(R28) -S (O) 2-N(R21) -R28,
-N (R28)-S (O)-N (R21) -R28, -C(S)-R21 nebo -C (S)-N (R21)-R28 nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce kde
Q1 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry,
Q2 představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)2-, a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R23)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21) (-)- nebo
-N(-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená skupinu CONHR15 nebo CONHR4, přičemž R4 zde • ··· . · · · »····· .:..... .:. .:. ..· :
- 149 představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 14 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
R15 znamená skupinu R16-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R1S, přičemž R16 představuje sedmi- až dvanáctičlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek s můstkem, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden až čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu, a zejména R15 znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly e, g a h nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, a symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
10. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4, 5, 6 a 9, ve kterých současně
W představuje skupinu R1-A-C(R13),
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°),
A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,
- 150
B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový zbytek,
D představuje skupinu C(R2)(R3),
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje jeden ze zbytků -O-C(O)-R21, -0-C (O)-OR22, -O-C(O) -N(R21) -R28, -N(R29) -C(O) -OR22,
-N (R28)-C (O)-N (R21)-R28 a -N (R28)-C (S)-N (R21)-R28 nebo kyanoskupinu,
R2 představuje atom vodíku,
R3 znamená skupinu CONHR15 nebo CONHR4, přičemž R4 zde představuje nesubstituovanou nebo jedním nebo více arylovými zbytky vždy se 6 až 10 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, výhodně alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu,
R15 znamená adamantylový nebo adamantylmethylový zbytek, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, • · · 9
- 151 ·· ···· symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
11. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 6, ve kterých současně
W představuje skupinu řď-A-C (R13) ,
Y znamená karbonylovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°),
A znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu,
B znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek,
D představuje skupinu C(R2) (R3) ,
E znamená skupinu R10CO,
R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R1 představuje skupinu -S (O) -N (R21) -R28, -S (0) 2-N (R21) -R28, -O-C(O)-R21, -O-C(O) -OR22, -0-C (O)-N (R21) -R28, -O-C(S) -N(R21) -R28, -0-S (0) 2-N(R21) -R28, -0-S (O) -N (R21) -R28, ·· ····
- 152 -N(R29) -C(0) -OR22, -N(R28) -C(S) -R21,
-N(R28) -C(O) -N(R21) -R28, -N(R28) -C(S) -N(R21) -R28,
-N (R28) -S (O) 2-R22, -N(R28)-S (O)-R22, -N (R28)-S (O) 2-OR21,
-N(R28) -S (O) -OR21, -N(R23) -S (O) 2-N(R21) -R28,
-N (R28)-S (O)-N (R21)-R28, -C(S)-R21 nebo -C (S)-N (R21)-R28 nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce kde
Q1 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry,
Q2 představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)2-, a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21) (-)- nebo -N(-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21) (-)- nebo -N(-) - ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,
R2 představuje atom vodíku,
R3 znamená nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, fenylovou nebo naftylovou skupinu, která je substituována jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího
- 153 alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu a benzyloxyskupinu, nebo znamená pyridylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, a zejména R3 znamená nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu,
R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R10 představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a isopropoxyskupinu,
R12 13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c a d mají vždy hodnotu 1, symboly e, f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 1 nebo 2, výhodně 1, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
12. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 3 až 6, ve kterých současně
W představuje skupinu R:-A-C(R13),
Y znamená karbonylovou skupinu,
154
Z
A
B
D
E
R
R° z
A
B
D
E
R
R°
R1
R1 představuje skupinu N(R°), znamená ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, cyklohexylenovou, fenylenovou, fenylenmethylovou, methylenfenylovou nebo methylenfenylmethylovou skupinu, znamená nesubstituovaný nebo substituovaný methylenový nebo ethylenový zbytek, představuje skupinu C(R2) (R3) , znamená skupinu R10CO, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, představuje skupinu -S (0)-N (R21)-R28, -S (0) 2-N(R21) -R23, -0-C(0)-R21, -0-C(0) -OR22, -0-C(0) -N(R21) -R28,
-O-C(S) -N(R21) -R28, -0-S (0) 2-N (R21)-R28, -0-S (0) -N (R21) -R28, -N (R29) -C(0) -OR22, -N(R28) -C(S)' -R21,
-N(R23) -C(0) -N(R21) -R28, -N(R28) -C(S) -N (R21) -R28,
-N(R28)-S (O) 2-R22, -N(R28)-S (0) -R22, -N(R28) -S (O) 2-OR21,
-N(R28) -S (0) -OR21, -N(R28) -S (O)2-N(R21) -R23,
-N(R28) -S (0) -N(R21) -R23, -C(S)-R21 nebo -C (S) -N (R21) -R28 nebo kyanoskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce
Q
- 155 kde
Q1 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry,
Q2 představuje skupinu -S(0)- nebo -S(0)2-, a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21) (-)- nebo -N(-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,
R2 představuje atom vodíku,
R3 znamená skupinu R1:LNH,
R10 představuje hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a výhodně R10 představuje zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a isopropoxyskupinu,
R13 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, zejména methylovou skupinu, symboly b, c, d a e mají vždy hodnotu 1, symboly f a g mají vždy hodnotu 0, a h má hodnotu 0, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
156
13. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1, 3, 4, 5, 6 a 12, ve kterých
R11 znamená skupinu R12a, R12a-CO, R12a-0-C0, R12b-CO, R12b-CS nebo R12a-S(O)2,
R12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek R14 15, a
R12b znamená skupinu R12a-NH, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
14. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 2 až 13, ve kterých substituovaný methylenový zbytek nebo substituovaný ethylenový zbytek ve významu symbolu B nese jako substituenty zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, zejména cykloalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, zejména cykloalkylalkylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v • · · · alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
15. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 a 2 až 14, ve kterých
B představuje nesubstituovaný methylenový zbytek nebo mehylenový zbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
16. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 15, ve kterých
R1 představuje jeden ze zbytků -O-C(O)-R21, -0-C (0)-0R22, -0-C(0) -N(R21) -R28, -N(R29) -C(O) -OR22,
-N (R28)-C (0)-N (R21)-R28 a -N (R28)-C (S)-N (R21)-R28 nebo kyanoskupinu, ve všech jejich stereoizomerních formách a jejich směsích ve všech poměrech, jakož i jejich fyziologicky přijatelné soli.
17. Způsob přípravy heterocyklických sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že se provede kondenzace sloučeniny obecného vzorce II
- 158
O
II
W'%- (B)b--g
I I
ZY se sloučeninou obecného vzorce III
Γ í
H— (N)d — (CH2)e---(C)f-- (CH2)g-- D--- (CH2)h-- E (III) kde mají symboly W, Y, Z, B, D, E, R jakož i b, d, e, f, g a h významy definované v nárocích 1 až 16 a G představuje hydroxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, jako chlorid kyseliny, aktivní ester nebo směsný anhydrid, nebo isokyanatoskupinu.
18. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce lb “ Π fl
W'°'N— (B)b— (C)c— (N)d — (CH2)e— (C)f— (CH2)g— D— (CH2)h— E z—Y (lb) ve kterém
W představuje skupinu R:-A-C(R13) nebo R1-A-CH=C,
Y znamená karbonylovou, thiokarbonylovou nebo methylenovou skupinu,
Z představuje skupinu N(R°), atom kyslíku, atom síry nebo methylenovou skupinu,
A znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylenové skupiny se 3 až 12 atomy uhlíku, alkylencykloalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1
- 159 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylenfenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části, alkylenfenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a fenylenalkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, nebo dvouvazný zbytek pěti- nebo šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného kruhu, který může obsahovat 1 nebo 2 atomy dusíku a může být jednou nebo dvakrát substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dvojnou vazbou navázaným kyslíkem nebo sírou, nebo představuje přímou vazbu, znamená dvouvazný zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylenové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, fenylenovou skupinu, fenylenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkylenfenylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenové části, přičemž dvouvazný alkylenový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku může být nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem vybraným ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituované arylalkylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované heteroarylové skupiny a v heteroarylové části popřípadě substituované heteroarylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, představuje skupinu C(R2)(R3), N(R3) nebo CH=C(R3), znamená tetrazolylovou skupinu, skupinu (R3O)2P(O),
- 160
HOS(O)2, R9NHS(O)2 nebo Rx0CO,
R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem,
R° znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, bicykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, tricykloalkylalkylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu CHO, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy • · « ·
- 161 uhlíku v cykloalkylové části, cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, bicykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, bicykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, tricykloalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, tricykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylkarbonylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu alkyl-S(O)n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu cykloalkyl-S(O)n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části, skupinu cykloalkylalkyl-S(0)n se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu bicykloalkyl-S(0)n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části, skupinu bicykloalkylalkyl-S(0)n se 6 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu tricykloalkyl-S(O)n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části, skupinu tricykloalkylalkyl-S(0)n se 6 až 12 atomy uhlíku v tricykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou skupinu aryl-S(0)n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, v arylové části popřípadě substituovanou skupinu arylalkyl-S(0)n se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové
- 162
R1 části, popřípadě substituovanou skupinu heteroaryl-S(0)n, nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou skupinu heteroarylalkyl-S(0)n s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž n má hodnotu 1 nebo 2, představuje skupinu -S-R21, -S-S-R21, -S(O)-R22,
-S(O)2-R22, -S-OR21, -S(O)-OR21, -S(O)2-OR21, -S-N(R21)-R28,
-S (0) -N (R21) -R28, -S (O)2-N(R21) -R28, -S-C(O)-R21,
-S-C (0) -OR22, -S-C (S) -SR22, -S-C(O) -N(R21) -R28,
-S-C (S) -N(R21) -R28, -0-C(0)-R21, -0-C(S)-R21, -0-C (0) -OR22,
-0-C(0) -N(R21) -R23, -O-C(S) -N(R21) -R28, -0-S (0) 2-0R21,
-0-S (0) -OR21, -0-S (O)2-N(R21) -R28, -0-S (0) -N(R21) -R28,
-0-S (0) 2-R22, -O-S(O)-R22, -o-p(o) (or21)2, -0-P(0) (OR21) -N(R21) -R28, -0-P(0) (N (R21) -R28) 2,
-N(R29) -C (0) -OR22, -N(R23) -C (0) -SR22, -N (R28)-C (S) -OR22,
-N(R23) -C(S) -SR22, -N(R23) -C(S) -R21,
-N(R23) -C(0) -N(R21) -R28, -N(R28) -C(S) -N(R21) -R28,
-N(R23) -S (0) 2-R22, -N(R23) -S (0) -R22, -N (R28)-S (0) 2-OR21,
-N(R28) -S(0) -OR21, -N(R28) -S (0) 2-N (R21) -R28,
-N (R23) -S (0) -N (R21) -R28, -N(R23) -P (0) (OR21)2,
-N(R23) -P(0) (OR21) -N(R21) -R28, -N(R28) -P(0) (N(R21) -R28)2,
-N(R28) - P (0) (R22) -OR21, -N(R23) - P (O) (R22) -N(R21) -R28,
-N(R23) -P (O) (R22) 2, -P(0) (OR21)2, -P(0) (OR21) -N(R21) -R28, -P (O) (N(R21) -R28) 2, -P (O) (R22) -OR21, - P (O) (R22) -N (R21) -R28, -P(0) (R22)2, -C(S)-R21, -C(S)-SR21, -C (S)-N (R21)-R28, kyanoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu nebo zbytek popřípadě substituovaného pěti- až čtrnáctičlenného mono- nebo polycyklického nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu obecného vzorce
163 ·· · kde
Q1 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku nebo atom síry,
Q2 představuje skupinu -S(O)- nebo -S(0)2-z a
Q3 znamená skupinu -C(R21)2-, =C(R21)- nebo -N(R28)-, atom kyslíku, atom síry, skupinu -C(R21) (-)- nebo -N(-)-, přičemž tento heterocyklický kruh může být na skupinu A navázán přes volnou vazbu skupiny -C(R21) (-)- nebo -N(-)- ve významu symbolu Q3 nebo přes libovolný jiný kruhový atom uhlíku, a přičemž v případě, že je tento heterocyklický kruh navázán na kruhový systém obsažený ve skupině A, může být tento heterocyklický kruh na uvedený kruhový systém ve skupině A rovněž anelován přes dva sousedící atomy,
R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v alkenylové části, alkinylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku v
- 164 ·· · alkinylové části, pyridylovou skupinu, skupinu R^NH, R4CO, COOR4, CON(CH3)R4, CONHR4, CSNHR4, COOR15, CON(CH3)R15 nebo CONHR15,
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 28 atomy uhlíku, která může být popřípadě jednou nebo vícekrát substituována stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, mono- a di(alkyl)aminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminokarbonylové skupiny se 2 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylfenylalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a vždy 1 až 3 atomy uhlíku ve druhé a třetí alkylové části, alkylkarbonylaminoalkylaminokarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 18 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, arylalkoxykarbonylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, které mohou být v arylové části rovněž substituované, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku v alkoxylové části, skupiny Het-CO, popřípadě substituované cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, skupiny HOS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny R9NHS (0) 2-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, skupiny (R30) 2P(0)-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, tetrazolylalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, atomy halogenů, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu a zbytky R5,
R5 znamená popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě
- 165 • · substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, zbytek mono- nebo bicyklického pěti- až dvanáctičlenného heterocyklického kruhu, který může být aromatický, částečně hydrogenovaný nebo zcela hydrogenovaný a může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, zbytek Rs nebo zbytek RSCO-, přičemž arylový zbytek a nezávisle na něm heterocyklický zbytek mohou být jednou nebo vícekrát substituovány stejnými nebo rozdílnými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 18 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu,
Rs představuje skupinu R7R8N, R70 nebo R7S nebo postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH2-, nebo ester nebo amid výše uvedených zbytků, přičemž místo volných funkčních skupin mohou být popřípadě přítomny atomy vodíku nebo hydroxymethylové skupiny nebo/a přičemž volné funkční skupiny mohou být chráněny chránícími skupinami obvyklými v chemii peptidů,
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 18
- 166 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, arylalkylkarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo arylalkyloxykarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 18 atomy uhlíku v alkyloxylové části, přičemž alkylové skupiny mohou být popřípadě substituovány aminoskupinou nebo/a přičemž arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát, zejména jednou, substituovány stejnými nebo různými zbytky vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinu, aminoskupinu a trifluormethylovou skupinu, nebo znamená zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, která je popřípadě N-alkylována skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo N-arylalkylována skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, nebo dipeptidu, přičemž uvedený zbytek může být v arylové části rovněž substituován nebo/a v něm může být peptidová vazba redukována na skupinu -NH-CH2-,
R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, která může být v arylové části rovněž substituována,
R9 znamená atom vodíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, popřípadě substituovanou arylaminokarbonylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části, alkylovou skupinu s 1 až
- 167 ·· · · · · atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku,
R10 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, arylalkoxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, která může být v arylové části rovněž substituovaná, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v každé alkylové části,
R11 znamená atom vodíku, skupinu R12a, R12a-CO, H-CO, R12a-O-CO, R12b-C0, R12b-CS, R12a-S(O)2 nebo R12b-S(O)2,
R12a představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu, v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části nebo zbytek R15,
R12b znamená aminoskupinu, di (alkyl) aminoskupinu s 1 až 18 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R12a-NH,
R13 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové
- 168 části, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části,
R15 znamená skupinu R16-alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu R1S,
R16 představuje šesti- až dvacetičtyřčlenný bicyklický nebo tricyklický zbytek, který je nasycený nebo částečně nenasycený a může rovněž obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, a který může být rovněž substituován jedním nebo více stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a oxoskupinu,
R21 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R21, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,
R22 představuje alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,
- 169 alkenylovou skupinu se 2 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou heteroarylovou skupinu nebo v heteroarylové části popřípadě substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem a zbytky R22, pokud jsou přítomny vícekrát, mohou být stejné nebo rozdílné,
R28 znamená jeden ze zbytků R“'-, R“N(R21)-, R21C(O)-,
R22O-C(O)-, R21N (R21)-C (0) - nebo R22N (R22)-C (=N (R21) ) ,
R29 představuje jeden ze zbytků R-, R21N(R21)-, R21C(O)-,
R22O-C(O)-, R21N (R21) -C (0) - nebo R2iN (R21) -C (=N (R21) )',
Het znamená přes atom dusíku navázaný zbytek pěti- až desetičlenného monocyklického nebo polycyklického heterocyklů, který může být aromatický nebo částečně nenasycený nebo nasycený, může obsahovat jeden, dva, tři nebo čtyři stejné nebo rozdílné další kruhové heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a který může být na atomech uhlíku a na dalších kruhových atomech dusíku popřípadě substituován, přičemž na dalších kruhových atomech dusíku mohou být jako substituenty přítomné stejné nebo rozdílné zbytky Rh, RhCO nebo Rh0-C0, kde
Rh představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 * ·
170 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovanou arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku nebo v arylové části popřípadě substituovanou arylalkylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku v arylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, symboly b, c, d a f nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 0 nebo 1, přičemž všechny tyto symboly najednou nemohou mít hodnotu 0, a symboly e, g a h mají nezávisle na sobě vždy hodnotu 0, 1, 2,
19. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli jako prostředek k inhibici zánětů.
20. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi onemocnění, při kterých vykazuje adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nežádoucí rozsah, nebo onemocnění, při kterých hrají roli adhezní procesy závislé na VLA-4.
21. Použití heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí k přípravě léčiva k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev, systémového lupus erythematosus, zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, astmatu, alergií, kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerosy, restenos nebo diabetes, k zabránění
22. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití k léčení nebo profylaxi onemocnění, při kterých vykazuje adheze leukocytů nebo/a migrace leukocytů nežádoucí rozsah, nebo onemocnění, při kterých hrají roli adhezní procesy závislé na VLA-4.
23. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelné soli pro použití k léčení nebo profylaxi revmatické artritidy, zánětlivého onemocnění střev, systémového lupus erythematosus, zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému, astmatu, alergií, kardiovaskulárních onemocnění, arteriosklerosy, restenos nebo diabetes, k zabránění poškození transplantovaných orgánů, k bránění růstu nádorů nebo metastázování nádorů, k terapii malárie nebo inhibici zánětů.
24. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se tím, že kromě farmaceuticky nezávadných nosných látek nebo/a pomocných látek obsahuje jednu nebo více heterocyklických sloučenin obecného vzorce Ib podle nároku 18 nebo/a jejich fyziologicky přijatelných solí.
CZ19973601A 1996-11-15 1997-11-13 Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek, který je obsahuje CZ291733B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19647381A DE19647381A1 (de) 1996-11-15 1996-11-15 Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ360197A3 true CZ360197A3 (cs) 1998-06-17
CZ291733B6 CZ291733B6 (cs) 2003-05-14

Family

ID=7811831

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973601A CZ291733B6 (cs) 1996-11-15 1997-11-13 Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory adheze leukocytů a antagonisté VLA-4, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek, který je obsahuje

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6838439B2 (cs)
EP (1) EP0842945B1 (cs)
JP (1) JP4101914B2 (cs)
CN (1) CN1129603C (cs)
AR (1) AR010065A1 (cs)
AT (1) ATE232881T1 (cs)
AU (1) AU736725B2 (cs)
BR (1) BR9705725B1 (cs)
CA (1) CA2220777C (cs)
CZ (1) CZ291733B6 (cs)
DE (2) DE19647381A1 (cs)
DK (1) DK0842945T3 (cs)
ES (1) ES2191803T3 (cs)
HR (1) HRP970604B1 (cs)
HU (1) HUP9702036A3 (cs)
ID (2) ID18903A (cs)
IL (1) IL122187A (cs)
MX (1) MX9708780A (cs)
MY (1) MY123865A (cs)
NO (1) NO975246L (cs)
NZ (1) NZ329176A (cs)
PL (1) PL323129A1 (cs)
PT (1) PT842945E (cs)
RU (1) RU2213097C2 (cs)
SI (1) SI0842945T1 (cs)
SK (1) SK284287B6 (cs)
TR (1) TR199701355A3 (cs)
TW (1) TW567184B (cs)
ZA (1) ZA9710246B (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6555562B1 (en) 1998-02-26 2003-04-29 Celltech R&D Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) * 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
NZ509781A (en) * 1998-08-26 2003-05-30 Aventis Pharma Ltd Quinoline or indolyl derivativees useful for modulating the inhibition of cell adhesion
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
HUP0200481A3 (en) 1998-12-23 2002-12-28 Aventis Pharma Ltd West Mallin Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE60009883T2 (de) * 1999-03-01 2005-04-07 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7- rezeptor antagonisten
WO2000068195A2 (en) * 1999-05-05 2000-11-16 Aventis Pharma Limited Substituted pyrrolidines as cell adhesion inhibitors
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
KR100720907B1 (ko) 1999-08-13 2007-05-25 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
HUP0203897A3 (en) 1999-12-28 2005-06-28 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
WO2001098268A2 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
ATE524441T1 (de) 2000-12-28 2011-09-15 Daiichi Seiyaku Co Vla-4-inhibitoren
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
KR101011373B1 (ko) * 2002-07-11 2011-01-28 비큐론 파마슈티컬스 인코포레이티드 항균작용을 갖는 ｎ-히드록시아미드 유도체
US7691894B2 (en) 2003-07-24 2010-04-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclohexanecarboxylic acid compound
WO2008103378A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
KR20110008086A (ko) 2008-04-11 2011-01-25 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 인간 혈청 알부민 링커 및 그 콘쥬게이트
WO2009131947A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine derivatives
WO2009131951A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
EP2278879B1 (en) * 2008-04-21 2016-06-15 PATH Drug Solutions Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131958A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives
EP2341776A4 (en) * 2008-09-19 2012-05-30 Inst Oneworld Health COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS COMPRISING IMIDAZOL AND TRIAZOL DERIVATIVES
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
US8511216B2 (en) * 2009-03-30 2013-08-20 Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. Hydraulic actuator unit
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
US20120258093A1 (en) 2009-08-20 2012-10-11 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
EP3722808A1 (en) 2010-10-25 2020-10-14 Biogen MA Inc. Methods for determining differences in alpha-4 integrin activity by correlating differences in svcam and/or smadcam levels
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP4284947A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4124942A1 (de) 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DK0626861T4 (da) 1992-01-13 2004-08-16 Biogen Inc Behandling af astma.
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
SG52262A1 (en) 1993-01-08 1998-09-28 Tanabe Seiyaku Co Peptide inhibitors of cell adhesion
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
AU693143B2 (en) * 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
AU2958195A (en) 1994-06-29 1996-01-25 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin alpha 4 beta 1 to vcam-1 or fibronectin
US5586473A (en) 1994-07-20 1996-12-24 Mei-Chi-Na Beauty International, Inc. Integrated needle for permanent pigment applicator
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19515177A1 (de) 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
US5710159A (en) 1996-05-09 1998-01-20 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
DE59706273D1 (de) 1996-03-20 2002-03-21 Hoechst Ag Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
PL323130A1 (en) 1996-11-15 1998-05-25 Hoechst Ag Application of heterocyclic compounds in production of a pharmaceutic agent, novel heterocyclic compounds and pharmaceutic agent as such

Also Published As

Publication number Publication date
BR9705725A (pt) 1999-11-23
AR010065A1 (es) 2000-05-17
HRP970604A2 (en) 1998-08-31
ES2191803T3 (es) 2003-09-16
JPH10158298A (ja) 1998-06-16
RU2213097C2 (ru) 2003-09-27
IL122187A0 (en) 1998-04-05
SK152797A3 (en) 1998-06-03
DE19647381A1 (de) 1998-05-20
EP0842945A3 (de) 1999-02-24
HUP9702036A1 (hu) 1998-07-28
JP4101914B2 (ja) 2008-06-18
DK0842945T3 (da) 2003-06-10
CZ291733B6 (cs) 2003-05-14
ATE232881T1 (de) 2003-03-15
EP0842945A2 (de) 1998-05-20
IL122187A (en) 2006-04-10
ID18903A (id) 1998-05-20
PT842945E (pt) 2003-07-31
SI0842945T1 (en) 2003-06-30
ID18919A (id) 1998-05-20
HUP9702036A3 (en) 1998-12-28
EP0842945B1 (de) 2003-02-19
HU9702036D0 (en) 1998-01-28
CA2220777C (en) 2012-05-29
NO975246D0 (no) 1997-11-14
NO975246L (no) 1998-05-18
MY123865A (en) 2006-06-30
DE59709342D1 (de) 2003-03-27
AU736725B2 (en) 2001-08-02
TR199701355A2 (xx) 1998-06-22
MX9708780A (es) 1998-08-30
BR9705725B1 (pt) 2009-01-13
SK284287B6 (sk) 2005-01-03
CN1182746A (zh) 1998-05-27
US20020065391A1 (en) 2002-05-30
ZA9710246B (en) 1998-05-15
PL323129A1 (en) 1998-05-25
TW567184B (en) 2003-12-21
AU4515597A (en) 1998-05-21
US6838439B2 (en) 2005-01-04
TR199701355A3 (tr) 1998-06-22
CN1129603C (zh) 2003-12-03
NZ329176A (en) 1999-03-29
HRP970604B1 (en) 2003-10-31
CA2220777A1 (en) 1998-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4101914B2 (ja) 白血球接着阻害剤およびｖｌａ−４アンタゴニストとしての新規複素環式化合物
US5998447A (en) Heterocycles as inhibitors of leucocyte adhesion and as VLA-4 antagonists
RU2229296C2 (ru) Пятичленные гетероциклы в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов и vla-4-антагонистов
US6667334B1 (en) Imidazolidine derivatives, the production thereof, their use and pharmaceutical preparations containing the same
KR100738820B1 (ko) 치환된 이미다졸리딘 유도체,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU748579B2 (en) Novel 5-membered ring heterocycles, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
KR100697959B1 (ko) 백혈구부착의억제제및vla-4길항제로서의헤테로사이클
MXPA98007712A (en) New heterociclos annulares of 5 members, its preparation, its use, and pharmaceutical preparations that contain them
KR19980042459A (ko) 백혈구 흡착 억제제 및 ｖｌａ-4 길항제로서의 헤테로사이클

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061113