JP3293885B2 - ヒダントイン誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヒダントイン誘導体に
関する。
関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒダントイン誘導体は、また公開されて
いないドイツ特許出願第４００９５０６．１号明細書に
記載されている。その他の形態で、一般式Ｉなるヒダン
トインも血小板凝集を阻止することを見い出した。
いないドイツ特許出願第４００９５０６．１号明細書に
記載されている。その他の形態で、一般式Ｉなるヒダン
トインも血小板凝集を阻止することを見い出した。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の対象
は、式Ｉ
は、式Ｉ
【０００４】
【化６】
【０００５】〔式中Ｙは、
【０００６】
【化７】
【０００７】（式中ｍは１−４を示す。）であり、Ｒ1
は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ， -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-ＮＨ- Ｘ，
ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 、 -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-
ＣＨ2-ＮＨ- Ｘ又は-Ｃ6 Ｈ4-ＮＨ- Ｘあるいは
は-(ＣＨ2)n - ＮＨ- Ｘ， -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-ＮＨ- Ｘ，
ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 、 -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-
ＣＨ2-ＮＨ- Ｘ又は-Ｃ6 Ｈ4-ＮＨ- Ｘあるいは
【０００８】
【化６】
【０００９】（式中、ｎは整数３−５を示し、Ｘ1 は−
ＣＨ2 ＮＨＸ、−ＮＨＸ又は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2 、
Ｘは水素、Ｃ1-Ｃ6 アルキル又は式ＩＩ
ＣＨ2 ＮＨＸ、−ＮＨＸ又は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2 、
Ｘは水素、Ｃ1-Ｃ6 アルキル又は式ＩＩ
【００１０】
【化９】
【００１１】（式中Ｒ' 及びＲ" は相互に無関係に水素
又はＣ1-Ｃ6 アルキルを示す。）なる残基である。）で
ある；Ｒ2 は水素又はＣ1-Ｃ6 アルキルを示す；Ｒ3 は
水素又はフエニル基を示す；Ｒ4 は水素、ＣＯＯＲ5 ，
ＣＯ- Ｎ（ＣＨ3)- Ｒ5 又はＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、
この際Ｒ5 は水素、ＮＨＣＯ- ＮＨ2 又はＣ1-Ｃ18アル
キルを示し、これはヒドロキシ、カルボキシ、カルボキ
シアミド、アミノ、メルカプト、Ｃ1-Ｃ18アルコキシ、
Ｃ1-Ｃ18アルコキシカルボニル、Ｃ6-Ｃ14アリール- Ｃ
1-Ｃ13アルコキシカルボニル、Ｃ3-Ｃ8 シクロアルキ
ル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチル及び基Ｒ6
より成る群から選ばれた同一又は相異なる基によって場
合により１回又は多数回置換されている、Ｒ6 はＣ6-Ｃ
14アリール、Ｃ6-Ｃ14アリール- Ｃ1-Ｃ8 アルキル又は
一又は二環状５- ないし１２員成ヘテロ環状環──この
環は芳香族であるか、部分的に水素添加されているか又
は完全に水素添加されていてよく、そしてこの環は同一
か又は相異なるヘテロ原子として窒素- 、酸素- 又はイ
オウ-原子１，２又は３個を含有することができる──
であり、そして上記アリール残基及びヘテロ環残基は相
互に無関係にＣ1-Ｃ18アルキル、Ｃ1-Ｃ18アルコキシ、
ハロゲン、ニトロ及びトリフルオルメチルより成る群よ
り選ばれた、同一又は相異なる残基によって１回又は多
数回置換されていてよい；あるいはＲ6 はＲ7 を意味す
る；Ｒ7 は -ＮＲ8 Ｒ9 、- ＯＲ8 、- ＳＲ8 、アミノ
酸側鎖、天然に生じる又は非天然のアミノ酸−、イミノ
酸−、場合によりＮ- Ｃ1-Ｃ8 アルキル化された又はＣ
6-Ｃ14アリール- Ｃ1-Ｃ8 アルキル化されたアザアミノ
酸−又はジペプチド- 残基──この際ペプチド結合は還
元されてＮＨ- ＣＨ2 になっていてよい──並びにその
エステル及びアミド──この際遊離官能基は場合により
水素又はヒドロキシメチルによって置換されているか又
はペプチド化学で通常の保護基によって置換されていて
よい──を意味し；又は残基 -ＣＯＲ7'（式中Ｒ7'はＲ
7 と同一の意味を有する。）を示す；Ｒ8 は水素、場合
によりアミノ基によって置換されたＣ1-Ｃ14アリール-
Ｃ1-Ｃ8 アルキル、Ｃ1-Ｃ18- アルキル- カルボニル、
Ｃ1-Ｃ18- アルキルオキシカルボニル、Ｃ6-Ｃ14アリー
ルカルボニル、Ｃ6-Ｃ12アリール -Ｃ1-Ｃ8 アルキルカ
ルボニル、Ｃ6-Ｃ18アリール -Ｃ1-Ｃ18アルキルオキシ
カルボニル、あるいは天然に生じる又は非天然のアミノ
酸−、イミノ酸−、場合によりＮ- Ｃ1-Ｃ18アルキル化
された又はＣ6-Ｃ14アリール- Ｃ1-Ｃ8 アルキル化され
たアザアミノ酸−又はペプチド- 残基──この際ペプチ
ド結合は還元されてＮＨ- ＣＨ2 になっていてよい─を
示す；Ｒ9 は水素、Ｃ1-Ｃ18アルキル、Ｃ6-Ｃ12アリー
ル又はＣ6-Ｃ12アリール -Ｃ1-Ｃ8 アルキルを示す。〕
なる化合物並びに生理学的に相容な塩（但し上記式Ｉに
於て、Ｒ1 は-(ＣＨ2)3-4-ＮＨ- Ｘ（ＸはＣ1-Ｃ6 アル
キル又は式ＩＩの残基である。
又はＣ1-Ｃ6 アルキルを示す。）なる残基である。）で
ある；Ｒ2 は水素又はＣ1-Ｃ6 アルキルを示す；Ｒ3 は
水素又はフエニル基を示す；Ｒ4 は水素、ＣＯＯＲ5 ，
ＣＯ- Ｎ（ＣＨ3)- Ｒ5 又はＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、
この際Ｒ5 は水素、ＮＨＣＯ- ＮＨ2 又はＣ1-Ｃ18アル
キルを示し、これはヒドロキシ、カルボキシ、カルボキ
シアミド、アミノ、メルカプト、Ｃ1-Ｃ18アルコキシ、
Ｃ1-Ｃ18アルコキシカルボニル、Ｃ6-Ｃ14アリール- Ｃ
1-Ｃ13アルコキシカルボニル、Ｃ3-Ｃ8 シクロアルキ
ル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチル及び基Ｒ6
より成る群から選ばれた同一又は相異なる基によって場
合により１回又は多数回置換されている、Ｒ6 はＣ6-Ｃ
14アリール、Ｃ6-Ｃ14アリール- Ｃ1-Ｃ8 アルキル又は
一又は二環状５- ないし１２員成ヘテロ環状環──この
環は芳香族であるか、部分的に水素添加されているか又
は完全に水素添加されていてよく、そしてこの環は同一
か又は相異なるヘテロ原子として窒素- 、酸素- 又はイ
オウ-原子１，２又は３個を含有することができる──
であり、そして上記アリール残基及びヘテロ環残基は相
互に無関係にＣ1-Ｃ18アルキル、Ｃ1-Ｃ18アルコキシ、
ハロゲン、ニトロ及びトリフルオルメチルより成る群よ
り選ばれた、同一又は相異なる残基によって１回又は多
数回置換されていてよい；あるいはＲ6 はＲ7 を意味す
る；Ｒ7 は -ＮＲ8 Ｒ9 、- ＯＲ8 、- ＳＲ8 、アミノ
酸側鎖、天然に生じる又は非天然のアミノ酸−、イミノ
酸−、場合によりＮ- Ｃ1-Ｃ8 アルキル化された又はＣ
6-Ｃ14アリール- Ｃ1-Ｃ8 アルキル化されたアザアミノ
酸−又はジペプチド- 残基──この際ペプチド結合は還
元されてＮＨ- ＣＨ2 になっていてよい──並びにその
エステル及びアミド──この際遊離官能基は場合により
水素又はヒドロキシメチルによって置換されているか又
はペプチド化学で通常の保護基によって置換されていて
よい──を意味し；又は残基 -ＣＯＲ7'（式中Ｒ7'はＲ
7 と同一の意味を有する。）を示す；Ｒ8 は水素、場合
によりアミノ基によって置換されたＣ1-Ｃ14アリール-
Ｃ1-Ｃ8 アルキル、Ｃ1-Ｃ18- アルキル- カルボニル、
Ｃ1-Ｃ18- アルキルオキシカルボニル、Ｃ6-Ｃ14アリー
ルカルボニル、Ｃ6-Ｃ12アリール -Ｃ1-Ｃ8 アルキルカ
ルボニル、Ｃ6-Ｃ18アリール -Ｃ1-Ｃ18アルキルオキシ
カルボニル、あるいは天然に生じる又は非天然のアミノ
酸−、イミノ酸−、場合によりＮ- Ｃ1-Ｃ18アルキル化
された又はＣ6-Ｃ14アリール- Ｃ1-Ｃ8 アルキル化され
たアザアミノ酸−又はペプチド- 残基──この際ペプチ
ド結合は還元されてＮＨ- ＣＨ2 になっていてよい─を
示す；Ｒ9 は水素、Ｃ1-Ｃ18アルキル、Ｃ6-Ｃ12アリー
ル又はＣ6-Ｃ12アリール -Ｃ1-Ｃ8 アルキルを示す。〕
なる化合物並びに生理学的に相容な塩（但し上記式Ｉに
於て、Ｒ1 は-(ＣＨ2)3-4-ＮＨ- Ｘ（ＸはＣ1-Ｃ6 アル
キル又は式ＩＩの残基である。
【００１２】）、Ｒ2 及びＲ3 は水素、Ｒ4 は -ＣＯ -
ＮＨ- Ｒ5 、Ｙは -ＣＨ2-ＣＯを意味する化合物を除
く。）である。
ＮＨ- Ｒ5 、Ｙは -ＣＨ2-ＣＯを意味する化合物を除
く。）である。
【００１３】
【課題を解決するための手段】アルキルは直鎖状又は分
枝状であってよい。こういったことはこれから由来する
残基、たとえばアルコキシ、アルカノイル及びアラルキ
ルに対してもいえる。
枝状であってよい。こういったことはこれから由来する
残基、たとえばアルコキシ、アルカノイル及びアラルキ
ルに対してもいえる。
【００１４】シクロアルキルとは、アルキル置換された
残基、たとえば４- メチルシクロヘキシル又は２，３-
ジメチルシクロペンチルのことでもある。Ｃ6-Ｃ14アリ
ールは、たとえばフエニル、ナフチル、ビフエニル又は
フルオレニルであり、フエニル及びナフチルが好まし
い。こういったことは、これから由来する残基、たとえ
ばアリールオキシ、アロイル、アラルキル、及びアラル
コキシにもいえる。アラルキルとは、たとえばＣ1-Ｃ8
アキルと結合し、非置換の又は置換されたＣ6-Ｃ14アリ
ール残基、たとえばベンジル、１- 及び２- ナフチルメ
チル、ハロベンジル及びアルコキシベンジルのことであ
り、しかしこの場合アラルキルは上述べの残基に限定さ
れるものではない。
残基、たとえば４- メチルシクロヘキシル又は２，３-
ジメチルシクロペンチルのことでもある。Ｃ6-Ｃ14アリ
ールは、たとえばフエニル、ナフチル、ビフエニル又は
フルオレニルであり、フエニル及びナフチルが好まし
い。こういったことは、これから由来する残基、たとえ
ばアリールオキシ、アロイル、アラルキル、及びアラル
コキシにもいえる。アラルキルとは、たとえばＣ1-Ｃ8
アキルと結合し、非置換の又は置換されたＣ6-Ｃ14アリ
ール残基、たとえばベンジル、１- 及び２- ナフチルメ
チル、ハロベンジル及びアルコキシベンジルのことであ
り、しかしこの場合アラルキルは上述べの残基に限定さ
れるものではない。
【００１５】上記定義に於けるヘテロ環は、たとえばピ
ロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、インドリル、イソインダゾリル、インダゾ
リル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、シンノニル又はこれらの残基
のベンズアネレート化された、シクロペンタ- 、シクロ
ヘキサ- 又はシクロヘプタ- アネレート化誘導体であ
る。
ロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、インドリル、イソインダゾリル、インダゾ
リル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキ
サリニル、キナゾリニル、シンノニル又はこれらの残基
のベンズアネレート化された、シクロペンタ- 、シクロ
ヘキサ- 又はシクロヘプタ- アネレート化誘導体であ
る。
【００１６】これらのヘテロ環は、窒素原子がオキシ
ド、Ｃ1-Ｃ7 アルキル、たとえばメチル又はエチル、フ
エニル又はフエニル -Ｃ1-Ｃ4 アルキル、たとえばベン
ジルによって及び（又は）炭素原子１又は数個がＣ1-Ｃ
4 アルキル、たとえばベンジル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ1-Ｃ4 アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル
-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又はオ
キソによって置換されていてよく及び部分的に又は完全
に飽和されていてよい。
ド、Ｃ1-Ｃ7 アルキル、たとえばメチル又はエチル、フ
エニル又はフエニル -Ｃ1-Ｃ4 アルキル、たとえばベン
ジルによって及び（又は）炭素原子１又は数個がＣ1-Ｃ
4 アルキル、たとえばベンジル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ1-Ｃ4 アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル
-Ｃ1-Ｃ4-アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又はオ
キソによって置換されていてよく及び部分的に又は完全
に飽和されていてよい。
【００１７】この様な残基は、たとえば２- 又は３- ピ
ロリル、フエニル- ピロリル、たとえば４- 又は５- フ
エニル -２- プロリル、２- フリル、２- チエニル、４
- イミダゾリル、メチル- イミダゾリル、たとえば１-
メチル -２- 、４- 又は５-イミダゾリル、１，３- チ
アゾール -２- イル、２、３- 又は４- ピリジル、２-
、３- 又は４- ピリジル -Ｎ- オキシド、２- ピラジ
ニル、２- 、４- 又は５- ピリミジニル、２- 、３- 又
は５- インドール、置換された２- インドール、たとえ
ば１- メチル- 、５- メチル- 、５- メトキシ、５- ベ
ンジルオキシ、５- クロル−又は４，５- ジメチル -２
- インドリル、１- ベンジル -２- 又は３- インドリ
ル、４，５，６，７- テトラヒドロ -２- インドリル、
シクロヘプタ〔ｂ〕 -５- ピロリル、２- 、３- 又は４
- キノリル、１- 、３- 又は４- イソキノリル、１- オ
キソ -１，２- ジヒドロ -３- イソキノリル、２- キノ
キサリニル、２- ベンゾフラニル、２- ベンゾチエニ
ル、２- ベンズオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであ
る。部分的に又は完全に水素添加されたヘテロ環状環
は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、たと
えば２- 、３- 又は４ -Ｎ-メチルピロリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロ
チエニル、ベンゾジオキソラニルである。
ロリル、フエニル- ピロリル、たとえば４- 又は５- フ
エニル -２- プロリル、２- フリル、２- チエニル、４
- イミダゾリル、メチル- イミダゾリル、たとえば１-
メチル -２- 、４- 又は５-イミダゾリル、１，３- チ
アゾール -２- イル、２、３- 又は４- ピリジル、２-
、３- 又は４- ピリジル -Ｎ- オキシド、２- ピラジ
ニル、２- 、４- 又は５- ピリミジニル、２- 、３- 又
は５- インドール、置換された２- インドール、たとえ
ば１- メチル- 、５- メチル- 、５- メトキシ、５- ベ
ンジルオキシ、５- クロル−又は４，５- ジメチル -２
- インドリル、１- ベンジル -２- 又は３- インドリ
ル、４，５，６，７- テトラヒドロ -２- インドリル、
シクロヘプタ〔ｂ〕 -５- ピロリル、２- 、３- 又は４
- キノリル、１- 、３- 又は４- イソキノリル、１- オ
キソ -１，２- ジヒドロ -３- イソキノリル、２- キノ
キサリニル、２- ベンゾフラニル、２- ベンゾチエニ
ル、２- ベンズオキサゾリル又はベンゾチアゾリルであ
る。部分的に又は完全に水素添加されたヘテロ環状環
は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、たと
えば２- 、３- 又は４ -Ｎ-メチルピロリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロ
チエニル、ベンゾジオキソラニルである。
【００１８】ハロゲンは、フルオル、クロル、ブロム又
はヨード、特にフルオル又はクロルを示す。天然及び非
天然アミノ酸は、もしキラルである場合Ｄ- 又はＬ- 形
で存在することができる。α- アミノ酸であるのが好ま
しい。たとえば次のものが挙げられる（ホウベン- ヴエ
イル、有機化学の方法、第ＸＶ／１及び２巻、シユッツ
トガルト、１９７４）：Ａａｄ，ＡｂｕγＡｂｕ，ＡＢ
ｚ，２ＡＢｚ，εＡｃａ，Ａｃｈ，Ａｃｐ，Ａｄｐｄ，
Ａｈｂ，Ａｉｂ，βＡｉｂ，ＡｌａβＡｌａ，ΔＡｌ
ａ，Ａｌｇ，Ａｌｌ，Ａｍａ，Ａｍｔ，Ａｐｅ，Ａｐ
ｍ，Ａｐｒ，Ａｒｇ，Ａｓｎ，Ａｓｐ，Ａｓｕ，Ａｚe
，Ａｚｉ，Ｂａｉ，Ｂｐｈ，Ｃａｎ，Ｃｉｔ，Ｃｙ
ｓ，（Ｃｙｓ)2，Ｃｙｔａ，Ｄａａｄ，Ｄａｂ，Ｄａｄ
ｄ，Ｄａｐ，Ｄａｐｍ，Ｄａｓｕ，Ｄｊｅｎ，Ｄｐａ，
Ｄｔｃ，Ｆｅｌ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ｇｌｙ，Ｇｕｖ，ｈ
Ａｌａ，ｈＡｒｇ，ｈＣｙｓ，ｈＧｌｎ，ｈＧｌｕ，Ｈ
ｉｓ，ｈＩｌｅ，ｈＬｅｕ，ｈＬｙｓ，ｈＭｅｔ，ｈＰ
ｈｅ，ｈＰｒｏ，ｈＳｅｒ，ｈＴｈｒ，ｈＴｒｐ，ｈＴ
ｙｒ，Ｈｙｌ，Ｈｙｐ，３Ｈｙｐ，Ｉｌｅ，Ｉｓｅ，Ｉ
ｖａ，Ｋｙｎ，Ｌａｎｔ，Ｌｃｎ，Ｌｅｕ，Ｌｓｇ，Ｌ
ｙｓ，βＬｙｓ，ΔＬｙｓ，Ｍｅｔ，Ｍｉｍ，Ｍｉｎ，
ｎＡｒｇ，Ｎｌｅ，Ｎｖａ，Ｏｌｙ，Ｏｒｎ，Ｐａｎ，
Ｐｅｃ，Ｐｅｎ，Ｐｈｅ，Ｐｈｇ，Ｐｉｃ，Ｐｒｏ，Δ
Ｐｒｏ，Ｐｓｅ，Ｐｙａ，Ｐｙｒ，Ｐｚａ，Ｑｉｎ，Ｒ
ｏｓ，Ｓａｒ，Ｓｅｃ，Ｓｅｍ，Ｓｅｒ，Ｔｈｉ，βＴ
ｈｉ，Ｔｈｒ，Ｔｈｙ，Ｔｈｘ，Ｔｉａ，Ｔｌｅ，Ｔｌ
ｙ，Ｔｒｐ，Ｔｒｔａ，Ｔｙｒ，Ｖａｌ，Ｔｂｇ，Ｎｐ
ｇ，Ｃｈｇ，Ｃｈａ，Ｔｈｉａ，２，２- ジフエニルア
ミノ- 酢酸、２-(ｐ- トリル)-２- フエニルアミノ酢
酸、２-(ｐ- クロルフエニル）アミノ酢酸。
はヨード、特にフルオル又はクロルを示す。天然及び非
天然アミノ酸は、もしキラルである場合Ｄ- 又はＬ- 形
で存在することができる。α- アミノ酸であるのが好ま
しい。たとえば次のものが挙げられる（ホウベン- ヴエ
イル、有機化学の方法、第ＸＶ／１及び２巻、シユッツ
トガルト、１９７４）：Ａａｄ，ＡｂｕγＡｂｕ，ＡＢ
ｚ，２ＡＢｚ，εＡｃａ，Ａｃｈ，Ａｃｐ，Ａｄｐｄ，
Ａｈｂ，Ａｉｂ，βＡｉｂ，ＡｌａβＡｌａ，ΔＡｌ
ａ，Ａｌｇ，Ａｌｌ，Ａｍａ，Ａｍｔ，Ａｐｅ，Ａｐ
ｍ，Ａｐｒ，Ａｒｇ，Ａｓｎ，Ａｓｐ，Ａｓｕ，Ａｚe
，Ａｚｉ，Ｂａｉ，Ｂｐｈ，Ｃａｎ，Ｃｉｔ，Ｃｙ
ｓ，（Ｃｙｓ)2，Ｃｙｔａ，Ｄａａｄ，Ｄａｂ，Ｄａｄ
ｄ，Ｄａｐ，Ｄａｐｍ，Ｄａｓｕ，Ｄｊｅｎ，Ｄｐａ，
Ｄｔｃ，Ｆｅｌ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ｇｌｙ，Ｇｕｖ，ｈ
Ａｌａ，ｈＡｒｇ，ｈＣｙｓ，ｈＧｌｎ，ｈＧｌｕ，Ｈ
ｉｓ，ｈＩｌｅ，ｈＬｅｕ，ｈＬｙｓ，ｈＭｅｔ，ｈＰ
ｈｅ，ｈＰｒｏ，ｈＳｅｒ，ｈＴｈｒ，ｈＴｒｐ，ｈＴ
ｙｒ，Ｈｙｌ，Ｈｙｐ，３Ｈｙｐ，Ｉｌｅ，Ｉｓｅ，Ｉ
ｖａ，Ｋｙｎ，Ｌａｎｔ，Ｌｃｎ，Ｌｅｕ，Ｌｓｇ，Ｌ
ｙｓ，βＬｙｓ，ΔＬｙｓ，Ｍｅｔ，Ｍｉｍ，Ｍｉｎ，
ｎＡｒｇ，Ｎｌｅ，Ｎｖａ，Ｏｌｙ，Ｏｒｎ，Ｐａｎ，
Ｐｅｃ，Ｐｅｎ，Ｐｈｅ，Ｐｈｇ，Ｐｉｃ，Ｐｒｏ，Δ
Ｐｒｏ，Ｐｓｅ，Ｐｙａ，Ｐｙｒ，Ｐｚａ，Ｑｉｎ，Ｒ
ｏｓ，Ｓａｒ，Ｓｅｃ，Ｓｅｍ，Ｓｅｒ，Ｔｈｉ，βＴ
ｈｉ，Ｔｈｒ，Ｔｈｙ，Ｔｈｘ，Ｔｉａ，Ｔｌｅ，Ｔｌ
ｙ，Ｔｒｐ，Ｔｒｔａ，Ｔｙｒ，Ｖａｌ，Ｔｂｇ，Ｎｐ
ｇ，Ｃｈｇ，Ｃｈａ，Ｔｈｉａ，２，２- ジフエニルア
ミノ- 酢酸、２-(ｐ- トリル)-２- フエニルアミノ酢
酸、２-(ｐ- クロルフエニル）アミノ酢酸。
【００１９】アミノ酢酸側鎖とは、天然又は非天然の側
鎖のことである。アザアミノ酸を、天然又は非天然アミ
ノ酸であり、この際中心骨格 -ＣＨＲ又は -ＣＨ2-を -
ＮＨ- 又は -ＮＨ- に代える。
鎖のことである。アザアミノ酸を、天然又は非天然アミ
ノ酸であり、この際中心骨格 -ＣＨＲ又は -ＣＨ2-を -
ＮＨ- 又は -ＮＨ- に代える。
【００２０】イミノ酸の残基として、特に次のグループ
から成るヘテロ環の残基が挙げられる：ピロリジン -２
- カルボン酸；ピペリジン -２- カルボン酸；テトラヒ
ドロイソキノリン -３- カルボン酸；デカヒドロイソキ
ノリン -３- カルボン酸；オクタヒドロインドール -２
- カルボン酸；デカヒドロキノリン -２- カルボン酸；
オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボ
ン酸；２- アザ- ビシクロ -〔２．２．２〕オクタン -
３- カルボン酸；２- アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タン -３- カルボン酸；２- アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．
４〕ノナン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．
５〕デカン -３- カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．
２．１〕- ヘプタン)-２，３- ピロリジン -５- カルボ
ン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン)-２，
３- ピロリジン -５- カルボン酸、２- アザトリシクロ
〔４．３．０．１6,9 〕デカン -３- カルボン酸；デカ
ヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；
デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール -２- カルボン
酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール；オクタ
ヒドロイソインドール -１- カルボン酸；２，３，３
ａ，４，６ａ- ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロー
ル -２- カルボン酸；２，３，３ａ，４，５，７ａ- ヘ
キサヒドロインドール -２- カルボン酸；テトラヒドロ
チアゾール -４- カルボン酸；イソオキサゾリジン -３
- カルボン酸；ピラゾリジン -３- カルボン酸；ヒドロ
キシピロリン-２- カルボン酸；これらはすべて場合に
より置換されていてよい：
から成るヘテロ環の残基が挙げられる：ピロリジン -２
- カルボン酸；ピペリジン -２- カルボン酸；テトラヒ
ドロイソキノリン -３- カルボン酸；デカヒドロイソキ
ノリン -３- カルボン酸；オクタヒドロインドール -２
- カルボン酸；デカヒドロキノリン -２- カルボン酸；
オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボ
ン酸；２- アザ- ビシクロ -〔２．２．２〕オクタン -
３- カルボン酸；２- アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タン -３- カルボン酸；２- アザビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．
４〕ノナン -３- カルボン酸；２- アザスピロ〔４．
５〕デカン -３- カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．
２．１〕- ヘプタン)-２，３- ピロリジン -５- カルボ
ン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン)-２，
３- ピロリジン -５- カルボン酸、２- アザトリシクロ
〔４．３．０．１6,9 〕デカン -３- カルボン酸；デカ
ヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール -２- カルボン酸；
デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール -２- カルボン
酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール；オクタ
ヒドロイソインドール -１- カルボン酸；２，３，３
ａ，４，６ａ- ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロー
ル -２- カルボン酸；２，３，３ａ，４，５，７ａ- ヘ
キサヒドロインドール -２- カルボン酸；テトラヒドロ
チアゾール -４- カルボン酸；イソオキサゾリジン -３
- カルボン酸；ピラゾリジン -３- カルボン酸；ヒドロ
キシピロリン-２- カルボン酸；これらはすべて場合に
より置換されていてよい：
【００２１】
【化１０】
【００２２】上記残基に基づくヘテロ環は、たとえば米
国特許第４，３４４，９４９号、第４，３７４，８４７
号及び第４，３５０，７０４号明細書；ヨーロッパ特許
公開第２９，４８８号、第３１，７４１号、第４６，９
５３号、第４９，６０５号、第４９，６５８号、第５
０，８００号、第５１，０２０号、第５２，８７０号、
第７９，０２２号、第８４，１６４号、第８９，６３７
号、第９０，３４１号、第９０，３６２号、第１０５，
１０２号、第１０９，０２０号、第１１１，８７３号、
第２７１，８６５号及び第３４４，６８２号明細書から
公知である。
国特許第４，３４４，９４９号、第４，３７４，８４７
号及び第４，３５０，７０４号明細書；ヨーロッパ特許
公開第２９，４８８号、第３１，７４１号、第４６，９
５３号、第４９，６０５号、第４９，６５８号、第５
０，８００号、第５１，０２０号、第５２，８７０号、
第７９，０２２号、第８４，１６４号、第８９，６３７
号、第９０，３４１号、第９０，３６２号、第１０５，
１０２号、第１０９，０２０号、第１１１，８７３号、
第２７１，８６５号及び第３４４，６８２号明細書から
公知である。
【００２３】ジペプチドは、骨格として天然又は非天然
アミノ酸、イミノ酸並びにアザアミノ酸を含有すること
ができる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、
アザアミノ酸及びジペプチドがエステル又はアミドとし
て存在することができ、たとえばメチルエステル、エチ
ルアミド、セミカルバジド、ω- アミノ -Ｃ4-Ｃ8 アル
キルアミドである。
アミノ酸、イミノ酸並びにアザアミノ酸を含有すること
ができる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、
アザアミノ酸及びジペプチドがエステル又はアミドとし
て存在することができ、たとえばメチルエステル、エチ
ルアミド、セミカルバジド、ω- アミノ -Ｃ4-Ｃ8 アル
キルアミドである。
【００２４】アミノ酸、イミノ酸およびジペプチドの官
能基は保護されて存在することができる。適する保護
基、たとえばウレタン保護基、カルボキシル保護基及び
側鎖保護基は、フブブーフ、コンタクテ（メルク社）１
９７９年、Ｎｏ．３、第１４〜２３頁に記載されてい
る。特に次のものが挙げられる：Ａｌｏｃ，Ｐｙｏｃ，
Ｆｍｏｃ，Ｔｃｂｏｃ，Ｚ，Ｂｏｃ，Ｄｄｚ，Ｂｐｏ
ｃ，Ａｄｏｃ，Ｍｓｃ，Ｍｏｃ，Ｚ（ＮＯ２），Ｚ（Ｈ
ａｌｎ），Ｂｏｂｚ，Ｉｂｏｃ，Ａｄｐｏｃ，Ｍｂｏ
ｃ，Ａｃｍ， -ブチル，ＯＢｚｌ，ＯＮｂｚｌ，ＯＭｂ
ｚｌ，Ｂｚｌ，Ｍｏｂ，Ｐｉｃ，Ｔｒｔ．式Ｉなる化合
物の塩とは、特に薬学的に使用可能な又は非- 毒性塩の
ことである。
能基は保護されて存在することができる。適する保護
基、たとえばウレタン保護基、カルボキシル保護基及び
側鎖保護基は、フブブーフ、コンタクテ（メルク社）１
９７９年、Ｎｏ．３、第１４〜２３頁に記載されてい
る。特に次のものが挙げられる：Ａｌｏｃ，Ｐｙｏｃ，
Ｆｍｏｃ，Ｔｃｂｏｃ，Ｚ，Ｂｏｃ，Ｄｄｚ，Ｂｐｏ
ｃ，Ａｄｏｃ，Ｍｓｃ，Ｍｏｃ，Ｚ（ＮＯ２），Ｚ（Ｈ
ａｌｎ），Ｂｏｂｚ，Ｉｂｏｃ，Ａｄｐｏｃ，Ｍｂｏ
ｃ，Ａｃｍ， -ブチル，ＯＢｚｌ，ＯＮｂｚｌ，ＯＭｂ
ｚｌ，Ｂｚｌ，Ｍｏｂ，Ｐｉｃ，Ｔｒｔ．式Ｉなる化合
物の塩とは、特に薬学的に使用可能な又は非- 毒性塩の
ことである。
【００２５】この様な塩を、酸性基、たとえばカルボキ
シを含有する式Ｉなる化合物からアルカリ- 又はアルカ
リ土類- 金属、たとえばＮａ，Ｋ，Ｍｇ及びＣａによっ
て、並びに生理学的に相容な有機アミン、たとえばトリ
エチルアミン及びトリス-(２- ヒドロキシ- エチル)-ア
ミンによって形成する。
シを含有する式Ｉなる化合物からアルカリ- 又はアルカ
リ土類- 金属、たとえばＮａ，Ｋ，Ｍｇ及びＣａによっ
て、並びに生理学的に相容な有機アミン、たとえばトリ
エチルアミン及びトリス-(２- ヒドロキシ- エチル)-ア
ミンによって形成する。
【００２６】塩基性基、たとえばアミノ基又はグアニジ
ノ基を含有する式Ｉなる化合物は、無機酸、たとえば塩
酸、硫酸又はリン酸で及び有機- カルボン酸又は -スル
ホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン
酸、フマール酸、酒石酸及びｐ- トルオールスルホン酸
を用いて形成される。
ノ基を含有する式Ｉなる化合物は、無機酸、たとえば塩
酸、硫酸又はリン酸で及び有機- カルボン酸又は -スル
ホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン
酸、フマール酸、酒石酸及びｐ- トルオールスルホン酸
を用いて形成される。
【００２７】次の式Ｉの化合物が好ましい：Ｒ1 は -Ｃ
Ｈ2-Ｃ6 Ｈ4-Ｃ（ＮＨ)-ＮＨ2 又は -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-Ｃ
Ｈ2-ＮＨ2 、Ｒ2 はＨ又はＣＨ3 、Ｙは -ＣＨ2-ＣＯ-
、Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、但しＮＨ- Ｒ5
はα- アミノ酸残基、好ましくはバリン- 又はフエニル
グリシン- 残基を示す。
Ｈ2-Ｃ6 Ｈ4-Ｃ（ＮＨ)-ＮＨ2 又は -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-Ｃ
Ｈ2-ＮＨ2 、Ｒ2 はＨ又はＣＨ3 、Ｙは -ＣＨ2-ＣＯ-
、Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、但しＮＨ- Ｒ5
はα- アミノ酸残基、好ましくはバリン- 又はフエニル
グリシン- 残基を示す。
【００２８】式Ｉなる化合物を、たとえば式ＩＩＩａ，
ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃなる化合物と式ＩＶなる化合物
ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃなる化合物と式ＩＶなる化合物
【００２９】
【化１１】
【００３０】（式中Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4,Ｘ1 及びｍは上述
の意味を有する。）とをフラグメント縮合して、製造す
る。Ｒ1 及びＲ4 に於けるアミノ基は、縮合の間可逆的
な保護基によって保護されねばならない。式ＩＶなる化
合物中のカルボキシル基も、ベンジル又はｔ- ブチルエ
ステルとして縮合の間に存在しなければならない。産生
すべきアミノ基がまだニトロ- 又はシアノ基として存在
し、カップリング後初めて水素添加によって形成される
場合、アミノ基- 保護は不必要である。カップリングの
後、存在する保護基を適当に離脱する。ＮＯ2-基（グア
ニジノ保護）、ベンジルオキシ- カルボニル基及びベン
ジルエステルを酸性で水素添加する。ｔ- ブチルタイプ
の保護基を酸性で分離する。９- フルオニルメチルオキ
シカルボニル基を、第二アミンによって除去する。式Ｉ
ＩＩａ／ＩＩＩｃの化合物と式ＩＶの化合物とのカップ
リングのために、ペプチド化学の縮合方法を使用する。
の意味を有する。）とをフラグメント縮合して、製造す
る。Ｒ1 及びＲ4 に於けるアミノ基は、縮合の間可逆的
な保護基によって保護されねばならない。式ＩＶなる化
合物中のカルボキシル基も、ベンジル又はｔ- ブチルエ
ステルとして縮合の間に存在しなければならない。産生
すべきアミノ基がまだニトロ- 又はシアノ基として存在
し、カップリング後初めて水素添加によって形成される
場合、アミノ基- 保護は不必要である。カップリングの
後、存在する保護基を適当に離脱する。ＮＯ2-基（グア
ニジノ保護）、ベンジルオキシ- カルボニル基及びベン
ジルエステルを酸性で水素添加する。ｔ- ブチルタイプ
の保護基を酸性で分離する。９- フルオニルメチルオキ
シカルボニル基を、第二アミンによって除去する。式Ｉ
ＩＩａ／ＩＩＩｃの化合物と式ＩＶの化合物とのカップ
リングのために、ペプチド化学の縮合方法を使用する。
【００３１】式Ｖａなるヒダントインは、一般式Ｖなる
アルコキシカルボニル- 又はアラルキルオキシカルボニ
ル- ペプチドの塩基性処理によって生じる（Ｊ．Ｓ．フ
ルトン(Fruton)及びＭ．ベルグマン(Bergmann)、J. Bio
l. Chem.１４５（１９４２）２５３−２６５；Ｃ．Ａ．
デッカー(Dekker)、Ｓ．Ｐ．タイラー(Taylor)、jr.及
びＪ．Ｓ．フルトン、J. Biol. Chem.１８０（１９４
９）１５５−１７３；Ｍ．Ｅ．コックス（Ｃｏｘ）、
Ｈ．Ｇ．ガーグ(Garg)、Ｊ．ホロウッド(Hollowood) 、
Ｊ．Ｍ．ヒューゴ(Hugo)、Ｐ．Ｍ．スコープス及びＧ．
Ｔ．ヤング、J. Chem. Soc. （１９６５）６８０６−６
８１３；Ｗ．ヴエルター(Voelter) 及びＡ．アルテンバ
ーグ(Altenburg) 、Liebigs Ann. Chem.（１９８３）１
６４１−１６５５；Ｂ．シュベンツエル(Schwenzer) 、
Ｅ．ウエバー(Weber) 及びＧ．ロス(Losse) 、J. Prak
t. Chem. ３２７（１９８５）４７９−４８６）：
アルコキシカルボニル- 又はアラルキルオキシカルボニ
ル- ペプチドの塩基性処理によって生じる（Ｊ．Ｓ．フ
ルトン(Fruton)及びＭ．ベルグマン(Bergmann)、J. Bio
l. Chem.１４５（１９４２）２５３−２６５；Ｃ．Ａ．
デッカー(Dekker)、Ｓ．Ｐ．タイラー(Taylor)、jr.及
びＪ．Ｓ．フルトン、J. Biol. Chem.１８０（１９４
９）１５５−１７３；Ｍ．Ｅ．コックス（Ｃｏｘ）、
Ｈ．Ｇ．ガーグ(Garg)、Ｊ．ホロウッド(Hollowood) 、
Ｊ．Ｍ．ヒューゴ(Hugo)、Ｐ．Ｍ．スコープス及びＧ．
Ｔ．ヤング、J. Chem. Soc. （１９６５）６８０６−６
８１３；Ｗ．ヴエルター(Voelter) 及びＡ．アルテンバ
ーグ(Altenburg) 、Liebigs Ann. Chem.（１９８３）１
６４１−１６５５；Ｂ．シュベンツエル(Schwenzer) 、
Ｅ．ウエバー(Weber) 及びＧ．ロス(Losse) 、J. Prak
t. Chem. ３２７（１９８５）４７９−４８６）：
【００３２】
【化１２】
【００３３】（式中Ｒ10はベンジル又はｔ- ブチル、Ｒ
11は任意のアミノ酸側鎖、及びＲ12はアミド、アミノ酸
- 又はペプチド- 残基を示す。）しかしこの際Ｎ- 末端
アミノ酸をラセミ化し、ヒダントインは、尿素誘導体中
で水素化する。
11は任意のアミノ酸側鎖、及びＲ12はアミド、アミノ酸
- 又はペプチド- 残基を示す。）しかしこの際Ｎ- 末端
アミノ酸をラセミ化し、ヒダントインは、尿素誘導体中
で水素化する。
【００３４】ＨＯＯＣ- ＣＨ（Ｒ11)-ＮＨ- ＣＯ- ＮＨ
- ＣＨ2-ＣＯ -Ｒ12 （Ｗ．ヴエルター及びＡ．アルテンバーグ、Liebigs An
n. Chem.（１９８３）１６４１−１６５５）。
- ＣＨ2-ＣＯ -Ｒ12 （Ｗ．ヴエルター及びＡ．アルテンバーグ、Liebigs An
n. Chem.（１９８３）１６４１−１６５５）。
【００３５】これに対して穏やかな方法は、式Ｖなる化
合物から中性条件下に還流下にテトラヒドロフラン中で
テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することに
よるヒダントインへ還化である（Ｊ．フレス(Pless) 、
J. Org. Chem. ３９（１９７４）２６４４−２６４
６）。
合物から中性条件下に還流下にテトラヒドロフラン中で
テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することに
よるヒダントインへ還化である（Ｊ．フレス(Pless) 、
J. Org. Chem. ３９（１９７４）２６４４−２６４
６）。
【００３６】穏やかな環化の他の可能性は、アセトニト
リル中でビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミ
ドでのＮ- 末端アミノ酸と次のグリシンとの間のペプチ
ド結合のトリメチルシリル化である（還流下に４時間）
（Ｊ．Ｓ．デービス(Davis)、Ｒ．Ｋ．メリット(Merrit
t) 及びＲ．Ｃ．トレッドゴールド(Treadgold) 、J.Che
m. Soc.バーキントランスＩ．（１９８２）２９３９−
２９４７）。
リル中でビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミ
ドでのＮ- 末端アミノ酸と次のグリシンとの間のペプチ
ド結合のトリメチルシリル化である（還流下に４時間）
（Ｊ．Ｓ．デービス(Davis)、Ｒ．Ｋ．メリット(Merrit
t) 及びＲ．Ｃ．トレッドゴールド(Treadgold) 、J.Che
m. Soc.バーキントランスＩ．（１９８２）２９３９−
２９４７）。
【００３７】先願のドイツ特許出願第４００９５０６．
１号明細書中に、式Ｖｂなるペプチドを、より一層長い
時間後単に室温で又はテトラヒドロフランと共に短時間
還流煮沸して、環化してヒダントイン- 誘導体となす。
１号明細書中に、式Ｖｂなるペプチドを、より一層長い
時間後単に室温で又はテトラヒドロフランと共に短時間
還流煮沸して、環化してヒダントイン- 誘導体となす。
【００３８】
【化１３】
【００３９】（式中Ｚはベンジルオキシカルボニル、Ｘ
はホルムアミジノ、ＷはＯｔＢｕ，ＯＢｚｌ，Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ)-ＮＨ- Ｒ5 を示し、可能なカルボキシル基
はエステル、好ましくはＯｔＢｕ又はＯＢｚｌとして存
在する。
はホルムアミジノ、ＷはＯｔＢｕ，ＯＢｚｌ，Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ)-ＮＨ- Ｒ5 を示し、可能なカルボキシル基
はエステル、好ましくはＯｔＢｕ又はＯＢｚｌとして存
在する。
【００４０】）式ＶＩなるアミノ酸、Ｎ- アルキルアミ
ノ酸又は好ましくはそのエステル（たとえばメチル- 、
エチル- 、ベンジル- 又はｔ- ブチルエステル）をイソ
シアナートアルカンカルボン酸エステルで縮合すること
によって、式ＶＩＩなる尿素誘導体が得られる。この誘
導体は、エステル官能基のけん化下に塩酸中で加熱して
環化し、式ＩＩＩａなるヒダントイン誘導体となす（ド
イツ特許出願第４００９５０６．１号明細書参照）。尿
素合成の間、グアニド基を保護基（たとえばＮＯ 2 又は
Ｍｔｒ）によってブロックすることができる。側鎖中の
可能なアミノ基を、尿素合成で保護された形で（たとえ
ばＢｏｃ- 又はＺ- 誘導体として）又は更にＮＯ2 又は
シアノ官能基として存在しなければならない。これらの
基は後に還元してアミノ基へ又はシアノ基の場合ホルム
アミジノ基にも変わる。たとえば
ノ酸又は好ましくはそのエステル（たとえばメチル- 、
エチル- 、ベンジル- 又はｔ- ブチルエステル）をイソ
シアナートアルカンカルボン酸エステルで縮合すること
によって、式ＶＩＩなる尿素誘導体が得られる。この誘
導体は、エステル官能基のけん化下に塩酸中で加熱して
環化し、式ＩＩＩａなるヒダントイン誘導体となす（ド
イツ特許出願第４００９５０６．１号明細書参照）。尿
素合成の間、グアニド基を保護基（たとえばＮＯ 2 又は
Ｍｔｒ）によってブロックすることができる。側鎖中の
可能なアミノ基を、尿素合成で保護された形で（たとえ
ばＢｏｃ- 又はＺ- 誘導体として）又は更にＮＯ2 又は
シアノ官能基として存在しなければならない。これらの
基は後に還元してアミノ基へ又はシアノ基の場合ホルム
アミジノ基にも変わる。たとえば
【００４１】
【化１４】
【００４２】イソシアナートアルカンカルボン酸エステ
ルの代りにアミノ- 安息香酸エステルのイソシアナート
を使用する場合も同様に、式ＩＩＩｂなる化合物が得ら
れる。
ルの代りにアミノ- 安息香酸エステルのイソシアナート
を使用する場合も同様に、式ＩＩＩｂなる化合物が得ら
れる。
【００４３】式ＩＩＩａなるヒダントインへの他の可能
性は、式ＶＩＩＩなるヒダントインである。これはイミ
ド窒素がハロゲンアルカンカルボン酸又はそのエステル
（たとえばアラルキルエステルのアルキル）でアルキル
化され、ＣＨ2-官能基が適当なアルデヒドで縮合されて
いてよい（グレナッハ- 及びランドオルト、Helv.Chim.
Acta １０（１９２７）８０８）。縮合生成物の水素
添加によって、本発明による式ＩＩＩａなる縮合生成物
となす。水素添加を式ＩＶなる化合物との縮合後初めて
実施する場合、アミノ基の保護を除く。
性は、式ＶＩＩＩなるヒダントインである。これはイミ
ド窒素がハロゲンアルカンカルボン酸又はそのエステル
（たとえばアラルキルエステルのアルキル）でアルキル
化され、ＣＨ2-官能基が適当なアルデヒドで縮合されて
いてよい（グレナッハ- 及びランドオルト、Helv.Chim.
Acta １０（１９２７）８０８）。縮合生成物の水素
添加によって、本発明による式ＩＩＩａなる縮合生成物
となす。水素添加を式ＩＶなる化合物との縮合後初めて
実施する場合、アミノ基の保護を除く。
【００４４】
【化１５】
【００４５】Ｒ2 ＝アルキルの式ＩＩＩａなるヒダント
インを、次の方法でも製造することができる：非置換の
ヒダントイン- 骨格は、先ずハロゲンアルカンカルボン
酸又はそのエステルによってイミノ窒素がアルキル化さ
れる。Ｒ1 を導入するために、得られたヒダントインを
適するアルデヒドで縮合する。その後場合によりアルキ
ルハロゲニドで第二窒素をアルキル化し（Ｄ．Ａ．ハー
ン(Hahn)及びＪ．エバンス(Evans) 、J. Amer. Chem. S
oc. ５０（１９２８）８０６−８１８）、場合により式
ＩＶなる化合物と縮合後初めて二重結合及び可能なニト
ロ基又はシアノ基を一工程で水素添加する。縮合にあた
り、残基
インを、次の方法でも製造することができる：非置換の
ヒダントイン- 骨格は、先ずハロゲンアルカンカルボン
酸又はそのエステルによってイミノ窒素がアルキル化さ
れる。Ｒ1 を導入するために、得られたヒダントインを
適するアルデヒドで縮合する。その後場合によりアルキ
ルハロゲニドで第二窒素をアルキル化し（Ｄ．Ａ．ハー
ン(Hahn)及びＪ．エバンス(Evans) 、J. Amer. Chem. S
oc. ５０（１９２８）８０６−８１８）、場合により式
ＩＶなる化合物と縮合後初めて二重結合及び可能なニト
ロ基又はシアノ基を一工程で水素添加する。縮合にあた
り、残基
【００４６】
【化１６】
【００４７】を導入する場合、水素添加することなく、
残基Ｘ2 を残基Ｘ1 に変え、一般式ＩＩＩｃの化合物と
なすことができる。アミノ官能基のグアニル化を、次の
試剤で実施することができる： １．Ｏ- メチルイソチオ尿素（Ｓ．ヴアイス(Weiss) 及
びＨ．クロマー(Krommer) 、化学新聞９８（１９７４）
６１７−６１８）、 ２．Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボルン(Borne)
、Ｍ．Ｌ．ホレスター(Forrester) 及びＩ．Ｗ．ウオ
ーター(Waters)、J. Med. Chem. ２０（１９７７）７７
１−７７６）、 ３．ニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナ
ー(Hafner)及びＲ．Ｅ．エバンス(Evans) 、J. Org. Ch
em. ２４（１９５９）１１５７）、 ４．ホルムアミジンスルホン酸（Ｋ．キム(Kim) 、Ｙ．
-Ｔ．リン(Lin) 及びＨ．Ｓ．モシエー(Mosher)、Tetr
ah. Lett. ２９（１９８８）３１８３−３１８６）、 ５．３，５- ジメチル -１- ピラゾリル- ホルムアミジ
ニウム- ニトラート（Ｆ．Ｌ．スコット(Scott) 、Ｄ．
Ｇ．オドノバン(O'Donovan) 及びＪ．ライリー(Reill
y)、J. Amer. Chem. Soc. ７５（１９５３）４０５３−
４０５４）。
残基Ｘ2 を残基Ｘ1 に変え、一般式ＩＩＩｃの化合物と
なすことができる。アミノ官能基のグアニル化を、次の
試剤で実施することができる： １．Ｏ- メチルイソチオ尿素（Ｓ．ヴアイス(Weiss) 及
びＨ．クロマー(Krommer) 、化学新聞９８（１９７４）
６１７−６１８）、 ２．Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボルン(Borne)
、Ｍ．Ｌ．ホレスター(Forrester) 及びＩ．Ｗ．ウオ
ーター(Waters)、J. Med. Chem. ２０（１９７７）７７
１−７７６）、 ３．ニトロ -Ｓ- メチルイソチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナ
ー(Hafner)及びＲ．Ｅ．エバンス(Evans) 、J. Org. Ch
em. ２４（１９５９）１１５７）、 ４．ホルムアミジンスルホン酸（Ｋ．キム(Kim) 、Ｙ．
-Ｔ．リン(Lin) 及びＨ．Ｓ．モシエー(Mosher)、Tetr
ah. Lett. ２９（１９８８）３１８３−３１８６）、 ５．３，５- ジメチル -１- ピラゾリル- ホルムアミジ
ニウム- ニトラート（Ｆ．Ｌ．スコット(Scott) 、Ｄ．
Ｇ．オドノバン(O'Donovan) 及びＪ．ライリー(Reill
y)、J. Amer. Chem. Soc. ７５（１９５３）４０５３−
４０５４）。
【００４８】対応するシアノ- 化合物からホルムアミジ
ンの製造を、酸性無水媒体（たとえばジオキサン、エタ
ノール又はメタノール）中にメタノール又はエタノール
の付加によって、次いでエタノール又はイソプロパノー
ル中でアンモニアで処理して製造することができる
（Ｇ．ワグナー(Wagner)、Ｐ．リヒター(Richter) 及び
Ch. Garbe, Pharmazie ２９（１９７４）１２−５
５）。ホルムアミジンを製造する他の方法は、Ｈ2 Ｓを
シアノ基に付加し、生じるチオアミドをメチル化し、次
いでアンモニアと反応させる（東ドイツ特許第２３５８
６６号明細書）。
ンの製造を、酸性無水媒体（たとえばジオキサン、エタ
ノール又はメタノール）中にメタノール又はエタノール
の付加によって、次いでエタノール又はイソプロパノー
ル中でアンモニアで処理して製造することができる
（Ｇ．ワグナー(Wagner)、Ｐ．リヒター(Richter) 及び
Ch. Garbe, Pharmazie ２９（１９７４）１２−５
５）。ホルムアミジンを製造する他の方法は、Ｈ2 Ｓを
シアノ基に付加し、生じるチオアミドをメチル化し、次
いでアンモニアと反応させる（東ドイツ特許第２３５８
６６号明細書）。
【００４９】式ＩＶなる出発ペプチドを、一般にＣ- 末
端の端から段階的に構成する。ペプチド結合を、ペプチ
ド化学の公知のカップリング法で実施することができ
る。一般式Ｉなる化合物及びその生理学的に相容な塩
を、薬剤として単独で、相互に混合して又は薬学的調製
物の形で投与することができ、これは腸管又は腸管外適
用を可能し、有効成分として一般式Ｉなる化合物又はそ
の塩の少なくとも１個の有効薬用量を通常の薬学的に申
し分のない担体- 及び添加物質と共に含有する。調製物
は、一般に治療上有効な化合物約０．５〜９０重量％を
含有する。
端の端から段階的に構成する。ペプチド結合を、ペプチ
ド化学の公知のカップリング法で実施することができ
る。一般式Ｉなる化合物及びその生理学的に相容な塩
を、薬剤として単独で、相互に混合して又は薬学的調製
物の形で投与することができ、これは腸管又は腸管外適
用を可能し、有効成分として一般式Ｉなる化合物又はそ
の塩の少なくとも１個の有効薬用量を通常の薬学的に申
し分のない担体- 及び添加物質と共に含有する。調製物
は、一般に治療上有効な化合物約０．５〜９０重量％を
含有する。
【００５０】薬剤を、経口、たとえば丸剤、錠剤、ラッ
ク錠剤、糖衣丸、顆粒、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、
溶液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾー
ル混合物の形で投与する。しかし投与を、直腸、たとえ
ば坐剤の形で又は腸管外、たとえば注射溶液又はマイク
ロカプセルの形で、経皮的、たとえば軟膏又はチンキの
形で、又は鼻腔内、たとえば鼻腔スプレーの形で行うこ
ともできる。
ク錠剤、糖衣丸、顆粒、硬- 及び軟ゼラチンカプセル、
溶液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾー
ル混合物の形で投与する。しかし投与を、直腸、たとえ
ば坐剤の形で又は腸管外、たとえば注射溶液又はマイク
ロカプセルの形で、経皮的、たとえば軟膏又はチンキの
形で、又は鼻腔内、たとえば鼻腔スプレーの形で行うこ
ともできる。
【００５１】薬学的調製物の製造は、公知の方法で行わ
れ、この際薬学的に不活性な無機又は有機担体物質を使
用する。丸剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの
製造に対して、たとえば乳糖、トウモロコシでんぷん又
はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を
使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に
対する担体物質は、たとえば脂肪、ワックス、半固形及
び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶液及
びシロップの製造に対する担体物質としてたとえば水、
サッカロース、転化糖、グルコース、ポリオール等々に
適する。注射溶液の製造用担体として、水、アルコー
ル、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適する。マ
イクロカプセル又はインプラントに対する担体物質とし
て、グリコール酸及び乳酸から成る共重合体が適する。
れ、この際薬学的に不活性な無機又は有機担体物質を使
用する。丸剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの
製造に対して、たとえば乳糖、トウモロコシでんぷん又
はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を
使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に
対する担体物質は、たとえば脂肪、ワックス、半固形及
び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶液及
びシロップの製造に対する担体物質としてたとえば水、
サッカロース、転化糖、グルコース、ポリオール等々に
適する。注射溶液の製造用担体として、水、アルコー
ル、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適する。マ
イクロカプセル又はインプラントに対する担体物質とし
て、グリコール酸及び乳酸から成る共重合体が適する。
【００５２】薬学的調製物は、有効- 及び担体- 物質と
共に更に添加物、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、
結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味
剤、着色剤、風味剤又は芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝
物質、更に溶剤又は溶解媒体又はデポ- 硬化を得るため
の剤、並びに浸透圧を変化させるための剤、被覆剤又は
酸化防止剤を含有することができる。一般式Ｉなる化合
物又はその生理学的に相容な塩２又は数種及び更に他の
治療上有効な物質１又は数種を含有することもできる。
共に更に添加物、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、
結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味
剤、着色剤、風味剤又は芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝
物質、更に溶剤又は溶解媒体又はデポ- 硬化を得るため
の剤、並びに浸透圧を変化させるための剤、被覆剤又は
酸化防止剤を含有することができる。一般式Ｉなる化合
物又はその生理学的に相容な塩２又は数種及び更に他の
治療上有効な物質１又は数種を含有することもできる。
【００５３】この様な他の治療上有効な物質は、たとえ
ば輸血に必要な剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチ
ン、ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエ
ステル、ピリジルカルビノール、ベンシクラン、シンナ
リジン、ナフチドフリル、ラウバシン及びビンカミン；
筋変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチル
ジゴキシン、メチルジゴキシン及びランタノ- グリコシ
ド；冠状動脈拡張薬、たとえばカルボクロメン；ジピリ
ダモール、ニフエジピン及びパーヘキシリン；坑狭心症
薬、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルビ
ットモノニトラート、グリセロールニトラート、モルシ
ドミン及びフエラパミニ；β- 遮断剤、たとえばプロプ
ラノロール、オキシプレノロール、アテノロール、メト
プロロール及びペンブトロールである。更に他の脳代謝
賦活有効物質、たとえばピラセタム、又はＺＮＳ- 活性
物質、たとえばピルリンドール、スルピリド等々と組合
せる。
ば輸血に必要な剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチ
ン、ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエ
ステル、ピリジルカルビノール、ベンシクラン、シンナ
リジン、ナフチドフリル、ラウバシン及びビンカミン；
筋変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチル
ジゴキシン、メチルジゴキシン及びランタノ- グリコシ
ド；冠状動脈拡張薬、たとえばカルボクロメン；ジピリ
ダモール、ニフエジピン及びパーヘキシリン；坑狭心症
薬、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルビ
ットモノニトラート、グリセロールニトラート、モルシ
ドミン及びフエラパミニ；β- 遮断剤、たとえばプロプ
ラノロール、オキシプレノロール、アテノロール、メト
プロロール及びペンブトロールである。更に他の脳代謝
賦活有効物質、たとえばピラセタム、又はＺＮＳ- 活性
物質、たとえばピルリンドール、スルピリド等々と組合
せる。
【００５４】薬用量は、広い範囲内を変化することがで
き、夫々個々の場合、個体の状態に適合させねばならな
い。一般に経口投与の場合有効な結果を得るために約
０．１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．３〜０．５ｍｇ
／ｋｇ体重の一日薬用量が測定され、静脈投与の場合一
日薬用量は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬
用量は、通常特に比較的多くの量の投与の場合、数回、
たとえば２，３又は４回投与に分ける。場合により個体
の性質に応じて、必要ならば記載の一日薬用量から上方
へ又は下方へ変化することもできる。薬学的調製物は、
一般に一般式Ｉなる有効物質又はその生理学的に相容な
塩を薬用量につき０．２〜５０ｍｇ、好ましくは０．５
〜１０ｍｇを含有する。
き、夫々個々の場合、個体の状態に適合させねばならな
い。一般に経口投与の場合有効な結果を得るために約
０．１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．３〜０．５ｍｇ
／ｋｇ体重の一日薬用量が測定され、静脈投与の場合一
日薬用量は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬
用量は、通常特に比較的多くの量の投与の場合、数回、
たとえば２，３又は４回投与に分ける。場合により個体
の性質に応じて、必要ならば記載の一日薬用量から上方
へ又は下方へ変化することもできる。薬学的調製物は、
一般に一般式Ｉなる有効物質又はその生理学的に相容な
塩を薬用量につき０．２〜５０ｍｇ、好ましくは０．５
〜１０ｍｇを含有する。
【００５５】本発明による化合物は、細胞- 細胞- 付着
を阻止する能力を有し、これがＡｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ
- 含有グリコプロテインといわゆるインテグリンとの相
互作用を呼ぶ。インテグリンはトランスメンブラングリ
コプロテイン、Ａｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有セルマト
リックス- グリコプロテインに関するレセプターである
（Ｅ．ルオスラーチ(Ruoslahti) 及びＭ．Ｄ．ピールシ
ャバッヒャー(Pierschbacher) 、サイエンス２３８（１
９８７）４９１−４９７；Ｄ．Ｒ．フィリップス、Ｉ．
Ｆ．チャロ(Charo) 、Ｌ．Ｖ．パリス(Parise)及びＬ．
Ａ．フッツゲラルド(Fifzgerald)、血液７１（１９８
８）８３１−８４３）。
を阻止する能力を有し、これがＡｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ
- 含有グリコプロテインといわゆるインテグリンとの相
互作用を呼ぶ。インテグリンはトランスメンブラングリ
コプロテイン、Ａｒｇ- Ｇｌｙ- Ａｓｐ- 含有セルマト
リックス- グリコプロテインに関するレセプターである
（Ｅ．ルオスラーチ(Ruoslahti) 及びＭ．Ｄ．ピールシ
ャバッヒャー(Pierschbacher) 、サイエンス２３８（１
９８７）４９１−４９７；Ｄ．Ｒ．フィリップス、Ｉ．
Ｆ．チャロ(Charo) 、Ｌ．Ｖ．パリス(Parise)及びＬ．
Ａ．フッツゲラルド(Fifzgerald)、血液７１（１９８
８）８３１−８４３）。
【００５６】本発明による、一般式Ｉなる新規ヒダント
イン- 誘導体は、血小板凝集、転移並びに骨表面での食
骨細胞結合を阻害する。したがって急性適用は、式Ｉな
るヒダントイン- 誘導体を、血栓症の危険及び心筋梗塞
での再閉塞の危険の際に、慢性適用は動脈硬化症及び血
栓症の予防の際に認められる。
イン- 誘導体は、血小板凝集、転移並びに骨表面での食
骨細胞結合を阻害する。したがって急性適用は、式Ｉな
るヒダントイン- 誘導体を、血栓症の危険及び心筋梗塞
での再閉塞の危険の際に、慢性適用は動脈硬化症及び血
栓症の予防の際に認められる。
【００５７】他の適用は、癌手術の間及び癌の予防にも
投与する。更に骨粗しょう症を、骨表面での食骨細胞結
合を阻止することによって回避することができる。これ
らの化合物は、特に血小板凝集及び血小板へのフィブリ
ノーゲンの付着に於けるその阻害作用を試べる。Ａｂｐ
又はトロンビンで活性化されたヒトの提供血液からの濾
過された血小板を使用する。
投与する。更に骨粗しょう症を、骨表面での食骨細胞結
合を阻止することによって回避することができる。これ
らの化合物は、特に血小板凝集及び血小板へのフィブリ
ノーゲンの付着に於けるその阻害作用を試べる。Ａｂｐ
又はトロンビンで活性化されたヒトの提供血液からの濾
過された血小板を使用する。
【００５８】
【実施例】すべての生成物を、質量スペクトル及びＮＭ
Ｒ- スペクトルによって同定する。
Ｒ- スペクトルによって同定する。
【００５９】〔例１〕 〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジン- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル -
Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン。 １ａ．４- ホルムアミジノ -Ｄ，Ｌ- フエニルアラニン
- メチルエステル- ジヒドロクロリド ４- ホルムアミジノ -Ｄ，Ｌ- フエニルアラニン- ジヒ
ドロクロリド１１ｇ（３９ｍｍｏｌ）を、メタノール１
１０ｍｌ中に懸濁する。−１０℃でチオニルクロリド
２．９ｍｌ（３９ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間室温で、
次いで４５分４５℃で撹拌する。
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル -
Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン。 １ａ．４- ホルムアミジノ -Ｄ，Ｌ- フエニルアラニン
- メチルエステル- ジヒドロクロリド ４- ホルムアミジノ -Ｄ，Ｌ- フエニルアラニン- ジヒ
ドロクロリド１１ｇ（３９ｍｍｏｌ）を、メタノール１
１０ｍｌ中に懸濁する。−１０℃でチオニルクロリド
２．９ｍｌ（３９ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間室温で、
次いで４５分４５℃で撹拌する。
【００６０】まだ全部が反応しないので、新たにチオニ
ルクロリド１ｍｌを−１０℃で滴下する。次いで２時間
４０℃で撹拌し、一週間室温で放置する。その後減圧で
蒸発し、残留物をジエチルエーテルと共に粉砕し、吸引
濾取する。 収量：１１．２７ｇ 不純物の分離のために、夫々物質の１／３を商品名セフ
アデックス(Sephadex)ＬＨ２０（２００×４ｃｍ）を介
して水中でクロマトグラフィー分離する。メチルエステ
ルを有する分画を、一緒にし、凍結乾燥する。 収量：１０．４７ｇ（９１％） 融点：１６６℃ １ｂ．Ｎ- 〔１- メトキシカルボニル -２-(Ｓ，Ｒ)-
（４- ホルムアミジノ- フエニル)-エチル〕、Ｎ'-エチ
ル- オキシカルボニルメチル- 尿素- ヒドロクロリド ジメチルホルムアミド２８ｍｌ中に４- ホルムアミジノ
-Ｄ，Ｌ- フエニルアラニン- メチルエステル- ジヒド
ロクロリド３．７３ｇ（１２．７４ｍｍｏｌ）を有する
溶液に、室温でＮ- エチルモルホリン１．４ｍｌ（１
２．７４ｍｍｏｌ）を加え、１５分以内にイソシアナー
ト酢酸エチルエステル１．４４ｍｌ（１２．７４ｍｍｏ
ｌ）を徐々に滴下する。１時間室温で撹拌し、蒸発す
る。油状残留物を、例１ａに於けると同様にクロマトグ
ラフィーで精製し、凍結乾燥する。収量３．８２ｇ（７
７％）無定形質。 １ｃ．〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- 酢
酸 Ｎ- 〔１- メトキシカルボニル -２-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホ
ルムアミジノ- フエニル)-エチル〕、Ｎ'-エチルオキシ
カルボニル- メチル- 尿素- ヒドロクロリド３．８ｇ
（９．８ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ ３５ｍｌ中で３
０分間還流煮沸する。溶液を減圧で蒸発し、残留物を水
２５０ｍｌ中に溶解する。飽和ＮａＨＣＯ 3-溶液で溶液
をｐＨ５に調整し、０℃に冷却する。沈殿を吸引濾取
し、Ｐ２０５を介して減圧で乾燥する。収量２．３３
ｇ、融点２８７℃（分解）。母液を蒸発し、水約２０ｍ
ｌを加える。
ルクロリド１ｍｌを−１０℃で滴下する。次いで２時間
４０℃で撹拌し、一週間室温で放置する。その後減圧で
蒸発し、残留物をジエチルエーテルと共に粉砕し、吸引
濾取する。 収量：１１．２７ｇ 不純物の分離のために、夫々物質の１／３を商品名セフ
アデックス(Sephadex)ＬＨ２０（２００×４ｃｍ）を介
して水中でクロマトグラフィー分離する。メチルエステ
ルを有する分画を、一緒にし、凍結乾燥する。 収量：１０．４７ｇ（９１％） 融点：１６６℃ １ｂ．Ｎ- 〔１- メトキシカルボニル -２-(Ｓ，Ｒ)-
（４- ホルムアミジノ- フエニル)-エチル〕、Ｎ'-エチ
ル- オキシカルボニルメチル- 尿素- ヒドロクロリド ジメチルホルムアミド２８ｍｌ中に４- ホルムアミジノ
-Ｄ，Ｌ- フエニルアラニン- メチルエステル- ジヒド
ロクロリド３．７３ｇ（１２．７４ｍｍｏｌ）を有する
溶液に、室温でＮ- エチルモルホリン１．４ｍｌ（１
２．７４ｍｍｏｌ）を加え、１５分以内にイソシアナー
ト酢酸エチルエステル１．４４ｍｌ（１２．７４ｍｍｏ
ｌ）を徐々に滴下する。１時間室温で撹拌し、蒸発す
る。油状残留物を、例１ａに於けると同様にクロマトグ
ラフィーで精製し、凍結乾燥する。収量３．８２ｇ（７
７％）無定形質。 １ｃ．〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- 酢
酸 Ｎ- 〔１- メトキシカルボニル -２-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホ
ルムアミジノ- フエニル)-エチル〕、Ｎ'-エチルオキシ
カルボニル- メチル- 尿素- ヒドロクロリド３．８ｇ
（９．８ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ ３５ｍｌ中で３
０分間還流煮沸する。溶液を減圧で蒸発し、残留物を水
２５０ｍｌ中に溶解する。飽和ＮａＨＣＯ 3-溶液で溶液
をｐＨ５に調整し、０℃に冷却する。沈殿を吸引濾取
し、Ｐ２０５を介して減圧で乾燥する。収量２．３３
ｇ、融点２８７℃（分解）。母液を蒸発し、水約２０ｍ
ｌを加える。
【００６１】析出する沈殿を吸引濾取し、上述の様に乾
燥する。 収量：０．２２ｇ 全収量：２．５５ｇ（８９％） １ｄ．〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- ア
セチル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に、〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４
- ホルムアミジノベンジル)-２，４- ジオキソイミダゾ
リジン -３- イル〕- 酢酸０．５ｇ、Ｈ- Ａｓｐ（Ｏｔ
Ｂｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ・ＨＣｌ ０．５８３ｇ及びＨ
ＯＢｔ２０７ｍｇを有する懸濁液に０℃でＤＣＣ３４０
ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、次
いで４時間室温で撹拌する。次いで混合物を一週間冷所
で放置し、沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発する。精製の
ために、物質をシリカゲルを介してメチレンクロリド／
メタノール／水／氷酢酸- 混合物、たとえば８：２：
０．２：０．２中でクロマトグラフィー分離する。 収量１．０３ｇ無定形質（酢酸をまだ含有する）。 １ｅ．〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン 〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル -
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ１．０３ｇを、ト
リフルオル酢酸９ｍｌ、水１ｍｌ及びジメルカプトエタ
ン１ｍｌを有する混合物中に溶解する。室温で１時間
後、エーテルを加え、析出する物質を吸引濾取する。物
質は著しく吸湿性である。精製のために、物質をセフア
デックスＬＨ２０で氷酢酸、ｎ- ブタノール及び水から
成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。純粋な物
質を有する分画を、蒸発する。残留物を水中に溶解し、
凍結乾燥する。 収量：４６１．７ｍｇ 〔α〕25 D ：−１４．９o （Ｃ＝１、酢酸中で）。
燥する。 収量：０．２２ｇ 全収量：２．５５ｇ（８９％） １ｄ．〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- ア
セチル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に、〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４
- ホルムアミジノベンジル)-２，４- ジオキソイミダゾ
リジン -３- イル〕- 酢酸０．５ｇ、Ｈ- Ａｓｐ（Ｏｔ
Ｂｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ・ＨＣｌ ０．５８３ｇ及びＨ
ＯＢｔ２０７ｍｇを有する懸濁液に０℃でＤＣＣ３４０
ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、次
いで４時間室温で撹拌する。次いで混合物を一週間冷所
で放置し、沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発する。精製の
ために、物質をシリカゲルを介してメチレンクロリド／
メタノール／水／氷酢酸- 混合物、たとえば８：２：
０．２：０．２中でクロマトグラフィー分離する。 収量１．０３ｇ無定形質（酢酸をまだ含有する）。 １ｅ．〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン 〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル -
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ１．０３ｇを、ト
リフルオル酢酸９ｍｌ、水１ｍｌ及びジメルカプトエタ
ン１ｍｌを有する混合物中に溶解する。室温で１時間
後、エーテルを加え、析出する物質を吸引濾取する。物
質は著しく吸湿性である。精製のために、物質をセフア
デックスＬＨ２０で氷酢酸、ｎ- ブタノール及び水から
成る混合物中でクロマトグラフィー分離する。純粋な物
質を有する分画を、蒸発する。残留物を水中に溶解し、
凍結乾燥する。 収量：４６１．７ｍｇ 〔α〕25 D ：−１４．９o （Ｃ＝１、酢酸中で）。
【００６２】〔例２〕 〔１- メチル -５-(Ｓ)-（３- グアニジノ- プロピル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチ
ル -Ｌ- アヌパルチル -Ｌ- バリン ２ａ．Ｎ- メチル -Ｌ- アルギニン- メチルエステル-
ジヒドロクロリド 無水メタノール５０ｍｌ中にＮ- メチルアルギニン１
５．０６ｇを有する懸濁液に、−１０℃でチオニルクロ
リド６．４ｍｌを滴下する。１７時間の反応時間後まだ
出発化合物が存在するので、別のチオニルクロリド９．
６ｍｌを少しづつ加え、４時間４０℃に加熱し、不溶性
物を吸引濾取し、濾液を蒸発する。油状残留物を、水中
に溶解し、不溶性物を濾過し、凍結乾燥する。 収量：１９．８ｇ無定形質。 ２ｂ．Ｎ- メチル、Ｎ- 〔１- メトキシカルボニル -２
-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-エチル〕、Ｎ'-エチ
ルオキシカルボニルメチル- 尿素ヒドロクロリド ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中にＮ- メチル -Ｌ- ア
ルギニン- メチルエステル- ヒドロクロリド２．４ｇ
（１０ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、室温でＮ-エチル
モルホリン１．３ｍｌを加え、直ちにイソシアナート酢
酸エチルエステル１．１３ｍｌを滴下する。５−１５分
後、すべてが溶解する。約２時間後、混合物を高減圧で
蒸発する。残留物を水に溶解し、不溶性物を濾過する。
濾液をセフアデックスＬＨ２０（２００×４ｃｍ）を介
して水でクロマトグラフィー分離し、純粋な分画を凍結
乾燥する。 収量：２．８ｇ無定形、吸湿性物質。 ２ｃ．〔１- メチル -５-(Ｓ)-（３- グアニジノン- プ
ロピル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕
- 酢酸- ヒドロクロリド 上記得られたＮ- メチル、Ｎ- 〔１- メトキシカルボニ
ル -２-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-エチル〕、
Ｎ'-エチルオキシカルボニル- メチル- 尿素- ヒドロク
ロリド２．８ｇを、６Ｎ ＨＣｌ ３０ｍｌ中に３０分
還流煮沸する。その後高減圧で蒸発し、残留物を水中に
溶解し、凍結乾燥する。 収量 ２．３ｇ 物質を、精製するためにセフアデックスＬＨ２０（２０
０×４ｃｍ）で水を用いてクロマトグラフィー分離す
る。 収量：純粋な粘性、無定形質：１．５ｇ、 ２ｄ．〔１- メチル -５-(Ｓ)-（３- グアニジノ- プロ
ピル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕-
アセチル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に〔１- メチル -５-
(Ｓ)-（３- グアニジノ-プロピル)-２，４- ジオキソイ
ミダゾリジン -３- イル〕- 酢酸ヒドロクロリド５１
９．５ｍｇ、ＨＣｌ・Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ-
ＯｔＢｕ１２９ｍｇ及びＨＯＢｔ２５８ｍｇを有する溶
液に、０℃でＮ- エチルモルホリン０．２５ｍｌ及びＤ
ＣＣ４２０ｍｇを加える。１時間０℃で、次いで３時間
撹拌し、一晩室温で放置し、別の日に尿素を吸引濾取す
る。濾液を蒸発する。残留物を、シリカゲルでメチレン
クロリド／メタノール／氷酢酸／水- 混合物によってク
ロマトグラフィー分離する。純粋な分画を一緒にして、
蒸発する。 収量：極めて吸湿性物質６００ｍｇ ２ｅ．〔１- メチル -５-(Ｓ)-（３- グアニジノ- プロ
ピル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕-
アセチル- Ａｓｐ- Ｖａｌ- ＯＨ 〔１- メチル -５-(Ｓ)-（３- グアニジノ- プロピル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチ
ル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ６００ｍｇ
を、９０％トリフルオル酢酸６ｍｌ中に溶解する。１時
間室温で放置し、次いで蒸発する。残留物を水中に溶解
し、凍結乾燥する。 収量：約５００ｍｇ粘性、吸湿性物質、 〔α〕23 D ＝−２４o （Ｃ＝１、水中） 〔例３〕 〔５-(Ｓ)-（４- アミノ- ブチル)-２，４- ジオキソイ
ミダゾリジン -３- イル〕- アセチル- Ａｓｐ- Ｖａｌ
- ＯＨ ３ａ．Ｎ- 〔１- メトキシカルボニル -２-(４- ベンジ
ルオキシカルボキシアミドブチル)-エチル〕、Ｎ'-エチ
ルオキシカルボニルメチル- 尿素 ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中にＨ- Ｌｙｓ（Ｚ)-Ｏ
Ｍｅ・ＨＣｌ ６．６１ｇ（２０ｍｍｏｌ）を含有する
溶液に、Ｎ- エチルモルホリン２．６ｍｌを加え、直ち
にイソシアナート酢酸エチルエステル２．２６ｍｌを滴
下する。その際溶液を約４０℃に加熱する。約２時間
後、混合物を高減圧下で蒸発する。残留物を酢酸エステ
ルと水に分ける。酢酸エステル相を、相互に飽和ＮａＨ
ＣＯ3-溶液、ＫＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液及び水で振
出し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介して乾燥し、蒸発する。残留物
を石油エーテルで粉砕し、吸引濾取し、乾燥する。 収量：７．４４ｇ 融点：９２−９４℃ ３ｂ．〔５-(Ｓ)-（４- アミノ- ブチル)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル〕- 酢酸- ヒドロクロリ
ド Ｎ- 〔１- メトキシカルボニル -２-(４- ベンジルオキ
シカルボキシアミドブチル)-エチル〕、Ｎ'-エチルオキ
シカルボニルメチル- 尿素７．２ｇを、６ＮＨＣｌ ６
３ｍｌ中に３０分還流加熱する。その後高減圧で蒸発
し、残留物を水中に溶解する。不溶物から濾過し、濾液
を凍結乾燥する。 収量 ４．５８ｇ無定形吸湿性物質 ３ｃ．〔５-(Ｓ)-（４-t.-ブチルカルボキシアミド- ブ
チル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕-
酢酸 水１０ｍｌ及びジオキサン２０ｍｌから成る混合物中に
〔５-(Ｓ)-（４- アミノ- ブチル)-２，４- ジオキソイ
ミダゾリジン -３- イル〕- 酢酸- ヒドロクロリド２．
３６ｇ及びＮａＨＣＯ3 ２．６ｇを有する溶液に、室温
でジ -ｔ- ブチルジカルボナート２．５ｇを加える。混
合物を一晩放置する。ほとんど反応が生じないので、ｐ
Ｈ−コントロール下に０．１Ｎ ＮａＯＨを加え、ｐＨ
８となす。溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ６に調整し、蒸発す
る。残留物を酢酸エステルとＫＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩
衝液に分配する。酢酸エステル相をＮａ2 ＳＯ4 を介し
て乾燥し、蒸発する。 収量：２．９２ｇ油状物質 ３ｄ．〔５-(Ｓ)-（４-t.-ブチルオキシカルボキシアミ
ド- ブチル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イ
ル〕- アセチル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ-ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に〔５-(Ｓ)-（４-t.-ブ
チルオキシカルボキシアミド- ブチル)-２，４- ジオキ
ソイミダゾリジン -３- イル〕- 酢酸８２０ｍｇ、ＨＣ
ｌ・Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ９４８ｍ
ｇ及びＨＯＢｔ３３６ｍｇを有する溶液に、０℃でＮ-
エチルモルホリン０．３２５ｍｌ及びＤＣＣ５４８ｍｇ
を加える。１時間０℃で、次いで３時間室温で撹拌し、
一晩室温で放置し、別の日に沈殿を吸引濾取し、濾液を
蒸発する。残留物を、酢酸エステルと水に分配する。次
いで酢酸エステル相を相互に飽和ＮａＨＣＯ3-溶液、Ｋ
ＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液、飽和されたＮａＨＣＯ3-
溶液及び水で振出し、Ｎａ 2 ＳＯ4 を介して乾燥し、蒸
発する。 収量：１．８２ｇ油状物質 ３ｅ．〔５-(Ｓ)-（４- アミノ- ブチル)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル- Ａｓｐ-
Ｖａｌ- ＯＨ 〔５-(Ｓ)-（４-t.-ブチルオキシカルボキシアミド- ブ
チル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕-
アセチル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ１．８
２ｇを、９０％トリフルオロ酢酸１８ｍｌ中に溶解す
る。１時間室温で放置し、減圧で蒸発する。残留物を水
中に溶解する。不溶性物を濾過し、濾液を凍結乾燥す
る。 収量 １．８ｇ 精製のために、物質をセフアデックスＬＨ２０でｎ- ブ
タノール／水／酢酸-混合物でクロマトグラフィー分離
する。純粋な分画を一緒にし、蒸発し、残留物を水中に
溶解し、凍結乾燥する。 収量：０．７８ｇ 〔α〕23 D ＝−５８．８o （Ｃ＝１、水中で） 〔例４〕 〔５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキ
ソイミダゾリジン -３-イル〕- アセチル -β- アラニ
ン ４ａ．〔５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４-
ジオキソイミダゾリジン-３- イル〕- アセチル -β-
アラニン- ｔ．ブチルエステル ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中にＨＣｌ・Ｈ -β- Ａ
ｌａ- ＯｔＢｕ０．７３ｇ、〔５-(Ｓ)-（３- グアニジ
ノプロピル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン-３- イ
ル〕- 酢酸１．０３ｇ及びＨＯＢｔ０．５４Ｇを有する
懸濁液に、０℃でＤＣＣ０．８８ｇを加える。１時間０
℃で、次いで３時間室温で撹拌する。次いで一晩室温で
放置し、不溶性物を吸引濾取する。濾液を蒸発し、残留
物をセフアデックスＬＨ２０を介して氷酢酸、ブタノー
ル及び水から成る混合物中でクロマトグラフィー分離す
る。純粋な物質を有する分画を蒸発し、水中に溶解し、
凍結乾燥する。 収量：１．３１８ｇ無定形質 ４ｂ．〔５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４-
ジオキソイミダゾリジン- ３- イル〕- アセチル -β-
アラニン 〔５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキ
ソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル -β- アラニ
ン- ｔ．- ブチルエステル１．３ｇを、９０％水性トリ
フルオル酢酸１５ｍｌ中に溶解する。１時間室温で放置
し、蒸発する。残留物を水中に溶解し、３回ジエチルエ
ーテルで振出する。水性溶液を不溶性物から濾過し、凍
結乾燥する。 収量 １．１６ｇ、 〔α〕22 D ＝０．１（Ｃ＝１、水中で） 〔例５〕 〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル -
Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン ５ａ．〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- ア
セチル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- Ｏ
ｔＢｕ 例１ｄと同様に、〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ
- ベンジル)-２，４-ジオキソイミダゾリジン -３- イ
ル〕- 酢酸５３８ｍｇ及びＨＣｌ・Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- ＯｔＢｕ７１４ｍｇとＨＯ
Ｂｔ２３２ｍｇ及びＤＣＣ３７５ｍｇとを、ジメチルホ
ルムアミド５ｍｌ中で反応させる。 精製後の収量：１．０１ｇ無定形質 ５ｂ．〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン 〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル-
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- ＯｔＢｕ
１．０１ｇを、９０％トリフルオル酢酸６ｍｌ中に溶解
する。１時間室温で放置し、蒸発する。残留物を水中に
溶解し、不溶性物を濾過し、凍結乾燥する。 収量：８３２ｍｇ 〔α〕28 D ＝＋９．７o （Ｃ＝１、水中で） 〔例６〕 〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル -
β- アラニン ６ａ．〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- ア
セチル -β- アラニン- ＯｔＢｕ 例１ｄと同様に、〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ
- ベンジル)-２，４-ジオキソイミダゾリジン -３- イ
ル〕- 酢酸５００ｍｇ及びβ- アラニン- ＯｔＢｕ３１
２ｍｇとＨＯＢｔ２３２ｍｇ及びＤＣＣ３７５ｍｇとを
反応させる。 精製後の収量：５００ｍｇ ６ｂ．〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- ア
セチル -β- アラニン 〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル -
β- アラニン- ＯｔＢｕ５００ｍｇを、９０％トリフル
オル酢酸５ｍｌ中に溶解する。１時間室温で放置し、蒸
発する。残留物を水中に溶解し、不溶性物を濾過し、濾
液を凍結乾燥する。 収量：３８８ｍｇ 〔α〕28 D ＝０o （Ｃ＝１、水中で） 〔例７〕 （５-(Ｓ)-（４- アミノベンジル)-２，４- ジオキソイ
ミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル
-Ｌ- バリン ７ａ．Ｎ-(１- メトキシカルボニル- ２（Ｓ)-（４- ニ
トロフエニル)-エチル）、Ｎ'-エトキシカルボニルメチ
ル- 尿素 ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中でＨ- Ｐｈｅ-(４-
ＮＯ2)- ＯＭｅ・ＨＣｌ １２．５ｇ（４８ｍｍｏｌ）
及びイソシアナート酢酸エチルエステル６．２ｇ（４８
ｍｍｏｌ）に室温でＮ- エチルモルホリン６．１ｍｌ
（４８ｍｍｏｌ）を滴下する。４時間撹拌し、析出する
生成物を吸引濾取し、濾液を水で沈殿させ、更に沈殿し
た生成物を吸引濾取し、五酸化リンを介して乾燥する。 収量：１６．２ｇ（９５％） 融点：１８０−１８１℃ ７ｂ．（５-(Ｓ)-（４- ニトロベンジル)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸 Ｎ-(１- メトキシカルボニル- ２（Ｓ)-（４- ニトロフ
エニル)-エチル) 、Ｎ'-エトキシカルボニルメチル- 尿
素３．４５ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ ４
０ｍｌ及び酢酸２０ｍｌと共に３０分間還流加熱する。
冷却して晶出した生成物を吸引濾取し、乾燥する。 収量：２．５ｇ（８７％） 融点：２１１−２１３℃ ７ｃ．（５-(Ｓ)-（４- ニトロベンジル)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル- Ａｓｐ（Ｏ
ｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に（５-(Ｓ)-（４- ニト
ロベンジル)-２，４-ジオキソイミダゾリジン -３- イ
ル)-酢酸１５０ｍｇ、Ｈ- Ａｓｐ-(ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ-
Ａｓｐ-(ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ・ＨＣｌ １９０
ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ６８ｍｇ（０．５ｍ
ｍｏｌ）及びＮ- エチルモルホリン７１μｌ（０．５ｍ
ｍｏｌ）を有する懸濁液に、０℃でＤＣＣ１１５ｍｇ
（０．５５ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、次いで
４時間室温で、沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発し、メチ
レンクロリド中に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で、
次いで硫酸水素カリウム溶液で抽出する。有機相を蒸発
する。 収量：３００ｍｇ（まだ少量のジシクロヘキシル尿素を
含有する） 融点：９０℃ ７ｄ．（５-(Ｓ)-（４- ニトロベンジル)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ル -Ｌ- バリン ５-(Ｓ)-（４- ニトロベンジル)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン -３- イル)-アセチル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-
Ｖａｌ- ＯｔＢｕ２７０ｍｇ（０．４３６ｍｍｏｌ）
に、トリフルオル酢酸４．４ｍｌ及び水０．５ｍｌを加
える。１時間後、蒸発し、凍結乾燥する。 収量：２２０ｍｇ ７ｅ．（５-(Ｓ)-（４- アミノベンジル)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ルチル -Ｌ- バリン （５-(Ｓ)-（４- ニトロベンジル)-２，４- ジオキソイ
ミダゾリジン -３- キル)-アセチル -Ｌ- アスパル -Ｌ
- バリン２２０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を、メタノー
ル５０ｍｌ中に溶解する。１０％Ｐｄ１０ｍｇを炭素上
に加えた後、３時間室温で水素添加し、触媒を濾過し、
蒸発し、凍結乾燥する。 収量：１５０ｍｇ 不純物の分離のために、セフアデックスＬＨ２０を介し
てブタノール／酢酸／水でクロマトグラフィー分離す
る。 収量：７５ｍｇ 融点：１７５−１７８℃ 〔例８〕 （５-(Ｓ)-（４- グアニジノベンジル)-２，４- ジオキ
ソイミダゾリジン -３-イル)-アセチル -Ｌ- アスパル
チル -Ｌ- バリン ８ａ．Ｎ-(１- メトキシカルボニル- ２（Ｓ)-（４- ア
ミノフエニル)-エチル)、Ｎ'-エトキシカルボニルメチ
ル- 尿素 Ｎ-(１- メトキシカルボニル- ２（Ｓ)-（４- ニトロフ
エニル)-エチル) 、Ｎ'-エトキシカルボニルメチル- 尿
素７．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド
８０ｍｌ中に溶解し、１０％Ｐｄ１００ｍｇを炭素上に
加えた後、五時間室温で水素添加し、触媒を濾過し、蒸
発する。 収量：７．７ｇ（まだＤＭＦを含有する。） ８ｂ．（５-(Ｓ)-（４- アミノベンジル)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸- ヒドロクロリド Ｎ-(１- メトキシカルボニル- ２（Ｓ)-（４- アミノフ
エニル)-エチル) 、Ｎ'-エトキシカルボニル- 尿素１ｇ
（３．１ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ １０ｍｌ中で三
十分間還流加熱する。蒸発後、吸湿性樹脂１ｇが得られ
る。
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチ
ル -Ｌ- アヌパルチル -Ｌ- バリン ２ａ．Ｎ- メチル -Ｌ- アルギニン- メチルエステル-
ジヒドロクロリド 無水メタノール５０ｍｌ中にＮ- メチルアルギニン１
５．０６ｇを有する懸濁液に、−１０℃でチオニルクロ
リド６．４ｍｌを滴下する。１７時間の反応時間後まだ
出発化合物が存在するので、別のチオニルクロリド９．
６ｍｌを少しづつ加え、４時間４０℃に加熱し、不溶性
物を吸引濾取し、濾液を蒸発する。油状残留物を、水中
に溶解し、不溶性物を濾過し、凍結乾燥する。 収量：１９．８ｇ無定形質。 ２ｂ．Ｎ- メチル、Ｎ- 〔１- メトキシカルボニル -２
-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-エチル〕、Ｎ'-エチ
ルオキシカルボニルメチル- 尿素ヒドロクロリド ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中にＮ- メチル -Ｌ- ア
ルギニン- メチルエステル- ヒドロクロリド２．４ｇ
（１０ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、室温でＮ-エチル
モルホリン１．３ｍｌを加え、直ちにイソシアナート酢
酸エチルエステル１．１３ｍｌを滴下する。５−１５分
後、すべてが溶解する。約２時間後、混合物を高減圧で
蒸発する。残留物を水に溶解し、不溶性物を濾過する。
濾液をセフアデックスＬＨ２０（２００×４ｃｍ）を介
して水でクロマトグラフィー分離し、純粋な分画を凍結
乾燥する。 収量：２．８ｇ無定形、吸湿性物質。 ２ｃ．〔１- メチル -５-(Ｓ)-（３- グアニジノン- プ
ロピル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕
- 酢酸- ヒドロクロリド 上記得られたＮ- メチル、Ｎ- 〔１- メトキシカルボニ
ル -２-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-エチル〕、
Ｎ'-エチルオキシカルボニル- メチル- 尿素- ヒドロク
ロリド２．８ｇを、６Ｎ ＨＣｌ ３０ｍｌ中に３０分
還流煮沸する。その後高減圧で蒸発し、残留物を水中に
溶解し、凍結乾燥する。 収量 ２．３ｇ 物質を、精製するためにセフアデックスＬＨ２０（２０
０×４ｃｍ）で水を用いてクロマトグラフィー分離す
る。 収量：純粋な粘性、無定形質：１．５ｇ、 ２ｄ．〔１- メチル -５-(Ｓ)-（３- グアニジノ- プロ
ピル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕-
アセチル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に〔１- メチル -５-
(Ｓ)-（３- グアニジノ-プロピル)-２，４- ジオキソイ
ミダゾリジン -３- イル〕- 酢酸ヒドロクロリド５１
９．５ｍｇ、ＨＣｌ・Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ-
ＯｔＢｕ１２９ｍｇ及びＨＯＢｔ２５８ｍｇを有する溶
液に、０℃でＮ- エチルモルホリン０．２５ｍｌ及びＤ
ＣＣ４２０ｍｇを加える。１時間０℃で、次いで３時間
撹拌し、一晩室温で放置し、別の日に尿素を吸引濾取す
る。濾液を蒸発する。残留物を、シリカゲルでメチレン
クロリド／メタノール／氷酢酸／水- 混合物によってク
ロマトグラフィー分離する。純粋な分画を一緒にして、
蒸発する。 収量：極めて吸湿性物質６００ｍｇ ２ｅ．〔１- メチル -５-(Ｓ)-（３- グアニジノ- プロ
ピル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕-
アセチル- Ａｓｐ- Ｖａｌ- ＯＨ 〔１- メチル -５-(Ｓ)-（３- グアニジノ- プロピル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチ
ル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ６００ｍｇ
を、９０％トリフルオル酢酸６ｍｌ中に溶解する。１時
間室温で放置し、次いで蒸発する。残留物を水中に溶解
し、凍結乾燥する。 収量：約５００ｍｇ粘性、吸湿性物質、 〔α〕23 D ＝−２４o （Ｃ＝１、水中） 〔例３〕 〔５-(Ｓ)-（４- アミノ- ブチル)-２，４- ジオキソイ
ミダゾリジン -３- イル〕- アセチル- Ａｓｐ- Ｖａｌ
- ＯＨ ３ａ．Ｎ- 〔１- メトキシカルボニル -２-(４- ベンジ
ルオキシカルボキシアミドブチル)-エチル〕、Ｎ'-エチ
ルオキシカルボニルメチル- 尿素 ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中にＨ- Ｌｙｓ（Ｚ)-Ｏ
Ｍｅ・ＨＣｌ ６．６１ｇ（２０ｍｍｏｌ）を含有する
溶液に、Ｎ- エチルモルホリン２．６ｍｌを加え、直ち
にイソシアナート酢酸エチルエステル２．２６ｍｌを滴
下する。その際溶液を約４０℃に加熱する。約２時間
後、混合物を高減圧下で蒸発する。残留物を酢酸エステ
ルと水に分ける。酢酸エステル相を、相互に飽和ＮａＨ
ＣＯ3-溶液、ＫＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液及び水で振
出し、Ｎａ2 ＳＯ4 を介して乾燥し、蒸発する。残留物
を石油エーテルで粉砕し、吸引濾取し、乾燥する。 収量：７．４４ｇ 融点：９２−９４℃ ３ｂ．〔５-(Ｓ)-（４- アミノ- ブチル)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル〕- 酢酸- ヒドロクロリ
ド Ｎ- 〔１- メトキシカルボニル -２-(４- ベンジルオキ
シカルボキシアミドブチル)-エチル〕、Ｎ'-エチルオキ
シカルボニルメチル- 尿素７．２ｇを、６ＮＨＣｌ ６
３ｍｌ中に３０分還流加熱する。その後高減圧で蒸発
し、残留物を水中に溶解する。不溶物から濾過し、濾液
を凍結乾燥する。 収量 ４．５８ｇ無定形吸湿性物質 ３ｃ．〔５-(Ｓ)-（４-t.-ブチルカルボキシアミド- ブ
チル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕-
酢酸 水１０ｍｌ及びジオキサン２０ｍｌから成る混合物中に
〔５-(Ｓ)-（４- アミノ- ブチル)-２，４- ジオキソイ
ミダゾリジン -３- イル〕- 酢酸- ヒドロクロリド２．
３６ｇ及びＮａＨＣＯ3 ２．６ｇを有する溶液に、室温
でジ -ｔ- ブチルジカルボナート２．５ｇを加える。混
合物を一晩放置する。ほとんど反応が生じないので、ｐ
Ｈ−コントロール下に０．１Ｎ ＮａＯＨを加え、ｐＨ
８となす。溶液を１ＮＨＣｌでｐＨ６に調整し、蒸発す
る。残留物を酢酸エステルとＫＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩
衝液に分配する。酢酸エステル相をＮａ2 ＳＯ4 を介し
て乾燥し、蒸発する。 収量：２．９２ｇ油状物質 ３ｄ．〔５-(Ｓ)-（４-t.-ブチルオキシカルボキシアミ
ド- ブチル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イ
ル〕- アセチル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ-ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に〔５-(Ｓ)-（４-t.-ブ
チルオキシカルボキシアミド- ブチル)-２，４- ジオキ
ソイミダゾリジン -３- イル〕- 酢酸８２０ｍｇ、ＨＣ
ｌ・Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ９４８ｍ
ｇ及びＨＯＢｔ３３６ｍｇを有する溶液に、０℃でＮ-
エチルモルホリン０．３２５ｍｌ及びＤＣＣ５４８ｍｇ
を加える。１時間０℃で、次いで３時間室温で撹拌し、
一晩室温で放置し、別の日に沈殿を吸引濾取し、濾液を
蒸発する。残留物を、酢酸エステルと水に分配する。次
いで酢酸エステル相を相互に飽和ＮａＨＣＯ3-溶液、Ｋ
ＨＳＯ4 ／Ｋ2 ＳＯ4-緩衝液、飽和されたＮａＨＣＯ3-
溶液及び水で振出し、Ｎａ 2 ＳＯ4 を介して乾燥し、蒸
発する。 収量：１．８２ｇ油状物質 ３ｅ．〔５-(Ｓ)-（４- アミノ- ブチル)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル- Ａｓｐ-
Ｖａｌ- ＯＨ 〔５-(Ｓ)-（４-t.-ブチルオキシカルボキシアミド- ブ
チル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕-
アセチル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ１．８
２ｇを、９０％トリフルオロ酢酸１８ｍｌ中に溶解す
る。１時間室温で放置し、減圧で蒸発する。残留物を水
中に溶解する。不溶性物を濾過し、濾液を凍結乾燥す
る。 収量 １．８ｇ 精製のために、物質をセフアデックスＬＨ２０でｎ- ブ
タノール／水／酢酸-混合物でクロマトグラフィー分離
する。純粋な分画を一緒にし、蒸発し、残留物を水中に
溶解し、凍結乾燥する。 収量：０．７８ｇ 〔α〕23 D ＝−５８．８o （Ｃ＝１、水中で） 〔例４〕 〔５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキ
ソイミダゾリジン -３-イル〕- アセチル -β- アラニ
ン ４ａ．〔５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４-
ジオキソイミダゾリジン-３- イル〕- アセチル -β-
アラニン- ｔ．ブチルエステル ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中にＨＣｌ・Ｈ -β- Ａ
ｌａ- ＯｔＢｕ０．７３ｇ、〔５-(Ｓ)-（３- グアニジ
ノプロピル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン-３- イ
ル〕- 酢酸１．０３ｇ及びＨＯＢｔ０．５４Ｇを有する
懸濁液に、０℃でＤＣＣ０．８８ｇを加える。１時間０
℃で、次いで３時間室温で撹拌する。次いで一晩室温で
放置し、不溶性物を吸引濾取する。濾液を蒸発し、残留
物をセフアデックスＬＨ２０を介して氷酢酸、ブタノー
ル及び水から成る混合物中でクロマトグラフィー分離す
る。純粋な物質を有する分画を蒸発し、水中に溶解し、
凍結乾燥する。 収量：１．３１８ｇ無定形質 ４ｂ．〔５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４-
ジオキソイミダゾリジン- ３- イル〕- アセチル -β-
アラニン 〔５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオキ
ソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル -β- アラニ
ン- ｔ．- ブチルエステル１．３ｇを、９０％水性トリ
フルオル酢酸１５ｍｌ中に溶解する。１時間室温で放置
し、蒸発する。残留物を水中に溶解し、３回ジエチルエ
ーテルで振出する。水性溶液を不溶性物から濾過し、凍
結乾燥する。 収量 １．１６ｇ、 〔α〕22 D ＝０．１（Ｃ＝１、水中で） 〔例５〕 〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル -
Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン ５ａ．〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- ア
セチル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- Ｏ
ｔＢｕ 例１ｄと同様に、〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ
- ベンジル)-２，４-ジオキソイミダゾリジン -３- イ
ル〕- 酢酸５３８ｍｇ及びＨＣｌ・Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢ
ｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- ＯｔＢｕ７１４ｍｇとＨＯ
Ｂｔ２３２ｍｇ及びＤＣＣ３７５ｍｇとを、ジメチルホ
ルムアミド５ｍｌ中で反応させる。 精製後の収量：１．０１ｇ無定形質 ５ｂ．〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン 〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル-
Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｌ- フエニルグリシン- ＯｔＢｕ
１．０１ｇを、９０％トリフルオル酢酸６ｍｌ中に溶解
する。１時間室温で放置し、蒸発する。残留物を水中に
溶解し、不溶性物を濾過し、凍結乾燥する。 収量：８３２ｍｇ 〔α〕28 D ＝＋９．７o （Ｃ＝１、水中で） 〔例６〕 〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル -
β- アラニン ６ａ．〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- ア
セチル -β- アラニン- ＯｔＢｕ 例１ｄと同様に、〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ
- ベンジル)-２，４-ジオキソイミダゾリジン -３- イ
ル〕- 酢酸５００ｍｇ及びβ- アラニン- ＯｔＢｕ３１
２ｍｇとＨＯＢｔ２３２ｍｇ及びＤＣＣ３７５ｍｇとを
反応させる。 精製後の収量：５００ｍｇ ６ｂ．〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- ア
セチル -β- アラニン 〔５-(Ｓ，Ｒ)-（４- ホルムアミジノ- ベンジル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル〕- アセチル -
β- アラニン- ＯｔＢｕ５００ｍｇを、９０％トリフル
オル酢酸５ｍｌ中に溶解する。１時間室温で放置し、蒸
発する。残留物を水中に溶解し、不溶性物を濾過し、濾
液を凍結乾燥する。 収量：３８８ｍｇ 〔α〕28 D ＝０o （Ｃ＝１、水中で） 〔例７〕 （５-(Ｓ)-（４- アミノベンジル)-２，４- ジオキソイ
ミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル
-Ｌ- バリン ７ａ．Ｎ-(１- メトキシカルボニル- ２（Ｓ)-（４- ニ
トロフエニル)-エチル）、Ｎ'-エトキシカルボニルメチ
ル- 尿素 ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中でＨ- Ｐｈｅ-(４-
ＮＯ2)- ＯＭｅ・ＨＣｌ １２．５ｇ（４８ｍｍｏｌ）
及びイソシアナート酢酸エチルエステル６．２ｇ（４８
ｍｍｏｌ）に室温でＮ- エチルモルホリン６．１ｍｌ
（４８ｍｍｏｌ）を滴下する。４時間撹拌し、析出する
生成物を吸引濾取し、濾液を水で沈殿させ、更に沈殿し
た生成物を吸引濾取し、五酸化リンを介して乾燥する。 収量：１６．２ｇ（９５％） 融点：１８０−１８１℃ ７ｂ．（５-(Ｓ)-（４- ニトロベンジル)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸 Ｎ-(１- メトキシカルボニル- ２（Ｓ)-（４- ニトロフ
エニル)-エチル) 、Ｎ'-エトキシカルボニルメチル- 尿
素３．４５ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ ４
０ｍｌ及び酢酸２０ｍｌと共に３０分間還流加熱する。
冷却して晶出した生成物を吸引濾取し、乾燥する。 収量：２．５ｇ（８７％） 融点：２１１−２１３℃ ７ｃ．（５-(Ｓ)-（４- ニトロベンジル)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル- Ａｓｐ（Ｏ
ｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド５ｍｌ中に（５-(Ｓ)-（４- ニト
ロベンジル)-２，４-ジオキソイミダゾリジン -３- イ
ル)-酢酸１５０ｍｇ、Ｈ- Ａｓｐ-(ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ-
Ａｓｐ-(ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ・ＨＣｌ １９０
ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ６８ｍｇ（０．５ｍ
ｍｏｌ）及びＮ- エチルモルホリン７１μｌ（０．５ｍ
ｍｏｌ）を有する懸濁液に、０℃でＤＣＣ１１５ｍｇ
（０．５５ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、次いで
４時間室温で、沈殿を吸引濾取し、濾液を蒸発し、メチ
レンクロリド中に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で、
次いで硫酸水素カリウム溶液で抽出する。有機相を蒸発
する。 収量：３００ｍｇ（まだ少量のジシクロヘキシル尿素を
含有する） 融点：９０℃ ７ｄ．（５-(Ｓ)-（４- ニトロベンジル)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ル -Ｌ- バリン ５-(Ｓ)-（４- ニトロベンジル)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン -３- イル)-アセチル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-
Ｖａｌ- ＯｔＢｕ２７０ｍｇ（０．４３６ｍｍｏｌ）
に、トリフルオル酢酸４．４ｍｌ及び水０．５ｍｌを加
える。１時間後、蒸発し、凍結乾燥する。 収量：２２０ｍｇ ７ｅ．（５-(Ｓ)-（４- アミノベンジル)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ルチル -Ｌ- バリン （５-(Ｓ)-（４- ニトロベンジル)-２，４- ジオキソイ
ミダゾリジン -３- キル)-アセチル -Ｌ- アスパル -Ｌ
- バリン２２０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を、メタノー
ル５０ｍｌ中に溶解する。１０％Ｐｄ１０ｍｇを炭素上
に加えた後、３時間室温で水素添加し、触媒を濾過し、
蒸発し、凍結乾燥する。 収量：１５０ｍｇ 不純物の分離のために、セフアデックスＬＨ２０を介し
てブタノール／酢酸／水でクロマトグラフィー分離す
る。 収量：７５ｍｇ 融点：１７５−１７８℃ 〔例８〕 （５-(Ｓ)-（４- グアニジノベンジル)-２，４- ジオキ
ソイミダゾリジン -３-イル)-アセチル -Ｌ- アスパル
チル -Ｌ- バリン ８ａ．Ｎ-(１- メトキシカルボニル- ２（Ｓ)-（４- ア
ミノフエニル)-エチル)、Ｎ'-エトキシカルボニルメチ
ル- 尿素 Ｎ-(１- メトキシカルボニル- ２（Ｓ)-（４- ニトロフ
エニル)-エチル) 、Ｎ'-エトキシカルボニルメチル- 尿
素７．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド
８０ｍｌ中に溶解し、１０％Ｐｄ１００ｍｇを炭素上に
加えた後、五時間室温で水素添加し、触媒を濾過し、蒸
発する。 収量：７．７ｇ（まだＤＭＦを含有する。） ８ｂ．（５-(Ｓ)-（４- アミノベンジル)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸- ヒドロクロリド Ｎ-(１- メトキシカルボニル- ２（Ｓ)-（４- アミノフ
エニル)-エチル) 、Ｎ'-エトキシカルボニル- 尿素１ｇ
（３．１ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ １０ｍｌ中で三
十分間還流加熱する。蒸発後、吸湿性樹脂１ｇが得られ
る。
【００６３】別に、８ｂの遊離塩基を、次の様に製造す
ることができる：（５-(Ｓ)-（４- ニトロベンジル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸１．
１ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）を、メタノール５０ｍｌ中に
溶解する。１０％Ｐｄ５０ｍｇを炭素上に加えた後、３
時間室温で水素添加し、触媒を濾過し、蒸発し、凍結乾
燥する。 収量：０．９ｇ（９１％） 融点：１３０℃ ８ｃ．（５-(Ｓ)-（４- ニトログアニジノベンジル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸 ニトロ -Ｓ- メチル- イソ尿素６８０ｍｇ（５ｍｍｏ
ｌ）及び（５-(Ｓ)-（４- アミノベンジル)-２，４- ジ
オキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸９００ｍｇ
（３．４ｍｍｏｌ）を、０．１Ｎ苛性ソーダ溶液３５ｍ
ｌ中に５．５時間８０℃で撹拌する。冷却後、メチレン
クロリド及び酢酸エステルで抽出し、水相を塩酸でｐＨ
２−３に酸性化し、蒸発する。残留物を少量の水で撹拌
し、吸引濾取する。 収量：４３０ｍｇ（３６％）、別の生成物が濾液から得
られる。 ８ｄ．（５-(Ｓ)-（４- ニトログリニジノベンジル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル
- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド３ｍｌ中に、（５-(Ｓ)-（４- ニ
トログアニジノベンジル)-２，４- ジオキソイミダゾリ
ジン -３- イル)-酢酸７０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、Ｈ
- Ａｓｐ-(ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ・ＨＣｌ ７６
ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ２７ｍｇ（０．２ｍ
ｍｏｌ）及びＮ- エチルモルホリン３５μｌ（０．２７
ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、０℃でＤＣＣ４５ｍｇ
（０．２２ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃、次いで３
時間室温で撹拌し、沈殿を吸引濾取を蒸発し、メチレン
クロリド中に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で、次い
で硫酸水素カリウム溶液で抽出する。有機相を蒸発し、
凍結乾燥する。 収量：１４５ｍｇ（まだ少量のジシクロヘキシル尿素を
含有する）。 ８ｅ．（５-(Ｓ)-（４- ニトログアニジノベンジル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル
-Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン （５-(Ｓ)-（４- ニトログアニジノベンジル)-２，４-
ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル- Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ１３０ｍｇに、トリフル
オル酢酸４．５ｍｌ及び水０．５ｍｌを加える。１時間
後、蒸発し、凍結乾燥する。 収量：１４０ｍｇ（まだ少量のジシクロヘキシル尿素を
含有する。） ８ｆ．（５-(Ｓ)-（４- グアニジノベンジル)-２，４-
ジオキソイミダゾリジン-３0 イル)-アセチル -Ｌ- ア
スパルチル -Ｌ- バリン （５-(Ｓ)-（４- ニトログアニジノベンジル)-２，４-
ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- ア
スパルチル -Ｌ- バリン１２０ｍｇ（０．２１ｍｍｏ
ｌ）を、メタノール５０ｍｌ中に溶解する。１０％Ｐｄ
２０ｍｇを炭素上に加えた後、４時間室温で水素添加
し、触媒を濾過し、蒸発し、凍結乾燥する。 収量：５０ｍｇ（４５％）、（吸湿性物質） 〔例９〕 （５-(４- アミノメチルベンジル)-１- メチル -２，４
- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ-
アスパルチル -Ｌ- バリン ９ａ．Ｎ- メチル -Ｎ- エトキシカルボニルメチル、
Ｎ'-エトキシカルボニルメチル- 尿素 ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中でサルコシンエチルエ
ステル・ＨＣｌ ７．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）及びイソシ
アナート酢酸エチルエステル６．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）
に、室温でＮ- エチルモルホリン６．４ｍｌ（５０ｍｍ
ｏｌ）を滴下する。４時間撹拌し、沈殿したＮ- エチル
モルホリン・ＨＣｌを吸引濾取し、蒸発する。放置して
得られる油状物が結晶化し、ｔ- ブチルメチルエステル
と共に撹拌し、吸引濾取する。 収量：１１．９ｇ（９７％） 融点：８２−８５℃ ９ｂ．（１- メチル -２，４- ジオキソイミダゾリジン
-３- イル)-酢酸 Ｎ- メチル -Ｎ- エトキシカルボニルメチルＮ- エトキ
シカルボニルメチル-尿素１０．５ｇ（４２．６ｍｍｏ
ｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ １５０ｍｌ中に６０分間還流加
熱する。蒸発し、凍結乾燥後、生成物７．４ｇが得られ
る。 ９ｃ．（５-(４- シアノベンジリデン)-１- メチル -
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸 （１- メチル -２，４- ジオキソイミダゾリジン -３-
イル)-酢酸２．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）、４- シアンベン
ズアルデヒド２．９ｇ（２２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウ
ム１．８ｇ（２２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸２．１ｍｌ
（２２ｍｍｏｌ）を、酢酸２５ｍｌ中で６時間還流加熱
する。冷却後、氷上に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。
酢酸エステル相を、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、
水相を酸性化する。沈殿した生成物を吸引濾取し、乾燥
する。 収量：０．６２ｇ 融点：２４０−２４５℃ 別の生成物を、濾液から得ることができる。 ９ｄ．（５-(４- シアノベンジリデン)-１- メチル -
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル
- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中で、（５-(４- シアノ
ベンジリデン)-１- メチル -２，４- ジオキソイミダゾ
リジン -３- イル)-酢酸１５０ｍｇ（０．５３ｍｍｏ
ｌ）、Ｈ- Ａｓｐ-(ＯｔＢｕ)-Ｃａｌ- ＯｔＢｕ- ＨＣ
ｌ ２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ６６ｍ
ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）及びＮ- エチルモルホリン１１
０μｌ（０．８６ｍｍｏｌ）に、０℃でＤＣＣ１２０ｍ
ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、次い
で５．５時間室温で撹拌し、沈殿を吸引濾取し、濾液を
蒸発し、メチレンクロリド中に溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム溶液で、次いで硫酸水素カリウムで抽出する。有機
相を蒸発し、凍結乾燥する。 収量：３６０ｍｇ（まだ少量のジシクロヘキシル尿素を
含有する。） ９ｅ．（５-(４- シアノベンジリデン)-１- メチル -
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル
-Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン （５-(４- シアノベンジリデン)-１- メチル -２，４-
ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル- Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ３６０ｍｇに、トリフル
オル酢酸４．５ｍｌ及び水０．５ｍｌを加える。１時間
後、蒸発し、凍結乾燥する。 収量：３４０ｍｇ（まだ少量のジシクロヘキシル尿素を
含有する。） ９ｆ．（５-(４- アミノメチルベンジル)-１- メチル -
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル
-Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン ８５-(４- シアノベンジリデン)-１- メチル -２，４-
ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- ア
スパルチル -Ｌ- バリン１５０ｍｇを、メタノール４０
ｍｌ中に溶解する。１０％Ｐｄ５０ｍｇを炭素上に加え
た後、１２時間室温で水素添加し、触媒を濾過し、蒸発
し、凍結乾燥する。
ることができる：（５-(Ｓ)-（４- ニトロベンジル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸１．
１ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）を、メタノール５０ｍｌ中に
溶解する。１０％Ｐｄ５０ｍｇを炭素上に加えた後、３
時間室温で水素添加し、触媒を濾過し、蒸発し、凍結乾
燥する。 収量：０．９ｇ（９１％） 融点：１３０℃ ８ｃ．（５-(Ｓ)-（４- ニトログアニジノベンジル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸 ニトロ -Ｓ- メチル- イソ尿素６８０ｍｇ（５ｍｍｏ
ｌ）及び（５-(Ｓ)-（４- アミノベンジル)-２，４- ジ
オキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸９００ｍｇ
（３．４ｍｍｏｌ）を、０．１Ｎ苛性ソーダ溶液３５ｍ
ｌ中に５．５時間８０℃で撹拌する。冷却後、メチレン
クロリド及び酢酸エステルで抽出し、水相を塩酸でｐＨ
２−３に酸性化し、蒸発する。残留物を少量の水で撹拌
し、吸引濾取する。 収量：４３０ｍｇ（３６％）、別の生成物が濾液から得
られる。 ８ｄ．（５-(Ｓ)-（４- ニトログリニジノベンジル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル
- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド３ｍｌ中に、（５-(Ｓ)-（４- ニ
トログアニジノベンジル)-２，４- ジオキソイミダゾリ
ジン -３- イル)-酢酸７０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、Ｈ
- Ａｓｐ-(ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ・ＨＣｌ ７６
ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ２７ｍｇ（０．２ｍ
ｍｏｌ）及びＮ- エチルモルホリン３５μｌ（０．２７
ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、０℃でＤＣＣ４５ｍｇ
（０．２２ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃、次いで３
時間室温で撹拌し、沈殿を吸引濾取を蒸発し、メチレン
クロリド中に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で、次い
で硫酸水素カリウム溶液で抽出する。有機相を蒸発し、
凍結乾燥する。 収量：１４５ｍｇ（まだ少量のジシクロヘキシル尿素を
含有する）。 ８ｅ．（５-(Ｓ)-（４- ニトログアニジノベンジル)-
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル
-Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン （５-(Ｓ)-（４- ニトログアニジノベンジル)-２，４-
ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル- Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ１３０ｍｇに、トリフル
オル酢酸４．５ｍｌ及び水０．５ｍｌを加える。１時間
後、蒸発し、凍結乾燥する。 収量：１４０ｍｇ（まだ少量のジシクロヘキシル尿素を
含有する。） ８ｆ．（５-(Ｓ)-（４- グアニジノベンジル)-２，４-
ジオキソイミダゾリジン-３0 イル)-アセチル -Ｌ- ア
スパルチル -Ｌ- バリン （５-(Ｓ)-（４- ニトログアニジノベンジル)-２，４-
ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- ア
スパルチル -Ｌ- バリン１２０ｍｇ（０．２１ｍｍｏ
ｌ）を、メタノール５０ｍｌ中に溶解する。１０％Ｐｄ
２０ｍｇを炭素上に加えた後、４時間室温で水素添加
し、触媒を濾過し、蒸発し、凍結乾燥する。 収量：５０ｍｇ（４５％）、（吸湿性物質） 〔例９〕 （５-(４- アミノメチルベンジル)-１- メチル -２，４
- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ-
アスパルチル -Ｌ- バリン ９ａ．Ｎ- メチル -Ｎ- エトキシカルボニルメチル、
Ｎ'-エトキシカルボニルメチル- 尿素 ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中でサルコシンエチルエ
ステル・ＨＣｌ ７．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）及びイソシ
アナート酢酸エチルエステル６．５ｇ（５０ｍｍｏｌ）
に、室温でＮ- エチルモルホリン６．４ｍｌ（５０ｍｍ
ｏｌ）を滴下する。４時間撹拌し、沈殿したＮ- エチル
モルホリン・ＨＣｌを吸引濾取し、蒸発する。放置して
得られる油状物が結晶化し、ｔ- ブチルメチルエステル
と共に撹拌し、吸引濾取する。 収量：１１．９ｇ（９７％） 融点：８２−８５℃ ９ｂ．（１- メチル -２，４- ジオキソイミダゾリジン
-３- イル)-酢酸 Ｎ- メチル -Ｎ- エトキシカルボニルメチルＮ- エトキ
シカルボニルメチル-尿素１０．５ｇ（４２．６ｍｍｏ
ｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ １５０ｍｌ中に６０分間還流加
熱する。蒸発し、凍結乾燥後、生成物７．４ｇが得られ
る。 ９ｃ．（５-(４- シアノベンジリデン)-１- メチル -
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸 （１- メチル -２，４- ジオキソイミダゾリジン -３-
イル)-酢酸２．６ｇ（１５ｍｍｏｌ）、４- シアンベン
ズアルデヒド２．９ｇ（２２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウ
ム１．８ｇ（２２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸２．１ｍｌ
（２２ｍｍｏｌ）を、酢酸２５ｍｌ中で６時間還流加熱
する。冷却後、氷上に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。
酢酸エステル相を、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、
水相を酸性化する。沈殿した生成物を吸引濾取し、乾燥
する。 収量：０．６２ｇ 融点：２４０−２４５℃ 別の生成物を、濾液から得ることができる。 ９ｄ．（５-(４- シアノベンジリデン)-１- メチル -
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル
- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中で、（５-(４- シアノ
ベンジリデン)-１- メチル -２，４- ジオキソイミダゾ
リジン -３- イル)-酢酸１５０ｍｇ（０．５３ｍｍｏ
ｌ）、Ｈ- Ａｓｐ-(ＯｔＢｕ)-Ｃａｌ- ＯｔＢｕ- ＨＣ
ｌ ２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ６６ｍ
ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）及びＮ- エチルモルホリン１１
０μｌ（０．８６ｍｍｏｌ）に、０℃でＤＣＣ１２０ｍ
ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、次い
で５．５時間室温で撹拌し、沈殿を吸引濾取し、濾液を
蒸発し、メチレンクロリド中に溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム溶液で、次いで硫酸水素カリウムで抽出する。有機
相を蒸発し、凍結乾燥する。 収量：３６０ｍｇ（まだ少量のジシクロヘキシル尿素を
含有する。） ９ｅ．（５-(４- シアノベンジリデン)-１- メチル -
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル
-Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン （５-(４- シアノベンジリデン)-１- メチル -２，４-
ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル- Ａｓｐ
（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ３６０ｍｇに、トリフル
オル酢酸４．５ｍｌ及び水０．５ｍｌを加える。１時間
後、蒸発し、凍結乾燥する。 収量：３４０ｍｇ（まだ少量のジシクロヘキシル尿素を
含有する。） ９ｆ．（５-(４- アミノメチルベンジル)-１- メチル -
２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル
-Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン ８５-(４- シアノベンジリデン)-１- メチル -２，４-
ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- ア
スパルチル -Ｌ- バリン１５０ｍｇを、メタノール４０
ｍｌ中に溶解する。１０％Ｐｄ５０ｍｇを炭素上に加え
た後、１２時間室温で水素添加し、触媒を濾過し、蒸発
し、凍結乾燥する。
【００６４】〔例１０〕 （５-(４- アミノメチルベンジル)-２，４- ジオキソイ
ミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル
-Ｌ- バリン １０ａ．（５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン ４- シアンベンズアルデヒド３６．７ｇ（０．２８モ
ル）、ヒダントイン１０ｇ（０．１モル）、酢酸ナトリ
ウム２１．６ｇ（０．２６３モル）及び無水酢酸２８．
６ｍｌ（０．３モル）を、酢酸８５ｍｌ中で４時間還流
加熱する。冷却後、氷上に注ぎ、メチレングロリドで抽
出する。メチレンクロリド相を蒸発し、メタノールで撹
拌し、吸引濾取する。 収量：９．９ｇ（４７％） 融点：３１０−３１５℃ １０ｂ．（５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸ベンジルエステル （５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン６．４ｇ（０．０３モル）及びカリウム -
ｔ．- ブチラート３．５ｇ（０．０３１ｍｌ）を、ジメ
チルホルムアミド３０ｍｌ中に溶解する。ブロム酢酸ベ
ンジルエステル７．１ｇ（０．０３１モル）の添加後、
７時間室温で撹拌し、短時間１００℃に加熱し、蒸発す
る。残留物に、水を加え、酢酸エステルで抽出する。酢
酸エステル相から生成物を晶出するか又はヘプタンの添
加によって沈殿することができる。 収量：７．５ｇ（６９％） １０ｃ．（５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸 （５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン -３- イル)-酢酸ベンジルエステル０．４ｇ
（１．１ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌ及び酢酸
５ｍｌと共に３０分間還流加熱し、熱時濾過し、冷却す
る。沈殿した生成物を吸引濾取し、水洗し、乾燥する。 収量：１５０ｍｇ（５０％） 別に、この化合物を次の様に製造することができる：ヒ
ダントイン -３- 酢酸５ｇ（３２ｍｍｏｌ）、４- シア
ンベンズアルデヒド６．３ｇ（４８ｍｍｏｌ）、酢酸ナ
トリウム１５ｇ（１８３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸１０ｍ
ｌ（１０６ｍｍｏｌ）を、酢酸３０ｍｌ中に１．５時間
還流加熱する。冷却後、氷上に注ぎ、濃塩酸でｐＨ３に
酸性化し、吸引濾取し、酢酸から再結晶する。 収量：２ｇ 他の生成物を、濾液から得ることができる。 １０ｄ．（５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル- Ａｓｐ（Ｏ
ｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の（５-(４- シアノベ
ンジリデン)-２，４-ジオキソイミダゾリジン -３- イ
ル)-酢酸２４４ｍｇ、Ｈ- Ａｓｐ-(ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ-
ＯｔＢｕ・ＨＣｌ ３５０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢｔ１２２ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）及びＮ- エチルモ
ルホリン１０４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）に、０℃でＤＣ
Ｃ２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、
次いで五時間室温で撹拌し、沈殿を吸引濾取し、濾液を
蒸発し、メチレンクロリド中に溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム溶液で、次いで硫酸水素カリウム溶液で抽出する。
有機相を蒸発し、凍結乾燥する。 収量：６４０ｍｇ（まだ少量のジシクロヘキシル尿素を
含有する。） １０ｅ．（５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ルチル -Ｌ- バリン （５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-
Ｖａｌ- ＯｔＢｕ５７０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を、
トリフルオル酢酸５．４ｍｌ及び水０．６ｍｌと共に一
時間室温で放置し、蒸発する。 収量：５００ｍｇ（まだ少量のジシクロヘキシル尿素を
含有する。） １０ｆ．（５-(４- アミノメチルベンジル)-２，４- ジ
オキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アス
パルチル -Ｌ- バリン （５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -
Ｌ- バリン４００ｍｇを、メタノール６０ｍｌ中に溶解
する。１０％Ｐｄ５０ｍｇを炭素上に加えた後、１２時
間室温で水素添加し、触媒を濾過し、蒸発し、凍結乾燥
する。
ミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル
-Ｌ- バリン １０ａ．（５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン ４- シアンベンズアルデヒド３６．７ｇ（０．２８モ
ル）、ヒダントイン１０ｇ（０．１モル）、酢酸ナトリ
ウム２１．６ｇ（０．２６３モル）及び無水酢酸２８．
６ｍｌ（０．３モル）を、酢酸８５ｍｌ中で４時間還流
加熱する。冷却後、氷上に注ぎ、メチレングロリドで抽
出する。メチレンクロリド相を蒸発し、メタノールで撹
拌し、吸引濾取する。 収量：９．９ｇ（４７％） 融点：３１０−３１５℃ １０ｂ．（５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸ベンジルエステル （５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン６．４ｇ（０．０３モル）及びカリウム -
ｔ．- ブチラート３．５ｇ（０．０３１ｍｌ）を、ジメ
チルホルムアミド３０ｍｌ中に溶解する。ブロム酢酸ベ
ンジルエステル７．１ｇ（０．０３１モル）の添加後、
７時間室温で撹拌し、短時間１００℃に加熱し、蒸発す
る。残留物に、水を加え、酢酸エステルで抽出する。酢
酸エステル相から生成物を晶出するか又はヘプタンの添
加によって沈殿することができる。 収量：７．５ｇ（６９％） １０ｃ．（５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-酢酸 （５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン -３- イル)-酢酸ベンジルエステル０．４ｇ
（１．１ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌ及び酢酸
５ｍｌと共に３０分間還流加熱し、熱時濾過し、冷却す
る。沈殿した生成物を吸引濾取し、水洗し、乾燥する。 収量：１５０ｍｇ（５０％） 別に、この化合物を次の様に製造することができる：ヒ
ダントイン -３- 酢酸５ｇ（３２ｍｍｏｌ）、４- シア
ンベンズアルデヒド６．３ｇ（４８ｍｍｏｌ）、酢酸ナ
トリウム１５ｇ（１８３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸１０ｍ
ｌ（１０６ｍｍｏｌ）を、酢酸３０ｍｌ中に１．５時間
還流加熱する。冷却後、氷上に注ぎ、濃塩酸でｐＨ３に
酸性化し、吸引濾取し、酢酸から再結晶する。 収量：２ｇ 他の生成物を、濾液から得ることができる。 １０ｄ．（５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル- Ａｓｐ（Ｏ
ｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中の（５-(４- シアノベ
ンジリデン)-２，４-ジオキソイミダゾリジン -３- イ
ル)-酢酸２４４ｍｇ、Ｈ- Ａｓｐ-(ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ-
ＯｔＢｕ・ＨＣｌ ３５０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢｔ１２２ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）及びＮ- エチルモ
ルホリン１０４ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）に、０℃でＤＣ
Ｃ２１０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、
次いで五時間室温で撹拌し、沈殿を吸引濾取し、濾液を
蒸発し、メチレンクロリド中に溶解し、炭酸水素ナトリ
ウム溶液で、次いで硫酸水素カリウム溶液で抽出する。
有機相を蒸発し、凍結乾燥する。 収量：６４０ｍｇ（まだ少量のジシクロヘキシル尿素を
含有する。） １０ｅ．（５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ルチル -Ｌ- バリン （５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-
Ｖａｌ- ＯｔＢｕ５７０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）を、
トリフルオル酢酸５．４ｍｌ及び水０．６ｍｌと共に一
時間室温で放置し、蒸発する。 収量：５００ｍｇ（まだ少量のジシクロヘキシル尿素を
含有する。） １０ｆ．（５-(４- アミノメチルベンジル)-２，４- ジ
オキソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アス
パルチル -Ｌ- バリン （５-(４- シアノベンジリデン)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル -
Ｌ- バリン４００ｍｇを、メタノール６０ｍｌ中に溶解
する。１０％Ｐｄ５０ｍｇを炭素上に加えた後、１２時
間室温で水素添加し、触媒を濾過し、蒸発し、凍結乾燥
する。
【００６５】〔例１１〕 ３-(５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，４- ジオ
キソイミダゾリジン -３- イル)-ベンゾンル -Ｌ- アス
パルチル -Ｌ- バリン １１ａ．Ｎ-(１- メトキシカルボニル-(４-(Ｓ)-ニトロ
グアニジノ)-ブチル) 、Ｎ'-（３- エトキシカルボニ
ル)-フエニル- 尿素 ３- イソシアナート安息香酸エチルエステル５ｇ（２６
ｍｍｏｌ）及びＨ- Ａｒｇ-(ＮＯ2)- ＯＭｅ・ＨＣｌ
７ｇ（２６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５０ｍ
ｌ中に溶解する。室温でＮ- エチルモルホリン５ｍｌ
（４８ｍｍｏｌ）を滴下し、８時間５０℃で撹拌し、蒸
発し、メチレンクロリド中に溶解し、希塩酸中で抽出す
る。有機相を蒸発し、シリカゲルカラムを介してメチレ
ンクロリド／メタノール＝９８：２〜９：１０中でクロ
マトグラフィー分離する。 収量：４．１ｇ（３７％）及び対応する酸３．１ｇ １１ｂ．３-(５-(Ｓ)-（３- ニトログアニジノプロピ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-安息
香酸 Ｎ-(１- メトキシカルボニル-(４-(Ｓ)-ニトログアニジ
ノ)-ブチル) 、Ｎ'-（３- エトキシカルボニルフエニ
ル)-尿素２ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ ４
０ｍｌで３０分間還流煮沸する。冷却後、析出する結晶
を吸引濾取し、乾燥する。 収量：１．８ｇ（９５％） 融点：１０５−１１０℃ １１ｃ．３-(５-(Ｓ)-（３- ニトログアニジノプロピ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-ベン
ゾイル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に、３-(５-(Ｓ)-（３
- ニトログアニジノ-プロピル)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン -３- イル）安息香酸３３５ｍｇ（０．９２
ｍｍｏｌ）、Ｈ- Ａｓｐ-(ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ
・ＨＣｌ ３５０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ
１３０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）及びＮ- エチルモルホ
リン１１０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を有する懸濁液
に、０℃でＤＣＣ２１０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を加
える。１時間０℃で、４時間室温で撹拌し、沈殿を吸引
濾取し、濾液を蒸発し、メチレンクロリド中に溶解し、
炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで硫酸水素カリウム溶
液で抽出する。有機相を蒸発する。 収量：４００ｍｇ（６３％） １１ｄ．３-(５-(Ｓ)-（３- ニトログアニジノプロピ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-ベン
ゾイル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン ３-(５-(Ｓ)-（３- ニトログアニジノプロピル)-２，４
- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-ベンゾイル- Ａ
ｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ４００ｍｇ（０．５
８ｍｍｏｌ）を、トリスルオル酢酸４．５ｍｌ及び水
０．５ｍｌと１時間室温で放置し、蒸発する。 収量：２９０ｍｇ（９４％） １１ｅ．３-(５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-ベンゾイル -
Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン ３-(５-(Ｓ)-（３- ニトログアニジノプロピル)-２，４
- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-ベンゾイル- ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン２５０ｍｇ
（０．３６ｍｍｏｌ）を、メタノール３０ｍｌ中に溶解
する。１０％Ｐｄ２０ｍｇを炭素上に加えた後、４時間
室温で水素添加し、触媒を濾過し、蒸発し、凍結乾燥す
る。 〔α〕25 D ＝−２０．８o （Ｃ＝０．５３、水） 〔例１２〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- イソロイシン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕23 D ＝−３１．６o （Ｃ＝１、水） 〔例１３〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- リジン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕23 D ＝−１７．４o （Ｃ＝１、水） 〔例１４〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アハルチル -Ｌ- フエニルアラニン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕23 D ＝−１８．９o （Ｃ＝１、水） 〔例１５〕 （５-(４- アミノメチルベンジリデン)-２，４- ジオキ
ソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスセ
ルチル -Ｌ- フエニルグリシン ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の（５-(４- ｔ．ブチ
ルオキシカルボニルアミノメチルベンジリデン -２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸９０ｍｇ
（０．２４ｍｍｏｌ）、Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-フエニ
ルグリシン- ＯｔＢｕ- ヒドロクロリド１０３ｍｇ
（０．２４ｍｍｏｌ）及びヒドロベンゾトリアゾール３
２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）に、０℃でＮ- エチルモル
ホリン２８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ５４ｍ
ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、次い
で一晩室温で撹拌する。反応混合物を、減圧で蒸発し、
残留物を酢酸エチルエステル中に取り、有機相を炭酸水
素ナトリウム溶液、炭酸水素カリウム溶液及び水で抽出
し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、蒸発する。
キソイミダゾリジン -３- イル)-ベンゾンル -Ｌ- アス
パルチル -Ｌ- バリン １１ａ．Ｎ-(１- メトキシカルボニル-(４-(Ｓ)-ニトロ
グアニジノ)-ブチル) 、Ｎ'-（３- エトキシカルボニ
ル)-フエニル- 尿素 ３- イソシアナート安息香酸エチルエステル５ｇ（２６
ｍｍｏｌ）及びＨ- Ａｒｇ-(ＮＯ2)- ＯＭｅ・ＨＣｌ
７ｇ（２６ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５０ｍ
ｌ中に溶解する。室温でＮ- エチルモルホリン５ｍｌ
（４８ｍｍｏｌ）を滴下し、８時間５０℃で撹拌し、蒸
発し、メチレンクロリド中に溶解し、希塩酸中で抽出す
る。有機相を蒸発し、シリカゲルカラムを介してメチレ
ンクロリド／メタノール＝９８：２〜９：１０中でクロ
マトグラフィー分離する。 収量：４．１ｇ（３７％）及び対応する酸３．１ｇ １１ｂ．３-(５-(Ｓ)-（３- ニトログアニジノプロピ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-安息
香酸 Ｎ-(１- メトキシカルボニル-(４-(Ｓ)-ニトログアニジ
ノ)-ブチル) 、Ｎ'-（３- エトキシカルボニルフエニ
ル)-尿素２ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ ４
０ｍｌで３０分間還流煮沸する。冷却後、析出する結晶
を吸引濾取し、乾燥する。 収量：１．８ｇ（９５％） 融点：１０５−１１０℃ １１ｃ．３-(５-(Ｓ)-（３- ニトログアニジノプロピ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-ベン
ゾイル- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に、３-(５-(Ｓ)-（３
- ニトログアニジノ-プロピル)-２，４- ジオキソイミ
ダゾリジン -３- イル）安息香酸３３５ｍｇ（０．９２
ｍｍｏｌ）、Ｈ- Ａｓｐ-(ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ
・ＨＣｌ ３５０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ
１３０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）及びＮ- エチルモルホ
リン１１０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を有する懸濁液
に、０℃でＤＣＣ２１０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を加
える。１時間０℃で、４時間室温で撹拌し、沈殿を吸引
濾取し、濾液を蒸発し、メチレンクロリド中に溶解し、
炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで硫酸水素カリウム溶
液で抽出する。有機相を蒸発する。 収量：４００ｍｇ（６３％） １１ｄ．３-(５-(Ｓ)-（３- ニトログアニジノプロピ
ル)-２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-ベン
ゾイル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン ３-(５-(Ｓ)-（３- ニトログアニジノプロピル)-２，４
- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-ベンゾイル- Ａ
ｓｐ（ＯｔＢｕ)-Ｖａｌ- ＯｔＢｕ４００ｍｇ（０．５
８ｍｍｏｌ）を、トリスルオル酢酸４．５ｍｌ及び水
０．５ｍｌと１時間室温で放置し、蒸発する。 収量：２９０ｍｇ（９４％） １１ｅ．３-(５-(Ｓ)-（３- グアニジノプロピル)-２，
４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-ベンゾイル -
Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン ３-(５-(Ｓ)-（３- ニトログアニジノプロピル)-２，４
- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-ベンゾイル- ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- バリン２５０ｍｇ
（０．３６ｍｍｏｌ）を、メタノール３０ｍｌ中に溶解
する。１０％Ｐｄ２０ｍｇを炭素上に加えた後、４時間
室温で水素添加し、触媒を濾過し、蒸発し、凍結乾燥す
る。 〔α〕25 D ＝−２０．８o （Ｃ＝０．５３、水） 〔例１２〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- イソロイシン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕23 D ＝−３１．６o （Ｃ＝１、水） 〔例１３〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- リジン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕23 D ＝−１７．４o （Ｃ＝１、水） 〔例１４〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アハルチル -Ｌ- フエニルアラニン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕23 D ＝−１８．９o （Ｃ＝１、水） 〔例１５〕 （５-(４- アミノメチルベンジリデン)-２，４- ジオキ
ソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスセ
ルチル -Ｌ- フエニルグリシン ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の（５-(４- ｔ．ブチ
ルオキシカルボニルアミノメチルベンジリデン -２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-酢酸９０ｍｇ
（０．２４ｍｍｏｌ）、Ｈ- Ａｓｐ（ＯｔＢｕ)-フエニ
ルグリシン- ＯｔＢｕ- ヒドロクロリド１０３ｍｇ
（０．２４ｍｍｏｌ）及びヒドロベンゾトリアゾール３
２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）に、０℃でＮ- エチルモル
ホリン２８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ５４ｍ
ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加える。１時間０℃で、次い
で一晩室温で撹拌する。反応混合物を、減圧で蒸発し、
残留物を酢酸エチルエステル中に取り、有機相を炭酸水
素ナトリウム溶液、炭酸水素カリウム溶液及び水で抽出
し、硫酸マグネシウムを介して乾燥し、蒸発する。
【００６６】得られた生成物（２００ｍｇ）を、９５％
トリフルオル酢酸５ｍｌと共に１時間室温で撹拌し、減
圧で蒸発する。粗生成物を、精製のためにセフアデック
スＬＨ２０でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用
いてクロマトグラフィー分離する。 収量：１００ｍｇ 融点：４８℃ 〔例１６〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- スレオニン この化合物を、例１中に記載した方法と同様に製造す
る。 〔α〕23 D ＝−２０．１o （Ｃ＝１、水） 〔例１７〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン-(１- ヘキサデ
シルエステル） この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 ＦＡＢ- ＭＳ ７６３．５（Ｍ＋Ｈ) + 〔例１８〕 （５-(Ｓ)-（４- グアニジノベンジル)-２，４- ジオキ
ソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ルチル -Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 融点：４８℃ 〔α〕23 D ＝＋１４o （Ｃ＝０．５、水） 〔例１９〕 （５-(４- アミノメチルベンジル)-２，４- ジオキソ-
イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチ
ル -Ｌ- フエニルグリシン （５-(４- アミノメチルベンジリデン)-２，４- ジオキ
ソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパル
チル -Ｌ- フエニルグリシン５３ｍｇ（０．１ｍｍｏ
ｌ）を、メタノール２０ｍｌ及びジメチルホルムアミド
５ｍｌ中に溶解し、１０％パラジウムを炭素上に加え、
室温で水素添加する。触媒を濾過し、濾液を蒸発し、残
留物を凍結乾燥する。 ＦＡＢ- ＭＳ ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２０〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル-(Ｎ- メチル)-Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１に記載した方法で製造する。 〔α〕23 D ＝−２６．３o （Ｃ＝１、水） 〔例２１〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- バリンベンジルエステル この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕23 D ＝−３７o （Ｃ＝１、メタノール） 〔例２２〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- トリプトフアン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕24 D ＝−７．９o （Ｃ＝１、８０％酢酸） 〔例２３〕 （５-(Ｓ)-（４- アミノブチル)-２，４- ジオキソ- イ
ミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル
-Ｌ- バリン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕24 D ＝−５８．８o （Ｃ＝１、水） 〔例２４〕 （５-(４- アミノベンジリデン)-２，４- ジオキソ- イ
ミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル
-Ｌ- バリン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 融点：１６０℃ 〔α〕25 D ＝−３９．３o （Ｃ＝０．２８、水：酢酸＝
９５：５） 〔例２５〕 （５-(４- ホルムアミジノベンジリデン)-２，４- ジオ
キソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アス
パルチル -１- フエニルグリシン この化合物を、例１５に記載した方法と同様に製造す
る。
トリフルオル酢酸５ｍｌと共に１時間室温で撹拌し、減
圧で蒸発する。粗生成物を、精製のためにセフアデック
スＬＨ２０でブタノール／氷酢酸／水の均一混合物を用
いてクロマトグラフィー分離する。 収量：１００ｍｇ 融点：４８℃ 〔例１６〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- スレオニン この化合物を、例１中に記載した方法と同様に製造す
る。 〔α〕23 D ＝−２０．１o （Ｃ＝１、水） 〔例１７〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン-(１- ヘキサデ
シルエステル） この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 ＦＡＢ- ＭＳ ７６３．５（Ｍ＋Ｈ) + 〔例１８〕 （５-(Ｓ)-（４- グアニジノベンジル)-２，４- ジオキ
ソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパ
ルチル -Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 融点：４８℃ 〔α〕23 D ＝＋１４o （Ｃ＝０．５、水） 〔例１９〕 （５-(４- アミノメチルベンジル)-２，４- ジオキソ-
イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチ
ル -Ｌ- フエニルグリシン （５-(４- アミノメチルベンジリデン)-２，４- ジオキ
ソイミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパル
チル -Ｌ- フエニルグリシン５３ｍｇ（０．１ｍｍｏ
ｌ）を、メタノール２０ｍｌ及びジメチルホルムアミド
５ｍｌ中に溶解し、１０％パラジウムを炭素上に加え、
室温で水素添加する。触媒を濾過し、濾液を蒸発し、残
留物を凍結乾燥する。 ＦＡＢ- ＭＳ ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）+ 〔例２０〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル-(Ｎ- メチル)-Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１に記載した方法で製造する。 〔α〕23 D ＝−２６．３o （Ｃ＝１、水） 〔例２１〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- バリンベンジルエステル この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕23 D ＝−３７o （Ｃ＝１、メタノール） 〔例２２〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- トリプトフアン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕24 D ＝−７．９o （Ｃ＝１、８０％酢酸） 〔例２３〕 （５-(Ｓ)-（４- アミノブチル)-２，４- ジオキソ- イ
ミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル
-Ｌ- バリン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕24 D ＝−５８．８o （Ｃ＝１、水） 〔例２４〕 （５-(４- アミノベンジリデン)-２，４- ジオキソ- イ
ミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチル
-Ｌ- バリン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 融点：１６０℃ 〔α〕25 D ＝−３９．３o （Ｃ＝０．２８、水：酢酸＝
９５：５） 〔例２５〕 （５-(４- ホルムアミジノベンジリデン)-２，４- ジオ
キソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アス
パルチル -１- フエニルグリシン この化合物を、例１５に記載した方法と同様に製造す
る。
【００６７】〔例２６〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ
- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
【００６８】〔例２７〕 （５-(４- ホルムアミジノベンジリデン)-１- メチル -
２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチ
ル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１５に記載した方法と同様に製造す
る。
２，４- ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチ
ル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１５に記載した方法と同様に製造す
る。
【００６９】〔例２８〕 （５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-１- メ
チル -２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
チル -２，４- ジオキソイミダゾリジン -３- イル)-ア
セチル -Ｌ- アスパルチル -Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
【００７０】〔例２９〕 （５-(３- アミノメチルベンジル)-２，４- ジオキソ-
イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチ
ル -Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ- アスパルチ
ル -Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
【００７１】〔例３０〕 ３-(５-(Ｓ)-（３- アミノプロピル)-２，４- ジオキソ
- イミダゾリジン -３-イル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパ
ルチル -Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
- イミダゾリジン -３-イル)-ベンゾイル -Ｌ- アスパ
ルチル -Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
【００７２】〔例３１〕 ５-(Ｒ，Ｓ)-（４- ホルムアミジノベンジル)-２，４-
ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ-
アスパルチル -Ｌ-(１- ヘキサデカノイル)-リジン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
ジオキソ- イミダゾリジン -３- イル)-アセチル -Ｌ-
アスパルチル -Ｌ-(１- ヘキサデカノイル)-リジン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。
【００７３】〔例３２〕 （５-(Ｓ)-（４- アミノブチル)-２，４- ジオキソ- イ
ミダゾリジン -３- イル)-プロピオニル -Ｌ- アスパル
チル -Ｌ- バリン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕23 D ＝−４７．５o （Ｃ＝１、水） 〔例３３〕 （５-(Ｓ)-（４- アミノブチル)-２，４- ジオキソ- イ
ミダゾリジン -３- イル)-プロピオニル -Ｌ- アスパル
チル -Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕23 D ＝＋１０．２o （Ｃ＝１、水）薬理学的データ Ａ）フィブリノーゲンと無傷のゲル濾過されたヒト- 血
小板のそのレセプター（グリコプロティンＩＩｂ／ＩＩ
Ｉａ）との結合を本発明による化合物によって阻害する
のを、調べる。
ミダゾリジン -３- イル)-プロピオニル -Ｌ- アスパル
チル -Ｌ- バリン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕23 D ＝−４７．５o （Ｃ＝１、水） 〔例３３〕 （５-(Ｓ)-（４- アミノブチル)-２，４- ジオキソ- イ
ミダゾリジン -３- イル)-プロピオニル -Ｌ- アスパル
チル -Ｌ- フエニルグリシン この化合物を、例１に記載した方法と同様に製造する。 〔α〕23 D ＝＋１０．２o （Ｃ＝１、水）薬理学的データ Ａ）フィブリノーゲンと無傷のゲル濾過されたヒト- 血
小板のそのレセプター（グリコプロティンＩＩｂ／ＩＩ
Ｉａ）との結合を本発明による化合物によって阻害する
のを、調べる。
【００７４】125 Ｉ- フィブリノーゲンの結合阻害のＫ
ｉ- 値を、ＡＤＰ（１０μＭ）の刺戟後に記載する。 文献：Ｊ．Ｓ．ベネット(Bennett) 及びＧ．ヴィラリー
(Vilaire) 、J. Clin.Invest. ６４（１９７９）、１３
９３−１４０１． Ｅ．コルネキ(Korneeki)等、J. Biol. Chem.２５６（１
９８１）、５３５７−５３６３． Ｇ．Ａ．マーキューリー（Marqueri) 等、J. Biol. Che
m.２５４（１９７９）、５３５７−５３６３． Ｇ．Ａ．マーキューリー等、J. Biol. Chem.２５５（１
９８０）、１５４−１６１ Ｂ）官能テストとして、ＡＤＰ- 又はトロンビン- 刺戟
後、本発明の化合物による、ゲル濾過されたヒト- 血小
板凝集の阻害を測定する。阻害のＩＣ50- 値を記載す
る。 文献：Ｇ．Ａ．マーキュリー等、J. Biol. Chem.２５４
（１９７９）、５３５７−５３６３． 例 ＩＣ50（μＭ） ＡＤＰ- 刺戟 トロンビン- 刺戟 １ ０．４ ０．１５ ２ ４．５ １．５ ３ ３０ ４ ５ ０．２ ０．１ ６ ５．５ ３ ８ ６ ３ １２ ０．２ ０．１ １３ ０．３５ ０．４ １４ ０．５５ ０．３ １５ ０．７ ０．４５ １６ ０．７ ０．２ １７ ４．５ ４ １８ ５．５ ２ １９ ７ ２．５ ２０ ４．５ ２．５ ２１ ０．７ ０．３ ２２ ０．８ ０．２５ ３２ ６ ２
ｉ- 値を、ＡＤＰ（１０μＭ）の刺戟後に記載する。 文献：Ｊ．Ｓ．ベネット(Bennett) 及びＧ．ヴィラリー
(Vilaire) 、J. Clin.Invest. ６４（１９７９）、１３
９３−１４０１． Ｅ．コルネキ(Korneeki)等、J. Biol. Chem.２５６（１
９８１）、５３５７−５３６３． Ｇ．Ａ．マーキューリー（Marqueri) 等、J. Biol. Che
m.２５４（１９７９）、５３５７−５３６３． Ｇ．Ａ．マーキューリー等、J. Biol. Chem.２５５（１
９８０）、１５４−１６１ Ｂ）官能テストとして、ＡＤＰ- 又はトロンビン- 刺戟
後、本発明の化合物による、ゲル濾過されたヒト- 血小
板凝集の阻害を測定する。阻害のＩＣ50- 値を記載す
る。 文献：Ｇ．Ａ．マーキュリー等、J. Biol. Chem.２５４
（１９７９）、５３５７−５３６３． 例 ＩＣ50（μＭ） ＡＤＰ- 刺戟 トロンビン- 刺戟 １ ０．４ ０．１５ ２ ４．５ １．５ ３ ３０ ４ ５ ０．２ ０．１ ６ ５．５ ３ ８ ６ ３ １２ ０．２ ０．１ １３ ０．３５ ０．４ １４ ０．５５ ０．３ １５ ０．７ ０．４５ １６ ０．７ ０．２ １７ ４．５ ４ １８ ５．５ ２ １９ ７ ２．５ ２０ ４．５ ２．５ ２１ ０．７ ０．３ ２２ ０．８ ０．２５ ３２ ６ ２
【００７５】
【発明の効果】本発明による化合物は、血小板凝集の阻
害に有用であり、また骨表面での食骨細胞結合を阻害す
る。
害に有用であり、また骨表面での食骨細胞結合を阻害す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｋ 1/02 Ｃ０７Ｋ 1/02 5/06 5/06 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 メリタ・ユウスト ドイツ連邦共和国、ランゲン、テオドー ル−ホイス−ストラーセ、80 (72)発明者 ベルント・ヤブロンカ ドイツ連邦共和国、バード・ゾーデン、 ダッハベルクストラーセ、19アー (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 233/76 A61K 31/415 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｙは、 【化２】 （式中、ｍは１−４を示す。）であり、 Ｒ1 は-(ＣＨ2)ｎ -ＮＨ- Ｘ， -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-ＮＨ-
Ｘ， -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-Ｃ（＝ＮＨ)-ＮＨ2 ， -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4
-ＣＨ2-ＮＨ- Ｘ又は -Ｃ6 Ｈ4-ＮＨ- Ｘあるいは 【化３】 （式中、ｎは整数３−５を示し、 Ｘ1 は−ＣＨ2 ＮＨＸ、−ＮＨＸ又は−Ｃ（＝ＮＨ）−
ＮＨ2 、 Ｘは水素、Ｃ1-Ｃ6 アルキル又は式ＩＩ 【化４】 （式中Ｒ' 及びＲ" は相互に無関係に水素又はＣ1-Ｃ6
アルキルを示す。）なる残基である。）である； Ｒ2 は水素又はＣ1-Ｃ6 アルキルを示す； Ｒ3 は水素又はフエニル基を示す； Ｒ4 は水素、ＣＯＯＲ5 ，ＣＯ- Ｎ（ＣＨ3)- Ｒ5 又は
ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、この際Ｒ5 は水素、ＮＨＣＯ
- ＮＨ2 又はＣ1-Ｃ18アルキルを示し、これはヒドロキ
シ、カルボキシ、カルボキシアミド、アミノ、メルカプ
ト、Ｃ1-Ｃ18アルコキシ、Ｃ1-Ｃ18アルコキシカルボニ
ル、Ｃ6-Ｃ14アリール- Ｃ1-Ｃ13アルコキシカルボニ
ル、Ｃ3-Ｃ8 シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリ
フルオルメチル及び基Ｒ6 より成る群から選ばれた同一
又は相異なる基によって場合により１回又は多数回置換
されている、 Ｒ6 はＣ6-Ｃ14アリール、Ｃ6-Ｃ14アリール- Ｃ1-Ｃ8
アルキル又は一又は二環状５- ないし１２員成ヘテロ環
状環──この環は芳香族であるか、部分的に水素添加さ
れているか又は完全に水素添加されていてよく、そして
この環は同一か又は相異なるヘテロ原子として窒素- 、
酸素- 又はイオウ-原子１，２又は３個を含有すること
ができる──であり、そして上記アリール残基及びヘテ
ロ環残基は相互に無関係にＣ1-Ｃ18アルキル、Ｃ1-Ｃ18
アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及びトリフルオルメチル
より成る群より選ばれた、同一又は相異なる残基によっ
て１回又は多数回置換されていてよい；あるいはＲ6 は
Ｒ7 を意味する； Ｒ7 は -ＮＲ8 Ｒ9 、- ＯＲ8 、- ＳＲ8 、アミノ酸側
鎖、天然に生じる又は非天然のアミノ酸−、イミノ酸
−、場合によりＮ- Ｃ1-Ｃ8 アルキル化された又はＣ6-
Ｃ14アリール- Ｃ1-Ｃ8 アルキル化されたアザアミノ酸
−又はジペプチド- 残基──この際ペプチド結合は還元
されてＮＨ- ＣＨ2 になっていてよい──並びにそのエ
ステル及びアミド──この際遊離官能基は場合により水
素又はヒドロキシメチルによって置換されているか又は
ペプチド化学で通常の保護基によって置換されていてよ
い──を意味し；又は残基 -ＣＯＲ7'（式中Ｒ7'はＲ7
と同一の意味を有する。）を示す； Ｒ8 は水素、場合によりアミノ基によって置換されたＣ
1-Ｃ14アリール- Ｃ1-Ｃ8 アルキル、Ｃ1-Ｃ18- アルキ
ル- カルボニル、Ｃ1-Ｃ18- アルキルオキシカルボニ
ル、Ｃ6-Ｃ14アリールカルボニル、Ｃ6-Ｃ12アリール -
Ｃ1-Ｃ8 アルキルカルボニル、Ｃ6-Ｃ18アリール -Ｃ1-
Ｃ18アルキルオキシカルボニル、あるいは天然に生じる
又は非天然のアミノ酸−、イミノ酸−、場合によりＮ-
Ｃ1-Ｃ18アルキル化された又はＣ6-Ｃ14アリール- Ｃ1-
Ｃ8 アルキル化されたアザアミノ酸−又はペプチド- 残
基──この際ペプチド結合は還元されてＮＨ- ＣＨ2 に
なっていてよい─を示す； Ｒ9 は水素、Ｃ1-Ｃ18アルキル、Ｃ6-Ｃ12アリール又は
Ｃ6-Ｃ12アリール -Ｃ1-Ｃ8 アルキルを示す。〕なる化
合物並びに生理学的に相容な塩（但し上記式Ｉに於て、 Ｒ1 は-(ＣＨ2)3-4-ＮＨ- Ｘ（ＸはＣ1-Ｃ6 アルキル又
は式ＩＩの残基である。）、 Ｒ2 及びＲ3 は水素、 Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 、 Ｙは -ＣＨ2-ＣＯを意味する化合物は除かれる。）。 - 【請求項２】Ｒ1 は -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-Ｃ（ＮＨ)-ＮＨ2
又は -ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ4-ＣＨ2-ＮＨ2 、 Ｒ2 はＨ又はＣＨ3 、 Ｙは -ＣＨ2-ＣＯ- 、 Ｒ4 は -ＣＯ- ＮＨ- Ｒ5 を示し、但しＮＨ- Ｒ5 はα
- アミノ酸残基を示す、請求項１記載の式Ｉなる化合
物。 - 【請求項３】 式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ又はＩＩＩｃなる
化合物と式ＩＶなる化合物 【化５】 （式中Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4,Ｘ1 及びｍは、請求項１に記載
した意味を有する。）とをフラグメント縮合して、請求
項１記載の式Ｉなる化合物を製造する方法。 - 【請求項４】 薬剤として使用する請求項１記載の化合
物。 - 【請求項５】 請求項１記載の式Ｉなる化合物又はその
生理学的に相容な塩及び妥当な担体を含有する、血小板
凝集阻止用薬学的調製物。
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