JP3547745B2 - 新規ヘテロ環類、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、置換されたヘテロ環類、その製造方法及びこれを薬剤として、特に血小板凝集の阻害物質として使用する方法に関する。
ヨーロッパ特許出願公開第449079号公報及びヨーロッパ特許出願公開第530505号公報中に血小板凝集阻害作用を有するヒダントイン誘導体が記載されている。ヨーロッパ特許出願公開第512831号公報には、血小板へのフィブリノーゲン結合を阻害し、それによって血小板の凝集を阻害することが記載されている。他の研究では、本発明の化合物が血小板凝集の著しい阻害物質であることも示されている。
本発明の対象は、一般式Ｉ
｛式中、
Z1は
を示す；
Z2は
を示す；
Ｙは−（CH2）mCO−（式中ｍは１ないし４の整数を示す。）又は
−CHRS−CO−又は
を示す；
ｒは０ないし３の整数を示す；
Ｂは−CH2−又は−Ｏ−を示す；
Ｗは−COW1、テトラゾリル、−SO2−OH又は−SO2−NHR9を示す；
W1はヒドロキシ、（C1−C28）−アルコキシ、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルコキシ−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−、場合により置換された（C6−C14）−アリールオキシ、アミノ又はモノ−又はジ−（（C1−C18）−アルキル）−アミノを示す；
Ｒは水素又は（C1−C6）−アルキルを示す；
R1は
又は−（CH2）ｎ−NH−Ｘ又は−（CH2）ｐ−C6H4−（CH2）ｑ−NH−Ｘ又は−（CH2）−Ｃ（＝NH）−NH2又は−（CH2）ｐ−C6H4−（CH2）ｑ−Ｃ（＝NH）−NH2を示し、
ｎは１ないし６の数を示し、ｐ及びｑは相互に無関係に０ないし３の数を示し、ｔは０ないし２の数を示す、但しＡが−CHR1−又は−NR1−を示す場合、Ｂ及びZ2は−CH2−を示し、Ｙは−（CH2）mCO−（式中ｍは１ないし４の整数を示し、Ｒは水素を示し、ｒは１の数であるが、その際同時にR1は、
−（CH2）p'−Ｃ（＝NX）−NH2
（式中n'は１ないし４の数、p'は１ないし３の数、t'は１又は２の数を示す。）を示すことができない；
Ｘは水素、（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、場合により置換された（C6−C14）−アリールカルボニル、場合により置換された（C6−C14）−アリールオキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−、シアノ、ヒドロキシ、（C1−C6）−アルコキシ又はアミノ又は式II
R'−NH−Ｃ（＝Ｎ−R"）− （II）
（式中R'及びR"は相互に無関係に水素、（C1−C6）−アルキル、トリフルオロ−（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、場合により置換された（C6−C14）−アリールカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、場合により置換された（C6−C14）−アリールオキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−、シアノ、ヒドロキシ、（C1−C6）−アルコキシ又はアミノを示す。）
の残基を示す；
X1は−（CH2）ｑ−NH−Ｘ又は−（CH2）ｐ−Ｃ（＝NX）−NH2を示し、ｐ及びｑは０ないし３の数を示す；
R2は水素、（C1−C4）−アルキル又はフエニルを示し、その際（C1−C4）−アルキル及びフエニルは非置換であるか又はヒドロキシ、アミノ、（C1−C4）−アルコキシ、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フエニル又はハロゲンより成る群から選ばれた同一又は異なる基で１回又は多数回置換されていてよい；
R3は水素、−COOR4、−CO−Ｎ（CH3）R4又は−（CO−NH−R4を示す；
R4は水素又は（C1−C28）−アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−（（C1−C18）−アルキル）−アミノカルボニル、アミノ−（C2−C18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（C1−C3）−アルキルフエニル−（C1−C3）−アルキルアミノカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルアミノ−（C1−C3）−アルキルフエニル−（C1−C3）−アルキルアミノカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルアミノ−（C2−C18）−アルキルアミノカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルコキシカルボニル−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−、アミノ、メルカプト、（C1−C18）−アルコキシ、（C1−C18）−アルコキシカルボニル、場合により置換された（C3−C8）−シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる基又は基R5によって１−又は多数回置換されていてよく、この際
R5は場合により置換された（C6−C14）−アリール、アリール残基が場合により置換された（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル、単−又は二環状５−〜12−員成ヘテロ環状環−−これは部分的に水素化又は完全に水素化されていてもよい芳香族であってよく、窒素、酸素及びイオウより成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子1,2又は３個を含有することができる−−、基R6又は基R6CO−を示し、この際アリール−及びこれとは無関係にヘテロ環状−残基は、（C1−C18）−アルキル、（C1−C18）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１−又は多数回置換されていてよい；
R6は−NR7R8、−OR7、−SR7、−SO2OH、−SO2NHR9、テトラゾリル、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸−、イミノ酸−、場合によりＮ−（C1−C8）−アルキル化された又はＮ−（（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル化された）アザアミノ酸−又はジペプチド−残基−−この場合アリール残基が置換されていてもよく、さらに（又は）ペプチド結合を還元してNH−CH2−にすることができる−−、並びにそのエステル及びアミドを示し、この際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルによって置き換えられているか又はペプチド化学に於て通常の保護基によって保護されていてよい；
R7は水素、（C1−C18）−アルキル、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル、（C1−C18）−アルキルカルボニル、（C1−C18）−アルコキシカルボニル、（C6−C14）−アリールカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキルカルボニル又は（C6−C14）−アリール−（C1−C18）−アルコキシカルボニル−−この際アルキル基は場合によりアミノ基によって置換されていてよいか及び（又は）アリール残基は（C1−C8）−アルキル、（C1−C8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１−又は多数回、好ましくは１回置換されていてよい−−、天然又は非天然アミノ酸−、イミノ酸−、場合によりＮ−（C1−C8）−アルキル化された又は（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル化されたアザアミノ酸又はジペプチド−残基−−これはアリール残基が置換されていてもよく及び（又は）ペプチド結合を還元してNH−CH2にすることができる−−を示す；
R8は水素、（C1−C18）−アルキル、場合により置換された（C6−C14）−アリール又は（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−を示す；
R9は水素、アミノカルボニル、（C1−C18）−アルキルアミノカルボニル、（C3−C8）−シクロアルキルアミノカルボニル、（C1−C18）−アルキル又は（C3−C8）−シクロアルキルを示す；
RSはアミノ酸側鎖を示す。｝
のヘテロ環類及びその生理学的に相容な塩である。
シクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、しかしこれらはたとえば（C1−C4）−アルキルによって置換されていてよい。置換されたシクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシル及び2,3−ジメチルシクロペンチルである。
アルキル基は、直鎖状又は分枝状であってよい。このことは、この基が置換基を有するか又は置換基として他の基を有する場合も適用される。適するC1−C28−アルキル基の例は次の通りである：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、アイコシル、ドコシル、トリコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、イソプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、2,3,5−トリメチルヘキシル、ｓ−ブチル、t.−ブチル、t.−ペンチル。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルである。
（C6−C14）−アリール基は、たとえばフエニル、ナフチル、ビフエニル又はフルオレニルであり、この際フエニル及びナフチルであるのが好ましい。同じことが、アラルキル又はアリールカルボニルの様な残基に対しても適用される。アラルキル基、特にベンジル並びに１−及び２−ナフチルメチルであり、これらは置換されていてもよい。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジル又は（C1−C4）−アルコキシベンジルである。
フエニルが２回置換されている場合、置換基は1,2−、1,3−又は1,4−位で相互に存在することができる。1,3−及び1,4−位が好ましい。
単−又は二環状５−〜12−員成ヘテロ環状環は、たとえばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオキザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル又はこれらの残基のベンゾ融合された又はシクロペンタン−，シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−融合誘導体である。
これらのヘテロ環は、窒素原子が（C1−C7）−アルキル、たとえばメチル又はエチル、フエニル又はフエニル−（C1−C4）−アルキル、たとえばベンジルによって及び（又は）１個又はそれ以上の炭素原子が（C1−C4）−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル−（C1−C4）−アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又はオキソによって置換され、そして芳香族であってもよいか又は一部又は完全に飽和していてよい。窒素ヘテロ環はＮ−オキシドとしても存在することができる。
この様な残基は、たとえば２−又は３−ピロリル、フエニル−ピロリル、たとえば４−又は５−フエニル−２−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、４−イミダゾリル、メチル−イミダゾリル、たとえば１−メチル−２−、４−又は５−イミダゾリル、1,3−チアゾール−２−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、３−又は４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、２−、３−又は５−インドリル、置換された２−インドリル、たとえば１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロル−又は4,5−ジメチル−２−インドリル、１−ベンジル−２−又は３−インドリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘブタ〔ｂ〕−５−ピロリル、２−、３−又は４−キノリル、１−、３−又は４−イソキノリル、１−オキソ−１、２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルである。一部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、たとえば２−、３−又は４−Ｎ−メチルピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素を示す。
天然及び非天然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ−又はＬ−型で存在することができる。α−アミノ酸が好ましい。たとえば次のものが挙げられる（ホウベン−ヴェイル（Houben−Weyl）、Methoden der organishen Chemie、第XV/1及び２、シュツットガルト、1974参照）：
Aad、Abu γAbu、ABz、2ABz、εAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、（Cys）２、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Glu、Gly、Guv、hAla、hArg、hCys、hGln、hGlu、His、hIle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、Ile、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、βLys、ΔLys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Orn、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、Tbg、Npg、Chg、Cha、Thia、2,2−ジフエニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フエニルアミノ酢酸、２−（ｐ−クロルフエニル）アミノ酢酸。
アミノ酸側鎖とは、天然又は非天然アミノ酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸は、天然又は非天然アミノ酸であり、この際中央成分
を
に代える。
イミノ酸の残基として、特に次の群から選ばれるヘテロ環の残基が挙げられる：
ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン酸；テトラ−ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸;2−アザ−ビシクロ−〔2.2.2〕オクタン−３−カルボン酸;2−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−カルボン酸;2−アザビシク〔3.1.0〕ヘキサン−３−カルボン酸;2−アザスピロ〔4.4〕ノナン−３−カルボン酸;2−アザスピロ〔4.5〕デカン−３−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔2.2.1〕−ヘプタン）−2,3−ピロリジン−５−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔2.2.2〕オクタン）−2,3−ピロリジン−５−カルボン酸;2−アザトリシクロ〔4.3.0.16.9〕−デカン−３−カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロ−イソインドール−１−カルボン酸;2,3,3a,4,6a−ヘキサ−ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸;;2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸；テトラヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸；イソオキサゾリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３−カルボン酸；ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；これらすべては場合により置換されていてよい（次式参照）：
上記残基に基づくヘテロ環は、たとえば米国特許第4344949号、第4,374,847号及び第4,350,704号明細書；ヨーロッパ特許出願公開第29,488号、第31,741号、第46,953号、第49,605号、第49,658号、第50,800号、第51,020号、第52,870号、第79,022号、第84,164号、第89,637号、第90,341号、第90,362号、第105,102号、第109,020号、第111,873号、第271,865号及び第344,682号公報から公知である。
ジペプチドは、成分として天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ酸を含有することができる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとして、たとえばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、シソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、セミカルバジド又はω−アミノ−（C4−C8）−アルキルアミドとしても存在することができる。
アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能基を保護することができる。適する保護基、たとえばウレタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、Hubbuch,Kontakte（メルク）1979,No.3、第14〜23頁、及びBuellesbach,Kontakte（メルク）1980,No.1、第23〜35頁に記載されている。特に次のものが挙げられる:Aloc、Pyoc、Fmoc、Tcboc、Ｚ、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Ｚ（NO2）、Ｚ（Haln）、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、t.−ブチル、OBzl、ONbzl、OMbzl、Bzl、Mob、Pic、Trt.
一般式Ｉの化合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な又は非毒性塩である。
この様な塩は、たとえば酸性基、たとえばカルボキシを含有する一般式Ｉの化合物から、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、たとえばNa、Ｋ、Mg及びCaによって、並びに生理学的に相容な有機アミン、たとえばトリエチルアミン；エタノールアミン又はトリス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミンによって形成される。
塩基性基、たとえばアミノ基、アミジノ基又はグアニジノ基を含有する一般式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸によって及び有機カルボン−又はスルホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルオールスルホン酸によって塩が形成される。
本発明による一般式Ｉの化合物は、光学的に活性な炭素原子を含有し、それ故に純粋な対掌体の形で又は対掌体混合物の形で存在することができる。純粋な対掌体及び対掌体混合物並びにジアステレオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の対象である。
更に本発明による一般式Ｉの化合物は、可動的な水素原子を有することができるので、種々の互変異性体の形で存在することができる。この互変異性体も本発明の対象である。
一般式Ｉに於て、Ｙは−（CH2）mCO−（式中ｍは１又は２を示す。）又は−CHRSCO−（式中RSはアミノ酸 アラニン、バリン、フエニルアラニン、チロシン、ロイシン、イソロイシン、トリプトフアン、リジン、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミン又はフエニルグリシンの側鎖を示す。）又は
を示す；
ｒは１を示す；
Ｗは−COW1を示す；
Z2は
を示す；
W1はヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、２−プロピルオキシ、イソブチルオキシ又はt.−ブチルオキシ、又はベンジルオキシを示す；
Ｒは水素を示す；
R1は−（CH2）ｎ−NH−Ｘ（式中ｎは１ないし５の整数を示す。）、
−（CH2）ｐ−C6H4−（CH2）ｑ−NH−Ｘ又は
−（CH2）ｐ−C6H4−（CH2）ｑ−NH2（式中ｐ及びｑは相互に無関係に０又は１を示す。）を示す；
Ｘは水素、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル又は式
の残基を示し、この際R'及びR"は相互に無関係に水素、トリフルオロエチル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル又は（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニルを示す；
X1は−（CH2）ｑ−NH−Ｘ又は−Ｃ（＝NX）−NH2（式中ｑは０又は１を示す。）を示す；
R2は水素を示す；
R3は−CO−NH−R4を示し、この際−NH−R4はα−アミノ酸の残基、そのω−アミノ−（C2−C8）−アルキルアミド又はその（C1−C8）−アルキル−又はベンジルエステルを示す又は
R4はアミノ酸側鎖によって及び−SO2−OH、−SO2−NHR9、テトラゾリルより成る群から選ばれた残基によって置換されているメチルを示す、
化合物が好ましい。
−NH−R4が意味するα−アミノ酸の残基は、この場合バリン−、リジン−、フエニルアラニン−、フエニルグリシン−又は４−クロロフエニルグリシン−残基が特に好ましい。−NH−R4はこの場合これらのα−アミノ酸の１つのエステルであり、したがってメチル−、エチル−、イソプロピル−、イソブチル−、t.−ブチル−エステル又はベンジルエステルが好ましい。
式Ｉの化合物を、一般式III
の化合物を一般式IV
の化合物とフラグメント縮合することによって製造することができ、この際基Z1、Z2、Ａ、Ｂ、Ｒ、R2,R3,Y及びＷ並びにｒは上述の意味を有する。
一般式IVの出発化合物を、一般にＣ−最終末端から段階的に合成する。一般式IIIの化合物と一般式IVの化合物との縮合に、ペプチド化学の公知のカップリング方法を使用するのが有利である（たとえばHouben−Weyl、Methoden derOrganischen chemie,第15/1巻及び第15/2巻、シュツットガルト、1974）。更に、一般にR1及びR2及びＷが有するアミノ基を可逆的な保護基によって縮合中に保護することが必要である。同じことが一般式IVの化合物のカルボキシル基に対しても適用される。これは（C1−C6）−アルキル、ベンジル−又はt.ブチルエステルとして存在するのが好ましい。生じるアミノ基がニトロ−又はシアノ基として存在し、カップリング後初めて水素化によって形成される場合、アミノ基−保護は不必要である。カップリング後、存在する保護基を適する方法で離脱する。たとえばNO2−基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエステルを、水素化除去することができる。t.−ブチルタイプの保護基を、酸性離脱し、一方で９−フルオレニルメチルオキシカルボニル残基を第二アミンによって除去する。
一般式IIIの出発化合物を、Ａが−CHR1−、Ｂが−CH2−を示し、Z1及びZ2は−CO−を示す場合、次の様にして得ることができる：
一般式Ｖ
のコハク酸誘導体又はそのエステルあるいは一般式V a
（式中R1は上述の意味を有する。）
のエタントリカルボン酸誘導体又はそのエステルと一般式VI
H2N−Ｙ−OH （VI）
（式中Ｙは上述の意味を有する。）
のアミノ酸又は好ましくはそのメチル−、エチル−、ベンジル−又はt.−ブチルエステルとの反応によって得られる（たとえばHouben−Weyl,Methoden der organischen Chemie,第11/2及びE5巻参照）。
一般式IIIの出発化合物を、Ａが−NR1−、Ｂが酸素を示し、Z1及びZ2が−CO−又は−CS−を示す場合、次の様にして得ることができる。
一般式VII
R1−NH−OH （VII）
（式中R1は上述の意味を有する。）
のヒドロキシルアミン誘導体と一般式VIII
Z1＝Ｎ−Ｙ−OCH3 （VIII）
（式中Z1及びＹは上述の意味を有する。）
のイソシアナート−又はイソチオシアナートエステルと反応させることによって、一般式IX
のヒドロキシ尿素誘導体が得られ、これをホスゲン又はチオホスゲンとの反応によって閉環し、エステル官能基の引き続きのけん化によって一般式III a
の化合物が生じる。
閉環の間、グアニジノ基を保護基、たとえばNO2又はMtrによって保護することができる。同様に側鎖のアミノ基又はアミジノ基は保護された形で（たとえばBoc−又はＺ−誘導体として）又は更にNO2−又はシアノ官能基として存在しなければならない。後にこれらを還元してアミノ基に又はシアノ基の場合アミジノ基に変えることもできる。
一般式IIIの出発化合物を、Ａが−CHR1、Ｂが酸素、Z1及びZ2が−CO−である場合、一般式Ｘ
の化合物−−これは文献上公知の方法に従って製造することができる（たとえばJ.W.クラ−クルイス（Clarke−Lewis）、Chem.Rev.58（1958）、63;R.L.ダウ（Dow）等、J.Med.Chem.34（1991）、1538及びそこに引用された文献；ヨーロッパ特許出願公開第428312号公報参照）−−と一般式XI
R10−Ｙ−OCH3 （XI）
（式中R1及びＹは上述べの意味を有し、R10は適する離脱基である。）
の化合物とを反応させ、次いでエステル官能基をけん化して得ることができる。
一般式IIIの出発化合物を、Ａが−NR1−、Ｂが−CH2−、Z1が−CO−又は−CS−、Z2が−CO−を示す場合、次の様にして得ることができる：
一般式XII
R1−NH2 （XII）
（式中R1は上述の意味を有する。）
の化合物とグリオキシル酸又はそのエステルと反応させることによって、たとえば還元アミノ化の条件下で一般式XIII
の化合物が得られる。
一般式XIIIの化合物とイソシアナート−又はイソチオシアナートカルボン酸エステル、たとえば一般式VIIIの化合物又は対応するカルボン酸との反応によって、たとえば一般式XIV
の尿素誘導体が得られ、これを閉環し、けん化して一般式III b
の化合物にすることができる。
一般式IIIの出発化合物を、Ａが−CHR1−、Ｂが−CH2−を示し、Z1が−CO−及びZ2が−CH2−を示す場合、次の様にして得ることができる：
一般式XV
の化合物を一般式XIの化合物でＮ−アルキル化して得られる。この場合一般式XVの化合物は、窒素が保護された２−ピロリジノンを一般式XVI
R1−R10 （XVI）
（式中、R10は適する離脱基である。）
の化合物でＣ−アルキル化して得られる。ピロリジノンの対応するアルキル化反応は、たとえばM.A.E.ボーマン（Bowman）等、Org.Prep.Proced.Int.22（1990）636;C.H.コッヒバール（Kochbar）等、J.Org.Chem.50（1985）3019;J.D.スチワート（Stewart）等、J.Org.Chem.52（1987）2113;T.J.ハーゲン（Hagen）、Synlett（1990）63に記載されている。
一般式IIIの出発化合物を、Ａが−NR1−、Ｂが−CH2−を示し、Z1が−CO−又は−CS−、Z2が−CH2−を示す場合、次の様にして得ることができる：
一般式XVII
の化合物又はたとえばそのエステルをホスゲン又はチオホスゲンあるいはホスゲン又はチオホスゲンの合成均等物で閉環して得られる。この際一般式XVIIの化合物をたとえば一般式XVIII
の化合物から還元アミノ化によって得られる（たとえばW.S.サリ（Saari）等、J.Med.Chem.33（1990）、2590参照）。その代りに一般式IIIの化合物（式中Ａが−NR1−、Ｂが−CH2−を示し、Z1が−CO−、Z2が−CH2−を示す。）は、式XIX
の化合物を一般式XIの化合物と、ついで一般式XVIの化合物と連続Ｎ−アルキル化して得られる。
の化合物を一般式XXI
X1−C6H4−CHO （XXI）
のベンズアルデヒドと縮合し、次いで一般式XIの化合物でアルキル化して得ることができる。
すべての反応工程に於て、場合により遊離の官能基を後に適当な方法で再び離脱される、適当な可逆的な保護基によって保護しなければならない。
アミノ化合物のグアニル化及びニトログアニル化を、次の試剤を用いて実施することができる：
1.O−メチルイソ尿素（S.ワイス（Weiss）及びH.クロマー（Krommer）、Chemiker Zeitung 98（1974）617−618）、
2.S−メチルイソチオ尿素（R.F.ボーン（Borne）、M.L.ホレスター（Forrester）及びI.W.Waters、J.Med.Chem.20（1977）771−776）、
3.ニトロ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（L.S.ハフナー（Hafner）及びR.E.エバンス（Evans）、J.Org.Chem.24（1959）1157）、
4.ホルムアミジンスルホン酸（K.キム（Kim）、Y.T.リン（Lin）及びH.S.モシエル（Mosher）、Tetrahedron Lett.29（1988）3183−3186）、
5.3,5−ジメチル−１−ピラゾリル−ホルムアミジニウム−ニトラート（F.L.スカット（Scott）,D.G.オドノヴアン（O'Donovan）及びJ.ライリー（Reilly）、J.Amer.Chem.Soc.75（1953）4053−4054）、
6.N,N'−ジ−t.−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（R.J.ベーガーロン（Bergeron）及びJ.S.マッマニス（McManis）、J.Org.Chem.52（1987）1700−1703）、
7.N−アルコキシカルボニル−N,N'−ジアルコキシカルボニル−、Ｎ−アルキルカルボニル−及びN,N'−ジアルキルカルボニル−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（H.ヴオルウエバー（Wollweber）、H.ケリンク（Koelling）、E.ニーマース（Niemers）、A.ヴヤテイグ（Widding）、P.アンドリュース（Andrews）、H.−P.シュルツ（Schulz）及びH.トーマス（Thomas）、Arzneim.Forsch./Drug Res.34（1984）531−542）。
アミジンを、対応するシアノ化合物から酸性無水媒体（たとえばジオキサン、メタノール又はエタノール）中でアルコール（たとえばメタノール又はエタノール）の付加によって引続きアミノリシス処理して、製造することができる（G.ワーグナー（Wagner）、P.リッチー（Richter）及びCh.ガルベ（Garbe）、Pharmazie 29（1974）12−55。アミジンを製造する他の方法は、H2Sのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドのメチル化、次いでアンモニアとの反応である（ドイツ民主共和国特許第235866号明細書）。
一般式Ｉの化合物及びその生理学的に相容な塩を、ヒトに薬剤として単独で、相互に混合して又は薬学的調節物の形で投与することができ、これは経口又は非経口使用を可能にし、そして有効成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物又はその塩の有効薬用量を、慣用の薬学的に申し分のない賦形剤及び添加物質と共に含有する。調製物は一般に治療上有効な化合物約0.5〜90重量％を含有する。
薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒、硬−及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液又は注入溶液マイクロカプセルの形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの形で行うことができる。
薬学的調製物を公知方法で薬学的に不活性な無機又は有機担体物質の使用下に製造することができる。丸剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体物質としてはたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物質としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当である。マイクロカプセル又はインプラントに対する担体物質としては、たとえばグリコール酸及び乳酸から成るコポリマーが適当である。
薬学的調製物は有効物質及び賦形剤と共に更に添加物質、たとえば増量剤、砕解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。この調製物は２個又はそれ以上の一般式Ｉなる化合物又はその生理学的に相容な塩及び更に１又は数種のその他の治療上有効な物質を含有することもできる。
この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジルカルビノール、ベンシクラン、シンナリジン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メチルジゴキシン及びラナト−グリコシド；冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリダモール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルビットモノニトラート、グリセロールニトラート、モルシドミン及びヴエラバミル；β−受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロール、メトプロロール及びペンプトロールである。更にこの化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタユ又はCNS−活性物質、たとえばピルリンドール、スルピリド等々と組合せることができる。
薬用量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合個人の症状に合わせる。一般に経口投与で一日薬用量約0.1〜1mg/kg体重、好ましくは0.3〜0.5mg/kg体重が有効な結果を生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量は一般に約0.01〜0.3mg/kg体重、好ましくは0.05〜0.1mg/kg体重である。一日薬用量は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、たとえば2,3又は４回の投与に分ける。場合により各個の作用に応じて記載された一日薬用量から上下にずれることができる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり一般式Ｉの有効物質又はその薬学的に容認される塩を0.2〜50mg、好ましくは0.5〜10mgを含有する。
本発明の式Ｉの新規ヘテロ環類は、フィブリノーゲン、フィブロネクチンの又はインテグリンレセプターとのフォンビルレブランド（von Willebrand）−因子の結合を阻害する能力を有する。これらはこの方法で細胞−細胞−及び細胞−マトリックス−相互作用に影響を与え、血小板トロンビンの形成を阻害する。インテグリンは細胞膜−糖タンパク質であり、細胞接着を多くの細胞外タンパク質、たとえばフィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン、ビドロネクチンとの、及びフォンビルレブランド因子又は他の細胞膜タンパク質、たとえばICAM−１との相互作用によって媒介する。インテグリンファミリーから得られる重要なレセプターは、血小板上に局在された糖タンパク質II b/III a（フィブリノーゲン−レセプター）−−血小板−血小板−相互作用及びトロンビン形成の鍵となるタンパク質である。このタンパク質のレセプター認識配列中の中央フラグメントはトリペプチドArg−Gly−Aspである。（E.ルオスラーチ（Ruoslahti）及びM.D.ピールシュバッハ（Pierschbacher）、サイエンス23（1987）491−497;D.R.フィリップス（Phillips）、I.F.チャロ（Charo）、L.V.バリス（Parise）及びL.A.フィッツゲラルド（Fitzgerald）、Blood 71（1988）831−843）。
したがって一般式Ｉのヘテロ環類は、動脈血管疾患、たとえば溶菌治療と組合せて急性心筋梗塞、梗塞後の処理、心筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の再閉塞予防、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、博動、冠状バイパス手術及びそのバイパスの再閉塞、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞性疾患、播種性動脈瘤の予防及び治療で；静脈血管−及び毛細血管障害、たとえば深部静脈血栓症の治療で、播種性静脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感染ショック、敗血症の治療で又は反応異常血小板を有する疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前症候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に炎症で及び腫瘍の治療に使用される。また骨粗しょう症を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制することができる。
化合物を特に血小板凝集及び血小板へのフィビリノーゲンの付着に置けるその阻害作用について試験する。ゲル濾過された血小板を、ADP又はトロンピンで活性化されたヒトのドナー血液から使用する。
損傷のないゲル濾過されたヒト−血小板でフィブリノーゲンのそのレセプター（グリコプロテインII b/III a）への結合阻害を本発明による化合物によって試験する。ADP（10μＭ）で刺激後、125I−フィブリノーゲンの結合阻害のKi−値を記載する（文献:J.S.ベネット（Bennett）及びG.ビラリー（Vilaire）、J.Clin.Invest.64（1979）、1393−1401;E.コーンネッキー（Kornecki）等、J.Biol.Chem.256（1981）、5695−5701;G.A.マーキュリー（Marquerie）等、J.Biol.Chem.254（1979）、5357−5363;G.A.マーチュリー（Maequerie）等、J.Biol.Chem.255（1980）、154−161）。
官能テストとして、ADP−又はトロンビン−刺激後、本発明による化合物による、ゲル濾過されたヒト−血小板の凝集阻害を測定する。阻害のIC50−値を記載する、（文献:G.A.マーキュリー等、J.Biol.Chem.254（1979）、5357−5363）。
フィブリノーゲン結合の阻害及び凝集の阻害の試験で、次の例の化合物に関して次の結果が得られる：
例 血小板凝集阻害 フィブリノーゲン結合阻害
ADP（μＭ） トロンビン（μＭ） Ki（μＭ）
1 0.2 0.09 0.043
12 100 80
13 100 100
17 100 100
18 100 70
14 20 35
15 200 200
16 20 9
19 4 1
例
例１
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
ａ）４−（４−シアノベンジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸エチルエステルの合成
1,1,2−エタントリカルボン酸トリエチルエステル24.6gを無水エタノール500ml中に溶解し、少しづつカリウム−t.−ブチラート11.2gを加える。この混合物に、ｐ−（ブロムエチル）−ベンゾニトリル19.6gを少しづつ加える。５時間約60℃に加熱する。次いで室温に冷却し、沈澱を濾過し、濾液を減圧蒸発する。残存する油状残留物を、シリカゲルでジクロロメタン／メタノール／水／酢酸（100/10/1/1）でクロマトグラフィー分離する。生成物分画を一緒にし、減圧乾燥し蒸発する。油状物が残存し、これは徐々に結晶化する。
収量:28.7g
MS（CI）:362〔Ｍ＋Ｈ〕＋
NMR（CDCl3）：δ＝1.25ppm（m,9H）;2.82ppm（s,2H）;3.45ppm（s,2H）;4.20ppm（m,6H）;7.25ppm（d,2H）;7.55ppm（d,2H）．
ｂ）４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸エチルエステル−ハイドロクロライドの合成
４−（４−シアノベンジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸エチルエステル28.7gを、無水エタノール900ml中に溶解し、乾燥氷浴中で−５℃に冷却する。この溶液中に乾燥HCl−ガスを加え、この際温度を常に０℃以下に保つ。約４時間後、著しい発熱反応が停止して、反応混合物を０℃で一晩放置する。次いで溶剤を回転蒸発器で減圧除去し、油状残留物を乾燥イソプロパノール200ml中で溶解し、慎重にNH3/イソプロパノールを混合物がpH8に達するまで加える。混合物を３時間60〜70℃で攪拌し、一晩室温で放置する。冷却された溶液を濾過し、濾液を減圧で蒸発し、油状残留物をジエチルエーテルと共に粉砕する。固形の沈澱物を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗滌する。デシケータ中で乾燥後、25.47gが残存する。
MS（FAB）:379.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
NMR（CDCl3）：δ＝1.25ppm（m,9H）;2.75ppm（s,2H）;3.40ppm（s,2H）;4.18ppm（m,6H）;7.28ppm（d,2H）;7.88ppm（d,2H）;8.43ppm（br s,2H）;9.33ppm（br s,2H）．
ｃ）４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゼル〕−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸−ハイドロクロライドの合成
４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸エチルエステル−ハイドロクロライド11.34gを6NHCl250ml中で１時間40℃で、次いで２時間80℃で攪拌する。次いで一晩室温で放置し、減圧で蒸発乾固する。残留物を少量の水に取り、凍結乾燥する。
収量:10.5g
MS（FAB）:351.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｄ）｛４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）ベンジル〕−3,3−ビス−エトキシカルボニル−ブチリル｝−グリシン−メチルエステル−ハイドロクロライドの合成
４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸−ヒドロクロライド10.5gをジメチルホルムアミド500ml中に溶解する。次いでグリシンメチルエステル−ヒドロクロライド3.75g、Ｏ−〔（シアン−エトキシカルボニルメチレン）−アミノ〕−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TOTU）9.83g及びＮ−エチルモルホリン11.5mlをつぎつぎに加える。混合物を24時間攪拌し、次いで溶剤を減圧除去する。油状残留物をシリカゲルでジクロロメタン／メタノール／水／酢酸（100/10/1/1）でクロマトグラフィー分離する。生成物を含有する分画を一緒にし、蒸発する。
収量:7.8g
MS（FAB）:422.2
ｅ）｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸−ハイドロクロライドの合成
｛４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−3,3−ビス−エトキシカルボニル−ブチリル｝−グリシン−メチルエステル−ハイドロクロライド4gを、濃HCl 100ml中に還流加熱し、次いで減圧で蒸発乾固し、２回水10mlと共に蒸留し、高減圧で乾燥する。
収量:3g
MS（FAB）:290.1〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｆ）｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−（β−ｔ−ブチル）アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン−ｔ−ブチルエステル
｛３−〔４−アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸−ハイドロクロライド1.74gをDMF120ml中に溶解し、Ｈ−Asp（OtBu）−Phg−OtBu2.49g、TOTU2.95g及びＮ−エチルモルホリン3.45mlをつぎつぎに加える。24時間攪拌し、次いで混合物を蒸発乾固する。残存する油状残留物をシリカゲルでジクロロメタン／メタノール／水／酢酸（100/10/1/1）でクロマトグラフィー分離する。一緒にされた物室含有分画を蒸発する。0.98gが残存する。
MS（FAB）:650.3〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｇ）｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシンの合成
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−（β−t.−ブチル）アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン−t.−ブチルエステル980mgにトリフルオロ酢酸20mlを加え、20分の放置後蒸発乾固する。残留物を３回少量のジエチルエーテルと共に蒸留し、次いで少量の水中に取り、凍結乾燥する。
収量:398mg
MS（FAB）:538.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
1H−NMR（D2O）：δ＝2.51−3.51ppm（m,8H）、4.10−4.35ppm（m,2H）、5.45（d,1H）、7.30−7.80ppm（m,9H）
アミノ酸分析:Asp:0.99（１）;Gly:1.00（１）;Phg:1.01（１）．
同様にして、下記の化合物が得られる。
例２
｛３−〔４−（アミノ−イミノメチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
例３
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン
例４
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例５
２−｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例６
｛２−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−3,5−ジオキソ−〔1,2,4〕オキサジアゾリジン−４−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例７
｛５−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,4−ジオキソ−〔1,3〕オキサゾリジン−３−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例８
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例９
〔３−（３−グアニジノ−プロピル）−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル〕−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例10
３−〔３−（３−アミノ−プロピル）−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル〕−ベンゾイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグルシン
例11
＜｛｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチルアミド｝−フエニル−メチルスルホニル＞−尿素
例12
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−トリプトフアン−メチルエステル
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソピロリジン−１−イル｝−酢酸−ハイドロクロライド403mgを、上記方法に従ってＬ−トリプトフアンメチルエステル−ハイドロクロライド356.6mgとカップリングする。後処理及びクロマトグラフィー精製の後に、｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−トリプトフアン−メチルエステル270mgが得られる。
MS（FAB）:490.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例13
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−D,L−ホモフエニルアラニン−メチルエステル
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソピロリジン−１−イル｝−酢酸−ハイドロクロライド403mgを上記方法に従ってD,L−ホモフエニルアラニン−メチルエステル270mgとカップリングする。後処理及びクロマトグラフィー精製の後に、｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−D,L−ホモフエニルアラニン−メチルエステル343mgが得られる。
MS（FAB）:465.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例14
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−（β−イソプロピル）アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン−イソプロピルエステル
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソピロリジン−１−イル｝−酢酸−ハイドロクロライド412mgを上記方法に従ってＬ−（β−イソプロピル）アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン−イソプロピルエステル500mgとカップリングする。後処理及びクロマトグラフィー精製の後に、｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−（β−イソプロピル）アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン−イソプロピルエステル330mgが得られる。
MS（FAB）:622.4〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例15
３−（R,S）−３−＜｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセトアミド＞−３−（３−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸メチルエステル
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−エチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソピロリジン−１−イル｝−酢酸−ハイドロクロライド500mgを、上記方法に従って３−（R,S）−３−アミノ−３−（３−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸メチルエステル−ハイドロクロライド400mgとカップリングする。後処理及びクロマトグラフィー精製の後に、３−（R,S）−３−＜｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセトアミド＞−３−（３−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸メチルエステル78mgが得られる。
MS（ES）:467.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例16
３−（R,S）−３−＜｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソピロリジン−１−イル｝−アセトアミド＞−３−（３−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸
３−（R,S）−３−＜｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセトアミド＞−３−（３−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸メチルエステル50mgを、１時間濃塩酸5mlと共に室温で放置する。次いで減圧で蒸発乾固し、残留物を少量の水中に取り、凍結乾燥する。３−（R,S）−３−＜｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセトアミド＞−３−（３−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸22mgが得られる。
MS（ES）:453.1〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例17
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−D,L−ホモフエニルアラニン
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソピロリジン−１−イル｝−アセチル−D,L−ホモフエニルアラニン−メチルエステル45mgを１時間濃塩酸5mlと共に室温で放置する。次いで減圧で蒸発乾固し、残留物を少量の水に取り、凍結乾燥する。
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−D,L−ホモフエニルアラニン24mgが得られる。
MS（FAB）:451.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例18
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−トリプトフアン
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−トリプトフアン−メチルエステル204mgを３分間6N HCl 10mlと共に加熱し、次いで蒸発乾固し、２回水と共に蒸留する。残留物を少量の水に取り、凍結乾燥する。｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−トリプトフアン68mgが得られる。
MS（FAB）:476.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例19
｛３−（ピペリジン−４−イル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
ａ）４−（４−ピリジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸エチルエステル
1,1,2−エタントリカルボン酸トリエチルエステル24.6gを無水エタノール900ml中に溶解して、少しづつカリウム−t.ブチラート38.6gを加える。この混合物に、無水エタノール400ml中に懸濁された４−（クロロメチル）ピリジン−ハイドロクロライド29.8gを少しづつ加える。５時間約50℃に加熱し、一晩室温で放置する。次いで沈澱物を濾過し、濾液を減圧で蒸発する。残存する油状物をシリカゲルで酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー分離する。澄明な分画を一緒にし、減圧で蒸発乾固する。油状物が残存し、これは徐々に結晶化する。
収量:19.7g
MS（CI）:338〔Ｍ＋Ｈ〕＋
NMR（CDCl3）:1.25ppm（m,9H）;2.84ppm（s,2H）3.40ppm（s,2H）;4.20ppm（m,6H）;7.08ppm（dd,2H）;8.50ppm（dd,2H）．
ｂ）４−（４−ピリジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸の合成
４−（４−ピリジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸エチルエステル8.75gを6N HCl 500ml中で２時間50〜60℃で攪拌する。次いで減圧を蒸発し、再び6N HCl 500ml中に２時間50〜60℃で反応させる。次いで減圧で蒸発乾固し、２回少量のトルエンで蒸留する。残留物を少量の水に取り、凍結乾燥する。
収量:9.31g（まだ少量のトリエステルを含有）
MS（FAB）:310.1〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｃ）〔４−（４−ピリジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−ブチリル〕−グリシン−メチルエステルの合成
４−（４−ピリジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸9.27gをジメチルホルムアミド600ml中に溶解する。次いで少しづつグリシンメチルエステルハイドロクロライド3.69g、TOTU8.78g及びＦ−エチルモルホリン11.5mlを加える。混合物を24時間攪拌し、次いで溶剤を減圧で除去する。油状残留物を、シリカゲルで酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー分離する。生成物を含有する分画を一緒にして、蒸発する。
収量:6.6g
MS（FAB）:381.1〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｄ）〔３−（４−ピリジル）−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル〕−酢酸の合成
〔４−（４−ピリジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−ブチリル〕−グリシン−メチルエステル3.58gを、濃HCl 1000ml中で30分還流し、次いで減圧で蒸発乾固し、５回トルエンで蒸留し、高減圧で乾燥する。
収量:2.75g
MS（DCl）:249〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｅ）〔３−（ピペリジン−４−イル）−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル〕−酢酸の合成
〔３−（４−ピリジル）−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル〕−酢酸2.8gを酢酸160ml中に懸濁し、活性炭上の５％ロジウム100mgを触媒とし、24時間100℃で、水素圧150バールでオートクレーブ中で水素添加する。次いで触媒を濾過し、濾液を減圧で蒸発乾固する。得られた生成物を少量の水中に取り、凍結乾燥する。
収量:2.3g
MS（ES）:255〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｆ）｛３−〔（１−t.−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸の合成
〔３−（ピペリジン−４−イル）−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル〕−酢酸100mgを、DMF15ml中に溶解し、ジ−t.−ブチルカルボナート87.3mg及びトリエチルアミン51μｌを加える。１時間後、溶剤を減圧で除去し、残留物をエーテルと水に分配する。エーテル相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、次いで減圧で蒸発する。油状物120mgが残存し、これを直ちに次の反応に使用する。
MS（FAB）:377.2〔Ｍ＋Na〕＋、355.3〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｇ）｛３−〔（１−t.−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−（β−t.−ブチル）アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン−t.−ブチルエステルの合成
｛３−〔（１−t.−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸110mgを15ml DMF中に溶解し、少しづつＨ−Asp（OtBu）−PhgOtBu125.5mg、TOTU101.7mg及びＮ−エチルモルホリン120μｌを加える。24時間攪拌し、次いで混合物を蒸発乾固する。残存する油状残留物を、シリカゲルでジクロロメタン／メタノール／水／酢酸（100/10/1/1）を用いてクロマトグラフィー分離する。一緒にされた物質含有分画を蒸発する。90mgが残存し、これを直ちに次の反応に使用する。
MS（ES）:715〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｈ）｛３−〔ピペリジン−４−イル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシンの合成
｛３−〔（１−t.−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝アセチル−Ｌ−（β−t.−ブチル）アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン−t.−ブチルエステル90mgで10mlトリフルオロ酢酸中に溶解し、20分室温で放置し、次いで蒸発乾固する。残留物を少量のジエチルエーテルで２回蒸留し、少量の水中に溶解し、凍結乾燥する。
収量:60mg
MS（FAB）:503.4〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例Ａ
5mlあたり有効物質3mgを含有するエマルジョンの次の処方で製造することができる：
有効物質 0.06g
中性油 適宜
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 0.6 g
ポリオキシエチレン−ステアラート 適宜
グリセリン純粋 0.6ないし2.0g
風味料 適宜
水（脱塩又は蒸留された） 全量 100 ml
例Ｂ
錠剤を次の組成で製造することができる：
有効物質 2mg
ラクトース 60mg
トウモロコシでんぷん 30mg
可溶性でんぷん 4mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
100mg
例Ｃ
カプセル１個あたり有効物質5mgを含有するゼラチン軟カプセルの製造に次の組成が適する：
有効物質 5mg
ヤシ油から分留されたトリグリセリド−混合物 150mg
カプセル内容物 155mg
例Ｄ
糖衣丸の製造に次の組成が適する：
有効物質 3mg
トウモロコシでんぷん 100mg
ラクトース 55mg
第二リン酸カルシウム 30mg
可溶性でんぷん 3mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
コロイド状ケイ酸 4mg
200mg
例Ｅ
本発明による有効物質及び他の治療上有効な物質を含有する糖衣丸：
有効物質 6mg
プロパノール 40mg
乳糖 90mg
トウモロコシでんぷん 90mg
第二リン酸カルシウム 34mg
可溶性でんぷん 3mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
コロイドケイ酸 4mg
270mg
例Ｆ
本発明による有効物質及び他の治療上有効な物質を含有する糖衣丸：
有効物質 5mg
ピルリンドール 5mg
乳糖 60mg
トウモロコシでんぷん 90mg
第二リン酸カルシウム 30mg
可溶性でんぷん 3mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
コロイドケイ酸 4mg
200mg
例Ｇ
本発明による有効物質及び他の治療上有効な物質を含有するカプセル：
有効物質 5mg
ニセルゴリン 5mg
トウモロコシでんぷん 185mg
195mg
例Ｈ
1mlあたり有効物質1mgを含有する注射溶液を次の処方で製造することができる：
有効物質 1.0mg
ポリエチレングリコール400 0.3mg
塩化ナトリウム 2.7mg
注射用水 全量 1 ml
ヨーロッパ特許出願公開第449079号公報及びヨーロッパ特許出願公開第530505号公報中に血小板凝集阻害作用を有するヒダントイン誘導体が記載されている。ヨーロッパ特許出願公開第512831号公報には、血小板へのフィブリノーゲン結合を阻害し、それによって血小板の凝集を阻害することが記載されている。他の研究では、本発明の化合物が血小板凝集の著しい阻害物質であることも示されている。
本発明の対象は、一般式Ｉ
Z1は
Z2は
Ｙは−（CH2）mCO−（式中ｍは１ないし４の整数を示す。）又は
−CHRS−CO−又は
ｒは０ないし３の整数を示す；
Ｗは−COW1、テトラゾリル、−SO2−OH又は−SO2−NHR9を示す；
W1はヒドロキシ、（C1−C28）−アルコキシ、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルコキシ−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−、場合により置換された（C6−C14）−アリールオキシ、アミノ又はモノ−又はジ−（（C1−C18）−アルキル）−アミノを示す；
Ｒは水素又は（C1−C6）−アルキルを示す；
R1は
ｎは１ないし６の数を示し、ｐ及びｑは相互に無関係に０ないし３の数を示し、ｔは０ないし２の数を示す、但しＡが−CHR1−又は−NR1−を示す場合、Ｂ及びZ2は−CH2−を示し、Ｙは−（CH2）mCO−（式中ｍは１ないし４の整数を示し、Ｒは水素を示し、ｒは１の数であるが、その際同時にR1は、
（式中n'は１ないし４の数、p'は１ないし３の数、t'は１又は２の数を示す。）を示すことができない；
Ｘは水素、（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、場合により置換された（C6−C14）−アリールカルボニル、場合により置換された（C6−C14）−アリールオキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−、シアノ、ヒドロキシ、（C1−C6）−アルコキシ又はアミノ又は式II
R'−NH−Ｃ（＝Ｎ−R"）− （II）
（式中R'及びR"は相互に無関係に水素、（C1−C6）−アルキル、トリフルオロ−（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、場合により置換された（C6−C14）−アリールカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、場合により置換された（C6−C14）−アリールオキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−、シアノ、ヒドロキシ、（C1−C6）−アルコキシ又はアミノを示す。）
の残基を示す；
X1は−（CH2）ｑ−NH−Ｘ又は−（CH2）ｐ−Ｃ（＝NX）−NH2を示し、ｐ及びｑは０ないし３の数を示す；
R2は水素、（C1−C4）−アルキル又はフエニルを示し、その際（C1−C4）−アルキル及びフエニルは非置換であるか又はヒドロキシ、アミノ、（C1−C4）−アルコキシ、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フエニル又はハロゲンより成る群から選ばれた同一又は異なる基で１回又は多数回置換されていてよい；
R3は水素、−COOR4、−CO−Ｎ（CH3）R4又は−（CO−NH−R4を示す；
R4は水素又は（C1−C28）−アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−（（C1−C18）−アルキル）−アミノカルボニル、アミノ−（C2−C18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（C1−C3）−アルキルフエニル−（C1−C3）−アルキルアミノカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルアミノ−（C1−C3）−アルキルフエニル−（C1−C3）−アルキルアミノカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルアミノ−（C2−C18）−アルキルアミノカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルコキシカルボニル−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−、アミノ、メルカプト、（C1−C18）−アルコキシ、（C1−C18）−アルコキシカルボニル、場合により置換された（C3−C8）−シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる基又は基R5によって１−又は多数回置換されていてよく、この際
R5は場合により置換された（C6−C14）−アリール、アリール残基が場合により置換された（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル、単−又は二環状５−〜12−員成ヘテロ環状環−−これは部分的に水素化又は完全に水素化されていてもよい芳香族であってよく、窒素、酸素及びイオウより成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子1,2又は３個を含有することができる−−、基R6又は基R6CO−を示し、この際アリール−及びこれとは無関係にヘテロ環状−残基は、（C1−C18）−アルキル、（C1−C18）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１−又は多数回置換されていてよい；
R6は−NR7R8、−OR7、−SR7、−SO2OH、−SO2NHR9、テトラゾリル、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸−、イミノ酸−、場合によりＮ−（C1−C8）−アルキル化された又はＮ−（（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル化された）アザアミノ酸−又はジペプチド−残基−−この場合アリール残基が置換されていてもよく、さらに（又は）ペプチド結合を還元してNH−CH2−にすることができる−−、並びにそのエステル及びアミドを示し、この際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルによって置き換えられているか又はペプチド化学に於て通常の保護基によって保護されていてよい；
R7は水素、（C1−C18）−アルキル、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル、（C1−C18）−アルキルカルボニル、（C1−C18）−アルコキシカルボニル、（C6−C14）−アリールカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキルカルボニル又は（C6−C14）−アリール−（C1−C18）−アルコキシカルボニル−−この際アルキル基は場合によりアミノ基によって置換されていてよいか及び（又は）アリール残基は（C1−C8）−アルキル、（C1−C8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１−又は多数回、好ましくは１回置換されていてよい−−、天然又は非天然アミノ酸−、イミノ酸−、場合によりＮ−（C1−C8）−アルキル化された又は（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル化されたアザアミノ酸又はジペプチド−残基−−これはアリール残基が置換されていてもよく及び（又は）ペプチド結合を還元してNH−CH2にすることができる−−を示す；
R8は水素、（C1−C18）−アルキル、場合により置換された（C6−C14）−アリール又は（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル−−これはアリール残基が置換されていてもよい−−を示す；
R9は水素、アミノカルボニル、（C1−C18）−アルキルアミノカルボニル、（C3−C8）−シクロアルキルアミノカルボニル、（C1−C18）−アルキル又は（C3−C8）−シクロアルキルを示す；
RSはアミノ酸側鎖を示す。｝
のヘテロ環類及びその生理学的に相容な塩である。
シクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、しかしこれらはたとえば（C1−C4）−アルキルによって置換されていてよい。置換されたシクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシル及び2,3−ジメチルシクロペンチルである。
アルキル基は、直鎖状又は分枝状であってよい。このことは、この基が置換基を有するか又は置換基として他の基を有する場合も適用される。適するC1−C28−アルキル基の例は次の通りである：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、アイコシル、ドコシル、トリコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、イソプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、2,3,5−トリメチルヘキシル、ｓ−ブチル、t.−ブチル、t.−ペンチル。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルである。
（C6−C14）−アリール基は、たとえばフエニル、ナフチル、ビフエニル又はフルオレニルであり、この際フエニル及びナフチルであるのが好ましい。同じことが、アラルキル又はアリールカルボニルの様な残基に対しても適用される。アラルキル基、特にベンジル並びに１−及び２−ナフチルメチルであり、これらは置換されていてもよい。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジル又は（C1−C4）−アルコキシベンジルである。
フエニルが２回置換されている場合、置換基は1,2−、1,3−又は1,4−位で相互に存在することができる。1,3−及び1,4−位が好ましい。
単−又は二環状５−〜12−員成ヘテロ環状環は、たとえばピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオキザゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル又はこれらの残基のベンゾ融合された又はシクロペンタン−，シクロヘキサ−又はシクロヘプタ−融合誘導体である。
これらのヘテロ環は、窒素原子が（C1−C7）−アルキル、たとえばメチル又はエチル、フエニル又はフエニル−（C1−C4）−アルキル、たとえばベンジルによって及び（又は）１個又はそれ以上の炭素原子が（C1−C4）−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル−（C1−C4）−アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又はオキソによって置換され、そして芳香族であってもよいか又は一部又は完全に飽和していてよい。窒素ヘテロ環はＮ−オキシドとしても存在することができる。
この様な残基は、たとえば２−又は３−ピロリル、フエニル−ピロリル、たとえば４−又は５−フエニル−２−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、４−イミダゾリル、メチル−イミダゾリル、たとえば１−メチル−２−、４−又は５−イミダゾリル、1,3−チアゾール−２−イル、２−、３−又は４−ピリジル、２−、３−又は４−ピリジル−Ｎ−オキシド、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、２−、３−又は５−インドリル、置換された２−インドリル、たとえば１−メチル−、５−メチル−、５−メトキシ−、５−ベンジルオキシ−、５−クロル−又は4,5−ジメチル−２−インドリル、１−ベンジル−２−又は３−インドリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘブタ〔ｂ〕−５−ピロリル、２−、３−又は４−キノリル、１−、３−又は４−イソキノリル、１−オキソ−１、２−ジヒドロ−３−イソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−ベンゾオキサゾリル又はベンゾチアゾリルである。一部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ環状環は、たとえばジヒドロピリジニル、ピロリジニル、たとえば２−、３−又は４−Ｎ−メチルピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジオキソラニルである。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素を示す。
天然及び非天然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ−又はＬ−型で存在することができる。α−アミノ酸が好ましい。たとえば次のものが挙げられる（ホウベン−ヴェイル（Houben−Weyl）、Methoden der organishen Chemie、第XV/1及び２、シュツットガルト、1974参照）：
Aad、Abu γAbu、ABz、2ABz、εAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、（Cys）２、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Glu、Gly、Guv、hAla、hArg、hCys、hGln、hGlu、His、hIle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、Ile、Ise、Iva、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、βLys、ΔLys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、Nva、Oly、Orn、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、Tbg、Npg、Chg、Cha、Thia、2,2−ジフエニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フエニルアミノ酢酸、２−（ｐ−クロルフエニル）アミノ酢酸。
アミノ酸側鎖とは、天然又は非天然アミノ酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸は、天然又は非天然アミノ酸であり、この際中央成分
イミノ酸の残基として、特に次の群から選ばれるヘテロ環の残基が挙げられる：
ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン酸；テトラ−ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸;2−アザ−ビシクロ−〔2.2.2〕オクタン−３−カルボン酸;2−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−カルボン酸;2−アザビシク〔3.1.0〕ヘキサン−３−カルボン酸;2−アザスピロ〔4.4〕ノナン−３−カルボン酸;2−アザスピロ〔4.5〕デカン−３−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔2.2.1〕−ヘプタン）−2,3−ピロリジン−５−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔2.2.2〕オクタン）−2,3−ピロリジン−５−カルボン酸;2−アザトリシクロ〔4.3.0.16.9〕−デカン−３−カルボン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロ−イソインドール−１−カルボン酸;2,3,3a,4,6a−ヘキサ−ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸;;2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸；テトラヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸；イソオキサゾリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３−カルボン酸；ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；これらすべては場合により置換されていてよい（次式参照）：
ジペプチドは、成分として天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ酸を含有することができる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、アザアミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとして、たとえばメチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、シソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、セミカルバジド又はω−アミノ−（C4−C8）−アルキルアミドとしても存在することができる。
アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能基を保護することができる。適する保護基、たとえばウレタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、Hubbuch,Kontakte（メルク）1979,No.3、第14〜23頁、及びBuellesbach,Kontakte（メルク）1980,No.1、第23〜35頁に記載されている。特に次のものが挙げられる:Aloc、Pyoc、Fmoc、Tcboc、Ｚ、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Ｚ（NO2）、Ｚ（Haln）、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、t.−ブチル、OBzl、ONbzl、OMbzl、Bzl、Mob、Pic、Trt.
一般式Ｉの化合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な又は非毒性塩である。
この様な塩は、たとえば酸性基、たとえばカルボキシを含有する一般式Ｉの化合物から、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、たとえばNa、Ｋ、Mg及びCaによって、並びに生理学的に相容な有機アミン、たとえばトリエチルアミン；エタノールアミン又はトリス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミンによって形成される。
塩基性基、たとえばアミノ基、アミジノ基又はグアニジノ基を含有する一般式Ｉの化合物は、無機酸、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸によって及び有機カルボン−又はスルホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルオールスルホン酸によって塩が形成される。
本発明による一般式Ｉの化合物は、光学的に活性な炭素原子を含有し、それ故に純粋な対掌体の形で又は対掌体混合物の形で存在することができる。純粋な対掌体及び対掌体混合物並びにジアステレオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の対象である。
更に本発明による一般式Ｉの化合物は、可動的な水素原子を有することができるので、種々の互変異性体の形で存在することができる。この互変異性体も本発明の対象である。
一般式Ｉに於て、Ｙは−（CH2）mCO−（式中ｍは１又は２を示す。）又は−CHRSCO−（式中RSはアミノ酸 アラニン、バリン、フエニルアラニン、チロシン、ロイシン、イソロイシン、トリプトフアン、リジン、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミン又はフエニルグリシンの側鎖を示す。）又は
ｒは１を示す；
Ｗは−COW1を示す；
Z2は
W1はヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、２−プロピルオキシ、イソブチルオキシ又はt.−ブチルオキシ、又はベンジルオキシを示す；
Ｒは水素を示す；
R1は−（CH2）ｎ−NH−Ｘ（式中ｎは１ないし５の整数を示す。）、
−（CH2）ｐ−C6H4−（CH2）ｑ−NH−Ｘ又は
−（CH2）ｐ−C6H4−（CH2）ｑ−NH2（式中ｐ及びｑは相互に無関係に０又は１を示す。）を示す；
Ｘは水素、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル又は式
X1は−（CH2）ｑ−NH−Ｘ又は−Ｃ（＝NX）−NH2（式中ｑは０又は１を示す。）を示す；
R2は水素を示す；
R3は−CO−NH−R4を示し、この際−NH−R4はα−アミノ酸の残基、そのω−アミノ−（C2−C8）−アルキルアミド又はその（C1−C8）−アルキル−又はベンジルエステルを示す又は
R4はアミノ酸側鎖によって及び−SO2−OH、−SO2−NHR9、テトラゾリルより成る群から選ばれた残基によって置換されているメチルを示す、
化合物が好ましい。
−NH−R4が意味するα−アミノ酸の残基は、この場合バリン−、リジン−、フエニルアラニン−、フエニルグリシン−又は４−クロロフエニルグリシン−残基が特に好ましい。−NH−R4はこの場合これらのα−アミノ酸の１つのエステルであり、したがってメチル−、エチル−、イソプロピル−、イソブチル−、t.−ブチル−エステル又はベンジルエステルが好ましい。
式Ｉの化合物を、一般式III
一般式IVの出発化合物を、一般にＣ−最終末端から段階的に合成する。一般式IIIの化合物と一般式IVの化合物との縮合に、ペプチド化学の公知のカップリング方法を使用するのが有利である（たとえばHouben−Weyl、Methoden derOrganischen chemie,第15/1巻及び第15/2巻、シュツットガルト、1974）。更に、一般にR1及びR2及びＷが有するアミノ基を可逆的な保護基によって縮合中に保護することが必要である。同じことが一般式IVの化合物のカルボキシル基に対しても適用される。これは（C1−C6）−アルキル、ベンジル−又はt.ブチルエステルとして存在するのが好ましい。生じるアミノ基がニトロ−又はシアノ基として存在し、カップリング後初めて水素化によって形成される場合、アミノ基−保護は不必要である。カップリング後、存在する保護基を適する方法で離脱する。たとえばNO2−基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエステルを、水素化除去することができる。t.−ブチルタイプの保護基を、酸性離脱し、一方で９−フルオレニルメチルオキシカルボニル残基を第二アミンによって除去する。
一般式IIIの出発化合物を、Ａが−CHR1−、Ｂが−CH2−を示し、Z1及びZ2は−CO−を示す場合、次の様にして得ることができる：
一般式Ｖ
のエタントリカルボン酸誘導体又はそのエステルと一般式VI
H2N−Ｙ−OH （VI）
（式中Ｙは上述の意味を有する。）
のアミノ酸又は好ましくはそのメチル−、エチル−、ベンジル−又はt.−ブチルエステルとの反応によって得られる（たとえばHouben−Weyl,Methoden der organischen Chemie,第11/2及びE5巻参照）。
一般式IIIの出発化合物を、Ａが−NR1−、Ｂが酸素を示し、Z1及びZ2が−CO−又は−CS−を示す場合、次の様にして得ることができる。
一般式VII
R1−NH−OH （VII）
（式中R1は上述の意味を有する。）
のヒドロキシルアミン誘導体と一般式VIII
Z1＝Ｎ−Ｙ−OCH3 （VIII）
（式中Z1及びＹは上述の意味を有する。）
のイソシアナート−又はイソチオシアナートエステルと反応させることによって、一般式IX
閉環の間、グアニジノ基を保護基、たとえばNO2又はMtrによって保護することができる。同様に側鎖のアミノ基又はアミジノ基は保護された形で（たとえばBoc−又はＺ−誘導体として）又は更にNO2−又はシアノ官能基として存在しなければならない。後にこれらを還元してアミノ基に又はシアノ基の場合アミジノ基に変えることもできる。
一般式IIIの出発化合物を、Ａが−CHR1、Ｂが酸素、Z1及びZ2が−CO−である場合、一般式Ｘ
R10−Ｙ−OCH3 （XI）
（式中R1及びＹは上述べの意味を有し、R10は適する離脱基である。）
の化合物とを反応させ、次いでエステル官能基をけん化して得ることができる。
一般式IIIの出発化合物を、Ａが−NR1−、Ｂが−CH2−、Z1が−CO−又は−CS−、Z2が−CO−を示す場合、次の様にして得ることができる：
一般式XII
R1−NH2 （XII）
（式中R1は上述の意味を有する。）
の化合物とグリオキシル酸又はそのエステルと反応させることによって、たとえば還元アミノ化の条件下で一般式XIII
一般式XIIIの化合物とイソシアナート−又はイソチオシアナートカルボン酸エステル、たとえば一般式VIIIの化合物又は対応するカルボン酸との反応によって、たとえば一般式XIV
一般式IIIの出発化合物を、Ａが−CHR1−、Ｂが−CH2−を示し、Z1が−CO−及びZ2が−CH2−を示す場合、次の様にして得ることができる：
一般式XV
R1−R10 （XVI）
（式中、R10は適する離脱基である。）
の化合物でＣ−アルキル化して得られる。ピロリジノンの対応するアルキル化反応は、たとえばM.A.E.ボーマン（Bowman）等、Org.Prep.Proced.Int.22（1990）636;C.H.コッヒバール（Kochbar）等、J.Org.Chem.50（1985）3019;J.D.スチワート（Stewart）等、J.Org.Chem.52（1987）2113;T.J.ハーゲン（Hagen）、Synlett（1990）63に記載されている。
一般式IIIの出発化合物を、Ａが−NR1−、Ｂが−CH2−を示し、Z1が−CO−又は−CS−、Z2が−CH2−を示す場合、次の様にして得ることができる：
一般式XVII
X1−C6H4−CHO （XXI）
のベンズアルデヒドと縮合し、次いで一般式XIの化合物でアルキル化して得ることができる。
すべての反応工程に於て、場合により遊離の官能基を後に適当な方法で再び離脱される、適当な可逆的な保護基によって保護しなければならない。
アミノ化合物のグアニル化及びニトログアニル化を、次の試剤を用いて実施することができる：
1.O−メチルイソ尿素（S.ワイス（Weiss）及びH.クロマー（Krommer）、Chemiker Zeitung 98（1974）617−618）、
2.S−メチルイソチオ尿素（R.F.ボーン（Borne）、M.L.ホレスター（Forrester）及びI.W.Waters、J.Med.Chem.20（1977）771−776）、
3.ニトロ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（L.S.ハフナー（Hafner）及びR.E.エバンス（Evans）、J.Org.Chem.24（1959）1157）、
4.ホルムアミジンスルホン酸（K.キム（Kim）、Y.T.リン（Lin）及びH.S.モシエル（Mosher）、Tetrahedron Lett.29（1988）3183−3186）、
5.3,5−ジメチル−１−ピラゾリル−ホルムアミジニウム−ニトラート（F.L.スカット（Scott）,D.G.オドノヴアン（O'Donovan）及びJ.ライリー（Reilly）、J.Amer.Chem.Soc.75（1953）4053−4054）、
6.N,N'−ジ−t.−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（R.J.ベーガーロン（Bergeron）及びJ.S.マッマニス（McManis）、J.Org.Chem.52（1987）1700−1703）、
7.N−アルコキシカルボニル−N,N'−ジアルコキシカルボニル−、Ｎ−アルキルカルボニル−及びN,N'−ジアルキルカルボニル−Ｓ−メチル−イソチオ尿素（H.ヴオルウエバー（Wollweber）、H.ケリンク（Koelling）、E.ニーマース（Niemers）、A.ヴヤテイグ（Widding）、P.アンドリュース（Andrews）、H.−P.シュルツ（Schulz）及びH.トーマス（Thomas）、Arzneim.Forsch./Drug Res.34（1984）531−542）。
アミジンを、対応するシアノ化合物から酸性無水媒体（たとえばジオキサン、メタノール又はエタノール）中でアルコール（たとえばメタノール又はエタノール）の付加によって引続きアミノリシス処理して、製造することができる（G.ワーグナー（Wagner）、P.リッチー（Richter）及びCh.ガルベ（Garbe）、Pharmazie 29（1974）12−55。アミジンを製造する他の方法は、H2Sのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドのメチル化、次いでアンモニアとの反応である（ドイツ民主共和国特許第235866号明細書）。
一般式Ｉの化合物及びその生理学的に相容な塩を、ヒトに薬剤として単独で、相互に混合して又は薬学的調節物の形で投与することができ、これは経口又は非経口使用を可能にし、そして有効成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物又はその塩の有効薬用量を、慣用の薬学的に申し分のない賦形剤及び添加物質と共に含有する。調製物は一般に治療上有効な化合物約0.5〜90重量％を含有する。
薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒、硬−及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液又は注入溶液マイクロカプセルの形で、又は経皮に、たとえば軟膏又はチンキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの形で行うことができる。
薬学的調製物を公知方法で薬学的に不活性な無機又は有機担体物質の使用下に製造することができる。丸剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担体物質としてはたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物質としてはたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当である。マイクロカプセル又はインプラントに対する担体物質としては、たとえばグリコール酸及び乳酸から成るコポリマーが適当である。
薬学的調製物は有効物質及び賦形剤と共に更に添加物質、たとえば増量剤、砕解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、嗜好料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。この調製物は２個又はそれ以上の一般式Ｉなる化合物又はその生理学的に相容な塩及び更に１又は数種のその他の治療上有効な物質を含有することもできる。
この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進剤、たとえばジヒドロエルゴクリスチン、ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステル、ピリジルカルビノール、ベンシクラン、シンナリジン、ナフチドロフリル、ラウバシン及びビンカミン；筋変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチルジゴキシン、メチルジゴキシン及びラナト−グリコシド；冠状動脈拡張剤、たとえばカルボクロメン、ジピリダモール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭心性化合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルビットモノニトラート、グリセロールニトラート、モルシドミン及びヴエラバミル；β−受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロール、メトプロロール及びペンプトロールである。更にこの化合物はその他の脳代謝賦活物質、たとえばピラセタユ又はCNS−活性物質、たとえばピルリンドール、スルピリド等々と組合せることができる。
薬用量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合個人の症状に合わせる。一般に経口投与で一日薬用量約0.1〜1mg/kg体重、好ましくは0.3〜0.5mg/kg体重が有効な結果を生じるために適切である。静脈内適用に於て一日薬用量は一般に約0.01〜0.3mg/kg体重、好ましくは0.05〜0.1mg/kg体重である。一日薬用量は一般に、特により多くの量を適用する場合、数回、たとえば2,3又は４回の投与に分ける。場合により各個の作用に応じて記載された一日薬用量から上下にずれることができる。薬学的調製物は一般に薬用量あたり一般式Ｉの有効物質又はその薬学的に容認される塩を0.2〜50mg、好ましくは0.5〜10mgを含有する。
本発明の式Ｉの新規ヘテロ環類は、フィブリノーゲン、フィブロネクチンの又はインテグリンレセプターとのフォンビルレブランド（von Willebrand）−因子の結合を阻害する能力を有する。これらはこの方法で細胞−細胞−及び細胞−マトリックス−相互作用に影響を与え、血小板トロンビンの形成を阻害する。インテグリンは細胞膜−糖タンパク質であり、細胞接着を多くの細胞外タンパク質、たとえばフィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン、ビドロネクチンとの、及びフォンビルレブランド因子又は他の細胞膜タンパク質、たとえばICAM−１との相互作用によって媒介する。インテグリンファミリーから得られる重要なレセプターは、血小板上に局在された糖タンパク質II b/III a（フィブリノーゲン−レセプター）−−血小板−血小板−相互作用及びトロンビン形成の鍵となるタンパク質である。このタンパク質のレセプター認識配列中の中央フラグメントはトリペプチドArg−Gly−Aspである。（E.ルオスラーチ（Ruoslahti）及びM.D.ピールシュバッハ（Pierschbacher）、サイエンス23（1987）491−497;D.R.フィリップス（Phillips）、I.F.チャロ（Charo）、L.V.バリス（Parise）及びL.A.フィッツゲラルド（Fitzgerald）、Blood 71（1988）831−843）。
したがって一般式Ｉのヘテロ環類は、動脈血管疾患、たとえば溶菌治療と組合せて急性心筋梗塞、梗塞後の処理、心筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の再閉塞予防、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、博動、冠状バイパス手術及びそのバイパスの再閉塞、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞性疾患、播種性動脈瘤の予防及び治療で；静脈血管−及び毛細血管障害、たとえば深部静脈血栓症の治療で、播種性静脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感染ショック、敗血症の治療で又は反応異常血小板を有する疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前症候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に炎症で及び腫瘍の治療に使用される。また骨粗しょう症を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制することができる。
化合物を特に血小板凝集及び血小板へのフィビリノーゲンの付着に置けるその阻害作用について試験する。ゲル濾過された血小板を、ADP又はトロンピンで活性化されたヒトのドナー血液から使用する。
損傷のないゲル濾過されたヒト−血小板でフィブリノーゲンのそのレセプター（グリコプロテインII b/III a）への結合阻害を本発明による化合物によって試験する。ADP（10μＭ）で刺激後、125I−フィブリノーゲンの結合阻害のKi−値を記載する（文献:J.S.ベネット（Bennett）及びG.ビラリー（Vilaire）、J.Clin.Invest.64（1979）、1393−1401;E.コーンネッキー（Kornecki）等、J.Biol.Chem.256（1981）、5695−5701;G.A.マーキュリー（Marquerie）等、J.Biol.Chem.254（1979）、5357−5363;G.A.マーチュリー（Maequerie）等、J.Biol.Chem.255（1980）、154−161）。
官能テストとして、ADP−又はトロンビン−刺激後、本発明による化合物による、ゲル濾過されたヒト−血小板の凝集阻害を測定する。阻害のIC50−値を記載する、（文献:G.A.マーキュリー等、J.Biol.Chem.254（1979）、5357−5363）。
フィブリノーゲン結合の阻害及び凝集の阻害の試験で、次の例の化合物に関して次の結果が得られる：
例 血小板凝集阻害 フィブリノーゲン結合阻害
ADP（μＭ） トロンビン（μＭ） Ki（μＭ）
1 0.2 0.09 0.043
12 100 80
13 100 100
17 100 100
18 100 70
14 20 35
15 200 200
16 20 9
19 4 1
例
例１
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
ａ）４−（４−シアノベンジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸エチルエステルの合成
1,1,2−エタントリカルボン酸トリエチルエステル24.6gを無水エタノール500ml中に溶解し、少しづつカリウム−t.−ブチラート11.2gを加える。この混合物に、ｐ−（ブロムエチル）−ベンゾニトリル19.6gを少しづつ加える。５時間約60℃に加熱する。次いで室温に冷却し、沈澱を濾過し、濾液を減圧蒸発する。残存する油状残留物を、シリカゲルでジクロロメタン／メタノール／水／酢酸（100/10/1/1）でクロマトグラフィー分離する。生成物分画を一緒にし、減圧乾燥し蒸発する。油状物が残存し、これは徐々に結晶化する。
収量:28.7g
MS（CI）:362〔Ｍ＋Ｈ〕＋
NMR（CDCl3）：δ＝1.25ppm（m,9H）;2.82ppm（s,2H）;3.45ppm（s,2H）;4.20ppm（m,6H）;7.25ppm（d,2H）;7.55ppm（d,2H）．
ｂ）４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸エチルエステル−ハイドロクロライドの合成
４−（４−シアノベンジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸エチルエステル28.7gを、無水エタノール900ml中に溶解し、乾燥氷浴中で−５℃に冷却する。この溶液中に乾燥HCl−ガスを加え、この際温度を常に０℃以下に保つ。約４時間後、著しい発熱反応が停止して、反応混合物を０℃で一晩放置する。次いで溶剤を回転蒸発器で減圧除去し、油状残留物を乾燥イソプロパノール200ml中で溶解し、慎重にNH3/イソプロパノールを混合物がpH8に達するまで加える。混合物を３時間60〜70℃で攪拌し、一晩室温で放置する。冷却された溶液を濾過し、濾液を減圧で蒸発し、油状残留物をジエチルエーテルと共に粉砕する。固形の沈澱物を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗滌する。デシケータ中で乾燥後、25.47gが残存する。
MS（FAB）:379.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
NMR（CDCl3）：δ＝1.25ppm（m,9H）;2.75ppm（s,2H）;3.40ppm（s,2H）;4.18ppm（m,6H）;7.28ppm（d,2H）;7.88ppm（d,2H）;8.43ppm（br s,2H）;9.33ppm（br s,2H）．
ｃ）４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンゼル〕−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸−ハイドロクロライドの合成
４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸エチルエステル−ハイドロクロライド11.34gを6NHCl250ml中で１時間40℃で、次いで２時間80℃で攪拌する。次いで一晩室温で放置し、減圧で蒸発乾固する。残留物を少量の水に取り、凍結乾燥する。
収量:10.5g
MS（FAB）:351.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｄ）｛４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）ベンジル〕−3,3−ビス−エトキシカルボニル−ブチリル｝−グリシン−メチルエステル−ハイドロクロライドの合成
４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸−ヒドロクロライド10.5gをジメチルホルムアミド500ml中に溶解する。次いでグリシンメチルエステル−ヒドロクロライド3.75g、Ｏ−〔（シアン−エトキシカルボニルメチレン）−アミノ〕−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TOTU）9.83g及びＮ−エチルモルホリン11.5mlをつぎつぎに加える。混合物を24時間攪拌し、次いで溶剤を減圧除去する。油状残留物をシリカゲルでジクロロメタン／メタノール／水／酢酸（100/10/1/1）でクロマトグラフィー分離する。生成物を含有する分画を一緒にし、蒸発する。
収量:7.8g
MS（FAB）:422.2
ｅ）｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸−ハイドロクロライドの合成
｛４−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−3,3−ビス−エトキシカルボニル−ブチリル｝−グリシン−メチルエステル−ハイドロクロライド4gを、濃HCl 100ml中に還流加熱し、次いで減圧で蒸発乾固し、２回水10mlと共に蒸留し、高減圧で乾燥する。
収量:3g
MS（FAB）:290.1〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｆ）｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−（β−ｔ−ブチル）アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン−ｔ−ブチルエステル
｛３−〔４−アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸−ハイドロクロライド1.74gをDMF120ml中に溶解し、Ｈ−Asp（OtBu）−Phg−OtBu2.49g、TOTU2.95g及びＮ−エチルモルホリン3.45mlをつぎつぎに加える。24時間攪拌し、次いで混合物を蒸発乾固する。残存する油状残留物をシリカゲルでジクロロメタン／メタノール／水／酢酸（100/10/1/1）でクロマトグラフィー分離する。一緒にされた物室含有分画を蒸発する。0.98gが残存する。
MS（FAB）:650.3〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｇ）｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシンの合成
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−（β−t.−ブチル）アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン−t.−ブチルエステル980mgにトリフルオロ酢酸20mlを加え、20分の放置後蒸発乾固する。残留物を３回少量のジエチルエーテルと共に蒸留し、次いで少量の水中に取り、凍結乾燥する。
収量:398mg
MS（FAB）:538.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
1H−NMR（D2O）：δ＝2.51−3.51ppm（m,8H）、4.10−4.35ppm（m,2H）、5.45（d,1H）、7.30−7.80ppm（m,9H）
アミノ酸分析:Asp:0.99（１）;Gly:1.00（１）;Phg:1.01（１）．
同様にして、下記の化合物が得られる。
例２
｛３−〔４−（アミノ−イミノメチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニン
例３
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−バリン
例４
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フエニル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例５
２−｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−プロピオニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例６
｛２−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−3,5−ジオキソ−〔1,2,4〕オキサジアゾリジン−４−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例７
｛５−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,4−ジオキソ−〔1,3〕オキサゾリジン−３−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例８
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−フェニル〕−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例９
〔３−（３−グアニジノ−プロピル）−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル〕−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
例10
３−〔３−（３−アミノ−プロピル）−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル〕−ベンゾイル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグルシン
例11
＜｛｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチルアミド｝−フエニル−メチルスルホニル＞−尿素
例12
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−トリプトフアン−メチルエステル
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソピロリジン−１−イル｝−酢酸−ハイドロクロライド403mgを、上記方法に従ってＬ−トリプトフアンメチルエステル−ハイドロクロライド356.6mgとカップリングする。後処理及びクロマトグラフィー精製の後に、｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−トリプトフアン−メチルエステル270mgが得られる。
MS（FAB）:490.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例13
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−D,L−ホモフエニルアラニン−メチルエステル
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソピロリジン−１−イル｝−酢酸−ハイドロクロライド403mgを上記方法に従ってD,L−ホモフエニルアラニン−メチルエステル270mgとカップリングする。後処理及びクロマトグラフィー精製の後に、｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−D,L−ホモフエニルアラニン−メチルエステル343mgが得られる。
MS（FAB）:465.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例14
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−（β−イソプロピル）アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン−イソプロピルエステル
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソピロリジン−１−イル｝−酢酸−ハイドロクロライド412mgを上記方法に従ってＬ−（β−イソプロピル）アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン−イソプロピルエステル500mgとカップリングする。後処理及びクロマトグラフィー精製の後に、｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−（β−イソプロピル）アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン−イソプロピルエステル330mgが得られる。
MS（FAB）:622.4〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例15
３−（R,S）−３−＜｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセトアミド＞−３−（３−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸メチルエステル
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−エチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソピロリジン−１−イル｝−酢酸−ハイドロクロライド500mgを、上記方法に従って３−（R,S）−３−アミノ−３−（３−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸メチルエステル−ハイドロクロライド400mgとカップリングする。後処理及びクロマトグラフィー精製の後に、３−（R,S）−３−＜｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセトアミド＞−３−（３−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸メチルエステル78mgが得られる。
MS（ES）:467.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例16
３−（R,S）−３−＜｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソピロリジン−１−イル｝−アセトアミド＞−３−（３−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸
３−（R,S）−３−＜｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセトアミド＞−３−（３−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸メチルエステル50mgを、１時間濃塩酸5mlと共に室温で放置する。次いで減圧で蒸発乾固し、残留物を少量の水中に取り、凍結乾燥する。３−（R,S）−３−＜｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセトアミド＞−３−（３−ヒドロキシフエニル）−プロピオン酸22mgが得られる。
MS（ES）:453.1〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例17
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−D,L−ホモフエニルアラニン
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソピロリジン−１−イル｝−アセチル−D,L−ホモフエニルアラニン−メチルエステル45mgを１時間濃塩酸5mlと共に室温で放置する。次いで減圧で蒸発乾固し、残留物を少量の水に取り、凍結乾燥する。
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−D,L−ホモフエニルアラニン24mgが得られる。
MS（FAB）:451.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例18
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−トリプトフアン
｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−トリプトフアン−メチルエステル204mgを３分間6N HCl 10mlと共に加熱し、次いで蒸発乾固し、２回水と共に蒸留する。残留物を少量の水に取り、凍結乾燥する。｛３−〔４−（アミノ−イミノ−メチル）−ベンジル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−トリプトフアン68mgが得られる。
MS（FAB）:476.2〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例19
｛３−（ピペリジン−４−イル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン
ａ）４−（４−ピリジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸エチルエステル
1,1,2−エタントリカルボン酸トリエチルエステル24.6gを無水エタノール900ml中に溶解して、少しづつカリウム−t.ブチラート38.6gを加える。この混合物に、無水エタノール400ml中に懸濁された４−（クロロメチル）ピリジン−ハイドロクロライド29.8gを少しづつ加える。５時間約50℃に加熱し、一晩室温で放置する。次いで沈澱物を濾過し、濾液を減圧で蒸発する。残存する油状物をシリカゲルで酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー分離する。澄明な分画を一緒にし、減圧で蒸発乾固する。油状物が残存し、これは徐々に結晶化する。
収量:19.7g
MS（CI）:338〔Ｍ＋Ｈ〕＋
NMR（CDCl3）:1.25ppm（m,9H）;2.84ppm（s,2H）3.40ppm（s,2H）;4.20ppm（m,6H）;7.08ppm（dd,2H）;8.50ppm（dd,2H）．
ｂ）４−（４−ピリジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸の合成
４−（４−ピリジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸エチルエステル8.75gを6N HCl 500ml中で２時間50〜60℃で攪拌する。次いで減圧を蒸発し、再び6N HCl 500ml中に２時間50〜60℃で反応させる。次いで減圧で蒸発乾固し、２回少量のトルエンで蒸留する。残留物を少量の水に取り、凍結乾燥する。
収量:9.31g（まだ少量のトリエステルを含有）
MS（FAB）:310.1〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｃ）〔４−（４−ピリジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−ブチリル〕−グリシン−メチルエステルの合成
４−（４−ピリジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−酪酸9.27gをジメチルホルムアミド600ml中に溶解する。次いで少しづつグリシンメチルエステルハイドロクロライド3.69g、TOTU8.78g及びＦ−エチルモルホリン11.5mlを加える。混合物を24時間攪拌し、次いで溶剤を減圧で除去する。油状残留物を、シリカゲルで酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー分離する。生成物を含有する分画を一緒にして、蒸発する。
収量:6.6g
MS（FAB）:381.1〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｄ）〔３−（４−ピリジル）−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル〕−酢酸の合成
〔４−（４−ピリジル）−3,3−ビス−エトキシカルボニル−ブチリル〕−グリシン−メチルエステル3.58gを、濃HCl 1000ml中で30分還流し、次いで減圧で蒸発乾固し、５回トルエンで蒸留し、高減圧で乾燥する。
収量:2.75g
MS（DCl）:249〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｅ）〔３−（ピペリジン−４−イル）−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル〕−酢酸の合成
〔３−（４−ピリジル）−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル〕−酢酸2.8gを酢酸160ml中に懸濁し、活性炭上の５％ロジウム100mgを触媒とし、24時間100℃で、水素圧150バールでオートクレーブ中で水素添加する。次いで触媒を濾過し、濾液を減圧で蒸発乾固する。得られた生成物を少量の水中に取り、凍結乾燥する。
収量:2.3g
MS（ES）:255〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｆ）｛３−〔（１−t.−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸の合成
〔３−（ピペリジン−４−イル）−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル〕−酢酸100mgを、DMF15ml中に溶解し、ジ−t.−ブチルカルボナート87.3mg及びトリエチルアミン51μｌを加える。１時間後、溶剤を減圧で除去し、残留物をエーテルと水に分配する。エーテル相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、次いで減圧で蒸発する。油状物120mgが残存し、これを直ちに次の反応に使用する。
MS（FAB）:377.2〔Ｍ＋Na〕＋、355.3〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｇ）｛３−〔（１−t.−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−（β−t.−ブチル）アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン−t.−ブチルエステルの合成
｛３−〔（１−t.−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸110mgを15ml DMF中に溶解し、少しづつＨ−Asp（OtBu）−PhgOtBu125.5mg、TOTU101.7mg及びＮ−エチルモルホリン120μｌを加える。24時間攪拌し、次いで混合物を蒸発乾固する。残存する油状残留物を、シリカゲルでジクロロメタン／メタノール／水／酢酸（100/10/1/1）を用いてクロマトグラフィー分離する。一緒にされた物質含有分画を蒸発する。90mgが残存し、これを直ちに次の反応に使用する。
MS（ES）:715〔Ｍ＋Ｈ〕＋
ｈ）｛３−〔ピペリジン−４−イル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝−アセチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシンの合成
｛３−〔（１−t.−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イル〕−2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル｝アセチル−Ｌ−（β−t.−ブチル）アスパルチル−Ｌ−フエニルグリシン−t.−ブチルエステル90mgで10mlトリフルオロ酢酸中に溶解し、20分室温で放置し、次いで蒸発乾固する。残留物を少量のジエチルエーテルで２回蒸留し、少量の水中に溶解し、凍結乾燥する。
収量:60mg
MS（FAB）:503.4〔Ｍ＋Ｈ〕＋
例Ａ
5mlあたり有効物質3mgを含有するエマルジョンの次の処方で製造することができる：
有効物質 0.06g
中性油 適宜
ナトリウムカルボキシメチルセルロース 0.6 g
ポリオキシエチレン−ステアラート 適宜
グリセリン純粋 0.6ないし2.0g
風味料 適宜
水（脱塩又は蒸留された） 全量 100 ml
例Ｂ
錠剤を次の組成で製造することができる：
有効物質 2mg
ラクトース 60mg
トウモロコシでんぷん 30mg
可溶性でんぷん 4mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
100mg
例Ｃ
カプセル１個あたり有効物質5mgを含有するゼラチン軟カプセルの製造に次の組成が適する：
有効物質 5mg
ヤシ油から分留されたトリグリセリド−混合物 150mg
カプセル内容物 155mg
例Ｄ
糖衣丸の製造に次の組成が適する：
有効物質 3mg
トウモロコシでんぷん 100mg
ラクトース 55mg
第二リン酸カルシウム 30mg
可溶性でんぷん 3mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
コロイド状ケイ酸 4mg
200mg
例Ｅ
本発明による有効物質及び他の治療上有効な物質を含有する糖衣丸：
有効物質 6mg
プロパノール 40mg
乳糖 90mg
トウモロコシでんぷん 90mg
第二リン酸カルシウム 34mg
可溶性でんぷん 3mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
コロイドケイ酸 4mg
270mg
例Ｆ
本発明による有効物質及び他の治療上有効な物質を含有する糖衣丸：
有効物質 5mg
ピルリンドール 5mg
乳糖 60mg
トウモロコシでんぷん 90mg
第二リン酸カルシウム 30mg
可溶性でんぷん 3mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
コロイドケイ酸 4mg
200mg
例Ｇ
本発明による有効物質及び他の治療上有効な物質を含有するカプセル：
有効物質 5mg
ニセルゴリン 5mg
トウモロコシでんぷん 185mg
195mg
例Ｈ
1mlあたり有効物質1mgを含有する注射溶液を次の処方で製造することができる：
有効物質 1.0mg
ポリエチレングリコール400 0.3mg
塩化ナトリウム 2.7mg
注射用水 全量 1 ml
Claims (6)
- 一般式Ｉ
｛式中
Z1は＞Ｃ＝Ｏ又は＞Ｃ＝Ｓを示す；
Z2は＞Ｃ＝Ｏ又は＞Ｃ＝Ｓを示す；
Ｙは−（CH2）mCO−（式中ｍは１ないし４の整数を示す。）又は
−CHRS−CO−又は
を示す；
ｒは０ないし３の整数を示す；
Ａは−CHR1−を示す；
Ｂは−CH2−又は−Ｏ−を示す；
Ｗは−COW1、テトラゾリル、−SO2−OH又は−SO2−NHR9を示す；
W1はヒドロキシ、（C1−C28）−アルコキシ、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルコキシ、（C6−C14）−アリールオキシ、アミノ又はモノ−又はジ−（（C1−C18）−アルキル）−アミノを示す；
Ｒは水素又は（C1−C6）−アルキルを示す；
R1は
又は−（CH2）ｎ−NH−Ｘ又は−（CH2）ｐ−C6H4−（CH2）ｑ−NH−Ｘ又は−（CH2）ｐ−Ｃ（＝NX）−NH2又は−（CH2）ｐ−C6H4−（CH2）ｑ−Ｃ（＝NX）−NH2を示し、ｎは１ないし６の数を示し、ｐ及びｑは相互に無関係に０ないし３の数を示し、ｔは０ないし２の数を示す；
Ｘは水素、（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C6−C14）−アリールカルボニル、（C6−C14）−アリールオキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、（C1−C6）−アルコキシ又はアミノ又は式II
R'−NH−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ″）− （II）
（式中R'及びＲ″は相互に無関係に水素、（C1−C6）−アルキル、トリフルオロ−（C1−C6）−アルキル、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C6−C14）−アリールカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C6−C14）−アリールオキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、（C1−C6）−アルコキシ又はアミノを示す。）
の残基を示す；
R2は水素、（C1−C4）−アルキル又はフエニルを示し、その際（C1−C4）−アルキル及びフエニルは非置換であるか又はヒドロキシ、アミノ、（C1−C4）−アルコキシ、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、フエニル又はハロゲンより成る群から選ばれた同一又は異なる基で１回又は多数回置換されていてよい；
R3は水素、−COOR4、−CO−Ｎ（CH3）R4又は−CO−NH−R4を示す；
R4は水素又は（C1−C28）−アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−又はジ−（（C1−C18）−アルキル）−アミノカルボニル、アミノ−（C2−C18）−アルキルアミノカルボニル、アミノ−（C1−C3）−アルキルフエニル−（C1−C3）−アルキルアミノカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルアミノ−（C1−C3）−アルキルフエニル−（C1−C3）−アルキルアミノカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルアミノ−（C2−C18）−アルキルアミノカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルコキシカルボニル、アミノ、メルカプト、（C1−C18）−アルコキシ、（C1−C18）−アルコキシカルボニル、（C3−C8）−シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる基によって１−又は多数回置換されていてよいか又は基R5によって１−又は多数回置換されていてよく、この際
R5は（C6−C14）−アリール、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル、単−又は二環状５−〜12−員成ヘテロ環状環−−これは部分的に水素化又は完全に水素化されていてもよい芳香族であってよく、窒素、酸素及びイオウより成る群から選ばれた同一又は異なるヘテロ原子1,2又は３個を含有することができる−−、基R6又は基R6CO−を示し、この際アリール−及びこれとは無関係にヘテロ環状−残基は、（C1−C18）−アルキル、（C1−C18）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１−又は多数回置換されていてよい；
R6は−NR7R8、−OR7、−SR7、−SO2OH、−SO2NHR9、テトラゾリル、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸−、イミノ酸−、アザアミノ酸−又はジペプチド−残基、並びにそのエステル及びアミドを示し、この際遊離官能基は場合によりペプチド化学に於て通常の保護基によって保護されていてよい；
R7は水素、（C1−C18）−アルキル、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキル、（C1−C18）−アルキルカルボニル、（C1−C18）−アルコキシカルボニル、（C6−C14）−アリールカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキルカルボニル又は（C6−C14）−アリール−（C1−C18）−アルコキシカルボニル−−この際アルキル基は場合によりアミノ基によって置換されていてよいか及び（又は）アリール残基は（C1−C8）−アルキル、（C1−C8）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１−又は多数回置換されていてよい−−、天然又は非天然アミノ酸−、イミノ酸−、アザアミノ酸−又はジペプチド−残基を示す；
R8は水素、（C1−C18）−アルキル、（C6−C14）−アリール又は（C6−C14）−アリール−（C1−C8）−アルキルを示す；
R9は水素、アミノカルボニル、（C1−C18）−アルキルアミノカルボニル、（C3−C8）−シクロアルキルアミノカルボニル、（C1−C18）−アルキル又は（C3−C8）−シクロアルキルを示す；
RSはアミノ酸側鎖を示す。｝
のヘテロ環類及びその生理学的に相容な塩。 - 一般式Ｉに於て、Ｙは−（CH2）mCO−（式中ｍは１又は２を示す。）、又は−CHRSCO−（式中RSはアミノ酸 アラニン、バリン、フエニルアラニン、チロシン、ロイシン、イソロイシン、トリプトフアン、リジン、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミン又はフエニルグリシンの側鎖を示す。）又は
を示す；
ｒは１を示す；
Ｗは−COW1を示す；
Z2は＞Ｃ＝Ｏを示す；
W1はヒドロキシ、（C1−C4）−アルコキシ又はベンジルオキシを示す；
Ｒは水素を示す；
R1は−（CH2）ｎ−NH−Ｘ（式中ｎは１ないし５の整数を示す。）、
−（CH2）ｐ−C6H4−（CH2）ｑ−NH−Ｘ又は
−（CH2）ｐ−C6H4−（CH2）ｑ−Ｃ（＝NX）−NH2（式中ｐ及びｑは相互に無関係に０又は１を示す。）を示す；
Ｘは水素、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニル又は式
の残基を示し、この際R'及びＲ″は相互に無関係に水素、トリフルオロエチル、（C1−C6）−アルキルカルボニル、（C1−C6）−アルコキシカルボニル、（C1−C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1−C6）−アルコキシカルボニル又は（C6−C14）−アリール−（C1−C6）−アルコキシカルボニルを示す；
R2は水素を示す；
R3は−CO−NH−R4を示し、この際−NH−R4はα−アミノ酸の残基、そのω−アミノ−（C2−C8）−アルキルアミド又はその（C1−C8）−アルキル−又はベンジルエステルを示すか又はR4はアミノ酸側鎖によって及び−SO2−OH、−SO2−NHR9、テトラゾリルより成る群から選ばれた残基によって置換されているメチルを示す、
請求の範囲１記載のヘテロ環類。 - R3は−CO−NH−R4を示し、この際−NH−R4はα−アミノ酸 バリン、リジン、フエニルアラニン、フエニルグリシン又は４−クロロフエニルグリシンの残基、そのω−アミノ−（C2−C8）−アルキルアミド又はその（C1−C8）−アルキル−又はベンジルエステルを示す、請求の範囲２記載のヘテロ環類。
- α−アミノ酸の（C1−C8）−アルキルエステルは、メチル−、エチル−、イソプロピル−、イソブチル−又はt.−ブチルエステルである、請求の範囲３記載のヘテロ環類。
- 一般式III
の化合物を一般式IV
の化合物とフラグメント縮合し、この際基A,B,Z1,W,Y,R,R2及びR3並びにｒは請求の範囲１ないし４のいずれかに記載した意味を有することを特徴とする、請求の範囲１ないし４のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。 - 有効物質として、請求の範囲１ないし４のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物又はその生理学に相容な塩１種又はそれ以上と薬学的に容認される賦形剤及び添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有効な物質１種又はそれ以上を一緒に含有することを特徴とする、血小板凝集の阻害用薬学的調製物。
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