JPH08509209A - 新規ヘテロ環類、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

新規ヘテロ環類、その製造方法及びその使用方法

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JPH08509209A JP6520559A JP52055994A JPH08509209A JP H08509209 A JPH08509209 A JP H08509209A JP 6520559 A JP6520559 A JP 6520559A JP 52055994 A JP52055994 A JP 52055994A JP H08509209 A JPH08509209 A JP H08509209A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式Ｉのヘテロ環類（式中Ａ，Ｂ，Ｒ，Ｒ2，Ｒ3，Ｗ，Ｙ，Ｚ1，Ｚ2並びにｒは明細書中に記載した意味を有する。）、その製造方法及びこれを血小板凝集、癌細胞の転移及び骨表面での食骨細胞形成の阻害物質として使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規ヘテロ環類、その製造方法及びその使用方法 本発明は、置換されたヘテロ環類、その製造方法及びこれを薬剤として、特に 血小板凝集の阻害物質として使用する方法に関する。 ヨーロッパ特許出願公開第４４９０７９号公報及びヨーロッパ特許出願公開第 ５３０５０５号公報中に血小板凝集阻害作用を有するヒダントイン誘導体が記載 されている。ヨーロッパ特許出願公開第５１２８３１号公報には、血小板へのフ ィブリノーゲン結合を阻害し、それによって血小板の凝集を阻害することが記載 されている。他の研究では、本発明の化合物が血小板凝集の著しい阻害物質であ ることも示されている。 本発明の対象は、一般式Ｉ ｛式中、 Ｙは-（ＣＨ2）mＣＯ-（式中ｍは１ないし４の整数を示す。）又は を示す； ｒは０ないし３の整数を示す； Ｂは-ＣＨ2-又は-Ｏ-を示す; Ｗは-ＣＯＷ1、テトラゾリル、-ＳＯ2-ＯＨ又は-ＳＯ2-ＮＨＲ9を示す； Ｗ1はヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ28）-アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1- Ｃ により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリールオキシ、アミノ又はモノ-又はジ-（（ Ｃ1-Ｃ18）-アルキル）-アミノを示す； Ｒは水素又は（Ｃ1-Ｃ6）-アルキルを示す； Ｒ1は 又は-（ＣＨ2）n-ＮＨ-Ｘ又は-（ＣＨ2）p-Ｃ6Ｈ4-（ＣＨ2）q-ＮＨ-Ｘ又は -（ＣＨ2）p-Ｃ（＝ＮＨ）-ＮＨ，又は-（ＣＨ2）p-Ｃ6Ｈ4-（ＣＨ2）q-Ｃ（＝ ＮＨ）-ＮＨ2を示し、 ｎは１ないし６の数を示し、ｐ及びｑは相互に無関係に０ないし３の数を示 し、ｔは０ないし２の数を示す、但しＡが-ＣＨＲ1-又は-ＮＲ1-を示す場合、Ｂ 及びＺ2は-ＣＨ2-を示し、Ｙは-（ＣＨ2）mＣＯ-（式中ｍは１ないし４の整数を 示し、Ｒは水素を示し、ｒは１の数であるが、その際同時に Ｒ1は、 -（ＣＨ2）p-Ｃ（＝ＮＨ）-ＮＨ2 （式中ｎ’は１ないし４の数、ｐ’は１ないし３の数、ｔ’は１又は２の数 を示す。）を示すことができない； Ｘは水素、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキルカルボニル、（Ｃ1- Ｃ6）-アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニルオキシ-（Ｃ1- Ｃ6）-アルコキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリ−ルカ ルボニル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリールオキシカルボニ -アルコキシ又はアミノ又は式II Ｒ’-ＮＨ-Ｃ（＝Ｎ-Ｒ”）- （II） （式中Ｒ’及びＲ”は相互に無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、トリフ ルオロ-（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6 ）-アルキルカルボニル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリールカルボニ ル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニルオキシ-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニ ル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリールオキシカ （Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシ又はアミノを示す。） の残基を示す； Ｘ1は-（ＣＨ2）q-ＮＨ-Ｘ又は-（ＣＨ2）p-Ｃ（＝ＮＸ）-ＮＨ2を示し、ｐ及 びｑは０ないし３の数を示す； Ｒ2は水素、（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル又はフエニルを示し、その際（Ｃ1-Ｃ4）- アルキル及びフエニルは非置換であるか又はヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1-Ｃ4）- アルコキシ、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニ ル、フエニル又はハロゲンより成る群から選ばれた同一又は異なる基で１回又は 多数回置換されていてよい； Ｒ3は水素、-ＣＯＯＲ4、-ＣＯ-Ｎ（ＣＨ3）Ｒ4又は-（ＣＯ-ＮＨ-Ｒ4を示す ； Ｒ4は水素又は（Ｃ1-Ｃ28）-アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ、 ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-又はジ-（（Ｃ1-Ｃ18）-アル キル）-アミノカルボニル、アミノ-（Ｃ2-Ｃ18）-アルキルアミノカルボニル、 アミノ-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキルフエニル-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキルアミノカルボニル 、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニルアミノ-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキルフエニル-（ Ｃ1-Ｃ3）-アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニルアミ ノ-（Ｃ2-Ｃ18）-アルキルアミノカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（ アルコキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ3-Ｃ8）-シクロアルキル、ハ ロゲン、ニトロ、トリフルオルメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる基 又は基Ｒ5によって１-又は多数回置換されていてよく、この際Ｒ5は場合により 置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール、アリール残基が場合により置換された（Ｃ6 -Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、単-又は二環状 されていてよい芳族であってよく、窒素、酸素及びイオウより成る群から選ばれ た同一又は異なるヘテロ原子１，２又は３個を含有することができる──、基Ｒ6 又は基Ｒ6ＣＯ-を示し、この際アリール-及びこれとは無関係にヘテロ環状-残 基は、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ及 びトリフルオロメチルより成る群から選ばれた同一又は異なる残基によって１- 又は多数回置換されていてよい； Ｒ6は-ＮＲ7Ｒ8、-ＯＲ7、-ＳＲ7、-ＳＯ2ＯＨ、-ＳＯ2ＮＨＲ9、テトラゾリ ル、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸-、イミノ酸-、場合によりＮ-（Ｃ1 -Ｃ8）-アルキル化された又はＮ-（（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキ ル化された）アザアミノ酸-又はジペプチド-残基──この場合アリール残基が置 換されていてもよく、さらに（又は）ペプチド 及びアミドを示し、この際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシメチルに よって置き換えられているか又はペプチド化学に於て通常の保護基によって保護 されていてよい； Ｒ7は水素、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アル キル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルコキシカルボニル 、（Ｃ6-Ｃ14）-アリールカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-ア ルキルカルボニル又は（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ18）-アルコキシカ てよいか及び（又は）アリール残基は（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ8）-アル コキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群 から選ばれた同一又は異なる残基によって１-又は多数回、好ましくは１回 よりＮ-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル化された又は（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8） 残基が置換されていてもよく及び（又は）ペプチド結合を還元してＮＨ-Ｃ Ｒ8は水素、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-ア リ Ｒ9は水素、アミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルアミノカルボニル、（ Ｃ3-Ｃ8）-シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル又は（Ｃ3 -Ｃ8）-シクロアルキルを示す； ＲSはアミノ酸側鎖を示す。｝ のヘテロ環類及びその生理学的に相容な塩である。 シクロアルキル基は、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルであり、しかしこれらはた とえば（Ｃ1-Ｃ4）-アルキルによって置換されていてよい。置換されたシクロア ルキル基の例は、４-メチルシクロヘキシル及び２，３-ジメチルシクロペンチル である。 アルキル基は、直鎖状又は分枝状であってよい。このことは、この基が置換基 を有するか又は置換基として他の基を有する場合も適用される。適するＣ1-Ｃ28 -アルキル基の例は次の通りである：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデ シル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、ノナデシル、アイコシル、 ドコシル、トリコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコ シル、イソプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３-メチル ペンチル、２，３，５-トリメチルヘキシル、ｓ-ブチル、ｔ.-ブチル、ｔ.-ペン チル。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イソブチル、ｓ-ブチル及びｔ-ブチルである。 （Ｃ6-Ｃ14）-アリール基は、たとえばフエニル、ナフチル、ビフエニル又は フルオレニルであり、この際フエニル及びナフチルであるのが好ましい。同じこ とが、アラルキル又はアリールカルボニルの様な残基に対しても適用される。ア ラルキル基、特にベンジル並びに１-及び２-ナフチルメチルであり、これらは置 換されていてもよい。置換されたアラルキル基は、たとえばハロベンジル又は（ Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシベンジルである。 フエニルが２回置換されている場合、置換基は１，２-、１，３-又は１，４- 位で相互に存在することができる。１，３-及び１，４-位が好ましい。 単-又は二環状５-又は１２員成ヘテロ環状環は、たとえばピロリル、フリル、 チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキザゾリル、イソオキザゾリル、チア ゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル 、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソ キノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル又はこれらの残基のベ ンゾ-融合されたシクロペンタ-、シクロヘキサ-又はシクロヘプタ-融合誘導体で ある。 これらのヘテロ環は、窒素原子が（Ｃ1-Ｃ7）-アルキル、たとえばメチル又は エチル、フエニル又はフエニル-（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル、たとえばベンジルによ って及び（又は）１個又はそれ以上の炭素原子が（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル、ハロゲ ン、ヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシ、たとえばメトキシ、フエニル-（Ｃ1 -Ｃ4）-アルコキシ、たとえばベンジルオキシ又はオキソによって置換され、そ して一部又は完全に飽和していてよい。窒素ヘテロ環はＮ-オキシドとしても存 在することができる。 この様な残基は、たとえば２-又は３-ピロリル、フエニルーピロリル、たとえ ば４-又は５-フエニル-２-ピロリル、２-フリル、２-チエニル、４-イミダゾリ ル、メチル-イミダゾリル、たとえば１-メチル-２-、４-又は５-イミダゾリル、 １，３-チアゾール-２-イル、２-、３-又は４-ピリジル、２-、３-又は４-ピリ ジル-Ｎ-オキシド、２-ピラジニル、２-、４-又は５-ピリミジニル、２-、３-又 は５-インドリル、置換された２-インドリル、たとえば１-メチル-、５-メチル- 、５-メトキシ-、５-ベンジルオキシ -、５-クロル-又は４，５-ジメチル-２-インドリル、１-ベンジル-２-又は３-イ ンドリル、４，５，６，７-テトラヒドロ-２-インドリル、シクロヘブタ〔ｂ〕- ５-ピロリル、２-、３-又は４-キノリル、１-、３-又は４-イソキノリル、１-オ キソ-１、２-ジヒドロ-３-イソキノリル、２-キノキサリニル、２-ベンゾフラニ ル、２-ベンゾチエニル、２-ベンゾオキサゾリ又はベンゾチアゾリルである。一 部水素化された又は完全に水素化されたヘテロ環状環は、たとえばジヒドロピリ ジニル、ピロリジニル、たとえば２-、３-又は４-Ｎ-メチルピロリジニル、ピペ ラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、ベンゾジ オキソラニルである。 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素を示す。 天然及び非天然アミノ酸は、キラルである場合Ｄ-又はＬ-型で存在することが できる。α-アミノ酸が好ましい。たとえば次のものが挙げられる（ホウベン-ヴ ェイル（Houben-Weyl）、Methoden der organishen Chemie、第ＸＶ／１及び２ 、シュツットガルト、１９７４参照）： Ａａｄ、Ａｂｕ δＡｂｕ、ＡＢｚ、２ＡＢｚ、Ａｃａ、Ａｃｈ、Ａｃｐ、Ａｄ ｐｄ、Ａｈｂ、Ａｉｂ、βＡｉｂ、Ａｌａ、βＡｌａ、ΔＡｌａ、Ａｌｇ、Ａｌ ｌ、Ａｍａ、Ａｍｆ、Ａｐｅ、Ａｐｍ、Ａｐｒ、Ａｅｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓ ｕ、Ａｚｅ、Ａｚｉ、Ｂａｉ、Ｂｐｈ、Ｃａｎ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、（Ｃｙｓ）2 、Ｃｙｔａ、Ｄａａｄ、Ｄａｂ、Ｄａａｄｄ、Ｄａｐ、Ｄａｐｍ、Ｄａｓｕ、Ｄ ｊｅｎ、Ｄｐａ、Ｄｔｃ、Ｆｅｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｇｕｖ、ｈＡｌａ 、ｈＡｒｇ、ｈＣｙｓ、ｈＧｌｎ、ｈＧｌｕ、Ｈｉｓ、ｈｌｌｅ、ｈＬｅｕ、ｈ Ｌｙｓ、ｈＭｅｔ、ｈＰｈｅ、ｈＰｒｏ、ｈＳｅｒ、ｈＴｈｒ、ｈＴｒｐ、ｈＴ ｙｒ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、３Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｉｓｅ、Ｉｖａ、Ｋｙｎ、Ｌａｎｔ 、Ｌｃｎ、Ｌｅｕ、Ｌｓｇ、Ｌｙｓ、βＬｙｓ、ΔＬｙｓ、Ｍｅｔ、Ｍｉｍ、Ｍ ｉｎ、ｎＡｒｇ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｌｙ、Ｏｒｎ、ｐａｎ、Ｐｅｃ、Ｐｅｎ、 Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｐｉｃ、Ｐｒｏ、ΔＰｒｏ、Ｐｓｅ、Ｐｙａ、Ｐｙｒ、Ｐｚａ 、Ｑｉｎ、Ｒｏｓ、Ｓａｒ、Ｓｅｃ、Ｓｅｍ、Ｓｅｒ、Ｔｈｉ、βＴｈｉ、Ｔｈ ｒ、Ｔｈｙ、Ｔｈｘ、Ｔｉａ、Ｔｌｅ、Ｔｌｙ、Ｔｒｐ、Ｔｒｔａ、Ｔｙｒ、Ｖ ａｌ、Ｔｂｇ、 Ｎｐｇ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｃｈｉａ、２，２-ジフエニルアミノ酢酸、２-（ｐ- トリル）-２-フエニルアミノ酢酸、２-（ｐ-クロルフエニル）アミノ酢酸。 アミノ酸側鎖とは、天然又は非天然アミノ酸の側鎖を意味する。アザアミノ酸 は、天然又は非天然アミノ酸であり、この際中央成分 イミノ酸の残基として、特に次の群から選ばれるヘテロ環の残基が挙げられる ： ピロリジン-２-カルボン酸；ピペリジン-２-カルボン酸；テトラ-ヒドロイソキ ノリン-３-カルボン酸；デカヒドロイソキノリン-３-カルボン酸；オクタヒドロ インドール-２-カルボン酸；デカヒドロキノリン-２-カルボン酸；オクタヒドロ シクロペンタ〔ｂ〕ピロール-２-カルボン酸；２-アザ-ビシクロ-〔２．２．２ 〕オクタン-３-カルボン酸；２-アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン-３-カル ボン酸；２-アザビシク〔３．１．０〕ヘキサン-３-カルボン酸；２-アザスピロ 〔４．４〕ノナン-３-カルボン酸；２-アザスピロ〔４．５〕デカン-３-カルボ ン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．１〕-ヘプタン）-２，３-ピロリジン-５-カ ルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン）-２，３-ピロリジン-５- カルボン酸；２-アザトリシクロ〔４．３．０．１6.9〕-デカン-３-カルボン酸 ；デカヒドシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール-２-カルボン酸；デカヒドロシクロオク タ〔ｃ〕ピロール-２-カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール- ２-カルボン酸；オクタヒドローイソインドール-１-カルボン酸；２，３，３ａ ，４，６ａ-ヘキサ-ヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール-２-カルボン酸；２，３ ，３ａ，４，５，７ａ-ヘキ オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール-２-カルボン酸；オクタヒドロ-イソ インドール-１-カルボン酸；２，３，３ａ，４，６ａ-ヘキサ-ヒドロシクロペン タ〔ｂ〕ピロール-２-カルボン酸；２，３，３ａ，４，５，７ａ-ヘキサヒドロ インドール-２-カルボン酸；テトラヒドロ-チアゾール-４-カルボン酸；イソオ キサゾリジン-３-カルボン酸；ピラゾリジン-３-カルボン酸；ヒドロキシピロリ ン-２-カルボン酸；これらすべては場合により置換されていてよい（次式参照） ： 上記残基に基づくヘテロ環は、たとえば米国特許第４３４４９４９号、第４， ３７４，８４７号及び第４，３５０，７０４号明細書；ヨーロッパ特許出願公開 第２９，４８８号、第３１，７４１号、第４６，９５３号、第４９，６０５号、 第４９，６５８号、第５０，８００号、第５１，０２０号、第５２，８７０号、 第７９，０２２号、第８４，１６４号、第８９，６３７号、第９０，３４１号、 第９０，３６２号、第１０５，１０２号、第１０９，０２０号、第１１１，８７ ３号、第２７２，８６５号及び第３４４，６８２号公報から公知である。 ジペプチドは、成分として天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸及びアザアミノ 酸を含有することができる。更に、天然又は非天然アミノ酸、イミノ酸、アザア ミノ酸及びジペプチドは、エステル又はアミドとして、たとえばメチルエステル 、エチルアミド、セミカルバジド又はω-アミノ-（Ｃ4-Ｃ8）-アルキルアミドと しても存在することができる。 アミノ酸、イミノ酸及びジペプチドの官能基を保護することができる。適する 保護基、たとえばウレタン保護基、カルボキシル保護基及び側鎖保護基は、Hubb uch，Kontakte（メルク）１９７９，Ｎｏ．３、第１４〜２３頁、及びBuellesba ch，Kontakte（メルク）１９８０，Ｎｏ．１、第２３〜３５頁に記載されている 。特に次のものが挙げられる：Ａｌｏｃ、Ｐｙｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｃｂｏｃ、Ｚ 、Ｂｏｃ、Ｄｄｚ、Ｂｐｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｓｃ、Ｍｏｃ、Ｚ（ＮＯ2）、Ｚ（ Ｈａｌn）、 Ｂｏｂｚ、Ｉｂｏｃ、Ａｄｐｏｃ、Ｍｂｏｃ、Ａｃｍ、ｔ.-ブチ ル、ＯＢｚｌ、ＯＮｂｚｌ、ＯＭｂｚｌ、Ｂｚｌ、Ｍｏｂ、Ｐｉｃ、Ｔｒｔ． 一般式Ｉの化合物の生理学的に相容な塩は、特に薬学的に使用可能な又は非毒 性塩である。 この様な塩は、たとえば酸性基、たとえばカルボキシを含有する一般式Ｉの化 合物から、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、たとえばＮａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣ ａによって、並びに生理学的に相容な有機アミン、たとえばトリエチルアミン及 びトリス-（２-ヒドロキシ-エチル）-アミンによって形成される。 塩基性基、たとえばアミノ基又はグアニジノ基を含有する一般式Ｉの化合物は 、無機酸、たとえば塩酸、硫酸又はリン酸によって及び有機カルボン-又はスル ホン酸、たとえば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸 及びｐ‐トルオールスルホン酸塩によって形成される。 本発明による一般式Ｉの化合物は、光学的に活性な炭素原子を含有し、それ故 に純粋な対掌体の形で又は対掌体混合物の形で存在する。純粋な対掌体及び対掌 体混合物並びにジアステレオマー及びジアステレオマー混合物は、本発明の対象 である。 更に本発明による一般式Ｉの化合物は、可動的な水素原子を有することができ るので、種々の互変異性体の形で存在することができる。この互変異性体も本発 明の対象である。 一般式Ｉに於て、Ｙ-（ＣＨ2）mＣＯ-（式中ｍは１又は２を示す。）又は-Ｃ ＨＲSＣＯ-（式中Ｒ5はアミノ酸 アラニン、バリン、フエニルアラニン、チロ シン、ロイシン、イソロイシン、トリプトフアン、リジン、ヒスチジン、アスパ ラギン、グルタミン又はフエニルグリシンの側鎖を示す。）又は を示す； ｒは１を示す； Ｗは-ＣＯＷ1を示す； Ｗ1はヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、２-プロ ピルオキシ、イソブチルオキシ又はｔ.-ブチルオキシ、又はベンジルオキシを示 す； Ｒは水素を示す； Ｒ1は-（ＣＨ2）n-ＮＨ-Ｘ（式中ｎは１ないし５の整数を示す。）、 -（ＣＨ2）p-Ｃ6Ｈ4-（ＣＨ2）q-ＮＨ-Ｘ又は -（ＣＨ2）p-Ｃ6Ｈ4-（ＣＨ2）q-Ｃ（＝ＮＸ）-ＮＨ2（式中ｐ及びｑは相互に 無関係に０又は１を示す。）を示す； Ｘは水素、（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキルカルボニ ル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニルオキシ-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニ ル、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル又は式 の残基を示し、この際Ｒ’及びＲ”は相互に無関係に水素、トリフルオロエチル 、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル、（Ｃ1 -Ｃ18）-アルキルカルボニルオキシ-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル又は（ Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニルを示す； Ｘ1は-（ＣＨ2）q-ＮＨ-Ｘ又は-Ｃ（＝ＮＸ）-ＮＨ2（式中ｑは０又は１を示す 。）を示す； Ｒ2は水素を示す； Ｒ3は-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ4を示し、この際-ＮＨ-Ｒ4はα-アミノ酸の残基、そのω-ア ミノ-（Ｃ2-Ｃ8）-アルキルアミド又はその（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル-又はベンジル エステルを示す又は Ｒ4はアミノ酸側鎖によって及び-ＳＯ2-ＯＨ、-ＳＯ2-ＮＨＲ9、テトラゾリルよ り成る群から選ばれた残基によって置換されているメチルを示す、化合物が好ま しい。 -ＮＨ-Ｒ4が意味するα-アミノ酸の残基は、この場合バリン-、リジン-、フエ ニルアラニン-、フエニルグリシン-又は４-クロロフエニルグリシン-残基が特に 好ましい。-ＮＨ-Ｒ4はこの場合これらのα-アミノ酸の１つのエステルであり、 したがってメチル-、エチル-、イソプロピル-、イソブチル-、ｔ.-ブチル-エス テル又はベンジルエステルが好ましい。 式Ｉの化合物を、一般式III の化合物を一般式IV の化合物とフラグメント縮合することによって製造することができ、この際基Ｚ1 、Ｚ2、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ2，Ｒ3，Ｙ及びＷ並びにｒは上述の意味を有する。 一般式IVの出発化合物を、一般にＣ-最終末端から段階的に合成する。一般式I IIの化合物と一般式IVの化合物との縮合に、ペプチド化学の公知のカップリング 方法を使用するのが有利である（たとえばHouben-Weyl、Methoden derOrganisch en chemie，第１５／１巻及び第１５／２巻、シュツットガルト、１９７４）。 更に、一般にＲ1及びＲ2及びＷが有するアミノ基を可逆的な保護基によって保護 することが必要である。同じことが一般式IV化合物のカルボキシル基に対しても 適用される。これは（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、ベンジル-又はｔ．ブチルエステル として存在するのが好ましい。生じるアミノ基がニトロ-又はシアノ基として存 在し、カップリング後初めて水素化によって形成される場合、アミノ基-保護は 不必要である。カップリング後、存在する保護基を適する方法で離脱する。たと えばＮＯ2-基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基及びベンジルエ ステルを、水素化除去することができる。ｔ.-ブチルタイプの保護基を、酸性離 脱し、一方で９-フルオレニルメチルオシカルボニル残基を第二アミンによって 除去する。 一般式IIIの出発化合物を、Ａが-ＣＨＲ1-、Ｂが-ＣＨ2-を示し、Ｚ1及びＺ2 は-ＣＯ-を示す場合、次の様にして得ることかできる： 一般式Ｖ のコハク酸誘導体又はそのエステルあるいは一般式Ｖａ （式中Ｒ1は上述の意味を有する。） のエタントリカルボン酸誘導体又はそのエステルと一般式VI Ｈ2Ｎ−Ｙ−ＯＨ （VI） （式中Ｙは上述の意味を有する。） のアミノ酸又は好ましくはそのメチル-、エチル-、ベンジル-又はｔ.-ブチルエ ステルとの反応によって得られる（たとえばHouben-Weyl，Methoden der organi schen Chemie，第１１／２及びＥ５巻参照）。 一般式IIIの出発化合物を、Ａが-ＮＲ1-、Ｂが酸素を示し、Ｚ1及びＺ2が-Ｃ Ｏ-又は-ＣＳ-を示す場合、次の様にして得ることができる。 一般式VII Ｒ1−ＮＨ−ＯＨ （VII） （式中Ｒ1は上述の意味を有する。） のヒドロキシルアミン誘導体と一般式VIII Ｚ1＝Ｎ−Ｙ−ＯＣＨ3 （VIII） （式中Ｚ1及びＹは上述の意味を有する。） のイソシアナート-又はイソチオシアナートエステルと反応させることによって 、一般式IX のヒドロキシ尿素誘導体が得られ、これをホスゲン又はチオホスゲンとの反応に よって閉環し、エステル官能基の引き続きのけん化によって一般式IIIａ の化合物が生じる。 閉環の間、グアニジノ基を保護基、たとえばＮＯ2又はＭｔｒによって保護す ることができる。同様に側鎖のアミノ基又はアミジノ基は保護された形で（たと えはＢｏｃ-又はＺ-誘導体として）又は更にＮＯ2-又はシアノ官能基として存在 しなければならない。後にこれらを還元してアミノ基に又はシアノ基の場合アミ ジノ基に変えることもできる。 一般式IIIの出発化合物を、Ａが-ＣＨＲ1、Ｂが酸素、Ｚ1及びＺ2が-ＣＯ-で ある場合、一般式Ｘ Ｊ．Ｗ．クラ-クルイス（Clarke-Lewis）、Chem．Rev.５８（１９５８）、６３ ；Ｒ．Ｌ．ダウ（Dow）等、J．Med．Chem．３４（１９９１）、１５３８及びそ こ と一般式ＸＩ Ｒ10−Ｙ−ＯＣＨ3 （ＸＩ） （式中Ｒ1及びＹは上述べの意味を有し、Ｒ10は適する出発基である。） の化合物とを反応させ、次いでエステル官能基をけん化して得ることができる。 一般式IIIの出発化合物を、Ａが-ＮＲ1-、Ｂが-ＣＨ2-、Ｚ1が-ＣＯ-又は-Ｃ Ｓ-、Ｚ2が-ＣＯ-を示す場合、次の様にして得ることができる： 一般式ＸＩＩ Ｒ1−ＮＨ2 （ＸＩＩ） （式中Ｒ1は上述の意味を有する。） の化合物とグリオキシル酸又はそのエステルと反応させることによって、たとえ ば還元アミノ化の条件下で一般式ＸＩＩＩ の化合物が得られる。 一般式ＸＩＩＩの化合物とたとえば一般式ＶＩＩＩのイソシアナート-又はイ ソチオシアナートカルボン酸エステル又は対応するエステルとの反応によって、 たとえば一般式ＸＩＶ の尿素誘導体が得られ、これを閉環し、けん化して一般式IIIｂ の化合物にすることができる。 一般式IIIの出発化合物を、Ａが-ＣＨＲ1-、Ｂが-ＣＨ2-を示し、Ｚ1が-CO-及 びＺ2が-ＣＨ2-を示す場合、次の様にして得ることができる： 一般式ＸＶ の化合物を一般式ＸＩの化合物でＮ-アルキル化して得られる。この場合一般式X Vの化合物は、窒素が保護された２-ピロリジノンを一般式XVI Ｒ1 -Ｒ10 （XVI） （式中、Ｒ10は適する遊離基である。） の化合物でC-アルキル化して得られる。ピロリジノンの対応するアルキル化反応 は、たとえばＭ．Ａ．Ｅ．ボーマン（Bowman）等、Org．Prep．Proced．Int．２ ２（１９９０）６３６；Ｃ．Ｈ．コッヒバール （Kochbar）等、J．Org．Chem．５０（１９８５）３０１９；Ｊ．Ｄ．スチワー ト（Stewart）等、J．Org．Chem．５２（１９８７）２１１３；Ｔ．Ｊ．ハーゲ ン（Hagen）、Synlett（１９９０）６３に記載されている。 一般式IIIの出発化合物を、Ａが-ＮＲ1-、Ｂが-ＣＨ2-を示し、Ｚ1が-ＣＯ-又 は-ＣＳ-、Ｚ2が-ＣＨ2-を示す場合、次の様にして得ることができる： 一般式ＸＶＩＩ の化合物又はたとえばそのエステルをホスゲン又はチオホスゲンあるいはホスゲ ン又はチオホスゲンの合成均等物で閉環して得られる。この際一般式ＸＶＩＩの 化合物をたとえは一般式ＸＶＩＩＩ の化合物から還元アミノ化によって得られる（たとえばＷ．Ｓ．サリ（Saari） 等、J．Med．Chem．３３（１９９０）、２５９０参照）。その代りに一般式III の化合物（式中Ａが-ＮＲ1-、Ｂが-ＣＨ2-を示し、Ｚ1が-ＣＯ-、Ｚ2が-ＣＨ2- を示す。）は、式ＸＩＸ の化合物を一般式ＸＩの化合物と、ついで一般式ＸＶＩの化合物と連続Ｎ-アル キル化して得られる。 の化合物を一般式ＸＸＩ Ｘ1−Ｃ6Ｈ4−ＣＨＯ （ＸＸＩ） のベンズアルデヒドと縮合し、次いで一般式ＸＩの化合物でアルキル化して得る ことができる。 すべての反応工程に於て、場合により遊離の官能基を後に適当な方法で再び離 脱される、適当な可逆的な保護基によって保護しなければならない。 アミノ化合物のグアニル化及びニトログアニル化を、次の試剤を用いて実施す ることができる： １．Ｏ-メチルイソチオ尿素（Ｓ．ワイス（Weiss）及びＨ．クロマー（Krommer ）、Chemoker Zeltung９８（１９７４）６１７−６１８）、 ２．Ｓ-メチルイソチオ尿素（Ｒ．Ｆ．ボーン（Borne）、Ｍ．Ｌ．ホレスター（ Forrester）及びＩ．Ｗ．Ｊ．Med．Chem．２０（1977）７７１−７７６）、 ３．ニトロ-Ｓ-メチルイフチオ尿素（Ｌ．Ｓ．ハフナー（Hafner）及びＲ．Ｅ． エバンス（Evans）、J．Org．Chem．２４（１９５９）１１５７）、 ４．ホルムアミジンスルホン酸（Ｋ．キム（Kim）、Ｙ．Ｔ．リン（Lin）及びＨ ．Ｓ．モシエル（Mosher）、Tetahedron Lett．２９（１９８８）３１８３−３ １８６）、 ５．３，５-ジメチル-１-ピラゾリル-ホルムアミジニウム-ニトラート（Ｆ．Ｌ ．スカット（Scott），Ｄ．Ｇ．オドノヴアン（O’Donovan）及びＪ．ライリー （Reilly）、J．Amer．Chem．Soc．７５（１９５３）４０５３−４０５４）、 ６．Ｎ，Ｎ'-ジ-ｔ.-ブチルオキシカルボニル-Ｓ-メチル-イソチオ尿素（Ｒ．Ｊ ．ベーガーロン（Bergeron）及びＪ．Ｓ．マッマニス（McManis）、J．Org．Che m．５２（１９８７）１７００−１７０３）、 ７．Ｎ-アルコキシカルボニル-、Ｎ，Ｎ'-ジアルコキシカルボニル-、Ｎ-アルキ ルカルボニル-及びＮ，Ｎ'-ジアルキルカルボニル-Ｓ-メチル-イソチオ尿素（Ｈ ．ヴオルウエバー（Wollweber）、Ｈ．ケリンク（Koelling）、Ｅ．ニーマース （Niemers）、Ａ．ヴヤテイグ（Widding）、Ｐ．アンドリュース（Andrews）、 Ｈ．-Ｐ．シュルツ（Schulz）及びＨ．トーマス（Thomas）、 Arzneim．Forsch.／Drug Res．３４（１９８４）５３１−５４２）。 アミジンを、対応するシアノ化合物から酸性無水媒体（たとえばジオキサン、 メタノール又はエタノール）中でアルコール（たとえばメタノール又はエタノー ル）の付加によって及びアルコール（たとえばイソプロパノール、メタノール又 はエタノール）中でアンモニアで引続き処理して、製造することができる（Ｇ． ワーグナー（Wagner）、Ｐ．リッチー（Richter）及びＣｈ．ガルベ（Garbe）、 Pharmazie ２９（１９７４）１２−５５）。アミジンを製造する他の方法は、Ｈ2 Ｓのシアノ基への付加、次いで生じるチオアミドのメチル化、次いでアンモニ アとの反応である（ドイツ民主共和国特許第２３５８６６号明細書）。 一般式Ｉの化合物及びその生理学的に相容な塩を、ヒトに薬剤として単独で、 相互に混合して又は薬学的調製物の形で投与することができ、これは経口又は非 経口使用を可能にし、そして有効成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物 又はその塩の有効薬用量を、慣用の薬学的に申し分のない賦形剤及び添加物質と 共に含有する。調製物は一般に治療上有効な化合物約０．５〜９０重量％を含有 する。 薬剤は、たとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、顆粒、硬-及び軟ゼラチ ンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン又は懸濁液又はエアゾールの形で経 口投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、又は腸管 外に、たとえば注射溶液又はマイクロカプセルの形で、又は経皮に、たとえば軟 膏又はチイキ又は鼻腔内に、たとえば鼻スプレーの形で行うことができる。 薬学的調製物を公知方法で薬学的に不活性な無機又は有機担体物質の使用下に 製造することができる。丸剤、フイルム錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの 製造に、乳糖、とうもろこしでんぷん又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又 はその塩等々を使用することができる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担 体は脂質、ロウ、半固体の及び液状ポリオール、天然又は硬化油等々である。溶 液及びシロップの製造に対する担体物質としてはたとえば水、ショ糖、転化糖、 ブドウ糖、ポリオール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体物質とし てはたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物油等々が適当であ る。マイクロカプセル又はインプラントに対する担体物質としては、たとえばグ リコール酸及び乳酸から成るコポリマーが適当である。 薬学的調製物は有効物質及び賦形剤と共に更に添加物質、たとえば増量剤、砕 解剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、嗜好 料又は香料、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、溶解促進剤、 蓄積硬化を生じるための残、並びに浸透圧の変化のための塩、被覆剤又は酸化防 止剤を含有することができる。この調製物は２個又はそれ以上の一般式Ｉなる化 合物又はその生理学的に相容な塩及び更に１又は数種のその他の治療上有効な物 質を含有することもできる。 この様なその他の治療上有効な物質はたとえば血流促進剤、たとえばジヒドロ エルゴクリスチン、ニセルゴリン、ブフエニン、ニコチン酸及びそのエステル、 ピリジルカルビノール、ベンシクラン、シンナリジン、ナフチドロフリル、ラウ バシン及びビンカミン；筋変力作用陽性化合物、たとえばジゴキシン、アセチル ジゴキシン、メチルジゴキシン及びラナト-グリコシド；冠状動脈拡張剤、たと えばカルボクロメン、ジピリダモール、ニフエジピン及びペルヘキシリン；抗狭 心性化合物、たとえばイソソルビットジニトラート、イソソルビットモノニトラ ート、グリセロールニトラート、モルシドミン及びヴエラバミル；β-受容体遮 断剤、たとえばプロプラノロール、オキシプレノロール、アテノロール、メトプ ロロール及びペンプトロールである。更にこの化合物はその他の脳代謝賦活物質 、たとえばピラセタユ又はＣＮＳ-活性物質、たとえばピルリンドール、スルピ リド等々と組合せることができる。 薬用量は広い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合個人の症状に合わ せる。一般に経口投与で一日薬用量約０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０ ．３〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重が有効な結果を生じるために適切である。静脈内適 用に於て一日薬用量は一般に約０．０１〜０．３ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０ ．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日薬用量は一般に、特により多くの量 を適用する場合、数回、たとえば２，３又は４回の投与に分ける。場合により各 個の作用に応じて記載された一日薬用量から上下にずれることができる。薬学的 調製物は一般に薬用量あたり一般式Ｉの有効物質又はその薬学的に容認される塩 を０．２〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜１０ｍｇを含有する。 本発明の式Ｉの新規ヘテロ環類は、フィブリノーゲン、フィブロネクチンの又 はインテグリンレセプターとのフォンビルレブランド（von Willebrand）-因子 の結合を阻害する能力を有する。これらはこの方法で細胞-細胞-及び細胞-マト リックス-相互作用に影響を与え、血小板トロンビンの形成を阻害する。インテ グリンは細胞膜-糖タンパク質であり、細胞接着を多くの細胞外タンパク質、た とえばフィズロネクチン、ラミニン、コラーゲン、ヒドロネクチンとの、及びフ ォンビルレブランド因子又は他の細胞膜タンパク質、たとえばＩＣＡＭ-１との 相互作用によって媒介する。インテグリンファミリーから得られる重要なレセプ ターは、血小板上に局在された糖タンパク質IIｂ／IIIａ（フィブリノーゲン-レ ク質である。このタンパク質のレセプター認識配列中の中央フラグメントはトリ ペプチドＡｒｇ-Ｇｌｙ-Ａｓｐである。（Ｅ．ルオスラーチ（Ruoslahti）及び Ｍ．Ｄ．ピールシュバッハ（Pierschbacher）、サイエンス２３（１９８７）４ ９１−４９７；Ｄ．Ｒ．フィリップス（Phillips）、Ｉ．Ｆ．チャロ（Charo） 、Ｌ．Ｖ．バリス（Parise）及びＬ．Ａ．フィッツゲラルド（Fitzgerald）、Bl ood７１（１９８８）８３１−８４３）。 したがって一般式Ｉのヘテロ環類は、動脈血管疾患、たとえば溶菌治療と組合 せて急性心筋梗塞、梗基後の処理、心筋梗塞の第二予防、溶解及び拡張後の際か 咬合予防、不安定な狭心性、一過性虚血性発作、博動、冠状バイパスの際咬合予 防、肺動脈塞栓症、末梢動脈閉塞性疾患、解剖する動脈瘤の予防及び治療で；静 脈内血餅、術後及び分娩後の外傷、外科又は感染ショック、敗血症の治療で又は 反応異常血小板を有する疾患、血栓性血小板減少紫斑病、子かん前症、生理前症 候群、透析又は体外循環の治療で使用され、更に癌手術の間及び癌で予防的に使 用される。また骨粗しょう症を骨表面での食骨細胞の結合阻害によって抑制する ことができる。 化合物を特に血小板凝集及び血小板へのフィブリノーゲンの付着に置けるその 阻害作用について試験する。濾過された血小板を、ＡＤＰ又はトロンピンで活性 化されたヒトのドナー血液から使用する。 損傷のないゲル濾過されたヒト-血小板でフィブリノーゲンのそのレセプター （グリコプロテインIIｂ／IIIａ）への結合阻害を本発明による化合物によって 試験する。ＡＤＰ（１０μＭ）で刺激後、125Ｉ−フィブリノーゲンの結合阻害 のＫｉ-値を記載する（文献：Ｊ．Ｓ．ベネット（Bennett）及びＧ．ビラリー（ Vilaire）、J．Clin．Invest．６４（１９７９）、１３９３−１４０１；Ｅ．コ ーンネッキー（Kornecki）等、J．Biol．Chem.２５６（１９８１）、５６９５− ５７０１；Ｇ．Ａ．マーキュリー（Marquerie）等、J．Biol．Chem．２５４（１ ９７９）、５３５７−５３６３；Ｇ．Ａ．マーチュリー（Maequerie）等、J．Bi ol．Chem．２５５（１９８０）、１５４−１６１）。 官能テストとして、ＡＤＰ-又はトロンビン-刺激後、本発明による化合物によ る、ゲル濾過されたヒト-血小板の凝集阻害を測定する。阻害のＩＣ50-値を記載 する、（文献：Ｇ．Ａ．マーキュリー等、J．Biol．Chem．２５４（１９７９） 、５３５７−５３６３）。 フィブリノーゲン結合の阻害及び凝集の阻害の試験で、次の例の化合物に関し て次の結果が得られる： 例 血小板凝集阻害 例 例１ ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン -１-イル｝-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン ａ）４-（４-シアノベンジル）-３，３-ビス-エトキシカルボニル-酪酸エチルエ ステルの合成 １，１，２-エタントリカルボン酸トリエチルエステル２４．６ｇを無水エタ ノール５００ｍｌ中に溶解し、少しづつカリウム−ｔ.-ブチラート１１．２ｇを 加える。この混合物に、ｐ-（ブロムエチル）-ベンゾニトリル１９．６ｇを少し づつ加える。５時間約６０℃に加熱する。次いで室温に冷却し、沈澱を濾過し、 濾液を減圧蒸発する。残存する油状残留物を、シリカゲルでジクロロメタン／メ タノール／水／酢酸（１００／１０／１／１）でクロマトグラフィー分離する。 生成物分画を一緒にし、減圧乾燥し蒸発する。油状物が残存し、これは徐々に結 晶化する。 収量：２８．７ｇ ＭＳ（ＣＩ）：３６２〔Ｍ＋Ｈ〕+ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２５ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ）；２．８２ｐｐｍ（ｓ ，２Ｈ）；３．４５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；４．２０ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）；７．２ ５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；７．５５ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）． ｂ）４-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-３，３-ビス-エトキシカル ボニル-酪酸エチルエステル-ハイドロクロライドの合成 ４-（４-シアノベンジル）-３，３-ビス-エトキシカルボニル-酪酸エチルエス テル２８．７ｇを、無水エタノール９００ｍｌ中に溶解し、乾燥氷浴中で−５℃ に冷却する。この溶液中に乾燥ＨＣｌ-ガスを加え、この際温度を常に０℃以下 に保つ。約４時間後、著しい発熱反応が停止して、反応混合物を０℃で一晩放置 する。次いで溶剤を回転蒸発器で減圧除去し、油状残留物を乾燥イソプロパノー ル２００ｍｌ中で溶解し、慎重にＮＨ3／イソプロパノールを混合物がｐＨ８に 達するまで加える。混合物を３時間６０〜７０℃で攪拌し、一晩室温で放置する 。冷却された溶液を濾過し、濾液を減圧で蒸発し、油状残留物をジエチルエーテ ルと共に粉砕する。固形の沈澱物を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗滌する。 デシケータ中で乾燥後、２５．４７ｇが残存する。 ＭＳ（ＦＡＢ）：３７９．２〔Ｍ＋Ｈ〕+ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１．２５ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ）；２．７５ｐｐｍ（ｓ ，２Ｈ）；３．４０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；４．１８ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）；７．２ ８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；７．８８ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ）；８．４３ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；９．３３ｐｐｍ（ｂｒ ｓ，２Ｈ）． ｃ）４-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-３，３-ビス-エトキシカル ボニル-酪酸-ハイドロクロライドの合成 ４-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-３，３-ビス-エトキシカルボ ニル-酪酸エチルエステル-ハイドロクロライド１１．３４ｇを６ＮＨＣｌ２５０ ｍｌ中で１時間４０℃で、次いで２時間８０℃で攪拌する。次いで一晩室温で放 置し、減圧で蒸発乾固する。残留物を少量の水に取り、凍結乾燥する。 収量：１０．５ｇ ＭＳ（ＦＡＢ）：３５１．２〔Ｍ＋Ｈ〕+ ｄ）｛４-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-３，３-ビス-エトキシカ ルボニル-ブチリル｝-グリシン-メチルエステル-ハイドロクロライドの合成 ４-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-３，３-ビス-エトキシカルボ ニル-酪酸-ヒドロクロライド１０．５ｇをジメチルホルムアミド５００ｍｌ中に 溶解する。次いでグリシンメチルエステル-ヒドロクロライド３．７５ｇ、Ｏ-〔 （シアン-エトキシカルボニルメチレン）-アミノ〕-Ｎ，Ｎ，Ｎ',Ｎ’-テトラメ チルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）９．８３ｇ及びＮ-エチル モルホリン１１．５ｍｌをつぎつぎに加える。混合物を２４時間攪拌し、次いで 用材を減圧除去する。油状残留物をシリカゲルでジクロロメタン／メタノール／ 水／酢酸（１００／１０／１／１）でクロマトグラフィー分離する。生成物を含 有する分画を一緒にし、蒸発する。 収量：７．８ｇ ＭＳ（ＦＡＢ）：４２２．２ ｅ）｛３−〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロ リジン-１-イル｝-酢酸-ハイドロクロライドの合成 ｛４-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-３，３-ビス-エトキシカル ボニル-ブチリル｝-グリシン-メチルエステル-ハイドロクロライド４ｇを、濃Ｈ Ｃｌ １００ｍｌ中に還流加熱し、次いで減圧で蒸発乾固し、２回水１０ｍｌと 共に蒸留する。 収量：３ｇ ＭＳ（ＦＡＢ）：２９０．１〔Ｍ＋Ｈ〕+ ｆ）｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリ ジン-１-イル｝-アセチル-Ｌ-（β-ブチル）アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン -ブチルエステル ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジ ン-１-イル｝-酢酸-ハイドロクロライド１．７４ｇをＤＭＦ１２０ｍｌ中に溶解 し、Ｈ-Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-Ｐｈｇ-ＯｔＢｕ２．４９ｇ、ＴＯＴＵ２．９５ｇ 及びＮ-エチルモルホリン３．４５ｍｌをつぎつぎに加える。２４時間攪拌し、 次いで混合物を蒸発乾固する。残存する油状残留物をシリカゲルでジクロロメタ ン／メタノール／水／酢酸（１００／１０／１／１）でクロマトグラフィー分離 する。一緒にされた物室含有分画を蒸発する。０．９８ｇが残存する。 ＭＳ（ＦＡＢ）：６５０．３〔Ｍ＋Ｈ〕+ ｇ）｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリ ジン-１-イル｝-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシンの合成 ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジ ン-１-イル｝-アセチル-Ｌ-（β-ｔ.-ブチル）アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシ ン-ｔ.-ブチルエステル９８０ｍｇにトリフルオロ酢酸２０ｍｌを加え、２０分 の放置後蒸発乾固する。残留物を３回少量のジエチルエーテルと共に蒸留し、次 いで少量の水中に取り、凍結乾燥する。 収量：３９８ｍｇ ＭＳ（ＦＡＢ）：５３８．２〔Ｍ＋Ｈ〕+ 1 Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝２．５１−３．５１ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）、４．１０ −４．３５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｄ，１ Ｈ）、７．３０−７．８０ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ） アミノ酸分析：Ａｓｐ：０．９９（１）；Ｇｌｙ：１．００（１）；Ｐｈｇ：１ ．０１（１）． 同様にして： 例２ ｛３-〔４-（アミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イ ル｝-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルアラニン 例３ ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン -１-イル｝-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-バリン 例４ ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン -１-イル｝-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン 例５ ２-｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリ ジン-１-イル｝-プロピオニル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン 例６ ｛２-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-３，５-ジオキソ-〔１，２， ４〕オキサジアゾリジン-４-イル｝-アセチル-Ｌ-フエニルグリシン 例７ ｛５-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，４-ジオキソ-〔１，３〕 オキサゾリジン-３-イル｝-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン 例８ ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-フエニル〕-２，５-ジオキソ-イミダゾリ ジン-１-イル｝-アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン 例９ 〔３-（３-グアニジノ-プロピル）-２，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル〕 -アセチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン 例１０ ３-〔３-（３-アミノ-プロピル）-２，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル〕-ベン ゾイル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン 例１１ 〈｛｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソピロリ ジン-１-イル｝-アセチル-Ｌ-アスパルチルアミド｝-フエニル-メチルスルホニ ル〉-尿素 例１２ ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン -１-イル｝-アセチル-Ｌ-トリプトフアン-メチルエステル ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソピロリジ ン-１-イル｝-酢酸-ハイドロクロライド４０３ｍｇを、上記方法に従ってＬ-ト リプトフアンメチルエステル-ハイドロクロライド３５６．６ｍｇとカップリン グする。後処理及びクロマトグラフィー精製の後に、｛３-〔４-（アミノ-イミ ノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル｝-アセチル-Ｌ- トリプトフアン-メチルエステル２７０ｍｇが得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４９０．２〔Ｍ＋Ｈ〕+ 例１３ ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン -１-イル｝-アセチル-Ｄ，Ｌ-ホモフエニルアラニン-メチルエステル ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソピロリジ ン-１-イル｝-酢酸-ハイドロクロライド４０３ｍｇを上記方法に従ってＤ，Ｌ- ホモフエニルアラニン-メチルエステル２７０ｍｇとカップリングする。後処理 及びクロマトグラフィー精製の後に、｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベ ンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル｝-アセチル-Ｄ，Ｌ-ホモフエニ ルアラニン-メチルエステル３４３ｍｇが得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４６５．２〔Ｍ＋Ｈ〕+ 例１４ ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン -１-イル｝-アセチル-Ｌ-（β-イソプロピル）アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシ ン-イソプロピルエステル ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソピロリジ ン-１-イル｝-酢酸-ハイドロクロライド４１２ｍｇを上記方法に従ってＬ-（β- イソプロピル）アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-イソプロピルエステル５０ ０ｍｇとカップリングする。後処理及びクロマトグラフィー精製の後に、｛３- 〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン-１- イル｝-アセチル-Ｌ-（β-イソプロピル）アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン- イソプロピルエステル３３０ｍｇが得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ）：６２２．４〔Ｍ＋Ｈ〕+ 例１５ ３-（Ｒ，Ｓ）-３−〈｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５ -ジオキソ-ピロリジン-１-イル｝-アセトアミド〉-３-（３-ヒドロキシフエニル ）-プロピオン酸メチルエステル ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソピロリジ ン-１-イル｝-酢酸-ハイドロクロライド５００ｍｇを、上記方法に従って３-（ Ｒ，Ｓ）-３-アミノ-３-（３-ヒドロキシフエニル）-プロピオン酸メチルエステ ル-ハイドロクロライド４００ｍｇとカップリングする。後処理及びクロマトグ ラフィー精製の後に、３-（Ｒ，Ｓ）-３-〈｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル ）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル｝-アセトアミド〉-３-（ ３-ヒドロキシフエニル）-プロピオン酸メチルエステル７８ｍｇが得られる。 ＭＳ（ＥＳ）：４６７．２〔Ｍ＋Ｈ〕+ 例１６ ３-（Ｒ，Ｓ）-３-〈｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５- ジオキソピロリジン-１-イル｝-アセトアミド〉-３-（３-ヒドロキシフエニル） -プロピオン酸 ３-（Ｒ，Ｓ）-３-〈｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２， ５-ジオキソ-ピロリジイ-１-イル｝-アセトアミド〉-３-（３-ヒドロキシフエニ ル）-プロピオン酸メチルエステル５０ｍｇを、１時間濃塩酸５ｍｌと共に室温 で放置する。次いで減圧で蒸発乾固し、残留物を少量の水中に取り、凍結乾燥す る。３-（Ｒ，Ｓ）-３-〈｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２ ，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル｝-アセトアミド〉-３-（３-ヒドロキシフエ ニル）-プロピオン酸２２ｍｇが得られる。 ＭＳ（ＥＳ）：４５３．１〔Ｍ＋Ｈ〕+ 例１７ ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン -１-イル｝-アセチル-Ｄ，Ｌ-ホモフエニルアラニン ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソピロリジ ン-１-イル｝-アセチル-Ｄ，Ｌ-ホモフエニルアラニン-メチルエステル４５ｍｇ を１時間濃塩酸５ｍｌと共に室温で放置する。次いで減圧で蒸発乾固し、残留物 を少量の水に取り、凍結乾燥する。 ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジ ン-１-イル｝-アセチル-Ｄ，Ｌ-ホモフエニルアラニン２４ｍｇが得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４５１．２〔Ｍ＋Ｈ〕+ 例１８ ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン -１-イル｝-アセチル-Ｌ-トリプトフアン ｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジ ン-１-イル｝-アセチル-Ｌ-トリプトフアン-メチルエステル２０４ｍｇを３分間 ６Ｎ ＨＣｌ １０ｍｌと共に加熱し、次いで蒸発乾固し、２回水と共に蒸留す る。残留物を少量の水に取り、凍結乾燥する。｛３-〔４-（アミノ-イミノ-メチ ル）-ベンジル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル｝-アセチル-Ｌ-トリプ トフアン６８ｍｇが得られる。 ＭＳ（ＦＡＢ）：４７６．２〔Ｍ＋Ｈ）+ 例１９ ｛３-（ピペリジン-４-イル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル｝-アセチ ル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン ａ）４-（４-ピリジル）-３，３-ビス-エトキシカルボニル-酪酸エチルエステル １，１，２-エタントリカルボン酸トリエチルエステル２４．６ｇを無水エタ ノール９００ｍｌ中に溶解して、少しづつカリウム-ｔ．ブチラート３８．６ｇ を加える。この混合物に、無水エタノール４００ｍｌ中に懸濁された４-（クロ ロメチル）ピリジン-ハイドロクロライド２９．８ｇを少しづつ加える。５時間 約５０℃に加熱し、一晩室温で放置する。次いで沈澱物を濾過し、濾液を減圧で 蒸発する。残存する油状物をシリカゲルで酢酸エチルを用いてクロマトグラフィ ー分離する。澄明な分画を一緒にし、減圧で蒸発乾固する。油状物が残存し、こ れは徐々に結晶化する。 収量：１９．７ｇ ＭＳ（ＣＩ）：３３８〔Ｍ＋Ｈ〕+ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２５ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ）；２．８４ｐｐｍ（ｓ，２ Ｈ）３．４０ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；４．２０ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ）；７．０８ｐｐ ｍ（ｄｄ，２Ｈ）；８．５０ｐｐｍ（ｄｄ，２Ｈ）． ｂ）４-（４−ピリジル）-３，３-ビス-エトキシカルボニル-酪酸の合成 ４-（４-ピリジル）-３，３-ビス-エトキシカルボニル-酪酸エチルエステル８ ．７５ｇを６Ｎ ＨＣｌ ５００ｍｌ中で２時間５０〜６０℃で攪拌する。次い で減圧で蒸発し、再び６Ｎ ＨＣｌ ５００ｍｌ中に２時間５０〜６０℃で反応 させる。次いで減圧で蒸発乾固し、２回少量のトルエンで蒸留する。残留物を少 量の水に取り、凍結乾燥する。 収量：９．３１ｇ（まだ少量のトリエステルを含有） ＭＳ（ＦＡＢ）：３１０．１〔Ｍ＋Ｈ〕+ ｃ）〔４-（４-ピリジル）-３，３-ビス-エトキシカルボニル-ブチル〕-グリシ ン-メチルエステルの合成 ４-（４-ピリジル）-３，３-ビス-エトキシカルボニル-酪酸９．２７ｇをジ メチルホルムアミド６００ｍｌ中に溶解する。次いで少しづつグリシンメチルエ ステルハイドロクロライド３．６ｇ、ＴＯＴＵ８．７８ｇ及びＦ-エチルモルホ リン１１．５ｍｌを加える。混合物を２４時間攪拌し、次いで溶剤を減圧で除去 する。油状残留物を、シリカゲルで酢酸エチルを用いてクロマトグラフィー分離 する。生成物を含有する分画を一緒にして、蒸発する。 収量：６．６ｇ ＭＳ（ＦＡＢ）：３８１．１〔Ｍ＋Ｈ〕+ ｄ）〔３-（４-ピリジル）-２，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル〕-酢酸の合成 〔４-（４-ピリジル）-３，３-ビス-エトキシカルボニル-ブチリル〕-グリシン- メチルエステル３．５８ｇを、濃ＨＣｌ １０００ｍｌ中で３０分還流し、次い で減圧で蒸発乾固し、５回トルエンで蒸留し、高減圧で乾燥する。 収量：２．７５ｇ ＭＳ（ＤＣｌ）：２４９〔Ｍ＋Ｈ〕+ ｅ）〔３-（ピペリジン-４-イル）-２，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル〕-酢 酸の合成 〔３-（４-ピリジル）-２，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル〕-酢酸２．８ｇ を酢酸１６０ｍｌ中に懸濁し、活性炭上の５％ロジウム１００ｍｇを触媒とし、 ２４時間１００℃で、水素圧１５０バールでオートクレーブ中で水素添加する。 次いで触媒を濾過し、濾液を減圧で蒸発乾固する。得られた生成物を少量の水中 に取り、凍結乾燥する。 収量：２．３ｇ ＭＳ（ＥＳ）：２５５〔Ｍ＋Ｈ〕+ ｆ）｛３-〔（１-ｔ.-ブチルオキシエルボニル）-ピペリジン-４-イル〕-２，５ -ジオキソ-ピロリジン-１-イル｝-酢酸の合成 〔３-（ピペリジン-４-イル）-２，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル〕-酢酸 １００ｍｇを、ＤＭＦ１５ｍｌ中に溶解し、ジ-ｔ.-ブチルカルボナート８７． ３ｍｇ及びトリエチルアミン５１μｌを加える。１時間後、溶剤を減圧で除去し 、残留物をエーテルと水に分配する。エーテル相を硫酸ナトリウムを介して 乾燥し、次いで減圧で蒸発する。油状物１２０ｍｇが残存し、これを直ちに次の 反応に使用する。 ＭＳ（ＦＡＢ）：３７７．２〔Ｍ＋Ｎａ〕+、３５５．３〔Ｍ＋Ｈ〕+ ｇ）｛３-〔（１-ｔ.-ブチルオキシカルボニル）-ピペリジン-４-イル〕-２，５ -ジオキソ-ピロリジン-１-イル｝-アセチル-Ｌ-（β-ｔ.-ブチル） アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシン-ｔ.-ブチルエステルの合成 ｛３-〔（１-ｔ.-ブチルオキシカルボニル）-ピペリジン-４-イル〕-２，５- ジオキソ-ピロリジン-１-イル｝-酢酸１１０ｍｇを１５ｍｌ ＤＭＦ中に溶解し 、少しづつＨ-Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-ＰｈｇＯｔＢｕ１２８．５ｍｇ、ＴＯＴＵ１ ０１．７ｍｇ及びＮ-エチルモルホリン１２０μｌを加える。２４時間攪拌し、 次いで混合物を蒸発乾固する。残存する油状残留物を、シリカゲルでジクロロメ タン／メタノール／酢酸（１００／１０／１／１）を用いてクロマトグラフィー 分離する。一緒にされた物質含有分画を蒸発する。９０ｍｇが残存し、これを直 ちに次の反応に使用する。 ＭＳ（ＥＳ）：７１５〔Ｍ＋Ｈ〕+ ｈ）｛３-〔ピペリジン-４-イル〕-２，５-ジオキソ-ピロリジン-１-イル｝-ア セチル-Ｌ-アスパルチル-Ｌ-フエニルグリシンの合成 ｛３-〔（１-ｔ.-ブチルオキシカルボニル）-ピペリジン-４-イル〕-２，５- ジオキソ-ピロリジン-１-イル｝-Ｌ-（β-ｔ.-ブチル）アスパルチル-Ｌ-フエニ ルグリシン-ｔ.-ブチルエステル９０ｍｇで１０ｍｌトリフルオロ酢酸中に溶解 し、２０分室温で放置し、次いで蒸発乾固する。残留物を少量のジエチルエーテ ルで２回蒸留し、少量の水中に溶解し、凍結乾燥する。 収量：６０ｍｇ ＭＳ（ＦＡＢ）：５０３．４〔Ｍ＋Ｈ〕+ 例Ａ ５ｍｌあたり有効物質３ｍｇを含有するエマルジョンを次の処方で製造すること ができる： 例Ｃ カプセル１個あたり有効物質５ｍｇを含有するゼラチン軟カプセルの製造に次の 組成が適する： 例Ｅ 本発明による有効物質及び他の治療上有効な物質を含有する糖衣丸： 例Ｆ 本発明による有効物質及び他の治療上有効な物質を含有する糖衣丸： 例Ｇ 本発明による有効物質及び他の治療上有効な物質を含有するカプセル： 例Ｈ １ｍｌあたり有効物質１ｍｇを含有する注射溶液を次の処方で製造することが できる：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/415 Ｃ０７Ｄ 233/02 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 233/02 271/06 9283−4Ｃ 271/06 401/04 ２０７ 7602−4Ｃ 401/04 ２０７ 403/12 ２０９ 7602−4Ｃ 403/12 ２０９ (72)発明者 ツォーラー・ゲルハルト ドイツ連邦共和国、デー‐61137 シェー ンエック、ヘーエンストラーセ、８ (72)発明者 ヤブロンカ・ベルント ドイツ連邦共和国、デー‐65812 バー ト・ゾーデン、ダッハベルクストラーセ、 19アー (72)発明者 ユスト・メリッタ ドイツ連邦共和国、デー‐63225 ランゲ ン、テオドール‐ホイス‐ストラーセ、80 (72)発明者 クノーレ・ヨッヘン ドイツ連邦共和国、デー‐65830 クリフ テル、ヘヒスター・ストラーセ、21 (72)発明者 ケーニッヒ・ヴォルフガング ドイツ連邦共和国、デー‐94375 シュタ ールヴァング、シュタイネルンクロイツ、 ２

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ ｛式中 Ｙは-（ＣＨ2）mＣＯ-（式中ｍは１ないし４の整数を示す。）又は -ＣＨＲS-ＣＯ-又は を示す； ｒは０ないし３の整数を示す； Ｂは-ＣＨ2-又は-Ｏ-を示す； Ｗは-ＣＯＷ1、テトラゾリル、-ＳＯ2-ＯＨ又は-ＳＯ2-ＮＨＲ9を示す； Ｗ1はヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ28）-アルコキシ、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1 - 場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリールオキシ、アミノ又はモノ-又はジ- （（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル）-アミノを示す； Ｒは水素又は（Ｃ1-Ｃ6）-アルキルを示す； -（ＣＨ2）n-ＮＨ-Ｘ又は-（ＣＨ2）p-Ｃ6Ｈ4-（ＣＨ2）q-ＮＨ-Ｘ又は- （ＣＨ2）p-Ｃ（＝ＮＸ）-ＮＨ2又は-（ＣＨ2）p-Ｃ6Ｈ4-（ＣＨ2）q-Ｃ（＝Ｎ Ｘ）-ＮＨ2を示し、ｎは１ないし６の数を示し、ｐ及びｑは相互に無関係に０な いし３の数を示し、ｔは０ないし２の数を示す、但しＡが-ＣＨＲ1-又は-ＮＲ1- を示す場合、Ｂ及びＺ2は-ＣＨ2-を示し、Ｙは-（ＣＨ2）mＣＯ-（式中ｍは１な いし４の整数を示す。）を示し、Ｒは水素を示し、ｒは１の数であるが、その際 同時にＲ1は、 -（ＣＨ2）p'-Ｃ（＝ＮＸ）-ＮＨ2（式中ｎ’は１ないし４の数、ｐ’は １ないし３の数ｔ’は１又は２の数を示す。）を示すことができない； Ｘは水素、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキルカルボニル、（Ｃ1 -Ｃ6）-アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニルオキシ-（Ｃ1 -Ｃ6）-アルコキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール カルボニル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリールオキシカルボニル、 （Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル─ （Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシ又はアミノ又は式II Ｒ’−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ”）─ （II） （式中Ｒ’及びＲ”は相互に無関係に水素、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、トリ フルオロ-（Ｃ1-Ｃ6）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル、（Ｃ1- Ｃ6）-アルキルカルボニル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリールカル ボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニルオキシ-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカル ボニル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリールオキシカルボニル、（Ｃ6 -Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル─ （Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシ又はアミノを示す。） の残基を示す； Ｘ1は-（ＣＨ2）q-ＮＨ-Ｘ又は-（ＣＨ2）p-Ｃ（＝ＮＸ）-ＮＨ2を示し、ｐ 及びｑは０ないし３の数を示す； Ｒ2は水素、（Ｃ1-Ｃ4）-アルキル又はフエニルを示し、その際（Ｃ1-Ｃ4） -アルキル及びフエニルは非置換であるか又はヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1-Ｃ4） -アルコキシ、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジ ニル、フエニル又はハロゲンより成る群から選ばれた同一又は異なる基で１回又 は多数回置換されていてよい； Ｒ3は水素、-ＣＯＯＲ4、-ＣＯ-Ｎ（ＣＨ3）Ｒ4又は-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ4を示す ； Ｒ4は水素又は（Ｃ1-Ｃ28）-アルキルを示し、これは場合によりヒドロキシ 、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-又はジ-（（Ｃl-Ｃ18）-ア ルキル）-アミノカルボニル、アミノ-（Ｃ2-Ｃ18）-アルキルアミノカルボニル 、アミノ-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキルフエニル-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキルアミノカルボニ ル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニルアミノ-（Ｃ1-Ｃ3）-アルキルフエニル- （Ｃ1-Ｃ3）-アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニルア ミノ-（Ｃ2-Ｃ18）-アルキルアミノカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14）-アリー Ｃ18）-アルコキシカルボニル、場合により置換された（Ｃ3-Ｃ8）-シクロアル キル、ハロゲン、ニトロ、トリフルオルメチルより成る群から選ばれた同一又は 異なる基又は基Ｒ5によって１-又は多数回置換されていてよく、この際 Ｒ5は場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール、アリール残基が場合に より置換された（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、単-又は二 水素化されていてもよい芳香族あってよく、窒素、酸素及びイオウより成る群か ら選ばれた同一又は異なるヘテロ原子１，２又は３個を含有するこ これとは無関係にヘテロ環状-残基は、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ18）- アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群から 選ばれた同一又は異なる残基によって１-又は多数回置換されていてよい； Ｒ6は-ＮＲ7Ｒ8、-ＯＲ7、-ＳＲ7、-ＳＯ2ＯＨ、-ＳＯ2ＮＨＲ9、テトラゾ リル、アミノ酸側鎖、天然又は非天然アミノ酸-、イミノ酸-、場合によりＮ-（ Ｃ1-Ｃ8）-アルキル化された又はＮ-（（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-ア ルキル化された）アザアミノ酸-又はジペプチド-残基─この場合アリール基が置 換されていてもよく、さらに（又は）ペ エステル及びアミドを示し、この際遊離官能基は場合により水素又はヒドロキシ メチルによって置き換えられているか又はペプチド化学に於て通常の保護基によ って保護されていてよい； Ｒ7は水素、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8）- アルキル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルコキシカルボ ニル、（Ｃ6-Ｃ14）-アリールカルボニル、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ8） -アルキルカルボニル又は（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ18）-アルコ されていてよいか及び（又は）アリール残基は（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル、（Ｃ1-Ｃ8 ）-アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルより成る群 から選ばれた同一又は異なる残基によって１-又は多数回、 ミノ酸-、場合によりＮ-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル化された又はＮ-（（Ｃ6-Ｃ14）- アリール-（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル化された）アザアミノ酸又はジペプチ Ｒ8は水素、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル、場合により置換された（Ｃ6-Ｃ14）- ア Ｒ9は水素、アミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキルアミノカルボニル、 （Ｃ3-Ｃ8）-シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ1-Ｃ18）-アルキル又は（ Ｃ3-Ｃ8）-シクロアルキルを示す； ＲSはアミノ酸側鎖を示す。｝ のヘテロ環類及びその生理学的に相容な塩。 ２．一般式Ｉに於て、Ｙ-（ＣＨ2）mＣＯ-（式中ｍは１又は２を示す。）、又は -ＣＨＲSＣＯ-（式中Ｒ5はアミノ酸 アラニン、バリン、フエニルアラニン、チ ロシン、ロイシン、イソロイシン、トリプトフアン、リジン、ヒスチジン、アス パラギン、グルタミン又はフエニルグリシンの側鎖を示す。）又は を示す； ｒは１を示す； Ｗは-ＣＯＷ1を示す； Ｗ1はヒドロキシ、（Ｃ1-Ｃ4）-アルコキシ、特にメトキシ、エトキシ、２-プ ロピルオキシ、イソブチルオキシ又はｔ.-ブチルオキシ、又はベンジルオキシを 示す； Ｒは水素を示す； Ｒ1は-（ＣＨ2）n-ＮＨ-Ｘ（式中ｎは１ないし５の整数を示す。）、 -（ＣＨ2）p-Ｃ6Ｈ4-（ＣＨ2）q-ＮＨ-Ｘ又は -（ＣＨ2）p-Ｃ6Ｈ4-（ＣＨ2）q-Ｃ（＝ＮＸ）-ＮＨ2（式中ｐ及びｑは相互 に無関係に０又は１を示す。）を示す； Ｘは水素、（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキルカルボ ニル、（Ｃ1-ＣI8）-アルキルカルボニルオキシ-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボ ニル、（Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル又は式 の残基を示し、この際Ｒ’及びＲ”は相互に無関係に水素、トリフルオロエチル 、（Ｃ1-Ｃ6）-アルキルカルボニル、（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル、（Ｃ1 -Ｃ18）-アルキルカルボニルオキシ-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニル又は（ Ｃ6-Ｃ14）-アリール-（Ｃ1-Ｃ6）-アルコキシカルボニルを示す； Ｘ1は-（ＣＨ2）q-ＮＨ-Ｘ又は-Ｃ（＝ＮＸ）-ＮＨ2（式中ｑは０又は１を示 す。）を示す； Ｒ2は水素を示す； Ｒ3は-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ4を示し、この際-ＮＨ-Ｒ4はα-アミノ酸の残基、そのω- アミノ-（Ｃ2-Ｃ8）-アルキルアミド又はその（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル-又はベンジ ルエステルを示すか又はＲ4はアミノ酸側鎖によって及び-ＳＯ2-ＯＨ、-ＳＯ2- ＮＨＲ9、テトラゾリルより成る群から選ばれた残基によって置換されているメ チルを示す、 請求の範囲１記載のヘテロ環類。 ３．Ｒ3-ＣＯ-ＮＨ-Ｒ4を示し、この際-ＮＨ-Ｒ4はα-アミノ酸 バリン、リジ ン、フエニルアラニン、フエニルグリシン又は４-クロロフエニルグリシンの残 基、そのω-アミノ-（Ｃ2-Ｃ8）-アルキルアミド又はその（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル -又はその（Ｃ1-Ｃ8）-アルキル-又はベンジルエステルを示す、請求の範囲２記 載のヘテロ環類。 ４．α-アミノ酸の（Ｃ1-Ｃ8）-アルキルエステルは、メチル-、エチル-、イソ プロピル-、イソブチル-又はｔ.-ブチルエステルである、請求の範囲３記載のヘ テロ環類。 ５．一般式III の化合物を一般式IV の化合物とフラグメント縮合し、この際基Ａ，Ｂ，Ｚ1，Ｚ2，Ｗ，Ｙ，Ｒ，Ｒ2 及びＲ3並びにｒは請求の範囲１ないし４のいずれかに記載した意味を有するこ とを特徴とする、請求の範囲１ないし４のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物の 製造方法。 ６．血小板凝集の、癌細胞の転移の又は骨表面での食骨細胞形勢の阻害物質とし て、請求の範囲１ないし４のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物及び（又は）そ の生理学的に相容な塩を使用する方法。 ７．有効物質として請求の範囲１ないし４のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物 又はその生理学的に相容な塩１種又はそれ以上と薬学的に容認される賦形剤及び 添加物質及び場合により更に他の薬理学的に有効な物質１種又はそれ以上を一緒 に含有することを特徴とする薬学的調製物。 ８．請求の範囲１ないし４のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物又はその生理学 的に相容な塩１種又はそれ以上と薬学的に容認される賦形剤及び添加物質及び場 合により更に他の薬理学的に有効な物質１種又はそれ以上を一緒にして適する投 薬形態にすることを特徴とする、上記化合物又はその塩を含有する薬学的調製物 の製造方法。
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