KR960701008A - 신규한 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이의용도(New heterocyclic compounds, their preparation and their use) - Google Patents

신규한 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이의용도(New heterocyclic compounds, their preparation and their use) Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 일반식(II)의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법, 및 혈소판 응집, 암세포 전이 및 골표면에 대한 파골 세포 결합을 억제하는 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
상기식에서, A, B, R, R1, R3, W, Z1, Z2및 r은 제1항에서 정의한 바와 같다.

Description

신규한 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도(New hetero-cyclic compounds, their preparation and thier use)
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (8)

  1. 일반식(I)의 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
    상기식에서, Z1은, -C- 또는 -CH2-이며, Y는 -(CH2)mCO-(여기서, m은 1내지 4의 정수이다)이거나 -CHRs-CO 또는 |이고, r은 0 내지 3의 정수이며, A는 -CHR1, NR1또는이고, B는 -CH2- 또는 -O-이며, W는 -COW1, 테트라졸릴, -SO2-OH 또는 -SO2NHR9이고, W1은 하이드록시, (C1-C28)-알콕시, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시(이는, 또한 아릴 라디칼에서 치환될 수 있다), 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노, 또는 모노-는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이며, R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고, R1은 |-(CH2)n-NH-X, -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-NH-X, -(CH2)p-C(=NX)-NH2또는 -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-C(=NX)-NH2(여기서, n은 1 내지 6의 수이고, p 및 q는 서로 독립적으로 0 내지 3의 수이며, t는 0 내지 2의 수이다) 이지만, 단, A가 -CHR1- 또는 -NR1-이고 B및 Z2가 -CH2-이며 Y가 -(CH2)mCO-(여기서, m은 1 내지 4의 정수이다)이고 R이 수소이며 r이 1인 경우, R1이 동시에-(CH2)n'-NH-X 또는 -(CH2)p'-C(=NH)-NH2(여기서, n'는 1 내지 4의 수이고, p'는 1 내지 3의 수이며, t'는 1 또는 2의 수이다)일 수는 없으며, X는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)알콕시보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐[이는, 아릴 라디칼에서 시아노, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시 또는 아미노에 의해 치환될 수 있다), 또는 일반식 R'-NH-C(=N-R")- (II)의 라디칼[여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴카보닐, (C1-C18)-아킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시카보닐, 또는 (C6-C14)-아릴옥시카보닐, 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐(이는, 아릴 라디칼에서 시아노, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시 또는 아미노에 의해 치환될 수 있다)이다]이고, X1은 (CH2)q-NH-X 또는 -(CH2)p-C(=NX)-NH2(여기서, p 및 q는 0 내지 3의 수이다)이며, R2는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 페닐이고, 여기서, (C1-C4)-알킬 및 페닐은 치환되지 않거나 하이드록실, 아미노, (C1-C4)-알콕시, 이미다졸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 하이드록시피롤리디닐, 페닐 또는 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, R3은 수소, -COOR4, -CO-N(CH3)R4또는 -CO-NH-R4이고, R4는 수소이거나 (C1-C28)-알킬인데, 이는 하이드록실, 하이드록시카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐(이는, 아릴 라디칼에서 치환될 수도 있다) 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나 라디칼 R5[여기서, R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴라디칼이 임의 치환된 (C6-C14)아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환(이는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있으며 부분적으로 또는 완전히 수소화된 방향족일 수 있다)이다], 라디칼 R6또는 라디칼 R6또는 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-(여기서, 아릴 및 이와 독립적으로 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다)에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있으며, R6은 -NR7R8, -OR7, -SR7, -SO2-OH,-SO2-NHR9, 테트라졸릴, 아미노산 측쇄, 천연 또는 합성 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화 또는 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화)아자아미노산 라디칼 또는 디펩티드 라디칼(이는, 아릴 라디칼에서 치환되고/되거나 펩티드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수 있다) 및 또한 이들의 에스테르 및 아미드(여기서, 유리 작용성 그룹은 수소 또는 하이드록시메틸에 의해 임의로 치환되거나 펩티드 화학분야에서 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다)이고, R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알킬옥시카보닐(여기서, 알킬 그룹은 아미노 그룹에 의해 임의로 치환되고/되거나, 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환 될 수 있다), 천연 또는 합성아미노산, 아미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화 또는 N((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화)아자아미노산 라디칼 또는 디펩티드 라디칼(이는, 또한 아릴 라디칼에서 치환되고/되거나 펩티드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수 있다)이며, R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 또는 역시 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴 (C1-C8)-알킬이고, R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며, Rs는 아미노산측쇄이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(I)에서 Y가 -(CH2)mCO-(여기서, m은 1 또는 2이다) 또는 -CHRsCO-(여기서, Rs는 아미노산 알라닌, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 루이신, 이소루이신, 트립토판, 리신, 히스티딘, 아스파라긴, 글루타민 또는 페닐글리신의 측쇄, 또는이고, r은 1을 나타내며, W가 -COW1이고, Z2가 -C-이며, W1이 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, 2-프로필옥시, 이소부틸옥시 또는 3급-부틸옥시, 또는 벤질옥시이고, R이 수소이며, R1이 -(CH2)n-NH-X(여기서,n은 1 내지 5의 정수이다), -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-NH-X 또는 -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-C(=NX)-NH2(여기서, p 및 q는 서로 독립적으로 0 또는 1이다)이고, X가 수소, (C1-C6)-알콕시카보닐 (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C18)알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐 또는 일반식 R'-NH-C=N-R"의 라디칼(여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 트리플루오로에틸, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐이다)이며, X1이 (CH2)q-NH-X 또는 -C(=Nx)-NH2(여기서, q는 0 또는 1이다)이고, R2가 소수이며, R3이 -CO-NH-R4(여기서, -NH-R4는 α-아미노산의 라디칼, 이의 ω-아미노-(C2-C8)- 알킬아미드 또는 이의 (C1-C8)-알킬 또는 벤질 에스테르이거나, 또는 R4는 아미노산 측쇄에 의해 치환되면서 -SO2-OH, -SO2-NHR9및 테트라졸릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼에 의해 치환되는 메틸이다)임을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3이 -CO-NH-R4이고, 여기서 -NH-R4는 α-아미노산인 발린, 리신, 페닐알라닌, 페닐글리신 또는 4-클로로페닐글리신, 이들의 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드, 또는 이들의 (C1-C8)-알킬 도는 벤질 에스테르임을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물.
  4. 제3항에 있어서, α-아미노산의 (C1-C8)-알킬에스테르가 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 3급-부틸에스테르임을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물.
  5. 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 단편 축합시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서, A, B, Z1, Z2, W, Y, R, R2, R3및 r은 제1항 내지 제4항에서 정의한 바와 같다.
  6. 혈소판 응집, 암세포 변이 및 골 표면에의 파골세포 결합을 억제하는 억제제로서의, 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  7. 활성 화합물로서의 제1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물 하나 이상 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 하나 이상과 함께, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 부가제와 임의로 하나 이상의 기타 약리학적 활성 화합물을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물 하나 이상 및/또는 이의 생리학적으로 하용되는 염 하나 이상을, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 부가제와 임의로 하나 이상의 기타 약리학적으로 허용되는 부형제 및 부가제와 임의로 하나 이상의 기타 약리학적 활성 화합물과 함께 적합한 투여 형태로 만듦을 특징으로 하는, 상기 물질들을 함유하는 약제학적 제제의 제조방법.
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