KR100379051B1 - 신규한헤테로사이클릭화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 일반식(I)의 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법, 및 혈소판 응집, 암세포 전이 및 골 표면에 대한 파골 세포 결합을 억제하는 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
상기식에서,
A, B, R, R2, R3, W, Y, Z1, Z2, 및 r은 제1항에서 정의한 바와 같다.

Description

신규한 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제
본 발명은 치환된 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이의 약제로서의 용도, 특히 혈소판 응집의 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
EP-A 제449 079호 및 EP-A 제530 505호에는 혈소판 응집 억제 효과를 갖는 하이단토인 유도체가 기재되어 있다. EP-A 제512 831호에는 혈소판에 대한 피브리노겐 결합을 방지함으로써 혈소판의 응집을 방지하는 화합물이 기재되어 있다. 추가의 연구 결과, 본 발명의 화합물은 혈소판 응집의 강력한 억제제임이 밝혀졌다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서,
Z1은또는이고,
Z2는,또는 - CH2- 이며,
Y는 -(CH2)mCO-(여기서, m은 1 내지 4의 정수이다)이거나 -CHR5-CO 또는이고,
r은 0 내지 3의 정수이며,
A는 -CHR1-, -NR1- 또는이고,
B는 -CH2- 또는 -O-이며,
W는 -COW1, 테트라졸릴, -SO2-OH 또는 -SO2NHR9이고,
W1은 하이드록실, (C1-C28)-알콕시, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시(이는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있다), 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노, 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이며,
R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R1은, -(CH2)n-NH-X, -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-NH-X, -(CH2)p-C(=NX)-NH2또는 -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-C(=NX)-NH2(여기서, n은 1 내지 6의 수이고, p 및 q는 서로 독립적으로 0 내지 3의 수이며, t는 0 내지 2의 수이다)이지만,
단, A가 -CHR1- 또는 -NR1-이고 B 및 Z2가 -CH2-이며 Y가 -(CN2)mCO-(여기서, m은 1 내지 4의 정수이다)이고 R이 수소이며 r이 1인 경우, R1은 동시에, -(CH2)n'NH-X 또는 -(CH2)p'-C(=NX)-NH2(여기서, n'는 1 내지 4의 수이고, p'는 1 내지 3의 수이며, t'는 1 또는 2의 수이다)일 수는 없으며,
X는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)아릴카보닐, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴옥시카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐[이는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있다], 시아노, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시 또는 아미노, 또는 일반식(II)의 라디칼이고,
R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 비치환되거나 치한된 (C6-C14)-아릴 카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴옥시카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐(이는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있다), 시아노, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시 또는 아미노이고,
X1은 -(CH2)q-NH-X 또는 -(CH2)p-C(=NX)-NH2(여기서, p 및 q는 0 내지 3의 수이다)이며,
R2는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 페닐이고, 여기서 (C1-C4)-알킬 및 페닐은 비치환되거나 하이드록실, 아미노, (C1-C4)-알콕시, 이미다졸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 하이드록시피롤리디닐, 페닐 또는 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
R3은 수소, -COOR4, -CO-N(CH3)R4또는 -CO-NH-R4이고,
R4는 수소 또는 (C1-C28)-알킬이고, 여기서 (C1-C28)-알킬은 비치환되거나 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐(이는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있다), 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시,(C1-C18)-알콕시카보닐, 비치환되거나 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼 또는 라디칼 R5에 의해 일치환 또는 다치환되며,
라디칼 R5는 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬(이는 아릴 라디칼에서 비치환되거나 치환된다), 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환(이는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있으며 방향족이거나 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다), 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-이고, 여기서 아릴 및 이와 독립적으로 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며,
R6은 -NR7R8, -OR7, -SR7, -SO2-OH, -SO2-NHR9, 테트라졸릴, 아미노산 측쇄, 천연 또는 합성 아미노산, 이미노산, 알킬화되지 않거나 N-(C1-C8)-알킬화 또는 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된 아자아미노산 라디칼 또는 디펩티드 라디칼(이는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있고/있거나 펩티드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수 있다), 또는 이들의 에스테르 및 아미드이고, 여기서 유리 작용성 그룹은 비치환되거나 수소 또는 하이드록시메틸에 의해 치환되거나, 펩티드 화학분야에서 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있으며,
R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알콕시카보닐(여기서, 알킬 그룹은 비치환되거나 아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고 일치환이 유리하다), 천연 또는 합성 아미노산, 이미노산, 알킬화되지 않거나 N-(C1-C8)-알킬화 또는 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된)아자아미노산 라디칼 또는 디펩티드 라디칼(이는 또한 아릴 라디칼에서 치환될 수 있고/있거나 펩티드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수 있다)이며,
R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 비치환되거나 치환된 (C6-C14)-아릴, 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬(이는 아릴 라디칼에서 치환될 수 있다)이고,
R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이며,
RS는 아미노산 측쇄이다.
사이클로알킬 라디칼은 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이지만, 이들은 또한 예를 들면 (C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 라디칼의 예는 4-메틸사이클로헥실 및 2,3-디메틸사이클로펜틸이다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 이들이 치환체를 함유하거나 기타 라디칼의 치환체로서 나타나는 경우에도 적용된다. 적합한 (C1-C28)-알킬라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 노나데실, 에이코실, 도코실, 트리코실, 펜타코실, 헥사코실, 헵타코실, 옥타코실, 이소프로필, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,3,5-트리메틸헥실, 2급-부틸, 3급-부틸, 3급-펜틸이다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이다.
(C6-C14)-아릴 그룹은, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 비페닐릴 또는 플루오레닐이고, 페닐 및 나프틸이 바람직하다. 아르알킬 또는 아릴카보닐과 같은 라디칼에 도 동일하게 적용된다. 아르알킬 라디칼은 특히 벤질이고, 또한 치환될 수 있는 1- 및 2-나프틸메틸이다. 치환된 아르알킬 라디같은, 예를 들면, 할로벤질 또는 (C1-C4)-알콕시벤질이다.
페닐이 이치환되는 경우, 치환체는 서로에 대해 1,2-, 1,3- 또는 1,4-위치일 수 있다. 1,3- 및 1,4- 위치가 바람직하다.
모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원의 헤테로사이클릭 환은, 예를 들면, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 프탈아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 또는 이들 라디칼의 벤조-융합되거나 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체이다.
이들 헤테로사이클릭 화합물은 1개의 질소 원자상에서 (C1-C7)-알킬(예: 메틸 또는 에틸), 페닐 또는 페닐-(C1-C4)-알킬(예: 벤질)에 의해 치환될 수 있고/있거나 1개 이상의 탄소 원자상에서 (C1-C4)-알킬, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시(예: 메톡시), 페닐-(C1-C4)-알콕시(예: 벤질옥시) 또는 옥소에 의해 치환될 수 있으며, 방향족이거나 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 질소 헤테로사이클릭 화합물은 또한 N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
이러한 유형의 라디칼은, 예를 들면, 2- 또는 3-피롤릴, 페닐피롤릴(예: 4- 또는 5-페닐-2-피롤릴), 2-푸릴, 2-티에닐, 4-이미다졸릴, 메틸이미다졸릴(예: 1-메틸-2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 1,3-티아졸-2-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥사이드, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 5-인돌릴, 치환된 2-인돌릴(예: 1-메틸-, 5-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-2-인돌릴, 1-벤질-2- 또는 3-인돌릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-인돌릴), 사이클로헵타[b]-5-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 1-옥소-1,2-디하이드로-3-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에닐, 2-벤조옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴이다. 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화된 헤테로사이클릭 환은, 예를 들면, 디하이드로피리디닐, 피롤리디닐[예: 2-, 3- 또는 4-(N-메틸피롤리디닐)], 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로티에닐 또는 벤조디옥솔라닐이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며, 특히 불소 또는 염소이다.
천연 및 합성 아미노산은 키랄성인 경우 D- 또는 L-형태로서 존재한다. α- 아미노산이 바람직하다. 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Volume XV/1 and 2, Stuttgart, 1974]에언급된 예들은 다음과 같다 :
2,2-디페닐아미노아세트산, 2-(p-톨릴)-2-페닐아미노아세트산, 2-(p-클로로페닐)아미노아세트산.
아미노산 측쇄는 천연 또는 합성 아미노산의 측쇄를 의미하는 것으로 이해된다. 아자아미노산은 천연 또는 합성 아미노산에서 중심 성분
이으로 치환된 아미노산이다.
이미노산의 적합한 라디칼은 특히 다음 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 화합물의 라디칼이다. 피롤리딘-2-카복실산; 피페리딘-2-카복실산; 테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 옥타하이드로인돌-2-카복실산; 데카하이드로퀴놀린-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[b]-피롤-2-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산; 2-아자스피로[4.4]노난-3-카복실산; 2-아자스피로[4.5]데칸-3-카복실산; 스피로(비사이클로[2,2.1]헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 2-아자트리사이클로[4.3.0.1.6.9]데칸-3-카복실산; 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산; 데카하이드로사이클로옥타[c]-피롤-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로이소인돌-1-카복실산; 2,3,3a,4,6a-헥사하이드로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-카복실산; 테트라하이드로티아졸-4-카복실산; 이속사졸리딘-3-카복실산; 피라졸리딘-3-카복실산; 하이드록시피롤리딘-2-카복실산. 이들은 모두 비치환되거나 치환될 수 있다[참조: 하기 일반식];
상술한 라디칼을 기본으로 하는 헤테로사이클릭 화합물은 예를 들면 다음 문헌에 기재되어 있다:
US-A 4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 및 EP-A 344,682.
디펩티드는 천연 또는 합성 아미노산, 아미노산 및 또한 아자아미노산을 구성분으로서 함유할 수 있다. 추가로, 천연 또는 합성 아미노산, 이미노산, 아자아미노산 및 디펩티드는 또한, 예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르, 벤질 에스테르, 에틸아미드, 세미카바지드 또는 ω-아미노-(C4-C8)-알킬아미드와 같은 에스테르 또는 아미드로서 존재할 수 있다.
아미노산, 이미노산 및 디펩티드의 작용성 그룹은 보호된 형태로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 우레탄 보호 그룹, 카복실 보호 그룹 및 측쇄 보호 그룹과 같은 적합한 보호 그룹이 문헌에 기재되어 있다[참조: Hubbuch, kontakte(Merck) 1979, NO. 3, p 14-23; Bullesbach, Kontakte(Merck) 1980, No. 1, p 23-35]. 특히 다음과 같은 것들이 언급될 수 있다 : Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, 3급-부틸, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
일반식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 약제학적으로 이용가능하거나 무독성인 염이다.
이러한 염은, 예를 들면, 산성 그룹(예: 카복실)을 함유하는 일반식(I)의 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예: Na, K, Mg 및 Ca)으로부터 형성되며, 또한 상기 화합물과 생리학적으로 허용되는 유기 아민[예: 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스(2-하이드록시에틸)아민]으로부터 형성된다.
염기성 그룹(예: 아미노 그룹, 아미디노 그룹 또는 구아니디노 그룹)을 함유하는 일반식(I)의 화합물은 무기산(예: 염산, 황산 또는 인산)과의 염 및 유기 카복실산 또는 설폰산(예: 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)과의 염을 형성한다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 광학 활성 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 순수한 에난티오머 형태 또는 에난티오머 혼합물 형태로서 존재할 수 있다. 순수한 에난티오머 및 에난티오머 혼합물과 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물이 모두 본 발명의 대상이다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 추가로 이동성 수소 원자를 함유할 수 있는데, 즉 이는 각종 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이들 호변이성체 또한 본 발명의 대상이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은,
Y가 -(CH2)mCO-(여기서, m은 1 또는 2이다), -CHRsCO-(여기서, Rs는 아미노산인 알라닌, 발린, 페닐알라닌, 티로신, 루이신, 이소루이신, 트립토판, 리신, 히스티딘, 아스파라긴, 글루타민 또는 페널글리신의 측쇄이다), 또는
이고,
r이 1을 나타내며,
W가 -COW1이고,
Z2가이며,
W1이 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 2-프로필옥시, 이소부틸옥시 또는 3급-부틸옥시를 포함한 (C1-C4)-알콕시, 또는 벤질옥시이고,
R이 수소이며,
R1이 -(CH2)n-NH-X(여기서, n은 1 내지 5의 정수이다), -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-NH-X 또는 -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-C(=NX)-NH2(여기서 , p 및 q는 서로 독립적으로 0 또는 1이다)이고,
X가 수소, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 일반식 R'-NH-C=N-R"의 라디칼이고,
여기서 R' 및 R"가 서로 독립적으로 수소, 트리플루오로에틸, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐이며,
X1이 -(CH2)q-NH-X 또는 -C(=NX)-NH2(여기서, q는 0 또는 1이다)이고,
R2가 수소이며,
R3이 -CO-NH-R4이고,
-NH-R4가 α-아미노산의 라디칼, 이의 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드 또는 이의 (C1-C8)-알킬 또는 벤질 에스테르이거나, R4가 아미노산 측쇄, 또는 -SO2-OH, -SO2-NHR9및 테트라졸릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼에 의해 치환되는 메틸인 화합물이다.
-NH-R4인 α-아미노산의 라디칼은 이 경우 발린, 리신, 페닐알라닌, 페닐글리신 또는 4-클로로페닐글리신 라디칼인 특히 바람직하다. 이 경우, -NH-R4가 이러한 α-아미노산 중 하나의 에스테르인 경우, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 에스테르 또는 벤질 에스테르가 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 단편축합시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
라디칼 Z1, Z2, A, B, R, R2, R3, Y, W 및 r은 상기한 바와 같다.
일반식(IV)의 출발 화합물은 원칙적으로 C-말단으로부터 단계적으로 합성된다. 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물의 축합시, 자체로 공지된 펩티드 화학 분야의 커플링 방법이 유리하게 사용된다[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Volumes 15/1 and 15/2, Stuttgart, 1974]. 이러한 커플링에서, R1, R3및 W에 함유된 아미노 그룹은 축합 도중에 가역성 보호 그룹에 의해 보호시키는 것이 원칙적으로 필요하다. 일반식(IV)의 화합물의 카복실 그룹에도 동일하게 적용되며, 이러한 화합물은 (C1-C6)-알킬, 벤질 또는 3급-부틸 에스테르로서 존재하는 것이 바람직하다. 생성되는 아미노 그룹이 니트로 또는 시아노 그룹으로서 여전히 존재하고 커플링 후 수소화에 의해서만 형성되는 경우, 아미노 그룹의 보호는 불필요하다. 커플링 후, 존재하는 보호 그룹은 적합한 방법으로 제거된다. 예를 들면, NO2그룹(구아니디노 보호 그룹), 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 에스테르는 수소화에 의해 제거될 수 있다. 3급-부틸 형태의 보호 그룹은 산에 의해 분리되는 반면, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 라디칼은 2급 아민에 의해 제거된다.
일반식(III)의 출발 화합물은, A가 -CHR1-이고 B가 -CH2-이며 Z1및 Z2가 -CO-인 경우, 일반식(V)의 석신산 유도체 또는 이의 에스테르, 또는 일반식(Va)의 에탄트리카복실산 유도체 또는 이의 에스테르를 일반식(VI)의 아미노산, 또는 바람직하게는 이의 메틸, 에틸, 벤질 또는 3급 부틸 에스테르와 반응시켜 수득할 수 있다[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Volume 11/2 and E5].
상기식에서,
R1및 Y는 상기한 바와 같다.
일반식(III)의 출발 물질은, A가 -NR1-이고 B가 산소이며 Z1및 Z2가 -CO- 또는 -CS-인 경우, 일반식(VII)의 하이드록실아민 유도체를 일반식(VIII)의 이소시아네이토 또는 이소티오시아네이토 에스테르와 반응시켜 일반식(IX)의 하이드록시우레아 유도체를 수득한 다음 이를 포스겐 또는 티오포스겐과의 반응에 의해 폐환시키고 후속적으로 에스테르 작용기를 가수분해시켜 일반식(IIIa)의 화합물을 수득하는 방법으로 수득할 수 있다.
상기식에서,
R1, Z1및 Y는 상기한 바와 같다.
폐환반온 도중, 구아니디노 그룹은 NO2또는 Mtr과 같은 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다. 측쇄내의 아미노 그룹 또는 아미디노 그룹은 보호된 형태(예: Boc 또는 Z 유도체로서)로 존재하거나, 또한 NO2또는 시아노 작용기로서 존재해야만 하는데, 이는 이후에 아미노 그룹으로 환원되거나, 시아노 그룹의 경우, 아미디노 그룹으로 전환될 수 있다.
일반식(III)의 출발 화합물은, A가 -CHR1-이고 B가 산소이며 Z1및 Z2가 -CO-인 경우, 문헌[참조: J. W. Clarke-Lewis, Chem. Rev. 58 (1958), 63; R. L. Dow et al., J. Med. Chem. 34 (1991), 1538; 및 이들 문헌에서 언급된 문헌]으로부터 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 일반식(X)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물과 반응시킨 다음 에스테르 작용기를 후속적으로 가수분해함으로써 수득할 수 있다.
상기식에서,
R1및 Y는 상기한 바와 같고,
R10은 적합한 이탈 그룹이다.
일반식(III)의 출발 화합물은, A가 -NR1-이고 B가 -CH2-이며 Z1이 -CO- 또는 -CS-이고 Z2가 -CO-인 경우, 일반식(XII)의 화합물을 글리옥실산 또는 이의 에스테르와 반응시켜, 예를 들면, 환원성 아민화 조건하에 일반식(XIII)의 화합물을 수득하고, 수득된 일반식(XIII)의 화합물을, 예를 들면, 일반식(VIII)의 이소시아네이토 또는 이소티오시아네이토카복실산 에스테르, 또는 상응하는 카복실산과 반응시켜, 예를 들면, 일반식(XIV)의 우레아 유도체를 수득한 다음 폐환시키고 가수분해시켜 일반식(IIIb)의 화합물을 수득함으르써 수득할 수 있다.
상기식에서,
R1은 상기한 바와 같다.
일반식(III)의 출발 화합물은, A가 -CHR1-이고 B가 -CH2-이며, Z1이 -CO-이고, Z2가 -CH2-인 경우, 일반식(XV)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물로 N-알킬화시킴으로써 수득하는데, 여기서 일반식(XV)의 화합물은 질소상에 보호된 2-피롤리디논을 일반식(XVI)의 화합물로 C-알킬화시킴으로써 수득할 수 있다. 피롤리디논의 상응하는 알킬화 반응은 문헌에 기재되어 있다[참조: M,A,E. Bowman et al., Org. Prep. Proced. Int. 22 (1990) 636; C.H. Kochbar et al., J. Org. Chem. 50 (1985) 3019; J.D. Stewart et al., J. Org. Chem. 52 (1987) 2113; T.J. Hagen, Synlett (1990) 63].
상기식에서,
R1은 상기한 바와 같고,
R10은 적합한 이탈 그룹이다.
일반식(III)의 출발 화합물은, A가 -NR1-이고 B가 -CH2-이며 Z1이 -CO- 또는 -CS-이고 Z2가 -CH2-인 경우, 일반식(XVII)의 화합물 또는, 예를 들면, 이의 에스테르를 포스겐 또는 티오포스겐, 또는 합성 당량의 포스겐 또는 티오포스겐으로 폐환시켜 수득할 수 있으며, 일반식(XVII)의 화합물은 예를 들면 환원성 아민화[참조: W.S. Saari et al., J. Med. Chem. 33 (1990), 2590]에 의해 일반식(XVIII)의 화합물로 부터 수득한다.
또한, A가 -NR1-이고 B가 -CH2-이며 Z1이 -CO-이고 Z2가 -CH2-인 일반식(III)의 화합물은 일반식(XIX)의 화합물을 일반식(XI)의 화합물 및 일반식(XVI)의 화합물로 연속적으로 N-알킬화시킴으로써 수득할 수 있다.
A가 X1-C6H4-CH=C 인 일반식(III)의 출발 화합물은, 일반식(XX)의 화합물을일반식(XXI)의 벤즈알데히드와 축합한 다음 후속적으로 일반식(XI)의 화합물로 알킬화시킴으로써 수득한다.
모든 반응 단계에서, 유리될 수 있는 작용성 그룹은 적합한 가역성 보호 그룹에 의해 보호되어야 하며, 이는 이후에 적합한 방법으로 다시 제거된다.
아미노 화합물의 구아닐화 및 니트로구아닐화를 위해 다음 시약이 사용될 수 있다.
1. O-메틸이소우레아
(S- Weiss snd H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974) 617-618),
2. S-메틸이소티오우레아
(R.F. Borne, M.L. Forrester and I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977) 771-776),
3. 니트로-S-메틸이소티오우레아
(L.S. Hafner and R.E. Evans. J. Org, Chem. 24 (1959) 1157),
4. 포름아미딘설폰산
(K. Kim, Y.-T. Lin and H.S. Mosher, Tetrahedron Lett. 29 (1988) 3183-3186),
5. 3,5-디메틸-1-피라졸릴포름아미디늄 니트레이트
(F.L. Scott, D.G. O'Donovan and J. Reilly, J, Reilly, J, Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 4053-4054),
6. N,N'-디-3급-부틸옥시카보닐-S-메틸이소티오우레아
(R.J. Bergeron and J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987) 1700-1703),
7. N-알콕시카보닐-, N,N'-디알콕시카보닐-, N-알킬카보닐- 및 N,N'-디알킬카보닐-S-메틸-이소티오우레아
(H. Wollweber, H. Kolling, E. Niemers, A. Widding, P. Sndrews, H.-P. Schulz and H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984) 531-542).
아미딘은 상응하는 시아노 화합물로부터 산성 무수 매질(예: 디옥산, 메탄올 또는 에탄올)중에서 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)을 첨가한 다음 후속적으로 아미노분해시킴으로써 제조할 수 있다[참조: G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974) 12-15]. 아미딘을 제조하는 추가의 방법은 시아노 그룹에 H2S 를 가한 다음 생성된 티오아민을 메틸화시키고 후속적으로 암모니아와 반응시키는 것이다[참조: 독일연방공화국 특허 제235 866호].
일반식(I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 약제 자체로서, 이들 상호간의 혼합물로서, 또는 내복용 또는 비경구 투여될 수 있고 유효 용량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염 하나 이상을 활성 성분으로서 함유하고 추가로 통상의 약제학적으로 무해한 부형제 및 부가제를 함유하는 약제학적 제제 형태로서투여될 수 있다. 이러한 제제는 일반적으로 치료학적 활성 화합물을 약 0.5 내지 90중량% 함유한다.
약제는, 예를 들면, 필, 정제, 제피정, 당의정, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 시럽, 유액 또는 현탁액 또는 에어로졸 혼합물의 형태로서 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들면, 좌제의 형태로서 직장내 투여되거나, 예를 들면, 주사액, 주입액 또는 마이크로캡슐 형태로서 비경구 투여되거나, 예를 들면, 연고제 또는 팅크제의 형태로서 피하 투여되거나, 예를 들면, 비내 분무제의 형태로서 비내 투여될 수 있다.
약제학적 제제는 자체 공지된 방법으로 제조되며, 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제가 사용된다. 필, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조시, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등이 사용될 수도 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제용 부형제는, 예를 들면, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연유 또는 경화유 등이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 수크로스, 불활성 당, 글루코스, 폴리올 등이다. 주사액의 제조에 적합한 부형제는 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 식물성유 등이다. 마이크로캡슐 또는 이식체에 적합한 부형제는 글리콜산과 락트산의 공중합체이다.
활성 화합물 및 부형제 이외에도, 약제학적 제제는 또한, 예를 들면, 충전제, 증량제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 향미제 또는 방향제, 증점제, 희석제, 완충물질과 같은 첨가제를 함유하며, 추가로 축적 효과를 달성하기 위한 용매 또는 가용화제, 및 삼투압 조절을 위한 염, 피복 조성물 또는 산화방지제를 함유한다. 이들은 또한 일반식(I)의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 2개 이상과 추가로 치료학적 활성 물질 하나 이상을 함유할 수 있다.
이러한 유형의 기타 치료학적 활성 물질은, 예를 들면, 순환 촉진제(예: 디하이드로에르고크리스틴, 니세르골린, 부페닌, 니코틴산 및 이의 에스테르, 피리딜카르비놀, 벤사이클란, 신나리진, 나프티드로푸릴, 라우바신 및 빈카민), 양성 변력성 화합물(예: 디곡신, 아세틸디곡신, 메틸디곡신 및 라나토글리코사이드), 관상동맥 화장제(예: 카보크로멘, 디피리다몰, 니페디핀 및 페르헥실린), 앙기나 치료화합물(예: 이소소르바이드 디니트레이트, 이소소르바이드 모노니트레이트, 글리세롤 니트레이트, 몰시도민 및 베라파밀), β-차단제(예: 프로프라놀올, 옥스프레놀올, 아테놀올, 메토프롤올 및 펜부톨올)이다. 또한, 화합물은, 예를 들면, 지능개발 활성 물질(예: 피라세탐) 또는 CNS-활성 물질(예: 피르린돌, 설피라이드 등)이다
투여량은 광범위하게 사용될 수 있으며, 각각의 개별적인 경우에 따라 개인적인 상태에 맞춰야 한다. 일반적으로, 경구 투여시 1일 투여량을 체중 1kg당 약 0.1 내지 1mg, 바람직하게는 0.3 내지 0.5mg이 효과적인 결과를 수득하기에 적합하며, 정맥내 투여시 1일 투여량은 일반적으로 체중 1kg당 약 0.01 내지 0.3mg, 바람직하게는 0.05 내지 0.1mg이다.
1일 투여량은 분할 투여할 수 있으며, 특히 비교적 다량으로 투여하는 경우,수회, 예를 들면, 2, 3 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다. 필요하다면, 개인적인 거동에 따라, 지시된 1일 투여량을 상하로 조절할 필요가 있다. 약제학적 제제는 일반적으로 일반식(I)의 활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나를 1회 투여량당 0.2 내지 50mg, 바람직하게는 0.5 내지 10mg 함유한다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 신규한 헤테로사이클릭 화합물은 인테그린 수용체에 대한 피브로노겐, 피브로넥틴의 결합과 본 윌레브랜드 인자(von willebrand factor)의 결합을 억제하는 능력을 갖는다. 이러한 방식으로, 이들은 세포-세포 및 세포-매트릭스의 상호 작용에 영향을 미침으로써 혈소판 혈전의 형성을 방지한다. 인테그린은 세포막 당단백질이며, 다수의 세포외 단백질(예: 피브로넥틴, 라미닌, 콜라겐, 비트로넥틴, 및 본 윌레브랜드 인자)와의 상호 작용 또는 기타 세포막 단백질(예: ICAM-1)과의 상호 작용에 의해 세포 점착을 매개한다. 인테그린 부류로부터의 중요한 수용체는 혈소판(피브리노겐 수용체)상에 국지화된 당단백질 IIb/IIIa이며, 이는 혈소판-혈소판 상호 작용 및 혈전 형성의 주요 단백질이다. 이러한 단백질의 수용체 인지 서열에서 중심 단편은 트리펩티드 Arg-Gly-Asp이다[참조: E. Ruoslahti and M.D. Pierschbacher, Science 238 (1987) 491-497; D.R. Phillips, I.F. Charo, L.V. Parise and L.A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831-843].
따라서, 일반식(I)의 헤테로사이클릭 화합물은 용해 치료; 경색후 치료; 심근 경색의 2차 예방; 용해 및 확장후의 재폐색 예방, 불안정한 협심증, 일시적인 허혈성 발작, 발작, 관상 바이패스 작동; 및 바이패스, 폐동맥 색전증, 말초 동맥 폐색증, 전염성 동맥류의 재폐색 예방과 병행하여 급성 심근 경색과 같은 동맥 혈관 질환을 예방 및 치료하는데 적용될 수 있고, 심정맥 혈전, 전염된 혈관내 응혈, 수술후 및 진통후의 외상, 외과적 쇼크 또는 감염 쇼크, 패혈증과 같은 정맥 및 미세순환 혈관 질환의 치료에 적용되며, 과반응성 혈소판으로 인한 질환, 혈전성 혈소판감소증, 자반병, 자간전증, 월경전증후, 열개창상, 선외순환의 치료에 적용되고, 추가로 염증 및 종양의 치료에 적용된다. 골다공증은 골 표면에 파골세포가 결합되는 것을 억제시킴으로써 추가로 예방할 수 있다.
본 화합물은 특히 혈소판의 응집과 혈소판에 대한 피브리노겐의 점착에 미치는 억제 효과에 관하여 시험되었다. 사람 공여체 혈액으로부터의 겔 여과된 혈소판을 사용하였으며, 이는 ADP 또는 트롬빈으로 활성화된다.
순수한 겔 여과된 사람 혈소판에서 이의 수용체(당단백질 IIb/IIIa)에 대한 피브리노겐의 결합이 본 발명에 따른 화합물에 의하여 억제되는가를 시험한다. ADP(10μM)으로 자극시킨 후125I-피브리노겐의 결합 억제치는 Ki로 나타낸다[참조: J. S. Bennett and G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64 (1979) 1393-1401; E. Kornecki et al., J. Biol. Chem. 256 (1981), 5695-5701; G.A. Marguerie et al., J. Biol. Chem. 254 (1979) 5357-5363; G.A. Margusrie et al,, J. Bio. Chem. 255 (1980) 154-161.].
성능 시험으로서, 겔 여과된 사람 혈소판의 응집 억제는 ADP 또는 트롬빈으로 자극시킨 후 본 발명에 따른 화합물에 의해 측정한다. 억제치는 IC50으로 나타낸다[참조: G.A. Marguerie et al., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357-5363].
피브리노겐 결합 억제 및 응집 억제를 시험한 후, 다음 실시예의 화합물에 대해 다음 결과가 수득된다.
실시예
실시예 1
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
a) 에틸 4-(4-시아노벤질)-3,3-비스에톡시카보닐부티레이트의 합성
에틸 1,1,2-에탄트리카복실레이트 24.6g을 무수 에탄올 500ml중에 용해시키고 칼륨 3급-부톡사이드 11.2g을 분획으로 나누어 처리한다. p-브로모메틸벤조니트릴 19.6g을 이 혼합물에 분획으로 나누어 가한다. 이를 약 60 ℃에서 5시간 동안 가열한다. 이어서, 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과 제거하며, 여과물을 진공 농축시킨다. 잔류하는 오일상 잔사를 디클로로메탄/메탄올/물/아세트산(100:10:1:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 합하고 진공하에 농축 건조시킨다. 잔류하는 오일을 서서히 결정화한다.
b) 에틸 4-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-3,3-비스에톡시카보닐부티레이트 하이드로클로라이드의 합성
에틸 4-(4-시아노벤질)-3,3-비스에톡시카보닐 부티레이트 28.7g을 무수 에탄올 90ml에 용해시키고, 무수 빙욕중에서 -5 ℃로 냉각시킨다. 무수 HCl 기체를 이 용액에 도입하고, 온도를 항상 0 ℃ 이하로 유지시킨다. 약 4시간 후, 심한 발열 반응이 진정되면 반응 혼합물을 0 ℃에서 밤새 정치시킨다. 이어서, 용매를 회전식 증발기에서 진공하에 제거하고 오일상 잔사를 무수 이소프로판올 200ml 중에 용해시킨 다음, 혼합물의 pH가 8이 될 때까지 이를 NH3/이소프로판올로 조심스럽게 처리한다. 혼합물을 60 내지 70 ℃에서 3시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 정치시킨다. 냉각된 용액을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시킨 다음 오일상 잔사를 디에틸 에테르로 연마한다. 고체 침전물을 흡인 여과하여 제거하고 디에틸 에테르로세척한다. 건조기에서 건조시키면, 25.47g이 잔류한다.
c) 4-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-3,3-비스에톡시카보닐부티르산 하이드로클로라이드의 합성
에틸 4-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-3,3-비스에톡시카보닐부티레이트 하이드로클로라이드 11.34g을 6N HCl 250ml 중에서 40 ℃에서 1시간 동안 및 80 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 정치시키고 진공하에 농축 건조시킨다. 잔사를 소량의 물에 침전시켜 동결 건조시킨다.
d) {4-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-3,3-비스에톡시카보닐부티릴}글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 합성
4-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-3,3-비스에톡시카보닐부티르산 하이드로클로라이드 10.5g을 디메틸포름아미드 500ml 중에 용해시킨다. 이어서, 글리신 메틸에스테르 하이드로클로라이드 3.75g, O-[(시아노에톡시카보닐메틸렌)아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU) 9.83g 및 N-에틸모르폴린 11.5ml를 연속적으로 가한다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 오일상 잔사를 디클로로메탄/메탄올/물/아세트산(100:10:1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시킨다.
e) {3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세트산 하이드로클로라이드의 합성
{4-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-3,3-비스에톡시카보닐부티릴}글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 4g을 환류하에 진한 HCl 100ml 중에서 30분 동안 가열한 다음 혼합물을 진공하에 농축 건조시키고, 잔사를 물 10ml로 2회 재증류하여 고진공하에 건조시킨다.
f) {3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-(β-3급-부틸)아스파르틸-L-페닐글리신 3급-부틸에스테르의 합성
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세트산 하이드로클로라이드 1.74g을 DMF 120ml 용해시키고, H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu 2.49g, TOTU2.95g 및 N-에틸모르폴린 3.45ml로 연속적으로 처리한다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 농축 건조시킨다. 잔류하는 오일상 잔사를 디클로로메탄/메탄올/물/아세트산(100:10:1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 합한 물질을 함유하는 분획을 농축시키면 0.98g이 잔류한다.
g) {3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신의 합성
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-(β-3급-부틸)아스파르틸-L-페닐글리신 3급-부틸에스테르 980mg을 트리플루오로아세트산 20ml로 처리하고, 20분 동안 정치시킨 후, 혼합물을 농축 건조시킨다. 잔사를 약간의 디에틸 에테르로 3회 재증류시킨 다음 소량의 물에 침지시켜 동결건조시킨다.
다음 화합물이 유사한 방법으로 수득된다 :
실시예 2
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-아스파르틸-L-페닐알라닌
실시예 3
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-아스파르틸-L-발린
실시예 4
{3-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
실시예 5
2-{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}프로피오닐-L-아스파르틸-L-페닐글리신
실시예 6
{2-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-3,5-디옥소[1,2,4]옥사디아졸리딘-4-일}아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
실시예 7
{5-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,4-디옥소[1,3]옥사졸리딘-3-일}아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
실시예 8
{3-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
실시예 9
[3-(3-구아니디노프로필)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일]아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
실시예 10
3-[3-(3-아미노프로필)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일]벤조일-L-아스파르틸-L-페닐글리신
실시예 11
<{{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-아스파르틸아미도}페닐메틸설포닐>우레아
실시예 12
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-트립토판 메틸에스테르
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세트산 하이드로클로라이드 403mg을 상술한 공정에 의해 L-트립토판 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 356.6mg과 커플링시킨다. 후처리 및 크로마토그래피 정제 이후, {3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-트립토판 메틸 에스테르 270mg을 수득한다.
실시예 13
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-D,L-호모페닐알라닌 메틸 에스테르
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세트산 하이드로클로라이드 403mg을 상술한 공정에 의해 D,L-호모페닐알라닌 메틸 에스테르 270mg과 커플링시킨다. 후처리 및 크로마토그래피 정제후, {3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-D,L-호모페닐알라닌 메틸 에스테르 343mg을 수득한다.
실시예 14
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-(β-이소프로필)아스파르틸-L-페닐글리신 이소프로필 에스테르
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세트산 하이드로클로라이드 412mg을 상술한 공정에 의해 L-(β-이소프로필)아스파르틸-L-페닐글리신 이소프로필 에스테르 500mg과 커플링시킨다. 후처리 및 크로마토그래피 정제 후, {3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-(β-이소프로필)아스파르틸-L-페닐글리신 이소프로필 에스테르 330mg을 수득한다.
실시예 15
메틸 3-(R,S)-3-<{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세트아미도>-3-(3-하이드록시페닐)프로피오네이트
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세트산 하이드로클로라이드 500mg을 상술한 공정에 의해 메틸 3-(R,S)-3-아미노-3-(3-하이드록시페닐)프로피오네이트 하이드로클로라이드 400mg과 커플링시킨다. 후처리 및 크로마토그래피 정제후, 메틸 3-(R,S)-3-<{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세트아미도>-3-(3-하이드록시페닐)프로피오네이트 78mg을 수득한다.
실시예 16
3-(R,S)-3-<{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세트아미도>-3-(3-하이드록시페닐)프로피오네이트
메틸 3-(R,S)-3-<{3-[4-(아미노이미노메틸)-벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세트아미도>-3-(3-하이드록시페닐)프로피오네이트 50mg을 실온에서 1시간 동안 진한 염산 5ml와 함께 정치시킨다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축 건조시키고, 잔사를 소량의 물에 침지시켜 동결 건조시킨다. 3-(R,S)-3-<{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세트아미도>-3-(3-하이드록시페닐)프로피오네이트 22mg을 수득한다.
실시예 17
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-D,L-호모페닐알라닌
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-D,L-호모페닐알라닌 메틸 에스테르 45mg을 실온에서 1시간 동안 진한 염산 5ml와 함께 정치시킨다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축 건조시키고, 잔사를 소량의 물에 침지시켜 동결 건조시킨다. {3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-D,L-호모페닐알라닌 24mg을 수득한다.
실시예 18
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-트립토판
{3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-트립토판 메틸 에스테르 204mg을 6N HCl 10ml와 함께 3분 동안 가열한 다음, 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 물로 2회 재증류시킨다. 잔사를 소량의 물에 침지시켜 동결 건조시킨다. {3-[4-(아미노이미노메틸)벤질]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-트립토판 68mg을 수득한다.
실시예 19
{3-[피페리딘-4-일]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
a) 에틸 4-(4-피리딜)-3,3-비스에톡시카보닐-부터레이트의 합성
트리에틸 1,1,2-에탄트리카복실레이트 24.6g을 무수 에탄올 900ml중에 용해시키고, 칼륨 3급-부톡사이드 38.6g을 분획으로 나누어 처리한다. 400ml의 무수 에탄올 중에 현탁시킨 4-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 29.8g을 분획으로 나누어 이 혼합물에 가한다. 이를 약 50 ℃에서 5시간 동안 가열하고, 밤새 실온에서 정치시킨다. 이어서, 침전물을 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시킨다. 잔류하는 오일상 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 청정한 분획을 합하고 진공하에 농축 건조시킨다. 잔류하는 오일을 서서히 결정화한다.
b) 4-(4-피리딜)-3,3-비스에톡시카보닐부티르산의 합성
에틸 4-(4-피리딜)-3,3-비스에톡시카보닐부티레이트 8.75g을 50 내지 60 ℃ 에서 2시간 동안 6N HCl 500ml중에서 교반한다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축한 다음 다시 50 내지 60 ℃에서 6N HCl 500ml와 2시간 동안 반응시킨다. 이어서, 이를 진공하에 농축 건조시키고 소량의 톨루엔을 사용하여 2회 재증류시킨다. 잔사를소량의 물에 침지시켜 동결 건조시킨다.
c) [4-(4-피리딜)-3,3-비스에톡시카보닐부티릴]-글리신 메틸 에스테르의 합성
4-(4-피리딜)-3,3-비스에톡시카보닐부티르산 9.27g을 디메틸포름아미드 600ml에 용해시킨다. 이어서, 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 3.69g, TOTU 8.78g 및 N-에틸모르폴린 11.5ml를 연속적으로 가한다. 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공하에 제거한다. 오일상 잔사를 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 농축시킨다.
d) [3-(4-피리딜)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일]아세트산의 합성
[4-(4-피리딜일)-3,3-비스에톡시카보닐부티릴]-글리신 메틸 에스테르 3.58g 을 진한 HCl 1000ml중에서 30분 동안 환류시킨 다음, 혼합물을 진공하에 농축 건조시키고, 톨루엔으로 5회 재증류시킨 다음 고진공하에 건조시킨다.
e) [3-(피페리딘-4-일)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일]-아세트산의 합성
[3-(4-피리딜)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일]아세트산 2.8g을 아세트산 160ml중에 현탁시키고, 오토클레이브 중에서 촉매로서 탄소상 5% 로듐 100mg을 사용하여 100 ℃ 및 수소압 150bar에서 24시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공하에 농축 건조시킨다. 이와 같이 수득한 생성물을 소량의 물에 침지하여 동결 건조시킨다.
f) {3-[(1-3급-부틸옥시카보닐)피페리딘-4-일]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세트산의 합성
[3-(피페리딘-4-일)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일]아세트산 100mg을 DMF 15ml에 용해시키고, 디-3급-부틸 카보네이트 87.3mg 및 트리에틸아민 51㎕ 로 처리한다. 1시간 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 에테르 및 물에 분배한다. 에테르상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 잔류하는 오일 120mg을 즉시 추가로 반응시킨다.
g) {3-[(1-3급-부틸옥시카보닐)피페리딘-4-일]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-(β-3급-부틸)아스파르틸-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르의 합성
{3-[(1-3급-부틸옥시카보닐)피페리딘-4-일]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세트산 110mg을 DMF 15ml중에 용해시키고, 연속적으로 H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu 128.5mg, TOTU 101.7mg 및 N-에틸모르폴린 120㎕ 로 처리한다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 다음 농축 건조시킨다. 잔류하는 오일상 잔사를 디클로로메탄/메탄올/물/아세트산(100:10:1:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다. 합한 물질을 함유하는 분획을 농축시킨다. 90mg이 잔류되며, 이는 즉시 추가로 반응시킨다.
h) {3-[피페리딘-4-일]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신의 합성
{3-[(1-3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일]-2,5-디옥소피롤리딘-1-일}아세틸-L-(β-3급-부틸)아스파르틸-L-페닐글리신 3급-부틸 에스테르 90mg을 트리플루오로아세트산 10ml 용해시키고, 용액을 실온에서 20분 동안 정치시킨 다음 농축 건조시킨다. 잔사를 약간의 디에틸 에테르로 2회 재증류한 다음, 약간의 물에 용해시키고, 용액을 동결 건조시킨다.
실시예 A
5ml당 활성 화합물 3mg을 함유하는 유액을 다음 제형에 따라 제조할 수 있다 :
실시예 B
정제를 다음 제형에 따라 제조할 수 있다 :
실시예 C
다음 조성은 캅셀당 활성 화합물 5mg을 함유하는 연질 젤라틴 캅셀제의 제조에 적합하다 :
실시예 D
다음 제형은 당의정의 제조에 적합하다 :
실시예 E
본 발명에 따른 활성 화합물 및 기타 치료학적 활성 물질을 함유하는 당의정:
실시예 F
본 발명에 따른 활성 화합물 및 기타 치료학적 활성 물질을 함유하는 당의정 :
실시예 G
본 발명에 따른 활성 화합물 및 기타 치료학적 활성 물질을 함유하는 캅셀제 :
실시예 H
ml당 활성 화합물 1mg을 함유하는 주사액은 다음 제형에 따라 제조할 수 있다 :

Claims (7)

  1. 일반식(I)의 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
    상기식에서,
    Z1은또는이고,
    Z2는또는이며,
    Y는 -(CH2)mCO-(여기서, m은 1 내지 4의 정수이다) 또는
    이고,
    r은 0 내지 3의 정수이며,
    A는 -CHR1-, -NR1- 또는이고,
    B는 -CH2- 또는 -O-이며,
    W는 -COW1또는 테트라졸릴이고,
    W1은 하이드록실, (C1-C28)-알콕시 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시이며,
    R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R1은 -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-NH-X 또는 -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-C(=NX)-NH2(여기서, p 및 q는 서로 독립적으로 0 내지 3의 수이다)이고,
    X는 수소, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 아미노, 또는 일반식(II)의 라디칼이고,
    여기서 R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐이고,
    X1은 -(CH2)q-NH-X 또는 -(CH2)p-C(=NX)-NH2(여기서, p 및 q는 0 내지 3의 수이다)이며,
    R2는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 페닐이고, 여기서 (C1-C4)-알킬 및 페닐은 비치환되거나 하이드록실, 아미노, (C1-C4)-알콕시, 이미다졸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 하이드록시피롤리디닐, 페닐 또는 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    R3은 수소, -CO-N(CH3)R4또는 -CO-NH-R4이고,
    R4는 (C1-C28)-알킬이고, 여기서 (C1-C28)-알킬은 비치환되거나 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐, 아미노, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 또는 라디칼 R5에 의해 일치환 또는 다치환되며,
    라디칼 R5는 (C6-C14)-아릴, 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-이고, 여기서 아릴라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며,
    R6은 -NR7R8, -OR7, 테트라졸릴, 아미노산 측쇄, 천연 또는 합성 아미노산, 이미노산, 또는 디펩티드 라디칼 및 이들의 에스테르 및 아미드이고, 여기서 유리 작용성 그룹은 펩티드 화학분야에서 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있으며,
    R7은 수소, (C1-C18)-알킬, 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이며,
    R8은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(I)에서
    Y가 -(CH2)mCO-(여기서, m은 1 또는 2이다), 또는
    이고,
    r이 1을 나타내며,
    W가 -COW1이고,
    Z2가이며,
    W1이 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 또는 벤질옥시이고,
    R이 수소이며,
    R1이 -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-NH-X 또는 -(CH2)p-C6H4-(CH2)q-C(=NX)-NH2(여기서, p 및 q는 서로 독립적으로 0 또는 1이다)이고,
    X가 수소, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)알킬카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 일반식 R'-NH-C=N-R"의 라디칼이고,
    R' 및 R"가 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐이며,
    X1이 -(CH2)q-NH-X 또는 -C(=NX)-NH2(여기서, q는 0 또는 1이다)이고,
    R2가 수소이며,
    R3이 -CO-NH-R4이고,
    여기서 -NH-R4가 α-아미노산의 라디칼, 이의 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드 또는 이의 (C1-C8)-알킬 또는 벤질 에스테르이거나, R4가 아미노산 측쇄 및 테트라졸릴로 이루어진 그룹중에서 선택된 라디칼에 의해 치환되는 메틸임을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3이 -CO-NH-R4이고, -NH-R4가 α-아미노산인 발린, 리신,페닐알라닌, 페닐글리신 또는 4-클로로페닐글리신, 이들의 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드, 또는 이들의 (C1-C8)-알킬 또는 벤질 에스테르임을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물.
  4. 제3항에 있어서, α-아미노산의 (C1-C8)-알킬 에스테르가 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 3급-부틸 에스테르임을 특징으로 하는 헤테로사이클릭 화합물.
  5. 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 단편 축합시킴을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서,
    A, B, Z1, Z2, W, Y, R, R2, R3및 r은 제1항 내지 제4항에서 정의한 바와 같다.
  6. 활성 화합물로서 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 하나 이상을 약제학적으로 허용되는 부형제 및 부가제와 함께 함유함을 특징으로 하는, 혈소판 응집, 암세포 전이 또는 골 표면에 대한 파골세포의 결합을 억제하기 위한 약제학적 제제.
  7. 제6항에 있어서, 순환 촉진제, 양성 변력성 화합물, 관상 동맥 확장제, 앙기나 치료 화합물, β-차단제, 지능 개발 활성 물질 및 CNS-활성 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 약리학적 활성 화합물을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
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