KR100418144B1 - 신규한 우레아 유도체,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제 - Google Patents

신규한 우레아 유도체,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 일반식(I)의 우레아 유도체, 이의 제조방법, 및 혈소판 응집, 암세포 전이 및 골 표면에 대한 파골 세포 결합을 억제하는 역제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
상기식에서,
A, B, W, Z, R, R1, R2, R3및 r은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

신규한 우레아 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
본 발명은 치환된 우레아 및 티오우레아, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도, 특히 혈소판 응집의 억제제로서 이의 용도에 관한 것이다.
EP-A 제449 079호 및 EP-A 제530 505호에는 혈소판 응집 억제 효과를 갖는 하이단토인 유도체가 기재되어 있다. 구조적으로 관련된 우레아 유도체는 WO-A 제 92 13552호 및 EP-A 제512 829호에 기술되어 있다. 추가의 연구 결과, 본 발명의 우레아 유도체는 혈소판 응집을 강력하게 억제하는 억제제임이 밝혀졌다.
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규한 우레아 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
r은 0 내지 3의 정수이며,
Z는 산소 또는 황이고,
W는 -COW1, 테트라졸릴, -SO2-OH 또는 -SO2NHR9이며,
W1은 하이드록실, (C1-C28)-알콕시, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시(이는, 또한 아릴 라디칼에서 치환될 수 있다), 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 아미노 또는 모노- 또는 디-((C1-C18)-알킬)아미노이고,
A는 -(CH2)k-NRa-(여기서, k는 1 내지 4의 정수이다), 또는
정수이다)이며,
B는 -NRb-(CH2)m-CO-(여기서, m은 1 내지 4의 정수이다), 또는 -NRb-CHRa-CO-
내지 5의 정수일 수 있지만, s 및 t의 합은 2 내지 5이어야 하며, 단, R이 수소이고, r이 1이며 A가 -(CH2)k-NRa-(여기서, k는 2 내지 4의 정수이다), 또는
-NRb-(CH2)m-CO-(여기서, m은 1 또는 2의 수이다)일 수 없고;
Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 하이드록실, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 하이드록시카보닐-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐-(C1-C6)-알킬, (C6-C14)-아릴옥시카보닐-(C1-C6)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐-(C1-C6)-알킬, (C1-C28)-알콕시, (C6-C14)-아릴옥시, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, (C6-C14)-아릴옥시카보닐옥시 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐옥시(여기서, 아릴 라디칼은 또한 치환될 수 있다)이며;
R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이고;
R1은 -NH-X 또는 -C(=NX)-NH2이며;
X는 수소, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐[이는, 아릴 라디칼에서 시아노, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시 또는 아미노에 의해 치환될 수 있다], 또는 일반식(II)의 R'-NH-C(=N-R")- 라디칼[여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴카보닐, (C1-C18)알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴옥시카보닐, 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐(이는, 아릴 라디칼에서 시아노, 하이드록실, (C1-C6)-알콕시 또는 아미노에 의해 치환될 수 있다)이다]이고,
R2는 수소, (C1-C4)-알킬, (C2-C6)-알키닐, 페닐, 또는 방향족, 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화되고 동일하거나 상이한 1개, 2개 또는 3개의 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 헤테로 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 8-원 이하의 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 (C1-C4)-알킬 및 페닐은 치환되지 않거나, 하이드록실, 아미노, (C1-C4)-알콕시, 이미다졸릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 하이드록시피롤리디닐, 페닐 또는 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 헤테로사이클릭 환은 비치환되거나 (C1-C18)-알킬, 페닐, 페닐-(C1-C4)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 페닐-(C1-C4)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 하이드록실, 트리플루오로메틸 또는 옥소로 이루어진 그룹에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 질소 헤테로사이클인 경우, N-옥사이드로서 존재할 수 있으며;
R3은 수소, -COOR4, -CO-N(CH3)R4또는 -CO-NH-R4이고,
R4는 수소이거나 (C1-C28)-알킬인데, 이는 하이드록실, 하이드록시카보닐, 아미노카보닐, 모노- 또는 디((C1-C18)-알킬)아미노카보닐, 아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, 아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C1-C3)-알킬페닐-(C1-C3)-알킬아미노카보닐 , (C1-C18)-알킬카보닐아미노-(C2-C18)-알킬아미노카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시카보닐(이는, 아릴 라디칼에서 치환될 수도 있다), 아미노, 머캅토, (C1-C18)-알콕시, (C1-C18)-알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되거나, 라디칼 R5에 의해 임의로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 여기서, R5는 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 아릴 라디칼이 임의 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, 또는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환(이는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있으며 부분적으로 또는 완전히 수소화된 방향족일 수 있다), 라디칼 R6또는 라디칼 R6CO-이고, 여기서, 아릴 및 이와 독립적으로 헤테로사이클릭 라디칼은 (C1-C18)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 페닐-(C1-C4)-알콕시, 페닐, 페닐-(C1-C4)-알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 하이드록실 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 헤테로사이클릭 라디칼은 또한 옥소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있거나, 질소 헤테로사이클의 경우 N-옥사이드로서 존재할 수 있고;
R6은 -NR7R8, -OR7, -SR7, -SO2-OH, -SO2-NHR9, 테트라졸릴, 아미노산 측쇄, 천연 또는 합성 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화 또는 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화)아자아미노산 라디칼 또는 디펩티드 라디칼(이는, 아릴 라디칼에서 치환되고/되거나 펩티드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수 있다) 및 또한 이들의 에스테르 및 아미드(여기서, 유리 작용성 그룹은 수소 또는 하이드록시메틸에 의해 임의로 치환되거나 펩티드 화학분야에서 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다)이고,
R7은 수소, (C1-C18)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬, (C1-C18)-알킬카보닐, (C1-C18)-알콕시카보닐, (C6-C14)-아릴카보닐, (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C18)-알콕시카보닐(여기서, 알킬 그룹은 아미노 그룹에 의해 임의로 치환되고/되거나, 아릴 라디칼은 (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환, 바람직하게는 일치환될 수 있다), 천연 또는 합성 아미노산, 이미노산, 임의로 N-(C1-C8)-알킬화 또는 N-((C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬화된)아자아미노산 라디칼 또는 디펩티드 라디칼(이는, 또한 아릴 라디칼에서 치환되고/되거나 펩티드 결합이 -NH-CH2-로 환원될 수 있다)이며,
R8은 수소, (C1-C18)-알킬, 임의로 치환된 (C6-C14)-아릴, 또는 아릴 라디칼에서 또한 치환될 수 있는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알킬이고,
R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이다.
사이클로알킬 라디칼은 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이지만, 이들은 또한 예를 들면, (C1-C4)-알킬에 의해 치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬 라디칼의 예는 4-메틸사이클로헥실 및 2,3-디메틸사이클로펜틸이다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는 또한 이들이 치환체를 함유하거나 기타 라디칼의 치환체로서 나타나는 경우 적용된다. 적합한 (C1-C28)-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실, 도코실, 트리코실, 펜타코실, 헥사코실, 헵타코실, 옥타코실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,3,5-트리메틸헥실, 2급-부틸, 3급-부틸 및 3급-펜틸이다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이다.
(C2-C6)-알키닐 라디칼은 측쇄 또는 직쇄일 수 있다. 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1-헥시닐, 5-헥시닐 또는 3,3-디메틸-1-부티닐이다.
(C6-C14)-아릴 그룹은, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 비페닐릴 또는 플루오레닐이고, 페닐 및 나프틸이 바람직하다. 동일한 사항이 아르알킬 또는 아릴카보닐과 같은 라디칼에 적용된다. 아르알킬 라디칼은 특히 벤질이고, 또한 치환될 수 있는 1- 및 2-나프틸메틸이다. 치환된 아르알킬 라디칼은, 예를 들면, 할로벤질 또는 (C1-C4)-알콕시벤질이다.
페닐이 이치환되는 경우, 치환체는 서로에 대해 1,2-, 1,3- 또는 1,4-위치일 수 있다. 1,3- 및 1,4-위치가 바람직하다.
모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환 및 5원 내지 8원 헤테로사이클릭 환은, 예를 들면, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 프탈아지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 신놀리닐, 또는 이들 라디칼의 벤조-융합되거나 사이클로펜타-, 사이클로헥사-또는 사이클로헵타-융합된 유도체이다.
이들 헤테로사이클릭 화합물은 치환되지 않거나, (C1-C18)-알킬, 페닐, 페닐-(C1-C4)-알킬, (C1-C18)-알콕시, 페닐-(C1-C4)-알콕시, 할로겐, 니트로, 아미노, 하이드록실, 트리플루오로메틸 또는 옥소로 이루어진 그룹에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환될 수 있으며, 이는 방향족이거나 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자 및/또는 하나 이상의 탄소 원자상에 치환체가 존재할 수 있다. 질소 원자상에 바람직한 치환체는 (C1-C7)-알킬(예: 메틸 또는 에틸), 페닐 또는 페닐-(C1-C4)-알킬(예: 벤질), 탄소상에 바람직한 치환체는 (C1-C4)-알킬, 할로겐, 하이드록실, (C1-C4)-알콕시(예: 메톡시), 페닐-(C1-C4)알콕시(예: 벤질옥시), 또는 옥소이다. 질소 헤테로사이클이 또한 N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
이러한 유형의 라디칼은, 예를 들면, 2- 또는 3-피롤릴, 페닐피롤릴(예: 4- 또는 5-페닐-2-피롤릴), 2-푸릴, 2-티에닐, 4-이미다졸릴, 메틸이미다졸릴(예: 1-메틸-2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 1,3-옥사졸-2-일, 1,3-티아졸-2-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥사이드, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 5-인돌릴, 치환된 2-인돌릴(예: 1-메틸-, 5-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-2-인돌릴, 1-벤질-2- 또는 3-인돌릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-인돌릴), 사이클로헵타[b]-5-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 1-옥소-1,2-디하이드로-3-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에닐, 2-벤족사졸릴 또는 벤조티아졸릴이다. 부분적으로 수소화되거나 완전히 수소화된 헤테로사이클릭 환은, 예를 들면, 디하이드로피리디닐, 피롤리디닐[예: 2-, 3- 또는 4-(N-메틸피롤리디닐)], 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로티에닐 또는 벤조디옥솔라닐이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내며, 특히 불소 또는 염소이다.
천연 및 합성 아미노산은 키랄성인 경우 D-또는 L-형태로서 존재한다. α-아미노산이 바람직하다. 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Volume XV/1 and 2, Stuttgart, 1974]에 언급된 예들은 다음과 같다:
2-(p-톨릴)-2-페닐아미노아세트산, 2-(p-클로로페닐)아미노아세트산
아미노산 측쇄는 천연 또는 합성 아미노산의 측쇄를 의미하는 것으로 이해된
이미노산의 적합한 라디칼은 특히 다음 그룹으로부터 선택된 헤테로사이클릭 화합물의 라디칼이다.
피롤리딘-2-카복실산; 피페리딘-2-카복실산; 테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 옥타하이드로인돌-2-카복실산; 데카하이드로퀴놀린-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[b]-피롤-2-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산, 2-아자스피로[4.4]노난-3-카복실산; 2-아자스피로[4.5]데칸-3-카복실산, 스피로(비사이클로[2.2.1]헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산, 2-아자트리사이클로[4.3.0.1.6.9]데칸-3-카복실산; 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산; 데카하이드로사이클로옥타[c]-피롤-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로이소인돌-1-카복실산; 2,3,3a,4,6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-카복실산; 테트라하이드로티아졸-4-카복실산; 이속사졸리딘-3-카복실산, 피라졸리딘-3-카복실산; 하이드록시피롤리딘-2-카복실산. 이들은 모두 임의로 치환될 수 있다[참조: 하기 일반식];
상술한 라디칼을 근간으로 하는 헤테로사이클은, 예를 들면 다음 문헌에 기재되어 있다:
US-A 4,344,949; US-A 4,374,847; US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49,605; EP-A 49,658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022; EP-A 84,164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102; EP-A 109,020; EP-A 111,873; EP-A 271,865 및 EP-A 344,682.
디펩티드는 천연 또는 합성 아미노산, 이미노산 및 또한 아자아미노산을 구성분으로서 함유할 수 있다. 추가로, 천연 또는 합성 아미노산, 이미노산, 아자아미노산 및 디펩티드는 또한, 예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이소프로필 에스테르, 이소부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르, 벤질 에스테르, 에틸아미드, 세미카바지드 또는 ω-아미노-(C2-C8)-알킬 아미드와 같은 에스테르 또는 아미드로서 존재할 수 있다.
아미노산, 이미노산 및 디펩티드의 작용성 그룹은 보호된 형태로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 우레탄 보호 그룹, 카복실 보호 그룹 및 측쇄 보호 그룹과 같은 적합한 보호 그룹이 문헌에 기재되어 있다[참조: Hubbuch, Kontakte(Merck)1979, NO, 3, p 14-23; Bullesbach, Kontakte(Merck) 1980, No. 1, p 23-35]. 특히 다음과 같은 것들이 언급될 수 있다 . Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, 3급-부틸, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
일반식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 약제학적으로 이용가능하거나 비독성인 염이다.
이러한 염은, 예를 들면, 산성 그룹(예: 카복실)을 함유하는 일반식(I)의 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예: Na, K, Mg 및 Ca)으로부터 형성되며, 또한 상기 화합물과 생리학적으로 허용되는 유기 아민[예: 트리에틸아민, 에탄올아민 또는 트리스(2-하이드록시에틸)아민]으로부터 형성된다.
염기성 그룹(예: 아미노 그룹, 아미디노 그룹 또는 구아니디노 그룹)을 함유하는 일반식(I)의 화합물은 무기산(예: 염산, 황산 또는 인산)과 함께 염을 형성하고 유기 카복실산 또는 설폰산(예: 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)과도 함께 염을 형성한다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 광학 활성 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 따라서 순수 에난티오머 형태 또는 에난티오머의 혼합물 형태로서 존재할 수 있다. 순수 에난티오머 및 에난티오머 혼합물과 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물이 모두 본 발명의 주제이다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 추가로 이동성 수소 원자를 함유할 수 있는데, 환원하면 이는 각종 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이들 호변이성체 또한 본 발명의 주제이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은,
r은 1이며,
W는 -COW1이고,
W1은 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, 2-프로필옥시, 이소부틸옥시 또는 3급-부틸옥시 또는 벤질옥시이며;
A는 -(CH2)k-NRa-(여기서, k는 1 또는 2의 정수이다), 또는
B는 -NRb-(CH2)m-CO-(여기서, m은 1 또는 2의 수이다), 또는 -NRb-CHRs-CO-(여기서, Rs는 아미노산 알라닌, 발린, 페닐 알라닌, 타이로신, 류신, 이소류신, 트립토판, 라이신, 히스티딘, 아스파라긴, 글루타민 또는 페닐글라이신의 측쇄이다),
지만, s 및 t의 합은 3 또는 4이어야 한다)이지만, A가 -(CH2)k-NRa이고 k가 2인 경우 B는 동시에 -NRb-(CH2)m-CO-일 수 없으며,
R은 수소이고;
X는 수소, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, (C6-C14)아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 일반식(II)의 R'-NH-C=N-R"- 라디칼[여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, 트리플루오로에틸, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시카보닐이고]이고,
R2는 수소이며,
R3은 -CO-NH-R4(여기서, -NH-R4는 α-아미노산 라디칼, 이의 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드 또는 이의 (C1-C8)-알킬 또는 벤질 에스테르이고, 이때 R4는 아미노산 측쇄에 의해 및 -SO2-OH, -SO2NHR9및 테트라졸릴로 이루어진 라디칼에 의해 치환되는 메틸이다)이다.
NH-R4인 α-아미노산의 라디칼은 이 경우 발린, 라이신, 페닐알라닌, 페닐글라이신 또는 4-클로로페닐글라이신 라디칼이 특히 바람직하다. 이 경우, NH-R4가 이러한 α-아미노산 중의 하나의 에스테르인 경우, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 에스테르 또는 벤질 에스테르가 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 단편축합시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
라디칼 A, B, W, Z, R, R1, R2및 R3및 또한 r은 상기한 정의한 바와 같다.
일반식(IV)의 출발 화합물은 원칙적으로 C-말단으로부터 단계적으로 합성된다. 일반식(III)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물의 축합시, 자체 공지된 펩티드 화학 분야의 커플링 방법이 유리하게 사용된다[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Volumes 15/1 and 15/2, Stuttgart, 1974]. 이러한 커플링에서, R1, R2, R3및 W에 함유된 아미노 그룹은 축합 도중 가역성 보호 그룹에 의해 보호시키는 것이 원칙적으로 필요하다. 동일한 사항이 일반식(IV)의 화합물의 카복실 그룹에 적용되며, 이러한 화합물은 (C1-C6)-알킬, 벤질 또는 3급-부틸 에스테르에 존재하는 것이 바람직하다. 생성되는 아미노 그룹이 니트로 또는 시아노 그룹으로서 여전히 존재하며 커플링 후 수소화에 의해서만 형성되는 경우, 아미노 그룹의 보호는 불필요하다. 커플링 후, 존재하는 보호 그룹은 적합한 방법으로 제거된다. 예를 들면, NO2그룹(구아니디노 보호 그룹), 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 에스테르는 수소화에 의해 제거될 수 있다. 3급-부틸 형태의 보호 그룹은 산에 의해 분리되는 반면, 9-플루오레닐메톡시카보닐 라디칼은 2급 아민에 의해 제거된다.
일반식(III)의 출발 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
일반식(V)의 아민 유도체 또는 예를 들면, 카복실산 그룹이 메틸 에스테르로 존재할 수 있고, A, B 및 R1이 상기 정의된 바와 같은 일반식(VI)의 아민 유도체를 Z가 산소 또는 황이고 두개의 라디칼 Q가 동일하거나 상이한 이탈 그룹인 일반식(VII)의 반응성 카본산 유도체와 반응시켜 일반식(VIII)의 화합물 또는 일반식(IX)의 화합물을 수득할 수 있다.
적합한 이탈 그룹 Q는 예를 들면, 할라이드, 특히 클로라이드, (C1-C4)-알콕시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시 또는 이소부톡시, (C1-C4)-알킬티오, 예를 들면, 메틸티오 또는 에틸티오, 비치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 특히 페녹시, 일치환되거나 다치환된 (C6-C14)-아릴옥시, 특히 치환된 페녹시, 예를 들면, 4-니트로페녹시, 4-클로로페녹시 또는 2,4,5-트리클로로페녹시, 또는 디- 및 트리아졸 라디칼, 예를 들면, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴이다. 반응성 카본산 유도체의 예는 포스겐이며, 이는 또한 디- 또는 트리포스겐, 티오포스겐, 알킬 및 아릴 클로로포르메이트, 두 개의라디칼이 또한 상이할 수 있는 디알킬 및 디아릴 카보네이트, 티오카보네이트, N,N'-카보닐-디이미다졸, N,N'-티오카보닐디이미다졸, 1,1'-카보닐디-1,2,4-트리아졸 또는 1,1'-카보닐디벤조트리아졸의 형태로 사용될 수 있다. 일반식(VIII)의 화합물과 일반식(VI)의 화합물의 축합 또는 일반식(IX)의 화합물과 일반식(V)의 화합물의 축합은, 알칼리성 가수분해후, 일반식(III)의 화합물을 수득한다(참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Volumes VIII and E4, Stuttgart 1952 and 1983 respectively).
두 개의 라디칼 Ra및 Rb중 하나가 수소이거나 둘다 수소일 경우, 일반식(III)의 출발 화합물은 또한 헤테로큐뮬렌스(heterocumulenes)을 사용하여 제조될 수 있다.
예를 들면 일반식(VI)의 아미노카복실산 에스테르와 일반식(X)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 일반식(IIIa)의 화합물을 수득하거나 에스테르 그룹을 알칼리성 가수분해시킨 후 상응하는 카복실산을 생성한다.
상기식에서,
B, R1, Z, k, n 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
일반식(V)의 아민 유도체와 일반식(XI)의 이소시아네이토 또는 이소티로시아네이토카복실산 에스테르를 반응시켜 일반식(IIIb)의 화합물을 수득하거나 에스테르 그룹을 알칼리성 가수분해시켜 상응하는 카복실산을 생성한다.
상기식에서,
Z는 산소 또는 황이며,
R1, A, RS, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
모든 반응 단계에서, 유리될 수 있는 작용성 그룹은 적합한 가역성 보호 그룹에 의해 보호되어야만 하며, 이는 이후에 적합한 방법으로 다시 제거된다.
아미노 화합물의 구아닐화 및 니트로구아닐화를 위해 다음 시약이 사용될 수 있다.
1. O-메틸이소우레아
(S. Weiss and H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974) 617-618).
2. S-메틸이소우레아
(R.F. Borne, M.L. Forrester and I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977)771-776),
3. 니트로-S-메틸이소티오우레아
(L.S. Hafner and R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157),
4. 포름아미딘설폰산
(K. Kim, Y.-T. Lin and H.S. Mosher, Tetrahedron Lett. 29 (1988)3183-3186),
5. 3,'5-디메틸-1-피라졸릴포름아미디늄 니트레이트
(F.L. Scott, D.G. O'Donovan and J. Reilly, J, Amer. Chem. Soc. 75(1953) 4053-4054),
6. N,N'-디-3급-부틸옥시카보닐-S-메틸이소티오우레아
(R.J. Bergeron and J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987) 1700-1703),
7. N-알콕시카보닐-, N,N'-디알콕시카보닐-, N-알킬카보닐- 및 N,N'-디알킬카보닐-S-메틸-이소티오우레아
(H. Wollweber, H. Kolling, E. Niemers, A. Widding, P. Andrews, H.-P.Schulz and H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984) 531-542).
아미딘은 상응하는 시아노 화합물로부터 산성 무수 매질(예: 디옥산, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올)을 첨가한 다음 후속적으로 아미노분해시킴으로써 제조할 수 있다[참조: G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974) 12-15] 이미딘을 제조하는 추가의 방법은 시아노 그룹에 H2S를 가한 다음 생성된 티오아미드를 메틸화시키고 후속적으로 암모니아와 반응시키는 것이다[참조: 독일연방공화국 특허 제235 866호].
일반식(I)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 단독으로 약제로서, 이들 상호간의 혼합물로서, 또는 내복용 또는 비경구 투여될 수 있고 유효 투여량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 산 부가 염 하나 이상을 활성 성분으로서 함유하고 추가로 통상의 약제학적으로 무해한 부형제 및 부가제를 함유하는 약제학적 제제 형태로서 투여될 수 있다. 이러한 제제는 일반적으로 치료학적 활성 화합물을 약 0.5 내지 90중량% 함유한다.
약제는, 예를 들면, 필, 정제, 제피정, 당의정, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용제, 시럽, 유액 또는 현탁액 또는 에어로졸 혼합물의 형태로서 경구투여될 수 있다. 그러나, 이는, 예를 들면, 좌제의 형태로서 직장 투여되거나, 예를 들면, 주사액, 주입액 또는 마이크로캡슐 형태로서 비경구투여되거나, 예를 들면, 연고제 또는 팅크제의 형태로서 피하투여되거나, 예를 들면, 비내 분무제의 형태로서 비내 투여될 수 있다.
약제학적 제제는 자체 공지된 방법으로 제조되며, 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제가 사용된다. 필, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조시, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염 등이 사용될 수도 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제용 부형제는, 예를 들면, 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연유 또는 경화유 등이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 슈크로스, 불활성 당, 글루코스, 폴리올 등이다. 주사액의 제조에 적합한 부형제는 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 식물성유 등이다. 마이크로캡슐 또는 이식체에 적합한 부형제는 글리콜산과 락트산의 공중합체이다.
활성 화합물 및 부형제 이외에도, 약제학적 제제는 또한, 예를 들면, 충전제, 중량제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 착색제, 풍미제 또는 방향제, 증점제, 희석제, 또는 완충물질과 같은 부가제를 함유하며, 추가로 용매, 가용화제 또는 축적 효과를 이루기 위한 제제, 및 삼투압 조절용 염, 피복 조성물 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 일반식(I)의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 2개 이상과 추가로 하나 이상의 치료학적 활성 물질을 함유할 수 있다.
이러한 유형의 기타 치료학적 활성 물질은, 예를 들면, 순환 촉진제(예: 디하이드로에르고크리스틴, 니세르골린, 부페닌, 니코틴산 및 이의 에스테르, 피리딜카르비놀, 벤사이클란, 신나리진, 나프티드로푸릴, 라우바신 및 빈카민), 양성 근육 수축 작용 화합물(예: 디곡신, 아세틸디곡신, 메틸디곡신 및 라나토글리코사이드), 관상동맥 확장제(예: 카보크로멘, 디피리다몰, 니페디핀 및 페르헥실린), 앙기나 치료 화합물(예: 이소소르바이드 디니트레이트, 이소소르바이드 모노니트레이트, 글리세롤 니트레이트, 몰시도민 및 베라파밀), 또는 β-차단제(예: 프로프라놀올, 옥스프레놀올, 아테놀올, 메토프톨올 및 펜부톨올)이다. 또한, 화합물은, 예를 들면, 지능 개발 활성 물질(예: 피라세탐) 또는 CNS-활성 물질(예: 피르린돌, 설피라이드 등)과 함께 혼합될 수도 있다.
투여량은 광범위하게 사용될 수 있으며, 각각의 개별 경우에 따라 개인적인 상태에 맞춰야 한다. 일반적으로, 경구 투여시 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.1 내지 1mg, 바람직하게는 0.3 내지 0.5mg이 효과적인 결과를 수득하기에 적합하며, 정맥내 투여시 1일 투여량은 일반적으로 체중 1kg당 약 0.01 내지 0.3mg, 바람직하게는 0.05 내지 0.1mg이다.
1일 투여량은 분할할 수 있으며, 특히 비교적 다량 투여하는 경우, 수회, 예를 들면, 2, 3 또는 4회로 나누어 투여할 수 있다. 필요하다면, 개인적인 상태에 따라, 지시된 1일 투여량으로부터 상향 또는 하향 조절할 필요가 있다. 약제학적 제제는 일반적으로 일반식(I)의 활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염중의 하나를 1회 투여량에서 0.2 내지 50mg, 바람직하게는 0.5 내지 10mg 함유한다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 우레아 유도체는 인테그린 수용체에 대한 피브리노겐, 피브로넥틴의 결합과 본 빌레브란트 인자(von Willebrand factor)의 결합을 억제하는 능력을 갖는다. 이러한 방식으로, 이들은 세포-세포 및 세포-매트릭스의 상호 작용에 영향을 미침으로써 혈소판 혈전의 형성을 방지한다. 인테그린은 세포막 당단백질이며, 다수의 세포외 단백질(예: 피브로넥틴, 라미닌, 콜라겐, 비트로넥틴, 및 본 빌레브란트 인자)와의 상호 작용 또는 기타 세포막 단백질(예: ICAM-1)과의 상호 작용에 의한 세포 점착을 매개한다. 인테그린족으로부터의 중요한 수용체는 혈소판(피브리노겐 수용체)상에 편재한 당단백질 IIb/IIIa이며, 이는 소판-소판 상호 작용 및 혈전 형성을 일으키는 주요 단백질이다. 이러한 단백질의 수용체 인지 서열에서 중심 분획은 트리펩티드 Arg-Gly-Asp이다[참조: E. Ruoslahti and M.D. Pierschbacher, Science 238 (1987) 491-497; D.R. Phillips, I.F. Charo, L.V. Parise and L.A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831-843].
따라서, 일반식(I)의 우레아 유도체는 용해 치료; 후경색 치료; 심근 경색의 2차 예방; 용해 및 확장, 불안정한 협심증, 일시적인 허혈, 발작, 관상 바이패스 수술후의 재폐색 예방; 및 바이패스, 폐동맥 색전증, 말초 동맥 폐색증, 보급성 동맥류의 재폐색 예방과 병행하여 급성 심근경색과 같은 동맥 질환을 예방 및 치료하는데 적용될 수 있고, 심정맥 혈전, 보급성 관내 응혈, 수술후 및 분만후 외상, 외과적 쇼크 또는 감염 쇼크, 패혈증과 같은 정맥 및 미세순환관 질환의 치료에 적용되며, 과반응성 혈소판으로 인한 질환, 혈전성 혈소판감소성, 자반병, 자간전증, 월경전증후, 열개창상, 선외순환의 치료에 적용되고, 추가로 염증 및 종양 치료시 적용된다. 골다공증은 골 표면에 파골 세포가 결합되는 것을 억제시킴으로써 추가로 예방할 수 있다.
본 화합물은 특히 혈소판의 응집과 혈소판에 피브리노겐이 점착되는 것에 대한 억제 효과에 관하여 시험되었다. 사람 공여 혈액으로부터의 겔 투과 혈소판을사용하였으며, 이는 ADP 또는 트롬빈으로 활성화된다.
완전한 겔 투과 사람 혈소판에서 이의 수용체(당단백질 IIb/IIIa)에 대한 피브리노겐의 결합이 본 발명에 따른 화합물에 의하여 억제되는가를 시험한다. ADP(10μM)으로 자극을 준 후125I-피브리노겐의 결합 억제치는 Ki 값으로 나타낸다[참조: J. S. Bennett and G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64 (1979) 1393-1401; E. Kornecki et al., J. Biol. Chem. 256 (1981), 5695-5701; G. A Marguerie et al., J. Biol. Chem. 254 (1979) 5357-5363; G. A Marguerie et al., J. Biol. Chem. 255 (1980) 154-161].
이러한 시험에서, 하기 결과는 하기 실시예 1의 화합물로부터 수득된다:
성능 시험으로서, 겔 투과 사람 혈소판의 응집 억제는 ADP 또는 트롬빈 자극을 준 후 본 발명에 따른 화합물에 의해 측정한다. 억제치 IC50이 지표이다[참조: G.A. Marguerie et al., J Biol. Chem. 254 (1979), 5357-5363].
이러한 시험에서, 하기 결과는 실시예 1, 6, 7, 8 및 10의 화합물로부터 수득된다:
실시예
실시예 1
(3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
a) 에틸 3-(4-시아노페닐)우레이도아세테이트
디메톡시에탄 10ml중 4-아미노벤조니트릴 용액 2.74g(23mmol)을 디메톡시에탄 10ml중 에틸 이소시아네이토아세테이트 냉각 용액(0℃) 3g(23mmol)에 적가하여 혼합물을 실온에서 교반한다. 생성물을 여과제거하여 디메톡시에탄으로 세척한다.
수율 : 2.56g(45%)
융점 : 142℃
b) 에틸 3-(4-(에톡시이미노메틸)페닐)우레이도아세테이트 하이드로클로라이드
무수 HCl 가스를 무수 에탄올 50ml중 에틸 3-(4-시아노페닐)우레이도아세테이트 현탁액 2.3g(9.3mmol)에 교반 및 냉각(0℃)하면서 도입한다. 30시간 후, 이 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에테르로 교반하여 여과제거한다.
수율 : 2.68g(87%)
융점 : 154 내지 157℃
c) 에틸 3-(4-아미노이미노메틸)페닐)-우레이도아세테이트 하이드로클로라이드
에탄올성 암모니아 용액 5.8ml(1.5당량)을 무수 에탄올 25ml중 에틸 3-(4-(에톡시-이미노메틸)페닐)우레이도아세테이트 하이드로클로라이드 2.68g(8.1mmol)현탁액에 가한다. 실온에서 5일 동안 교반한 후, 고체를 여과하여 에탄올로 세척한다.
수율: 1.66g(68%)
d) 에틸 3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도아세테이트
에탄올 100ml중 에틸 3-(4-아미노이미노메틸)페닐)우레이도아세테이트 하이드로클로라이드 1.71g(5.7mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트 2.48g(11.4mmol) 및 탄산수소나트륨 2.86g의 현탁액을 50℃에서 10시간 동안 가열하여 고체를 여과 제거하고 여액을 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 처리하고 물로 세척한다. 건조(Na2SO4)시킨 후, 이것을 진공에서 농축한다.
수율 : 1.64g(79%)
융점 : 167 내지 172℃
e) 나트륨 3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도아세테이트
에틸 3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도아세테이트 1.6g(4.4mmol)을 에탄올 50ml 및 물 1ml중 NaOH 0.18g(4.4mmol)로 처리한다. 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 냉동-건조시킨다.
수율 : 1.52g(97%)
MS : 359(M+1, Na 염), 337(M+1, 산)
f) 3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도아세틸-L-Asp(OtBu)-L-페닐글라이신-OtBu
나트륨 3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도아세테이트 0.5g(1.4mmol) 및 L-아스파르틸(OtBu)-L-페닐글라이신-OtBu 0.58g(1.4mmol)을 DMF 30ml에 용해시키고 디사이클로헥실카보디이미드 0.32g(1.5mmol), 하이드록시벤조트리아졸 0.19g(1.4mmol) 및 에틸 모르폴린 2ml로 교반하면서 0℃에서 처리한다. 72시간 후, 고체를 여과하고 여액을 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하여 유기층을 건조하고 회전증발기에서 농축시킨다.
수율 : 1.02g(100%)
g) (3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
3-(4-3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도아세틸-L-Asp(OtBu)-페닐글라이신-OtBu 1.02g(1.4mmol)을 트리플루오로아세트산(99%)1.68g(14.6mmol), 물 0.11ml 및 디클로로메탄 2ml로 처리하여 혼합물을 실온에서 24시간 동안 방치한다. 이것을 진공에서 농축하여 세파덱스(LH-20)(부탄올/빙초산/물)상에서 크로마토그래피한다.
수율 : 120mg(15%)
융점 : 194℃(분해)
실시예 2
3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-이소프로필)-L-페닐글라이신 이소프로필 에스테르 트리플루오로아세테이트
a) (3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-이소프로필)-L-페닐글라이신 이소프로필 에스테르
나트륨 (3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세테이트 1.39g(3.87mmol) 및 L-아스파르틸(O-이소프로필)-L-페닐글라이신 이소프로필 에스테르 1.50g(3.87mmol)을 DMF 30ml에 용해시키고 0℃에서 교반하면서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 0.88g(4.26mmol), 하이드록시벤조트리아졸 0.52g(3.87mmol) 및 에틸 모르폴린 0.40ml로 처리한다. 18시간 후, 고체를 여과하고 여액을 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하여, 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하여 건조(MgSO4)시킨후, 유기층을 진공하에서 농축시키고 잔사(3.92g)를 추가로 정제시키지 않고 반응시킨다.
b) (3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-이소프로필)-L-페닐글라이신 이소프로필 에스테르 트리플루오로아세테이트
(3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-이소프로필)-L-페닐글라이신 이소프로필 에스테르 3.92g(3.87mmol)을 트리플루오로아세트산(99%) 3ml 및 물 3ml로 처리하여 혼합물을 실온에서 28시간 동안 방치한다. 이것을 동결 건조시키고 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 9:1, 이어서 8:2, 이어서 디클로로메탄/메탄올/빙초산 9:1:1)상에서 크로마토그래피한다.
수율 : 730g(29%)
융점 : 104℃ 내지 109℃
실시예 3
(3-(4-메톡시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-메틸)-L-페닐글라이신 메틸 에스테르
a) 에틸 (3-(4-메톡시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)-아세테이트
메틸 클로로포르메이트 1.74g(22.7mmol)을 트리에틸아민 53ml 및 DMF 100ml중 에틸(3-(4-아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세테이트 5g(18.92mmol) 용액에 적가한다. 실온에서 7일후, 고체를 여과하고 여액을 진공에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(에틸 아세테이트/메탄올 95:5)상에서 크로마토그래피한다.
수율 : 5.18g(85%)
b) 나트륨 (3-(4-메톡시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)-아세테이트
에틸 (3-(4-(메톡시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)-아세테이트 5.15g (15.98mmol)을 200ml에 용해시키고 2N NaOH 7.99ml(15.98mmol)로 처리하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 그런 다음, 진공하에서 농축시켜 잔사를 동결건조시킨다.
수율 : 4.90g(97%)
c) (3-(4-메톡시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)-아세틸-L-아스파르틸(O-메틸)-L-페닐글라이신 메틸 에스테르
나트륨 (3-(4-메톡시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)-아세테이트 1.20g(3.78mmol) 및 L-아스파르틸(O-메틸)-L-페닐글라이신 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 1.98g(3.78mmol)을 DMF 40ml에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 0.86g(4.16mmol), 하이드록시벤조트리아졸 0.51g(3.78mmol) 및 에틸모르폴린 1ml로 처리한다. 20시간후, 고체를 여과하여 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하여 용액을 포화 탄산수소 나트륨 용액 및 물로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨후, 유기층을 진공하에서 농축시키고 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 98:2, 그런 다음 95:5)상에서 크로마토그래피한다.
수율 : 780mg(36%)
MS(FAB) : 571.9[M+1]+
융점 : 210℃ 내지 212℃
실시예 4
(3-(4-(벤질옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-메틸)-L-페닐글라이신 메틸 에스테르
a) 에틸 (3-(4-(벤질옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)-아세테이트
THF 20ml중 에틸 (3-(4-아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세테이트 0.50g(1.66mmol)을 1N NaOH 2.7ml로 처리하여 0℃까지 냉각시킨다. 벤질 클로로포르메이트 0.29ml(1.99mmol)을 이 혼합물에 가하고 이것을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. pH를 1N NaOH를 사용하여 9 내지 10으로 유지시킨다. 그런 다음, 혼합물을 물 50ml로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조(MsSO4)시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하여 잔사를 에테르로 교반한다.
수율 : 0.4g(60%).
b) 나트륨 (3-(4-(벤질옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세테이트
에탄올 100ml중 에틸 (3-(4-(벤질옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세테이트 0.74g(1.86mmol)을 1N NaOH 1.86ml로 처리하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하여 잔사를 동결-건조시킨다.
수율 : 0.73g(99%)
c) (3-(4-(벤질옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-메틸)-L-페닐글라이신 메틸 에스테르
나트륨 (3-(4-(벤질옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세테이트 0.73g(1.86mmol) 및 L-아스파르틸(O-메틸)-L-페닐글라이신 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 0.61g(1.86mmol)을 DMF 40ml에 용해시키고 0℃에서 교반하여 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 0.42g(2.04mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 0.25g(1.86mmol)로 처리한다. 16시간후, 고체를 여과하고 여액을 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하여 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로세척한다. 건조(MgSO4)시킨 후, 유기층을 진공에서 농축시켜 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 9:1)상에서 크로마토그래피한다.
수율 : 304mg(25%)
MS(FAB) : 647.8[M+1]+
융점 : 164℃ 내지 167℃
실시예 5
(3-(4-아미노이미노메틸)페닐)우레이도)-아세틸-L-아스파르틸(O-메틸)-L-페닐글라이신 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
a) (3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)-아세틸-L-아스파르틸(O-메틸)-L-페닐글라이신 메틸에스테르
(3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세테이트 1.92g(5.34mmol)을 DMF 30ml에 용해시키고 0℃에서 교반하면서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 1.21g(5.87mmol), 하이드록시벤조트리아졸 0.72g(5.34mmol) 및 에틸모르폴린 0.68ml로 처리한다. L-아스파르틸(O-메틸)-L-페닐글라이신 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트 2.18g(5.34mmol)을 DMF 10ml에 용해시키고 가한다. 24시간후, 고체를 여과하여 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨후, 유기층을 진공하에서 농축시킨다.
수율 : 2.10g(64%)
b) (3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-메틸)-L-페닐글라이신 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
(3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-메틸)-L-페닐글라이신 메틸 에스테르 2.10g(3.43mmol)을 트리플루오로아세트산(99%) 3.95g(34.3mmol) 및 물 0.27ml로 처리하여 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 그런 다음, 진공하에서 이것을 농축시키고 잔사를 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올/빙초산 9:1:1)상에서 크로마토그래피한다.
수율 : 1.19g(55%)
MS(FAB) : 513.8[M+1]+
융점 : >140℃
실시예 6
3-(4-아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-메틸)-L-페닐글라이신 메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
a) (3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-3급-부틸)-L-페닐글라이신 메틸 에스테르
나트륨(3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세테이트 1.00g(2.78mmol)을 DMF 30ml에 용해시키고 0℃에서 교반하면서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 0.63g(3.06mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 0.38g(2.78mmol)로 처리한다. L-아스파르틸(O-3급-부틸)-L-페닐글라이신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.04g(2.78mmol)을 DMF 10ml에 용해시키고 가한다. 18시간 후, 고체를 여과하여 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하여 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨후, 유기층을 진공하에서 농축시킨다.
수율 : 2.01g(100%, N,N'-디사이클로헥실우레아 함유)
b) (3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글라이신메틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
(3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-3급-부틸)-L-페닐글라이신 메틸 에스테르 2.01g(2.78mmol)을 트리플루오로아세트산(99%) 2.16ml 및 물 0.22ml에 용해시키고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 그런 다음, 진공하에서 용매를 제거하고 잔사를 세파덱스(LH-20)(부탄올/물/빙초산)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 713g(59%)
MS (FAB) : 499.8[M+1]+
융점 : >220℃(분해)
실시예 7
3-((3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸아미노)-3-페닐-프로피온산
a) 벤질 3-((3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸아미노-3-페닐프로피오네이트
(3-(4-3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸페닐)우레이도)아세테이트 0.20g(0.55mmol)을 DMF 20ml에 용해시키고 0℃에서 교반하면서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 0.12g(0.60mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 0.07g(0.55mmol)로 처리한다. 벤질 3-아미노-3-페닐프로피오네이트 0.14g(0.55mmol)을 DMF 5ml에 용해시키고 가한다. 24시간후, 고체를 여과하여 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨후, 유기층을 진공하에서 농축시키고 잔사(0.39g)를 추가로 정제하지 않고 반응시킨다.
b) 3-((3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸아미노)-3-페닐프로피온산
벤질 3-((3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸아미노)-3-페닐프로피오네이트 0.38g(0.66mmol)을 DMF 30ml에 용해시키고 Pd/C(10%) 0.07g으로 처리한다. 수소를 24시간 동안 통과시키고, 고체를 여과하여, 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 트리플루오로아세트산(99%) 1.53ml 및 물 0.15ml로 처리한다. 실온에서 48시간 동안 교반시킨 후, 혼합물은 진공하에서 농축시키고 잔사를 세파덱스(LH-20)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 28g(11%)
MS (FAB): 384.8 [M+1]+
융점 : >134℃(분해)
실시예 8
(3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸-벤질아미드
a) (3-(4-3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-3급-부틸)벤질아미드
나트륨 (3-4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세테이트 0.50g(1.39mmol)을 DMF 25ml에 용해시키고 0℃에서 교반하면서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 0.32g(1.53mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 0.19g(1.39mmol)로 처리한다. 그런 다음, L-아스파르틸(O-3급-부틸)벤질아미드하이드로클로라이드 0.54g(1.39mmol)을 DMF 5ml에 용해시키고 가한다. 16시간후, 고체를 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고 용액을 탄산 수소나트륨 포화 용액 및 물로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨후, 유기 층을 진공하에서 농축시킨다.
수율: 890mg(100%, N,N'-디사이클로헥실우레아 함유)
b) (3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸-벤질아미드
(3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-3급-부틸)벤질아미드 0.89g(1.39mmol)을 트리플루오로아세트산(99%) 2.14ml 및 물 0.32ml로 처리하고 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한다. 그런 다음, 이것을 진공하에서 농축하여 잔사를 세파덱스(LH-20)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 440mg(72%)
MS (FAB) : 441.6[M+1]+
융점: 209℃ 내지 211℃(분해)
실시예 9
a) 3-(3-(3-(3-아미노프로필)우레이도)벤조일아미노)프로피온산
a) 에틸 3-(3-(3-3급-부틸옥시카보닐아미노프로필)우레이도)벤조에이트
에틸 3-이소시아네이토벤조에이트(78%) 2.00g(8.12mmol)을 DMF 10ml에 용해시킨다. DMF 20ml에 1-아미노-3-3급-부틸옥시카보닐아미노프로판 1.42g(8.12mmol) 용액을 2 내지 8℃에서 천천히 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 처리하고 혼합물을 물로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨 후, 고체를 여과하고 용매를 진공에서 제거한다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피한다.
수율: 2.55g(86%)
b) 3-(3-(3-3급-부틸옥시카보닐아미노프로필)우레이도)벤조산
에틸 3-(3-(3-3급-부틸옥시카보닐아미노프로필)우레이도)벤조에이트 2.50g(6.84mmol)을 에탄올 80ml에 용해시키고 2N NaOH 3.42ml로 처리한다. 실온에서 7일 동안 방치시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축한다. 잔사를 물로 처리하고 혼합물을 시트르산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조(MgSO4)시킨후, 고체를 여과하고 용매를 진공에서 제거한다.
c) 에틸 3-(3-(3-(3-3급-부틸옥시카보닐아미노프로필)우레이도)-벤조일아미노)프로피오네이트
3-(3-(3-3급-부틸카보닐아미노프로필)우레이도)벤조산 0.45g(1.33mmol)을 DMF 20ml에 용해시키고 0℃에서 교반하면서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 0.30g(1.47mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 0.18g(1.33mmol)로 처리한다. 그런 다음, β-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로이드 0.21g(1.33mmol) 및 N-에틸모르폴린 0.51g을 DMF 5ml에 용해시키고 가한다. 20시간후, 고체를 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨후, 유기층을 진공하에서 농축시킨다.
수율: 0.65g(100%, N,N'-디사이클로헥실우레아 함유)
d) 3-(3-(3-(3-3급-부틸옥시카보닐아미노프로필)우레이도)벤조일아미노)프로피온산
에틸 3-(3-(3-(3-3급-부틸옥시카보닐아미노프로필)우레이도)벤조일아미노)프로피오네이트 0.61g(1.33mmol)을 에탄올 50ml에 용해시키고 2N NaOH 0.73ml로 처리한다. 실온에서 25시간 동안 방치한 다음, 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 물 20ml 및 에틸 아세테이트 20ml로 처리하고 시트르산으로 산성화시킨다. 층을 분리하고 수층을 추가로 매회 에틸 아세테이트 20ml로 2회 추출한다. 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔사(0.62g)를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
e) 3-(3-(3-(3-아미노프로필)우레이도)벤조일아미노)프로피온산
3-(3-(3-(3-3급-부틸옥시카보닐아미노프로필)우레이도)벤조일아미노)프로피온산 0.62g(1.33mmol)을 트리플루오로아세트산 2ml 및 물 0.30ml로 처리하고 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한다. 그런 다음, 용매를 진공하에서 제거하여 잔사를 세파덱스(부탄올/물/빙초산)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 380mg (93%)
MS (FAB): 309.8 [M+1]+
융점 : 오일
실시예 10
3-(3-(3-아미노프로필)우레이도)벤조일-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
a)3-(3-(3-3급-부틸옥시카보닐아미노프로필)우레이도)벤조일-L-아스파르틸(O-3급-부틸)-L-페닐글라이신 3급-부틸에스테르
3-(3-(3-3급-부틸옥시카보닐아미노프로필)우레이도)벤조산 0.90(2.67mmol)을 DMF 15ml에 용해시키고 0℃에서 교반하면서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 0.61g(2.93mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 0.36g(2.67mmol)로 처리한다. 그런 다음, L-아스파르틸(O-3급-부틸)-L-페닐글라이신 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.11g(2.67mmol) 및 N-에틸모르폴린 0.34ml를 DMF 5ml에 용해시키고 가한다. 17시간후, 고체를 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 물로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨후, 유기층을 진공하에서 농축시킨다.
수율: 1.82g(98%)
b) 3-(3-(3-아미노프로필)우레이도)벤조일-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
3-(3-(3-3급-부틸옥시카보닐아미노프로필)우레이도)벤조일-L-아스파르틸(O-3급-부틸)-L-페닐글라이신 3급-부틸 에스테르 1.82g(2.61mmol)을 트리플루오로아세트산(99%) 4ml 및 물 0.4ml로 처리하고 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 그런 다음, 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 세파덱스(부탄올/물/빙초산)상에서 크로마토그래피한다.
수율: 1.04g(82%)
MS (FAB): 487.2 [M+1]+
융점 : >58℃
실시예 11
3-(4-(아미노이미노메틸)벤질)-3-벤질옥시우레이도)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
a) 4-(벤질옥시이미노메틸)벤조니트릴
4-시아노벤즈알데하이드 3.07g(23.4mmol)을 에탄올 150ml에 용해시키고, o-벤질하이드록시아민 하이드로클로라이드 3.74g(23.4mmol) 및 2N NaOH 11.7ml으로 처리하고 혼합물을 4시간 동안 가열하여 환류시킨다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 물로 처리하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조(MgSO4)시킨후, 유기 추출물을 농축시키고 잔사를 에탄올로부터 재결정화시킨다.
수율: 3.48(63%)
융점: 95℃
b) 4-(벤질아미노메틸)벤조니트릴
에탄올 120ml중 4-(벤질옥스이미노메틸)벤조니트릴 3.44g(15mmol)을 -15℃까지 냉각시킨다. 그런 다음, 보란-피리딘 착물 4.46g(48mmol, 4.85ml)를 10분 동안적가한 다음 20분 동안 에탄올성 HCl 용액 26ml를 적가한다. 실온에서 24시간 교반한 후, 생성된 고체를 여과제거하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 물 및 탄산수소나트륨 용액으로 세척한다. 유기층을 건조하여 진공하에서 농축한다.
수율 : 2.73g(76%)
c) 에틸(3-(4-시아노벤질)-3-벤질옥시우레이도)아세테이트
4-(벤질옥시아미노메틸)벤조니트릴 2.73g(11mmol)을 DMF 75ml에 용해시키고 0℃에서 DMF 75ml중 에틸 이소시아네이토 아세테이트 1.48g 용액에 적가한다. 혼합물을 50℃에서 3일 동안 가열한 다음 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고 용액을 물로 세척한다. 유기층을 건조(MgSO4)시켜 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 약간의 에틸 아세테이트에 용해시키고 에테르/석유 에테르로 침전한다. 침전된 생성물을 추가의 정제없이 반응시킨다.
수율 : 2.99g
융점 : 82 내지 84℃
d) 에틸 (3-(4-(에톡시이미노메틸)벤질)-3-벤질옥시우레이도)-아세테이트
에틸 (3-(4-시아노벤질)-3-벤질옥시우레이도)아세테이트 2.99g(8.14mmol)을 에탄올 250ml에 용해시키고 -30℃까지 냉각한다. 무수 HCl 기체를 용액에 도입한다. 24시간후, 과량의 HCl 기체를 질소로 빼내고 용매를 진공하에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/에테르로부터 결정화시킨다.
수율 : 2.83g(84%)
융점 : 120 내지 122℃
e) 에틸 (3-(4-아미노이미노메틸)벤질)-3-벤질옥시우레이도)아세테이트
에틸 3-(4-(에톡시이미노메틸)-벤질)-3-벤질옥시우레이도)아세테이트 2.83g(6.84mmol)을 에탄올 100ml에 용해시키고 에탄올성 암모니아 용액 6.74ml(6.84mmol)로 처리한다. 실온에서 24시간 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/에테르로부터 재결정화시킨다.
수율 : 2.34g(89%)
융점 : 205 내지 208℃
f) 에틸(3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)벤질)-3-벤질옥시우레이도)아세테이트
에탄올 200ml중 (3-(4-아미노이미노메틸)벤질)-3-벤질옥시우레이도)아세테이트 2.30g(5.98mmol)을 디-3급-부틸중탄산염 2.61g(11.96mmol) 및 탄산수소나트륨 1.50g(17.94mmol)로 처리한다. 50℃에서 2일 동안 방치시킨 후, 고체를 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다.
수율 : 2.79g(96%)
융점 : 86 내지 90℃
g) 나트륨 (3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)벤질)-3-벤질옥시우레이도)아세테이트
에탄올 50ml중 에틸 (3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)벤질)-3-벤질옥시우레이도)아세테이트 2.78g(5.74mmol)을 NaOH 0.23g(5.74mmol) 및 물 1.2ml로 처리하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 동결-건조시킨다.
수율 : 2.6g(94%)
융점 : 129 내지 137℃
h) (3-(4-3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)-3-벤질옥시우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-3급-부틸)-L-페닐글라이신-3급-부틸에스테르나트륨 (3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)벤질)-3-벤질옥시우레이도)아세테이트 0.5g(1.04mmol)을 DMF 20ml에 용해시키고 0℃에서 교반하면서 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 0.24g(1.15mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 0.14g(1.04mmol)로 처리한다. 그런 다음, L-아스파르틸(O-3급-부틸)-L-페닐글라이신 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 0.43g(1.04mmol)을 가한다. 19시간후, 고체를 여과하고 여액을 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고 용액을 탄산수소나트륨 포화 용액과 물로 세척한다. 건조(MgSO4)시킨후, 유기층을 진공하에서 농축시키고 생성물을 추가로 정제하지 않고 반응시킨다.
수율 : 0.93g(디사이클로헥실우레아 함유)
i) (3-(4-(아미노이미노메틸)벤질)-3-벤질옥시우레이도)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
(3-(4-(3급-부틸옥시카보닐아미노이미노메틸)벤질)-3-벤질옥시우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-3급-부틸)-L-페닐글라이신-3급-부틸-에스테르 0.93g(1.04mmol)을 트리플루오로아세트산(99%) 1ml 및 물 0.1ml로 처리하고 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한다. 그런 다음 용매를 진공하에서 농축하여 잔사를 세파덱스(부탄올/물/빙초산)상에서 크로마토그래피한다.
수율 : 0.184g(29%)
MS : 605[M+1]+
융점 : 203 내지 210℃
하기를 유사하게 수득할 수 있다:
실시예 12 :
(3-(4-아미노이미노메틸)벤질)우레이도)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
실시예 13 :
(3-(4-아미노이미노메틸)페닐)티오우레이도)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
실시예 14 :
(3-(4-아미노이미노메틸)벤질)-3-하이드록시우레이도)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐알라닌
실시예 15 :
3-(3-(2-구아니디노에틸)우레이도)벤조일-L-아스파르틸-L-발린
실시예 16 :
1-(4-(아미노이미노메틸)페닐카바모일)피롤리딘-2-일-카보닐-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
실시예 17 :
4-(3-(2-아미노-2-이미노에틸)우레이도)벤조일-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
실시예 18 :
(3-(4-구아니디노페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
실시예 19 :
2-(3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)우레이도)프로피오닐-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
실시예 20 :
3-(3-(4-아미노이미노메틸)페닐)우레이도)프로피오닐-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
실시예 21 :
((3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸아미노페닐메틸설포닐)우레아
실시예 22 :
(3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-3-메틸우레이도)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
실시예 23 :
(3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)-1,3-디메틸우레이도)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
실시예 24 :
(3-(4-(구아니디노페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
실시예 25 :
3-(3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸아미노)-3-(옥사졸-2-일)프로피온산
실시예 26 :
3-(3-(4-(아미노이미노메틸)페닐)우레이도)아세틸아미노)펜트-4-이노산
실시예 27 :
(3-(4-아미노이미노메틸)페닐)-3-벤질우레이도)아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글라이신
실시예 28 :
(3-(4-(((1-아세톡시에톡시)카보닐)아미노이미노메틸)-페닐)우레이도)아세틸-L-아스파르틸(O-메틸)-L-페닐글라이신 메틸 에스테르
실시예 A
5ml당 활성 화합물 3mg을 함유하는 유액을 다음 처방에 따라 제조할 수 있다:
실시예 B
정제를 다음 제형에 따라 제조할 수 있다:
실시예 C
다음 조성이 캅셀당 활성 화합물 5mg을 함유하는 연질 젤라틴 캅셀제의 제조에 적합하다:
실시예 D
다음 제형이 당의정의 제조에 적합하다.
실시예 E
본 발명에 따른 활성 화합물을 함유하며 기타 치료학적 활성 물질을 함유하는 당의정 :
실시예 F
본 발명에 따른 활성 화합물을 함유하며 기타 치료학적 활성 물질을 함유하는 당의정 :
실시예 G
본 발명에 따른 활성 화합물과 기타 치료학적 활성 물질을 함유하는 캅셀제:
실시예 H
ml당 활성 화합물 1mg을 함유하는 주사액이 다음 처방에 따라 제조될 수 있다:

Claims (6)

  1. 일반식(I)의 우레아 유도체 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서,
    r은 0 또는 1이며;
    Z는 산소 또는 황이고;
    W는 -COW1이며;
    W1은 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, 벤질옥시, 아미노, 또는 모노- 또는 디-((C1-C8)-알킬)아미노이고;
    p는 0이고;
    n은 0 또는 1이며;
    B는 -NRb-(CH2)m-CO-이고;
    m은 1 또는 2이며;
    Ra및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 하이드록실, (C1-C6)-알킬, 페닐, 페닐-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 페닐옥시 또는 페닐-(C1-C6)-알콕시이고;
    R은 수소 또는 (C1-C6)-알킬이며;
    R1은 -NH-X 또는 -C(=NX)-NH2이고;
    X는 수소, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 페닐-(C1-C6)-알콕시카보닐, 하이드록실 또는 일반식(II)의 R'-NH-C=N-R" 라디칼이며;
    R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 페닐-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 하이드록실이고,
    R2는 수소 또는 페닐이며;
    R3은 수소 또는 -CO-NH-R4이고;
    -NH-R4는 α-아미노산, 이의 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드 또는 이의 (C1-C8)알킬 또는 벤질 에스테르이거나, R4는 아미노산 측쇄에 의해 및 라디칼 -SO2-NHR9에 의해 치환된 메틸이며;
    R9는 수소, 아미노카보닐, (C1-C18)-알킬아미노카보닐, (C3-C8)-사이클로알킬아미노카보닐, (C1-C18)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    r이 1이며;
    W가 -COW1이고;
    W1이 하이드록실 또는 (C1-C4)-알콕시이며;
    R이 수소이고;
    X가 수소, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C18)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐, 페닐-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 일반식 R'-NH-C=N-R"-의 라디칼이며;
    R' 및 R"가 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐옥시-(C1-C6)-알콕시카보닐 또는 페닐-(C1-C6)-알콕시카보닐이고;
    R2가 수소이며;
    R3이 -CO-NH-R4이고;
    -NH-R4가 α-아미노산 라디칼, 이의 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드, 또는 이의 (C1-C8)-알킬 또는 벤질 에스테르이거나, R4가 아미노산 측쇄에 의해 및 라디칼, -SO2NHR9에 의해 치환되는 메틸임을 특징으로 하는 일반식(I)의 우레아 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3가 -CO-NH-R4이고, -NH-R4가 α-아미노산인 발린, 라이신, 페닐알라닌, 페닐글라이신 또는 4-클로로페닐글라이신, 이들의 ω-아미노-(C2-C8)-알킬아미드, 또는 이들의 (C1-C8)-알킬 또는 벤질 에스테르의 라디칼임을 특징으로 하는 우레아 유도체.
  4. 제3항에 있어서, α-아미노산의 (C1-C8)-알킬 에스테르가 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 또는 3급-부틸 에스테르임을 특징으로 하는 우레아 유도체.
  5. 일반식(III)의 화합물을 일반식(IV)의 화합물과 단편 축합시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    상기식에서,
    A, B, W, Z, R, R1, R2, R3및 r은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 단독으로 또는 하나 이상의 기타 약리학적 활성 화합물과 함께, 활성 화합물로서의 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 하나 이상 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 하나 이상 및 약제학적으로 허용되는 부형제 및 부가제를 함유하는, 혈소판 응집, 암세포 전이 또는 골 표면에의 파골세포 결합 억제용 약제학적 제제.
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