KR100242621B1 - 히단토인유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
상기식에서,
Y는-(CH2)m-CO-또는이고,
여기서, m은 1 내지 4이며,
R1은 -(CH2)n-NH-X, -CH2-C6H4-NH-X, -CH2-C6H4-C(=NH)-NH2, -CH2-C8H4-CH2-NH-X 또는 -C6H4NH-X이거나, R1 는 또한이고, 여기서 n은 3내지 5이며, X1은 -CH2NHX, -NHX 또는 -C(=NH)-NH2이고,
X는 수소 또는 C1-C6-알킬, 또는 일반식(II)(여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다)의 라디칼이고;
R2는 수소 또는 C1-C6-알킬이며;
R3는 수소 또는 페닐라디칼이고;
R4는 수소, COOR5, CO-N(CH3)-R5또는 CO-NH-R5이며, 여기서, R5는 수소, NHCO-NH2또는 C1-C18알킬이며, R5는 하이드록실, 카복실, 카복스아미도, 아미노, 머캅토, C1-C18-알콕시, C1-C18-알콕시카보닐, C6-C14-아릴-C1-C3-알콕시카보닐, C3-C8-사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R6을 포함하는 일련의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일- 또는 다치환되며;R6은C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C8-알킬, 또는 모노-또는 비사이클릭 5- 내지 12-원 헤테로사이클릭 환(여기서, 이것은 방향족이고, 부분적으로 수소화되거나 완전하게 수소화될 수 있고 헤테로 원소로서 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 질소, 산소 또는 황원자를 함유할 수 있다)이고, 상기 아릴 및 헤테로사이클릭 라디칼은 서로 독립적으로 C1-C18-알킬, C1-C18-알콕시, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸을 포함하는 일련의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일- 또는 다치환될 수 있거나; R6은 라디칼 R7이고, R7은 -NR8R9, -OR8, -SR8또는 아미노산 측쇄; 또는 천연적 비천연적 이미노산 라디칼, 아미노산 라디칼 또는 임의로 N-C1-C8-알킬화되거나 C6-C14-아릴-C1-C8-알킬화된 아자아미노산 라디칼 또는 디펩타이드 라디칼(여기서, 펩타이드 결합은 NH-CH2로 환원될 수 있다) 및 이의 에스테르 및 아미드이고 유리 작용성 그룹은 수소 또는 하이드록시 메틸에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 펩타이드 화학에서 통상적인 보호 그룹에 의해 보호되거나; 라디칼 -COR7'(여기서, R7'는 R7에 대해 정의된 바와 같다)이며 R8은 수소, 임의로 아미노-치환된 C1-C14아릴-C1-C8-알킬, C1-C18-알킬카보닐, C1-C18-알콕시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C6-C12-아릴-C1-C8-알킬카보닐, C6-C18-아릴-C1-C18-알콕시카보닐, 또는 천연적 또는 비천연적 아미노산 라디칼, 이미노산 라디칼 또는 임의로 N-C1-C8-알킬화되거나 C6-C14-아릴-C1-C8-알킬화된 아자아미노산 라디칼 또는 디펩타이드 라디칼(여기서, 펩타이드 결합은 NH-CH2로 환원될 수 있다)이고; R9는 수소, C1-C18-알킬, C6-C12아릴 또는 C6-C12-아릴-C1-C8-알킬이고;
단) R1이 -(CH2)3-4-NH-X(여기서, X는 C1-C6-알킬 또는 일반식(II)의 라디칼이다)이며,
R2및 R3이 수소이고,
R4가 -CO-NH-R5이며
Y가 -CH2-CO인 일반식(I)의 화합물은 제외된다.

Description

히단토인 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형물
히단토인 유도체는 아직 공개되지 않은 DE-P 제4009506.1호(HOE 90/F 096)에 기술되어 있다. 또다른 개발에서, 우리는 또한 혈소판 응집을 억제하는 일반식(I)의 히단토인을 발견하게 되었다.
그러므로 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
Y는-(CH2)m-CO-또는이고,
m은 1 내지 4이며,
R1은 -(CH2)n-NH-X, -CH2-C6H4-NH-X, -CH2-C6H4-C(=NH)-NH2, -CH2-C6H4-CH2-NH-X 또는 -C6H4NH-X이거나, R1은 또한또는이고,
n은 3 내지 5의 정수이며,
X1은 -CH2NHX, -NHX 또는 -C(=NH)-NH2이고,
X는 수소 또는 C1-C6-알킬이거나 일반식(II)의 라디칼(여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이다)이고;
R2는 수소 또는 C1-C6-알킬이며;
R3는 수소 또는 페닐 라디칼이고;
R4는 수소, COOR5, CO-N(CH3)-R5또는 CO-NH-R5이며,
R5는 수소이거나 하이드록실, 카복실, 카복스아미도, 아미노, 머캅토, C1-C18-알콕시, C1-C18-알콕시카보닐, C6-C14-아릴-C1-C3-알콕시카보닐, C3-C8-사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R6을 포함하는 일련의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일 또는 다치환된 C1-C18알킬 또는 NHCO-NH2이고,
R6은C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C8-알킬, 또는 모노-또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로사이클릭 환은 방향족이고 부분 수소화되거나 완전 수소화될 수 있으며 헤테로 원소로서 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 질소, 산소 또는 황원자를 함유할 수 있고; 아릴과 헤테로사이클릭 라디칼은 서로 독립적으로 C1-C18-알킬, C1-C18-알콕시, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸을 포함하는 일련의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된다)이거나, R6은 R7라디칼 이고,
R7은 -NR8R9, -OR8, -SR8또는 아미노산 측쇄이거나 천연 또는 합성 아미노산 라디칼, 이미노산 라디칼 또는 임의로 N-C1-C8-알킬화되거나 C6-C14-아릴-C1-C8-알킬화된 아자아미노산 라디칼 또는 디펩타이드 라디칼(여기서, 펩타이드 결합은 NH-CH2로 환원될 수 있다) 및 이의 에스테르 및 아미드이거나(여기서, 유리 작용성 그룹은 수소 또는 하이드록시메틸에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 펩타이드 화학 분야에서 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다), 라디칼 -COR7'(여기서, R7'는 R7에 대해 정의된 바와 같다)이며,
R8은 수소, 임의로 아미노-치환된 C1-C14-아릴-C1-C8-알킬, C1-C18-알킬카보닐, C1-C18-알콕시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C6-C12-아릴-C1-C8-알킬카보닐, C6-C18-아릴-C1-C18-알콕시카보닐, 또는 천연 또는 합성 아미노산 라디칼, 이미노산 라디칼 임의로 N-C1-C8-알킬화되거나 C6-C14-아릴-C1-C8-알킬화된 아자아미노산 라디칼 또는 디펩타이드 라디칼(여기서, 펩타이드 결합은 NH-CH2로 환원될 수 있다)이고,
R9는 수소, C1-C18-알킬, C6-C12아릴 또는 C6-C12-아릴-C1-C8-알킬이며, 단
R1이 -(CH2)3-4-NH-X(여기서, X는 C1-C6-알킬 또는 일반식(II)의 라디칼이다)이고 R2및 R3이 수소이며 R4가 -CO-NH-R5이고 Y가 -CH2-CO인 일반식(I)의 화합물은 제외된다.
알킬은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이로부터 유도된 라디칼, 예를 들면, 알콕시. 알카노일 및 아르알킬 또한 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
사이클로알킬은 또한 알킬-치환된 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 4-메틸사이클로헥실 또는 2, 3-디메틸사이클로펜틸이다.
C6-C14-아릴의 예를 들면 페닐, 나프틸, 비페닐릴 또는 플루오레닐이고, 페닐 및 나프틸이 바람직하다. 이는, 이로부터 유도된 라디칼(예: 아릴옥시, 아로일, 아르알킬 및 아르알콕시)에도 동일하게 적용된다. 아르알킬의 예를 들면 C1-C8알킬에 결합된 치환되거나 치환되지 않은 C6-C14-아릴 라디칼(예: 벤질, 1- 및 2-나프틸메틸, 할로벤질 및 알콕시벤질)이지만, 아르알킬이 상술된 라디칼에 제한되지는 않는다.
상기에서 정의된 헤테로사이클릭 라디칼은, 예를 들면, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴. 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인다졸릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐 또는 이들 라디칼의 벤조-융합된 유도체 또는 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체이다.
이들 헤테로사이클릭 라디칼은 옥사이드, C1-C7-알킬(예: 메틸 또는 에틸), 페닐 또는 페닐-C1-C4-알킬(예: 벤질)에 의해 1개의 질소 원자상에서 치환될 수 있고/있거나 C1-C4알킬(예: 벤질), 할로겐, 하이드록실, C1-C4알콕시(예: 메톡시), 페닐-C1-C4-알콕시(예: 벤질옥시) 또는 옥소에 의해 1개 이상의 탄소 원자상에서 치환될 수 있고, 부분적으로 또는 완전하게 포화될 수 있다.
이러한 라디칼은, 예를 들면, 2- 또는 3-피롤릴, 페닐-피롤릴(예: 4- 또는 5-페닐-2-피롤릴), 2-푸릴, 2-티에닐, 4-이미다졸릴, 메틸-이미다졸릴(예: 1-메틸-2-, -4- 또는 -5-이미다졸릴), 1, 3-티아졸-2-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-,3- 또는 4-피리딜-N-옥사이드, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 5-인돌릴, 치환된 2-인돌릴(예: 1-메틸-, 5-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4, 5-디메틸-2-인돌릴, 1-벤질-2- 또는 -3-인돌릴, 4, 5, 6, 7-테트라하이드로-2-인돌릴), 사이클로헵타[b]-5-피롤릴, 2, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 1-옥소-1, 2-디하이드로-3-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에닐, 2-벤조옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴이다. 부분 수소화되거나 완전수소화된 헤테로사이클릭환은 예를 들면, 디하이드로피리디닐, 피롤리디닐(예: 2-, 3- 또는 4-N-메틸피롤리디닐), 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 테트라하이드로티에닐, 벤조디옥솔라닐이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 특히 불소 또는 염소이다.
천연 및 합성 아미노산은, 이들이 키랄인 경우, D- 또는 L-형태로 존재할 수 있다. α-아미노산이 바람직하다.
언급될 수 있는 예를 들면 다음과 같다[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, (Methods of organic chemistry), Volume XV/1 and 2, Stuttgart, 1974)]:
Aad, Abu, xAbu, ABz, 2ABz,εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib,βAib, Ala βAla,Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fe1, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys,Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro,Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser. Thi, βThi, Tllr, Thy, Thx. Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2, 2-디페닐아미노아세트산, 2-(p-톨릴)-2-페닐아미노아세트산 및2-(p-클로로페닐)아미노아세트산.
아미노산 측쇄는 천연 또는 합성 아미노산의 측쇄를 의미한다.
아자아미노산은 중심 단위 -CHR- 또는 -CH2-가 -NR- 또는 -NH-로 대체된 천연 또는 합성 아미노산을 의미한다.
이미노산의 가능한 라디칼은 특히 하기 그룹과 같은 헤테로사이클릭 화합물의 라디칼이다:
피롤리딘-2-카복실산; 피페리딘-2-카복실산; 테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산: 데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산; 옥타하이드로인돌-2-카복실산: 데카하이드로퀴놀린-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[b]-피롤-2-카복실산; 2-아자-비사이클로[2. 2. 2]-옥탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[2. 2. 1]헵탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[3. 1. 0]헥산-3-카복실산; 2-아자스피로[4. 4]노난-3-카복실산; 2-아자스피로[4. 5]데칸-3-카복실산; 스피로(비사이클로[2. 2. 1]-헵탄)-2, 3-피롤리딘-5-카복실산: 스피로(비사이클로[2. 2. 2]-옥탄)-2, 3-피롤리딘-5-카복실산; 2-아자트리사이클로[4. 3. 0. 16.9]데칸-3-카복실산; 데카하이드로사이클로-헵타[b]피롤-2-카복실산; 데카하이드로사이클로옥타[c]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤; 옥토하이드로이소인돌-1-카복실산; 2, 3, 3a, 4, 6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2, 3, 3a, 4, 5, 7a-헥사하이드로인돌-2-카복실산; 테트라하이드로티아졸-4-카복실산; 이소옥사졸리딘-3-카복실산; 피라졸리딘-3-카복실산; 및 하이드록시프롤린-2-카복실산, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다:
상기 기술한 헤테로사이클릭 화합물들은 이미 공지되어 있으며, 예를 들면 US-A 4,344,949: US-A 4,374,847, US-A 4,350,704; EP-A 29,488; EP-A 31,741; EP-A 46,953; EP-A 49.605: EP-A 49.658; EP-A 50,800; EP-A 51,020; EP-A 52,870; EP-A 79,022: EP-A 84.164; EP-A 89,637; EP-A 90,341; EP-A 90,362; EP-A 105,102: EP-A 109,020: EP-A 111,873; EP-A 271,865 및 EP-A 344,682로부터 공지되어 있다.
디펩타이드는 구조 단위로서 천연 또는 합성 아미노산, 이미노산 및 아자아미노산을 함유할 수 있다. 천연 또는 합성 아미노산, 이미노산 및 아자아미노산및 디펩타이드는 또한 에스테르 또는 아미드의 형태로 존재할 수 있고, 예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸아미드, 세미카비지드 또는 ω-아미노-C4-C8-알킬아미드이다.
아미노산, 이미노산 및 디펩타이드의 작용 그룹은 보호된 형태일 수 있다. 적합한 보호그룹, 예를 들면, 우레탄 보호 그룹, 카복실 보호 그룹 및 측쇄 보호 그룹이 문헌[참조: Hubbuch, Kontakte (Contact catalysts) (Merck) 1979, No. 3, pages 14 to 23, and by Biillesbach, Kontakte (Contact catalysts) (Merck) 1980, No. 1. pages 23 to 35]에 기술되어 있다. 특별히 언급될 수 있는 그룹은 Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc. Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc. Moc, Z(N02) , Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, 3급-부틸, 0Bzl. 0Nbz1, OMbz1, Bz1, Mob, Pic 및 Trt이 있다.
일반식(I)의 화합물의 염은 특히, 약제학적으로 유용하거나 무독성인 염을 의미한다.
이러한 염들은, 예를 들면, 산 그룹(예: 카복실)을 함유하는 일반식(I)의 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예:Na, K, Mg 및 Ca) 및 생리학적으로 허용되는 유기 아민(예: 트리에틸아민 및 트리스-(2-하이드록시에틸)-아민)과 함께 형성된다.
아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹과 같은 염기성 그룹을 함유하는 일반식 (I)의 화합물은 무기산(예: 염산, 황산 또는 인산) 및 유기 카복실산 또는 설폰산(예:아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산)과 함께 염을 형성한다.
R1이 CH2-C6H4-C(NH)-NH2또는 -CH2-C6H4-CH2-NH2이고,
R2가 H 또는 CH3이며,
Y가 -CH2-CO-이고,
R4가 -CO-NH-R5(여기서, NH-R5가 α-아미노산 라디칼, 바람직하게는 발린 또 페닐글리신 라디칼이다)인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 화합물과 하기 일반식(IV)(여기서, R1, R2, R3, R4, X1및 m은 상기 정의된 바와 같다)의 화합물과 단편 축합시킴으로써 제조된다.
R1및 R4에서 아미노 그룹은 축합하는 동안 가역적 보호 그룹에 의해 보호되어야만 한다. 일반식(IV)의 화합물에서 카복실 그룹은 또한 축합하는 동안 벤질 또는 3급-부틸 에스테르의 형태로 있어야만 한다. 생성될 아미노 그룹이 여전히 니트로 또는 시아노 그룹의 형태로 존재하고 단지 커플링된 후 수소화에 의해 생성될 경우에는 아미노 그룹의 보호는 필요하지 않다. 커플링된 후, 존재하는 보호그룹은 적합한 방법으로 제거한다. NO2그룹(구아니디노 보호), 벤질옥시카보닐 그룹 및 벤질 에스테르는 수소화에 의해 제거된다. 3급-부틸 형태의 보호 그룹은 산조건하에 분해된다. 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 라디칼은 2급 아민에 의해 제거된다. 펩타이드 화학의 축합 방법은, 예를 들면 일반식(IIIa)/(IIIb)/(IIIc)의 화합물의 일반식(IV)의 화합물의 커플링에 사용한다.
일반식(Va)의 히단토인은 통상적으로 일반식(V)의 알콕시카보닐 또는 아르알콕시카보닐 펩타이드를 염기로 처리함으로써 형성된다[참조: J. S. Fruton M. Bergmann, J. Biol. Chem. 145(1942) 253-265; C. A. Dekker, S. P. Taylor, jr. and J. S. Fruton, J. Biol. Chem. 180 (1949) 155-173; M. E. Cox, H. G. Garg, J. Hollowood, J. M. Hugo, P. M. Scopes and G. T. Young, J. Chem. Soc.(1965) 6806-6813; W. Voelter and A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. (1983) 1641-1655; and B. Schwenzer, E. Weber and G. Losse, J. Prakt, Chem. 327 (1985) 479-486]:
R10-O-CO-NH-CHR11-CO-NH-CH2-CO-R12(V)
상기식에서.
R10은 벤질 또는 3급-부틸이고,
R11은 목적하는 아미노산 측쇄이며,
R12는 아미드. 아미노산 라디칼 또는 펩타이드 라디칼이다. 그러나, 이러한 처리에서, N-말단 아미노산은 라세미화되고 히단토인은 하기 우레아 유도체로 가수 분해된다:
HOOC-CH(R11)-NH-CO-NH-CH2-CO-R12
[참조: W. Voelter and A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. (1983) 1641-1655].
반대로, 온화한 방법은 중성 조건하에서 일반식(V)의 화합물로부터 환류하에 테트라하이드로푸란에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 일반식 (V)의 화합물로부터 히단토인을 수득하기 위해 폐환시킨다[참조 :J. Pless, J. Org. Chem. 39 (1974) 2644-2646].
온화한 폐환은 N-말단 아미노산과 하기 글리신 사이의 펩타이드 결합과 아세토니트릴중에 비스트리메틸실릴트리플루 오로아세트아미드의 트리메틸실릴화 반응(환류하에서 4시간 동안 수행)일 수 있다[참조: J. S. Davies, R. K. Merritt and R. C. Treadgold. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1982) 2939-2947].
이전 특허원 DE-P 제 4009506.1호(HOE 90 F 096)에서, 일반식(Vb)의 펩타이드는 비교적 장시간 후 실온에서, 또는 테트라하이드로푸란으로 환류하에 단시간 비등시킴으로써 히단토인 유도체를 수득하기 위해 폐환시킨다.
상기식에서,
Z는 벤질옥시카보닐이고,
X는 포름아미디노이며,
W는 OtBu,OBzl, 또는 Asp(OtBu)-NH-R5이며 가능한 카복실 그룹은 에스테르, 바람직하게는 OtBu 또는 OBzl의 형태로 존재한다.
아미노산, N-알킬아미노산 또는, 바람직하게는, 일반식 (VI)의 에스테르(예: 메틸, 에틸, 벤질 또는 3급-부틸 에스테르)와 이소시아네이토알칸카복실산 에스테르를 축합시켜 일반식(VII)의 우레아 유도체를 수득하고, 이것을 폐환시켜 염산중에서 가열시키고, 에스테르 작용기를 가수분해시킴으로써 일반식(IIIa)의 히단토인유도체를 수득한다[참조: DE-P 제 4009506.1호]. 우레아를 합성하는 동안, 구아니디노 그룹을 보호 그룹 (예:NO2또는 Mtr)에 의해 보호시킬 수 있다. 측쇄에 존재할 수 있는 아미노 그룹은 우레아를 합성하는 동안 보호된 형태(예: Boc 또는 Z 유도체로서)로 존재하거나, 여전히 NO2또는 시아노 작용기의 형태로 존재해야만 하며, 이들은 나중에 아미노 그룹으로 환원시키거나, 시아노 그룹의 경우, 예를 들면, 하기와 같이 포름아미디노 그룹으로 전환시킨다.
일반식(IIIb)의 화합물은 이소시아네이토알칸카복실산 에스테르 대신에, 아미노-벤조산 에스테르의 이소시아네이트가 사용될 경우 유사하게 수득된다.
일반식(IIIa)의 히단토인으로 도달되는 또 다른 가능성은 일반식(VIII)의 히단토인을 이미드 질소상에서 할로알칸카복실산 또는 이의 에스테르(예: 알킬 또는아르알킬 에스테르)로 알킬화 시켜서 CH2작용기 상에서 적합한 알데하이드로 축합시키는 것을 포함한다[참조: Granacher and Lancolt, HeIv. Chim. Acta 10 (1927)808]. 축합 생성물의 수소화 반응은 본 발명에 따른 일반식(IIIa)의 출발 물질을 유도한다. 수소화반응이 단지 일반식 (IV)의 화합물과 축합시킨 후 수행될 경우, 아미노 그룹의 보호는 불필요하다.
R2가 알킬인 일반식(IIIa)의 히단토인은 하기와 같은 방법으로 제조되며: 치환되지 않은 히단토인 모체는 우선 이미노 질소상에서 할로알칸카복실산 또는 이의 에스테르로 알킬화된다. R1을 도입하기 위해, 이렇게 수득된 히단토인을 적합한 알데하이드와 축합시킨다. 그런 다음, 2급 질소를, 경우에 따라, 알킬 할라이드에 의해 알킬화시키고[참조: D. A. Hahn and J. Evans, J. Amer, Chem. Soc. 50 (1928) 806-818]. 이중결합 및 존재할 수 있는 니트로 그룹 또는 시아노 그룹을 경우에 따라 일반식(IV)의 화합물로 축합시킨 후에 한해, 1단계로 수소화시킨다. 일반식의 라디칼(여기서, X2는 시아노 또는 아세틸아미노이다)을 축합하는 동안 도입시킬 경우, 라디칼 X2는 수소화되지 않은 라디칼 X1으로 전환시켜서 일반식(IIIc)의 화합물을 이러한 방법으로 수득한다.
아미노 작용기의 구아닐화 반응은 하기 시약을 사용하여 수행할 수 있다:
1. O-메틸이소티오우레아[참조: S. Weiss and H. Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974) 617-618],
2. S-메틸이소티오우레아[참조: R. F. Borne. M. L. Forrester and I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977) 771-776].
3. 니트로-S-메틸이소티오우레아[참조: L. S. Hafner and R. E. Evans. J. 0rg. Chem. 24 (1959) 1157].
4. 포름아미딘설폰산[참조: K. Kim, Y.-T. Lin and H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988) 3183-3186],
5. 3, 5-디메틸-1-피라졸릴-포름아미디늄 니트레이트[참조: F. L. Scott, D. G. O'Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 4053-4054].
상응하는 시아노 화합물로부터 포름아미딘의 제조는 무수 산 매질(예:디옥산, 에탄올 또는 메탄올)에서 메탄올 또는 에탄올을 가한 다음 에탄올 또는 이소프로판올 중에서 암모니아로 처리함으로써 수행할 수 있다[참조: G. Wagner. P. Richter and Ch. Garbe. Pharmazie 29 (1974) (2-55)]. 포름아미딘을 제조하는 다른 방법은 시아노 그룹에 H2S를 가한 다음, 생성된 티오아미드를 메틸화시켜서 암모니아와 반응시키는 것이다[참조: East German Patent No. 235, 866].
일반식(IV)의 출발 펩타이드는 대체로 C-말단으로부터 단계적으로 형성된다. 펩타이드 결합은 펩타이드 화학 분야의 공지된 커플링 방법을 사용해서 이루어질 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 그 자체가 약제로서, 서로의 혼합물로서, 또는 내복 또는 비경구용으로 허용된 약제학적 제형물의 형태로서, 활성 성분으로서, 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염 하나 이상을 통상의 약제학적으로 무독성인 부형제 및 첨가제와 함께 투여할 수 있다. 제형물은 통상적으로 치료학적 활성 화합물을 약 0.5 내지 90중량% 함유한다.
이 약제는 경구용으로, 예를 들면, 환제, 정제, 랙커링된 정제, 제피정, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 시럽, 유제 또는 현탁제, 또는 분무 혼합제의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 직장 투여(예:좌제) 또는 비경구 투여(예: 주사 용액 또는 마이크로캡슐), 경피 투여(예: 연고 또는 팅크제), 또는 비강 투여(예:비강 분무제) 또한 가능하다.
약제학적 제제는 약제학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제를 사용하는 자체 공지된 방법으로 제조된다. 환제, 정제, 제피정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 예를 들면 락토즈 또는 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제에 대한 부형제는, 예를 들면, 지방, 왁스, 반고형 및 액체 폴리올, 천연 또는 고형화된 오일등이 있다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는, 예를 들면, 물, 슈크로즈, 전화당, 글루코즈, 폴리올 등이 있다. 주사용액의 제조에 적합한 부형제는 물, 알콜, 글리세롤, 폴리올, 식물성 오일 등이 있다. 마이크로캡슐 또는 이식제에 대한 적합한 부형제는 공중합체 또는 글리콜산 및 락트산이다.
활성 화합물 및 부형제에 부가해서, 약제학적 제형물은 또한 첨가제, 예를들면, 충전제, 증량제, 붕해제. 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제. 착색제, 풍미제 또는 방향성제. 농축제, 희석제 및 완충 물질, 및 또다른 용매 또는 용해제 또는 데포우(depot) 효과를 이루기 위한 제제 뿐만 아니라, 삼투압을 변형하기 위한 염, 피복제 또는 산화 방지제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 2개 이상의 일반식(I)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염, 및 또한 하나 이상의 기타 치료학적 활성 물질을 포함할 수 있다.
이러한 기타 치료학적 활성 물질은, 예를 들면, 혈류 자극제, 예를 들면 디하이드로에르고크리스틴, 니세르골린, 부페닌. 니코틴산 및 이의 에스테르, 피리딜카비놀, 벤사이클란, 신나리진, 나프티드로푸릴. 라우바신 및 빈카민; 근변력작용 양성 화합물, 예를 들면, 딕옥신. 아세틸딕옥신, 메틀딕옥신 및 란타노글리코사이드; 관상동맥 확장제, 예를 들면, 카보크로멘, 디피리다몰. 니페디핀 및 퍼헥실린; 항앙기나 화합물, 예를 들면, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트. 글리세롤 니트레이트, 몰시도민 및 베라파밀; 및 β-차단제, 예를 들면, 프로파놀올, 옥스프레놀올, 아테놀올. 메토프롤올 및 펜부톨올이 있다. 또한 이 화합물들은 다른 지능 개발(nootropic) 물질(예: 피라세탐) 또는 중추신경계에서 작용하는 물질(예: 피르린돌, 설피라이드 등)과 결합시킬 수 있다.
용량은 광범위한 범위내에서 변화시킬 수 있고 각 개개의 경우에서 각각의 상황에 따라 조정된다. 통상적으로, 하루 용량은 체중 1kg당 약 0.1 내지 1mg, 바람직하게는 0.3 내지 0.5mg이 유효한 결과를 달성하기 위한 경구 투여에 적합하고, 정맥내 투여에 대한 하루 용량은 체중 1kg당 통상적으로 약 0.01 내지 0.3mg, 바람직하게는 0.05 내지 0.lmg이다. 하루 용량은 특히 비교적 다량으로 투여할 경우 수회, 예를 들면 2, 3 또는 4회 분할 투여하는 것이 통상적이다. 경우에 따라서, 개개의 상황에 따라, 기술된 하루 용량은 상향 또는 하향 조절될 수도 있다. 약제학 적 제제는 통상적으로 각 용량당 일반식(I)의 활성 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중의 하나를 0.2 내지 50mg, 바람직하게는 0.5 내지 10mg 함유한다.
본 발명에 따른 화합물은 Arg-Gly-Asp를 함유하는 당단백질과 소위 인테그린스(intergrins)라고 불리는 물질의 상호작용을 기초로 하는 세포-세포 부착을 억제시키는 능력을 갖고 있다. 인테그린스는 투과막 당단백질, 또는 Arg-Gly-Asp를 함유한 세포 기질 당단백질에 대한 수용체이다[참조: E. Ruoslahti and M. D. Pierschbacker, Science 238 (1987) 491-497; and D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise and L. A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831-843].
본 발명에 따른 일반식(I)의 신규 히단토인 유도체는 혈소판 응집, 전이의 형성, 뼈 표면에 대한 파골 세포의 결합을 억제한다.
그러므로 일반식(I)의 히단토인 유도체는 혈전증의 위험 및 심근 경색으로 인한 재폐쇄의 위험에 급성적으로 사용되고; 이들은 동맥경화증 및 혈전증의 예방에 만성적으로 사용된다.
다른 용도는 암 수술 동안 사용되며 또한 암에 대해 예방적으로 사용된다. 골다공증 또한 뼈 표면에 대한 파골 세포의 결합을 억제함으로써 예방할 수 있다.
본 화합물들은 혈소판 응집 및 혈소판에 대한 피브리노겐의 부착을 억제하는 작용에 대해 상기 모두를 시험한다.
혈액 제공자로부터 얻은, ADP 또는 트롬빈으로 활성화된 겔-여과된 혈소판을 사용한다.
[실시예]
모든 생성물들은 질량 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼으로 확인한다.
[실시예 1]
[5-(S. R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
1a. 4-포름아미디노-D, L-페닐알라닌 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드
4-포름아미디노-D, L-페닐알라닌 디하이드로클로라이드 11g(39mmol)을 메탄올 110ml중에 현탁시킨다. 티오닐 클로라이드 2.9ml(39mmol)을 -10℃에서 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 45℃에서 45분 동안 교반시킨다.
반응이 아직 완전히 이루어지지 않으므로, 추가로 티오닐 클로라이드 1ml를 -10℃에서 적가한다. 그런 다음, 이 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반시키고 실온에서 1주일간 방치해 둔다. 그런 다음, 이를 진공하에 농축시키고 이 잔사를 디에틸 에테르로 연마시키고 흡입에 의해 여과시킨다.
수율: 11.27g.
불순물을 제거하기 위해, 각 경우에서 이 물질의 1/3을 수중 세파덱스(Sephadex) LH20(200x4cm)에서 크로마토그래피한다. 메틸 에스테르를 함유한 분획을 합쳐서 동결건조시킨다.
수율: 10.47g(91%)
융점: 166℃.
1b. N-[1-메톡시카보닐-2-(S, R)-(4-포름아미디노-페닐)-에틸]-N '-에틸-옥시카보닐메틸-우레아하이드로클로라이드
N-에틸모르폴린 1.4ml(12.74mmol)을 실온에서 디메틸 포름아미드 28ml중의 4-포름아미디노-D, L-페닐-알라닌 메틸 에스테르 디하이드로클라이드 3.73g(12.74mmol)의 용액에 가하고, 에틸 이소시아네이토아세테이트 1.44ml (12.74mmol)을 15분 동안 천천히 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 농축한다. 오일성 잔사를 실시예 1a와 같은 크로마토그래피에 의해 정제하고 동결건조시킨다.
수율: 무정형 물질 3.82g(77%).
1c. [5-(S, R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 4-디옥소이미다졸린-3-일]-아세트산
N-[1-메톡시카보닐-2-(S, R)-(4-포름아미디노-페닐)에틸] N'-에톡시카보닐-메틸-우레아 하이드로클로라이드 3.8g(9.8mmol)을 6N HCl 35ml중에서 환류하에 30분 동안 비등시킨다. 이 용액을 진공하에 농축시키고 이 잔사를 물 250ml에 용해시킨다. 이 용액을 포화 NaHCO3용액으로 pH 5로 조정하고 0℃까지 냉각시킨다. 침전물을 흡입여과에 의해 제거하고 진공하 P2O5상에서 건조시킨다. 수율: 2.33g, 융점: 287℃(분해). 모액을 농축하고, 물 약 20ml를 가한다. 분리한 침전물을 흡입 여과에 의해 제거하고 상기와 같이 건조시킨다.
수율: 0.22g
총 수율: 2.55g(89%).
1d. [5-(S, R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-Asp(OtBu) Val-0tBu
디사이클로헥실카보디이미드 340mg(1.53mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 5ml 중의 [5-(S, R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세트산 0.5g, H-Asp(OtBu)-Val-OtBu·HCl 0.583g 및 HOBt 207mg의 현탁액에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 4시간 동안 교반한다. 그런 다음, 이것을 주말 동안 냉장고에 방치시켜 두며, 침전물을 흡입 여과에 의해 제거하고 여액을 농축시킨다. 정제시키기 위해, 이 물질을, 예를 들면 8: 2: 0.2: 0.2 비율로, 메틸렌 클로라이드/메탄올/물/빙초산 혼합물 중에서, 실리카겔에서 크로마토그래피한다.
수율: 무정형 물질 1.03g(여전히 아세트산을 함유).
1e. [5-(S, R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
[5-[(S, R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸 -Asp(OtBu)-Val-OtBu 1.03g을 트리플루오로 아세트산 9ml, 물 1ml 및 디머캅토에탄 1ml의 혼합물에 용해시킨다. 실온에서 1시간 후, 에테르를 가하고, 침전된 물질을 흡입 여과에 의해 제거한다. 이 물질은 흡습성이 매우 크다. 정제시키기 위해, 이 물질을 빙초산, n-부탄올 및 물의 혼합물중세파덱스 LH 20상에서 크로마토그래피한다. 순수 물질을 함유한 분획을 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 동결 건조시킨다.
수율: 461.7ml
[α]25 D=-14.9℃(c=1, 아세트산)
[실시예 2]
[1-메틸-5-(S)-(3-구아니디노-프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
2a. N-메틸-L-아르기닌 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드
티오닐 클로라이드 6.4ml를 -10℃에서 무수 메탄올 50ml중 N-메틸아르기닌 15.06g의 현탁액에 적가한다. 그런 다음 이 혼합물을 교반시키면서 실온이 되게 한다. 17시간의 반응시간 후에도 여전히 출발 물질이 존재할 때. 추가의 티오닐 클로라이드 9.6ml를 조금씩 가하고, 이 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열시키고, 불용성 물질을 흡입 여과에 의해 제거하고 여액을 농축한다. 오일성 잔사를 물에 용해시키고, 불용성 물질을 여과 제거하고 이 생성물을 동결건조시킨다.
수율: 무정형 물질 19.8g.
2b. N-메틸-N-(1-메톡시 카보닐-2-(S)-(3-구아니디노프로필)-에틸]-N '-에틸옥시카보닐메틸-우레아 하이드로클로라이드
N-에틸모르폴린 1.3ml를 디메틸포름아미드 10ml중 N-메틸-L-아르기닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 2.4g(10mmol)의 현탁액에 가하고, 에틸 이소시아네이토아세테이트 1.13ml를 즉시 적가한다. 5 내지 15분 후, 모두 용해된다. 약 2시간 후, 혼합물을 고진공하에서 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 불용성 물질을 여과 제거한다. 여액을 물을 사용하여세파덱스 LH 20(200x4cm)상에서 크로마토그래피하고, 순수한 분획을 동결건조시킨다.
수율: 무정형 흡습성 물질 2.8g.
2c. [1-메틸-5-(S)-(3-구아니디노-프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세트산 하이드로클로라이드
상기에서 수득한 N-메틸-N-[1-메톡시바보닐-2-(S)-(3-구아니디노프로필)-에틸]-N'-에틸옥시카보닐-메틸-우레아 하이드로클로라이드 2.8g을 6N HCl 30ml중 환류하에 30분 동안 비등시킨다. 그런 다음, 이 혼합물을 고진공하에서 농축시키고 그 잔사를 물에 용해시켜서 생성물을 동결건조시킨다.
수율: 2.3g.
정제시기기 위해, 이 물질을 물을 사용하여세파덱스 LH 20(200 X 4cm)에서 크로마토그래피한다.
순수한, 점착성, 무정형 물질의 수율: 1.5g.
2d. [1-메틸-5-(S)-(3-구아니디노-프로필)-2 , 4-디옥소이미다졸리딘-3-일 ]-아세틸-Asp (OtBu) Val OtBu
N-에틸모르폴린 0.25ml 및 디사이클로헥실카보디이미드 420mg을 0℃에서 디메틸포름아미드 5ml중 [1-메틸-5-(S)-(3-구아니디노-프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세트산 하이드로클로라이드 519.5mg, HCl·H-Asp(OtBu)-Val-OtBu 729mg 및 HOBt 258mg의 용액에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 3시간 동안 교반시키고, 밤새 실온에서 방치해 두고, 이 우레아를 다음날 흡입 여과에 의해 제거한다. 여액을 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올/빙초산/물 혼합물을 사용하여 실리카겔에서 크로마토그래피한다. 순수한 분획을 합쳐서 농축시킨다.
수율: 흡습성이 매우 큰 물질 600mg.
2e. [1-메틸-5-(S)-(3-구아니디노-프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-Asp-Val-OH
[1-메틸-5-(S)-(3-구아니디노-프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸Asp(OtBu)-Val-OtBu 600mg을 90% 트리플루오로아세트산 6ml에 용해시킨다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치한 다음, 농축시킨다. 이 잔사를 물에 용해시키고 생성물을 동결건조시킨다.
수율: 점착성. 흡습성 물질 약 500mg
[α]23 D=-24。(c=1, 물)
[실시예 3]
[5-(S)-(4-아미노-부틸)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-Asp-Val-OH
3a. N-[1-메톡시카보닐-2-(4-벤질옥시카복스아미도-부틸)-에틸]-N'-에틸옥시카보닐메틸-우레아
N-메틸모르폴린 2.6ml를 디메틸포름아미드 20ml중 H-Lys(Z)-OMe·HCl 6.61g(20mmol)의 용액에 가하고, 에틸 이소시아네이토아세테이트 2.26ml를 즉시 적가한다. 이렇게 가하는 동안, 이 용액은 약 40℃까지 가온된다. 약 2시간 후 이 혼합물을 고진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물에 분배한다. 에틸 아세테이트 상을 포화 NaHCO3용액, KHSO4/K2SO4완충액 및 물로 계속 진탕시키면서 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 석유 에테르로 연마하고 흡입 여과에 의해 제거하여 건조시킨다.
수율: 7.44g
융점: 92 내지 94℃
3b. [5-(S)-(4-아미노-부틸)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세트산 하이드로클로라이드
N-[1-메틸시카보닐-2-(4-벤질옥시 카복스아미도부틸)-에틸]-N'-에톡시카보닐메틸-우레아 7.2g을 환류하에 6N HCl 63ml중에서 30분 동안 가열한다. 그런 다음 혼합물을 고진공 하에서 농축시키고 잔사를 물에 용해시킨다. 불용성 물질을 여과 제거하고 여액을 동결건조시킨다.
수율: 무정형 흡습성 물질 4.58g.
3c. [5-(S)-4-3급-부톡시카복스아미도-부틸]-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세트산
디-3급-부틸 디카보네이트 2.5g을 실온에서 물 10ml 및 디옥산 20ml의 혼합물중 [5-(S)-(4-아미노-부틸)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세트산 하이드로클로라이드 2.36g 및 NaHCO32.6g의 용액에 가한다. 어떠한 반응도 일어나지 않을 때, PH를 조사하면서 pH가 8에 이를때까지 0.1 NaOH를 가한다. 이 혼합물을 밤새 방치한다. 이 용액을 1N HCl에 의해 pH 6으로 조절하고 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 KHSO4/K2SO4완층액에 분배한다. 에틸 아세테이트 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨다.
수율: 오일성 물질 2.92g.
3d. [5-(S)-(4-3급-부톡시카복스아미도-부틸)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-Asp(OtBu)-Val-0tBu
N-에틸모르폴린 0.325ml 및 디사이클로헥실카보디이미드 548mg을 0℃에서 디메틸포름아미드 5ml중의 [5-(S)-(4-3급-부톡시카복스아미도-부틸)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]아세트산 820mg, HCl·H-Asp(OtBu)-Val-OtBu 948mg 및 HOBt 336mg의 용액에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 실온에서 3시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 방치시켜서, 침전물을 다음날 흡입 여과에 의해 제거하고. 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물에 분배한다. 에틸 아세테이트 상을 포화 NaHCO3용액. KHSO4/K2SO4완충액, 포화 NaHCO3용액 및 물로 지속적으로 진탕시키면서 추출하고, Na2SO4로 건조시켜서 농축시킨다.
수율: 오일성 물질 1.82g.
3e. [5-(S)-(4-아미노-부틸)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-Asp-Val-OH
[5-(S)-(4-3급-부톡시카복스아미도-부틸)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-Asp(OtBu)-Val-OtBu 1.82g을 90% 트리플루오로아세트산 18ml에 용해시킨다.
이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시킨다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 동결건조시킨다.
수율: 1.8g.
정제시키기 위해, 물질을 n-부탄올/물/아세트산 혼합물 중 세파덱스 LH20에서 크로마토그래피한다. 순수 분획을 합쳐서 농축시키고, 이 잔사를 물에 용해시켜서 생성물을 동결건조시킨다.
수율: 0.78g.
[α]23 D=-58.8°(c=1, 물).
[실시예 4]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-β-알라닌
4a. [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-β-알라닌-3급-부틸 에스테르
디사이클로헥실카보이미드 0.88g을 0℃에서 디메틸포름아미드 30ml중 HCl·H-β-Ala-OtBu 0.73g, [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세트산 1.03g 및 H0Bt 0.54g의 용액에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안과 실온에서 3시간 동안 교반한다. 그런 다음 실온에서 밤새 방치하고, 불용성 물질을 흡입 여과에 의해 제거한다. 여액을 농축시키고 잔사를 빙초산, 부탄올 및 물의 혼합물 중에서세파덱스 LH20에서 크로마토그래피한다.순수 물질을 함유한 분획을 농축시키고, 잔사를 물에 용해시켜서 생성물을 동결건조시킨다.
수율: 무정형 물질 1.318g.
4b. [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-β-알라닌
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-β-알라닌 3급-부틸 에스테르 1.3g을 90% 수성 트리플루오로아세트산 15ml에 용해시킨다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치하고 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시켜서 디에틸 에테르로 3회 진탕시키면서 추출한다. 수용액을 여과해서 불용성 물질을 제거하고 동결건조시킨다.
수율: 1.16g
[α]22 D=0.1(c=1, 물).
[실시예 5]
[5-(S, R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-L-아스파르틸 -L-페닐글리신
5a. [5-(S, R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-Asp(OtBu)-L-페닐글리신-0tBu
실시예 1d와 유사하게, [5-(S, R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세트산 538mg 및 HCl·H-Asp(OtBu)-L-페닐글리신-OtBu 714mg을 디메틸포름아미드 5ml중의 H0Bt 232mg 및 디사이클로헥실카보디이미드 375mg과 반응시킨다.
정제후 수율: 무정형 물질 1.01g.
5b. [5-(S, R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
[5-(S, R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸 -Asp(OtBu)-L-페닐글리신-OtBu 1.01g을 90% 트리플루오로아세트산 6ml에 용해시킨다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치시키고 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 생성물을 동결건조시킨다.
수율: 832mg
[α]28 D=+9.7°(c=1, 물).
[실시예6]
[5-(S, R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 3-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-β-알라닌
6a. [5-(S, R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-β-알라닌-OtBu
실시예 1d와 유사하게, [5-(S, R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세트산 500mg 및 β-알라닌-OtBu·HCl 312mg을 HOBt 232mg 및 디사이클로헥실카보디이미드 375mg와 반응시킬 수 있다.
정제후 수율: 500mg
6b. [5-(S, R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-β-알라닌
[5-(S, R)-(4-포름아미디노-벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일]-아세틸-β-알라닌-OtBu 500mg을 90% 트리플루오로아세트산 5ml에 용해시킨다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치시키고 농축시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 동결건조시킨다.
수율: 388mg
[α]28 D=0° (c=1, 물).
[실시예 7]
(5-(S)-(4-아미노벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
7a. N-(1-메톡시카보닐-2(S)-(4-니트로페닐)-에틸)-N'-에톡시카보닐메틸-우레아
N-에틸모르폴린 6.lml(48mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드 100ml 중의 H-Phe-(4-NO2)-OMe·HCl 12.5g(48mmol) 및 에틸 이소시아네이토아세테이트 6.2g(48mmol)에 적가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반시키고, 침전된 생성물을 흡입여과에 의해 제거하고, 여액을 물로 침전시키고, 추가로 침전된 생성물을 흡입여과에 의해 제거하고, 최종 생성물을 오산화인으로 건조시킨다.
수율: 16.2g(95%)
융점: 180 내지 181℃.
7b. (5-(S)-(4-니트로벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세트산
N-(1-메톡시카보닐-2(S)-(4-니트로-페닐)-에틸-N' 에톡시카보닐메틸-우레아 3.45g(9.8mmol)을 6N HCl 40ml 및 아세트산 20ml로 30분 동안 환류 가열시킨다. 냉각중 결정화된 생성물을 흡입여과에 의해 제거하고 건조시킨다.
수율: 2.5g(87%)
융점: 211 내지 213℃
7c. (5-(S)-(4-니트로벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸)-Asp(OtBu)-Val-OtBu
디사이클로헥실카보디이미드 115mg(0.55mmol)을, 0℃에서, 디메틸포름아미드 5ml 중의 (5-(S)-(4-니트로벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세트산 150mg(0.5mmol), H-Asp-(OtBu)-Val-OtBu·HCl 190mg(0.5mmol), HOBt 68mg(0.5mmol) 및 N-에틸모르폴린 71㎕(0.5mmol)의 현탁액에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안과 실온에서 4시간 동안 교반하고, 침전물을 흡입여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시키며, 잔사를 메틸렌 크롤라이드에 용해시키고, 이 용액을 중탄산나트륨 용액 및 황산수소칼륨 용액으로 추출한다. 유기상 을 농축시킨다
수율: 300mg(또한 소량의 디사이클로헥실우레아 함유)
융점: 90℃
7d. (5-(S)-(4-니트로벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
트리플루오로아세트산 4.5ml 및 물 0.5ml를 5-(S)-(4-니트로벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-Asp(OtBu)-Val-OtBu 270mg(0.436mmol)에 가한다. 1시간 후, 이 혼합물을 농축시키고 생성물을 동결건조시킨다.
수율:220mg.
7e. (5-(S)-(4-아미노벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
(5-(S)-(4-니트로벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린 220mg(0.43mmol)을 메탄올 50ml에 용해시킨다. 10% Pd/목탄 10mg을 가한 후, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소화시키고, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시켜서 생성물을 동결건조시킨다.
수율: 150mg.
불순물을 제거하기 위해, 생성물을 부탄올/아세트산/물중세파덱스 LH 20에서 크로마토그래피한다.
수율: 75mg
융점: 175 내지 178℃.
[실시예 8]
(5-(S)-(4-구아니디노벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
8a. N-(1-메톡시카보닐-2-(S)-(4-아미노페닐)-에틸-N'-에톡시카보닐메틸-우레아
N-(1-메톡시카보닐-2-(S)-(4-니트로페닐)-에틸-N '-에톡시카보닐메틸-우레아 7.1g(20mmol)을 디메틸포름아미드 80ml에 용해시키고, 10% Pd/목탄 100mg을 가한 후, 실온에서 5시간 동안 수소화시키고, 촉매를 여과 제거하고 여액을 농축시킨다.
수율: 7.7g(여전히 디메틸포름아미드 함유)
8b. (5-(S)-(4-아미노벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세트산 하이드로클로라이드
N-(1-메톡시카보닐-2-(S)-(4-아미노페닐)-에틸-N '-에톡시카보닐-우레아 1g(3.1mmol)을 6N HCl 10ml 중에서 30분 동안 환류 가열시킨다. 농축시킨 후, 흡습성 수지 1g을 수득한다.
또한, 8b의 유리 염기를 하기와 같이 제조할 수 있다:
(5-(S)-(4-니트로벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세트산 1.1g(3.75mmol)을 메탄올 50ml에 용해시킨다. 10% Pd/목탄 50mg을 가한 후, 실온에서 3시간 동안 수소화시키고, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시켜서 생성물을 동결건조시킨다.
수율: 0.9g(91%)
융점: 130℃
8c. (5-(S)-(4-니트로구아니디노벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세트산
니트로-S-메틸-이소우레아 680mg(5mmol) 및 (5-(S)-(4-아미노벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세트산 900mg(3.4mmol)을 80℃에서 0.1N 수산화나트륨 용액 35ml 중에서 5.5시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로 추출하고 수성 상을 염산으로 pH 2 내지 3으로 산성화시키고 농축시킨다. 잔사를 소량의 물로 교반하고 흠입여과에 의해 제거한다.
수율: 430mg(36%), 추가 생성물이 여액으로부터 수득될 수 있다.
8d. (5-(S)-(4-니트로구아니디노벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-Asp(OtBu) Val-OtBu
디사이클로헥실카보디이미드 45mg(0.22mmol)을, 0℃에서, 디메틸포름아미드 3ml 중의 (5-(S)-(4-니트로구아니디노벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세트산 70mg(0.2mmol), H-Asp-(OtBu)-Val-OtBu·HCl 76mg(0.2mmol), HOBt 27mg(0.2mmol) 및 N-에틸모르폴린 35μ1(0.27mmol)의 현탁액에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안과 실온에서 3시간 동안 교반하고, 침전물을 흡입여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시키며, 그 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 이 용액을 중탄산나트륨 용액 및 황산수소칼륨 용액으로 추출시킨다. 유기상을 농축시키고 생성물을 동결건조시킨다.
수율: 145mg(또한 소량의 디사이클로헥실우레아 함유).
8e. (5-(S)-(4-니트로구아니디노벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
트리플루오로아세트산 4.5ml 및 물 0.5ml를 (5-(S)-(4-니트로구아니디노벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-Asp(OtBu)-Val-OtBu 130mg에 가한다. 1시간 후, 이 혼합물을 농축시키고 생성물을 동결건조시킨다.
수율: 140mg(또한 소량의 디사이클로헥실우레아 함유).
8f. (5-(S)-(4-구아니디노벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
5-(S)-(4-니트로구아니디노벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린 120mg(0.21mmol)을 메탄올 50ml에 용해시킨다. 10% Pd/목탄 20mg을 가한 후, 실온에서 4시간 동안 수소화시키고, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하여 생성물을 동결건조시킨다.
수율: 50mg(45%), (흡습성 물질).
[실시예 9]
(5-(4-아미노메틸벤질)-1-메틸-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
9a. N-메틸-N-에톡시카보닐메틸-N'-에톡시카보닐메틸-우레아
N-에틸모르폴린 6.4ml(50mmol)을 실온에서 디메틸포름아미드 30ml 중의 사르코신 에틸 에스테르·HCl 7.7g(50mmol) 및 에틸 이소시아네이토아세테이트 6.5g(50mmol)에 적가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반시키고, 침전된 N-에틸모르폴린·HCl을 흡입여과에 의해 제거하고 여액을 농축시킨다. 생성된 오일을 방치하여 결정화시키고, 고체를 3급- 부틸 메틸 에테르로 교반시키고 흡입여과에 의해 제거한다.
수율: 11.9g(97%)
융점: 82 내지 85℃
9b. (1-메틸-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세트산
N-메틸-N-에톡시카보닐메틸-N-에톡시카보닐메틸-우레아10.5g(42.6mmol)을 6N HCl 150ml 중에서 60분 동안 환류 가열시킨다. 농축시키고 동결건조시킨 후 생성물 7.4g을 수득한다.
9c. (5-(4-시아노 벤질리덴)-1-메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세트산
1-메틸-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일-아세트산 2.6g(15mmol), 4-시아노벤즈알데하이드 2.9g(22mmol), 나트륨 아세테이트 1.8g(22mmol) 및 아세트산 무수물 2.1ml(22mmol)을 아세트산 25ml 중에서 6시간 동안 환류 가열시킨다. 냉각시킨후, 이 혼합물을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 상을 중탄산나트륨 용액으로 추출시키고 수성 상을 산성화시킨다. 침전된 생성물을 흡입 여과에 의해 제거하고 건조시킨다.
수율: 0.62g
융점: 240 내지 245℃
추가의 생성물이 여액으로부터 수득될 수 있다.
9d. (5-(4-시아노벤질리덴)-1-메틸-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-Asp(OtBu)-Val-OtBu
디사이클로헥실카보디이미드 120mg(0.58mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 10ml 중의 (5-(4-시아노벤질리덴)-1-메틸-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세트산 150mg(0.53mmol), H-Asp-(OtBu)-Val-OtBu-HCl 200mg (0.53mmol), HOBt 66mg(0.49mmol) 및 N-에틸모르폴린 110μl(0.86mmol)에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안과 실온에서 5.5시간 동안 교반하고, 침전물을 흡입 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켜서, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 이 용액을 중탄산나트륨 용액 및 황산수소칼륨 용액으로 추출시킨다. 유기 상을 농축시키고 생성물을 동결건조시킨다.
수율: 360mg(또한 소량의 디사이클로헥실우레아를 함유)
9e. 5-(4-시아노벤질리덴)-1-메틸-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
트리플루오로아세트산 4.5ml 및 물 0.5ml를 (5-(4-시아노벤질리덴)-1-메틸-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-Asp(OtBu)-Val-OtBu 360mg에 가한다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고 생성물을 동결건조시킨다.
수율: 340mg(또한 소량의 디사이클로헥실우레아 함유).
9f. (5-(4-아미노메틸벤질)-1-메틸-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
(5-(4-시아노벤질리덴)-1-메틸-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린 150mg을 메탄올 40ml에 용해시킨다. 10% Pd/목탄 50mg을 가한 후, 실온에서 12시간 동안 수소화시키고, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시켜서 생성물을 동결건조시킨다.
[실시예 10]
(5-(4-아미노메틸벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)아세틸-L-아스파르틸-L-발린
10a. (5-(4-시아노벤질리덴)-2, 4-디옥소이미다졸리딘
4-시아노벤즈알데하이드 36.7g(0.28mol), 히단토인 10g(0.1mol), 나트륨 아세테이트 21.6g(0.236mol) 및 아세트산 무수물 28.6ml(0.3mol)을 아세트산 85ml 중에서 4시간 동안 환류 가열시킨다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 얼음에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 상을 농축시키고, 잔사를 메탄올로 교반하고 흡입 여과에 의해 제거한다.
수율: 9.9g (47%)
융점: 310 내지 315℃
10b. 벤질(5-(4-시아노벤질리덴)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세테이트
(5-(4-시아노벤질리덴)-2, 4-디옥소이미다졸리딘 6.4g(0.03mol) 및 칼륨 3급-부틸레이트 3.5g(0.031mol)을 디메틸포름아미드 30ml에 용해시킨다. 벤질 브로모아세테이트 7.lg (0.031mol)을 가한 후, 이 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시키고, 단시간 동안 100℃까지 가열시키고 농축시킨다. 물을 잔사에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 상으로부터 생성물을 결정화시키거나, 헵탄을 가함으로써 침전시킬 수 있다.
수율: 7.5g(69%)
10c. (5-(4-시아노벤질리덴)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세트산
벤질(5-(4-시아노벤질리덴)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세테이트 0.4g(1.1mmol)을 6N HCl 5ml 및 아세트산 5ml로 30분 동안 환류가열시키고, 혼합물을 뜨거울 때 여과시키고 여액을 냉각시킨다. 침전된 생성물을 흡입 여과에 의해 제거시키고, 물로 세척하여 건조시킨다.
수율: 150mg(50%).
또한, 이러한 화합물을 하기와 같이 수득할 수 있다:
히단토인-3-아세트산 5g(32mmol), 4-시아노벤즈알데하이드 6.3g(48mmol), 나트륨 아세테이트 15g(183mmol), 아세트산 무수물 10ml(106mmol)을 아세트산 30ml중에서 1.5시간 동안 환류 가열시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음 위에 붓고, 농축 HCl에 의해 ph 3으로 산성화시키고, 생성물을 흡입 여과에 의해 제거하고 아세트산으로부터 재결정화시킨다.
수율: 2g
추가의 생성물이 여액으로부터 수득될 수 있다.
10d. (5-(4-시아노벤질리덴)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-Asp(OtBu)-Val-Ot Bu
디사이클로헥실카보디이미드 210mg(1mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 50ml 중의 (5-(4-시아노벤질리덴-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세트산 244g(0.9mmol), H-Asp-(OtBu)-Val-OtBu·HCl 350mg(0.9mmol), HOBt 122mg(0.9mmol) 및 N-에틸모르폴린 104mg(0.9mmol)에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안과 실온에서 5시간 동안 교반시키고 침전물을 흡입 여과에 의해 제거하며, 여액을 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키며, 이 용액을 중탄산나트륨 용액 및 황산수소칼륨 용액으로 추출한다. 유기 상을 농축시키고 생성물을 동결건조시킨다.
수율:640mg(또한 소량의 디사이클로헥실우레아 함유).
10e. (5-(4-시아노벤질리덴)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
(5-(4-시아노벤질리덴)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸 -Asp(OtBu)-Val-OtBu 570mg(0.95mmol)을 실온에서 트리플루오로아세트산 5.4ml 및 물 0.6ml 중에서 1시간 동안 방치시키고, 혼합물을 농축시킨다.
수율: 500mg(또한 소량의 디사이클로헥실우레아 함유)
10f. (5-(4-아미노메틸벤질)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
(5-(4-시아노벤질리덴)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린 400mg을 메탄올 60ml에 용해시킨다. 10% Pd/목탄 50mg을 가한 후, 실온에서 12시간 동안 수소화시키고, 촉매를 여과에 의해 제거하며, 여액을 농축시켜 생성물을 동결건조시킨다.
[실시예 11]
3-(5-(S)-(3-구아니디노프로필 )-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조일-L-아스파르틸-L-발린
1la. N-(1-메톡시카보닐-(4-(S)-니트로구아니디노)-부틸)-N'-(3-에톡시카보닐-페닐)-우레아
에틸 3-이소시아네이토벤조에이트 5g(26mmol) 및 H-Arg(N02)-OMe·HCl 7g(26mmol)을 디메틸포름아미드 50ml에 용해시킨다. N-에틸모르폴린 5ml(48mmol)을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하여 농축시키고, 그 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 용액을 묽은 염산으로 추출한다. 유기 상을 농축시키고. 그 잔사를 메틸렌 클로라이드/메탄올=98: 2 내지 90: 10으로 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피한다.
수율: 4.1g(37%), 및 상응하는 산 3.1g.
11b. 3-(5-(S)-(3-니트로구아니디노프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조산
N-(1-메톡시카보닐-(4-(S)-니트로구아니디노)-부틸-N'-(3-에톡시카보닐페닐)-우레아 2g(4.7mmol)을 6N HCl 40ml로 30분 동안 환류하에 비등시킨다. 냉각시킨 후, 침전된 결정을 흡입 여과에 의해 제거하고 건조시킨다.
수율: 1.8g(95%)
융점:105 내지 110℃
11c. 3-(5-(S)-(3-니트로구아니디노프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조일-Asp( OtBu)-Val-OtBu
디사이클로헥실카보디이미드 210mg(1.01mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 10ml 중의 3-(5-(S)-(3-니트로구아니디노프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조산 335mg(0.92mmol), H-Asp-(OtBu)-Val-OtBu·HCl 350mg(0.92mmol), HOBt 130mg(0.92mmol) 및 N-에틸모르폴린 110mg(0.92mmol)의 현탁액에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안과 실온에서 4시간 동안 교반하고, 침전물을 흡입 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하여, 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 용액을 중탄산나트륨 용액 및 황산수소칼륨 용액으로 추출한다. 유기 상을 농축시킨다.
수율: 400mg(63%)
11d. 3-(5-(S)-(3-니트로구아니디노프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조일-L-아스파르틸-L-발린
3-(5-(S)-(3-니트로구아니디노프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조일 -Asp(OtBu)-Val-OtBu 400mg(0.58mmol)을 실온에서 트리플루오로아세트산 4.5ml 및 물 0.5ml에서 1시간 동안 방치하고, 혼합물을 농축시킨다.
수율: 290mg(94%).
11e. 3-(5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조일-L-아스파르틸-L-발린
3-(5-(S)-(3-니트로구아니디노프로필)-2, 4-디옥소이미다졸리딘-3-일)-벤조일-아세틸-L-아스파르틸-L-발린 250mg(0.36mmol)을 메탄올 30ml에 용해시킨다. 10% Pd/목탄 20mg을 가한 후, 실온에서 4시간 동안 수소화시키고, 촉매를 여과 제거하며, 여액을 농축시키고, 생성물을 동결건조시킨다.
[α]25 D=-20.8°(c=0.53, 물)
[실시예 12]
(5-(R, S)-(4-포름아미디노벤질)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-이소류신
이러한 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[α]23 D=-31.6°(c=1, 물)
[실시예 13]
(5-(R, S)-(4-포름아미디노벤질)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-리신
이러한 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[α]23 D=-17.4° (c=1, 물)
[실시예 14]
(5-(R, S)-(4-포름아미디노벤질)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐알라닌
이러한 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[α]23 D=-18.9° (c=1, 물)
[실시예 15]
(5-(4-아미노메틸벤질리덴)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
N-에틸모르폴린 28mg(0.24mmol) 및 디사이클로헥실카보디이미드 54mg (0.26mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 15ml 중의 5-(4-3급-부톡시카보닐아미노메틸벤질리덴-2, 4-디옥소-이 미다졸리딘-3-일)-아세트산 90mg(0.24mmol), H-Asp(OtBu)-페닐글리신-OtBu 하이드로클로라이드 103mg(0.24mmol), 및 하이드록시 벤조트리아졸 32mg(0.24mmol)에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고. 유기 상을 중탄산나트륨 용액, 중탄산칼륨 용액 및 물로 추출시키고 황산 마그네슘으로 건조시켜서 농축시킨다. 생성된 생성물(200mg)을 실온에서 95% 트리플루오로아세트산 5ml로 1시간 동안 교반시키고, 이 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 정제시키기 위해, 조 생성물을 부탄올/빙초산/물의 균질 혼합물로 세파덱스 LH20 상에서 크로마토그래피한다.
수율: 100mg
융점: 48℃
[실시예 16]
(5-(R, S)-(4-포름아미디노벤질)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸 -L-트레오닌
이 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[α]23 D=-20.1 (c=1, 물)
[실시예 17]
(5-(R, S)-(4-포름아미디노벤질)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신) 1-헥사데실 에스테르
이 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
FAB-MS 763.5。(M+H)+
[실시예18]
(5-(S)-(4-구아니디노벤질)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
이 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
융점: 48℃
[α]20 D= +14°(c=0.5, 물)
[실시예 19]
(5-(4-아미노메틸벤질)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
(5-(4-아미노메틸벤질리덴)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신 53mg(0.1mmol을 메탄올 20ml 및 디메틸포름아미드 5ml에 용해시키고, 10% Pd/목탄 19g을 가한후, 실온에서 수소화시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시키며, 잔사를 동결건조시킨다.
FAB-MS 526.2(M+H)+
[실시예 20]
(5-(R, S)-(4-포름아미디노벤질)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸 -(N-메틸)-L-페닐글리신
이 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[α]23 D=-26.3°(c=1, 물)
[실시예 21]
(5-(R, S)-(4-포름아미디노벤질)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린 벤질 에스테르
이 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[α]23 D=-37°(c=1, 메탄올)
[실시예 22]
(5-(R, S)-(4-포름아미디노벤질)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-트립토판
이 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[α]24 D=-7.9°(c=1.80% 아세트산)
[실시예 23]
(5-(S)-(4-아미노부틸)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
이 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[α]24 D=-58.8℃(c=1, 물)
[실시예 24]
(5-(4-아미노벤질리덴)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-발린
이 화합물을 실시예 15에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
융점: 160℃
[α]25 D=-39.3° (c=0.28, 물:아세트산=95: 5)
[실시예 25]
(5-(4-포름아미디노벤질리덴)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
이 화합물을 실시예 15에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예26]
(5-(R, S)-(4-포름아미디노벤질)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
이 화합물은 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 27]
(5-(4-포름아미디노벤질리덴)-1-메틸-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
이 화합물을 실시예 15에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 28]
(5-(R, S)-(4-포름아미디노벤질)-1-메틸-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
이 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 29]
(5-(3-아미노메틸벤질)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-페닐글리신
이 화합물은 실시예 15에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 30]
3-(5-(S)-(3-아미노프로필)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-벤조일-L-아스파르틸-L-페닐글리신
이 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 31]
(5-(R, S)-(4-포름아미디노벤질)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-아세틸-L-아스파르틸-L-(1-헥시데카노일)-리신
이 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 32]
(5-(S)-(4-아미노부틸)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-프로피오닐-L-아스파르틸-L-발린
이 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[α]23 D=-47.5。(c=1, 물)
[실시예 33]
(5-(S)-(4-아미노부틸)-2, 4-디옥소-이미다졸리딘-3-일)-프로피오닐-L-아스파르틸-L-페닐글리신
이 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
[α]23 D=+10.2° (c=1, 물)
약물학적 데이타:
A) 겔-여과된 원상태의 사람 혈소판 상에서 피브리노겐 수용체(글리코프로테인 IIb/IIIa)에 대한 피브리노겐의 결합을 본 발명의 화합물이 억제하는 정도를 시험한다. ADP(10μM)로 자극시킨 후125I-피브리노겐 결합의 억제치 Ki를 기술한다. [참조 문헌: J. S. Bennett and G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64 (1979), 1393-1401: E. Korneck et al., J. Biol. Chem. 256(1981), 5695-5701; G. A, Marguerie et al., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357-5363 and G. A, Marguerie et al., J. Biol. Chem. 255 (1980), 154-161]
B) 기능적 시험으로서, ADP 또는 트롬빈 자극시킨 후, 겔-여과된 사람 혈소판의 응집을 본 발명에 따른 화합물이 억제하는 정도를 측정한다. 억제치 IC50은 다음과 같다[참조 문헌: G. A. Marguerie et al., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357-5363].

Claims (6)

  1. (2회 정정) 일반식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서,
    Y는 -(CH2)m-CO- 또는 -이고.
    ml은 1 내지 4이며,
    R1은-(CH2)N-NH-X, -CH2-C6H4-NH-X, -CH2-C6H4-C(=NH)-NH2, -CH2-C6H4-CH2-NH-X 또는 -C6H4NH-X 이거나, R1은 또한또는이고,
    n은 3 내지 5의 정수이며,
    X1은 -CH2NHX, -NHX 또는 -C(=NH)-NH2이고,
    X는 수소 또는 C1-C6-알킬이거나 일반식(II)의 라디칼(여기서, R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C5-알킬이다)이며,
    R2는 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    R3은 수소 또는 페닐 라디칼이며,
    R4는 수소, COOR5, CO-N(CH3)-R5또는 CO-NH-R5이고,
    R5는 수소이거나. 치환되지 않거나 하이드록실, 카복실, 카복스아미도, 아미노, 머캅토, C1-C18-알콕시, C1-C18-알콕시카보닐, C6-C14-아릴-C1-C3-알콕시카보닐, C3-C8-사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R6을 포함하는 일련의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-C18알킬 또는 NHCO-NH2이며,
    R6은 C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C8-알킬, 또는 모노- 또는 비사이클릭 5원 내지 12원 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로사이클릭 환은 방향족이고 부분 수소화되거나 완전 수소화될 수 있으며 헤테로 원소로서 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 질소, 산소 또는 황원자를 함유할 수 있고; 아릴 및 헤테로사이클릭 라디칼은 서로 독립적으로 치환되지 않거나 C1-C18-알킬, C1-C18-알콕시, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸을 포함하는 일련의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다)이거나, 라디칼 R7이고,
    R7은 -NR8R9, -OR8, -SR8또는 아미노산 측쇄이거나 천연 또는 합성 아미노산 라디칼, 이미노산 라디칼, 또는 N-C1-C8-알킬화 또는 C6-C14-아릴-C1-C8-알킬화되거나 되지 않은 아자아미노산 라디칼 또는 디펩타이드 라디칼(여기서, 펩타이드 결합은 NH-CH2로 환원될 수 있다) 및 이의 에스테르 및 아미드이거나(여기서, 유리 작용성 그룹은 치환되지 않거나 수소 또는 하이드록시메틸에 의해 치환될 수 있거나, 펩타이드 화학 분야에서 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다), 라디칼 -COR7'(여기서. R7'는 R7에 대해 정의한 바와 같다)이며,
    R8은 수소, 아미노-치환되거나 치환되지 않은 C1-C14-아릴-C1-C8-알킬, C1-C18-알킬카보닐, C1-C18-알콕시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C6-C12-아릴-C1-C3-알킬 카보닐, C6-C18-아릴-C1-C18-알콕시카보닐, 또는 천연 또는 합성 아미노산 라디칼, 이미노산 라디칼. N-C1-C8-알킬화 또는 C6-C14-아릴- C1-C8-알킬화되거나 되지 않은 아자아미노산 라디칼 또는 디펩타이드 라디칼(여기서, 펩타이드 결합은 NH-CH2로 환원될 수 있다)이고,
    R9는 수소, C1-C18-알킬, C6-C12아릴 또는 C6-C12-아릴-C1-C8-알킬이며,
    단 R1이 -(CH2)3-4-NH-X(여기서, X는 C1-C6-알킬 또는 일반식(II)의 라디칼이다)이고 R2및 R3이 수소이며 R4가 -CO-NH-R5이고 Y가 -CH2-CO인 일반식(I)의 화합물은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -CH2-C6H4-C(NH)-NH2또는 -CH2-C6H4-CH2-NH2이고, R2가 H또는 CH3이며. Y가 -CH2-CO-이고 R4가 -CO-NH-R5(여기서, NH-R5는 α-아미노산 라디칼이다)인 일반식(I)의 화합물.
  3. 일반식(IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물을 단편 축합시킴으로써 제1항 또는 제2항에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서.
    R1, R2, R3, R4, X1및 m은 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제1항에 따른 일반식(I)의 학합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과 적합한 부형제를 포함하는, 혐소판 응집 억제용 약제학적 제형물.
  5. 제4항에 있어서, 혈전증의 예방에 유용한 약제학적 제형물.
  6. 제2항에 있어서, R4가 -CO-NH-R5(여기서, NH-R5는 발린 또는 페닐글리신 라디칼이다)인 일반식(I)의 화합물.
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