SK245992A3 - Hydantoin derivatives - Google Patents

Hydantoin derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK245992A3
SK245992A3 SK2459-92A SK245992A SK245992A3 SK 245992 A3 SK245992 A3 SK 245992A3 SK 245992 A SK245992 A SK 245992A SK 245992 A3 SK245992 A3 SK 245992A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
dioxoimidazolidin
alkyl
aryl
mmol
Prior art date
Application number
SK2459-92A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Konig
Gerhard Zoller
Melitta Just
Bernd Jablonka
Original Assignee
Cassella Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Ag filed Critical Cassella Ag
Publication of SK245992A3 publication Critical patent/SK245992A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov hydantoinu, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti.
Doterajší stav techniky
Hydantoínové deriváty sú popísané veste nezverejnenej prihláške vynálezu DE-P 4 009 506.1 (HOE 90/F 096). Ďalším výskumom sa zistilo, že tiež hydantoíny všeobecného vzorca I potláčajú agregáciu krvných doštičiek.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú teda zlúčeniny všeobecného vzorca I
COOH h oI ! 1 11
R-c—c-χI
I N--Y—NH-CR
R2-N--1/I
IIR o
(D v ktorom
Y znamená -(CH2)m-CO- alebo
a m znamená 1 až 4,
R1 znamená -(CH2)n-NH-X, -CH2-C6H4-NH-X, -CH2-C6H4-C(=NH)-NH2i -CH2-C6H4-CH2-NH-X alebo -C6H4-NH-X alebo
R1 - CH znamená tiež^C=CH-C6H4-X1 kde
V415/93H n znamená celé číslo 3 až 5,
X1 znamená -CH2NHX, -NHX alebo -C(=NH)-NH2,
X znamená vodík, C^Cg alkyl alebo znamená zvyšok vzorca II
R'-NH-C=N-R (II) kde
R' a R” nezávisle od seba znamenajú vodík alebo C^Cg-alkyl,
R2 znamená vodík alebo C^Cg-alkyl,
R3 znamená vodík alebo fenylový zvyšok,
R4 znamená vodík, COOR5, CO-N(CH3)-R5 alebo CO-NH-R5, kde
R5 znamená vodík, NHCO-NH2 alebo CrC18 -alkyl, ktorý je prípadne raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, karboxy, karboxamido, amino, merkapto, C^-C^-alkoxy, CľC^-alkoxykarbonyl, Cg-C^-aryl-C-i-Cs-alkoxykarbonyl, C3-C8-cykloalkyl, halogén, nitro, trifluórmetyl a jeden zvyšok R6, kde
R6 znamená C6-C14-aryl, Cg-C^-aryl-CľCg-alkyl alebo mono- alebo bicyklický 5- až 12-členný heterocyklický kruh, ktorý môže byť aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo úplne hydrogenovaný a môže ako heteroatómy obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rozdielne dusíkové, kyslíkové alebo sírové atómy, pričom aryl a nezávisle od neho zvyšok heterocyklu sú prípadne raz alebo viackrát substituované rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami zo skupiny, zahrňujúcej CrC^-alkyl, CrC18 -alkoxy, halogén, nitro a trifluórmetyl; alebo R6 znamená zvyšok R7,
R7 znamená -NR8R9, -OR8, -SR8, amínokyselinový vedľajší reťazec; prirodzený alebo neprirodzený amínokyselinový, iminokyselinový, prípadne NC^Cg-al kýlová ný alebo C6-C14-aryl-Ci-C8-alkylovaný azaaminokyselinový alebo dipeptidový zvyšok, u ktorého môže byť peptidová väzba redukovaná na NHCH2, ako i ich ester a amid, pričom voľné funkčné skupiny sú prípadne nahradené vodíkom alebo hydroxymetylom alebo môžu byť chránené
V415/93H chrániacimi skupinami bežnými v chémii peptidov; alebo znamená zvyšok COR7, kde R7 má význam uvedený pre R7,
R8 znamená vodík, prípadne aminoskupinou substituovaný CľCu-arylC^Cg-alkyl, C^C^-alkylkarbonyl, CľC-ia-alkyloxykarbonyl, C6-C14-arylkarbonyl, C6-C12-aryl-CrC8-alkylkarbonyl, C6-C18-aryl-C1-C18-alkyloxykarbonyl, prirodzený alebo neprirodzený aminokyselinový, iminokyselinový, prípadne N-CrC8alkylovaný alebo C6-C14-aryl-C-|-C8-alkylovaný azaaminokyselinový alebo dipeptidový zvyšok, u ktorého môže byť peptidová väzba redukovaná na NHCH2,
R9 znamená vodík, C^C^-alkyl, C6-C12-aryl alebo Cg-C^-aryl-CrCgalkyl, ako i ich fyziologicky prijateľné soli, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca i, kde
R1 znamená -(Chy^-NH-X, kde
X = CrC6-alkyl alebo zvyšok vzorca II,
R2 a R3 znamenajú vodík,
R4 znamená -CO-NH-R5 a
Y znamená -CH2-CO.
Alkyl môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Toto platí i pre odvodené zvyšky ako napríklad alkoxy, alkanoyl a aralkyl.
Pod výraz cykloalkyl spadajú tiež alkylom substituované zvyšky ako je napríklad 4-metylcyklohexyl alebo 2,,3-dimetylcyklopentyl.
C6-C14-aryl je napríklad fenyl, naftyl, bifenylyl alebo fluorenyl, výhodné sú fenyl a naftyl. To isté platí i pre z nich odvodené zvyšky ako napríklad aryloxy, aroyl, aralkyl a aralkoxy. Aralkyl znamená napríklad s CrC8-alkylom spojený nesubstituovaný alebo substituovaný ^6θ14 -arylový zvyšok ako napríklad
V415/93H benzyi, 1- a 2-naftylmetyl, halogénbenzyl a alkoxybenzyl, pričom však aralkyl nie je obmedzený na menované zvyšky.
Heterocykly v zmysle uvedených definícií sú napríklad pyrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izooxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, izoindazolyl, indazolyl, ftalazinyl, chinolyl, izochinolyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, chinolinyl alebo benzanelovaný, cyklopentánový, cyklohexánový alebo cykloheptánový derivát týchto zvyškov.
Tieto heterocykly môžu byť substituované na atóme dusíka oxidom, Cr C7-alkylom, napríklad metylom alebo etylom, fenylom alebo fenyl-C^C^ alkylom, napríklad benzylom a/alebo na jednom alebo viacerých atómoch uhlíka CrC^alkylom, napríklad benzylom, halogénom, hydroxylom, C^Cr alkoxylom, napríklad metoxylom, fenyl-CrC^alkoxylom, napríklad benzyloxylom alebo oxo substituované a čiastočne alebo plne byť nasýtené.
Takými zvyškami sú napríklad 2- alebo 3-pyrolyl, fenylpyrolyl, napríklad
4- alebo 5-fenyl-2-pyrolyl, 2-furyl, 2-tienyl, 4-imidazolyl, metyl-imidazolyl, napríklad 1-metyl-2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 1,3-tiazol-2-yl, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl-N-oxid, 2-pyrazinyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3- alebo 5indolyl, substituovaný 2-indolyl, napríklad 1-metyl-, 5-metyl-, 5-metoxy, 5benzyloxy, 5-chlór- alebo 4,5-dimetyl-2-indolyl, 1-benzyl-2- alebo 3-indolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolyl, cyklohepta(b)-5-pyrolyl, 2-, 3- alebo 4-chinolyl, 1-, 3- alebo 4-izochinolyl, 1-oxo-1,2-dihydro-3-izochinoyl, 2-chinoxalinyl, 2benzofuranyl, 2-benzotienyl, 2-benzoxazolyl alebo benzotiazolyl. Čiastočne hydrogenované alebo plne hydrogenované heterocyklické kruhy sú napríklad dihydropyridinyl, pyroltdinyl, napríklad 2, 3- alebo 4-N-metylpyrolidinyl, piperazinyl, morfolino, tiomorfolino, tetrahydrotienyl, benzodioxolanyl.
Halogén predstavuje fluór, chlór, bróm alebo jód, hlavne fluór alebo chlór.
Prirodzené a neprirodzené aminokyseliny môžu byť, ak sú chirálne, v Dalebo L-forme. Výhodné sú α-aminokyseliny. Ako príklad sú uvedené (porovnaj
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, zv. XV/1 a 2, Stuttgart,
V415/93H
1974): Aad, Abu, gamaAbu, ABz, 2ABz, Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, beta Aib, Ala, beta Ala, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2. Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGIn, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 2Hyp, lle, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, beta Lys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nie, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, betaThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-difenylaminooctová kyselina, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctová kyselina, 2-(p-chlórfenyl) aminooctová kyselina.
Vedľajšími reťazcami aminokyselín sú myslené vedľajšie reťazce prirodzených alebo neprirodzených aminokyselín.
Azaaminokyseliny sú prirodzené alebo neprirodzené aminokyseliny, v ktorých je základný prvok -CHR-, prípadne -CH2- nahradený -NR-, prípadne -NH-,
Ako zvyšok iminokyseliny prichádzajú do úvahy hlavne zvyšky heterocyklov z nasledujúcej skupiny:
pyrolidín-2-karboxylová kyselina, piperidín-2-karboxylová kyselina, tetrahydroizochinolín-3-karboxylová kyselina, dekahydroizochinolín-3karboxylová kyselina, oktahydroindol-2-karboxylová kyselina, dekahydrochinolín-2-karboxylová kyselina, oktahydrocyklopenta(b)pyrol-2karboxylová kyselina, 2-aza-bicyklo-(2.2.2)-oktán-3-karboxylová kyselina, 2azabicyklo(2.2.1 )heptán-3-karboxylová kyselina, 2-azabicyklo(3.1.0)hexán-3karboxylová kyselina, 2-azaspiro(4.4)nonán-3-karboxylová kyselina, 2azaspiro(4.5)-dekán-3-karboxylová kyselina, spiro(bicyklo(2.2.1 )-heptán)-2,3pyrolidín-5-karboxylová kyselina, spiro(bicyklo(2.2.2)-oktán)-2,3-pyrolidín-5karboxylová kyselina, 2-azatricyklo(4.3.0.16,9)dekán-3-karboxylová kyselina, dekahydrocyklohepta(b)pyrol-2-karboxylová kyselina, dekahydrocyklookta(c)pyrol-2-karboxylová kyselina, oktahydrocyklopenta(c)pyrol, oktahydroV415/93H izoindol-1-karboxylová kyselina, 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta(b)pyrol-2karboxylová kyselina, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylová kyselina, tetrahydrotiazol-4-karboxylová kyselina, izoxazolidín-3-karboxylová kyselina, pyrazolidín-3-karboxylová kyselina, hydroxyprolín-2-karboxylová kyselina, ktoré všetky môžu byť prípadne substituované.
V415/93H
Vyššie menované zvyšky základných heterocyklov sú napríklad známe z US-A 4 344 949, US-A 4 374 847, US-A 4 350 704, EP-A 29488, EP-A 31741, EP-A 46953, EP-A 49605, EP-A 49658, EP-A 50800, EP-A 51020, EPA 52870, EP-A 79022, EP-A 84164, EP-A 89637, EP-A 90341, EP-A 90362, EP-A 105 102, EP-A 109 020, EP-A 111 873, EP-A 271 865 a EP-A 344 682.
Dipeptidy sa môžu získať ako základné prvky prirodzených alebo neprirodzených aminokyselín, iminokyselín ako i azaaminokyselín. Ďalej môžu byť prirodzené alebo neprirodzené aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny a dipeptidy vo forme esteru, prípadne amidu, ako napríklad je metylester etylamid, semikarbazid, w-amino-C4-C8-alkylamid.
Funkčné skupiny aminokyselín, iminokyselín a dipeptidov môžu byť v chránenej forme. Vhodné chrániace skupiny ako napríklad uretánová chrániaca skupina, chrániaca skupina karboxylu a chrániace skupiny vedľajšieho reťazca sú popísané vHubbuch, Kontakte (Merck) 1979, č. 3, str. 14 až 23 a Bollesbachem, Kontakte (Merck) 1980, č. 1, str. 23 až 35. Obzvlášť je potrebné uviesť: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boe, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Oboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc.butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Soľami zlúčenín všeobecného vzorca I je potrebné chápať hlavne farmaceutický použiteľné alebo netoxické soli.
Takéto soli tvoria napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslé skupiny, napríklad karboxy, s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín ako napríklad je Na, K, Mg a Ca, ako i s fyziologicky prijateľnými amínmi ako je napríklad trietylamín a tris-(2-hydroxy-etyi)-amín.
Zlúčeniny vzorca I, ktoré obsahujú bázické skupiny, napríklad aminoskupinu alebo guanidínoskupinu, tvoria s anorganickými kyselinami, ako napríklad kyselinou sírovou alebo kyselinou fosforečnou a s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako napríklad kyselinou octovou, kyselinou citrónovou, benzoovou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, vínnou kyselinou a p-toluénsulfónovou soli.
V415/93H
Výhodné sú zlúčeniny.všeobecného vzorca I, kde
R1 znamená -CH2-C6H4-C(NH)-NH2 alebo -CH2-C6H4-CH2-NH2i >
R2 znamená H alebo CH3,
Y znamená -CH2-CO a
R4 znamená -CO-NH-R5, kde NH-R5 predstavuje zvyšok alfaaminokyseliny, výhodne valínový alebo fenylglycínový zvyšok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravia fragmentovou kondenzáciou, napríklad zlúčenín vzorca llla, lllb alebo Hlc so zlúčeninami vzorca IV, kde R1, R2, R3, R4, X1 a m majú vyššie uvedené významy:
H I 0 II H 0
s 1 II j 1 II _ COOH
R—C-- R1—C -c\
„ | N- ( CH-) m-COOH , | N“ 4
R2—N- A 9 o 1 Rz—N- —c^
II 11
0 (IIla) 0 (lllb)
x*-ct ΗΠΗ 0 II R3
c— — 1
I N—(CH- )m—COOH , H-N—C—CH-—C
0 1 RZ—N— —c/ 2 1
II R4
O (Hlc) (IV)
Aminokyseliny v R1 a R4 musia byť počas kondenzácie chránené reverzibilnými aminoskupinami. Tiež karboxylové skupiny v zlúčeninách vzorca IV by mali byť počas kondenzácie vo forme benzylu alebo terc, butylesteru. Ochrana aminoskupín je zbytočná, ak tieto sú pre generovanie aminoskupín predložené ešte ako nitro- alebo kyanoskupiny a až po kopulácii sa vytvoria hydrogenáciou. Po kopulácii sa prítomné chrániace skupiny vhodným spôsobom odštiepia. NO2 - skupiny (guanidino - ochrana), benzyloxykarbonylskupiny a benzylester sa odhydrogenujú. Chrániace skupiny sa z terc.-butyl - typu odštiepia kyslým štiepením. 9V415/93H fluorenylmetyloxykarbonylový zvyšok sa odstráni sekundárnym amínom. Pre kopuláciu napríklad zlúčenín vzorca illa/lllb/lllc so zlúčeninami všeobecného vzorca IV sa používajú kondenzačné metódy peptidovej chémie.
Hydantoíny všeobecného vzorca Va vznikajú všeobecne bázickým spracovaním alkyloxykarbonyl alebo aralkyloxykarbonyl-peptidov všeobecného vzorca V (J. S. Fruton a M. Bergman, J. Biol. Chem., 145, 1942, 253-265; C. A. Dekker, S. P. Taylor, jr. a J.S. Fruton, J. Biol. Chem., 180,1949,155 - 173; M. E. Cox, H. G. Carg, J. Holowood, J. M. Hugo, P. M. Scopes a G. T. Young, J. Chem. Soc., 1965, 6806 - 6813; W. Voelter a A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem., 1983, 1641 - 1655; B. Schwenzer, E. Weber a G. Losse, J. Prakt. Chem., 327, 1985, 479 - 486).
R10- O-CO-NH-CHR11-CO-NH-CH2-CO-R12 (V)
(Va) kde
R10 znamená benzyl alebo terc.-butyl, R11 ľubovoľný vedľajší reťazec aminokyseliny a R12 amidový, aminokyselinový alebo peptidový zvyšok. Pritom sa však racemizuje N-terminálna aminokyselina a hydantoín sa hydrolyzuje na močovinový derivát.
HOOC-CH(R11)-NH-CO-NH-CH2-CO-R12 (W. Voelter a A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. ,1983,1641 -1655).
Miernou metódou je oproti tomu cyklizácia na hydantoíny zo zlúčenín všeobecného vzorca V za neutrálnych podmienok spracovaním s tetrabutylamónium-fluoridom v tetrahydrofuráne za refluxu (J. Pless, J. Org. Chem., 30, 1974, 2644-2646).
V415/93H
Ďalšou možnosťou miernej cyklizácie je trimetylsilylácia peptidovej väzby medzi N-terminálnou aminokyselinou a nasledujúcim glycínom s bistrimetylsilyltri-fluóracetamidom v acetonitrile (4 hodiny pod refluxom) (J. S.
Davies, R. K. Merritt a R. C. Treadgold, J. Chem. Soc. Perkin Trans., I, 1982,
2939 - 2947).
I
V staršej prihláške DE-P 4 009 506.1 (HOE 90/F 096) je napísané, že peptidy vzorca Vb sa po dlhšej dobe už pri teplote miestnosti alebo pri krátkom povarení s tetrahydrofuránom pri refluxe cyklizujú na deriváty hydantoínu.
Z—N H—C H—C 0—N H—C H 2~C O—W
N H—X (Vb)
H O
I II x—N H—( CH2 ) n~C-| N-CH--C0-W —» H-N—CX
II kde
Z znamená benzyloxykarbonyl,
X = formamidino a
W znamená OtBu, OBzl, Asp(OtBu)-NH-R5 a možné karboxylové skupiny sú vo forme esteru, výhodne OtBu alebo OBzl.
Kondenzáciou aminokyselín, N-alkylaminokyselín alebo výhodne ich esterov (napríklad metyl, etyl-, benzyl- alebo terc, butylesterov) vzorca VI s izokyanátoalkán-karboxylovými kyselinami vo forme esterov sa získajú deriváty močoviny všeobecného vzorca VII, ktoré sa zahrievaním v kyseline chlorovodíkovej za zmydelnenia esterových funkcii cyklizujú na hydantoínové deriváty vzorca Hla (pozri DE-P 4 009 506.1). V priebehu syntézy močoviny môžu byť guanidínové skupiny blokované chrániacimi skupinami (napr. NO2 alebo Mtr). Možné aminoskupiny vo vedľajšom reťazci musia byť pri syntéze močoviny v chránenej forme (napr. ako Boe- alebo Z-deriváty) alebo byť ešte ako NO2 alebo kyanofunkcie, ktoré sa neskôr redukujú na aminoskupinu alebo
V415/93H ’v prípade kyanoskupiny sa tiež premenia na formamidino skupinu ako napríklad
R2-NH-CH-(R1 2 3)COOH3 + O=C=N(CH2)m-COOC2H5 (VI)
6N HCI
-> C H OOC-(CH2)m-NH-CO-NH(R2)-CH(R1)-COOCH3 ___ llla (VII)
Zlúčeniny všeobecného vzorca IIIb sa získajú analogicky, ak sa namiesto esteru kyseliny izokyanátoalkánkarboxylovej použije izokyanát esteru aminobenzoovej kyseliny.
Ďalšou možnosťou ako získať hydantoíny vzorca llla, sú hydantoíny vzorca VIII, ktoré sú na imidovom dusíku alkylované halogénalkánkarboxylovými kyselinami alebo ich esterom (napríklad alkyl aralkylesteru) a na CH2- funkcii môžu byť kondenzované s vhodnými aldehydmi (Gränacher a Landolt, Helv. Chim. Acta, 10, 1927, 808). Hydrogenáciou kondenzačných produktov sa získajú východiskové zlúčeniny podľa vynálezu vzorca llla. Hydrogenáciou vykonanou až po kondenzácii so zlúčeninou vzorca
1. napríklad CI-CH2-COOH
2. napríklad O=C-C6H4-CN
3. hydrogenácia
IV sa ušetri ochrana aminoskupiny.
h o
I II H—C--C\
O (VIII)
V415/93H
Hydantoíny vzorca llta s R2 = alkyl môžu byť tiež vyrobené nasledujúcim spôsobom: nesubstituovaný hydantoínový základný skelet sa najprv alkyluje s halogénalkánkarboxylovou kyselinou alebo jej esterom na iminodusíku. Kvôli zavedeniu R1 sa kondenzuje takto získaný hydantoín s vhodnými aldehydmi. Potom sa alkyluje prípadne s alkylhalogenidmi 2. dusík (D. A. Hahn a J. Evans, J. Amer. Chem. Soc., 50, 1928, 806 - 818) a hydrogenuje, pripadne až po kondenzácii so zlúčeninami vzorca IV, je dvojitá väzba a možné nitroskupiny alebo kyanoskupiny v jednom stupni. Ak sa zavedie pri kondenzácii zvyšok vzorca
4ch-c6h4-x2 (X2 = kyano alebo acetylamino), môže sa bez hydrogenácie previesť zvyšok X2 na zvyšok X1 a získajú sa tak zlúčeniny všeobecného vzorca lllc.
Guanylácia aminofunkciou môže byť vykonaná s nasledujúcimi činidlami:
1. O-metylizotiomočovina (S. Weiss a H. Kromer, Chemiker Zeitung, 98, 1974, 617-618),
2. S-metylizotiomočovina (R. F. Borne, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem., 20, 1977, 771 -776),
3. Nitro-S-metylizotiomočovina (L. S. Hafner a R. E. Evans, J. Org. Chem., 24, 1959, 1157),
4. Formamidinsulfónová kyselina (K. Kim, Y. T. Lin a H. S. Mosher, Tetrah. Lett., 29, 1988, 3183-3186),
5. 3,5-dimetyl-1-pyrazolyl-formamidínium-nitrát (F. L. Scott, D. G. O'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc., 75,1953, 4053-4054).
Výrobu formamidínov zo zodpovedajúcich kyanozlúčenín možno vykonať adíciou metanolu alebo etanolu v kyslom bezvodom médiu (napr. dioxan, etanol alebo metanol) a potom spracovaním s amoniakom v etanole alebo izopropanole (G. Wagner, P. Richter a Ch. Garbe, Pharmazie, 29, 1974, 12 55). Ďalšou metódou výroby formamidínov je adícia H2S na kyanoskupinu,
V415/93H nasledovaná metyláciou vzniknutého tioamidu a potom reakciou s amoniakom (DDR - patent č. 235 866).
Východiskové peptidy vzorca IV sa pripravia v stupňoch ako je bežné na C-zakončení. Nadväzovanie peptidov sa vykonáva známymi metódami pre nadväzovanie v chémii peptidov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli môžu byť použité ako lieky buď samotné, v zmesiach medzi sebou alebo vo forme farmaceutických prípravkov, ktoré umožňujú enterálne alebo parenterálne podanie a ktoré ako účinnú časť obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli, okrem bežných farmaceutických nosičov a/alebo prídavných látok. Prípravky obsahujú zvyčajne asi 0,5 až 90 % hmotn. terapeuticky účinnej zlúčeniny.
Lieky sa môžu podávať orálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, lakovaných tabliet, dražé, granulátov, tvrdých a mäkkých želatínových kapsulí, roztokov, sirupov, emulzií alebo suspenzií alebo aerosólových zmesí. Podávanie však môže byť ale tiež rektálne, napríklad vo forme čípkov alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov alebo mikrokapsúl, perkutánne, napríklad vo forme mastí alebo tinktúr alebo nasálne, napríklad vo forme nosových sprejov.
Výroba farmaceutických prípravkov sa vykonáva známym spôsobom, pri ktorom sa používajú inertné anorganické alebo organické nosiče. Na výrobu piluliek, tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl sa môže napríklad použiť laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, talok, kyselina stearová alebo jej soli, atď. Nosičmi pre mäkké želatínové kapsule a čapíky sú napríklad tuky, vosky, polopevné a kvapalné polyoly, prírodné alebo tvrdené oleje, atď. Ako nosiče na výrobu roztokov a sirupov sú vhodné napríklad voda, sacharóza, invertný cukor, glukóza, polyoly atď. Ako nosiče na výrobu injekčných roztokov sú vhodné voda, alkoholy, glycerín, polyoly, rastlinné oleje, atď. Ako nosiče pre mikrokapsule alebo implantáty sú vhodné zmesné polymeráty z kyseliny glykolovej a mliečnej.
V415/93H
Farmaceutické prípravky môžu obsahovať okrem účinných a nosičových látok ešte prísady ako napríklad plnidlá, činidlá uľahčujúce rozpadanie, nastavovadlá, spojivá, klzné prísady, zosieťovadlá, stabilizátory, emulgátory, konzervačné činidlá, sladidlá, farbivá, príchute a aromatizačné prísady, zahusťovadlá, riedidlá, pufrovacie substancie, ďalšie rozpúšťadlá alebo látky uľahčujúce rozpúšťanie alebo prostriedok na dosiahnutie depotného účinku, ako i soli na zmenu osmotického tlaku, poťahovacie činidlá alebo antioxidanty. Môžu tiež obsahovať dve alebo viacero zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijateľné soli a ešte raz alebo viacero iných terapeuticky účinných látok.
Tieto iné terapeuticky účinné substancie sú napríklad prostriedky zlepšujúce krvný prietok ako dihydroergokristin, nicergolin, buphenín, kyselina nikotínová a jej ester, pyridylkarbinol, bencyclan, cinnarizin, naftidrofuryl, raubasín a vincamín; pozitívne inotropné zlúčeniny ako digoxín, acetyldigoxín, metyldigoxín a lantano-glykozidy; koronárne dilatátory, ako karbochromén; dipyridamol, nifedipín a perhexilín; antianginózne zlúčeniny ako izosorbitdinitrát, izosorbitmononitrát, glycerolnitrát, molsidomín a verapamil; beta-blokátory ako je propranolol, oxprenolol, atenolol, metoprolol a penbutolol. Okrem toho je možné zlúčeniny kombinovať s ďalšími zlúčeninami s nootropnou účinnosťou ako napríklad je piracetam alebo CNS-aktívna substancia ako pirlindol, sulpirid, atď.
Dávka sa môže pohybovať v širokom rozmedzí a je ju potrebné vždy určiť individuálne pre každý jednotlivý prípad. Všeobecne pri orálnom dávkovaní denná dávka je od asi 0,1 do 1 mg/kg, výhodne 0,3 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti kvôli dosiahnutiu účinných výsledkov, pri intravenóznej aplikácii je denná dávka všeobecne asi 0,01 až 0,3 mg/kg, výhodne 0,05 až 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti. Denná dávka sa zvyčajne, hlavne pri aplikácii väčších množstiev, rozdelí na viac, napríklad 2, 3 alebo 4 čiastočné (čiastkové) podania. Prípadne sa môže podľa individuálnych pomerov stanovená dávka upraviť smerom dole alebo nahor. Farmaceutické prípravky obsahujú zvyčajne
V415/93H
Pierschbacher, Science, 236, 1987, 491 -497; D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise a L.A. Fitzgerald, Blood, 71,1988, 831 -843).
Nové hydantoíny všeobecného vzorca I podľa vynálezu potláčajú agregáciu trombocytov, metastázovanie, ako i tvorbu osteoklastov na vrchných plochách kostí.
Akútne použitie nachádzajú hydantoínové deriváty všeobecného vzorca I pri nebezpečenstve trombózy a nebezpečenstve reoklúzie pri srdcovom infarkte; chronické použitie pri prevencii artériosklerózy a trombózy.
Ďalšie použitie je počas operácií rakoviny a tiež pri profylaxii rakoviny. Ďalej môže byť osteoporóza zmiernená potlačením väzby osteoklastov na vrchné plochy kostí.
Predovšetkým sa skúšala účinnosť zlúčenín na agregáciu krvných doštičiek s priľnutím fibrinogénu ku krvným doštičkám.
Použili sa gélovo filtrované krvné doštičky z krvi ľudských darcov, ktoré boli aktivované ADP alebo trombínom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všetky produkty boli identifikované hmotnostnými spektrami a NMRspektrami.
Príklad 1 (5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lvalín
a) 4-formamidino-D,L-fenylalanín-metylester-dihydrochlorid g (39 mmól) 4-formamidino-D,L-fenylalanín-dihydrochloridu sa suspenduje v 110 ml metanolu. Pri -10 °C sa prikvapká 2,9 ml (39 mmól) tionylchloridu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti a 45 minút pri 45 °C.
V415/93H
a) 4-formamidino-D,L-fenylalanín-metylester-dihydrochlorid g (39 mmól) 4-formamidino-D.L-fenylalanín-dihydrochloridu sa suspenduje v 110 ml metanolu. Pri -10 eC sa prikvapká 2,9 ml (39 mmól) tionylchloridu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti a 45 minút pri 45 °C.
Pretože sa ešte nezreagovalo všetko, bol pri -10 °C prikvapkaný 1 ml tionylchloridu. Nechá sa potom 2 hodiny miešať pri 40 °C a stáť cez víkend pri teplote miestnosti. Odparí sa vo vákuu a zvyšok sa rozotrie s dietyléterom a odsaje. Výťažok je 11,27 g.
Kvôli oddeleniu nečistôt sa vždy tretina substancie chromatografuje cez SephadexR LH20 (200 x 4 cm) vo vode. Frakcia s metylesterom sa spojí a vymrazí.
Výťažok: 10,47 g (91 %).
Teplota topenia: 166 °C.
lb) N-(1-metoxykarbonyl-2-(S,R)-(4-formamidino-fenyl)-etyl), N'-etyl-oxykarbonylmetyl-močovina-hydrochlorid
K roztoku 3,73 g (12,74 mmól) 4-formamidino-D,L-fenylalanínmetylester-dihydrochloridu v 28 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote miestnosti 1,4 ml (12,74 mmól) N-etylmorfolinu a nechá sa k nemu prikvapkať v priebehu 15 minút 1,44 ml (12,74 mmól) etylesteru kyseliny izokyanátooctovej (prikvapkanie sa vykonáva pomaly). Mieša sa 1 hodinu pri teplote miestnosti a odparí sa. Olejovitý zvyšok sa predčistí chromatograficky ako v príklade 1a) a vysuší sa vymrazením. Výťažok je 3,82 g (77 %) amorfnej substancie.
lc) (5-(SIR)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-octová kyselina
3,8 g (9,8 mmól) N-(1-metoxykarbonyl-2-(S,R)-(4-formamidino-fenyl)etyl), N'-etyloxykarbonyl-metyl-močoviny-hydrochloridu sa varí v 35 ml 6N HCI 30 minút pod refluxom. Roztok sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpusti v 250 ml vody. Nastaví sa pH roztoku na hodnotu 5 pomocou nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a ochladí sa na 0 °C. Zrazenina sa odsaje a vysuší
V415/93H sa nad oxidom fosforečným vo vákuu. Výťažok 2,33 g, teplota topenia 287 °C (rozklad). Matečný lúh sa odparí a zmieša s asi 20 ml vody. Vylúčená zrazenina sa odsaje a suší, ako je uvedené vyššie.
Výťažok 0,22 g.
Celkový výťažok: 2,55 g (89 %).
ld) (5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-Asp(OtBu)-Val-OtBu
K suspenzii 0,5 g (5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín3-yl)-octovej kyseliny, 0,583 g H-Asp(OtBu)-Val-OtBu . HCI a 207 mg HOBt v 5 ml dimetylformamidu sa pridá pri 0 °C 340 mg (1,53 mmól) DCC. Mieša sa 1 hodinu pri 0 °C a 4 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes nechá stáť cez víkend pri teplote chladničky; odsaje sa zrazenina a filtrát sa odparí. Substancia sa čistí na silikageli s pomocou zmesí metylénchlorid/metanol/voda/radová kyselina octová, napríklad 8 : 2 : 0,2 : 0,2.
Výťažok: 1,03 g amorfnej substancie (obsahuje ešte kyselinu octovú).
le) (5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-Laspartyl-L-valín
1,03 g (5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)acetyl-Asp (OtBu)-Val-OtBu sa rozpustí v zmesi 9 ml kyseliny trifluóroctovej, 1 ml vody a 1 ml dimerkaptoetánu. Po 1 hodine pri teplote miestnosti sa zmieša s éterom a vylúčená substancia sa odsaje. Substancia je silne hygroskopická. Čisti sa chromatografiou na Sephadexe LH20 za použitia zmesi radovej kyseliny octovej, n-butanolu a vody. Frakcia s čistou substanciou sa odparí. Zvyšok sa rozpustí vo vode a suší vymrazením.
Výťažok: 461,7 mg.
[alfaD 25] = -14,9° (c = 1, v kyseline octovej)
Príklad 2 (1-metyl-5-(S)-(3-guanidino-propyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-LaspartylV415/93H
L-valín
2a) N-metyl-L-arginín-metylester-dihydiOchlorid
K suspenzii 15,06 g N-metylarginínu v 50 ml abs. metanolu sa prikvapká pri -10 °C 6,4 ml tionylchloridu. Potom sa mieša pri teplote miestnosti. Po 17 hodinách je ešte prítomný východiskový materiál, pridá sa teda po častiach ďalších 9,6 ml tionylchloridu, zahrieva sa 4 hodiny na 40 °C, nerozpustené látky sa odsajú a filtrát sa odparí. Olejovitý zvyšok sa rozpustí vo vode, nerozpustné látky sa odfiltrujú a roztok sa vysuší vymrazením.
Výťažok: 19,8 g amorfnej substancie.
2b) N-metyl, N-(1-metoxykarbonyl-2-(S)-(3-guanidino-propyl)-etyl), N'-etyloxykarbonylmetyl-močovi na-hyd roch lorid
K suspenzii 2,4 g (10 mmól) N-metyl-L-arginín-metylester-hydrochloridu v 10 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote miestnosti 1,3 ml N-etylmorfolínu a nechá sa ihneď prikvapkať 1,13 ml etylesteru kyseliny izokyanátooctovej. Po 5 až 15 minútach všetok materiál prejde do roztoku. Po asi 2 hodinách sa reakčná zmes odparí vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode a nerozpustný podiel sa odfiltruje. Filtrát sa chromatografuje cez Sephadex* LH20 (200 x 4 cm) a čistá frakcia sa vysuší vymrazením.
Výťažok. 2,8 g amorfnej, hygroskopickej substancie.
2c) (1-metyl-5-(S)-(3-guanidino-propyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octová kyselina - hydrochlorid
Vyššie získaných 2,8 g N-metyl, N-(1-metoxykarbonyl-2-(S)-(3-guanidinopropyl)—etyl), N'-etoxykarbonylmetyl)-močovina hydrochloridu sa varí v 30 ml 6N HCI 30 minút pod refluxom. Potom sa odparí vo vysokom vákuu, zvyšok sa rozpustí vo vode a vysuší vymrazením.
Výťažok: 2,3 g.
Substancia sa čistí chromatografiou na SephadexeR LH20 (200 x 4 cm) s vodou.
V415/93H
Výťažok: čistá lepivá amorfná substancia 1,5 g.
2d) (1-metyl-5-(S)-(3-guanidino-propyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetylAsp(OtBu)-Val-OtBu
K roztoku 519,5 mg (1-metyl-5-(S)-(3-guanidino-propyl)-2,4dioxoimidazolidín-3-yl)-octovej kyseliny - hydrochloridu a 729 mg HCI . H Asp(OtBu)-Val-OtBu a 258 mg HOBt v 5 ml dimetylformamidu sa pridá pri 0 °C 0,25 ml N-etylmorfolínu a 420 mg DCC. Nechá sa miešať 1 hodinu pri 0 °C a potom 3 hodiny pri teplote miestnosti, pri ktorej sa nechá stáť cez noc a ďalší deň sa odsaje močovina. Filtrát sa odparí, zvyšok sa chromatografuje na silikageli so zmesou metylénchlorid/metanol/ľadová kyselina octová/voda. Čisté frakcie sa spoja a odparia.
Výťažok: 600 mg veľmi hygroskopickej substancie.
2e) (1-metyl-5-(S)-(3-guanidino-propyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetylAsp-Val-OH
600 mg (1 -metyl-5-(S)-(3-guanidino-propyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)acetyl-Asp(OtBu)-Val-OtBu sa v 6 ml 90 % trifluóroctovej kyseliny rozpustí. Nechá sa stáť 1 hodinu pri teplote miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí vo vode a vysuší vymrazením.
Výťažok: asi 500 mg lepivej, hygroskopickej substancie.
[alfa]0 23 = -24° (c = 1, vo vode)
Príklad 3 (5-(S)-(4-amino-butyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-Asp-Val-OH
3a) N-(1-metoxykarbonyl)-2-(4-benzyloxykarboxamidobutyl)-etyl),N'-etyloxykarbonylmetyl-močovina
K roztoku 6,61 mg (20 mmól) H-Lys(Z)-OMe . HCI v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 2,6 ml N-etylmorfolínu a hneď sa prikvapká 2,26 ml etylesteru kyseliny izokyanátooctovej. Roztok sa pritom ohreje na asi 40 °C. Po asi 2 hodinách sa reakčná zmes odstráni vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozdelí
V415/93H medzi ester kyseliny octovej a vodu. Esterová fáza sa potom vytrepe s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, pufrom KHSO4/K2SO4 a vodou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa. Zvyšok sa rozotrie s petroléterom, odsaje a usuší.
Výťažok 7,44 g.
Teplota topenia: 92 až 94 °C.
3b) (5-(S)-(4-amino-butyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-octová kyselina hydrochlorid
7,2 g N-(1-metoxykarbonyl-2-(4-benzyloxykarboxamidobutyl)-etyl, N'etyloxy-karbonylmetyl močovina sa zahrieva v 63 ml 6N HCI pod refluxom 30 minút. Potom sa odsaje vo vysokom vákuu a zvyšok sa rozpustí vo vode. Nerozpustné látky sa odfiltrujú a filtrát sa vysuší vymrazením.
Výťažok: 4,58 g amorfnej hygroskopickej substancie.
3c) (5-(S)-(4-terc.-butyloxykarboxamido-butyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)octová kyselina
K roztoku 2,36 g (5-(S)-(4-amino-butyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)octovej kyseliny - hydrochloridu a 2,6 g hydrogénuhličitanu sodného v zmesi 10 ml vody a 20 ml dioxanu sa pridá pri teplote miestnosti 2,5 g diterc.butyldikarbonátu. Po začatí reakcie sa udržiava pH pod kontrolou 0,1 N NaOH, až sa dosiahne pH 8. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc. Roztok sa nastaví na 1N HCI a nastaví sa na pH 6 a odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi ester kyseliny octovej a pufor KHSC4/K2SO4. Fáza esteru kyseliny octovej sa suší nad síranom sodným a odparí sa.
Výťažok: 2,92 g olejovitej substancie.
3d) (5-(S)-(4-terc.-butyloxykarboxamido-butyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)acetyl-Asp(OtBu)-Val-OtBu
K roztoku 820 mg (5-(S)-(4-terc.-butyloxykarboxamido-butyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl) octovej kyseliny, 948 mg HCI . H-Asp(OtBu)-Val-OtBu a 336
V415/93H mg HOBt v 5 ml dimetylformamidu sa pridá pri 0 eC, 0,325 ml N-etylmorfolínu a 548 mg DCC. Mieša sa 1 hodinu pri 0 °C a 3 hodiny pri teplote miestnosti, nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti, druhý deň sa odsaje zrazenina a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi ester kyseliny octovej a vodu. Esterová fáza sa potom postupne vytrepe s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, pufrom KHSO4/K2SO4, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, suší sa nad síranom sodným a odparí.
Výťažok: 1,82 g olejovitej substancie.
3e) (5-(S)-(4-amino-butyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-Asp-Val-OH
1,82 g (5-(S)-(4-terc.-butyloxykarboxamido-butyl)-2,4-dioxoimidazolidín3-yl)-acetyl-Asp-(OtBu)-Val-OtBu sa rozpustí v 18 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej. Nechá sa stáť 1 hodinu pri teplote miestnosti a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode. Odfiltrujú sa nerozpustné látky a filtrát sa vysuší vymrazením.
Výťažok: 1,8 g.
Substancia sa čistí chromatografiou na Sephadexe* LH-20 v zmesi nbutanol/ voda/kyselina octová. Čisté frakcie sa spoja, odparia a zvyšok sa rozpustí vo vode a vysušia vymrazením.
Výťažok: 0,78 g.
[alfa]D 23 = -58,8 0 (c = 1, vo vode).
Príklad 4 (5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-beta-alanín
4a) (5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-beta-alanín terc.butylester
K suspenzii 0,73 g HCI . H - beta-Ala-OtBu, 1,03 g (5-(S)-(3guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-octovej kyseliny a 0,54 g HOBt v 30 ml dimetylformamidu sa pridá pri 0 °C 0,88 g DCC. Mieša sa 1 hodinu pri 0 °C a 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa nechá stáť cez noc pri teplote
V415/93H miestnosti a nerozpustné látky sa odsajú. Filtrát sa opäť odparí a zvyšok sa chromatografuje na SephadexeR LH20 v zmesi octovej kyseliny, butanolu a vody. Frakcia s čistou substanciou sa odparí, rozpustí vo vode a vysuší vymrazením.
Výťažok: 1,318 g amorfnej substancie.
4b) (5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-beta-alanín
1,3 g (5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-betaalanín- terc, butylester sa rozpustí v 15 ml 90 % vodnej kyseliny trifluóroctovej. Nechá sa stáť 1 hodinu pri teplote miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí vo vode a 3-krát sa vytrepe s dietyléterom. Vodný roztok sa zbaví nerozpustného materiálu filtráciou a vysuší sa vymrazením.
Výťažok: 1,16 g.
[alfa]D 22 = 0.1 0 (c = 1, vo vode).
Príklad 5 (5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycín
5a) (5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetylAsp(OtBu)-L-fenylglycín-OtBu
Analogicky ako v príklade 1d sa nechá reagovať 538 mg (5-(S,R)-(4formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-octovej kyseliny a 714 mg HCI. H-Asp(OtBu)-L-fenylglycín-OtBu s 232 mg HOBt a 375 mg DCC v 5 ml dimetylformamidu.
Výťažok po čistení: 1,01 g amorfnej substancie.
5b) (5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetylL-aspa rty l-L-feny Ig ly cí n
1,01 g (5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)acetyl-Asp(OtBu)-L-fenylglycín-OtBu sa rozpustí v 6 ml 90 % kyseliny
V415/93H trifluóroctovej. Nechá sa stáť 1 hodinu pri teplote miestnosti a odparí sa. Zvyšok sa rozpustí vo vode, odfiltruje sa nerozpustný materiál a vysuší sa vymrazením. Výťažok: 832 mg.
[alfa]D 28 = + 9,7 0 (c = 1, vo vode).
I
Príklad 6 (5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-beta-alanín
6a) (5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-betaalanín-OtBu
Analogicky ako v príklade 1d) sa nechá reagovať 500 mg (5-(S,R)-(4formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-octová kyselina a 312 mg betaalanín-OtBu . HCI s 232 mg HOBt a 375 mg DCC.
Výťažok po čistení: 500 mg.
6b) (5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-betaalanín 1
500 mg (5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)acetyl-beta-alanín-OtBu sa rozpustí v 5 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej. Nechá sa stáť 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zvyšok sa rozpustí vo vode, zbaví nerozpustného materiálu filtráciou a filtrát sa vysuší vymrazením.
Výťažok: 388 mg.
[alfa]D 28 = 0° (c = 1, vo vode).
Príklad 7 (5-(S)-(4-aminobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valín
7a) N-(1 -metoxykarbonyl-2(S)-(4-nitrofenyl)-etyl), N'-etoxykarbonylmetylmočovina
K 12,5 g (48 mmól) H-Phe-(4-NO2)-OMe . HCI a 6,2 g (48 mmól) etylesteru kyseliny izokyanátooctovej v 100 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti prikvapká 6,1 ml (48 mmól) N-etylmorfolínu. Mieša sa 4 hodiny,
V415/93H vylúčený produkt sa odsaje, filtrát sa zmieša s vodou, odsaje sa ďalší vylúčený produkt a suší sa nad oxidom fosforečným.
Výťažok: 16,2 g (95 %).
Teplota topenia: 180 až 181 °C.
7b) (5-(S)-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-octová kyselina
3,45 g (9,8 mmól) N-(1-metoxykarbonyl)-2-(S)-(4-nitrofenyl)-etyl), N'etoxy-karbonylmetyl-močoviny sa zahrieva so 40 ml 6N HCI a 20 ml kyseliny octovej 30 minút pod refluxom. Pri ochladení vykryštalizovaný produkt sa odsaje a suší.
Výťažok: 2,5 g (87 %).
Teplota topenia: 211 až 213 °C.
7c) (5-(S)-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-Asp-(OtBu)-ValOtBu
K suspenzií 150 mg (0,5 mmól) (5-(S)-(4-nitrobenzyl)-2,4dioxoimidazolidín-3-yl)-octovej kyseliny, 190 mg (0,5 mmól) H-Asp-(OtBu)-ValOtBu-HCI, 68 mg (0,5 mmól) HOBt a 71 μΙ (0,5 mmól) N-etylmorfolínu v 5 ml dimetylformamidu sa pridá pri 0 °C 115 mg (0,55 mmól) DCC. Mieša sa 1 hodinu pri 0 ’C a 4 hodiny pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odsaje, filtrát sa zahustí, rozpustí v metylénchloride a extrahuje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom hydrogénuhličitanu draselného. Organická fáza sa oddestiluje.
Výťažok: 300 mg (obsahuje ešte trochu dicyklohexylmočoviny).
Teplota topenia: 90 °C.
7d) (5-(S)-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valín
270 mg (0,436 mmól) (5-(S)-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)acetyl-Asp(OtBu)-Val-OtBu sa zmieša so 4,5 ml trifluóroctovej kyseliny a 0,5 ml vody. Po jednej hodine sa zahustí a suší vymrazením.
Výťažok: 220 mg.
V415/93H
7e) (5-(S)-(4-aminobenzyl)-214-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valín
220 mg (0,43 mmól) (5-(S)-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)acetyl-L-valín sa rozpustí v 50 ml metanolu. Po prídavku 10 mg 10 % Pd na uhlí sa hydrogenuje 3 hodiny pri teplote miestnosti, odfiltruje sa katalyzátor, zahustí sa a vysuší vymrazením.
Výťažok: 150 mg.
Kvôli odstráneniu nečistôt sa chromatografuje cez Sephadex* LH20 v butanole/kyseline octovej/vode.
Výťažok: 75 mg.
Teplota topenia: 175 až 178 ’C.
Príklad 8 (5-(S)-(4-guanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valín
8a) N-(1-metoxykarbonyl-2(S)-(4-aminofenyl)-etyl), N'-etoxykarbonylmetylmočovina
7.1 g (20 mmól) N-(1-metoxykarbonyl-2(S)-(4-nitrofenyl)-etyl, N'-etoxykarbonylmetyl močoviny sa rozpustí v 80 ml dimetylformamidu a po prídavku 100 mg 10 % Pd na uhlí sa hydrogenuje 5 hodín pri teplote miestnosti, odfiltruje sa katalyzátor a zahustí sa.
Výťažok: 7,7 g (obsahuje ešte DMF).
8b) (5-(S)-(4-aminobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-octová kyselina hydrochlorid g (3,1 mmól) N-(1-metoxykarbonyl-2(S)-(4-aminofenyl)-etyl), N'-etoxykarbonyl močoviny sa zahrieva v 10 ml 6N HCI 30 minút pod refluxom. Po oddestilovaní sa získa 1 g hygroskopickej živice.
Alternatívne môže byť voľná báza z 8b) vyrobená nasledovne:
1.1 9 (3,75 mmól) (5-(S)-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)octovej kyseliny sa rozpustí v 50 ml metanolu. Po prídavku 50 mg 10 % Pd na
V415/93H uhlí sa hydrogenuje 3 hodiny pri teplote miestnosti, odfiltruje sa katalyzátor, zahustí sa a vysuší vymrazením.
Výťažok: 0,9 g (91 %).
Teplota topenia: 130 °C.
8c) (5-(S)-(4-nitroguanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-octová kyselina
680 mg (5 mmól) nitro-S-metyl-izomočoviny a 900 mg (3,4 mmól) (5-(S)(4-aminobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-octovej kyseliny sa mieša v 35 ml 0,1 N hydroxidu sodného 5,5 hodiny pri 80 °C. Po ochladení sa extrahuje metylénchloridom a esterom kyseliny octovej a vodná fáza sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 - 3 a zahustí sa. Zvyšok sa zmieša s malým množstvom vody a odsaje.
Výťažok: 430 mg (36 %), ďalší produkt je možné získať z filtrátu.
8d) (5-(S)-(4-nitroguanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetylAsp(OtBu)-Val-OtBu
K suspenzii 70 mg (0,2 mmól) (5-(S)-(4-nitroguanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-octovej kyseliny, 76 mg (0,2 mmól) H-Asp-(OtBu)-Val-OtBu . HCI, 27 mg (0,2 mmól) HOBt a 35 μΙ (0,27 mmól) N-etylmorfolínu v 3 ml dimetylformamidu sa pridá pri 0 °C 45 mg (0,22 mmól) DCC. Mieša sa 1 hodinu pri 0 °C a 3 hodiny pri teplote miestnosti, zrazenina sa odsaje, filtrát sa zahustí, rozpustí v metylénchloride a extrahuje sa roztokom hydrogénuhličitanu sodného a hydrogénuhličitanu draselného. Organická fáza sa zahustí a suší vymrazením.
Výťažok: 145 mg (obsahuje ešte trochu dicyklohexylmočoviny).
8e) (5-(S)-(4-nitroguanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartylL-valín
130 mg (5-(S)-(4-nitroguanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)acetyl-Asp (OtBu)-Val-OtBu sa zmieša so 4,5 ml kyseliny trifluóroctovej a 0,5 ml vody. Po jednej hodine sa zahustí a vysuší vymrazením.
V415/93H
Výťažok: 140 mg (obsahuje ešte trochu dicyklohexylmočoviny).
8f) (5-(S)-(4-guanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lvalín
120 mg (0,21 mmól) (5-(S)-(4-nitroguanidinobenzyl)-2,4dioxoimidazolidín-3-yl) -acetyl-L-aspartyl-L-valín sa rozpustí v 50 ml metanolu. Po prídavku 20 mg 10 % Pd na uhlí sa hydrogenuje 4 hodiny pri teplote miestnosti, katalyzátor sa odfiltruje, zahustí sa a vysuší vymrazením.
Výťažok: 50 mg (45 %) hygroskopická substancia.
Príklad 9 (5-(4-aminometylbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lvalín
9a) N-metyl-N-etoxykarbonylmetyl, N'-etoxykarbonylmetyl - močovina
K 7,7 g (50 ml) sarkozínetylesteru . HCI a 6,5 g (50 mmól) etylesteru kyseliny izokyanátooctovej v 30 ml dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti prikvapká 6,4 ml (50 mmól) N-etylmorfolínu. Mieša sa 4 hodiny, odsaje sa vylúčený N-etylmorfolín . HCI a zahustí sa. Získaný olej kryštalizuje státím, rozmieša sa s terc.-butylmetyléterom a odsaje.
Výťažok: 11,9 g (97%).
Teplota topenia: 82 až 85 °C.
9b) (1-metyl-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-octová kyselina
10,5 g (42,6 mmól) N-metyl-N-etoxykarbonylmetyl, N-etoxykarbonylmetyl močoviny sa zahrieva v 150 ml 6N HCI 60 minút pod refluxom. Po zahustení a vysušení vymrazením sa získa 7,4 g produktu.
9c) (5-(4-kyanobenzylidén)-1 -metyl-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-octová kyselina
2,6 g (15 mmól) (1-metyl-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-octovej kyseliny, 2,9 g (22 mmól) 4-kyánbenzaldehydu, 1,8 g (22 mmól) octanu sodného a 2,1 ml (22 mmól) acetánhydridu sa zahrieva v 25 ml kyseliny octovej 6 hodín pod refluxom. Po ochladení sa naleje na ľad a extrahuje octanom. Octanová fáza sa
V415/93H extrahuje hydrogénuhličitanom sodným (roztokom) a vodná fáza sa okyslí. Vylúčený produkt sa odsaje a suší.
Výťažok: 0,62 g.
Teplota topenia: 240 až 245 °C.
Ďalší produkt možno získať z filtrátu.
9d) (5-(4-kyanobenzylidén)-1-metyl-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetylAsp(OtBu)-Val-OtBu
150 mg (0,53 mmól) (5-(4-kyanobenzylidén)-1-metyl-2,4dioxoimidazolidín-3-yl)-octovej kyseliny, 200 mg (0,53 mmól) H-Asp-(OtBu)-ValOtBu-HCI, 66 mg (0,49 mmól) HOBt a 110 μΙ (0,86 mmól) N-etylmorfolínu v 10 ml dimetylformamidu sa pridá pri 0 °C 120 mg (0,58 mmól) DCC. Mieša sa 1 hodinu pri 0 °C a 5,5 hodiny pri teplote miestnosti, zrazenina sa odsaje, filtrát sa zahustí, rozpustí metylénchloride a extrahuje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom hydrogénuhličitanu draselného. Organická fáza sa zahusti a vysuší sa vymrazením.
Výťažok: 360 mg (obsahuje ešte trochu dicyklohexylmočoviny).
9e) (5-(4-kyanobenzylidén)-1-metyl-2l4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-Laspartyl-L-valín
360 mg (5-(4-kyanobenzylidén)-1 -metyl-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)acetyl-Asp(OtBu)-Val-OtBu sa zmieša so 4,5 ml kyseliny trifluóroctovej a 0,5 ml vody. Po jednej hodine sa zahusti a vysuší vymrazením.
Výťažok: 340 mg (obsahuje ešte trochu dicyklohexylmočoviny).
9f) (5-(4-aminometylbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-Laspartyl-L-valín
150 mg (5-(4-kyanobenzylidén)-1 -metyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-L-aspartyl-L-valínu sa rozpustí v 40 ml metanolu. Po prídavku 50 mg 10 % Pd na uhlí sa hydrogenuje 12 hodín pri teplote miestnosti, odfiltruje sa katalyzátor, zahustí sa a vysuší vymrazením.
V415/93H
Príklad 10 (5-(4-aminometylbenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valín
10a) (5-(4-kyanobenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidín
36,7 g (0,28 mól) 4-kyanobenzaldehydu, 10 g (0,1 mól) hydantoínu, 21,6 g (0,163 mól) octanu sodného a 28,6 ml (0,3 mól) acetánhydridu sa zahrieva v 85 ml kyseliny octovej 4 hodiny pod refluxom. Po ochladení sa naleje na ľad a extrahuje metylénchloridom. Metylénchloridová fáza sa zahustí, rozmieša s metanolom a odsaje.
Výťažok: 9,9 g (47 %).
Teplota topenia: 310 až 315 eC.
10b) Benzylester kyseliny (5-(4-kyanbbenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)octovej kyseliny
6,4 g (0,03 mól) (5-(4-kyanobenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidínu a 3,5 g (0,031 mól) terc.-butylátu draselného sa rozpustí v 30 ml dimetylformamidu. Po prídavku 7,1 g (0,031 mól) benzylesteru kyseliny brómoctovej sa 7 hodín mieša pri teplote miestnosti, krátko sa ohreje na 100 °C a zahustí. Zvyšok sa zmieša s vodou a extrahuje acetátom. Zacetátovej fázy kryštalizuje produkt alebo môže byť vylúčený prídavkom heptánu.
Výťažok: 7,5 g (69 %).
10c) (5-(4-kyanobenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-octová kyselina
0,4 g (1,1 mmól) (5-(4-kyanobenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)octová kyselina ako benzylester sa zahrieva s 5 ml 6N HCI a 5 ml kyseliny octovej 30 minút pod refluxom, za horúca sa sfiltruje a ochladí. Vylúčený produkt sa odsaje, premyje sa vodou a suší.
Výťažok: 150 mg (50 %).
Alternatívne sa môže táto zlúčenina vyrobiť nasledovne:
g (32 mmól) hydantoín-3-octovej kyseliny, 6,3 g (48 mmól) 4-kyánbenzaldehydu, 15 g (183 mmól) octanu sodného a 10 ml (106 mmól) acetánhydridu
V415/93H sa zahrieva v 30 ml octovej kyseliny 1,5 hodiny pod refluxom. Po ochladení sa naleje na ľad, okysli kone. HCI na pH 3, odsaje a prekryštalizuje z octovej kyseliny.
Výťažok: 2 g.
Ďalší produkt sa môže získať z filtrátu.
10d) (5-(4-kyanobenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-Asp(OtBu)-ValOtBu
244 mg (0,9 mmól) (5-(4-kyanobenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)octovej kyseliny, 350 mg (0,9 mmól) H-Asp-(OtBu)-Val-OtBu . HCI, 122 mg (0,9 mmól) HOBt a 104 mg (0,9 mól) N-etylmorfolínu v 50 ml dimetylformamidu sa spracuje pri 0 °C s 210 mg (1 mmól) DCC. Mieša sa 1 hodinu pri 0 °C a 5 hodín pri teplote miestnosti, zrazenina sa odsaje, filtrát sa zahustí, rozpustí v metylénchloride a extrahuje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom hydrogénuhličitanu draselného. Organická fáza sa zahustí a vysuší vymrazením.
Výťažok: 640 mg (obsahuje ešte trochu dicyklohexylmočoviny).
10e) (5-(4-kyanobenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lvalín
570 mg (0,95 mmól) (5-(4-kyanobenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)acetyl-Asp(OtBu)-Val-OtBu sa nechá stáť s 5,4 ml kyseliny trifluóroctovej a 0,6 ml vody 1 hodinu pri teplote miestnosti a zahustí.
Výťažok: 500 mg (obsahuje ešte trochu dicyklohexylmočoviny).
10f) (5-(4-aminometylbenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lvalín
400 mg (5-(4-kyanobenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-Laspartyl-L-valínu sa rozpustí v 60 ml metanolu. Po prídavku 50 mg 10 % Pd na uhli sa hydrogenuje 12 hodín pri teplote miestnosti, odfiltruje sa katalyzátor, zahustí sa a vysuší vymrazením.
V415/93H
Príklad 11
3-(5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-benzoyl-L-aspartyl-Lvalín
11a) N-(1-metoxykarbonyl-(4-(S)-nitroguanidino)-butyl), N'-(3-etoxykarbonylfenyl) močovina g (26 mmól) etylesteru 3-izokyanátbenzoovej kyseliny a 7 g (26 mmól) H-Arg-(NO2)-OMe . HCI sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu. Pri teplote miestnosti sa prikvapká 5 ml (48 mmól) N-etylmorfolínu, mieša sa 8 hodín pri 50 °C, zahustí sa, rozpustí v metylénchloride a extrahuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa zahustí a chromatografuje na stĺpci siiikagelu v metylénchloride /metanole = 98 : 2 až 90 :10.
Výťažok: 4,1 g (37 %) a 3,1 g zodpovedajúcej kyseliny.
b) 3-(5-(S)-(3-nitroguanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-benzoová kyselina g (4,7 mmól) N-(1-metoxykarbonyl-(4-(S)-nitroguanidino)-butyl), N'-(3etoxykarbonylfenyl) močoviny sa varí so 40 ml 6N HCI 30 minút pod spätným chladičom. Po ochladení sa odsajú vylúčené kryštály a vysušia sa.
Výťažok: 1,8 g (95%).
Teplota topenia: 105 až 110 °C.
c) 3-(5-(S)-(3-nitroguanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-benzoylAsp(OtBu)-Val-OtBu
K suspenzii 335 mg (0,92 mmól) kyseliny 3-(5-(S)-(3nitroguanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-benzoovej, 350 mg (0,92 mmól) H-Asp-(OtBu)-Val-OtBu . HCI, 130 mg (0,92 mmól) HOBt a 110 mg (0,92 mmól) N-etylmorfolínu v 20 ml dimetylformamidu sa pridá pri 0 °C 210 mg (1,01 mmól) DCC. Mieša sa 1 hodinu pri 0 °C a 4 hodiny pri teplote miestnosti, zrazenina sa odsaje, filtrát sa zahustí, rozpustí v metylénchloride a extrahuje
V415/93H roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom hydrogénuhličitanu draselného. Organická fáza sa zahustí.
Výťažok: 400 mg (63 %).
d) 3-(5-(S)-(3-nitroguanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-benzoyl-Laspartyl-L-valín
400 mg (0,58 mmól) 3-(5-(S)-(3-nitroguanidinopropyl)-2,4dioxoimidazolidín-3-yl)-benzoyl-Asp(OtBu)-Val-OtBu sa nechá stáť so 4,5 ml kyseliny trifluóroctovej a 0,5 ml vody 1 hodinu pri teplote miestnosti a zahustí sa.
Výťažok: 290 mg (94 %).
e) 3-(5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-benzoyl-Laspartyl-L-valín
250 mg (0,36 mmól) 3-(5-(S)-(3-nitroguanidinopropyl)-2,4dioxoimidazolidín-3-yl)-benzoyl-acetyl-L-aspartyl-L-valínu sa rozpustí sa v 30 ml metanolu. Po prídavku 20 ml 10 % Pd na uhlí sa hydrogenuje 4 hodiny pri teplote miestnosti, odfiltruje sa katalyzátor, zahustí a vysuší vymrazením. [alfa]D 25 = -20,8° (c = 0,53, voda).
Príklad 12 (5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L· izoleucín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky ako metódou popísanou v príklade
1.
[alfa]D 23 = -31,6 0 (c = 1, voda).
Príklad 13 (5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Llyzín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky ako v príklade 1.
V415/93H [alfa]D 23 = -17,4 0 (c = 1, voda).
Príklad 14 (5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lfenylalanín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 1. [alfa]D 23 = -18,9 ° (c = 1, voda).
Príklad 15 (5-(4-aminometylbenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycín
K 90 mg (0,24 mmól) (5-(4-terc.-butyloxykarbonylaminometylbenzylidén)2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-octovej kyseliny, 103 mg (0,24 mmól) H-Asp-(OtBu)fenylglycín-OtBu-hydrochloridu, 32 mg (0,24 mmól) hydroxybenzotriazolu v 15 ml dimetylformamidu sa pridá pri 0 “C 28 mg (0,24 mmól) N-etylmorfolínu a 54 mg (0,26 mmól) DCC. Mieša sa 1 hodinu pri 0 °C a potom cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej a organická fáza sa extrahuje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, roztokom hydrogénuhličitanu draselného a vodou, suší sa nad síranom horečnatým a zahustí. Získaný produkt (200 mg) sa mieša s 5 ml 95 % kyseliny trifluóroctovej 1 hodinu pri teplote miestnosti a zahustí sa vo vákuu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na SephadexeR LH20 s homogénnou zmesou butanol/ľadová kyselina octová/voda.
Výťažok: 100 mg.
Teplota topenia: 48 °C.
Príklad 16 (5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Ltreonín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 1.
V415/93H [alfa]D 23 = -20,1 ° (c = 1, voda).
Príklad 17 (5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L· fenylglycín-(l-hexadecylester)
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 1. FAB-MS 763,5 (M+H)*.
Príklad 18 (5-(S)-(4-guanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 1. Teplota topenia: 48 °C.
[alfa]D 20 = +14 ° (c = 0,5, voda).
Príklad 19 (5-(4-aminometylbenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycín mg (0,1 mmól) (5-(4-aminometylbenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidín-3yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycínu sa rozpustí v 20 ml metanolu a 5 ml dimetylformamidu a po prídavku 19 mg 10 % paládia na uhlí sa hydrogenuje pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa zahustí a zvyšok sa vysuší vyzrážaním.
FAB-MS 526,2 (M+H)+.
Príklad 20 (5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-(Nmetyl)-L-fenylglycín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 1.
[alfa]D 23 =-26,3 ° (c = 1,voda).
V415/93H
Príklad 21 (5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lvalínbenzylester
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 1. [alfa]D 23 = -37 ° (c = 1, etanol).
Príklad 22 (5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L· tryptofán
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 1. [alfa]D 24 = -7,9 ° (c = 1, 80 % kyselina octová).
Príklad 23 (S-ÍSXá-aminobutylJ^^-dioxoimidazolidín-S-yO-acetyl-L-aspartyl-L-valín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 1. [alfa]D 24 = -58,8 0 (c = 1, voda).
Príklad 24 (5-(4-aminobenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 15.
Teplota topenia: 160 °C.
[alfa]D 25 = -39,3 ° (c = 0,28, voda : kyselina octová = 95:5).
Príklad 25 (5-(4-formamidinobenzylidén)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 15.
V415/93H
Príklad 26 (5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 1.
Príklad 27 (5-(4-formamidinobenzylidén)-1-metyl-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L· aspartyl-L-fenylglycín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 15.
Príklad 28 (5-(RlS)-(4-formamidinobenzyl)-1-metyl-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L· aspartyl-L-fenylglycín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 1.
Príklad 29 (5-(3-aminometylbenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 15.
Príklad 30
3-(5-(S)-(3-aminopropyl)-2,4-dioxoimidazolÍdín-3-yl)-benzoyl-L-aspartyl-L-fenylglycín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 1.
Príklad 31 (5-(R,S)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L(l-hexadekanoyl)-lyzín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 1.
V415/93H
Príklad 32 (5-(S)-(4-aminobutyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-propionyl-L-aspartyl-L-valín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 1. [alfa]D 23 = -47,5 ° (c = ľ, voda).
Príklad 33 (5-(S)-(4-aminobutyl)-2,4-dioxoimidazolidín-3-yl)-propionyl-L-aspartyl-Lfenylglycín
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky s metódou popísanou v príklade 1. [alfa]D 23 =+10,2 0 (c = 1, voda).
Farmakologické údaje
A) Skúšalo sa potláčanie väzby fibrinogénu na jeho receptor (glykoproteín llb/llla) na intaktných, na géle filtrovaných ľudských trombocytoch zlúčeninami podľa vynálezu. Udáva sa Kr hodnota potlačenia väzby 125l-fibrinogénu po stimulácii s ADP (10 μΜ).
Literatúra:
J. S. Bennett a G. Vilaire, J. Clin. Invest., 64,1979,1393 - 1401.
E. Kornecki a spol., J. Biol. Chem., 256, 1981, 5695 - 5701.
G. A. Marguerie a spol., J. Biol. Chem., 254,1979, 5357 - 5363.
G. A. Marguerie a spol., J. Biol. Chem., 255, 1980, 154 - 161.
Príklad K, (μΜ), stimulácia ADP
1 0,031
2 0,4
5 0,022
6 1,91
7 2,43
8 0,71
11 1,87
12 0,042
13 0,042
14 0,27
15 0,28
V415/93H
16 0,12
20 1,59
21 0,24
22 0,14
32 2,71
B) Ako funkčný test sa vykonalo meranie potláčania agregácie na géle filtrovaných ľudských trombocytov po ADP alebo trombínovej stimulácii zlúčeninami podľa vynálezu. Udáva sa IC50 hodnota potlačenia.
Literatúra:
G.A. Marguerie a spol., J. Biol. Chem., 254,1979, 5357 - 5363.
Príklad ICso(mM)
Stimulácia ADP Stimulácia trombínom
1 0,4 0,15
2 4,5 1.5
3 30 4
5 0,2 0,1
6 5,5 3
8 6 3
12 0,2 0,1
13 0,35 0.4
14 0,55 0,3
15 0,7 0,45
16 0,7 0,2
17 4,5 4
18 5,5 2
19 7 2,5
20 4,5 2,5
21 0,7 0,3
22 0,8 0,25
32 6 2
V415/93H

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Hydantoínové deriváty všeobecného vzorca I
    COOH
    H 0| , I IIch R r2-n—c/|
    IIR o
    v ktorom
    Y znamená -fCH2)m-CO- alebo (I) a m znamená 1 až 4,
    R1 znamená -(CH2)n-NH-X, -CH2-C6H4-NH-X, -CH2-C6H4-C(=NH)-NH2, CH2-C6H4-CH2-NH-X alebo -C6H4-NH-X alebo
    R1 - CH tiež znamená ^C=CH-C6H4-X1 kde n znamená celé číslo 3 až 5,
    X1 znamená -CH2NHX, -NHX alebo -C(=NH)-NH2,
    X znamená vodík, C^Cg-alkyl alebo zvyšok vzorca II
    R'-NH-C=N-R (II)
    V415/93H kde
    R' a R nezávisle od seba znamenajú vodík alebo C^-Cg-alkyl,
    R2 znamená vodík alebo C.|-C6-alkyl,
    R3 znamená vodík alebo fenylový zvyšok,
    R4 znamená vodík, COOR5, CO-N(CH3)-R5 alebo CO-NH-R5, kde
    R5 znamená vodík, NHCO-NH2 alebo CvC^-alkyl, ktorý je prípadne substituovaný raz alebo viackrát rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami zo skupiny, ktorá zahrňuje hydroxy, karboxy, karboxamido, amino, merkapto, Cr C18-alkoxy, CrC^-alkoxykarbonyl, Cg-C^-aryl-CľCg-alkoxykarbonyl, C3-C8cykloalkyl, halogén, nitro, trifluórmetyl a jeden zvyšok R6, kde
    R6 znamená C6-C14-aryl, Cg-C^-aryl-CrC^alkyl alebo mono- alebo bicyklický 5- až 12-členný heterocyklický kruh, ktorý môže byť aromatický, čiastočne alebo plne hydrogenovaný a ktorý ako heteroprvok môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rozdielne atómy dusíka, kyslíka alebo síry, kde aryl a nezávisle od neho heterocyklický zvyšok sú prípadne substituované raz alebo viackrát rovnakými alebo rozdielnymi zvyškami zo skupiny C-|-Ci8alkyl, C-|-C18-alkoxy, halogén, nitro a trifluórmetyl; alebo Rg predstavuje zvyšok R7,
    R7 znamená -NR®R9, -OR8, -SR8, vedľajší reťazec aminokyseliny; prirodzený alebo neprirodzený aminokyselinový, iminokyselinový, prípadne NC-pCg-alkylovaný alebo θ6θ14 -aryl-C^Ca-alkylovaný dipeptidový zvyšok, ako i ich ester a amid, kde voľné funkčné skupiny sú prípadne chránené v chémii peptidov bežnými chrániacimi skupinami alebo znamená zvyšok -COR7, kde R7 má význam uvedený pre R7,
    R8 znamená vodík, prípadne aminoskupinou substituovaný Ci-C14 -arylCrCe-alkyl, C-i-C^-alkylkarbonyl, CrC^-alkyloxykarbonyl, C6-Ci4-arylkarbonyl, Cg-C^-aryl-Ci-Ce-alkylkarbonyl, C6-C18-aryl-C1-C18-alkyloxykarbonyl, prirodzený alebo neprirodzený aminokyselinový, iminokyselinový, prípadne N-CrC8alkylovaný alebo C6-C14-aryl-C.|-C8-alkylovaný dipeptidový zvyšok,
    V415/93H
    R9 znamená vodík, Ci-C18-alkyl, C6-C12-aryl alebo Cg-C^-aryl-CľCgalkyl, ako i ich fyziologicky prijateľné soli, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde
    R1 znamená -(CH^^-NH-X, s
    X = CľCg-alkyl alebo zvyšok vzorca II,
    R2 a R3 znamenajú vodík,
    R4-CO-NH-R5a
    Y-CH2-CO.
  2. 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R1 znamená -CH2-C6H4-C(NH)-NH2 alebo -CH2-C6H4-CH2-NH2,
    R2 znamená H alebo CH3,
    Y znamená -CH2-CO- a
    R4 znamená -CO-NH-R5, kde NH-R5 predstavuje alfa-aminokyselinový zvyšok, hlavne valínový alebo fenylglycínový zvyšok.
  3. 3. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že sa vykoná fragmentová kondenzácia napríklad zlúčenín vzorca Hla, Hĺb alebo lllc so zlúčeninami vzorca IV, kde R1, R2, R3, R4, X1 a m majú vyššie uvedený význam h o
    1 1 11 R1—C C\
    1 N—(CH,)m~COOH,
    R2-*—¢/
    II
    0 (Illa) x1 —crha—cho 6 4 IIII cc\ „ | N—(CH,)m
    R 2—Nc/
    II
    0 (IIIC)(IV)
    COOH (Illb)
    V415/93H
  4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I na použitie ako liečivo.
  5. 5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 alebo 2 na potláčanie agregácie trombocytov.
  6. 6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 alebo 2 na potláčanie väzby osteoklastov na povrch kostí.
  7. 7. Farmaceutický prípravok, obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2 alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ a prijateľný nosič.
SK2459-92A 1991-08-08 1992-08-07 Hydantoin derivatives SK245992A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4126277A DE4126277A1 (de) 1991-08-08 1991-08-08 Hydantoinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK245992A3 true SK245992A3 (en) 2000-09-12

Family

ID=6437942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2459-92A SK245992A3 (en) 1991-08-08 1992-08-07 Hydantoin derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5389614A (sk)
EP (1) EP0530505B1 (sk)
JP (1) JP3293885B2 (sk)
KR (1) KR100242621B1 (sk)
AT (1) ATE128985T1 (sk)
CA (1) CA2075590C (sk)
CZ (1) CZ289929B6 (sk)
DE (2) DE4126277A1 (sk)
DK (1) DK0530505T3 (sk)
ES (1) ES2081000T3 (sk)
GR (1) GR3018557T3 (sk)
HU (1) HU218922B (sk)
IL (1) IL102759A (sk)
SK (1) SK245992A3 (sk)
TW (1) TW204345B (sk)
ZA (1) ZA925934B (sk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) * 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4309867A1 (de) * 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
DE19515177A1 (de) * 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
JP3895792B2 (ja) * 1995-12-08 2007-03-22 プロスケリア・エス・ア・エス 骨形成促進剤
DK0796855T3 (da) 1996-03-20 2002-05-27 Hoechst Ag Hæmmere af knogleresorption og vitronectin-receptorantagonister
DE19622489A1 (de) * 1996-06-05 1997-12-11 Hoechst Ag Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US5859190A (en) * 1997-02-04 1999-01-12 Trega Biosciences, Inc. Combinatorial libraries of hydantoin and thiohydantoin derivatives, methods of making the libraries and compounds therein
KR19990012061A (ko) * 1997-07-26 1999-02-25 성재갑 파네실 전이효소 저해제로 유용한 하이덴토인 유도체
US6384061B1 (en) * 1997-07-26 2002-05-07 Lg Chemical Ltd. Hydantoin compounds and methods related thereto
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) * 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) * 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
AU2003225077A1 (en) * 2002-04-18 2003-11-03 University Of Virginia Patent Foundation Novel sodium channel blockers
TW200519105A (en) * 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
EP1959958A4 (en) * 2005-11-14 2010-07-14 Univ Southern California INTEGRIN-BINDING SMALL MOLECULES
CN112961149A (zh) 2014-08-11 2021-06-15 安吉恩生物医药公司 细胞色素p450抑制剂及其用途
CN107531631B (zh) 2014-12-31 2021-09-03 安吉昂生物医药公司 用于治疗疾病的方法和药剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683291A (en) * 1985-10-28 1987-07-28 Scripps Clinic And Research Foundation Platelet binding inhibitors
US4857508A (en) * 1987-12-03 1989-08-15 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor peptide derivatives
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
GB9007751D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Ciba Geigy Ag Novel platelet-aggregation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR100242621B1 (ko) 2000-03-02
ES2081000T3 (es) 1996-02-16
ATE128985T1 (de) 1995-10-15
AU651716B2 (en) 1994-07-28
JPH05213895A (ja) 1993-08-24
CZ289929B6 (cs) 2002-04-17
GR3018557T3 (en) 1996-03-31
US5389614A (en) 1995-02-14
CZ245992A3 (en) 1993-12-15
DE59203976D1 (de) 1995-11-16
DK0530505T3 (da) 1996-02-12
HU218922B (hu) 2000-12-28
ZA925934B (en) 1993-04-28
EP0530505A2 (de) 1993-03-10
HUT61779A (en) 1993-03-01
HU9202583D0 (en) 1992-10-28
IL102759A0 (en) 1993-01-31
CA2075590C (en) 2003-01-07
KR930004274A (ko) 1993-03-22
CA2075590A1 (en) 1993-02-09
EP0530505A3 (en) 1993-12-29
IL102759A (en) 1997-06-10
EP0530505B1 (de) 1995-10-11
JP3293885B2 (ja) 2002-06-17
AU2089292A (en) 1993-03-11
DE4126277A1 (de) 1993-02-11
TW204345B (sk) 1993-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK245992A3 (en) Hydantoin derivatives
US5397796A (en) 2,4-dioxoimidazolidine compounds and compositions, and processes for administering same
US5554594A (en) Imidazolidine derivatives
US5424293A (en) Phenylimidazolidine derivatives and their use
KR100278532B1 (ko) 4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
DE4308034A1 (de) Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5681838A (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation
CA2154477C (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation