CZ289929B6 - Hydantoinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující - Google Patents

Hydantoinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ289929B6
CZ289929B6 CS19922459A CS245992A CZ289929B6 CZ 289929 B6 CZ289929 B6 CZ 289929B6 CS 19922459 A CS19922459 A CS 19922459A CS 245992 A CS245992 A CS 245992A CZ 289929 B6 CZ289929 B6 CZ 289929B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
acid
formula
hydrogen
aryl
Prior art date
Application number
CS19922459A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Dr. König
Gerhard Dr. Zoller
Melitta Dr. Just
Bernd Dr. Jablonka
Original Assignee
Cassella Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella Aktiengesellschaft filed Critical Cassella Aktiengesellschaft
Publication of CZ245992A3 publication Critical patent/CZ245992A3/cs
Publication of CZ289929B6 publication Critical patent/CZ289929B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

e en se t²k hydantoinov²ch deriv t obecn ho vzorce I, ve kter m maj substituenty specifick v²znamy, zp sobu jejich v²roby, jejich pou it a farmaceutick²ch prost°edk tyto l tky obsahuj c ch. Tyto slou eniny maj cenn farmakologick vlastnosti p°i potla ov n agregace krevn ch desti ek a vazby osteoklast na povrch kost .\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů hydantoinu, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
Hydantoinové deriváty jsou popsány v přihlášce vynálezu DE 4009506 AI. Dalším výzkumem bylo zjištěno, že také hydantoiny obecného vzorce I potlačují agregaci krevních destiček.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I
COOH
CH,
I 4
N--Y—NH-C--R
1’ (I), ve kterém znamená -(CH2)m-CO- nebo
, přičemž m znamená číslo 1 až 4,
R1 znamená -(CH2)n-NH-X, -CH2-C6H4-NH-X,
-CH2-C6H4-C(=NH)-NH2, -CH2-C6H4-CH2NH-X nebo
-CóHr-NH-X, nebo skupina
R'-CH značí také C=CH-C6H4-X', přičemž n znamená celé číslo 3 až 5,
X1 znamená -CH2-NHX, -NHX nebo -C(=NH}-NH2,
X znamená vodík, C]-C6-alkyl nebo zbytek vzorce II
R'-NH-C=N-R (II), ve kterém
-1 CZ 289929 B6
R' a R nezávisle na sobě znamenají vodík nebo C]-C6-alkyl,
R2 znamená vodík nebo Ci-C6-alkyl,
R3 znamená vodík nebo fenylový zbytek
R4 znamená vodík nebo CO-NH-R5, kde
R5 znamená vodík nebo Cj-Cig-alkyl, který je popřípadě substituován jednou nebo vícekrát stejnými nebo rozdílnými zbytky ze skupiny, která zahrnuje hydroxy, karboxy, karboxamido, amino, merkapto, Cj-Cig-alkoxy, Ci-Cig-alkoxykarbonyl, C6-Ci4-aryl-C]-C3alkoxykarbonyl, C3-C8-cykloalkyl, halogen, nitro, trifluormethyl a jedním zbytkem R6, kde
R6 znamená C6-C)2-aryl, C6-Ci2-aryl-Ci-C4-alkyl nebo mono nebo bicyklický 5- až 12členný heteroaromatický kruh, který jako heteroprvek může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné atomy dusíku, kyslíku nebo síry, kde arylový a nezávisle na něm heterocyklický zbytek jsou popřípadě substituovány jednou nebo vícekrát stejnými nebo rozdílnými zbytky ze skupiny Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, halogen, nitro a trifluormethyl, nebo R6 představuje zbytek R7 nebo COR7,
R7 znamená -NR8R9, -OR8, postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny a iminokyseliny nebo dipeptidový zbytek, jakož i jejich (Ci-C4)-alkylestery a jejich nesubstituované amidy nebo N-(Ci-C4)-alkylamidy a N,N-di-((Ci-C4)alkyl)-amidy, kde volné funkční skupiny jsou popřípadě chráněny v chemii peptidů obvyklými chránícími skupinami ze skupiny zahrnující Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Dzd, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Hal„), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc.-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie a Trt, přičemž postranní řetězce aminokyselin a zbytky aminokyselin, iminokyselin a dipeptidů jsou odvozené od aminokyselin, iminokyselin a dipeptidů jsou odvozené od aminokyselin ze skupiny zahrnující Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βΑώ, Ala, pAla, AAIa, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djem, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hTrp, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, pLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem Ser, Thi, PThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kyselina 2,2-difenylaminooctová, kyselina 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctová a kyselina 2-(p-chlorfenyl)-aminooctová,
R8 znamená vodík, popřípadě aminoskupinou substituovaný Cé-C^-aryl-Ci-Cg-alkyl, Ci-Cigalkylkarbonyl, Ci-Cis-alkyloxykarbonyl, C6-C]2-aryIkarbonyl, C6-Ci2-aryl-C]-C8-alkylkarbonyl, C6-Ci2-aryl-Ci-Clg-alkyloxykarbonyl nebo přirozený nebo nepřirozený aminokyselinový nebo dipeptidový zbytek, přičemž zbytky aminokyselin a dipeptidů jsou odvozené od aminokyselin ze skupiny zahrnující Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, PAib, Ala, PAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djem, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPe, hPro, hSer, hThr, hTr, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, PLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kyselina 2,2difenylaminooctová, kyselina 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctová a kyselina 2-(p-chlorfenyl)aminooctová,
-2CZ 289929 B6
R9 znamená vodík, Ci—Cjg—alkyl, C6-Ci2-aryl nebo C6-Ci2-aryl-Ci-Cs-alkyl, jakož i jejich fyziologicky přijatelné sole, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde
R1 znamená -(CH2)3^-NH-X, kde
X značí Ci-Cé-alkyl nebo zbytek vzorce II,
R2 a R3 znamená vodík,
R4 značí -CO-NH-R5 a
Y značí -CH2-CO.
Alkyl může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Toto platí i pro odvozené zbytky jako např. alkoxy, alkanoyl a aralkyl.
Pod výraz cykloalkyl spadají také alkylem substituované zbytky jako je např. 4-methylcyklohexyl nebo 2,3-dimethylcyklopentyl.
Ce-Cu-Aryl je například fenyl, naftyl, bifenylyl nebo fluorenyl, výhodné jsou fenyl a naftyl. Totéž platí i pro z nich odvozené zbytky jako např. aryloxy, aroyl, aralkyl a aralkoxy. Aralkyl znamená např. s Ci-Cg-alkylem spojený nesubstituovaný nebo substituovaný Cí-Cu-arylový zbytek jako např. benzyl, 1- a 2-naftylmethyl, halogenbenzyl a alkoxybenzyl, přičemž však aralkyl není omezen na jmenované zbytky.
Heterocykly ve smyslu uvedených definic jsou například pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, indolyl, isoindazolyl, indazolyl, ftalazinyl, chinolyl, isochinolyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, chinolinyl nebo benzanelovaný, cyklopentanový, cyklohexanový nebo cykloheptanový derivát těchto zbytků.
Tyto heterocykly mohou být substituovány na atomu dusíku oxidem, Ci-Cr-alkylem, např. methylem nebo ethylem, fenylem nebo fenyl-C]-C4-alkylem, např. benzylem a/nebo na jednom nebo více atomech uhlíku Ci-C4-alkylem, např. benzylem, halogenem, hydroxylem, C]-C4alkoxylem, např. methoxylem, fenyl-C]-C4-alkoxylem, např. benzyloxylem nebo oxo substituovány a částečně nebo plně být nasyceny.
Takovými zbytky jsou například 2- nebo 3-pyrrolyl, fenylpyrrolyl, např. 4- nebo 5-fenyl-2pynolyl, 2-furyl, 2-thienyl, 4-imidazolyl, methyl-imidazolyl, např. l-methyi-2-, 4- nebo 5imidazolyl, l,3-thiazol-2-yl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-N-oxid, 2pyrazinyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3- nebo 5-indolyl, substituovaný 2—indolyl, např. 1methyl-, 5-methyl-, 5-methoxy, 5-benzyloxy, 5-chlor- nebo 4,5-dimethyl-2-indolyl, 1benzyl-2- nebo 3—indolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolyl, cyklohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- nebo 4-chinolyl, 1-, 3- nebo 4-isochinolyl, l-oxo-l,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-chinoxalinyl, 2benzofuranyl, 2-benzothienyl, 2-benzoxazolyl nebo benzothiazolyl. Částečně hydrogenovanými nebo plně hydrogenovanými heterocyklickými kruhy jsou například dihydropyridinyl, pyrrolidinyl, např. 2-, 3- nebo 4-N-methylpynolidinyl, piperazinyl, morfolino, thiomorfolino, tetrahydrothienyl, benzodioxolanyl.
Halogen představuje fluor, chlor, brom nebo jod, zejména fluor nebo chlor.
-3CZ 289929 B6
Přirozené a nepřirozené aminokyseliny mohou být, jsou-li chirální, v D- nebo L-formě. Výhodné jsou α-aminokyseliny. Jako příklad jsou uvedeny (srov. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, sv. XV/1 a 2, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, PAla, Ala, deltaAla, Alg, ΑΠ, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, pLys, delta Lys, Met, Mim, Min, n Arg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-difenylaminooctová kyselina, 2-(p-tolyl)-2-fenylaminooctová kyselina a 2-(pchlorfenyl)aminooctová kyselina.
Vedlejšími řetězci aminokyselin jsou míněny vedlejší řetězce přirozených nebo nepřirozených aminokyselin.
Azaaminokyseliny jsou přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny, ve kterých je základní prvek -CHR- popř. -CH2- nahrazen -NR- popř. -NH-.
Jako zbytek iminokyseliny přicházejí v úvahu zejména zbytky heterocyklů z následující skupiny:
-4CZ 289929 B6
ι
I f
I
HO
I pyrrolidin-2-karboxylová kyselina, piperidin-2-karboxylová kyselina, tetrahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina, dekahydroisochinolin-3-karboxylová kyselina, oktahydroindol-2-karboxylová kyselina, dekahydrochinolin-2-karboxylová kyselina, oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-karboxylová kyselina, 2-azabicyklo[2.2.1 ]heptan-3-karboxylová kyselina, 2-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karboxylová kyselina, 2-azaspiro[4.4]nonan-3-karboxylová kyselina, 2-azaspiro[4.5]dekan-3-karboxylová kyselina, spiro(bicyklo[2.2.1]-heptan}-2,3-pynOlidin-5-karboxylová kyselina, spiro(bicyklo[2.2.2]-oktan)-2,3-pyrrolidin-5-karboxylová kyselina, 2-azatricyklo[4.3.0.16,9]dekan-3-karboxylová kyselina, dekahydrocyklohepta[b]pyrrol-2-karboxylová kysel ina, dekahydrocyklookta[c]pyrrol-2-karboxylová kyselina, oktahydrocyklopenta[c]pyrrol, oktahydroisoindol-1 -karboxylová kysel ina, 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboxylová kyselina, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylová kyselina, tetrahydrothiazol-4-karboxylová kyselina, isoxazolidin-3-karboxylová kyselina, pyrazolidin-3-karboxylová kyselina a hydroxyprolin-2-karboxylová kyselina, které všechny mohou být popřípadě substituovány.
Výše jmenované zbytky základních heterocyklů jsou například známé z US-A 4 344 949, USA 4 374 847, US-A 4 350 704, EP-A 29 488, EP-A 31 741, EP-A 46 953, EP-A 49 605, EPA 49 658, EP-A 50 800, EP-A 51 020, EP-A 52 870, EP-A 79 022, EP-A 84 164, EPA 89 637, EP-A 90 341, EP-A 90 362, EP-A 105 102, EP-A 109 020, EP-A 111 873, EPA271 865 a EP-A 344 682.
Dipeptidy se mohou získat jako základní prvky přirozených nebo nepřirozených aminokyselin, iminokyseliny jakož i azaaminokyselin. Dále mohou být přirozené nebo nepřirozené aminokyse
-5CZ 289929 B6 liny, iminokyseliny, azaaminokyseliny a dipeptidy ve formě esteru popř. amidu, jako např. je methylester ethylamid, semikarbazid, omega-amino-Cí-Cg-alkylamid.
Funkční skupiny aminokyselin, iminokyselin a dipeptidů mohou být v chráněné formě. Vhodné chránící skupiny jako např. urethanová chránící skupina, chránící skupina karboxylu a chránící skupiny vedlejšího řetězce jsou popsány v Hobbuch, Kontakte (měrek) 1979, c. 3, str. 14 až 23 a Biillesbachem, Kontakte (Měrek) 1980, č. 1, str. 23 až 35.
Zvláště je třeba uvést:
Aloe allyloxykarbonyl
Pyoc 4-pyridylmethyloxykarbonyl
Fmoc 9-fluorenylmethyloxykarbonyl
Tcboc 2,2,2-trichlor-terc-butyloxykarbonyl
Z benzyloxykarbonyl
Boc terc-butyloxykarbonyl
Ddz a,a-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl
Bpoc l-(4-bifenylyl)-l-methyl-ethoxykarbonyl
Adoc 1 -adamanty loxykarbony 1
Msc methylsulfonylethyloxykarbonyl
Moc methoxykarbonyl
Z(NO2) 4-nitrobenzyloxykarbonyl
Z(Haln) halogensubstituovaný benzyloxykarbonylem
Bobz 4-benzyloxybenzoyl
Iboc isobomyloxykarbonyl
Adpoc 1 -(1 -adamantyl}-l -methyl-ethoxykarbonyl
Mboc 1-methyl-cyklobutyloxykarbonyl
Acm acetamidomethyl
tert-butyl terc-butyl
Obzl benzyloxy
ONbzl 4-nitrobenzyloxy
OMbzl 4-methoxybenzyloxy
Bzl benzyl
Mob 4-methoxybenzyl
Pie piperidinkarbonyl a
Trt trityl.
Solemi sloučenin obecného vzorce I je třeba rozumět zejména farmaceuticky použitelné nebo netoxické sole.
Takové soli tvoří například sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují kyselé skupiny, např. karboxy, s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin jako např. je Na, K, Mg a Ca, jakož i s fyziologicky přijatelnými aminy jako je např. triethylamin a tris-(2-hydroxy-ethyl)-amin.
Sloučeniny vzorce I, které obsahují bazické skupiny, např. aminokyselinu nebo guanidinoskupinu, tvoří s anorganickými kyselinami jako např. kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou a s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami jako např. kyselinou octovou,
-6CZ 289929 B6 kyselinou citrónovou, benzoovou kyselinou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, vinnou kyselinou a p-toluensulfonovou solí.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde
R1 znamená -CH2-C6H4-C(NH)-NH2 nebo -CH2-C6H4-CH2-NH2,
R2 znamená H nebo CH3,
Y znamená -CH2-CO- a
R4 znamená -CO-NH-R5, kde NH-R5 představuje zbytek α-aminokyseliny, výhodně valinový nebo fenylglycinový zbytek.
Sloučeniny obecného vzorce I se připraví fragmentovou kondenzací např. sloučenin vzorce lila, Illb nebo IIIc se sloučeninami vzorce IV, kde R1, R2, R3, R4, X1 a m mají výše uvedené významy:
H 0 1 11 | N—(CH2)m—COOHj o
(lila) 6 4 II
II
Aminokyseliny v R1 a R4 musí být během kondenzace chráněny reverzibilními aminoskupinami. Také karboxylové skupiny ve sloučeninách vzorce IV by měly být během kondenzace ve formě benzyl nebo terc.butylesteru. Ochrana aminokyselin je zbytečná, jestliže tyto jsou pro generování aminoskupin předloženy ještě jako nitro- nebo kyanoskupiny a teprve po kopulaci se vytvoří hydrogenací. Po kopulaci se přítomné chránící skupiny vhodným způsobem odštěpí. NO2-skupiny (guanidino-ochrana), benzyloxykarbonylskupiny a benzylester se odhydrogenují. Chrániči skupiny se z terc.butyl-typu odštěpí kyselým štěpením. 9-Fluorenylmethyloxykarbonylový zbytek se odstraní sekundárním aminem. Pro kopulaci např. sloučenin vzorce IlIa/IIIb/IIIc se sloučeninami obecného vzorce IV se používají kondenzační metody peptidové chemie.
Hydantoiny obecného vzorce Va vznikají obecně bazickým zpracováním alkyloxykarbonyl nebo aralkyloxykarbonyl-peptidů obecného vzorce V (J. S. Fruton a M. Bergman, J. Biol. Chem. 145 (1942) 253- 265; C. A. Dekker, S. P. Taylor, jr. a J. S. Fruton, J. Biol. Chem. 180 (1949) 155 - 173; Μ. E. Cox, H. G. Garg, J. Holowood, J. M. Hugo, P. M. Scopes a G. T. Young, J. Chem. Soc. (1965) 6806-6813; W. Voelter a A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. (1983) 1541 až 1655; B. Schwenzer, E. Weber a G. Losse, J. Prakt. Chem. 327 (1985) 479-486):
Rl0-O-CO-NH-CHR‘ '-CO-NH-CHr-CO-R12 (V)
-7CZ 289929 B6
H O pí ^·_ Π Π
Λ V 1 w l ^8-ci^-co-a12
Η—-K C /Wf kde R10 znamená benzyl nebo terc.butyl, R11 libovolný vedlejší řetězec aminokyseliny a R12 5 amidový, aminokyselinový nebo peptidový zbytek. Přitom se však racemizuje N-terminální aminokyseliny a hydantoin se hydrolyzuje na moěovinový derivát
HOOC-CH(R’ ’)-NH-CO-NH-CH2CO-R12 ío (W. Voelter a A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. (1983) 1641-1655).
Mírnou metodou je proti tomu cyklizace na hydantoiny ze sloučenin obecného vzorce V za neutrálních podmínek zpracováním s tetrabutylamoniumfluoridem v tetrahydrofuranu za refluxu (J. Pless, J. Org. Chem. 30 (1974) 2644-2646).
Další možností mírné cyklizace je trimethylsilylace peptidové vazby mezi N-terminální aminokyselinou a následujícím glycinem s bistrimethylsilyltrifluoracetamidem v acetonitrilu (4 hodiny pod refluxem) (J. S. Davies, R. K. Merritt a R. C. Treadgold, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(1982) 2939-2947).
20
Ve starší přihlášce DE-P 4009506.1 (HOE 90/F 096) je popsáno, že peptidy vzorce Vb se po delší době již při teplotě místnosti nebo při krátkém povaření s tetrahydrofuranem při refluxu, cyklizují na deriváty hydantoinu.
/Vb/
NH~X
H O
X-NH-/CH2/n—c —> I -CH^-CO-W
Η- N----u * w
kde Z znamená benzyloxykarbonyl,
X = formamidino a
W znamená OtBu, OBzl, Asp(OtBu)-NH-R5 a možné karboxylové skupiny jsou ve formě esteru, výhodně OtBu nebo OBzl.
Kondenzací aminokyselin, N-alkylaminokyselin nebo výhodně jejich esterů (např. methyl, 35 ethyl-, benzyl- nebo terc.butylesterů) vzorce VI s isokyanátoalkankarboxylovými kyselinami ve formě esterů se získají deriváty močoviny obecného vzorce VII, které se zahříváním v kyselině chlorovodíkové za zmýdelnění esterových funkcí cyklizují na hydantoinové deriváty vzorce lila (viz DE-P 4009506.1). Během syntézy močoviny mohou být guanidinové skupiny blokovány chránícími skupinami (např. NO2 nebo Mtr). Možné aminoskupiny ve vedlejším řetězci musí být 40 při syntéze močoviny v chráněné formě (např. jako Boc- nebo Z-deriváty) nebo být ještě jako
-8CZ 289929 B6
NO2 nebo kyanofunkce, které se později redukují na aminoskupinu nebo v případě kyanoskupiny se také přemění na formamidino skupinu jako např.
a2-NR-CB-/R1/COOCH3 + ΟΟΝ-Λ^/^ΟΟΟ^ /VI/
6N H31 o !
—7 C H OOC-/CIL·/ -NBrC0-W&/-CB/RV-COOCH, lila /VII/.
Sloučeniny obecného vzorce Illb se získají analogicky, jestliže se místo esteru kyseliny isokyanátoalkankarboxylové použije isokyanát esteru aminobenzoové kyseliny.
Další možností jak získat hydantoiny vzorce lila jsou hydantoiny vzorce VIII, které jsou na imidovém dusíku alkylovány halogenalkankarboxylovými kyselinami nebo jejich esterem (např. alkyl aralkylesteru) a na CHr-funkci mohou být kondenzovány se vhodnými aldehydy (Granacher a Landolt, Helv. Chim. Acta 10 (1927) 808). Hydrogenací kondenzačních produktů se získají výchozí sloučeniny podle vynálezu vzorce lila. Hydrogenací provedenou teprve po kondenzaci se sloučeninou vzorce IV se ušetří ochrana aminoskupiny.
H
H - í-2 ΙΓ ---O
/VIII/ G
1. např» Cl-CHg-COOH
2· např. O=C-C^H^~CN
H
3· hydrogenac®
H
I lEHgC^-- C6H4~ CHg’—
O w
a \
K-CEL-COOH / * c
Hydantoiny vzorce lila sR2 = alkyl mohou být také vyrobeny následujícím způsobem: nesubstituovaný hydantoinový základní skelet se nejprve alkyluje s halogenalkankarboxylovou kyselinou nebo jejím esterem na iminodusíku. Pro zavedení R1 se kondenzuje takto získaný hydantoin se vhodnými aldehydy. Potom se alkyluje popřípadě s alkylhalogenidy 2. dusík (D. A. Hohn a J. Evans, J. Amer. Chem. Soc. 50 (1928) 806-818) a hydrogenuje, popřípadě teprve po kondenzaci se sloučeninami vzorce IV, se dvojná vazba a možné nitroskupiny nebo kyanoskupiny v jednom stupni. Zavede-li se při kondenzaci zbytek vzorce >CH-C H-X2
-9CZ 289929 B6 (X2 = kyano nebo acetylamino), může se bez hydrogenace převést zbytek X2 na zbytek X1 a získají se tak sloučeniny obecného vzorce IIIc.
Guanylace aminofunkcí může být provedena s následujícími činidly:
1. O-Methylisothiomočovina (S. Weiss a H. Kromer, Chemiker Zeitung 98 (1974) 617-618),
2. S-Methylisothiomočovina (R. F. Bone, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med.Chem. 20 (1977)771 -776),
3. Nitro-S-methylisothiomočovina (L. S. Hafner a R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157),
4. Formamidinsulfonová kyselina (K. Kim, Y. T. Lin a H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988) 3183-3186),
5. 3,5-Dimethyl-l-pyrazolyl-formamidinium-nitrát (F. L. Scott, D. G. 0'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953) 4053-4054).
Výrobu formamidinů z odpovídajících kyanosloučenin je možno provést adicí methanolu nebo ethanolu v kyselém bezvodém médiu (např. dioxan, ethanol nebo methanol) a potom zpracováním s amoniakem v ethanolu nebo isopropanolu se vyrobí (G. Wagner, P. Richter a Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974) 12-55). Další metoda výroby formamidinů je adice H2S na kyanoskupinu, následovaná methylací vzniklého thioamidu a potom reakcí s amoniakem (DDR-patent č. 235 866).
Výchozí peptidy vzorce IV se připraví ve stupních jak je obvyklé na C-zakončení. Navazování peptidů se provádí známými metodami pro navazování v chemii peptidů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli mohou být použity jako léčiva buď samotné, ve směsích mezi sebou nebo ve formě farmaceutických přípravků, které umožňují enterální nebo parenterální podání a které jako účinnou část obsahují účinnou dávku alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, vedle obvyklých farmaceutických nosičů a nebo přídavných látek. Přípravky obsahují obvykle asi 0,5 až 90 % hmotn. terapeuticky účinné sloučeniny.
Léčiva mohou být podávána orálně, např. ve formě pilulek, tablet, lakovaných tablet, dražé, granulátů, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, sirupů, emulzí nebo suspenzí nebo aerosolových směsí. Podávání však může být ale také rektální, např. ve formě čípků, nebo parenterální např. ve formě injekčních roztoků nebo mikrokapslí, perkutánní, např. ve formě mastí nebo tinktur, nebo nasální např. ve formě nosních sprejů.
Výroba farmaceutických přípravků se provádí známým způsobem, při kterém se používají inertní anorganické nebo organické nosiče. Pro výrobu pilulek, tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může např. použít laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli atd. Nosiči pro měkké želatinové kapsle a čípky jsou např. tuky, vosky, polopevné a kapalné polyoly, přírodní nebo tvrzené oleje atd. Jako nosiče pro výrobu roztoků a sirupů jsou vhodné např. voda, sacharóza, invertní cukr, glukóza, polyoly atd. Jako nosiče pro výrobu injekčních roztoků jsou vhodné voda, alkoholy, glycerin, polyoly, rostlinné oleje atd. Jako nosiče pro mikrokapsle nebo implantáty jsou vhodné směsné polymeráty z kyseliny glykolové a mléčné.
Farmaceutické přípravky mohou obsahovat vedle účinných a nosičových látek ještě přísady jako např. plniva, činidla usnadňující rozpadání, nastavovadla, pojivá, kluzné přísady, zesíťovadla, stabilizátory, emulgátory, konzervační činidla, sladidla, barviva, příchutě a aromatizační přísady, zahušťovadla, ředidla, pufrovací substance, další rozpouštědla nebo látky usnadňující rozpouštění
-10CZ 289929 B6 nebo prostředek pro dosažení depotního účinku, jakož i soli pro změnu osmotického tlaku, potahovací činidla nebo antioxidanty. Mohou také obsahovat dvě nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a ještě jednu nebo více jiných terapeuticky účinných látek.
Tyto jiné terapeuticky účinné substance jsou například prostředky zlepšující krevní průtok jako dihydroergocristin, nicergolin, buphenin, kyselina nikotinová a její ester, pyridylkarbinol, bencyclan, cinnarizin, nafitidrofuryl, raubasin a vincamin; pozitivně inotropní sloučeniny jako digoxin, acetyldigoxin, metildigoxin a lantano-glykosidy; koronární dilatátory, jako karbochromen; dipyridamol, nifedipin a perhexilin; antianginozní sloučeniny jako isosorbitdinitrát, isosorbidmononitrát, glycerolnitrát, molsidomin a verapamil; β-blokátory jako je propranolol, oxprenolol, atenolol, metoprolol a penbutolol. Nad to je možno sloučeniny kombinovat se sloučeninami dalšími s nootropní účinností jako např. je piracetam, nebo CNS-aktivní substance jako pirlindol, sulpirid atd..
Dávka se může pohybovat v širokém rozmezí a je ji třeba vždy určit individuálně pro každý jednotlivý případ. Obecně je při orálním dávkování denní dávka od asi 0,1 do 1 mg/kg, výhodně 0,3 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti pro dosažení účinných výsledků, při intravenózní aplikaci činí denní dávka obecně asi 0,01 až 0,3 mg/kg, výhodně 0,05 až 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka se obvykle, zejména při aplikaci větších množství, rozdělí na více, např. 2,3 nebo 4 částečná (dílčí) podání. Popřípadě se může podle individuálních poměrů stanovená dávka upravit směrem dolů nebo nahoru. Farmaceutické přípravky obsahují obvykle 0,2 až 50 mg, výhodně 0,5 až 10 mg účinné látky obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli na dávku.
Sloučeniny podle vynálezu mají schopnost potlačovat adhezi buňka-buňka, která je založena na interakci Arg-Gly-Asp-obsahujících glykoproteinů s takzvanými integriny. Integriny jsou transmembránové glykoproteiny, receptory pro Arg-Gly-Asp-obsahující glykoproteiny buněčné matrice (E. Ruoslahti a M. D. Pierschbacher, Science 238 (1987) 491 -497; D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise a L. A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 831-843).
Nové hydantoiny obecného vzorce I podle vynálezu potlačují agregaci trombocytů, metastázování jakož i tvorbu osteoklastů na vrchních plochách kostí.
Akutní použití nacházejí hydantoinové deriváty obecného vzorce I při nebezpečí trombózy a nebezpečí reookluze při srdečním infarktu; chronické použití při prevenci arteriosklerózy a trombózy.
Další použití je během operací rakoviny a také při profylaxi rakoviny. Dále může být osteoporóza zmírněna potlačením vazby osteoklastů na vrchní plochy kostí.
Byla především zkoušena účinnost sloučenin na agregaci krevních destiček a přilnutí fíbrinogenu ke krevním destičkám.
Použity byly gelově filtrované krevní destičky z krve lidských dárců, které byly aktivovány ADP nebo trombinem.
Příklady provedení vynálezu
Všechny produkty byly identifikovány hmotnostními spektry a NMR-spektry.
Příklad 1 (5-(S,R)-(4-Formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyI-L-valin
a. 4-Formamidino-D,L-fenylalanin-methylester-dihydrochlorid g (39 mol) 4-Formamidino-D,L-fenylalanin-dihydrochloridu se suspenduje ve 110 ml methanolu. Při -10 °C se přikape 2,9 ml (39 mmol) thionylchloridu a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti a 45 minut při 45 °C.
Protože ještě nezreagovalo vše, byl při -10 °C přikapán 1 ml thionylchloridu. Nechá se potom hodiny míchat při 40 °C a stát přes víkend při teplotě místnosti. Odpaří se ve vakuu a zbytek se rozetře s diethyletherem a odsaje. Výtěžek 11,27 g.
Pro oddělení nečistot se vždy třetina substance chromatografuje přes SephadexR LH20 (200 x 4 cm) ve vodě. Frakce s methylesterem se spojí a vymrazí.
Výtěžek 10,47 g (91 %)
Teplota tání 166 °C.
b. N-(l-Methoxykarbonyl-2-(S,R)-(4-formamidino-fenyl)-ethyl)-N'-ethyl-oxykarbonylmethyl-močovina-hydrochlorid
K roztoku 3,73 g (12,74 mmol) 4-formamidino-D,L·-fenylalanin-methylester-dihydrochloridu ve 28 ml dimethylformamidinu se přidá při teplotě místnosti 1,4 ml (12,74 mmol) N-ethylmorfolinu a nechá se k němu přikapat během 15 minut 1,44 ml (12,74 mmol) ethylesteru kyseliny isokyanátooctové (přikapání se provádí pomalu). Míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti a odpaří se. Olejovitý zbytek se přečistí chromatograficky jako v příkladu la a vysuší se vymražením. Výtěžek 3,82 g (77 %) amorfní substance.
c. (5-(S,R)-(4-Formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octová kyselina
3,8 g (9,8 mmol) N-(l-methoxykarbonyl-2-(S,R)-(4-formamidino-fenyl)-ethyl)-N'-ethyloxykarbonyl-methylmočoviny-hydrochloridu se vaří ve 35 ml 6N HC1 30 minut pod refluxem. Roztok se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 250 ml vody. Nastaví se pH roztoku na hodnotu 5 pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a ochladí se na 0 °C. Sraženina se odsaje a vysuší nad oxidem fosforečným ve vakuu. Výtěžek 2,33 g, teplota tání 287 °C (rozklad). Mateční louh se odpaří a smísí s asi 20 ml vody. Vyloučená sraženina se odsaje a suší jak je uvedeno výše.
Výtěžek 0,22 g.
Celkový výtěžek: 2,55 (89 %).
Id. (5-(S,R)-(4-Formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Asp(OtBu)-ValOtBu
K suspenzi 0,5 g (5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octové kyseliny, 0,583 g H-Asp(OtBu)-Val-OtBu.HCl a 207 mg HOBt v 5 ml dimethylformamidu se přidá při 0 °C 340 mg (1,53 mmol) DCC. Nechá se 1 hodinu míchat při 0 °C a 4 hodiny při teplotě
- 12CZ 289929 B6 místnosti. Potom se reakční směs nechá stát přes víkend při teplotě chladničky, odsaje se sraženina a filtrát se odpaří. Substance se čistí na silikagelu za pomoci směsí methylenchlorid/methanol/voda/ledová kyselina octová, např. 8:2:0,2:0,2.
Výtěžek 1,03 g amorfní substance (obsahuje ještě kyselinu octovou).
le. (5-(S,R)-(4-Formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lvalin
1,03 g (5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Asp(OtBu}Val-OtBu se rozpustí ve směsi 9 ml kyseliny trifluoroctové, 1 ml vody a 1 ml dimerkaptoethanu. Po 1 hodině při teplotě místnosti se smísí s etherem a vyloučená substance se odsaje. Substance je silně hygroskopická. Čistí se chromatografií na Sephadexu LH20 za použití směsi ledové kyseliny octové, n-butanolu a vody. Frakce s čistou substancí se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a suší vymražením.
Výtěžek: 461,7 mg /a/D 25 = -14,9° (c = 1, v kyselině octové)
Příklad 2 (l-Methyl-5-(S)-(3-guanidino-propyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lvalin
2a. N-Methyl-L-arginin-methylester-dihydrochlorid
K suspenzi 15,06 g N-methylargininu v 50 ml abs.methanolu se přikape při -10 °C 6,4 ml thionylchloridu. Potom se míchá při teplotě místnosti. Po 17 hodinách je ještě přítomen výchozí materiál, přidá se tedy po částech dalších 9,6 ml thionylchloridu, zahřívá se 4 hodiny na 40 °C, nerozpuštěné látky se odsají a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí ve vodě, nerozpustné látky se odfiltrují a roztok se vysuší vymražením.
Výtěžek: 19,8 g amorfní substance.
2b. N-Methyl, N-(l-methoxykarbonyl-2-(S)-(3-guanidinopropyl)-ethyl)-N'-ethyloxykarbonylmethyl-močovina-hydrochlorid
K suspenzi 2,4 g (lOmmol) N-metyl-L-arginin-methylester-hydrochloridu v 10 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě místnosti 1,3 ml N-ethylmorfolinu a nechá se ihned přikapat 1,13 ml ethylesteru kyseliny isokyanátooctové. Po 5 až 15 minutách všechen materiál přejde do roztoku. Po asi 2 hodinách se reakční směs odpaří ve vysokém vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě a nerozpustný podíl se odfiltruje. Filtrát se chromatografuje vodou přes SephadexR LH20 (200 x 4 cm) a čisté frakce s vysuší vymražením.
Výtěžek: 2,8 g amorfní, hygroskopické substance.
2c. (l-Methyl-5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioximidazolidin-3-yl)-octová kyselina-hydrochlorid
Výše získaných 2,8 g Ν-methyl-, N-(l-methoxykarbonyl-2-(S)-(3-guanidinopropyl)-ethyl)Ν'-ethoxykarbonylmethylj-močovina-hydrochloridu se vaří ve 30 ml 6N HC1 30 minut pod refluxem. Potom se odpaří ve vysokém vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší vymražením. Výtěžek 2,3 g.
-13CZ 289929 B6
Substance se čistí chromatografií na SephadexuR LH20 (200 x 4 cm) s vodou.
Výtěžek: čisté lepivé, amorfní substance 1,5 g.
2d. (l-Methyl-5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Asp(OtBu)Val-OtBu
K roztoku 519,5 mg (l-methyl-5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octové kyseliny-hydrochloridu a 729 mg HCl.H-asp(OtBu)-Val-OtBu a 258 mg HOBt v 5 ml dimethylformamidu se přidá při 0 °C 0,25 ml N-ethylmorfolinu a 420 mg DCC. Nechá se míchat 1 hodinu při 0 °C a potom 3 hodiny při teplotě místnosti, při které se nechá stát přes noc a další den se odsaje močovina. Filtrát se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu se směsí methylenchlorid/methanol/ledová kyselina octová/voda. Čisté frakce se spojí a odpaří.
Výtěžek: 600 mg velmi hygroskopické substance.
2e. (l-Methyl-5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Asp-Val-OH
600 mg (l-methyl-5-(S}-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-Asp(OtBu)Val-OtBu se v 6 ml 90% trifluoroctové kyseliny rozpustí. Nechá se stát 1 hodinu při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší vymražením.
Výtěžek: asi 500 mg lepivé, hygroskopické substance, /a/23 D = -24° (c = 1, ve vodě)
Příklad 3 (5-(S}-(4-Aminobutyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Asp-Val-OH
3a. N-(l-Methoxykarbonyl-(2-(4-benzyloxykarboxamidobutyl)-ethyl)-N'-ethyloxykarbonylmethyl-močovina
K roztoku 6,61 mg (20 mmol) H-Lys(Z)-OMe.HCl ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 2,6 ml N-ethylmorfolinu a ihned se přikape 2,26 ml ethylesteru kyseliny isokyanátooctové. Roztok se přitom ohřeje na asi 40 °C. Po asi 2 hodinách se reakční směs odstraní ve vysokém vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ester kyseliny octové a vodu. Esterová fáze se potom vytřepe s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pufrem KHSO4/K2SO4 a vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se rozetře s petroletherem, odsaje a suší.
Výtěžek 7,74 g, teplota tání: 92 až 94 °C.
3b. (5-(S)-(4-Aminobutyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl}-octovákyselina-hydrochlorid
7,2 g N-( 1 -methoxykarbonyl-2-(4-benzyloxykarboxamidobutyl)-ethyl)-N'-ethyloxykarbony 1methyl-močovina se zahřívá v 63 ml 6N HC1 pod refluxem 30 minut. Potom se odsaje ve vysokém vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Nerozpustné látky se odfiltrují a filtrát se vysuší vymražením.
Výtěžek: 4,58 g amorfní hygroskopické substance.
- 14CZ 289929 B6
3c. (5-(S)-(4-Terc.butyloxykarboxamidobutyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octová kyselina
K. roztoku 2,36 g (5-(S)-(4-amino-butyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octové kyseliny-hydrochloridu a 2,6 g hydrogenuhličitanu sodného ve směsi 10 ml vody a 20 ml dioxanu se přidá při teplotě místnosti 2,5 g di-terc.butyldikarbonátu. Po započetí reakce se udržuje pH pod kontrolou 0,lN NaOH až se dosáhne pH 8. Reakční směs se nechá stát přes noc. Roztok se nastaví na 1N HC1 a nastaví se na pH 6 a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ester kyseliny octové a pufr KHSO4/K2SO4. Fáze esteru kyseliny octové se suší nad síranem sodným a odpaří se.
Výtěžek: 2,92 g olejovité substance.
3d. (5-ÍS)-(4-Terc.butyloxykarboxamidobutyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetylAsp(OtBu)-Val-OtBu
K roztoku 820 mg (5-(S)-(4-terc.butyloxykarboxamidobutyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)octové kyseliny, 948 mg HCl.H-Asp(OtBu)-Val-OtBu a 336 mg HOBt v 5 ml dimethylformamidu se přidá při 0 °C, 0,325 ml N-ethylmorfolinu a 548 mg DCC. Míchá se 1 hodinu při 0 °C a 3 hodiny při teplotě místnosti, nechá se stát přes noc při teplotě místnosti, druhý den se odsaje sraženina a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ester kyseliny octové a vodu. Esterová fáze se pak postupně vytřepe s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pufrem KHSO4/K2SO4, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří.
Výtěžek: 1,82 olejovité substance.
3e. (5-(S)-(4-Aminobutyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Asp-Val-OH
1,82 g (5-(S)-(4-terc.butyloxykarboxamidobutyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetylAsp(OtBu)-Val-OtBu se rozpustí v 18 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Nechá se stát 1 hodinu při teplotě místnosti a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě. Odfiltrují se nerozpustné látky a filtrát se vysuší vymražením.
Výtěžek 1,8 g.
Substance se čistí chromatografíí na SephadexuR LH-20 ve směsi n-butanol/voda/kyselina octová. Čisté frakce se spojí, odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a vysuší vymražením.
Výtěžek 0,78 g, /a/23 D = -58,8° (c = 1, ve vodě)
Příklad 4 (5-(S)-(3-Guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-P-alanin
4a. (5-(S)-(3-Guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-|3-alanin-terc.butylester
K suspenzi 0,73 g HCl.H-|3-Ala-OtBu, 1,03 g (5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octové kyseliny a 0,54 g HOBT ve 30 ml dimethylformamidu se přidá při 0 °C 0,88 g DCC. Míchá se 1 hodinu při 0 °C a 3 h při teplotě místnosti. Potom se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a nerozpustné látky se odsají. Filtrát se opět odpaří a zbytek se chromatografuje na SephadexuR LH20 ve směsi octové kyseliny, butanolu a vody. Frakce s čistou substancí se odpaří, rozpustí ve vodě a vysuší vymražením.
Výtěžek: 1,318 g amorfní substance.
- 15CZ 289929 B6
4b. (5-(S)-(3-Guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-|3-alanin
1,3 g (5-(S)-(3-guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-p-alanin-terc.butylester se rozpustí v 15 ml 90% vodné kyseliny trifluoroctové. Nechá se stát 1 hodinu při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve vodě a 3krát se vytřepe s diethyletherem. Vodný roztok se zbaví nerozpustného materiálu filtrací a vysuší se vymražením.
Výtěžek 1,16 g, /a/22 D = 0,1 (c = 1, ve vodě).
Příklad 5 (5-(S,R)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
5a. (5-(S,R)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Asp(OtBu)-Lfenylglycin-OtBu
Analogicky příkladu ld se nechá reagovat 538 mg (5-(S,R)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octové kyseliny a 714 mg HCl.H-Asp(OtBu)-L-fenylglycin-OtBu s 232 mg HOBT a 375 mg DCC v 5 ml dimethylformamidu.
Výtěžek po čištění: 1,01 g amorfní substance.
5b. (5-(S,R)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L·-aspartyl-Lfenylglycin
1,01 g (5-(S,R)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Asp(OtBu)-Lfenylglycin-OtBu se rozpustí v 6 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Nechá se stát 1 hodinu při teplotě místnosti a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve vodě, odfiltruje se nerozpustný materiál a vysuší se vymražením.
Výtěžek: 832 mg, /a/28 D = +9,7° (c - 1, ve vodě).
Příklad 6 (5-(S,R)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-P-alanin
6a. (5-(S,R)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-|3-alanin-OtBu
Analogicky příkladu ld se nechá reagovat 500 mg (5-(S,R4)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octová kyselina a 312 mg β-alanin-OtBu.HCI s 232 mg HOBt a 375 mg DCC.
Výtěžek po čištění: 500 mg.
- 16CZ 289929 B6
6b. (5-(S,R)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-p-alanin
500 mg (5-(S,R)-(4-formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-p-alanin-OtBu se rozpustí v 5 ml 90% kyseliny trifluoroctové. Nechá se stát 1 hodinu při teplotě místnosti. Zbytek se rozpustí ve vodě, zbaví nerozpustného materiálu filtrací a filtrát se vysuší vymražením.
Výtěžek: 388 mg, /a/28 D = 0° (c = 1, ve vodě).
Příklad 7 (5-(S)-(4-Aminobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valin
7a. N-(l-Methoxykarbonyl-2(S)-(4-nitrofenyl)-ethyl)-N'-ethoxykarbonylmethyl-močovina
Ke 12,5 g (48 mmol) H-Phe-(4—NO2)-OMe.HCl a 6,2 g (48 mmol) ethylesteru kyseliny isokyanátooctové ve 100 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přikape 6,1 ml (48 mmol) N-ethylmorfolinu. Míchá se 4 hodiny, vyloučený produkt se odsaje, filtrát se smísí s vodou, odsaje se další vyloučený produkt a suší se nad oxidem fosforečným.
Výtěžek: 16,2 g (95 %)
Teplota tání: 180 až 181 °C.
7b. (5-(S)-(4-Nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octová kyselina
3,45 g (9,8 mmol) N-(l-methoxykarbonyl)-2(S)-(4-nitrofenyl)-ethyl)-N'-ethoxykarbonylmethyl-močoviny se zahřívá se 40 ml 6N HC1 a 20 ml kyseliny octové 30 minut pod refluxem. Při ochlazení vykrystalovaný produkt se odsaje a suší.
Výtěžek: 2,5 g (87 %)
Teplota tání: 211 až 213 °C
7c. (5-(S)-(4-Nitrobenzyl}-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl~Asp(OtBu)-Val-OtBu
K suspenzi 150 mg (0,5 mmol) (5-(S)-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octové kyseliny, 190 mg (0,5 mmol) H-Asp-(OtBu)-Val-OtBu-HCl, 68 mg (0,5 mmol) HOBt a 71 μΐ (0,5 mmol) N-ethylmorfolinu v 5 ml dimethylformamidu se přidá při 0 °C 115 mg (0,55 mmol) DCC. Míchá se 1 hodinu při 0 °C a 4 hodiny při teplotě místnosti. Sraženina se odsaje, filtrát se zahustí, rozpustí v methylenchloridu a extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze se oddestiluje.
Výtěžek: 300 mg (obsahuje ještě něco dicyklohexylmočoviny) Teplota tání: 90 °C.
7d. (5-(S)-(4-Nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valin
270 mg (0,436 mmol) 5-(S)-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Asp(OtBu)Val-OtBu se smísí se 4,5 ml trifluoroctové kyseliny a 0,5 ml vody. Po jedné hodině se zahustí a suší vymražením.
Výtěžek 220 mg.
- 17CZ 289929 B6
7e. (5-(S)-(4-Aminobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valin
220 mg (0,43 mmol) (5-(S)-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartylL-valin se rozpustí v 50 ml methanolu. Po přídavku 10 mg 10% Pd na uhlí se hydrogenuje 3 hodiny při teplotě místnosti, odfiltruje se katalyzátor, zahustí se a vysuší vymražením.
Výtěžek 150 mg.
Po odstranění nečistot se chromatografuje přes SephadexR LH20 v butanolu/kyselině octové/vodě.
Výtěžek: 75 mg
Teplota tání: 175 až 178 °C
Příklad 8 (5-(S)-(4-Guanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valin
8a. N-(l-Methoxykarbonyl-2(S)-(4-aminofenyl)-ethyl)-N'-ethoxykarbonylmethyl-močovina
7.1 g (20 mmol) N-(l-methoxykarbonyl-2(S)-(4-nitrofenyl)-ethyl-N'-ethoxykarbonylmethylmočoviny se rozpustí v 80 ml dimethylformamidu a po přídavku 100 mg 10% Pd na uhlí se hydrogenuje 5 hodin při teplotě místnosti, odfiltruje se katalyzátor a zahustí se.
Výtěžek: 7,7 g (obsahuje ještě DMF).
8b. (5-(S)-(4-Aminobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octovákyselina-hydrochlorid g (3,1 mmol) N-(l-methoxykarbonyl-2(S)-(4-aminofenyl)-ethyl)-N'-ethoxykarbonyl-močovina se zahřívá v 10 ml 6N HC1 30 minut pod refluxem. Po oddestilování se získá 1 g hygroskopické pryskyřice.
Alternativně může být volná báze z 8b vyrobena následovně:
1.1 g (3,75 mmol) (5-(S)-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octové kyseliny se rozpustí v 50 ml methanolu. Po přídavku 50 mg 10% Pd na uhlí se hydrogenuje 3 hodiny při teplotě místnosti, odfiltruje se katalyzátor, zahustí se a vysuší vymražením.
Výtěžek: 0,9 g (91 %)
Teplota tání: 130 °C.
8c. (5-(S)-(4-Nitroguanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octová kyselina
680 mg (5 mmol) nitro-S-methyl-isomočoviny a 900 mg (3,4 mmol) (5-(S)-(4-aminobenzyl)2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octové kyseliny se míchá ve 35 ml 0,lN hydroxidu sodného 5,5 hodiny při 80 °C. Po ochlazení se extrahuje methylenchloridem a esterem kyseliny octové a vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 2-3 a zahustí se. Zbytek se smísí z malým množstvím vody a odsaje.
Výtěžek: 430 mg (36 %), další produkt je možno získat z filtrátu.
-18CZ 289929 B6
8d. (5-(S)-(4-Nitroguanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Asp(OtBu)-ValOtBu
K suspenzi 70 mg (0,2 mmol) (5-(S)-(4-nitroguanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)octové kyseliny, 76 mg (0,2 mmol) H-Asp-(OtBu)-Val-OtBu.HCl, 27 mg (0,2 mmol) HOBt a 35 μΐ (0,27 mmol) N-ethylmorfolinu ve 3 ml dimethylformamidu se přidá při 0 °C 45 mg (0,22 mmol) DCC. Míchá se 1 hodinu při 0 °C a 3 hodiny při teplotě místnosti, sraženina se odsaje, filtrát se zahustí, rozpustí v methylenchloridu a extrahuje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze se zahustí a suší vymražením.
Výtěžek: 145 mg (obsahuje ještě něco dicyklohexylmočoviny)
8e. (5-(S)-(4-Nitroguanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valin
130 mg (5-(S)-(4-nitroguanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Asp(OtBu)-ValOtBu se smísí se 4,5 ml kyseliny trifluoroctové a 0,5 ml vody. Po jedné hodině se zahustí a vysuší vymražením.
Výtěžek: 140 mg (obsahuje ještě něco dicyklohexylmočoviny).
8f. (5-(S)-(4-Guanidinobenzyl)-2,4-dioxoÍmidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valin
120 mg (0,21 mmol) (5-(S)-(4-nitroguanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Laspartyl-L-valin se rozpustí ve 50 ml methanolu. Po přídavku 20 mg 10% Pd na uhlí se hydrogenuje 4 hodiny při teplotě místnosti, katalyzátor se odfiltruje, zahustí se a vysuší vymražením.
Výtěžek: 50 mg (45 %) hygroskopické substance)
Příklad 9 (5-(4-Aminomethylbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valin
9a. N-Methyl-N-ethoxykarbonylmethyl-N'-ethoxykarbonylmethyl-močovina
K 7,7 g (50 ml) sarkosinethylesteru.HCl a 6,5 g (50 mmol) ethylesteru kyseliny isokyanátooctové ve 30 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přikape 6,4 ml (50 mmol) N-ethylmorfolinu. Míchá se 4 hodiny, odsaje se vyloučený N-ethylmorfolin.HCl a zahustí se. Získaný olej krystaluje stáním, rozmíchá se s terc.butylmethyletherem a odsaje. Výtěžek: 11,9 g (97 %)
Teplota tání: 82 až 85 °C
9b. (l-Methyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octová kyselina
10,5 g (42,6 mmol)N-methyl-N-ethoxykarbonylmethyl-N-ethoxykarbonylmethyl-močoviny se zahřívá ve 150 ml 6N HC1 60 minut pod refluxem. Po zahuštění a vysušení vymražením se získá
7,4 g produktu.
9c. (5-(4-Kyanobenzyliden)-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)octová kyselina
2,6 g (15 mmol) (l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octové kyseliny, 2,9 g (22 mmol) 4kyanbenzaldehydu, 1,8 g (22 mmol) octanu sodného a 2,1 ml (22 mmol) acetanhydridu se zahřívá ve 25 ml kyseliny octové 6 hodin pod refluxem. Po ochlazení se nalije na led a extrahuje
- 19CZ 289929 B6 octanem. Octanová fáze se extrahuje hydrogenuhličitanem sodným (roztokem) a vodná fáze se okyselí. Vyloučený produkt se odsaje a suší.
Výtěžek: 0,62 g
Teplota tání: 240 až 245 °C
Další produkt je možno získat z filtrátu.
9d. (5-(4-K.yanobenzyliden)-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Asp(OtBu)-ValOtBu
150 mg (0,53 mmol) (5-(4-kyanobenzyliden)-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octové kyseliny, 200 mg (0,53 mmol) H-Asp-(OtBu)-Val-OtBu-HCl, 66 mg (0,49 mmol) HOBt a 110 μΐ (0,86 mmol) N-ethylmorfolinu v 10 ml dimethylformamidu se přidá při 0 °C 120 mg (0,58 mmol) DCC. Míchá se 1 hodinu při 0 °C a 5,5 hodiny při teplotě místnosti, sraženina se odsaje, filtrát se zahustí, rozpustí v methylenchloridu a extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze se zahustí a vysuší se vymražením. Výtěžek: 360 mg (obsahuje ještě něco dicyklohexylmočoviny).
9e. (5-(4-Kyanobenzyliden)-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lvalin
360 mg (5-(4-kyanobenzyliden)-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Asp(OtBu)Val-OtBu se smísí se 4,5 ml kyseliny trifluoroctové a 0,5 ml vody. Po jedné hodině se zahustí a vysuší vymražením.
Výtěžek: 340 mg (obsahuje ještě něco dicyklohexylmočoviny).
9f. (5-(4-Aminomethylbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lvalin
150 mg (5-(4-kyanobenzyliden)-l-methyl-2,4-dioxoimidazo!idin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lvalin se rozpustí ve 40 ml methanolu. Po přídavku 50 mg 10% Pd na uhlí se hydrogenuje 12 hodin při teplotě místnosti, odfiltruje se katalyzátor, zahustí se a vysuší vymražením.
Příklad 10 (5-(4-Aminomethylbenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valin
10a. (5-(4-Kyanobenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin
36,7 g (0,28 mol) 4-kyanobenzaldehydu, 10 g (0,1 mol) hydantoinu, 21,6 g (0,163 mol) octanu sodného a 28,6 ml (0,3 mol) acetanhydridu se zahřívá v 85 ml kyseliny octové 4 hodiny pod refluxem. Po ochlazení se nalije na led a extrahuje methylenchloridem. Methylenchloridová fáze se zahustí, rozmíchá s methanolem a odsaje.
Výtěžek: 9,9 g (47 %)
Teplota tání: 310 až 315 °C lOb.Benzylester kyseliny (5-(4-kyanobenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octové kyseliny
6,4 g (0,33 mol) (5-(4-kyanobenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidinu a 3,5 g (0,031 mol) terc.butylátu draselného se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu. Po přídavku 7,1 g (0,031 mol) benzyl
-20CZ 289929 B6 esteru kyseliny bromoctové se 7 hodin míchá při teplotě místnosti, krátce se ohřeje na 100 °C a zahustí. Zbytek se smísí s vodou a extrahuje acetátem. Z acetátové fáze krystaluje produkt nebo může být vyloučen přídavkem heptanu.
Výtěžek: 7,5 g (69 %)
10c. (5-(4-Kyanobenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octová kyselina
0,4 g (1,1 mmol) (5-(4-kyanobenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octová kyselina jako benzylester se zahřívá s 5 ml 6N HC1 a 5 ml kyseliny octové 30 minut pod refluxem, za horka se zfiltruje a ochladí. Vyloučený produkt se odsaje, promyje se vodou a suší.
Výtěžek: 150 mg (50 %)
Alternativně se může tato sloučenina vyrobit následovně:
5g (32 mmol) hydantoin-3-octové kyseliny, 6,3 g (48 mmol) 4-kyanbenzaldehydu, 15 g (183 mmol) octanu sodného a 10 ml (106 mmol) acetanhydridu se zahřívá ve 30 ml octové kyseliny 1,5 hodiny pod refluxem. Po ochlazení se nalije na led, okyselí kon.HCl na pH 3, odsaje a překrystaluje z octové kyseliny.
Výtěžek: 2 g
Další produkt se může získat z filtrátu.
lOd. (5-(4-Kyanobenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Asp(OtBu)-Val-OtBu
244 mg (0,9 mmol) (5-(4-kyanobenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octové kyseliny, 350 mg (0,9 mmol) H-Asp-(OtBu)-Val-OtBu.HCl, 122 mg (0,9 mmol) HOBt a 104 mg (0,9 mmol) N-ethylmorfolinu v 50 ml dimethylformamidu se zpracuje při 0°C s 210 mg (1 mmol) DCC. Míchá se 1 hodinu při 0 °C a 5 hodin při teplotě místnosti, sraženina se odsaje, filtrát se zahustí, rozpustí v methylenchloridu a extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze se zahustí a vysuší vymražením.
Výtěžek: 640 mg (obsahuje ještě něco dicyklohexylmočoviny) lOe. (5-(4-Kyanobenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valin
570 mg (0,95 mmol) (5-(4~kyanobenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Asp(OtBu)Val-OtBu se nechá stát s 5,4 ml kyseliny trifluoroctové a 0,6 ml vody 1 hodinu při teplotě místnosti a zahustí.
Výtěžek: 500 mg (obsahuje ještě něco dicyklohexylmočoviny) lOf. (5-(4-Aminomethylbenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valin
400 mg (5-(4-Kyanobenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valinu se rozpustí v 60 ml methanolu. Po přídavku 50 mg 10% Pd na uhlí se hydrogenuje 12 hodin při teplotě místnosti, odfiltruje se katalyzátor, zahustí se a vysuší vymražením.
-21 CZ 289929 B6
Příklad 11
3-(5-(S)-(3-Guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-benzoyl-L-aspartyl-L-valin
a. N-( l-Methoxykarbonyl-(4-(S)-nitroguanidino)-butyl)-N'-{3-ethoxykarbonyl-fenyl)močovina g (26 mmol) ethylesteru 3-isokyanátobenzoové kyseliny a 7 g (26 mmol) H-Arg-fNCb)OMe.HCl se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu. Při teplotě místnosti se přikape 5 ml (48 mmol) N-ethylmorfolinu, míchá se 8 hodin při 50 °C, zahustí se, rozpustí v methylenchloridu a extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se zahustí a chromatografuje na sloupci silikagelu v methylenchloridu/methanolu = 98:2 až 90:10.
Výtěžek: 4,1 g (37 %) a 3,1 g odpovídající kyseliny lb. 3-(5-(S)-(3-Nitroguanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-benzoová kyselina g (4,7 mmol) N-(l-methoxykarbonyl-(4-(S)-nitroguanidino)-butyl-N'-(3-ethoxykarbonylfenyl)-močoviny se vaří se 40 ml 6N HC1 30 minut pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odsají vyloučené krystaly a vysuší se.
Výtěžek: 1,8 g (95 %).
Teplota tání: 105 až 110 °C.
c. 3-(5-(S)-(3-Nitroguanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-benzoyl-Asp(OtBu)Val-OtBu
K suspenzi 335 mg (0,92 mmol) kyseliny 3-(5-(S)-(3-nitroguanidino-propyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)benzoové, 350 mg (0,92 mmol) H-Asp-(OtBu)-Val-OtBu.HCl, 130 mg (0,92 mmol) HOBt a 110 mg (0,92 mmol) N-ethylmorfolinu v 80 ml dimethylformamidu se přidá při 0 °C 210 mg (1,01 mmol) DCC. Míchá se 1 hodinu při 0 °C a 4 hodiny při teplotě místnosti, sraženina se odsaje, filtrát se zahustí, rozpustí v methylenchloridu a extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem hydrogenuhličitanu draselného. Organická fáze se zahustí.
Výtěžek: 400 mg (63 %) lld.3-(5-(S)-(3-Nitroguanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-benzoyl-L-aspartyl-Lvalin
400 mg (0,58 mmol) 3-(5-(S)-(3-nitroguanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-benzoylAsp(OtBu)-Val-OtBu se nechá stát se 4,5 ml kyseliny trifluoroctové a 0,5 ml vody 1 hodinu při teplotě místnosti a zahustí se.
Výtěžek: 290 mg (94 %).
e. 3-(5-(S)-(3-Guanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-benzoyl-L-aspartyl-L-valin
250 mg (0,36 mmol) 3-(5-(S)-(3-nitroguanidinopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-benzoylacetyl-L-aspartyl-L-valinu se rozpustí ve 30 ml methanolu. Po přídavku 20 ml 10% Pd na uhlí se hydrogenuje 4 hodiny při teplotě místnosti, odfiltruje se katalyzátor, zahustí a vysuší vymražením.
/o/25 d = -20,8° (c = 0,53, voda)
-22CZ 289929 B6
Příklad 12 (5-(R,S)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-isoleucin
Tato sloučenina se vyrobí analogicky metodě popsané v příkladu 1.
/a/23o = -31,6° (c = 1, voda)
Příklad 13 (5-(R,S)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L·-lysin
Tato sloučenina se vyrobí analogicky příkladu 1.
/o/23d = -17,4° (c=l,voda)
Příklad 14 (5-(R,S)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylalanin
Tato sloučenina se vyrobí analogicky metodě popsané v příkladu 1.
/α/23ο - -18,9° (c = 1, voda)
Příklad 15 (5-(4-Aminomethylbenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L·-fenylglycin
K 90 mg (0,24 mmol) (5-(4-terc.butyloxykarbonylaminomethylbenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-octové kyseliny, 103 mg (0,24 mmol) H-Asp(OtBu)-fenylglycin-OtBu-hydrochloridu, 32 mg (0,24 mmol) hydroxybenzotriazolu v 15 ml dimethylformamidu se přidá při 0 °C 28 mg (0,24 mmol) N-ethylmorfolinu a 54 mg (0,26 mmol) DCC. Míchá se 1 hodinu při 0 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a organická fáze se extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem hydrogenuhličitanu draselného a vodou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Získaný produkt (200 mg) se míchá s 5 ml 95% kyseliny trifluoroctové 1 hodinu při teplotě místnosti a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na SephadexuR LH20 s homogenní směsí butanol/ledová kyselina octová/voda.
Výtěžek: 100 mg Teplota tání: 48 °C.
Příklad 16 (5-(R,S)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-L-aspartyl-L-threonin
Tato sloučenina se vyrobí analogicky metodě popsané v příkladu 1.
/a/23 D = -20,1° (c = 1, voda)
-23CZ 289929 B6
Příklad 17 (5-(R,S)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin-( 1-hexadecylester)
Tato sloučenina se vyrobí analogicky metodě popsané v příkladu 1.
FAB-MS 763,5 (M+H)+
Příklad 18 (5-(S)-(4-Guanidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylgIycin
Tato sloučenina se vyrobí analogicky metodě popsané v příkladu 1.
Teplota tání: 48 °C /o/20d = +14° (c = 0,5, voda)
Příklad 19 (5-(4-Aminomethylbenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin mg (0,1 mmol) (5-(4-aminomethylbenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-Laspartyl-L-fenylglycinu se rozpustí ve 20 ml methanolu a 5 ml dimethylformamidu a po přídavku 19 mg 10% palladia na uhlí se hydrogenuje při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se vysuší vymrážením.
FAB-MS 526,2 (M+H)+
Příklad 20 (5-(R,S)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyI-L-aspartyl-(Nmethy!)-L-fenylglycin
Tato sloučenina se vyrobí analogicky metodě popsané v příkladu 1.
/a/23 D = -26,3° (c = 1, voda)
Příklad 21 (5-(R,S)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valinbenzylester
Tato sloučenina se připraví analogicky metodě popsané v příkladu 1.
/a/23 D = -37° (c = 1, ethanol)
-24CZ 289929 B6
Příklad 22 (5-(R,S)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-tryptofan
Tato sloučenina se vyrobí analogicky metodě popsané v příkladu 1.
/a/24 D = -7,9° (c = 1, 80% kyselina octová)
Příklad 23 (5-(S)-(4-Aminobutyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valin.
Tato sloučenina se vyrobí analogicky metodě popsané v příkladu 1.
/o/24 D = -58,8° (c= l,voda)
Příklad 24 (5-(4-Aminobenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-valin
Tato sloučenina se vyrobí analogicky metodě popsané v příkladu 15.
Teplota tání: 160 °C /a/25 D - -39,3° (c = 0,28, voda:kyselina octová = 95:5)
Příklad 25 (5-(4-Fonnamidinobenzyliden)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Tato sloučenina se připraví analogicky metodě popsané v příkladu 15.
Příklad 26 (5-(R,S)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Tato sloučenina se vyrobí analogicky metodě popsané v příkladu 1.
Příklad 27 (5-(4-Formamidinobenzyliden)-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycin
Tato sloučenina se připraví analogicky metodě popsané v příkladu 15.
-25CZ 289929 B6
Příklad 28 (5-(R,S)-(4-Formamidinobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartylL-fenylglycin
Tato sloučenina se připraví analogicky metodě popsané v příkladu 1.
Příklad 29 (5-(3-Aminomethylbenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Tato sloučenina se vyrobí analogicky metodě popsané v příkladu 15.
Příklad 30
3-(5-(S)-(3-Aminopropyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-benzoyl-L-aspartyl-L-fenylglycin
Tato sloučenina se vyrobí analogicky metodě popsané v příkladu 1.
Příklad 31 (5-(R,S)-(4-Formamidinobenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-acetyl-L-aspartyl-L·-(l-hexadekanoyl)-lysin
Tato sloučenina se vyrobí analogicky metodě popsané v příkladu 1.
Příklad 32 (5-(S)-(4-Aminobutyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-propionyl-L-aspartyl-L-valin
Tato sloučenina se vyrobí analogicky metodě popsané v příkladu 1.
/a/23 D ~ -47,5° (c = 1, voda)
Příklad 33 (5-(S)-(4-Aminobutyl)-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-propionyl-L-aspartyl-L·-fenylglycin
Tato sloučenina se vyrobí analogicky metodě popsané v příkladu 1.
/o/23 d = +10,2° (c = l,voda)
Farmakologické údaje:
A) Bylo zkoušeno potlačování vazby fibrinogenu na jeho receptor (glykoprotein Ilb/IIIa/) na intaktních, na gelu filtrovaných lidských trombocytech sloučeninami podle vynálezu. Udávána je K—hodnota potlačení vazby 125I-fibrinogenu po stimulaci s ADP (10 μΜ).
-26CZ 289929 B6
Literatura: J. S. Bennett a G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64 (1979), 1393-1401 E. Kornecki a spol., J. Biol. Chem. 256 (1981), 5695-5701 G. A. Marguerie a spol., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357-5363 5 G. A. Marguerie a spol., J. Biol. Chem. 255 (1980), 154-161
Příklad Kj (μΜ), stimulace ADP
1 0,031
2 0,4
5 0,022
6 1,91
7 2,43
8 0,71
11 1,87
12 0,042
13 0,042
14 0,28
15 0,28
16 0,12
20 1,59
21 0,24
22 0,14
32 2,71
B) Jako funkční test bylo provedeno měření potlačování agregace na gelu filtrovaných lidských trombocytů po ADP nebo trombinové stimulaci sloučeninami podle vynálezu.
Udávána je IC50-hodnota potlačení.
Literatura: G. A. Marguerie a spol., J. Biol. Chem. 254 (1979), 5357-5363
Příklad IC50(pM)
stimulace ADP stimulace trombinem
1 0,4 0,16
2 4,5 1,5
3 30 4
5 0,2 0,1
6 5,5 3
8 6 3
12 0,2 0,1
13 0,35 0,4
14 0,55 0,3
15 0,17 0,45
16 0,7 0,2
17 4,5 4
18 5,5 2
19 7 2,5
20 4,5 2,5
21 0,7 0,3
22 0,8 0,25
32 6 2

Claims (13)

1. Hydantoinové deriváty obecného vzorce I
COOH
H 0 1 i CH, 1 2 ’ 1 Λ —Y—NH—C--R r2-n—z/ L II R3 0
(I), ve kterém znamená -(CH2)m-CO- nebo , přičemž m znamená číslo 1 až 4,
R1 znamená -(CH2)n-NH-X, -CH2-C6H4-NH-X,
-CH2-C6H4-C(=NH}-NH2, -CH2-C6H4-CH2NH-X nebo
-C6H4-NH-X, nebo skupina
Rl-CH značí také C=CH-C6H4-XI, přičemž n znamená celé číslo 3 až 5,
X1 znamená-CH2NHX,-NHX nebo-C(=NH)-NH2,
X znamená vodík, Ci-Ce-alkyl nebo zbytek vzorce II
R'-NH-C=N-R (Π), ve kterém
R' a R nezávisle na sobě znamenají vodík nebo Ci-C6-alkyl,
R2 znamená vodík nebo C]-C6-alkyl,
R3 znamená vodík nebo fenylový zbytek,
R4 znamená vodík nebo CO-NH-R5, kde
R5 znamená vodík nebo Ci-C]8-alkyl, který je popřípadě substituován jednou nebo vícekrát stejnými nebo rozdílnými zbytky ze skupiny, která zahrnuje hydroxy, karboxy, karbox
-28CZ 289929 B6 amido, amino, merkapto, Ci-Cjg-alkoxy, C|-C18-alkoxykarbonyl, C6-Ci4-aryl-Ci~C3alkoxykarbonyl, C3-Cg-cykloalkyl, halogen, nitro, trifluormethyl a jedním zbytkem R6, kde
R6 znamená Ce-Cn-aryl, C6-Cl2-aryl-C]-C4-alkyl nebo mono nebo bicyklický 5- až 12členný heteroaromatický kruh, který jako heteroprvek může obsahovat jeden nebo dva stejné nebo rozdílné atomy dusíku, kyslíku nebo síry, kde arylový a nezávisle na něm heterocyklický zbytek jsou popřípadě substituovány jednou nebo vícekrát stejnými nebo rozdílnými zbytky ze skupiny Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, halogen, nitro a trifluormethyl, nebo R6 představuje zbytek R7 nebo COR7,
R7 znamená -NR8R9, -OR8, postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny a iminokyseliny nebo dipeptidový zbytek, jakož i jejich (Cj—C4)-alkylestery a jejich nesubstituované amidy nebo N-(Ci-C4)-alkylamidy a N,N-di-((Ci-C4)alkyl)-amidy, kde volné funkční skupiny jsou popřípadě chráněny v chemii peptidů obvyklými chránícími skupinami ze skupiny zahrnující Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc.-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie a Trt, přičemž postranní řetězce aminokyselin a zbytky aminokyselin, iminokyselin a dipeptidů jsou odvozené od aminokyselin ze skupiny zahrnující Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, pAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djem, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, flLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kyselina 2,2-difenylaminooctová, kyselina 2—(p—tolyl)—2— fenylaminooctová a kyselina 2-(p-chlorfenyl)-aminooctová,
R8 znamená vodík, popřípadě aminoskupinou substituovaný C6-Ci2-aiyl-Ci-C8-alkyl, Ci-Cjgalkylkarbonyl, Ci-C]8-alkyloxykarbonyl, C6-Ci2-arylkarbonyl, C6-Ci2-aiyl-Ci-Cg-alkylkarbonyl, C6-Ci2-aryl-Ci-Ci8-alkyloxykarbonyl nebo přirozený nebo nepřirozený aminokyselinový nebo dipeptidový zbytek, přičemž zbytky aminokyselin a dipeptidů jsou odvozené od aminokyselin ze skupiny zahrnující Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, pAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djem, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, PLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βΤΙιϊ, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kyselina 2,2difenylaminooctová, kyselina 2-(p-tolyl)2-fenylaminooctová a kyselina 2-(p-chlorfenyl)aminooctová,
R9 znamená vodík, Cj-Cig-alkyl, C6-Ci2-aryl nebo C6-C]2—aryl-Cj-Cg-alkyl, jakož i jejich fyziologicky přijatelné sole, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde
R1 znamená -(CH2)3_4-NH-X, kde
X značí C]-C6-alkyl nebo zbytek vzorce II,
R2 a R3 znamená vodík,
R4 značí -CO-NH-R5 a
-29CZ 289929 B6
Y značí -CH2-CO.
2. Hydantoinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém
Λ co- c r Y znamená -(CH2)m-CO- nebo , přičemž m znamená číslo 1 až 4,
R1 znamená -<CH2)n-NH-X,-CHr-Cefli-NH-X, -CH2-C6H4-C(=NH)-NH2, -CH2-C6H4-CH2NH-X nebo -CeHr-NH-X, nebo skupina
R’-CH značí také C=CH-C6H4-X‘, přičemž n znamená celé číslo 3 až 5,
X1 znamená -NHX nebo -C(=NH)-NH2,
X znamená vodík, Ci-C6-alkyl nebo zbytek vzorce II
R'-NH-C=N-R (II),
I ve kterém
R' a R nezávisle na sobě znamenají vodík nebo Ci-Ce-alkyl,
R2 znamená vodík nebo Ci-Cg-alkyl,
R3 znamená vodík nebo fenylový zbytek,
R4 znamená vodík nebo CO-NH-R5, kde
R5 znamená vodík, nebo Cj-Cig-alkyl, který je popřípadě substituován jednou nebo vícekrát stejnými nebo rozdílnými zbytky ze skupiny, která zahrnuje hydroxy, karboxy, karboxamido, amino, merkapto, Ci-Qg-alkoxy, C3-Cg-cykloalkyl, halogen, nitro, trifluormethyl a jedním zbytkem R6, kde
R6 znamená C6-CI2-aryl, C6-Ci2-aryl-Ci-Cg-alkyl nebo mono nebo bicyklický 5- až 12členný heteroaromatický kruh, který jako heteroprvek může obsahovat jeden, dva nebo tři stejné nebo rozdílné atomy dusíku, kyslíku nebo síry, kde arylový a nezávisle na něm heterocyklický zbytek jsou popřípadě substituovány jednou nebo vícekrát stejnými nebo rozdílnými zbytky ze skupiny Ci-C4-alkyl, Ct-C4-alkoxy, halogen, nitro a trifluormethyl, nebo R6 představuje zbytek R7 nebo COR7,
R7 znamená -NR8R9, -OR8, postranní řetězec aminokyseliny, zbytek přirozené nebo nepřirozené aminokyseliny a iminokyseliny nebo dipeptidový zbytek, jakož i jejich (C]-C4)alkylestery a jejich nesubstituované amidy nebo N-(C]-C4)-alkylamidy a N,N-di-((Ci-C4)alkyl)-amidy, kde volné funkční skupiny jsou popřípadě chráněny v chemii peptidů obvyk
-30CZ 289929 B6 lými chránícími skupinami ze skupiny zahrnující Aloe, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc.-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pie a Trt, přičemž postranní řetězce aminokyselin a zbytky aminokyselin, iminokyselin a dipeptidů jsou odvozené od aminokyselin ze skupiny zahrnující Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, PAib, Ala, PAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djem, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, PLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kyselina 2,2-difenylaminooctová, kyselina 2—(p—tolyl)—2— feny lam inooctová a kyselina 2-(p-chlorfenyl)-aminooctová,
R8 znamená vodík, popřípadě aminoskupinou substituovaný Ce-Cu-aryl-Ci-Cg-alkyl, Ci-C18alkylkarbonyl, Ci-Cig-alkyloxykarbonyl, C6-Ci2-arylkarbonyl, Ce-Cir-aryl-Ci-Cg-alkylkarbonyl, C6-Ci2-aryl-Ci-Ci8-alkyloxykarbonyl nebo přirozený nebo nepřirozený aminokyselinový nebo dipeptidový zbytek, přičemž zbytky aminokyselin a dipeptidů jsou odvozené od aminokyselin ze skupiny zahrnující Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, PAib, Ala, PAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djem, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, PLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, PThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kyselina 2,2-difenylaminooctová, kyselina 2-(p-tolyl)2-fenylaminooctová a kyselina 2-(p-chlorfenyl)-aminooctová,
R9 znamená vodík, Ci-C18-alkyl, C6-Cir-aryl nebo Ce-C^-aryl-Ci-Cg-alkyl, jakož i jejich fyziologicky přijatelné sole, s výjimkou sloučenin obecného vzorce I, kde
R1 znamená -(CH2)3_4-NH-X, kde
X značí Ci-C6-alkyl nebo zbytek vzorce II,
R2 a R3 znamená vodík,
R4 značí -CO-NH-R5 a
Y značí -CH2-CO.
3. Hydantoinové deriváty podle nároku 1 a 2, obecného vzorce I, kde
R1 znamená -CH2-C6H4-C(NH)-NH2 nebo -CH2-C6H4-CH2-NH2,
R2 znamená H nebo CH3,
Y znamená -CH2-CO- a
R4 znamená -CO-NH-R5, kde NH-R5 představuje α-aminokyselinový zbytek ze skupiny zahrnující Aad, Abu, yAbu, ABz, 2ABz, eAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, PAib, Ala, PAla, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph,
-31 CZ 289929 B6
Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Ďasu, Djem, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Len, Leu, Lsg, Lys, PLys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Om, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pie, Pro, APro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, pThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, kyselina 2,2-difenylaminooctová, kyselina 2-(p-tolyl)2-fenylaminooctová a kyselina 2-(p-chlorfenyl)-aminooctová, zejména valinový nebo fenylglycinový zbytek.
4. Způsob výroby hydantoinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede fragmentová kondenzace sloučenin vzorce lila, Illb nebo Hic se sloučeninami vzorce IV,
H O .1 9 * 11
I N”-(CH2)m—COOH, o
H 0 (lila)
X^rHa-CHO 5 4 IIli
C----| N—(CH,)nr-COOH, r2-n----1/
II
O (IIIc)
R3 !
h,n-c-ch2-cooh 1«
R* (IV) i
kde R1, R2, R3, R4, X1 a m mají v nároku 1 uvedený význam.
5. Hydantoinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I pro použití jako léčivo.
6. Hydantoinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I pro potlačování agregace trombocytů.
7. Hydantoinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I pro potlačování vazby osteoklastů na povrch kostí.
8. Farmaceutický prostředek pro potlačování agregace trombocytů a vazby osteoklastů na povrch kostí, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a přijatelný nosič.
9. Způsob výroby hydantoinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 2a 3, vyznačující se tím, že se provede fragmentová kondenzace sloučenin vzorce lila, Illb nebo IIIc se sloučeninami vzorce IV,
-32CZ 289929 B6
R
R
H O )d—COOH,
II (lila) jj C---C\
N—(CH-)m-COOH, r2-n---c/
II
O (lile)
R3
I HON—C—CHO—COOH
1«
R* (IV)
I kde R1, R2, R3, R4, X1 a m mají v nároku 2 a 3 uvedený význam.
10. Hydantoinové deriváty podle nároku 2 a 3, obecného vzorce I pro použití jako léčivo.
11. Hydantoinové deriváty podle nároku 2 a 3 obecného vzorce I pro potlačování agregace trombocytů.
12. Hydantoinové deriváty podle nároku 2 a 3 obecného vzorce I pro potlačování vazby osteoklastů na povrch kostí.
13. Farmaceutický prostředek pro potlačování agregace trombocytů a vazby osteoklastů na povrch kostí, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 2 a 3 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a přijatelný nosič.
CS19922459A 1991-08-08 1992-08-07 Hydantoinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující CZ289929B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4126277A DE4126277A1 (de) 1991-08-08 1991-08-08 Hydantoinderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ245992A3 CZ245992A3 (en) 1993-12-15
CZ289929B6 true CZ289929B6 (cs) 2002-04-17

Family

ID=6437942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS19922459A CZ289929B6 (cs) 1991-08-08 1992-08-07 Hydantoinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5389614A (cs)
EP (1) EP0530505B1 (cs)
JP (1) JP3293885B2 (cs)
KR (1) KR100242621B1 (cs)
AT (1) ATE128985T1 (cs)
CA (1) CA2075590C (cs)
CZ (1) CZ289929B6 (cs)
DE (2) DE4126277A1 (cs)
DK (1) DK0530505T3 (cs)
ES (1) ES2081000T3 (cs)
GR (1) GR3018557T3 (cs)
HU (1) HU218922B (cs)
IL (1) IL102759A (cs)
SK (1) SK245992A3 (cs)
TW (1) TW204345B (cs)
ZA (1) ZA925934B (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
DE4213634A1 (de) * 1992-04-24 1993-10-28 Cassella Ag 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate
DE4224414A1 (de) * 1992-07-24 1994-01-27 Cassella Ag Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4228717A1 (de) * 1992-08-28 1994-03-03 Cassella Ag Imidazolidin-Derivate
DE4308034A1 (de) * 1993-03-13 1994-09-15 Cassella Ag Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE4309867A1 (de) * 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4427979A1 (de) * 1993-11-15 1996-02-15 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
DE19515177A1 (de) * 1995-04-28 1996-10-31 Cassella Ag Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
JP3895792B2 (ja) * 1995-12-08 2007-03-22 プロスケリア・エス・ア・エス 骨形成促進剤
ES2171768T3 (es) 1996-03-20 2002-09-16 Hoechst Ag Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina.
DE19622489A1 (de) * 1996-06-05 1997-12-11 Hoechst Ag Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US5859190A (en) * 1997-02-04 1999-01-12 Trega Biosciences, Inc. Combinatorial libraries of hydantoin and thiohydantoin derivatives, methods of making the libraries and compounds therein
KR19990012061A (ko) * 1997-07-26 1999-02-25 성재갑 파네실 전이효소 저해제로 유용한 하이덴토인 유도체
US6384061B1 (en) * 1997-07-26 2002-05-07 Lg Chemical Ltd. Hydantoin compounds and methods related thereto
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10137595A1 (de) * 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US7439383B2 (en) * 2002-04-18 2008-10-21 University Of Virginia Patent Foundation Sodium channel blockers
TW200519105A (en) * 2003-10-20 2005-06-16 Lg Life Science Ltd Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent
CA2629815C (en) * 2005-11-14 2014-08-12 University Of Southern California Integrin-binding small molecules
DK3180335T3 (da) 2014-08-11 2021-08-09 Angion Biomedica Corp Cytokrom-p450-inhibitorer og anvendelser deraf
CN107531631B (zh) 2014-12-31 2021-09-03 安吉昂生物医药公司 用于治疗疾病的方法和药剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683291A (en) * 1985-10-28 1987-07-28 Scripps Clinic And Research Foundation Platelet binding inhibitors
US4857508A (en) * 1987-12-03 1989-08-15 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor peptide derivatives
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
DE4009506A1 (de) * 1990-03-24 1991-09-26 Hoechst Ag Hydantoinderivate
GB9007751D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Ciba Geigy Ag Novel platelet-aggregation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE4126277A1 (de) 1993-02-11
HUT61779A (en) 1993-03-01
AU2089292A (en) 1993-03-11
IL102759A0 (en) 1993-01-31
EP0530505A3 (en) 1993-12-29
EP0530505A2 (de) 1993-03-10
EP0530505B1 (de) 1995-10-11
ZA925934B (en) 1993-04-28
JP3293885B2 (ja) 2002-06-17
TW204345B (cs) 1993-04-21
SK245992A3 (en) 2000-09-12
US5389614A (en) 1995-02-14
GR3018557T3 (en) 1996-03-31
IL102759A (en) 1997-06-10
ATE128985T1 (de) 1995-10-15
JPH05213895A (ja) 1993-08-24
KR100242621B1 (ko) 2000-03-02
DE59203976D1 (de) 1995-11-16
ES2081000T3 (es) 1996-02-16
DK0530505T3 (da) 1996-02-12
CZ245992A3 (en) 1993-12-15
KR930004274A (ko) 1993-03-22
HU9202583D0 (en) 1992-10-28
CA2075590C (en) 2003-01-07
HU218922B (hu) 2000-12-28
CA2075590A1 (en) 1993-02-09
AU651716B2 (en) 1994-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289929B6 (cs) Hydantoinové deriváty, způsob jejich výroby, jejich pouľití a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující
US5397796A (en) 2,4-dioxoimidazolidine compounds and compositions, and processes for administering same
US5554594A (en) Imidazolidine derivatives
US5424293A (en) Phenylimidazolidine derivatives and their use
US5658935A (en) Heterocycles, their preparation and their use
RU2151143C1 (ru) Замещенные 5-членные гетероциклы, способ их получения, фармацевтическая композиция
KR100278532B1 (ko) 4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제
US5681838A (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation
CA2154477C (en) Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19920807