HU218922B - Hidantoinszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
Hidantoinszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU218922B HU218922B HU9202583A HU9202583A HU218922B HU 218922 B HU218922 B HU 218922B HU 9202583 A HU9202583 A HU 9202583A HU 9202583 A HU9202583 A HU 9202583A HU 218922 B HU218922 B HU 218922B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- dioxoimidazolidin
- mmol
- group
- acetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya új hidantoinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
Különböző hidantoinszármazékokat ismertet a 4 009 506 számú német közrebocsátási irat. Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű hidantoinszármazékok gátolják a vértestek aggregációját.
A találmány tárgya ezért (I) általános képletű hidantoinszármazékok és ezek fiziológiailag alkalmazható sói, a képletben
Y jelentése -(CH2)m-CO- vagy (a) képletű csoport, ahol m értéke 1 -4,
R1 jelentése -(CH2).-NH-X, -CH2-C6H4-NH-X,
-CH2-C6H4-C(=NH)-NH2 vagy
-CH2-C6H4-CH2-NH-X általános képletű csoport, vagy az R'(H)C= rész helyett =C=CH-C6H4-X' általános képletű csoport áll, n értéke 3-5 közötti egész szám,
X jelentése hidrogénatom vagy -C(=NH)-NH2 képletű csoport,
X· jelentése -CH2NH2 vagy -C(=NH)-NH2 képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, -CO-N(CH3)-R5 vagy
-CO-NH-R5 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely karboxilcsoporttal, 1-18 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, alkoxirészében 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-karbonil-csoporttal vagy alkoxirészében 1-3 szénatomos naftil-alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva van, és adott esetben további fenilcsoporttal, naftilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal vagy indolilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol kivételt képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése -(CH2)3_4-NH-X képletű csoport, ahol X jelentése -C(=NH)-NH2 képletű csoport,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése -CO-NH-R5 általános képletű csoport, és
Y jelentése -CH2-CO- képletű csoport.
A fenti értelmezésben az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. Ugyanez érvényes az ebből levezethető csoportokra, így az alkoxicsoportra és az alkanoilcsoportra.
A C6H4 csoport jelentése feniléncsoport.
Az egyes funkciós csoportok kívánt esetben védhetők. Védőcsoportként alkalmazhatók például uretánvédő csoportok, karboxilvédő csoportok és oldalláncvédő csoportok [Hubbuch: Kontakté (Merck) (1979) 3,14-23 és Büllesbach: Kontakté (Merck) (1980), 1,23-35]. Védőcsoportként előnyösen alkalmazhatók a következők: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Mse, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc-butil-csoport, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Az (I) általános képletű vegyületek sói gyógyszerészetileg alkalmazható és nem toxikus sók. Az ilyen sókra példaként említhetők a savas karakterű csoportot, például karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, így báriummal, nátriummal, káliummal, magnéziummal vagy kalciummal képzett sói, valamint fiziológiailag alkalmazható szerves aminokkal, például trietil-aminnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-aminnal képzett sói.
Alkalmazhatók továbbá a bázikus karakterű csoportot, például aminocsoportot vagy guanidinocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szervetlen savakkal, például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, valamint szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, így ecetsavval, citromsavval, benzoesavval, maleinsavval, fumársavval, borkősavval és p-toluolszulfonsavval képzett sói.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Rí jelentése -CH2C6H4-C(NH)-NH2 vagy
-CH2-C6H4-CH2-NH2 képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
Y jelentése -CH2-CO- képletű csoport és R4 jelentése -CO-NH-R5 általános képletű csoport, ahol az
-NH-R5 részjelentése valamely a-aminosav-maradék, előnyösen valin- vagy fenil-glicin-maradék.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a különböző ffagmensek kondenzálásával állítjuk elő, amelynek során egy (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületet vagy ezek védett származékát egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy ennek védett származékával kondenzálunk, ahol
R1, R2, R3, R4 és m jelentése a fenti, majd az adott esetben előforduló védőcsoportot eltávolítjuk.
Az R1 és R4 jelentésébe eső aminocsoportokat átmeneti védőcsoporttal kell ellátni a kondenzálás során. A (IV) általános képletű vegyületben található karboxilcsoportokat is benzil- vagy terc-butil-észter formájában védeni kell a kondenzáláshoz. Az aminocsoportok blokkolása felesleges akkor, ha az előállítandó aminocsoport nitro- vagy cianocsoport formájában van jelen, és csak a kapcsolás után alakítjuk ki, például hidrogénezés segítségével. A kapcsolás után a meglévő védőcsoportokat megfelelő módon eltávolítjuk. A nitrocsoportot (guanidino-védőcsoport), a benzil-oxi-karbonil-csoportot és a benzil-észtert hidrogénezéssel távolítjuk el. A terc-butil típusú védőcsoportokat savas közegben lehasítjuk. A 9-fluorenil-metil-oxi-karbonil-csoportot szekunder aminon át távolítjuk el. A kapcsolás során, például a (Illa), (Illb) és a (lile) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületekkel végzett kapcsolása során a peptidkémiában szokásos módon járunk el.
Az (Va) általános képletű hidantoinszármazékok előállíthatok az (V) általános képletű alkil-oxi-karbonil vagy aralkil-oxi-karbonil-peptidek lúgos kezelésével [J. S. Fruton és M. Bergman: J. Bioi. Chem. 145, 253-265 (1942); C. A. Dekker, S. P. Taylor jr. és J. S. Fruton: J. Bioi. Chem. 180, 155-173 (1949);
HU 218 922 Β
Μ. Ε. Cox, Η. G. Garg, J. Hollowood, J. M. Hugó, P. M. Scopes és G. T. Young: J. Chem. Soc. 6806-6813 (1965); W. Voelter és A. Altenburg: Liebigs Arm. Chem. 1641-1655 (1983); B. Schwenzer, E. Weberés
G. Losse: J. Prakt. Chem. 327,479-486 (1985)], ahol R10 jelentése benzilcsoport vagy terc-butil-csoport,
R11 jelentése tetszőleges aminosav oldallánca és R12 jelentése amid-, aminosav- vagy peptidmaradék. Ennek során azonban racemizálódik az N-terminális aminosav és a hidantoinszármazék
HOOC-CH(Ri')-NH-CO-NH-CH2-CO-R'2 általános képletű karbamidszármazékká hidrolizálódik (W. Voelter és A. Altenburg: Liebigs Ann. Chem. 1641-1655 (1983)].
Enyhe eljárás azonban az (V) általános képletű vegyületeknek hidantoinszármazékokká történő ciklizálása semleges körülmények között, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal tetrahidrofuránban visszafolyatás közben végzett kezeléssel [J. Pless: J. Org. Chem. 39 1644-1646(1974)].
Az enyhe ciklizálás megvalósítható az N-terminális aminosav és az ezt követő glicin közötti peptidkötés bisz-trimetil-szilil-trifluor-acetamiddal acetonitrilben végzett trimetil-szililezésével (4 órán keresztül visszafolyatjuk) [J. S. Davies, R. K. Merritt és R. C. Treadgold: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,2939-2947 (1982)].
A 4 009 506 számú német közrebocsátási iratból ismert, hogy az (Vb) általános képletű peptidek hosszabb idő elteltével már szobahőmérsékleten vagy tetrahidrofuránban visszafolyatás közben forralva hidantoinszármazékká ciklizálódnak (A reakcióvázlat), ahol Z jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport,
X jelentése formamidinocsoport és
W jelentése -OtBu, -OBzl, -Asp(OtBu)-NH-R5, ahol a lehetséges karboxilcsoportok észter, előnyösen -OtBu vagy -OBzl formájában vannak jelen. A (VI) általános képletű aminosavak, N-alkil-aminosavak, illetve előnyösen ezek észterei (például metil-, etil-, benzil- vagy terc-butil-észterei) izocianátoalkánkarbonsav-észterekkel (VII) általános képletű karbamidszármazékokká alakíthatók (B reakcióvázlat), amelyek sósavban melegítve az észtercsoport elszappanosítása során (Illa) általános képletű hidantoinszármazékká ciklizálódnak (4 009 506 számú német közrebocsátási irat). A karbamidszintézis során a guanidinocsoportok védőcsoporttal (például -NO2 vagy
-Mtr) védhetők. Az oldalláncban adott esetben előforduló aminocsoportokat a karbamidszintézis során védett formában (például Boc- vagy Z-származék formájában) vagy nitrocsoport vagy cianocsoport formájában kell alkalmazni, amely utóbbiak később aminocsoporttá redukálhatok, vagy cianocsoport esetében formamidinocsoporttá alakíthatók. A (Illb) általános képletű vegyületek analóg módon állíthatók elő, amikor is izocianáto-alkánkarbonsav-észterek helyett az amino-benzoesav-észter izocianátját alkalmazzuk.
A (Illa) általános képletű hidantoinszármazékok előállíthatok úgy is, hogy egy (VIII) általános képletű hidantoinszármazékot az imid-nitrogénatomon halogénalkánkarbonsavval vagy annak észterével (például alkilvagy aralkil-észterével) alkilezzük, és a CH2-csoporton megfelelő aldehiddel kondenzáljuk [Gránacher és Landolt: Helv. Chim. Acta 10, 808 (1927)]. A kondezációs termék hidrogénezésével a találmány értelmében alkalmazható (Illa) általános képletű kiindulási anyagot kapjuk. Ha a hidrogénezést csak a (IV) általános képletű vegyülettel végzett kondenzálás után végezzük, megtakaríthatjuk az aminocsoport védelmét. Az eljárás egyik példáját a C reakcióvázlat ábrázolja.
Az R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (Illa) általános képletű hidantoinszármazékok előállíthatok úgy is, hogy a szubsztituálatlan hidantoinvázt először halogénalkánkarbonsavval vagy annak észterével alkilezzük az imino-nitrogénen. Az R1 csoport bevezetéséhez a kapott hidantoinszármazékot a megfelelő aldehiddel kondenzáljuk. Ezután kívánt esetben a második nitrogénatomon alkil-halogeniddel alkilezzük [D. A. Hahn és J. Evans: J. Amer. Chem. Soc. 50, 806-818 (1928)], majd a kettős kötést és az esetleg előforduló nitrocsoportot vagy cianocsoportot egy lépésben hidrogénezzük, adott esetben csak a (IV) általános képletű vegyülettel végzett kondenzálás után. Ha a kondenzálás során bevisszük a =CH-C6H4-X2 képletű csoportot, ahol X2 jelentése cianocsoport vagy acetil-amino-csoport, akkor az X2 csoport hidrogénezés nélkül X1 csoporttá alakítható, és így a (lile) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az aminocsoport guanilezését a következő reagensekkel végezzük:
1. O-metil-izotio-karbamid [S. Weiss és H. Krommer: Chemiker Zeitung, 98, 617-618 (1974)];
2. S-metil-izotio-karbamid [R. F. Bome, M. L. Forrester és I. W. Waters: J. Med. Chem. 20, 771-776(1977)];
3. Nitro-S-metil-izotio-karbamid [L. S. Hafner és R. E. Evans: J. Org. Chem. 24,1157 (1959)];
4. Formamidinszulfonsav [K. Kim, Y-T. Lin és
H. S. Mosher: Tetrah. Lett. 29, 3183-3186 (1988)];
5. 3,5-dimetil-l-pirazolil-formamidinium-nitrát [F. L. Scott, D. G. O’Donovan és J. Reilly: J. Amer. Chem. Soc. 75,4053 -4054 (1953)].
A formamidinszármazékok a megfelelő cianovegyületből savas vízmentes közegben, például dioxánban, etanolban vagy metanolban metanol vagy etanol segítségével, majd etanolban vagy izopropanolban ammónia segítségével állíthatók elő [G. Wagner, P. Richter és Ch. Garbe: Pharmazie 29, 12-55 (1974)]. További lehetőség, hogy a cianocsoportot hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk, majd a keletkező tioamidot metilezzük, végül ammóniával kezeljük (235 866 számú NDK-beli szabadalmi leírás).
A kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű pepiidet általában lépcsőzetesen építjük fel a Cterminális végről kiindulva. A peptidkötéseket a peptidkémia szokásos módszereivel alakítjuk ki.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmazható sói gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatók megfelelő gyógyszerkészítmény formájában, amely enterálisan vagy parenterálisan adagolható, és amely ha3
HU 218 922 Β tékony dózisban legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját tartalmazza a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagok és gyógyszerészeti segédanyagok mellett. A készítmény hatóanyag-tartalma általában 0,5-90 tömeg%.
Az orális adagolásra alkalmas készítmény lehet például pirula, tabletta, lakk tabletta, drazsé, granulátum, kemény- és lágyzselatin kapszula, oldat, szirup, emulzió, szuszpenzió vagy aeroszolelegy. Az adagolás végezhető például rektálisan, például szuppozitórium formájában, parenterálisan, például injekciós oldat vagy mikrokapszula formájában, perkután, például kenőcs vagy tinktúra formájában vagy nazálisán, például orrspray formájában.
A gyógyszerkészítményt a szokásos módon állítjuk elő, amelynek során gyógyszerészetileg inért szervetlen vagy szerves hordozóanyagot alkalmazunk. Pirula, tabletta, drazsé, és keményzselatin kapszula előállításához alkalmazható például laktóz, kukoricakeményítő vagy ennek származéka, talkum, sztearinsav vagy ennek sója. Lágyzselatin kapszula és szuppozitórium előállításához hordozóanyagként alkalmazhatók például zsírok, viaszok, félig szilárd és folyékony poliolok, természetes vagy keményített olajok. Oldatok és szirupok előállításához hordozóanyagként alkalmazható például víz, szacharóz, invertcukor, glükóz, vagy poliol. Injekciós oldat előállításához hordozóanyagként alkalmazható víz, alkohol, glicerin, poliol vagy növényi olaj. Mikrokapszula vagy implantátum előállításához hordozóanyagként alkalmazhatók a glikolsav- és tejsavkeverék polimerizátumai.
A gyógyszerkészítmények a hatóanyag és hordozóanyag mellett adalékanyagokat is tartalmazhatnak, ezekre példaként említhetők a töltőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, kötőanyagok, csúsztatószerek, nedvesítőszerek, stabilizátorok, emulgeátorok, konzerválószerek, édesítőszerek, színezékek, ízesítőanyagok, aromaanyagok, vastagítószerek, hígítóanyagok, pufferek, további oldószerek és oldásközvetítők, valamint nyújtott hatást biztosító szerek, továbbá az ozmotikus nyomást befolyásoló sók, bevonóanyagok vagy antioxidánsok. Lehetséges az is, hogy két vagy több (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak fiziológiás sóját alkalmazzuk adott esetben egy vagy több egyéb terápiásán hatékony anyag mellett.
Az (I) általános képletű hatóanyagok mellett alkalmazható további hatóanyagokra példaként említhetők az átvérzést elősegítő szerek, így dihidro-ergokrisztin, nikergolin, bufenin, nikotinsav és észterei, piridil-karbinol, benciklán, kinnarizin, naftidrofuril, raubazin és vinkamin; pozitív inotrop vegyületek, így digoxin, acetil-digoxin, metil-digoxin és lantano-glikozidok; koronárdilatátorok, így karbokróm, dipiridamol, nifedipin és perhexilin; antianginás szerek, így izoszorbid-dinitrát, izoszorbid-mononitrát, glicerol-nitrát, moszidomin és verapamil; β-blokkolók, így propranolol, oxprenolol, atenolol, metoprolol és penbutolol. Emellett az új hatóanyagok egyéb nootrop hatóanyagokkal, így piracetámmal vagy a központi idegrendszerre ható anyagokkal, így pirlindollal vagy szulpiriddel kombinálhatok.
A hatóanyag mennyisége széles határok között változtatható, és az adott körülményektől függően értékét egyedileg határozzuk meg. Orális adagolás esetén a napi dózis általában 0,1-1 mg/kg, előnyösen 0,3-0,5 mg/kg testtömeg, intravénás adagolás esetén a napi dózis általában 0,01-0,3 mg/kg, előnyösen 0,05-0,1 mg/kg testtömeg. A napi dózist általában, elsősorban nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén több részre, például kettő, három vagy négy részre osztva adagoljuk. Az egyedi körülményektől függően adott esetben szükség lehet a megadott dózisnál nagyobb vagy kisebb dózisok alkalmazására is. A gyógyszerkészítmény általában 0,2-50 mg, előnyösen 0,5-10 mg (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját tartalmazza dózisegységenként.
A találmány szerinti vegyületek gátolják a sejt-sejt adhéziót, ami az Arg-Gly-Asp szekvenciát tartalmazó glikoproteineknek és az úgynevezett integrineknek a kölcsönhatásán alapul. Az integrinek olyan transzmembránglikoproteinek, amelyek az Arg-Gly-Asp szekvenciát tartalmazó sejtmátrix-glikoproteinek receptorai [E. Ruoslahti és M. R. Pierschbacher: Science, 238, 491-497 (1987); D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parisé és L. A. Fitzgerald: Blood 71, 831-843 (1988)].
A találmány szerinti új hidantoinszármazékok gátolják a trombociták aggregációját, az áttételképződést, valamint a csontok felületén a csontlebontó sejtek kötődését.
Az (I) általános képletű hidantoinszármazékok ezért akut módon felhasználhatók trombózisveszély esetén, valamint szívinfarktus visszatérésének veszélye esetén, illetve krónikusan alkalmazhatók arterioszklerozis és trombózis megakadályozásához.
Alkalmazhatók továbbá rákműtétek esetében, valamint a rák megelőzéséhez. Felhasználhatók továbbá az osteoporosis megakadályozására a csontlebontó sejtek kötődésének a csontfelületen történő gátlásával.
Az új vegyületeknél elsősorban a vérlemezke-aggregációt gátló hatást, valamint a fibrinogénnek a vérlemezkéken történő megtapadását gátló hatást vizsgáljuk. Ebből a célból humán donorok vérmintájának szűrt vérlemezkéjét vizsgáljuk, amit ADP- vagy trombinadagolással aktiválunk.
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be, anélkül hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa [5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valin la) 4-Formamidino-D,L-fenil-alanin-metil-észterdihidroklorid g (39 mmol) 4-formamidino-D,L-fenil-alanin-dihidrokloridot 110 ml metanolban szuszpendálunk. -10 °C hőmérsékleten 2,9 ml (39 mmol) tionil-kloridot csepegtetünk hozzá, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 45 percen keresztül 45 °C hőmérsékleten kevertetjük. Mivel az átalakulás még nem teljes, további 1 ml tionil-kloridot csepegtetünk hozzá -10 °C hőmérsékleten. Ezután 2 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten
HU 218 922 Β kevertetjük, majd egy hétvégén át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel elkeverjük, és leszűijük.
Kitermelés: 11,27 g.
A szennyező anyagok eltávolítása érdekében az anyag egyharmadát Sephadex LH20 tölteten (200 χ 4 cm) vízben kromatografáljuk. A metil-észtert tartalmazó frakciókat egyesítjük, és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 10,47 g (91%).
Olvadáspont: 166 °C.
lb) N-[l-Metoxi-karbonil-2-(S,R)-(4-formamidinofenil)-etil]-N’-etil-oxi-karbonil-metil-karbamidhidroklorid
3,73 g (12,74 mmol) 4-formamidino-D,L-fenil-alanin-metil-észter-dihidroklorid 28 ml dimetil-formamidban felvett oldatához szobahőmérsékleten 1,4 ml (12,74 mmol) N-etil-morfolint adunk, majd 15 perc alatt 1,44 ml (12,74 mmol) izocianato-ecetsav-etil-észtert csepegtetünk hozzá. Ezután egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot az la) példában megadott módon kromatográfiásan tisztítjuk, és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 3,82 g (77%) amorf anyag.
c) [5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsav
3,8 g (9,8 mmol) N-[l-metoxi-karbonil-2-(S,R)-(4formamidino-fenil)-etil]-N’-etil-oxi-karbonil-metil-karbamid-hidrokloridot 35 ml 6 n sósavban 30 percen keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 250 ml vízben oldjuk. Telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH=5 értékre állítjuk, és 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A csapadékot leszűrjük, és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk.
Kitermelés: 2,33 g.
Olvadáspont: 287 °C (bomlik).
Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot mintegy 20 ml vízzel elegyítjük. A kivált csapadékot szűrjük, és a fent leírt módon szárítjuk.
Kitermelés: 0,22 g.
Összkitermelés: 2,55 g (89%).
\á)[5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-Asp(OtBu)- Val-OtBu
0,5 g [5-(S,R)-(4-formamidino-benzil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-ecetsav, 0,583 g H-Asp(OtBu)-ValOtBu.HCl és 207 mg HOBt 5 ml dimetil-formamidban felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 340 mg (1,53 mmol) DCC-t adunk. Az elegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután egy hétvégén át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A tisztításhoz az anyagot Kiesel-gélen metilén-klorid/metanol/víz/ecetsav 8:2:0,2:0,2 arányú elegyével kromatografáljuk.
Kitermelés: 1,03 g amorf anyag (szennyező anyagként ecetsavat tartalmaz).
le)[5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valin
1,03 g [5-(S,R)-(4-formamidino-benzil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-Asp(OtBu)-Val-OtBu-t 9 ml trifluor-ecetsav, 1 ml víz és 1 ml dimerkapto-etán elegyében oldunk. Az oldatot 1 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd éterrel elegyítjük, és a kivált anyagot szűrjük. Az anyag erősen higroszkopikus. A tisztításhoz az anyagot Sephadex LH20 tölteten jégecet/n-butanol/víz eleggyel kromatografáljuk. A tiszta anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 461,7g.
[a]jf=-14,9° (c=l, ecetsav).
2. példa [l-Metil-5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valin 2&)N-Metil-L-arginin-metil-észter-dihidroklorid 15,06 N-metil-arginin 50 ml abszolút metanolban felvett szuszpenziójához -10 °C hőmérsékleten 6,4 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Ezután kevertetés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 17 óra reakcióidő után részletekben további 9,6 ml tionil-kloridot adunk hozzá, mivel az átalakulás nem teljes. Az elegyet 4 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten melegítjük, az oldhatatlan részeket kiszűqük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot vízben oldjuk, az oldhatatlan részeket kiszűrjük, majd fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 19,8 g amorf anyag.
2b) N-Metil-N-[l-metoxi-karbonil-2-(S)-(3-guanidino-propil)-etil]-N ’-etil-oxi-karbonil-metil-karbamid-hidroklorid
2,4 g (10 mmol) N-metil-L-arginin-metil-észterdihidroklorid 10 ml dimetil-formamidban felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten 1,3 ml N-etil-morfolint adunk, majd azonnal 1,13 ml izocianáto-ecetsav-etilésztert csepegtetünk hozzá. 5-15 perc alatt a beadagolt anyag oldatba megy. Ezután mintegy 2 órán keresztül reagáltatjuk, majd nagy vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldhatatlan részeket kiszűqük. A szűrletet Sephadex LH20 tölteten (200x4 cm) vízzel kromatografáljuk, és a tiszta frakciókat fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 2,8 g amorf, higroszkopikus anyag.
2c) [1 -Metil- 5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-ecetsav-hidroklorid
A kapott 2,8 g N-metil-N-[l-metoxi-karbonil-2-(S)(3-guanidino-propil)-etil]-N’-etil-oxi-karbonil-metilkarbamid-hidrokloridot 30 ml 6 n sósavban 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután nagy vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 2,3 g
Az anyagot Sephadex LH20 tölteten (200x4 cm) vízzel kromatografálva tisztítjuk.
Kitermelés: 1,5 g tiszta, ragacsos, amorf anyag.
2d) [l-Metil-5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-Asp(OtBu)-Val-OtBu
519,5 mg [l-metil-5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsav-hidroklorid és 729 mg HCl.H-Asp(OtBu)-Val-OtBu és 258 mg HOBt 5 ml dimetil-formamidban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,25 ml N-etil-morfolint és 420 mg DCC-t adunk.
HU 218 922 Β
A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten reagáltatjuk, majd 3 órán keresztül kevertetjük, egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és másnap a karbamidot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot Kiesel-gélen metilén-klorid/metanol/jégecet/víz eleggyel kromatografáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, és bepároljuk.
Kitermelés: 600 mg erősen higroszkopikus anyag.
2e) [l-Metil-5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-ilj-acetil-Asp-Val-OH
600 mg [l-metil-5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-Asp(OtBu)-Val-OtBu 60 ml 90 tömeg%-os trifluor-ecetsavban felvett oldatát 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: mintegy 500 mg ragacsos, higroszkopikus anyag.
[a]2D3=-24° (c=l,víz).
3. példa [5-(S)-(4-Amino-butil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3il]-acetil-Asp- Val-OH
3a) N-[l-Metoxi-karbonil-2-(4-benzil-oxi-karboxamido-butil)-etil]-N'-etil-oxi-karbonil-metil-karbamid
6,61 g (20 mmol) H-Lys(Z)-OMe.HCl 20 ml dimetilformamidban felvett oldatához 2,6 ml N-etil-morfolint adunk, majd azonnal 2,26 ml izocianáto-ecetsav-etilésztert csepegtetünk hozzá. Az oldat mintegy 40 °C hőmérsékletre melegedik. 2 óra elteltével az elegyet nagy vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, az etil-acetátos fázist egymás után telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, KHSO4/K2SO4 pufferrel, majd vízzel kirázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot petroléterrel elkeveijük, szűrjük, és szárítjuk. Kitermelés: 7,44 g.
Olvadáspont: 92-94 °C.
3b) [5-(S)-(4-Amino-butil)-2,4-dioxo-imidazolidin3-il1-ecetsav-hidroklorid
7,2 g N-[l-metoxi-karbonil-2-(4-benzil-oxi-karboxamido-butil)-etil]-N’-etil-oxi-karbonil-metil-karbamidot 63 ml 6 n sósavban 30 percen keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután nagy vákuumban bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 4,58 g amorf, higroszkopikus anyag.
3c) [5-(S)-(4-terc-Butil-oxi-karboxamido-butil)2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsav
2,36 g [5-(S)-(4-amino-butil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsav-hidroklorid és 2,6 g nátrium-hidrogénkarbonát 10 ml víz és 20 ml dioxán elegyében felvett oldatához szobahőmérsékleten 2,5 g di-terc-butil-dikarbonátot adunk. Mivel az átalakulás nehezen indul be, a pH szabályozása mellett 0,1 n nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez pH=8 érték eléréséig. Az elegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd 1 n sósavval pH=6 értékre állítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és KHSO4/K2SO4 puffer között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.
Kitermelés: 2,92 g olajos anyag.
3d) [5-(S)-(4-terc-Butil-oxi-karboxamido-butil)2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-Asp(OtBu)Val-OTBu
820 mg [5-(S)-(4-terc-butil-oxi-karboxamido-butil)2.4- dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsav, 948 mg HC1.HAsp(OtBu)-Val-OtBu és 336 mg HOBt 5 ml dimetilformamidban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,325 ml N-etil-morfolint és 548 mg DCC-t adunk. Az elegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd másnap a csapadékot leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist egymás után telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, KHSO4/K2SO4 pufferrel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel kirázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.
Kitermelés: 1,82 g olajos anyag.
3e) [5-(S)-(4-Amino-butil)-2,4-dioxo-imidazolidin3-ilJ-acetil-Asp- Val-OH
1,82 g [5-(S)-(4-terc-butil-oxi-karboxamido-butil)2.4- dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-Asp(OtBu)-ValOTBu-t 18 ml 90 tömeg%-os trifluor-ecetsavban oldunk. 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldhatatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 1,8 g.
A tisztításhoz az anyagot Sephadex LH20 tölteten n-butanol/víz/ecetsav eleggyel kromatografáljuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk, majd fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 0,78 g.
[a]2D3 = -58,8° (c=l, víz).
4. példa [5-(S)-(3-Guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-$-alanin
4a) [5-(S)-(3-Guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-$-alanin-terc-butil-észter
0,73 g HCl.H-ft-Ala-OtBu, 1,03 g [5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsav és 0,54 g HOBt 30 ml dimetil-formamidban felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 0,88 g DCC-t adunk. Az elegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldhatatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot Sephadex LH20 tölteten jégecet/butanol/víz eleggyel kromatografáljuk. A tiszta anyagot tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 1,318 g amorf anyag.
4b) [5-(S)-(3-Guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-$-alanin
1,3 g [5-(S)-(3-guanidino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil^-alanin-terc-butil-észtert 15 ml 90 tömeg%-os vizes trifluor-ecetsavban oldunk. 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepárol6
HU 218 922 Β juk. A maradékot vízben oldjuk, és dietil-éterrel háromszor kirázzuk. A vizes fázist az oldhatatlan részektől kiszűrjük, és a maradékot fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 1,116 g.
[a]£=0,l° (c=l, víz).
5. példa [5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin
5a) [5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-Asp(OtBu)-L-fenilglicin-OtBu
Az ld) példában leírt módon 538 mg [5-(S,R)-(4formamidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsavat és 714 mg HCl.H-Asp(OtBu)-L-fenil-glicinOtBu-t 232 mg HOBt-vel és 375 mg DCC-vel reagáltatunk 5 ml dimetil-formamidban. Kitermelés: a tisztítás után 1,01 g amorf anyag.
5b) [5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin
1,0 g [5-(S,R)-(4-formamidino-benzil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-Asp(OtBu)-L-fenil-glicinOtBu-t 6 ml 90 tömeg%-os trifluor-ecetsavban oldunk. 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldhatatlan részeket kiszűijük, majd fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 832 mg.
[a]2D7 8= +9,7° (c=l, víz).
6. példa [5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-^-alanin
6a) [5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-\)-alanin-OtBu
Az ld) példában leírt módon 500 mg [5-(S,R)-(4formamidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsavat és 312 mg β-alanin-OtBu.HCl-ot 232 mg HOBtvel és 375 mg DCC-vel reagáltatunk.
Kitermelés: tisztítás után 500 mg.
6b) [5-(S,R)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-$-alanin
500 mg [5-(S,R)-(4-formamidino-benzil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-p-alanin-OtBu-t 5 ml 90 tömeg%-os trifluor-ecetsavban oldunk. 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldhatatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 388 mg.
[apD s=0° (c=l, víz).
7. példa [5-(S,R)-(4-Amino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valin
7a) N-[l-Metoxi-karbonil-2(S)-(4-nitro-fenil)-etil]N’-etoxi-karbonil-metil-karbamid
12,5 g (48 mmol) H-Phe-(4-NO2)-OMe.HCl és 6,2 g (48 mmol) izocianáto-ecetsav-etil-észter 100 ml dimetil-formamidban felvett elegyéhez szobahőmérsékleten 6,1 ml (48 mmol) N-etil-morfolint csepegtetünk.
órán keresztül kevertetjük, majd a kivált terméket szüljük, a szűrletet vízzel kicsapjuk, a további kivált terméket szűrjük, és foszfor-pentoxidon szárítjuk.
Kitermelés: 16,2 g (95%).
Olvadáspont: 180-181 °C.
7b) [5-(S)-(4-Nitro-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin3-il]-ecetsav
3,45 g (9,8 mmol) N-[l-metoxi-karbonil-2(S)-(4nitro-fenil)-etil] -N ’ -etoxi-karbonil-metil-karbamidot 40 ml 6 n sósavval és 20 ml ecetsavval 30 percen keresztül visszafolyatás közben forralunk. A lehűlés során kikristályosodó terméket szűrjük, és szárítjuk.
Kitermelés: 2,5 g (87%).
Olvadáspont: 211-213 °C.
7c) [5-(S)-(4-Nitro-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin3-il]-acetil-Asp(OtBu)-Val-OtBu
150 mg (0,5 mmol) [5-(S)-(4-nitro-benzil)-2,4dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsav, 190 mg (0,5 mmol) H-Asp(OtBu)-Val-OtBu.HCl, 68 mg (0,5 mmol) HOBt és 71 μΐ (0,5 mmol) N-etil-morfolin 5 ml dimetil-formamidban felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 115 mg (0,55 mmol) DCC-t adunk. 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, a csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kálium-hidrogénszulfát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk.
Kitermelés: 300 mg (kevés diciklohexil-karbamidot tartalmaz).
Olvadáspont: 90 °C.
7d) [5-(S)-(4-Nitro-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin3-ilJ-acetil-L-aszpartil-L-valin
270 mg (0,436 mmol) [5-(S)-(4-nitro-benzil)-2,4dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-Asp(OtBu)-Val-OtBu-t
4,5 ml trifluor-ecetsavban és 0,5 ml vízben felveszünk. 1 óra elteltével az elegyet bepároljuk, és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 220 mg.
7e) [5-(S)-(4-Amino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valin
220 mg (0,43 mmol) [5-(S)-(4-nitro-benzil)-2,4dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valint 50 ml metanolban oldunk. Hozzáadunk 10 mg 10 tömeg%-os Pd/C katalizátort, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 150 mg.
A szennyező anyagok eltávolításához Sephadex LH20 tölteten butanol/ecetsav/víz eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 75 mg.
Olvadáspont: 175-178 °C.
8. példa [5-(S)-(4-Guanidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valin ^>&)N-[l-Metoxi-karbonil-2(S)-(4-amino-fenil)etil]-N’-etoxi-karbonil-metil-karbamid
7,1 g (20 mmol) N-[l-metoxi-karbonil-2(S)-(4-nitro-fenil)-etil]-N’-etoxi-karbonil-metil-karbamidot 80 ml
HU 218 922 Β dimetil-formamidban oldunk. 100 mg 10 tömeg% Pd/C katalizátor hozzáadása után 5 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és bepároljuk.
Kitermelés: 7,7 g (dimetil-formamidot tartalmaz).
8b) [5-(S)-(4-Amino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsav-hidroklorid g (3,1 mmol) N-[l-metoxi-karbonil-2(S)-(4amino-fenil)-etil]-N’-etoxi-karbonil-karbamidot 10 ml 6 n sósavban 30 percen keresztül visszafolyatás közben forralunk. Bepárlás után 1 g higroszkopikus gyantát kapunk.
Alternatív módon a 8b) példa szerinti szabad bázis előállítható a következő módon.
1,1 g (3,75 mmol) [5-(S)-(4-nitro-benzil)-2,4dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsavat 50 ml metanolban oldunk. 50 mg 10 tömeg% Pd/C katalizátor hozzáadása után 3 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűijük, a szűrletet bepároljuk, és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 0,9g(91%).
Olvadáspont: 130 °C.
8c) [5-(S)-(4-Nitro-guanidino-benzil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il/-ecetsav
680 mg (5 mmol) nitro-S-metil-izokarbamidot és 900 mg (3,4 mmol) [5-(S)-(4-amino-benzil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-ecetsavat 35 ml 0,1 n nátrium-hidroxidban 5,5 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetünk. Lehűlés után metilén-kloriddal és etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist sósavval pH=2-3 értékre állítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kevés vízzel elkeverjük és szüljük.
Kitermelés: 430 mg (36%), további termék nyerhető a szűrletből.
8d) [5-(S)-(4-Nitro-guanidino-benzil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-Asp(OtBu)-Val-OtBu mg (0,2 mmol) [5-(S)-(4-nitro-guanldino-benzil)2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsav, 76 mg (0,2 mmol) H-Asp(OtBu)-Val-OtBu.HCl, 27 mg (0,2 mmol) HOBt és 35 μΐ (0,27 mmol) N-etil-morfolin 3 ml dimetilformamidban felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 45 mg (0,22 mmol) DCC-t adunk. 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, a csapadékot szüljük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kálium-hidrogénszulfát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 145 mg (kevés diciklohexil-karbamidot tartalmaz).
8e) [5-(S)-(4-Nitro-guanidino-benzil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valin
130 mg [5-(S)-(4-nitro-guanidino-benzil)-2,4dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-Asp(OtBu)-Val-OtBu-t
4,5 ml trifluor-ecetsavval és 0,5 ml vízzel elegyítünk. 1 óra elteltével bepároljuk, és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 140 mg (kevés diciklohexil-karbamldot tartalmaz).
8f) [5-(S)-(4-Guanidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valin
120 mg (0,21 mmol) [5-(S)-(4-nitro-guanidinobenzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valint 50 ml metanolban oldunk. 20 mg 10 tömeg% Pd/C katalizátor hozzáadása után 4 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 50 mg (45%) higroszkopikus anyag.
9. példa [5-(4-Amino-metil-benzil)-l-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valin
9a) N-Metil-N-etoxi-karbonil-metil-N’-etoxi- karbonil-metil-karbamid
Ί,Ί g (50 mmol) szarkozin-etil-észterxHCl-ot és
6,5 g (50 mmol) izocianáto-ecetsav-etil-észtert 30 ml dimetil-formamidban felveszünk, és szobahőmérsékleten 6,4 ml (50 mmol) N-etil-morfolint csepegtetünk hozzá. 4 órán keresztül kevertetjük, majd a kivált Netil-morfolin χ HCl-ot kiszűijük és bepároljuk. A kapott olajos maradék állás közben kristályosodik. Ezt tercbutil-metil-észterrel elkeverjük és szűrjük.
Kitermelés: 11,9 g (97%).
Olvadáspont: 82-85 °C.
9b) (1 -Metil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-ecetsav
10,5 g (42,6 mmol) N-metil-N-etoxi-karbonilmetil-N’-etoxi-karbonil-metil-karbamidot 150 ml 6 n sósavban 60 percen keresztül visszafolyatás közben forralunk. Bepárlás és fagyasztva szárítás után 7,4 g terméket kapunk.
9c) [5-(4-Ciano-benzilidén)-l-metil-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-ecetsav
2,6 g (15 mmol) (l-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-3il)-ecetsavat, 2,9 g (22 mmol) 4-cián-benzaldehidet, 1,8 g (22 mmol) nátrium-acetátot és 2,1 ml (22 mmol) ecetsavanhidridet 25 ml ecetsavban 6 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, és a vizes fázist megsavanyítjuk. A kivált terméket szűrjük, és szárítjuk.
Kitermelés: 0,62 g.
Olvadáspont: 240-245 °C.
További termék nyerhető a szűrletből.
9d) [5-(4-Ciano-benzilidén)-l-metil-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-Asp(OtBu)-Val-OtBu
150 mg (0,53 mmol) [5-(4-ciano-benzilidén)-lmetil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsavat, 200 mg (0,53 mmol) H-Asp(OtBu)-Val-OtBu.HCl-ot, 66 mg (0,49 mmol) HOBt-t és 110 μΐ (0,86 mmol) N-etilmorfolint 10 ml dimetil-formamidban 0 °C hőmérsékleten 120 mg (0,58 mmol) DCC-vel elegyítünk. 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 5,5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, a csapadékot leszűijük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kálium-hidrogén-szulfát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 360 mg (kevés diciklohexll-karbamidot tartalmaz).
HU 218 922 Β
9e) [5-(4-Ciano-benzilidén)-1 -metil-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valin
360 mg [5-(4-ciano-benzilidén)-l-metil-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-Asp(OtBu)-Val-OtBu-t 4,5 ml trifluor-ecetsavval és 0,5 ml vízzel elegyítünk. 1 óra elteltével bepároljuk, és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 340 mg (kevés diciklohexil-karbamidot tartalmaz).
9f) [5-(4-Amino-metil-benzil)-l-metil-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valin
150 mg [5-(4-ciano-benzilidén)-l-metil-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valint 40 ml metanolban oldunk. 50 mg 10 tömeg% Pd/C katalizátor hozzáadása után 12 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és fagyasztva szárítjuk.
10. példa [5-(4-Amino-metil-benzil)-l-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-ilJ-acetil-L-aszpartil-L-valin
10a) 5-(4-Ciano-benzilidén)-2,4-dioxo-imidazolidin
36,7 g (0,28 mól) 4-ciano-benzaldehidet, 10 g (0,1 mól) hidantoint, 21,6 g (0,263 mól) nátrium-acetátot és 28,6 ml (0,3 mól) ecetsavanhidridet 85 ml ecetsavban 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után jégre öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot metanollal elkeverjük és szűrjük.
Kitermelés: 9,9 g (47%).
Olvadáspont: 310—315 °C.
10b) [5-(4-Ciano-benzilidén)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsav-benzil-észter
6,4 g (0,03 mól) 5-(4-ciano-benzilidén)-2,4-dioxoimidazolidint és 3,5 g (0,031 mól) kálium-terc-butilátot 30 ml dimetil-formamidban oldunk. Hozzáadunk 7,1 g (0,031 mól) bróm-ecetsav-benzil-észtert, és 7 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Rövid ideig 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kristályosítjuk, vagy a terméket heptán hozzáadásával kicsapjuk.
Kitermelés: 7,5 g (69%).
10c) [5-(4-Ciano-benzilidén)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsav
0,4 g (1,1 mmol) [5-(4-ciano-benzilidén)-2,4dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsav-benzil-észtert 6 ml 6 n sósavval és 5 ml ecetsavval 30 percen keresztül visszafolyatás közben melegítünk. Fonón szűqük és lehűtjük. A kivált terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 150 mg (50%).
A cím szerinti vegyület alternatív módon előállítható úgy is, hogy 5 g (32 mmol) hidantoin-3-ecetsavat, 6,3 g (48 mmol) 4-ciano-benzaldehidet, 15 g (183 mmol) nátrium-acetátot és 10 ml (106 mmol) ecetsavanhidridet 30 ml ecetsavban 1,5 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után jégre öntjük, koncentrált sósavval pH=3 értékre állítjuk, szűrjük, és ecetsavból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 2 g.
További termék nyerhető a szűrletből.
lOd) [5-(4-Ciano-benzilidén)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-Asp(OtBu)- Val-OtBu
244 mg (0,9 mmol) [5-(4-ciano-benzilidén)-2,4dioxo-imidazolidin-3-il]-ecetsavat, 350 mg (0,9 mmol) H-Asp-(OtBu)-Val-OtBu.HCl-ot, 122 mg (0,9 mmol) HOBt-t és 104 mg (0,9 mmol) N-etil-morfolint 50 ml dimetil-formamidban 0 °C hőmérsékleten 220 mg (1 mmol) DCC-vel elegyítünk. 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, a csapadékot szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kálium-hidrogénszulfát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és fagyasztva szárítjuk.
Kitermelés: 640 mg (kevés diciklohexil-karbamidot tartalmaz).
lOe) [5-(4-Ciano-benzilidén)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valin
570 mg (0,95 mmol) [5-(4-ciano-benzilidén)-2,4dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-Asp(OtBu)-Val-OtBu-t
5,4 ml trifluor-ecetsavval és 0,6 ml vízzel 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyunk, majd bepároljuk.
Kitermelés: 500 mg (kevés diciklohexil-karbamidot tartalmaz).
lOf) [5-(4-Amino-metil-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valin
400 mg [5-(4-ciano-benzilidén)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valint 60 ml metanolban oldunk. 50 mg 10 tömeg% Pd/C katalizátor hozzáadása után 12 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és fagyasztva szárítjuk.
11. példa
3-[5-(S)-(3-Guanidino-propil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-benzoil-L-aszpartil-L-valin lla) N-(l-Metoxi-karbonil)-(4-(S)-nitro-guanidino)-butil)-N’-(3-etoxi-karbonil-fenil)-karbamid g (26 mmol) 3-izocianáto-benzoesav-etil-észtert és 7 g (26 mmol) H-Arg-(NO2)-OMe.HCl-ot 50 ml dimetil-formamidban oldunk. Szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 5 ml (40 mmol) N-etil-morfolint, 8 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd metilén-kloridban oldjuk, és hígított sósavval extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és Kiesel-gélen metilénklorid/metanol 98:2-90:10 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 4,1 g (37%) és
3,1 g megfelelő sav.
llb) 3-[5-(S)-(3-Nitro-guanidino-propil)-2,4dioxo-imidazolidin-3-il]-benzoesav g (4,7 mmol) N-(l-metoxi-karbonil)-(4-(S)-nitroguanidino)-butil)-N’-(3-etoxi-karbonil-fenil)-karbamidot 40 ml 6 n sósavval 30 percen keresztül visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a kivált kristályokat szűrjük és szárítjuk.
Kitermelés: 1,8 g (95%).
Olvadáspont: 105-110°C.
HU 218 922 Β llc) 3-[5-(S)-(3-Nitro-guanidino-propil)-2,4dioxo-imidazolidin-3-il]-benzoil-Asp(OtBu)Val-OtBu
335 mg (0,92 mmol) 3-[5-(S)-(3-nitro-guanidinopropil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-benzoesav, 350 mg (0,92 mmol) H-Asp(OtBu)-Val-OtBu.HCl, 130 mg (0,92 mmol) HOBt és 110 mg (0,92 mmol) N-etil-morfolin 10 ml dimetil-formamidban felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 210 mg (1,01 mmol) DCC-t adunk. 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, a csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kálium-hidrogén-szulfát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk.
Kitermelés: 400 mg (63%).
lld) 3-[5-(S)-(3-Nitro-guanidino-propil)-2,4dioxo-imidazolidin-3-il]-benzoiTL-aszpartil-Lvalin
400 mg (0,58 mmol) 3-[5-(S)-(3-nitro-guanidinopropil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-benzoil-Asp(OtBu)-Val-OtBu-t 4,5 ml trifluor-ecetsavval és 0,5 ml vízzel 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyunk, majd bepároljuk.
Kitermelés: 290 mg (94%).
lle) 3-[5-(S)-(3-Guanidino-propil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-ilJ-benzoil-L-aszpartil-L-valin
250 mg (0,36 mmol) 3-[5-(S)-(3-nitro-guanidinopropil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-benzoil-L-aszpartil-L-valint 30 ml metanolban oldunk. Hozzáadunk 20 mg 10 tömeg% Pd/C katalizátort, és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és fagyasztva szárítjuk.
[a]2D5=-20,8° (c=0,53, víz).
12. példa
5-(R,S)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)-acetil-L-aszpartil-L-izoleucin
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
[a]2J=-31,6° (c=l,víz).
13. példa [5-(R,S)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-lizin
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
[a]2J=-17,4° (c=l, víz).
14. példa [5-(R,S)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-fenil-alanin A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
[a]2D3 = -18,9° (c=l, víz).
15. példa [5-(4-Amino-metil-benzilidén)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin mg (0,24 mmol) [5-(4-terc-butil-oxi-karbonilamino-metil-benzilidén)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]ecetsavat, 103 mg (0,24 mmol) H-Asp(OtBu)-fenil-glicin-OtBu-hidrokloridot, 32 mg (0,24 mmol) hidroxibenzotriazolt 15 ml dimetil-formamidban felveszünk, és 0 °C hőmérsékleten 28 mg (0,24 mmol) N-etil-morfolint és 54 mg (0,26 mmol) DCC-t adunk hozzá. 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott terméket (200 mg) 5 ml 95 tömeg%-os trifluor-ecetsavval 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A nyersterméket Sephadex LH20 tölteten butanol/jégecet/víz homogén elegyével kromatografáljuk.
Kitermelés: 100 mg.
Olvadáspont: 48 °C.
16. példa [5-(R,S)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-treonin
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
[a]2D3=-20,l° (c=l, víz).
17. példa [5-(R,S)-(4-Formamidino-benzilt-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin-(lhexadecil-észter)
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
FAB-MS 763 (M+H)+.
18. példa [5-(S)-(4-Guanidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
Olvadáspont: 48 °C.
[a]2D°= + 14° (c=0,5, víz).
19. példa [5-(4-Amino-metil-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin3-il]-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin mg (0,1 mmol) [5-(4-amino-metil-benzilidén)2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-fenilglicint 20 ml metanolban és 5 ml dimetil-formamidban oldunk. 19 mg 10 tömeg% palládium/C katalizátor hozzáadása után szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és fagyasztva szárítjuk.
FAB-MS 526,1 (M+H)+.
20. példa [5-(R,S)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-(N-metil)-Lfenil-glicin
HU 218 922 Β
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
[a]2D3=-26,3° (c=l, víz).
21. példa [5-(R,S)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-valin-benzil-észter A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
[a]^=—37° (c=l, metanol).
22. példa [5-(R,S)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-ilJ-acetil-L-aszpartil-L-triptofán A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
[a]2u4 = -7,9° (c=l, 80%-os ecetsav).
23. példa [5-(S)-(4-Amino-butil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3il]-acetil-L-aszpartil-L-valin A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
[cc]2D4=-58,8° (c=l, víz).
24. példa [5-(4-Amino-benzilidén)-2,4-dioxo-imidazolidin-3il]-acetil-L-aszpartil-L-valin A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő.
Olvadáspont: 160 °C.
[a]2^=-39,3° (c=0,28, víz:ecetsav=95:5).
25. példa [5-(4-Formamidino-benzilidén)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin
A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő.
26. példa [5-(R,S)-(4-Formamidino-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
27. példa [5-(4-Formamidino-benzilidén)-l-metil-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő.
28. példa [5-(R,S)-(4-Formamidino-benzil)-l-metil-2,4-dioxoimidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
29. példa [5-(3-Amino-metil-benzil)-l-metil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il]-acetil-L-aszpartil-L-fenil-glicin
A cím szerinti vegyületet a 15. példában leírt módon állítjuk elő.
30. példa
3-[5-(S)-(3-Amino-propil)-2,4-dioxo-imidazolidin3-il]-benzoil-L-aszpartil-L-fenil-glicin
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
31. példa [5-(S)-(4-Amino-butil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3il]-propionil-L-aszpartil-L-valin
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
[a]2J=-47,5° (c=l, víz).
32. példa [5-(S)-(4-Amino-butil)-2,4-dioxo-imidazolidin-3il]-propionil-L-aszpartil-L-fenil-glicin
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
[a]2D3= + 10,2° (c=l, víz).
Farmakológiai adatok
A) Vizsgáljuk a fibrinogénnek a receptorához (glikoprotein Ilb/Illa) történő kötődésének gátlását sértetlen gélmentes humán trombocitán a találmány szerinti vegyülettel. A 125I fibrinogén ADP (10 pmol/l) stimulálás után mért kötés gátlásának K-értékét az alábbi táblázatban adjuk meg.
Irodalom: J. S. Bennett és G. Vilaire: J. Clin. Invest. 64, 1393-1401 (1979);
E. Komecki és munkatársai: J. Bioi. Chem. 256, 5695-5701 (1981);
G. A. Marguerie és munkatársai: J. Bioi. Chem. 254, 5357-5363 (1979); G. A. Marguerie és munkatársai: J. Bioi. Chem. 255,154-161 (1980).
A hatóanyag példaszáma | K; (pmol/l) |
1. | 0,031 |
2. | 0,4 |
5. | 0,022 |
6. | 1,91 |
7. | 2,43 |
8. | 0,71 |
11. | 1,87 |
12. | 0,042 |
13. | 0,042 |
14. | 0,27 |
15. | 0,28 |
16. | 0,12 |
20. | 1,59 |
21. | 0,24 |
22. | 0,14 |
31. | 2,71 |
HU 218 922 Β
B) Vizsgáljuk továbbá a gélszűrt humán trombociták ADP- vagy trombinstimulálásra bekövetkező aggregációjának gátlását. A mért IC50 adatokat az alábbi táblázatban adjuk meg.
Irodalom: G. A. Marguerie és munkatársai: J.
Bioi. Chem. 254, 5357-5363 (1979).
A hatóanyag példaszáma | IC50 (pmol/l) | |
ADP-stimulált | trombinstimulált | |
1. | 0,4 | 0,15 |
2. | 4,5 | 1,5 |
3. | 30 | 4 |
5. | 0,2 | 0,1 |
6. | 5,5 | 3 |
8. | 6 | 3 |
12. | 0,2 | 0,1 |
13. | 0,35 | 0,4 |
14. | 0,55 | 0,3 |
15. | 0,7 | 0,45 |
16. | 0,7 | 0,2 |
17. | 4,5 | 4 |
18. | 5,5 | 2 |
19. | 7 | 2,5 |
20. | 4,5 | 2,5 |
21. | 0,7 | 0,3 |
22. | 0,8 | 0,25 |
31. | 6 | 2 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű hidantoinszármazékok és ezek fiziológiailag alkalmazható sói, a képletben Y jelentése -(CH2)m-CO- vagy (a) képletű csoport, m értéke 1-4,Rí jelentése -(CH2)n-NH-X, -CH2-C6H4-NH-X,-CH2-C6H4-C(=NH)-NH2 vagy-CH2-C6H4-CH2-NH-X általános képletű csoport, vagy az R*(H)C= rész helyett =C=CH-C6H4-Xi általános képletű csoport áll, n értéke 3-5 közötti egész szám,X jelentése hidrogénatom vagy -C(=NH)-NH2 képletű csoport,XI jelentése -CH2NH2 vagy -C(=NH)-NH2 képletű csoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,R3 jelentése hidrogénatom,R4 jelentése hidrogénatom, -CO-N(CH3)-R5 vagy-CO-NH-R5 általános képletű csoport, aholR5 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely karboxilcsoporttal, 1-18 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, alkoxirészében 1-3 szénatomos fenil-alkoxi-karbonil-csoporttal vagy alkoxirészében 1-3 szénatomos naftil-alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva van, és adott esetben további fenilcsoporttal, naftilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal vagy indolilcsoporttal szubsztituálva lehet, ahol kivételt képeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, aholR1 jelentése -(CH2)3_4-NH-X képletű csoport, aholX jelentése -C(=NH)-NH2 képletű csoport,R2 és R3 jelentése hidrogénatom,R4 jelentése -CO-NH-R5 általános képletű csoport, ésY jelentése -CH2-CO- képletű csoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, a képletbenRí jelentése -CH2-C6H4-C(NH)-NH2 vagy-CH2-C6H4-CH2-NH2 képletű csoport,R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,Y jelentése -CH2-CO- képletű csoport és R4 jelentése -CO-NH-R5 általános képletű csoport, ahol-NH-R5 jelentése R5 1. igénypont szerinti jelentésébe tartozó α-aminosav-maradék, előnyösen valin vagy fenil-glicin-maradék.
- 3. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Illa) vagy (Illb) általános képletű vegyületet vagy ezek védett származékát egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy ennek védett származékával kondenzálunk, aholR1, R2, R3, R4 és m jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott, majd az adott esetben előforduló védőcsoportot eltávolítjuk.
- 4. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját tartalmazza megfelelő hordozóanyagok mellett.
- 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény trombocitaaggregáció gátlására.
- 6. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény a csontfelületen a csontlebontó sejtek kötődésének gátlására.
- 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiailag alkalmazható sóját megfelelő hordozóanyaggal keverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.,1.r2-n—z/II 0R2—N-c/II 0HU 218 922 Β Int. Cl.7: C07K 5/06COOHCHN—Y—NH—C-R' coN—(CH2)m-COOH (Illa) (I)Ca)X1—CeHz“CH 6 4 II c—0 II | N—(CH2 )m—COOHR2-N-z/ ' II0 (lile)H,N—C~CH,~COOHR1 θ-O-CO-NH-CHR11-CO-NH-CH2-CO-R12 (IV, (V)H-N-z/II 0N-CHj-CO—R (Va)11.HU 218 922 Β Int. Cl.7: C07K 5/06A reakciővázlatZ-N H-C H-C O-N H-C H ,-C O-WI .N-CH2-€O-WNH-X (Vb)B reakcióvázlatR2-NH-CH-(R1)COOCH3 + O=C=N-(CH2)m-COOC2H5 (VI) 6N HC1, C2H5O°C-(CH2)m-NH-CO-NH(R2)-CH(R1 ) -COOCH, w(VII)C reakcióvázlatNH2CH2-C6H4-CH2-C\Cl—CH2—COOH2. O = C—C6H4—CNH3. hidrogénezésR2-NN-CH,-COOH c/ 2
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4126277A DE4126277A1 (de) | 1991-08-08 | 1991-08-08 | Hydantoinderivate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9202583D0 HU9202583D0 (en) | 1992-10-28 |
HUT61779A HUT61779A (en) | 1993-03-01 |
HU218922B true HU218922B (hu) | 2000-12-28 |
Family
ID=6437942
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9202583A HU218922B (hu) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | Hidantoinszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5389614A (hu) |
EP (1) | EP0530505B1 (hu) |
JP (1) | JP3293885B2 (hu) |
KR (1) | KR100242621B1 (hu) |
AT (1) | ATE128985T1 (hu) |
CA (1) | CA2075590C (hu) |
CZ (1) | CZ289929B6 (hu) |
DE (2) | DE4126277A1 (hu) |
DK (1) | DK0530505T3 (hu) |
ES (1) | ES2081000T3 (hu) |
GR (1) | GR3018557T3 (hu) |
HU (1) | HU218922B (hu) |
IL (1) | IL102759A (hu) |
SK (1) | SK245992A3 (hu) |
TW (1) | TW204345B (hu) |
ZA (1) | ZA925934B (hu) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4009506A1 (de) * | 1990-03-24 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Hydantoinderivate |
DE4213634A1 (de) * | 1992-04-24 | 1993-10-28 | Cassella Ag | 2,4-Dioxo-imidazolidin-Derivate |
DE4224414A1 (de) * | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Cassella Ag | Phenylimidazolidin-derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
DE4228717A1 (de) * | 1992-08-28 | 1994-03-03 | Cassella Ag | Imidazolidin-Derivate |
DE4308034A1 (de) * | 1993-03-13 | 1994-09-15 | Cassella Ag | Neue Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
DE4309867A1 (de) * | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Cassella Ag | Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE4427979A1 (de) * | 1993-11-15 | 1996-02-15 | Cassella Ag | Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
US5849736A (en) * | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
US5563158A (en) * | 1993-12-28 | 1996-10-08 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists |
DE19515177A1 (de) * | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Cassella Ag | Hydantoinderivate als Zwischenprodukte für pharmazeutische Wirkstoffe |
ZA963391B (en) * | 1995-05-24 | 1997-10-29 | Du Pont Merck Pharma | Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists. |
JP3895792B2 (ja) * | 1995-12-08 | 2007-03-22 | プロスケリア・エス・ア・エス | 骨形成促進剤 |
DK0796855T3 (da) | 1996-03-20 | 2002-05-27 | Hoechst Ag | Hæmmere af knogleresorption og vitronectin-receptorantagonister |
DE19622489A1 (de) * | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Hoechst Ag | Salze des 3-(2-(4-(4-(Amino-imino-methyl)-phenyl)-4- methyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl)-acetylamino)-3- phenyl-propionsäure-ethylesters |
DE19647380A1 (de) * | 1996-11-15 | 1998-05-20 | Hoechst Ag | 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten |
US5859190A (en) * | 1997-02-04 | 1999-01-12 | Trega Biosciences, Inc. | Combinatorial libraries of hydantoin and thiohydantoin derivatives, methods of making the libraries and compounds therein |
KR19990012061A (ko) * | 1997-07-26 | 1999-02-25 | 성재갑 | 파네실 전이효소 저해제로 유용한 하이덴토인 유도체 |
US6384061B1 (en) * | 1997-07-26 | 2002-05-07 | Lg Chemical Ltd. | Hydantoin compounds and methods related thereto |
DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE19751251A1 (de) * | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
DE19821483A1 (de) * | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE19922462A1 (de) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Aventis Pharma Gmbh | Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE10111877A1 (de) | 2001-03-10 | 2002-09-12 | Aventis Pharma Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE10137595A1 (de) * | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Aventis Pharma Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
AU2003225077A1 (en) * | 2002-04-18 | 2003-11-03 | University Of Virginia Patent Foundation | Novel sodium channel blockers |
TW200519105A (en) * | 2003-10-20 | 2005-06-16 | Lg Life Science Ltd | Novel inhibitors of DPP-IV, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active agent |
EP1959958A4 (en) * | 2005-11-14 | 2010-07-14 | Univ Southern California | INTEGRIN-BINDING SMALL MOLECULES |
CN112961149A (zh) | 2014-08-11 | 2021-06-15 | 安吉恩生物医药公司 | 细胞色素p450抑制剂及其用途 |
CN107531631B (zh) | 2014-12-31 | 2021-09-03 | 安吉昂生物医药公司 | 用于治疗疾病的方法和药剂 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4683291A (en) * | 1985-10-28 | 1987-07-28 | Scripps Clinic And Research Foundation | Platelet binding inhibitors |
US4857508A (en) * | 1987-12-03 | 1989-08-15 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor peptide derivatives |
US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
DE4009506A1 (de) * | 1990-03-24 | 1991-09-26 | Hoechst Ag | Hydantoinderivate |
GB9007751D0 (en) * | 1990-04-05 | 1990-06-06 | Ciba Geigy Ag | Novel platelet-aggregation inhibitors |
-
1991
- 1991-08-08 DE DE4126277A patent/DE4126277A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-07-31 DK DK92113086.0T patent/DK0530505T3/da active
- 1992-07-31 EP EP92113086A patent/EP0530505B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-31 ES ES92113086T patent/ES2081000T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-31 AT AT92113086T patent/ATE128985T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-31 DE DE59203976T patent/DE59203976D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-01 TW TW081106140A patent/TW204345B/zh active
- 1992-08-04 US US07/924,745 patent/US5389614A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-07 KR KR1019920014163A patent/KR100242621B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-08-07 HU HU9202583A patent/HU218922B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-08-07 ZA ZA925934A patent/ZA925934B/xx unknown
- 1992-08-07 SK SK2459-92A patent/SK245992A3/sk unknown
- 1992-08-07 JP JP21180192A patent/JP3293885B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-07 CA CA002075590A patent/CA2075590C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-07 CZ CS19922459A patent/CZ289929B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-07 IL IL102759A patent/IL102759A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-28 GR GR950403687T patent/GR3018557T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR100242621B1 (ko) | 2000-03-02 |
ES2081000T3 (es) | 1996-02-16 |
ATE128985T1 (de) | 1995-10-15 |
AU651716B2 (en) | 1994-07-28 |
JPH05213895A (ja) | 1993-08-24 |
CZ289929B6 (cs) | 2002-04-17 |
GR3018557T3 (en) | 1996-03-31 |
US5389614A (en) | 1995-02-14 |
CZ245992A3 (en) | 1993-12-15 |
DE59203976D1 (de) | 1995-11-16 |
DK0530505T3 (da) | 1996-02-12 |
ZA925934B (en) | 1993-04-28 |
EP0530505A2 (de) | 1993-03-10 |
HUT61779A (en) | 1993-03-01 |
HU9202583D0 (en) | 1992-10-28 |
IL102759A0 (en) | 1993-01-31 |
CA2075590C (en) | 2003-01-07 |
KR930004274A (ko) | 1993-03-22 |
CA2075590A1 (en) | 1993-02-09 |
EP0530505A3 (en) | 1993-12-29 |
SK245992A3 (en) | 2000-09-12 |
IL102759A (en) | 1997-06-10 |
EP0530505B1 (de) | 1995-10-11 |
JP3293885B2 (ja) | 2002-06-17 |
AU2089292A (en) | 1993-03-11 |
DE4126277A1 (de) | 1993-02-11 |
TW204345B (hu) | 1993-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU218922B (hu) | Hidantoinszármazékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
AU665068B2 (en) | 2,4-dioxoimidazolidine derivatives | |
ES2250980T3 (es) | Derivados del acido aspartico, su preparacion y uso. | |
KR100379051B1 (ko) | 신규한헤테로사이클릭화합물,이의제조방법및이를함유하는약제학적제제 | |
RU2151143C1 (ru) | Замещенные 5-членные гетероциклы, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
US5424293A (en) | Phenylimidazolidine derivatives and their use | |
KR100278532B1 (ko) | 4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제 | |
KR100418144B1 (ko) | 신규한 우레아 유도체,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제제 | |
JP3639303B2 (ja) | 置換されたアミノ化合物、その製造方法及びこれを血小板凝集の阻害物質として使用する方法 | |
CA2154477C (en) | Substituted amino compounds, their preparation and their use as inhibitors of thrombocyte-aggregation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |