TW204345B

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Publication number: TW204345B
Application number: TW081106140A
Authority: TW
Original assignee: Cassella Ag
Priority date: 1991-08-08
Filing date: 1992-08-01
Publication date: 1993-04-21
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Description

0434 ο A6 B6 五、發明説明（1 ) 乙内醯脲衍生物僳述於未經發表之D E _ P 4 0〇9 506. 1 (HOE 90/F 096)。在更進一步之發展後，我們發現如通式I之乙内醯脲亦可抑制血小板凝集。故本發明傜有關於如式I之化合物，

C00H

R2—N (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 C0 Y 示-(C H 2) C Ο — 或 R7 示-(CH2) „-NH-X， -CH2-C5H4-NH-X, -CH2-CeH4-C ( = N Η ) - N Η 2 -CH2-C6H4-CH2— NH-X 或且m示1 一 4 ·—裝· 訂_ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製或R2—CH 亦示 C η示1 -C5H4NH-X, \ = CH-C6H4-Xi, 其中η示3'至5之整數， X5-CH2NHX, -NHX 或-C ( = NH) -NH2, X示氫或Ci—C «院基，或示一如式I I之基圍： ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公蹵） -3 - 81.9.25,000 5^04345 A6 B6 五、發明説明（2 )

R

NH-C = N- R 經濟部中央標準局R工消費合作社印製其中 R·與R’’個別示氫，或烷基； R 2不氮或C C β院基； R 3示氫或苯基； R4 示氫，COOR5, CON (CH3) — R5 或 CO-NH — R5，其中 R5示氫，NHCO — 1^1只2或（：1 一 C:8烷基，其可選擇性地經下列基圍同一者或不同者進行單取代或多取代：羥基、羧基、羧醯胺基、胺基、魏基，C,一C"烷氣基， C:— Cu烷氣羰基，C6— Ch-芳基一 C: 一 C3烷氧羰基，C〇_ Cs環烷基，鹵素，硝基，三氟甲基與R6基團，其中 R5示 Cer— Ch 芳基，— C/4 一芳基一 C:— Cs烷基，或單環或是雙環之5至12員雜環，此環可為芳族，部分氫化或完全氫化者，且可含有一値，二個或三値相同或不同之氮原子，氣原子或硫原子作為雜原子，前述芳基或雜環基各自可選擇性地經同一或不同之一烷基， — Cia烷氧基，鹵素，硝基與三氟甲基單取代或多取代；或R 6示R 7基圍；， R7示一 NRSRS，一〇R8，一 SR8或胺基酸支鏈；或天然或非天然産得之胺基酸基圍，亞胺酸基圃或選擇性經請先 Μ 讀背面之注意- 事項再、螇窝本'叫 η 装订飞本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公货）一4 81.9.25,000 S〇434b A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（3 ) N — C / — C s院化或C s— C i4_芳基一 C 2 — C β院化之吖胺酸基圍或二肽基，其中該肽鍵可被還原至 NH_CH2，及其酯類與醛胺，其自由官能基亦可選擇性地被氫或羥甲基所取代，或是經肽類化學中習知之保護基所保護；或亦一 C0R7·基圍，其中R7·如R 7所定義 * R 8示氫，選擇性經胺基取代之C;一一芳基一 Cz — 〇8烷基，（：2—（：28烷羰基，（：2—〇23烷氣羰基，（：<?一 Ci4 —芳基幾基，Cs — C;2 —芳基一 —院幾基 ,—芳基—C: 一 c:s—烷氣羰基，或天然或非天然産製之胺基酸基，亞胺酸基，或選擇性地經N_Ci 一〇8烷化或（：5—〇^一芳基一（：2-（：8烷化之吖胺酸基團，或二肽基團，其中該肽鍵可被還原至NH — CH2; 且 R3 示氫，C2_Ch 烷基，Cs - Ci2 芳基或 C«— Ci2_ 芳基一 Ci—Ce -院基；及其生理上可忍受之鹽類，但不包括下列式I化合物，其中 R 2 示一(C H 2) a - 4 - N Η — X ,其 — Ce院基或如式I I之基圍； R 2與R 3示氫；只4示一〇0 — ？^幵一1^5且Y/F~CH2— co〇烷基可為直鍵或分支的。同樣的情況可應用至由其所 (請先閲讀背面之注意事項再填寫Θ 一 —裝. 訂. —r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210父_29^公_楚） 81.9.25,000 ^0434b A6 B6 經濟部中央標準局R工消費合作社印製五、發明説明（4 ) 衍生出之基圍，如烷氣基，烷醛基與芳烷基。環烷基亦被認為指經烷基取代者，如4一甲基環己基或2, 3—二甲基環戊基。 —芳基為，如苯基，棻基，聯苯基或葙基 ;較好為苯基與棻基。同樣的情況亦可應用至由其所衍生出之基圍，如芳氣基，芳醯基，芳烷基與芳烷氣基。芳烷基係被認為指，如未經取代或經取代Cs-C 〃芳基並連接至C』_CS烷基者，例如苄基，1 一與2 —棻甲基，鹵苄基與烷氣苄基，但此芳烷基並不限於上述提及者。上述定義中之雜環基指，例如吡咯基，呋喃基，瞎盼基，眯唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，晡唑基，異瞎唑基，四唑基，吡啶基，吡哄基，嘧啶基，蚓跺基，異蚓唑基，吲唑基，呔阱基，喹啉基，異喹啉基，喹喏啉基，喹唑啉基，哞啉基，或這些基圍之苯並一稠合或環戊一，環己一或環庚一稠合衍生物。這些雜環基上的一値氮原子可經下述基圃所取代··氧化物，Ci一 Cr 一烷基，如甲基或乙基，苯基或苯基一 C; 一一烷基，如苄基，及/或其一或多個碩原子可經下述基園所取代：Ci—C4_烷基，如苄基，鹵素，羥基 ,Cz_C4院氧基，如甲氣基，苯基一 C/—C4 —院氧基，如苄氧基，或_基，且可為部分或完全飽和。此類基圃例如有：2 —或3 —吡咯基，苯基吡咯基，如4 —或5 —苯基一 2 -吡咯基，2 —呋喃基，2 — HI吩基，4 一眯唑基，甲基咪唑基，如1—甲基一 2 —，一 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公笼） 81.9.25,000 -6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫^頁丨裝· 訂· i^. A6 B6 經濟部中央標準局员工消费合作社印製五、發明説明（5 ) ―，或一 5 —眯唑基，1, 3 —睡唑_2 —基，2 —，3 一或4一吡啶基，2—， 3_或4一吡啶一N—氣化物， 2 -吡阱基，2 —，4 一或5 —嘧啶基，2 —，3 —或5 一吲跺基，經取代之2—吲跺基，如1一甲基一，5—甲基一，5 —甲氣基一，5 —爷氧基一，5 —氣一，或4， 5 — —甲基一2 — 〇引晚基，1 —爷基_2 —或一 3_D3丨除基，4，5，6，7—四氫一 2 —吲跺基，環庚〔b〕一 5-吡咯基，2—， 3—或4一喹啉基，1一， 3—或4 一異晻啉基，1—酮一 1，2，一二氫一 3 —異喹啉基， 2-喹喏啉基，2-苯並呋喃基，2-苯並瞜盼基，2— 苯並噁唑基，或苯並1«唑基。部分氫化或全部氫化之雜環的例子有：二氫吡啶基，四氫吡咯基，如2—, 3—或4 -N-甲基四氫吡咯基，六氫吡阱基，嗎福啉基，瞜嗎福啉基，四氫睡盼基，苯並二噁烷基。鹵素表氟、氯、溴或碘、特別是氣或氣。天然或非天然産製之胺基酸，若其為對掌性則可為D —或L 一形式。較好為cx —胺基酸。可述及之例子有（比較 Houben-Wey 1 . Methoden der organ i schen Chemie, (Methods of organic chemistry)， Volume XV/1 and 2, Stuttgart » 1974): Aad，Abu , χ Abu，ABz，2ABz，e Aca，Ach，Acp， Adpd，Ah b » A i b . >SAib* Ala. >SAia. AAla, Alg, All ，Ama， Amt， Ape， Apm，Apr. A r g. A s n. Asp, A s u * Aze, Azi, Bai， Bph， Can， Cit， Cys，（Cys)2， Cyta，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格⑽x_297公_笼） 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫‘頁) -丨裝· 訂· -飞· -043^ A6 B6 五、發明説明（6 ) (請先闖讀背面之注意事項再填寫私頁)

Daad » Dab. Dadd . Dap. Da pm· Da s u, Djen. Dpa，D t c. Fel. Gin, Glu. Gly. Guv. hAla. hArg. hCys. hGln. hGlu, His. h I 1 e. hLeu, hLys，hMet，hPhe. hPro, hSer, hThr, .hTrp， hTyr， Hyl， Hyp， 3Hyp， lie，

Ise， Iva， Kyn. Lant. Icn. Leu， Lsg， Lys， β Lys. △ Lys， Met， Mim， Min· nArg. Nle， Nva， 01y. Orn. Pan. Pec. Pen, Phe, Phg. Pic, Pro, ΔΡγο. Pse. Pya ,Pyr，Pza，Qin，Ros，Sa r. Sec, Sem. Ser，Thi， β Th i ,Thr » Thy，Thx，Tia，T1e，T1y，Trp，Trta，Tyr ，Vai，Tbg，Npg，Chg，Cha，Thia, 2，2 —二苯基胺基乙酸，2— （對甲苯基）一2—苯基胺基乙酸與2— （對氣苯基）胺基乙酸。胺基酸支鐽係指天然或非天然産製胺基酸之支鍵。吖胺基酸則指其中間單位一 CHR —或一 CH2—被一NR—或一NH_所置換之天然或非天然産製胺基酸。經濟部+央標準局貝工消费合作社印製亞胺酸基圍可為，特別是選自下列基圍之雜環化合物的基圍：四氫吡咯基一 2 —羧酸；六氫吡啶基—2 —羧酸 ;四氫異_啉基一 3 —羧酸；十氫異喹啉一 3 —羧酸；八氣蚓跺一 2_羧酸；十氫喹啉一 2 —羧酸；八氫一環庚〔 b〕一吡咯一 2 -羧酸；2 -吖二環〔2. 2. 2〕辛烷一 3 —羧酸；2 —吖二環〔2. 2. 1〕庚烷一3 —羧酸 ;2—吖二環〔3. 1 . 0〕己烷一3 —羧酸；2 —吖螺〔4. 4〕壬烷一 3 -羧酸；2 —吖螺〔4. 5〕癸烷一 3 - 羧酸；螺一（二環〔2.. 2. 1〕庚烷）一 2, 3 — 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -8 - 4,04340 Α6 Β6 五、發明説明（7 ) 四氫吡吡咯基一5 —羧酸；螺（二環〔2. 2. 2〕辛烷 )一 2 , 3 —四氫吡咯基一 5 -羧酸；2 -吖三環〔 4.3.0. I6’9〕癸烷一 3 -羧酸；十氫環庚〔b〕耻略一 2 -袋酸；十氫環辛〔c〕Hit咯一 2 —矮酸；八氳環戊〔c〕吡咯；八氩異吲跺一 1—羧酸；2，3, 3a ，4，6a —六氫環戊〔b〕吡咯一 2 —羧酸；2, 3, 3a, 4, 5, 7a —六氫吲跺一 2 —羧酸；四氫(《唑一 4一羧酸；異四氫噁唑一3—羧酸；四氫吡唑一3_羧酸 ;與羥基吡唑-2 -羧酸，上述各基團可選擇性地經下列基圍所取代： (請先閲讀背面之注意事項再填寫扣負) —裝. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印#

訂_ .^1 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210.X 297公釐了 y " 81.9.25,000 ^04345 A6 B6 五、發明説明（8 )

H0 (請先閲讀背面之注意事項再填窝ΡΊβο <Ck^c〇· ; fCi^co~ ; X^co- I ' | 生成上述基圍之雜環化合物為己知，如 US-A4, 344, 949, US-A 4 , 3 7 4, 847, US-A4, 350，704, EP-A29, 4 8 8； EP-A31, 741 ；EP-A46, 95 3 ； EP-A49, 605 ; EP-A49, 6 5 8； E P - A 5 0 , 80〇；EP — A51, 0 2 0 ； E P -A 5 2 , 870EP-A79, 022 ; EP-A84, 164；EP-A89, 637；EP-A90, 341 ；EP-A90, 362；EP-A105, 1 0 2；經濟部中央標準局β工消费合作社印製 EP-A109, 020；EP-A111, 873； EP—A271, 865及EP-A344, 682所述的。二肽可包含天然或非天然産製胺基酸，亞胺酸與吖胺基酸作為結構單位。該天然或非天然産製胺基酸，亞胺酸，吖胺基酸與二肽另亦可為酯類或醯胺之形式，如甲酯，乙醯胺，半卡巴胼或ω —胺基—C4 一 Cs—烷醯胺。胺基酸，亞胺酸與二肽之官能基可為被保護的形式。 81.9.25,000 本纸張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚-）1〇 - A6 B6 04345 五、發明説明（9 ) 合適的保護基，如脲保護基，羧保護基，及支鐽保護基述於 Hubbuch，· Kon t a k t e (Contact catalysts) (Merck) 1979，No.3» page s 14 to 23. and by Builesbach* K〇-ntakte (Contact catalysts)(Merck) 1980. No· 1， pa-ges 23至35。可特別述及的基圍有：Aloe, Pyoc, Fmoc ，Tcboc，Z，Boc, Ddz * Bpoc , Adoc. Msc，Moc. Z(N02 )，Z(Haln)， Bobz，I bo。，Adpoc, Mboc，Acm，tert . -Butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic and Trt

O 式（I)化合物之鹽被認為持指藥學可用之鹽或無毒之鹽。此類鹽係如下形成：式（I)化合物其含有酸基團，如羧基，與鹼金屬或鹼土金屬，如Na， K,Mg與Ca ，以及與生理上可忍受有機胺類，如三乙胺與三_ (2 — 羥乙基）胺。含有鹼基圃之式（I)化合物，如含胺基或胍基，可與無機酸，如鹽酸、硫酸或磷酸，與有機羧酸或有機磺酸，如乙酸，檸樣酸，苯甲酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，酒石酸與對甲苯磺酸，而形成鹽類。式（I)化合物較好為那些其 R2 示一 CH2-C6H4 — C (NH) -NH2或 —CH2— CeHi— CH2— NHa, R 2示 Η 或 C H a， Υ 示一 CH2_CO — 且本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚4 - 81.9,25,000 (請先聞讀背面之注意事項再填寫私系) —裝· 訂· 經濟部中央櫺準局8工消费合作杜印* «^04345 A6 B6 五、發明説明（1〇) R4 示一 CO — NH — R5,其中 NH — R5 示一 α — 胺基酸基圍，較好為缬胺酸或苯基甘胺酸基團。式I化合物係藉著，例如將式I I I a或式I I I b 或式I I I c化合物與式IV化合物加以縮合而製得，其中R2，R2, R3，R4, χζ與m如上所定義： Η 0 ,I II R1—CC\ I N—(CH7)m-C0〇H r2_^¢/ || ··_—_丨— -.-一 i .（工1 工衣） H 0

(IIID) 嫌濟部t央櫺準扃e工消费含作社印製 R3 I H 5 N—C-C H，一C 〇〇 H ..---. (IV) - — 在縮合反應中，R2與R4中之胺基必須被可逆性保護基所保護。在縮合反應中，式IV化合物之羧基亦必為苄基酯或第兰丁基酯的形式。若將形成的胺基仍為硝基或氦基形式且僅於偶合後經氫化才生成則無需保護。在偶合後，以適宜的方式將仍存在的保護基斷裂。N〇2基圍（胍基保護），笮氣羰基與笮基酯係藉氫化而移除。第三丁基. 形式之保護基係於酸性條件下切斷。而9一释基甲氧羰基傜藉二级胺而移除。肽化學中之縮合方法被用於進行，如式I I Ia/I I Ib/I I Ic與式IV化合物之偶合反應。式V a乙内醯脲偽相當普遍地藉由將通式V之烷氣羰基肽或芳烷氣羰基肽以鹼處理而形成（J. S. Fruton an-本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚_) 12 - 81.9.25,000

X I—CeH4—CH r2-u- N~iCH2)m—COOH, _ ---一〆〆（IIIC) ^〇434b a6 B6 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印* 五、發明説明（11) d M. Bergmann. J- Biol. Chem. 145(1942) 253*265； C. A · Dekker，S · P · Tay1 or，jr· and J· S· Fruton， J· Biol. Chem. 180 (1949) 155-173; Μ· E· Cox， H· G. Garg，J . Hollowood，J * M· Hugo，P· M· Scopes a n-d G. T· Young, J· Chem· Soc· (1965) 6806-6813; W· Voe Iter and A. A1tenburg. Liebigs Ann · Chem·( 1983) 1641-1655 ； and B· Schwenzer，E· Weber and G· Losse， J· Prakt* Chem· 327 (1985) 479-486): r10-o-co-hh-chru-co-nh-ch2-co-r12 h 〇 (v) lx I li R ~~c、 12 -> I N—CH2-C〇—« . H—N—c/ .·........... (Va) -----·、 II 其中Rie示笮基或第三丁基，R 〃示任何意欲之胺基酸支鍵且R2 2示醯胺基，胺基酸基圍或肽基團。然而在此處理中，N —端之胺基酸被消旋化，且乙内醯脲被水解成尿素衍生物 HOOC-CHCR" M-NH-C0-NH-CH2-C0-R'2 (W. Voelter and A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem· (1983) 1641-1655)〇相反地，有一溫和的方法為將式V化合物於中性條件 (請先閲讀背面之注意事項再填寫各奠) ：裝· 訂. 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公楚-)- 81.9.25,000 0434 b A6 B6 五、發明説明（12) 下，四氫呋喃回流中以氟化四丁基胺處理而環化形成乙内醯脲（J. Pless, J. Org. Chem. 39(1974) 2644-2646) 另一種溫和環化的可能性係將N_端之胺基酸與下述甘胺酸於乙睛中以雙三甲矽烷基三氟乙醯胺進行肽鍵之三甲矽烷化（回流 4 小時）（J. S. Davies, R. K. Me rri-tt 與 R· C. Treadgold, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. (1982) 2939-2947)〇在前述 DE — P 4009506. 1 (HOE 90/F 096)申請案中，曾報導即使在室溫下，或是在一段相當長的時間後，或是與四氫呋喃短暫回流，式 Vb肽類可環化而給出乙内醛脲衍生物。 Η 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫4頁) 丨裝· 訂· ,-co-v (ch2) .了 2)Π (Vb) H-K-

ch2—CO-W

經濟部中央標準局S工消费含作社印W NH- 其中 z 示笮氣羰基， X =甲胖基，且 W 示 OtBu， OBz ，或紙張又度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 χ 297公笼·-) 1 Λ - 81.9.25-000 〇434〇 A6 B6 五、發明説明（13) Asp (OtBu) — NH — R5,及呈酯形式之可能的羧基，較好為OtBu或OBz1。式V I之胺基酸，N —烷基胺基酸或較好其酯類（如甲酯，乙酯，笮基酯或第三丁酯）與異氣酸基烷羧酸酯之縮合作用可給出式VI I脲衍生物，而將其於鹽酸中加熱可環化而給出式I I I a乙内醛脲衍生物，其酯被水解了 (見DE-P 4 0 0 9 5 0 6. 1)。在脲的合成中，胍基可藉保護基（如1^〇2或1^11: r)而被阻隔起來。在脲的合成時，支鍵中可能出現的胺基必需呈被保護的形式 (如為Boc或是Z的衍生物），或是仍為N〇2或氣基形式（其後來將被還原成胺基），或若是在為氰基的例子中，亦可將之轉變成甲胖基，（如 R2-NH-CH-(R1)CCX)CH3 + 0=C=N-(CH2)m-COOC2H5 (VI) 6N HGl C2H5OOC- (CH2) B-NH-C0-NE (R2) _CH (R1) -C00CE「 f (VII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫41) 丨裝· 訂. 經濟部中央標準局霣工消费含作社印製同法亦可類似地得出式I I I b化合物，若將異氰酸基烷羧酸酯換為胺基苯甲酸酯之異氰酸酯。另一達成式I I I a乙内醯脲之可能性亦包括了將式 VI I I乙内醯脲之醯亞胺基上的氮以齒烷羧酸或其酯（本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公妇- 81.9.25,000 ^04345 A6 B6 五、發明説明（14) 如其烷基或芳烷基酯）而烷化，並與合適醛類之（：只2官能基縮合（G r g n a c h e r 與 L a n d ο 1 t，H e 1 v . C h e m . A c t a 10(1927)808)。將縮合産物氩化可得出本發明式I I I a 起始物。若氫化僅於與式.1 V化合物縮合後才進行，則可省掉胺基之保護。 Η Ο

1. 如 C芡-CH2-C00H 2. 如 0-C-CeH4-CN (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H—C- R2—Ν- N—Η Η -丨裝· .(VIII) η I nh2ch2-c6h4—ch2-2 ! .·.-·-·、 R2—Ν— οII > λ2If .ο ...../ 3 .氫化訂_ 經濟部中央標準局ιβ工消费合作社印製式I I I a其R2 =烷基之乙内醯脲亦可由下述途徑製得：將未取代之乙内醯脲起始物質先以鹵烷羧酸或其酯將醯亞胺基上的氮烷化。為了引入R S將所得的乙内醯脲與合適醛類進行縮合。而後，若適當，第二個氮原子可經齒院而院化（D· A· Hahn 與 J· Evans，J· Amer· C-hem· Soc. 50( 1928) 806-818)，且若需要，將雙鍵與可能存在之硝基或氰基於一個步驟中氫化（僅在與式IV化合物縮合後）。若在縮合中曾引入如下基圍 \ C Η - C «Η 4- X 2 二纸張尺度適用中囿國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公务) 16 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（15) (X2=氣基或乙醯胺基），無需氫化，X2基團可披轉換成X2基圍，而給出通式I I I c化合物。利用下列試劑，可進行胺類基團之胍化（suanylati-〇 η) 1 . Ο — 甲基異硫腺（S. Weiss and Η· Krommer, Chemiker Zeitung 98 (1974) 617-618)， 2. S —甲基異硫腺（R，F. Borne，M. L. Forres ter and I · W. Waters , J· Med. Chem· 20 (1977) 771-776)， 3 · 硝基一 S —甲基異硫腺（L. S. Hafner and R. E. Evans，J. 0 r g- Chem. 24 ( 1959) 1157)， 4. 甲胖礦酸（K. Kim，Y.-T. Lin and H. S. Mos- her, Tetrah. Lett. 29(1988) 3183-3186)，自對應的氣基化合物製備甲胖類可藉著於酸性無水介質（如二噁烷，乙醇或甲醇）中加入甲醇或乙醇，接著於乙醇或異丙醇中以氨處理而製備（G. Wagner，P. Richter 與 Ch· Garbe， Pharmazie 29(1974} 12-55)。另一製備甲眯類的方法為將H 2 S加至氰基上，接著將形成的硫醒胺予以甲基化，再與氨反應即得（東德專利235, 8 6 6)〇依慣例地，式IV起始肽類係自C一端逐步建立起來。此肽鍵係以肽化學中已知偶合方法來製出。通式I化合物與其生理上可忍受鹽類本身可用作藥物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫衣纸張尺度適用中國國家揉準（CNS)甲4規格（210 X 297公發) 17 81.9.25,000 A6 B6 (〇434b 五、發明説明（16) 來投服，亦可與他者混合或是以藥學组成物的形式來投服 ,該藥學組成物適於經腸或非經腸用途徑且包含有效劑量之至少一種通式I化合物或其鹽類作為活性成分，除此之外並含有習用藥學上無毒賦形劑與添加劑。該組成物通常含約0. 5至90wt%之醫療活性化合物。此藥物可口服投予，如以藥丸、錠片、包衣錠、顆粒，硬與軟明膠膠囊，溶液，漿液，乳液或懸浮液，或是氣溶膠混合物之形式。然而亦可經直腸投予，如以栓劑形式，或非經腸投予，如以注射液或微膠囊的形式，或經皮投予，如以蕾或酊的形式，或經鼻投予，如以鼻噴藥的形式 Ο 這些藥學製劑係以其公知方式來製備，使用藥學惰性之無機或有機賦形劑。在製備藥九、錠片、包衣錠與硬明膠膠囊時，可使用如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽，與類似物。軟明膠膠囊與栓劑之賦形劑為，如脂肪、蠟、半固體與固髏聚醇，天然産製或固化油類，與類似物。適於製備溶液與漿液的賦形劑為，如水、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、聚醇、與類似物。適於製備注射液的賦形劑為，如水、醇、甘油、聚醇、蔬菜油、與類似物。適於製備微膠囊或植入劑的賦形劑為共聚物或羥基乙酸與乳酸。除了活性化合物與賦形劑，這些藥學製劑亦可包含添加劑，如填料、琪充劑、崩散劑、結合劑、潤滑劑、溼潤劑、安定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、色素、調味或芳 (請先閲讀背面之注意事項再填寫私黃) —裝· 訂· 绶濟部中央標準居貝工消费合作社印製本紙張尺度適用中囷囿家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼-)18 _ 81.9.25,000 Ο 04345 A6 B6 經濟部中央標準局β工消費合作社印髮五、發明説明（17) 香劑、增稠劑、稀釋劑與缓衝物質，以及溶劑或助溶劑或為達成貯存效果之試劑，還有改良滲透壓之鹽類，包衣劑或抗氧化劑。其亦可包含兩種或更多的通式I化合物或其生理上可忍受鹽類，以及一種或多種其他醫療活性物質。此類其他醫療活性物質為，例如刺激血流的試劑，如二氫麥角山脊亭寧（dihydroergocristine)，耐色果林 (η X cergo1 i ne), 百弗尼（buphenine),菸鹼酸與其酯 ,Dtt淀基甲醇，腐塞克林（bencyclane),辛那林（cin-narizine),那替多弗（naftidrofuryl)、羅比辛（ra-ubasine),與長春胺（vincamine);增強收縮力的化合物，如代古辛（digoxin),乙醒代古辛（acetyldigoxi-n),甲基代古逆（methldigoxin),與鑭糖 M (lantha-noglycosides);冠狀動脈擴張劑，如卡巴克（carbocr-omen),代 Hit 得莫（dipyridamole),尼非得平（nifedipine) ，與帕亥克斯林（perhexiline) ; 抗疫痛化合物，如異山梨糖醇酐二硝酸鹽，異山梨糖醇酐單硝酸鹽，甘油硝_酸.醋，莫斯度明（molsidomine),與否派米（verapamil) ; 與 /3 — 阻隔劑，如普盼諾醇（propranolol),可瑞塔（oxprenolol),噪田諾醇（atenolol),米托普醇 (metoprolol),與盼比托醇（penbutolol)。這些化合物更可與其他nootropic物質合用，如piracetam，或與可作用於中央神經条统上之物質合物，如派啉跺（Pir-lindole),塞派代（sulpiride),與同類物。其劑量可在大範圍内變動，視各例之個別情狀而調整 (請先閲讀背面之注意事項再填窝私頁) —裝· 訂- 本紙張尺度適用中國S家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公19 - 81.9.25,000 ^04345 A6 B6 經濟部中央櫺準局R工消费合作社印製五、發明説明（1功。通常，為達有效結果，口服時每天的劑量為約0. 1至 lmg/kg體重，較好為〇. 5mg/kg體重，靜脈内投予時毎天的劑量通常為約0 . 0 1至〇 . 3 m g / kg髏重，較好為0. 05至0. lmg/kg體重。這些每天劑量通常分成數部分，如2, 3或4部分投予，尤其當投予大量時。若合適的話，視個別情況，有必要將每天的劑量分成漸增或漸減的數餾部分。藥學製劑中每劑通常包含 0. 2至50mg，較好為〇. 5至10mg之式I活性化合物或一種其生理上可忍受鹽類。本發明之化合物具有抑制細胞一細胞一黏合的能力，此細胞一細胞一黏合作用係基於含Ar g — G 1 y — Asp之醏蛋白與所諝整合素（integrins)間之作用而起的。整合素為膜穿透性醻蛋白，或是含Ar g — G 1 y —Asp之細胞母質醣蛋白之受器。（E. Ruoslahti與 M. D. Pierschbacker， Science 238 (1987) 491-497;及 D. R· Phillips. I· F · Charo，L. V. Parise 與 L. A. Fitzgerald， Blood 71 (1988) 831-843)。本發明之如式I的新穎乙内醯脲衍生物可抑制血小板凝集，轉移酶的形成，以及蝕骨細胞結合至骨酪表面。故式I之乙内醯脲衍生物可供急用，當有血栓形成或心臓循環閉塞等危急情況時；亦可供預防動脈硬化與血栓等長期用途。另一用途為在癌症治療中，以及預防性地對抗癌症。又藉由抑制蝕骨細胞結合至骨骼表面而避免骨質疏鬆症。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公聲·）2〇 - 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（id 這些化合物於血小板凝集之抑制作用與纖維蛋白原結合至血小板之抑制作用皆經測試。偽使用由人類血液（經ADP或凝血酶活化）得出之經凝膠濾過之血小板來測試。實例所有産物皆經質譜與NMR光譜鑑定。實例1 : 〔5 — （S, R) - (4 — 甲胖苄基）一2，4 —二酮咪唑啉一 3 —基〕一乙醯基_L-天門冬胺醯基一L 一纈胺酸 1 a 4 一甲胖基一 D, L苯基丙胺酸甲酯二鹽酸鹽經濟部中央標準局S工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 將llg (39mmo芡）4一甲脒基一D, L —苯基丙胺酸二鹽酸鹽懸浮於1 1 Omi甲醇中。於一 1 逐滴加入2. 9mj? (39mm〇j?)硫醒氣，然後令此混合物於室溫攪拌1小時，再於4 5 Ό攪拌4 5分鐘。因為各物質皆未反應，故於一 1 ου逐滴再加入1 m L硫醯氣。然後令此混合物於4 ◦ t：攪拌2小時後，於室溫下靜置放一個周末。之後，於真空中濃縮，殘留物以二乙醚碾製後抽濾。産量：1 1. 27g。為移除雜質，在各例中將三分之一的上述物質於 81.9.25,000 ^0434^ A6 B6 五、發明説明（20) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ®Sephadex LH20 (200X 4Cm)上以水進行層析。合併含有甲酯的流份並冷凍乾燥。産量：10. 47g (91%), 熔點：1 6 6 t：。

lb N-〔l —甲氣羰基一2-(S,R) — (4 -甲脒苯基）乙基〕一 N / _乙基一氣羰甲基一脲鹽酸鹽於室溫下，將1. (12. 74mm〇S) N 一乙基嗎福琳加入一由3. 73g (12. 74mmoi? )4一甲胖基一D， L一苯基丙胺酸甲酯二鹽酸鹽於28 mL二甲基甲醯胺中所成溶液，然後於15分鐘内將 1. 44m5 (12. 74mmoin異氮酸基乙酸乙醋缓慢逐滴加入。令此混合物於室溫下攪拌1小時後濃縮。將油狀殘留物如實例1 a般純化後冷凍乾燥。産量： 3. 82g (77%)之無定形物質。經濟部中央標準局R工消費合作社印製 1 c C 5 — ( S , R ) — (4 —甲胖窄基）一2，4一二酮眯唑啉—3 —基〕乙酸令 3. 8g (9. 8mm〇j2) N — 〔1—甲氧数基一 2 — （S, R) — (4 —甲胖苯基）乙基〕一 —乙氣羰基甲脲鹽酸鹽於35mP 6N之HC β中沸騰回流 3 0分鐘。於真空中濃縮此溶液後將殘留物溶於2 5 ◦ ιηβ水中。以飽和NaHCOa溶液將此溶液之pH調為 5並冷至〇亡。抽濾析出沉澱物，令其於真空中經P2〇5 81.9.25,000 本纸張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4规格（210 X 297公⑸22 - ^0434； A6 B6 五、發明説明（21) 乾燥。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 産量：2. 33g,熔點：287*C (分解）。母液濃縮後加入約2OmL水，抽濾析出沉澱物並如上乾燥。産量：0 . 2 2 g。總産量：2 . 5 5 g ( 8 9 %)

Id 〔5 — ( S , R ) 一（4 一甲胖笮基）一2，4 一二_眯唑啉一3 —基〕一乙醯基一 Asp (OtBu) — V a 1 — 〇 t B u 於〇1C將340mg (1. 53mmoin二環己基碩化二亞胺加入一由◦. 5g 〔5 — (S, R) - (4 — 甲胖笮基）一2，4 一二酮咪唑啉_3 —基〕乙酸，〇.583gH-Asp (OtBu) - V a 1 -OtBu ♦ HC5 與 2〇7mgH0Bt 於二甲基 τ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製甲醯胺所成之懸浮液。令此混合物於0亡攪拌1小時，再於室溫下攪拌4小時。接著令其於冰箱中靜置一個周末，然後抽濾出沉澱物，濃縮濾液。為了純化，將此物質於矽膠上以，例如，二氯甲烷/甲醇/水/冰醋酸=8 : 2 : ◦. 2:0. 2之混合物進行層析。産量：1. 〇3g無定形物質（仍含有醋酸）。 1 e 〔5 — ( S , R ) - (4 一甲胖苄基）一2, 4 — 二酮味唑琳一 3 —基〕一乙醒基一 L —天門冬胺醒基_L -纈胺酸衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公分）23 - 81.9.25,000 附件：W/4^04345 第81106140 號專利申請案中文説.明書修正頁民國82年1月呈缦濟部中央標準屬貝工消費合作社印製 . 本年丹曰五、發明説明（2? 補充_ 將 1. 03g 〔5 — (S, R) — （4 一甲胖苄基） _2, 4 —二酮味唑琳一 3 —基〕乙醒基一 Asp ( OtBu) _Va 1 — OtBu溶於一由9mi三氟醋酸 ,水與lm5二镟基乙烷所成混合物中。於室溫中 1小時後，加入乙醚，將析出的物質抽濾出。此物質為高吸溼性。為了純化，將該物質於®Sephadex LH 20上以冰醋酸，正丁醇與水（6. 9/8. 5/84. 6)的混合物進行層析。將含有純粹之該物質的流份濃縮。將殘留物溶於水中並冷凍乾燥。産量：461. 〔α〕25〇=— 14.9° (c = l，醋酸）實例2 : 〔1-甲基一 5 - (S) — (3-胍丙基）一2, 4-二酮眯唑啉一 3 —基〕一乙醯基一 L —天門冬醯胺基一L 一纈胺酸 2a.N—甲基一L一精胺酸甲酯二鹽酸鹽於一 lOt：,將6. 4m5硫醒氣逐滴加入一由 15. 06gN—甲基精胺酸於50mi絶對甲醇所成懸浮液。然後令此混合物於攪拌下回復至室溫。因為在反應 17小時後，仍有起始物存在，故再將9. 6mi?硫醛氯一次加入，令混合物於4 0 t：加熱4小時，抽濾出不溶物並將濾液濃縮。將油狀殘留物溶於水中，濾出不溶物，並將産物冷凍乾燥。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲f面之注意事項再填寫本頁) I裝. 訂. 丨絲· -24 - 〇43 4b A6 B6 五、發明説明（23) 産量：19. 8g無定形物質。 2b. N — 甲基一N — (1 —甲氣幾基一2 — (S) — ( 3 —胍丙基）乙基〕一N<_乙氣羰甲脲鹽酸鹽將1. 3miN—乙基嗎福啉加入2. 4g (10 mmoe) N_甲基一 L —精胺酸甲酯鹽酸於10m父二甲基甲鹺胺之懸浮液中，然後迅速地將1. 13mj?異氰酸基乙酸乙酯逐滴加入。在約2小時後，令此混合物於高真空中濃縮。將殘留物溶於水中並濾出不溶物。濾液在 ®Sephadex LH20 (200X 4 cm)上以水進行層析，而後將純質的流份予以冷凍乾燥。産量：2. 8g之無定形，吸溼性物質。 2 c 〔1 一甲基一 5 — （S) — （3 — 胍丙基）一2, 4 一二酮咪唑啉一 3 —基〕一乙酸鹽酸鹽將上述所得之2. 8gN_甲基一 N 〔1一甲氧羰基一 2 — （S) — (3 —胍丙基）一乙基〕一 —乙氧幾經濟部中央標準局资工消费合作社印製基甲脲鹽酸鹽於3〇πιβ βΝ HC S中沸騰回流3〇分鐘。然後於高真空中濃縮該混合物，將殘留物溶於水中 1 » 將産物冷凍乾燥。産量：2 . 3 g。為3纯化，將此物質於©Sephadex LH 20(200X4 cm)上以水進行層析。純粹，黏稠，無定形物質之産量：1· 5g。本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公25 _ "^25^Γ 82. 1. 2 0 Α6 Β6

經濟部中央櫺準局Λ工消費合作社印S 五、發明説明（24 ) 2d 〔1-甲基一 5 — （S) — (3 —胍丙基）一2, 4 一二酮咪唑咐一3 —基〕一乙醯基一Asp (OtBu )- Val-OtBu 於0¾將0. 25m$ N—乙基嗎福啉與420 mg二環己基碩化二亞胺加入一由519. 5mg 〔1一甲基一 5 — （S) — （3 —胍丙基）_2, 4 —二顚1眯唑啉一3 —基〕一乙酸鹽酸鹽，729mg H C i? ♦ Η -Asp (OtBu) — Val—OtBu 與 258mg HOBt於5m5二甲基甲醯胺中所成之溶液。令此混合物於0 C攪拌1小時後再攪拌3小時，然後於室溫下靜置過夜，隔天將此脲予以抽濾。將濾液濃縮後，殘留物於砂膠上以二氣甲烷/甲醇/冰醋酸/水（8 . 5 / 1 . 5 / ◦. 2/0. 2)之混合物層析。合併純質之流份並濃縮 Ο 産量：6 0 Omg非常吸溼之物質。 2 e 〔1 一甲基一5— （S) - (3 — 胍丙基）一 2, 4 一二銅咪唑啉—3—基〕一乙醯基一 As p—Va 1 — OH 將 60〇mg 〔1—甲基一5— (S) - (3 —胍丙基）一 2，4 一二酮眯唑啉一3 —基〕_乙醯基一Asp (OtBu) — Val - OtBu 溶於 6ιηβ 之 90% 強度的三氟醋酸中。令此混合物於室溫下靜置1小時，然後予以濃縮。將殘留物溶於水中，令産物予以冷凍乾燥。 (請先聞$面之注意事項再！8^本頁) 本紙張尺度遴用中a Β家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公货） -26 - A6 B6 經濟部中央標準局R工消費合作杜印製五、發明説明（25) 産量：約500mg黏稠，吸溼性物質，〔α〕2%= -24° (c = l,水）。實例3 : 〔5- （S) - （4一胺丁基）一 2, 4 —二酮眯唑啉一 3—基〕一乙®|基一Asp_Val—〇H 3 a N —〔1_甲氣羰基一 2 — （4 —笮氣羧醯胺基丁基一乙基〕一 N > —乙氧羰基甲脲將2. 6mp N —甲基嗎福啉加入一由6. 61 g (20mm〇j?) H — Lys (Z) — OMe.HCi?於 2〇m5二甲基甲醛胺中所成溶液，然後迅速地將異氰酸基乙酸乙酯逐滴加入。在此添加過程中，令此溶液溫熱至約4 ◦ t。在約2小時後，於高真空中濃縮此混合物。將殘留物分佈於乙酸乙酯與水中。令此乙酸乙酯層依序以飽和N a H C 0 3溶液，K H S ◦ 4 '/ K 2 S ◦ 4缓衝液與水藉搖晃而萃取，經N a 2S〇 4乾燥後濃縮。殘留物經石油醚碾製後，抽濾並乾燥。産量：7 . 4 4 g，熔點：92-94t：〇 3b. 〔5 — (S) — （4—胺丁基）一 2, 4-二酮咪唑啉一3—基〕一乙酸鹽酸鹽令7. 2g N —〔1 一甲氣親基一2 — （4 一爷氣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公务·）27 - 81.9.25,000 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（2沒羧醯胺丁基）_乙基〕一N，一乙氧羰基甲脲於6N HCj?中加熱回流30分鐘。然後於高真空下濃縮該混合物，接著將殘留物溶於水中。濾出不溶物後，將濾液冷凍乾燥。産量：4. 58g無定形，吸溼性物質。 3c 〔 5 — （ S ) — 4 一第三丁氣羧醛胺丁基）一 2 , 4 一二_眯唑啉一 3 —基〕一乙酸於室溫時，將2. 5g二第三丁基二磺酸酯加入一由 2 . 3 6 g C 5 一（S) — （4 一胺丁基）一2，4 一二酮眯唑啉一3—基〕一乙酸鹽酸鹽與2. 6g

NaHC〇3於1 Omi?水與20mi?二噁烷中所成溶液。因為幾乎沒有反應發生，加人0. IN NaOH至 P Η為8 ( —邊監測p Η值的情況下）。令此混合物靜置過夜。以IN NCP將溶液之pH值調為6後濃縮。令殘留物分佈於乙酸乙酯與K H S ◦ </ K 2 S 0 4缓衝液間。將乙酸乙酯層以Na2S〇4乾燥後濃縮。産量·· 2. 92油狀物質。 3 d . 〔 5 — （ S ) — （ 4 一第三丁氣羧醯胺丁基）一 2 ,4一二酮咪唑啉一3—基〕一乙醯基一Asp ( OtBu) — Val^-OtBu 於0°C時將◦. 325mi? N —乙基嗎福啉與 584mg二環己基碳化二亞胺加入一由82Omg 〔5 一（S) — （4 一第三丁氣羧醯胺丁基）一 2, 4 —二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁). i裝. 訂· 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公梦-)28 ^04345 82. 1- 2 A6 B6 五、發明説明（27) (請先閲<?^面之注意事项再填寫本頁) 味唑啉一3 —基〕一乙酸，948mg H C i? * Η -Asp ( Ο t Β u ) - Val — 〇tBu 與 336mg HOB t於5mi二甲基甲醯胺所成溶液。令此混合物於 Ot：搜拌1小時，再於室溫攪拌3小時，然後於室溫下靜置過夜，隔天抽濾出沉澱物，將濾液濃縮。將殘留物分佈於乙酸乙酯與水中，令此乙酸乙酯層依序以飽和 N a H C Ο 3溶液，K H S Ο K 2S Ο 4缓衝液與水藉搖晃而萃取，經N a 2S〇 4乾燥後濃縮。産量：1. 82g油狀物質。

3 e 〔5 — （S) — （4 一胺丁基）一 2，4 一二酮咪唑啉一 3 —基〕一乙醯基一 As p_Va 1 — OH 將1. 82g 〔5— （S) — （4 一第三丁氣羧醛胺丁基）一 2, 4_二酮咪唑啉一 3 —基〕一乙醯基一

Asp — (OtBu) — Val— OtBu 溶於 18mi 之90%強度的三氟醋酸。令此混合物於室溫下靜置1小時後於真空中濃縮。將殘留物溶於水中，濾出不溶物，令産物冷凍乾燥。産量：1 . 8 g。經濟部中央揉準房貝工消費合作社印製為了純化，將該物質於® Sephadex LH20上以正丁醇 /水/乙酸（8. 5/84. 6/6. 9)混合物進行層行。合併純質流份並濃縮，將殘留物溶於水中，令産物經冷凍乾燥。産量：0 . 7 8 g 〔α〕2%= — 58.80 (c = l,水）。本紙張尺度適用中a國家標準（CNS>甲4規你（210 X 297公釐） ^0434¾ A6 B6 經濟部中央標準屬貝工消費合作社印製五、發明説明（28 ) 實例4 : 〔5- （S) - （3-胍丙基）一2, 4-二酮咪唑啉一 3 —基〕一乙醯基一 /9 一丙胺酸 4 a 〔5 - （S) - （3 - 胍丙基）一 2，4 一二酮咪唑啉—3 —基〕一乙醯基一 /3 —丙胺酸—第三丁酯於0¾時，將0. 88g二環己基碩化二亞胺加入一由 0. 73εΗί：β·Η — /3 — Ala-OtBu, 1. 〇3g 〔5 — (S) - (3 -胍丙基）-2, 4_二酮咪唑啉一3 —基〕一乙酸與0. 54gH0Bt於30 m 5二甲基甲醛胺所成懸浮液。令此混合物於0 t：攪拌1 小時後於室溫攪拌3小時。然後令其於室溫下靜置過夜，然後抽濾出不溶物。濃縮濾液後，將殘留物於®Sephadex LH20上以冰醋酸，丁醇與水（6. 9/8. 5/84. 6 )進行層析。濃縮含純物質的流份，再將殘留物溶於水中 ,令産物經冷凍乾燥。産量·· 1. 318g無定形物質。 4 b 〔5 —（S) —（3 —胍丙基）一2，4 —二_味睡啉一 3 —基〕一乙醯基一/3—丙胺酸將 1. 3g 〔5— （S) — (3 —胍丙基）—2, 4 一二酮眯唑啉一 3 —基〕一乙醯基—Θ -丙咹酸第三丁酸溶於1 5mi2 90%強度之三氟醋酸水溶液。令此混合& 於室溫下靜置1小時後濃縮。將殘留物溶於水中> 本紙張又度適用中a a家標率(cns)甲4规格uio X297公釐) :30 ---—^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂· I ί I · 五、發明説明（29) 乙醚搖晃萃取三次。過濾此水溶液以移除不溶物後冷凍乾燥。産量：1 . 1 6 g，〔a〕22c=〇. 1 (c = l，水）。實例5 : 5 — （S, R) — （4 一甲胖苄基）一 2, 4 —二酮眯唑啉一 3 —基〕一乙醯基一 L 一天門冬胺醯基一 L 一苯基甘胺酸 5 a 〔5 — （S, R) — （4 一甲胖苄基）一2, 4 — 二酮眯唑啉一 3 —基〕一乙醯基一Asp (OtBu) — L_苯基甘胺酸一〇tBu 類似實例Id,令538mg 〔5— (S, R)—( 4 一甲胖笮基）一2, 4 —二酮眯唑啉一3 —基〕一乙酸及 714mgHCi.H-Asp (〇tBu) - L-苯經濟部中央標準局R工消费合作社印製基甘胺酸一 OtBu與232mgH〇Bt 及375mg 二環己基碩化二亞胺於5m ί二甲基甲醯胺中進行反應。純化後之産量：1.◦Is無定形物質。 5b C 5 - ( S , R) - (4-甲胖笮基）一2，4 一二酮眯唑琳一 3 —基〕一乙醯基一 L —天門冬胺醯基一L 一苯基甘胺酸將 1. Olg 〔5 — （S，R) — （4 一甲脒苄基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公楚-)31 - 81.9.25,000 0434b A6 B6 五、發明説明（30) —2， 4

_味唑啉一3 —基〕一乙醯基一 A

S P 〇tBu) — 苯基甘胺酸一 OtBu溶於6mi^90 %強度之二氣醋酸中。令此混合物於室溫下靜置1小時後濃縮。將殘留物溶於水中，濾出不溶物，將産物冷凍乾燥産量：8 3 2 m g C a ] 78〇= + 9 # 實例6 : 7 c 水）〔5 — （S, R) — (4 一甲胖苄基）一 2, 4 一二酮咪唑啉一3 —基〕一乙醯基_点—丙胺酸請先閲讀背面之注意事项再填寫本』装經濟部中央標準局员工消费合作社印髮 6 a 〔5 — （S, R) — （4 一甲胖苄基）_2，4 — 二酮咪唑啉一 3 —基〕一乙醯基一卢一丙胺酸一〇tBu 類似實例Id,令50〇mg 〔5 - (S, R) — （ 4 —甲胖笮基）一2，4 一二酮唑啉一 3 —基〕一乙酸及 3 1 2mg 卢一丙胺酸一〇t Bu . HCi?與 232mg HOBt及375mg二環己基碩化二亞胺進行反應。純化後之産量：5〇0mg。 6 b 〔5 — （S，R) — （4 —甲胖笮基）一2，4 — 二_眯唑啉_3—基〕一乙醯基一々一丙胺酸將 5〇〇mg 〔5 — (S, R) — （4 一甲胖笮基）一 2, 4 —二酮咪唑啉一 3 —基〕一乙醯基一卢一丙胺酸 *~〇 t Bu溶於5m i? 9 0%強度之三氟醋酸中。令此混本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公务）32 — 81.9.25,000 訂 ^04345 A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（31) 合物於室溫下靜置1小時後濃縮。將殘留物溶於水中，濾出不溶物，將産物冷凍乾燥。産量：3 8 8 m g , 〔a〕28〇=00 (c = l,水）。實例7 : (5 — （S) — （4 -胺笮基）一2, 4 —二 _ 咪唑琳一3—基〕一乙醯基—L一天門冬胺醒基一L—織胺酸 7 a N — （ 1 一甲氣羰基一 2 ( S ) — ( 4 —硝苯基 )—乙基）一 N > —乙氣羰甲脲於室溫時將6. Im5 (48mmoJ?) N —乙基嗎福啉逐滴加入 12. 5g (48mmoin Η — Phe — (4-N〇2) - 〇Me，HCi?與 6. 2g (48 mmoin異氰酸基乙酸乙酯於lOOmi?二甲基甲醯胺中之混合物。將該混合物攪拌4小時，抽濾析出的産物，濾液再加水以析出産物，將最終産物於五氣化磷上乾燥。産量：16. 2g (95%) 熔點：180—181^。 7 b (5 — (S) — (4 —硝爷基）一 2，4 — —銅咪唑啉一3—基）一乙酸將 3. 45g (9. 8mmoi) N — (1—甲氣親基一2 (S) — （4一硝苯基）一乙基一乙氣羰甲 .張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公务·）33 _ 81.9.25,000 π it ^ η λ 〇 r» ts 4. m 1 - T m c· 一…—〇 (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本 •裝· 訂· 線. 咖讲 Λ6 B6 五、發明説明（32) 脲與40mi? 6N HCi?與20mJ2乙酸加熱回流30 分鐘。放冷時，將結晶出的産物抽濾出並乾燥。産量：2. 5g (87%), 熔點：21 1 - 213Ό。 7 c (5 — （S) — (4 —硝笮基）一 2, 4 —二酮咪唑啉一3—基）一乙醯基一Asp (OtBu) —Val —0 t B u 於〇1C 將 115mg (0. 55mmoi2)二環己基碩化二亞胺加入一由150mg (◦. 5mmoiH (5 一（S) — （4 一硝窄基）一 2，4 — —銅畔哇琳一3 — 基）一乙酸，19〇mg (◦. 5mm〇e) H — Asp (0 t B u ) —Val — 〇tBu*HC5， 68mg ( 0. 5mmo5) HOBt 與 71wL ( 0 . 5 m m o j? )HOBt與71m又（〇· 5mmo芡）N-乙基嗎福琳於5mi2二甲基甲醯胺所成懸浮液。令此混合物於〇1c 搜拌1小時，再於室溫攪拌4小時，抽濾出析出物後將濾液濃縮，令殘留物溶於二氣甲烷中，以硪酸氫鈉溶液，硫酸氫鉀溶液#取該溶液。濃縮有機層。産量：300mg (亦含一些二環己基脲）熔點：.9 0 Ό 〇 7 d (5 — （S) — (4 —硝窄基）—2，4 一二 _ 昧唑琳一 3 一基）一乙醯基一 L —天門冬胺醯基一 L 一纈胺本紙張尺度適用中困國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公给·）34 - 81.9.25,000

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本P .I裝. 訂· 絰濟部中央橾準局8工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（33) 酸將4. 5m5三氟醋酸與0. 5m5水加入270 mg (0. 436mmo5) 5— （S) — (4 —硝窄基 )一 2，4 —二酮眯唑啉一3 —基〕一乙醛基一 Asp ( ◦ tBu) - Va 1 — OtBu。在1小時後，濃縮此混合物，並將産物冷凍乾燥。産量：220mgo 7 e (5— （S) — （4一胺笮胺）一2, 4 —二酮眯唑琳一3—基）一乙醒基一L_天門冬胺醒基一L—織胺酸將 220mg (0. 4 3 m m ο ) ( 5 — ( S )— (4 一胺窄基）一 2, 4 —二_咪唑琳一3 —基）一乙醒基一 L 一天門冬胺醯基一L 一纈胺酸溶於50mi2甲醇中。加入10mg之10%強度Pd/C後，令此混合物於室溫下氫化3小時，濾掉催化劑，濃縮濾液並將産物冷凍乾燥。産量：1 5 0 m g 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 (請先閲4?^面之注意事項再本頁) 為了移除雜質，將此産物於®Sephadex LH20上以丁醇/乙酸/水（8. 5/6. 9/84. 6)進行層析。産量：7 5 m g 溶點：175- 178t：。實例8 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 «釐） -35 - A6 B6 五、發明説明（34) (5- （S) - （4一胍苄基）一2， 4一二酮眯唑啉_ 3—基）一乙醯基一L—天門冬胺醯基一L一缁胺酸 8 a N-(l -甲氣羰基一 2 — （S) — (4 —胺苯基 )—乙基一 N / -乙氧羰甲脲將 7. 1 s (20mm〇5) N— (1—甲氧玻基一 2 — (S) — （4 一硝苯基）一乙基）一N — —乙氣羰甲腰溶於80m5二甲基甲醯胺，加入1OOmg10%強度之Pd/c後，令其於室溫下氫化5小時，濾去催化劑後將濾液濃縮。産量：7. 7g (仍含有二甲基甲醯胺）。 8b (5 — (S) - (4 —胺苄基）一 2, 4 —二酮眯唑啉一3—基）一乙酸鹽酸鹽令 lg (3, lmmoin N - (1-甲氧羰一2-(S) — （4 一胺苯基）一乙基一Ν'—乙氣羰基脲於經濟部中央標準局具工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 10mJ2 6N HCJ2中加熱回流30分鐘。在濃縮後得到1 g吸溼性樹脂狀物質。另外，8b之自由鹼可如下製得：將 1. lg (3. 7 5 m m ο ί ) (5 — ( S )—( 4 —硝苄基）_2, 4_二酮咪唑啉一 3 —基）一乙酸溶於50mj?甲醇中。加入50mg 1 0%強度之Pd/c 後，令其於室溫下氫化3小時，濾去催化劑後將濾液濃缩，並將産物冷凍乾燥。本紙張尺·度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公务）36- 81.9.25,000

五、發明説明（35) 産量：0. 9g (91%) 熔點：1 3 0它 8 c (5 — （S) — （4 一硝胍苄基）一 2, 4 —二酮眯唑啉一 3 —基）一乙酸令680g (5mmoin硝基一 S_甲基一異脲與 900 mg (3. 4 m m ο ί ) (5 — ( S ) — (4 —胺笮基）一2，4 一二酮眯唑啉—3 -基）一乙酸於35 m ^ 0 . 1N氫氣化鈉溶液中，在80*0攪拌5. 5小時。在冷卻後，將此混合物以二氣甲烷與乙酸乙酯萃取，而水層以鹽酸酸化成PH2-3後濃縮。將殘留物與一些水一同攪拌後抽濾。産量：43〇mg (36%),由濾液可再得産物。 8 d (5 — (S) - (4 —硝胍笮基）一2，4 一二酮咪唑啉一 3 —基）一乙醯基一 Asp (OtBu) _ V a 1 — 0 t B u 經濟部中央標準局员工消费合作社印製於 01¾ 將 45mg (◦· 22mmoi?)二環己基碳化二亞胺加入一由 70mg (◦. 2mmoi?) (5 — （ S) — (4 —硝胍笮基）一2, 4_二酮眯唑啉—3 —基 )—乙酸，76mg (0. 2mmoJ2) H — Asp —( OtBu) - Val-〇tBu*HCi, 27mg ( 0. 2mm〇i) HOBt 與 35w 芡（0.27 mmoiM N_乙基嗎福啉於3m5二甲基甲醯胺所成懸 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本纸張尺度適用中困國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公笼-)37 - A6 B6 五、發明説明（36) 浮液。令此混合物於0 攪拌1小時後再於室溫下攪拌3 小時，抽濾出析出物並將濾液濃縮，令殘留物溶於二氯甲烷中，以碩酸氫鈉溶液，硫酸氫鉀溶液萃取之。濃縮有機層，並將産物冷凍乾燥。産量：145mg (亦含一些二環己基脲）。 8 e (5 —（S) — (4 —硝胍苄基）—2, 4 -二酮眯唑啉一 3 —基）一乙醯基一L 一天門冬胺醯基一 L 一纈胺酸將4. 三氟醋酸與0. 5mj?水加至130 mg (5 — (S) — (4-硝胍苄基）一 2, 4 — 二酮眯唑啉一 3 —基）—乙醒基一 Asp (OtBu) —Val 一 OtBu。在1小時後，濃縮該混合物並將産物冷凍乾燥。産量：140mg (亦含一些二環己基脲）。 8 f (5 — (S) — （4 —胍笮基）-2, 4 —二酮眯唑啉一 3 —基）一乙醯基一 L 一天門冬胺醯基一L —纈胺酸將 120mg (0. 2 1 m m o J? ) 5 — ( S )—( 4一硝胍笮基）一2,4-二酮眯唑啉一3—基）一乙醯基一 L 一天門冬胺醯基一 L 一纈胺酸溶於5 Omi甲醇。在加入20mgl0%強度之Pd/c後，令其於室溫下氫化4小時，濾除催化劑，濃縮濾液並將産物冷凍乾燥。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t r 絰濟部中央標準局员工消費合作社印製衣纸張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公5H 38 _ 81.9.25,000

經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（37) 産量：50mg (45%)，（吸溼性物質）。實例9 : (5 — （4 一胺甲笮基）一 1 一甲基一 2, 4 —二酮眯唑啉一 3 —基）一乙醯基一 L 一天門冬胺醯基一 L 一纈胺酸

9 a N_甲基一N —乙氧羰甲基_N 乙氣羰甲脲於室溫下將6. 4mi? (50mm〇jn N —乙基嗎福啉逐滴加入7. 7g (5〇mmoiM肌胺酸乙酯· HCi?與6. 5g (5〇mm〇jn異氮酸基乙酸乙酯於 3 ◦ m 5二甲基甲醯胺中。令此混合物攪拌4小時，然後將析出的N—乙基嗎福啉·Η05抽濾出，並將濾液濃縮。所得油狀物於靜置時産生結晶，然後將此固髏與第三丁基甲基醚一同攪拌，再進行抽濾。産量：11. 9g (97%) 熔點：82 — 85t：。 9b (1—·甲基一2，4-二酮眯唑啉一3—基）一乙酸令 1〇. 5g (42. 6mmoi?) N — 甲基一N — 乙氣羰甲基一 N —乙氧羰甲脲於15〇mJ26N HC5 中加熱回流6 0分鐘。在濃縮與冷凍乾燥後，得出7 . 4 産物。請先閲讀背面之注意事. 項再寫裝訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公务）39 - 81.9.25,000 Α6 Β6 五、發明説明（38) 9 c (5 — (4 —氰亞爷基（一1 一甲基一2, 4· — 二酮眯唑啉一3-基）_乙酸令 2. 6g ( 1 5 m m ο ί ) (1—甲基一2, 4 — 二酮咪唑啉一3—基）一乙酸，2. 9g (22mmo^ )4 一氰基苯甲醛，1. 8g (22mmoin醋酸鈉與 2. lmi? (22mm〇j?)乙酸醉於25m5乙酸中加熱回流6小時。在冷卻後，將此中混合物傾倒在冰上，並以乙酸乙酯萃取。再將乙酸乙酯層以磺酸氫鈉溶液萃取，然後將水層酸化。析出的産物予以抽濾出並乾燥。産量：◦ . 6 2 g 熔點：240—245π 額外之産物可自濾液中獲得。 9 d (5 - (4 -氣亞苄基）一1 一甲基一 2, 4_二酮咪唑啉一 3 —基）一乙醯基一Asp (OtBu)— V a 1 — 0 t B u 於 0°C 時將 120mg (0. 58mm〇5)二璟己經濟部中央標準局R工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本V.) 基碩化二亞胺加入一由15〇mg (◦. 53mm〇又） 5 — （4 一氮亞笮基）一 1 一甲基_2, 4 -二酮眯唑啉

-3 —基）一乙酸，200mg (0. 53mm〇i?) H -Asp - (OtBu) - Val-0tBu-HCi2, 6 6 m g (◦. 49mmo^) HOBt 與 lliui?( 0. 86mmoin N -乙基嗎福啉於10mi二甲基甲醯胺所成溶液。令此混合物於◦ t：攪拌1小時，再於室溫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公ίΗ 40 - 81.9.25.000 B6 五、發明説明（39) 攪拌5. 5小時，抽濾析出物並濃縮濾液，將殘留物溶於二氯甲烷中，並以碩酸氫鈉，硫酸氫鉀溶液萃取該溶液。濃縮有機層，將産物予以冷凍乾燥。産量：360mg (亦含一些二環己基脲） 9 e 5 — （4—氣亞苄基）一1 一甲基一2, 4 —二酮咪唑啉一3—基）一乙醯基一L一天門冬胺醯基一L一缁胺酸將4. 三氟醋酸與0. 水加入360 mg (5 — （4 一氰亞苄基）一1—甲基一 2, 4 —二酮昧唑啉一3—基）一乙酸基一Asp (OtBu) —

Va 1 _0t Bu。在1小時後，濃縮此混合物，將産物予以冷凍乾燥。産量：340mg (亦含一些二環己基脲）。經濟部中央標準肩貝工消費合作社印5衣 9 f (5 — （4 一胺甲笮基）_1一甲基一 2, 4 —二酮咪唑啉一 3 —基）一乙醯基一 L-天門冬胺醯基一 1一纈胺酸將150mg (5 — (4 —氰亞苄基）一1—甲基一 2, 4 —二酮眯唑啉一 3 —基）一乙醯基一 L 一天門冬胺酿基一 L 一纈胺酸溶於甲醇中。在加入50mg 1 強度之P d/c後，令其於室溫下氫化1 2小時，滴出催化劑，將濾液濃縮，産物予以濃縮乾燥。 iTX25：〇〇0 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公分·）41 - 經濟部中央標準局S工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（40) 實例1 0 : (5 — （4 一胺甲笮基）.一 2, 4 —二酮咪唑琳一 3 一基）一乙醯基一L一天門冬胺醯基一L一缫胺酸 10a (5— (4—氰亞苄基）一2, 4—二酮咪唑琳令 36. 7g (0. 28mojn 4 — 氰苯甲醛， l.Og (〇.lm〇5)乙内酸腺，21. 6g ( 0. 263moin 醋酸鈉與 28. 6mL (◦. 3 m ο P )醋酸酐於8 5 m 5醋酸中加熱回流4小時。冷卻後將此混合物傾倒在冰上並以二氣甲烷萃取之。將二氯甲烷層予以濃縮，令殘留物於甲醇中攪拌後抽濾。産量：9. 9g (47%) 熔點：310 — 315¾。 1 0 b (5 — （4 —氰亞苄基）一 2, 4 —二酮咪唑啉一 3 —基）一乙酸笮酯將 6. 4g (0. 03mmoi?) (5 — (4 —氣亞苄基）_2，4 —二酮咪唑啉與3. 5g (0. 031 mo ¢)第三丁基鉀溶於3〇mi?二甲基甲醯胺中。在加入7. lg (0. 031moiM溴乙酸苄酯後，令此混合物於室溫下搜拌7小時，短暫地加熱至1001C後並濃縮。將水加入殘留物中，以乙酸乙酯萃取此混合物。自乙酸乙酯靥會結晶出産物，或是藉著加入庚烷而析出産物。産量：7. 5g (69%) 〇 (請先閱讀背面之注意事項存填窝本頁). -裝. 訂. 衣纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公;42 -

經濟部中央標準局®:工消費合作社印5衣五、發明説明（41) 10c 5 — （4 一氰亞爷基）一2，4 —二酮眯哩啉一 3 _基）一乙酸令 0. 4g (1. lmmoi?) 5 — (4 —氰亞窄基 )一2, 4 —二酮眯唑啉一3 —基）_乙酸苄酯於5mi2 6N HCj?與醋酸中加熱回流30分鐘，趁熱時過濾此混合物，將濾液予以冷卻。將析出的産物予以抽濾出，水洗後乾燥。産量：150mg (50%) 又此化合物可由下製得：令5g (32mmoi?)乙内醒脲一 3 —乙酸， 6. 3g (48mmo5) 4—氰苯甲薛，15g ( 183mmoi2)醋酸鈉與 l〇m5 ( 1 0 6 m m ο ί ) 醋酸酐於30mi醋酸中加熱回流1. 5小時。在冷卻後，將此混合物傾倒在冰上，以濃H C i?酸化至p Η為3 , 抽濾出産物，並自醋酸中結晶出。産量：2g,自濾液可再得出額外的産物。 1 0 d (5 - （4 一氣亞窄基）一2, 4 —二銅味睡琳 —3—基）一乙醯基一 Asp (OtBu) - Val — 〇t B u 於Ot：時將210mg (lmmoin二環己基碩化二亞胺加入 244mg (0. 9mm〇i?) ( 5 — ( 4 — 氮亞笮基_2, 4—二酮咪唑啉一3—基）一乙酸， 3 5 0 m g (0. 9 m m ο 5 ) H — Asp — (OtBu )- Val-OtBu*HCi, 1 2 2 m g (◦. 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210父297公笼-)43- 81.9.25,000

A6 B6 五、發明説明（42)

m m ο i ) HOBu 與 104mg (0. 9 m m ο i? ) N 一乙基嗎福啉於50m5二甲基甲醯胺之溶液。令此混合物於0 t；攪拌1小時，再於室溫攪拌5小時，抽濾析出物，濃縮濾液，將殘留物溶於二氯甲烷中，再以碩酸氫鈉，硫酸氫鉀溶液萃取此溶液。濃縮有機層，將産物予以冷凍乾燥。産量：640mg (亦含一些二環己基脲）。 1 0 e (5 — (4 —氰亞苄基）一 2, 4 -二酮咪唑啉 —3 —基）一乙醯基一 L_天門冬胺醯基一 L—纈胺酸令 57〇mg CO. 95mm〇j?) (5 — (4 —氰亞笮基）一 2，4一二酮眯唑啉一 3 —基）一乙醯基一 Asp (OtBu) — Val— OtBu 於 5. 4mi?三氟醋酸與◦. 6m5水中在室溫下靜置1小時，濃縮該混合物。産量：500mg (亦含一些二環己基脲）。經濟部中央標準局 R. 工消費合作社印製 1 0 f (5 — （4-胺甲笮基）一2，4 —二酮咪唑啉一3 —基）—乙醯基一 L—天門冬胺醯基一 L—纈胺酸將 4〇〇mg (5 — （4 一氮亞笮基）一 2, 4 -二酮眯唑啉一 3 —基）一乙醯基一 L—天門冬胺醯基一L 一缁胺酸溶於60mj?甲醇中。在加入5〇mg 1 強度之P d / c後，令其於室溫下氫化1 2小時，濾去催化劑，濃縮濾液並將産物冷凍乾燥。本紙張尺度適用中國國家櫺準（仁、$)甲4规格（2〗0父297公楚-)44_ · 81.9.25,000 A6 B6 五、發明説明（43) 實例1 1 : 3- (5- (S) -（ 3 -胍丙基）-2, 4-二酮眯唑啉一 3 —基）一苄醯基一L 一天門冬胺醯基一 L 一纈胺酸 1 la N_ (1 —甲氣羰基一（4 一（S) —硝胍基） ''丁基）一 N — （ 3 —乙氣羰基）一苯脲將5g (26mmoin 3 —異氰酸基乙酸乙酯與7 8 (26mmoi?) H — Arg (NOs) — OMe* HCiM容於5〇πιβ二甲基甲醯胺中。於室溫時，將5 mj? (48mmojn Ν —乙基嗎福啉逐滴加入，令此混合物於5 ◦它攪拌8小時後濃縮。將殘留物溶於二氯甲烷中，以稀鹽酸萃取此溶液。濃縮有機層，將殘留物於矽膠管柱上以二氯甲烷/甲醇二98:2至90:1◦進行層析。産量：4. 1 g (37%)與3. lg對應之酸。 lib 3— (5— （S) — （3-硝胍丙基）一2, 4 經濟部中央標準局WS工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂· 一二酮咪唑啉一3—基）一苯甲酸令 2g (4. 7mmoi2) N - (1-甲氧羰基一( 4 一（S) —硝胍苯）一丁基— Ν' — (3 —乙氣幾苯基 )一脲於40mi?6N HC5中沸騰回流3 ◦分鐘。在冷卻後，抽濾析出的晶體並加以乾燥。産量：1. 8g (95%), 熔點：105-1 10 °C。衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚-)45 81.9.25,000 經濟部中央標準局WX消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（44 11c 3 — (5 — （S) — （3_硝脈丙基）一2, 4 一二酮味唑琳—3 -基）一爷‘醒基一Asp (OtBu) —Val~〇tBu 於 OC 時將 210mg (1. Olmmoi?)二環己基碳化二亞胺加入一由335mg (◦. 92mm〇5) 3 — （ 5 — （ S ) — （ 3 - 硝胍丙基）一 2 , 4 —二酮味睡琳一3 —基）苯甲酸，35〇mg (〇.92mmo5 )H~Asp — (OtBu) — Val— OtBu* HCi， 1 3 0 m g (0. 92mmoi?) HOBt 與 ll〇mg (◦. 92mmoi?) N —乙基嗎福啉於10 mi?二甲基甲醯胺中所成懸浮液。令此混合物於Ot：攪拌 1小時後於室溫下再攪拌4小時，抽濾出析出物，將濾液濃縮，令殘留物溶於二氯甲烷中，並以磺酸氫鈉、硫酸氫鉀溶液萃取之。濃縮有機層。産量：400mg (63%)。 lid 3— （5 — (S) — （3 —硝胍丙基）一2, 4 一二酮咪唑啉一 3 —基）一苄醯基—L 一天門冬胺醯基一 L 一纈胺酸令 400mg (0. 58mm〇j2) 3 — (5 — (S )一（3 —硝胍丙基）一2, 4 —二_眯唑啉一 3 —基）爷酸基一Asp (OtBu) — Val - OtBu 於 4. 5mi?三氟醋酸與0. 水中，在室溫下靜置1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝_ 訂. 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公务) 46 - 81.9.25,000 A6 B6 ,〇\你五、發明説明（49 +時，濃縮該混合物。産瘦：290mg (94%)。 lie 3— （5— （S) — （3—脈丙基）一2， 4— 二_咪唑啉一3—基）一笮醯基一L一天門冬胺醯基一L —纈胺酸將 2 5 0 m g (Ο. 3 6 m m o i? ) 3 — (5 —( S) ~ (3-硝胍丙基）一2,4-二酮眯唑啉_3_基 )〜笮醯基_L一天門冬胺醯基一L一纈胺酸溶於30 m又甲醇中。在加入2〇mg 10%強度Pd/c後，令其於室溫下氫化4小時。濾出催化劑，濃縮濾液並將産物予以冷凍乾燥。〔a〕”D=_2〇.8° (〇 = 0.53，水）0 實例1 2 : (5- (R, S) - (4 —甲脒笮基）一2, 4 — 二酮眯唑啉一 3 —基）一乙醯基一 L 一天門冬胺醯基—L 一異亮胺酸此化合物偽根據實例1所述方法，同理而製得。 C oc ] 2 3 d — 一 31.6° (c = l，水）〇實例1 3 : (5_ (R, S) — （4一甲胖苄基）一2， 4一二酮眯睡啉_3 —基）—乙醯基一 L—天門冬胺醯基一 L 一賴胺本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公發_) 47 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝. 訂· 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 81.9*25,000 A6 B6 經濟部中央標準局"Κ工消費合作社印髮五、發明説明（4eD 酸此化合物係根據實例1所述方法，同理而製得。〔α〕23〇=-17.4° (c = l，水）。實例1 4 : (5 — （R，S) — （4 一甲胖笮基）一2, 4 —二酮咪唑啉_3—基）一乙醯基一L一天門冬胺醯基一L—苯丙胺酸此化合物係根據實例1所述方法，同理而製得。〔a〕23〇=— 18. 90 (c = l,水）〇實例1 5 : (5 — (4_胺甲亞苄基）一 2, 4 —二酮眯唑啉一 3 — 基）一乙醯基一L一天門冬胺醯基一L一苯甘胺酸於 01C 時將 28mg (0. 24mmoJ?) N —乙基嗎福啉與54mg (0. 26mm〇j?)二環己基硝化二亞胺加入一由 90nig (0. 24mmoi?) 5 — (4 — 第三丁氧羰基胺甲基亞苄基_2, 4—二酮眯唑啉一3— 基）一乙酸，103mg (〇.24mmo5) H — Asp (OtBu)—苯甘胺酸一 OtBu鹽酸鹽，與 32mg (0. 24mmoi)翔基苯並三唑於二甲基甲醯胺所成溶液中。令此混合物於0 t：攪拌1小時，再於室溫下攪拌過夜。於真空中將反應混合物濃縮，殘留物以乙酸乙酯溶出，此有機層以碳酸氫鈉溶液，硪酸氫 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) -裝. 訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210Χ 297 ^5Η 48 - 81.9.25,000 82. 120 A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印紫五、發明説明（47 ) 鉀與水萃取，經硫酸鎂乾燥後濃縮。所得産物（200 m g )於室溫下在5 m β 9 5 %強度三氟醋酸中攪拌1小時，然後令此混合物於真空中濃縮。為了純化，將粗産物於Sephadex LH20上以丁醇/冰醋酸/水（8. 5/ 6 . 9 / 8 4 . 6 )之勻相混合液進行層析。産量：1 0 0 m g 熔點：4 8 t：。實例1 6 : (5 — （R, S) — (4 —甲胖窄基）一 2，4 —二酮咪唑啉一3 —基）一乙醯基一 L 一天門冬胺醯基一 L 一蘇胺酸此實例1所述方法，同理製得此化合物。〔α〕2%= - 20. I0 (c = l，水）〇實例1 7 : (5 — （R, S) — (4 — 甲胖苄基）一 2, 4 —二酮眯哩啉一 3 —基）一乙醛基一L 一天門冬胺醯基一L —苯丙胺酸，1 一十六烷基酯此例1所述方法，同理製得此化合物。 FAB-MS 763. 5 (M+H)、實例1 8 : (5— （S) — （4 —胍书基）一2, 4 —二酮眯 (請先閲讀背面之注意事項再頁) 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -49 - A6 B6 B?.. l-'l 五、發明説明（48 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 唑啉一3—基）-乙醯基一L-天門冬胺醯基一L一苯甘胺酸如例1所述方法，同理製得此化合物。熔點=4 8它〔α〕20〇=+ΐ4ο (〇 = 0.5，水）〇實例1 9 : (5 — （4_胺甲笮基）一 2, 4 —二酮眯唑啉一 3 —基 )一乙醯基一 L 一天門冬胺醯基一 L —苯甘胺酸將 53mg (〇.lmmoi) (5 — (4 —胺，甲亞苄基）一 2, 4 —二_咪唑啉一3 —基）一乙醯基一 L-天門冬胺醯基一L —苯甘胺酸溶於2 Omi?甲醇與5m i? 二甲基甲醯胺中，然後在加入19g10%強度之 Pd/C後，令其於室溫下進行氫化。濾出催化劑，將濾液濃縮後，令殘留物予以冷凍乾燥。 FAB — MS 526. 3 (M+H) *〇實例2 0 : 經濟部中央標準局典工消费合作社印製 (5— （R, S) — （4-甲胖苄基）一2, 4—二_眯唑啉一 3 —基）一乙醯基一 L 一天門冬胺醯基一（N —甲基）_ L 一苯甘胺酸如實例1所述方法，同理製得此化合物。 C α ] 2 3 -26.3° (c=l,水）一 50 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（49) 實例2 1 : (5— （R，S)〜（4_甲胖笮基）_2，4一二酬咪唑啉一基）_乙_基一L一天門冬胺醯基一L·一纈胺酸笮基酯如實例1所述方法，同理㈣此化合物。〔a〕23〇= — 3?。（c = l,甲醇）。實例2 2 : (5 — （R, S)〜（4_甲胖笮基）—2，4 一二酮眯唑啉一3—基）一乙酵基一匕一天門冬胺醯基一^一色胺酸如實例1所述方法，同理製得此化合物。〔α〕24β= — 9。（c = l，80%強度醋酸 )〇實例2 3 : (5— （S) — （4-胺丁基）_2， 4一二酮咪唑啉一 3 —基）_乙醯基~L 一天門冬胺醯基一 L 一纈胺酸如實例1所述方法，同理製得此化合物。〔oc〕2%=-58.8° (c = l,水）。實例2 4 : (5 — （4 一胺亞笮基）一 2，4 一二酮咪唑啉_3_基 )一乙醯基一L—天門冬胺醯基一L一纈胺酸本紙張尺度適用中固固家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公;SH 51 _ 81.9.25,000 (請先聞讀背面之注意事項再填窝本^) 丨裝· 訂· A6 B6 五、發明説明（50) 如實例15所述方法，同理製得此化合物。

熔點：1 6 0 1C 〔〇〕25/>= — 39.3。（c = 0.28,水：醋酸=9 5 : 5 )。實例2 5 : (5 — (4 —甲胖亞窄基）一2, 4 —二_昧唑啉一3_基）一乙醯基一L一天門冬胺醯基一L一苯甘胺酸如實例15所述方法，同理製得此化合物。實例2 6 : (5 - ( R，S ) — （ 4 一甲胖苄基）一 2，4 一二酮眯唑啉一3—基）一乙醯基一L—天門冬胺醯基一L一苯甘胺酸如實例1所述方法，同理製得此化合物。經濟部中央標準局R工消費合作社印製實例2 7 : (5 — （4 —甲胖亞苄基）一2, 4 —二酮咪唑啉—3 — 基）一乙醯基_L一天門冬胺醯基一L一苯甘胺酸如實例1 5所述方法，同理製得此化合物。實例2 8 : (5— （R, S) — (4_甲脒笮基）一2， 4-二酮眯 81.9.25,000 本紙張尺度適用中國國家櫺準（CNS)甲4規格（210 X 297公冬^ 52 _ A6 B6 五、發明説明（51) 唑琳一 3 —基）一乙醯基—l 一天門冬胺醯基一 L 一苯甘胺酸如實例1所述方法，同理製得此化合物。實例2 9 : (5 — （3 —胺乙笮基）—2, 4 —二酮眯唑啉一 3 —基 )一乙醛基一 L 一天門冬胺醛基—l —苯甘胺酸如實例15所述方法，同理製得此化合物。實例3 0 : (5- （5- （S) - (3 —胺丙基）一2, 4 —二_眯唑啉一 3 —基）_笮醯基—L 一天門冬胺醯基一 L 一（1 —h六院醇基一賴胺酸如實例1所述方法，同理製得此化合物。實例3 1 : 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 (5 — （R, S) — (4 —甲胖笮基）一 2，4 —二_咪唑啉_3 —基）—乙醯基一 L 一天門冬胺醯基一 L 一（1 一十六烷醯基）—賴胺酸如實例1所述方法，同理製得此化合物。實例3 2 : (5_ (S) — （4一胺丁基）一2， 4一二酮味唑啉一3—基）一丙醯基一L一天門冬胺醯基一L一缁胺 81,9.25,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚j 53 _

A6 B6 經濟部中央標準局β工消費合作社印製五、發明説明（52) 酸. 如實例1所述方法，同理製得此化合物。〔ot〕2%=-47.50 (c = l，水）。實例3 3 : (5 — （S) — （4~ 胺丁基）-2, 4 —二酮眯唑啉一 3 —基）一乙醯基一 L 一天門冬胺醯基一 L 一苯甘胺酸如實例1所述方法，同理製得此化合物。〔ot〕23〇=+10. 20 (c = l,水）〇 _理數據 A ) 本發明化合物於抑制纖維蛋白原結合至其受器（醸蛋白I I b / I I I a )之作用業經測試，其係以經凝膠濾過的人類血小板來測試。下述為在經A D P ( 1 0 /i Μ )剌激後，2 2 5 I -继維蛋白原結合之抑制K i值。文獻：J . S. Bennett and G. Vilaire，J · Clin. Invest .64 (1979), 1393-1401 E. Kornecki et al.， J. Biol. Chem. 256(1981 )，5695-5701 G. Α» Marguerie et al·» J* Biol· Chem· 254 (1979)， 5357-5363 G. A. Marguerie et al·. J· Biol· Chem· 255( 1980), 154-161 (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) 裝· 訂- •線( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公54 — 81.9.25,000 A6 B6 經濟部中央標準局B工消費合作社印製五、發明説明（53) 實例 Ki ( w 1 0.031 2 0.4 5 0.022 6 1.91 7 2.43 8 0.71 11 1.87 12 0.042 13 0.042 14 0.27 15 0.28 16 0.12 20 1.59 21 0.24 22 0.14 032 2.71 B)作為性能測試（functional test),本發明化合物於抑制經凝膠濾過的人類血小板之凝集作用（在經ADP 刺激或經凝血酶剌激後）業經測量。下述為抑制之I C 5。值〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公ίΗ 55 _ 81.9.25,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本寊) -—裝· 訂· Α6 Β6 五、發明説明（54) 、文獻：G . A . Marguer i e et a 1 .，J . B i ο 1 . Chem . 254 (1979), 5357-5363 實例 I C 5〇 ( u M),經A D P —刺激經凝血酶剌激經濟部中央標準局w工消费合作社印製 1 0.4 0.15 2 4.5 1.5 3 30 4 5 0.2 0.1 6 5.5 3 8 6 3 12 0.2 0.1 13 0.35 0.4 14 0.55 0.3 15 0.7 0.45 16 0.7 0.2 17 4.5 4 18 5.5 2 19 7 2.5 20 4.5 2.5 21 0.7 0.3 22 0.8 0.25 32 6 2 請先閲讀背面之注意事* 項再填寫本-頁裝訂本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公楚-)56 - 81.9.25,000

Claims

六、申請專利範圊附件一 A : 其中 A7 B7 C7 D7 —......- - 修π , 1 / 、. / ' 么飞— ’η:、補充 ! — 第8U06140號申請專利案中文申請專利範圍修正本民國82年2月修正 .如式I之化合物， 0 II II 0 C00H I CH, i -y—NH—c—R 4l3 CO .<r (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部+央標準局貝工消費合作社印製 Y 示一（ch2) m— c〇一或 R2 示一（CH2) n-NH-X, —CH2— CeHi— NH — X, -CH2-C6H4-C ( = NH) - NH2，或 -CH2-CeH4-CH2-NH-X, 或 Ri-c/ 亦示 jsCH — CerHd-Xi 其中n示3至5之整數， X7 示一 CH2NHX，一 NHX 或 -C ( = NH) - N H 2t X示氫或示一如式I I之基團： R'-NH-C = N- R" II f 本纸張尺度適用中國固家糅準(CNS)甲4規格(210x297公嫠)

經濟部屮央標準局员工消費合作社印製六、申請專利範圍其中 R，與R "示氫， R2示氫或Ci—C*烷基； R 3示氣； 1^4示氫，（：〇]\[(〇1^；3)—1^5或 C0 — NH — R5，其中 R 5示Ci_C6烷基，其經下列基圃同一者或不同者進行單取代或多取代：羥基，羧基，胺基，C, 一 Ci8烷氣羰基，苯基一 C2_C3—烷氧羰基，苯基，蚓跺基，與（ Ci—Cu) —烷羰胺基，及其生理上可忍受之鹽類，但不包括下列式I化合物，其中 R 2示 _ ( C Η 2) 3-4— N Η — X，其 X示如式I I之基團Κ R 2與R 3示氫； R4示一 C0 — NH-R5及 Yil^_CH2— C 0〇 2 .如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R2 示一 CH2-C6H4— C (NH) — —CH2— CffHi— CH2— NH2, R 2示 Η 或 C Η 3, Υ不一CH2—C0—且 R4示一 C0 — ΝΗ — R5,其中NH — R5示缬胺酸或苯基甘胺酸基團。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 51. •訂· 本纸張尺度適用中國Β家櫺準(CNS) Τ4規格(210x297公釐)

六、申請專利範ffl 3. 如申譆專利範圍第1或2項之式I化合物，其像用作為抑制血小板凝集之藥物。 4. 如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其俗用作為抑制蝕骨細胞結合至骨骼表面之藥物。 5. —種抑制血小板凝集或抑制蝕骨細胞结合至骨路表面之藥學組成物，其包含一種如申請專利範圍第1或2 項之式I化合物或其生理上可忍受之鹽類，及一可接受之賦形劑。 (請先閱讀背面之注意事項再滇寫本頁) 經濟部+央標準局员工消费合作社印製本紙張尺度逋用中B B家樣準(CNS)T4規格(210x297公釐) -3 - 谓5*件三A: 第81106140號專利申請案中文補充光譜資料

化學位移：P P rn 溶劑：d — D M S〇，實例！5及6為D 2〇通式：

實例· Hb Hc Hc

1 7.43,7,75 5 7.63,7,68 6 7.74,7.45 7 7.1,7.3 8 6.45,6.85 15 7.5,7.65 17 7.45,7.7 18 7.25,7.15 19 7.25,7.3 21 7.45,7.75 24 7.4,6.65 25 7.8,7.85 31 7.45,7-75 通式： 4.52 4.63 4.66 4 4.45 4,25 4.5 4.45 4.43 4.51 3.9 4.07 ,04 - 3.9 3,85 4,2 4.1 3.9 4·0 3.33 4·7 5~> 3 5 6 5 6 7 τ 6 7 6 6 4.5 3.9

Ο 實例..Ha Hb Hc Hd · 11 - 4.3 7.5-7.9 4.85 30 - 4.3 7.5-7.9 4.9 6 7 6 8 CM Λ/'-ο-ο'ι CM 2 71 C-ΓΊ CM CVI9— 5 3 3 6 δ 6 3 6 6 6 δ ?-3 5 -ο 5 -ο 5 0 4 10 0 3 9-0-1111 » ·-.......... 4 5 4 4 5 5 5 5 4 4 5 4 ο 4 9 3 3 Λο 33 2 5333366 09 0.84 24 7.4 22 - 0 2.0,0.9 9 2.0,0,35 55 7,35 1 7.35 0 7.35 0 7.35 08 0.83 45 2,1,0.9 65 7.3 2.0

R1 2,05,0.85 {w〇4345 (ΚΓ~82ΓΓ 2 ο 1___年月曰1 附件一A : 勸1106140號專利申言隸中効甫充酶里試驗民國82年1月呈為了顯示：2|^化合物可用方娜制独骨麵齡吉合至爾練面，應测 P T Η -刺激之傲餅海齡、析：骨骼#哲員像由2 ◦天大之幼鼠之頭頂F斤澤出之45Ca而定出〇該骨路像以200 “ C i/kg45CaC laig先標示之，卽於頭頂分害U前兩天注射入懷孕的鼠中。傲各之器官組織：將頭頂分害ϋ。使用糸統性技術，而研究各頭頂之相同區域。各個動物之頭頂傲體骨^«'害U。所有白tJ«驗皆於同一丁頁骨半壬歧一對基底（basis)上進行：即一個半球用作用為對照骨路，而另一半貝U以測試化里。各個半頭頂於麵_中單獨t練。介質為B G J b介質，並以15%¾ 活彳故台牛血清補足，且其中並加入青徽素-鏈撇素（100000朝立/升）與抗 ^litaag ( 5 O m g /升）。將^8^3^5§ 3 7 "Ο，5 % C ◦ 2與 9 5%〇2之氛圍中培養。在2 4小時之預培養接，更換介質。將對照細骨骼於1〇_7从？识（甲狀旁體素）存在下培養，而另一半則於（i〇-7pth+測試化合物）存在下培養。將其培養4 8小時。 (210X207公Μ) 10 15 測赵員耗在寘驗终了時，計數釋入介質中45Ca的活性。而測試化合物所引起 ;^Π3制百分tblU由對照半頭頂|8|經廳里者戸/輝出45Ca之差（X100)而定出。名吉實例編號化合物抑制百分比 •_10"ΘΜ_10 一6Μ 5 2 1¾ 2 0% 12 14% 13% 1 6 12% 1 396 2 2 15% ^96 2 3 16% 2 Q96 3 1 ΙΟ% 1 396 3 2 2 2% 2 5% 此结果明確示出本發明化合物對於g虫骨細胞結合至傍路表面抑的制用。 (21QX2974Slt)