TW213469B - - Google Patents
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Description
⑽A6B 6 經濟部中央標準局印製 Λ '夸明説明！ 1 ) 本發明係有關具有血小板抗凝聚劑作用之新穎乙内醯 P衍生物 .本發明係有關式I化合物 〇 COOH II 1 Rl - NH- (CH2 ) n- CH- c \ 〒Η2 I N-CH2-CO-NK-CH-CO-NH-R2 (I) HN—C 〆 II 0 式中 n 為一個3或4之整數； R 1 為Ci -C6-烷基或一個如式I之自由基 R，-NH-C=N-R” ( I ) I 式中 R '與R ”分別為氫或C i - C 6 -烷基； R 2 為氫，-NH-C〇-HH2或Ci-C〇8 -烷基，該基圍可視 需要經選自下列之相同或相異自由基一次或多次取 代：羥基，羧基，胺基甲醯基，羧基胺基，胺基， 氳硫基，Ci _Cis_院氣基，脈基，C3 _環院基 ,鹵素，硝基，三氟甲基及一個自由基R3, 其中 R 3 為 Cs -C14-芳基，C6 -Cl4_ 芳基-Cl -C8 _ 院基 或一個5至12員單環或二環雜環，該雜環可為 芳香条，經部份氫化或完全氫化且可包含一個 ，二個或三個相同或相異之氮，氣或硫原子作 -3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •訂· •線· 甲 4 (210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 A6 B 6 '發明説明ί 2 ) 為雜組員，其中芳基與雜環糸自由基可分別視 需要經選自下列之相同或相異自由基一次或多 次取代：Ci -Cos-院基，經基，Ci -Cis*院氣 基，鹵素，硝基及三氟甲基；或為一値自由基 R 4 ;其中 R 4 為OsR6 ； OR 5 ； SR 5 ;胺基酸側鏈；一種 天然或非天然胺基酸，亞胺基酸，可視需要經 N - C 1 - C 8 -院基化或 C6 -Cl4_ 芳基-Cl -C8 _ 烷基化之氮雜胺基酸或一種二胜呔（其中該胜 肽鏈結可還原成NHCH2),及其酯類與醯胺類 (其中該游離官能基可視需要經氫或羥甲基取 代或受到胜呔化學上習知之保護基團保護）等 之殘基；或為自由基C0R4/,其中R 〃如R4之 定義； R 5 為氫，可視需要經胺基取代之Ci-Cis-烷基， C β -C14_ 芳基，C6 -C14_ 芳基-Ci -C8 -烷基 ，〇1-〇18-院幾基，〇1**〇18-院氣幾基，〇6_ Cl4-芳幾基，C6 _Cl2_芳基-C8 -院欺基 ，C6-Cl8-芳基-Cl-ClS-院氣数基，一種天 然或非天然胺基酸，亞胺基酸，可視需要經N-Ci -院基化或C6 -Cl4-芳基-Cl -C8 -院 基化之m雜胺基酸或一種二胜肽（其中該胜肽 鏈結可還原成NH-CH2)等之殘基； -4- 甲 4 (210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .線 Ο A6 B 6 ΐ'發明説明（3) R 6 為氫，Cl-ClS_院基，〇6_〇12_芳基或〇6_ Cl2 -芳基- Cl _C8 -院基； 及其生理上可忍受之鹽類。 烷基可為直鏈或分支。相應之說明適用於衍生自如，例 如：烷氣基，烷醯基與芳烷基之自由基。 環烷基亦指經烷基取代之自由基，如，例如：4 -甲基 環己基或2, 3-二甲基環戊基。
Cs-Cm-芳基為例如：苯基，策基，聯苯基或芴基； 以苯基與萊基較佳。相應之說明適用於衍生自該等自由 基者如，例如：芳氧基，芳醯基，芳烷基與芳烷氣基。 芳烷基係指例如：與Ci -C8 -烷基鏈結之未經取代或經 取代之C6-C14-芳基自由基，如，例如：苄基，1-與2-萊甲基，鹵苄基及烷氣苄基，但芳烷基不限於上述自由 基。 本定義中之雜環實例為：吡咯基，呋喃基，喀盼基， 眯唑基，吡唑基，吗唑基，異鸣唑基，喀唑基，異瞎唑 基，四唑基，吡啶基，吡阱基，嘧啶基，吲基，異吲 唑基，吲唑基，酞阱基，1¾啉基，異啉基，暗Hi啉基 ,if唑啉基，噌啉基或此等自由基之苯駢融合，環戊-，環己-或環庚-融合之衍生物。 此等雜環之一値氮原子上可經氣化物，Ca_ -C7 -烷基 ...................................................装...........................^...................广…維 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 上 4 子 -C原 1 磺 -C個 基多 苯或 或個 基一 苯於 -或 基 \ 乙且 或， 基代 甲取 : 基 如苄 例 ： -如 基 烷 例 經 可 甲 4 (210X297公釐） A6 B 6 乏、發明説明（4) -C4-烷基，例如：甲基，苯基，苯基- Ci-C4-烷基， 例如：苄基，鹵素，羥基，Ci-C*-烷氣基，例如：甲 氣基，苯基-Cl -C4 _院氧基，例如：节氧基，或氣取 代，且可為部份或完全飽和者。 此類自由基實例為：2 -或3 -批咯基，苯基-吡咯基， 例如：4 -或5 -苯基-2 -吡咯基，2 -呋喃基，2-喀盼基，4 -咪唑基，甲基眯唑基，例如：1-甲基- 2- , 4 -或5 -眯唑 基，1, 3-哮唑-2-基，2-, 3 -或 4-Utt 啶基，2-, 3 -或 4- 吡啶基N -氣化物，2 -批阱基，2-, 4 -或5 -嘧啶基，2-, 3 -或5 - P引卩呆基，經取代之2 -吲呤基，例如：1 -甲基-,5 -甲基5-甲氣基-，5-苄氣基5-氣-或4，5-二甲基 -2 - J引ί朵基，1 -苄基-2 -或3 - H引I朵基，4 , 5 , 6 , 7 -四氫- 2 -吲呤基，環庚[b ] - 5 -吡咯基，2 - , 3 -或4 - Uf啉基，1 - ,3 -或4 -異陉啉基，1-氧-1, 2 -二氫-3-異瞇啉基，2- 陉枵啉基，2 -苯駢呋喃基，2 -苯駢喀盼基，2 -苯駢U等唑 基或苯駢喀唑基。部份氫化或完全氫化之雜環實例為： 二氫吡啶基，吡咯啶基，例如：2-, 3 -或4-N -甲基吡咯 啶基，六氫吡阱基，嗎啉基，硫代嗎啉基，四氫瞎盼基 與苯駢二枵茂烷基。 齒素為氟，氣，溴或碘，尤指氣或氛。 經濟部中央標準局印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· •線· 天然或非天然胺基酸若為對掌性時，可呈D或L型。 以α-胺基酸較佳。可述及之實例為（參見胡本-惠爾 (Houben-Weyl)之”有機化學方法"（Methoden der -6- 甲 4 (210X297公釐）
i-發明説明（5) organischen Chemie),第 XV/1 與 2卷，司徒加持 (Stuttgart), 1974)： Aad, Abu, 7Abu, ABz, 2ABz, «Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, ^Aib, Ala, ^Ala, AAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Axg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd，Dap, Dapm, Dasuf Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl,. Hyp, 3Hyp, lie, Ise, Iva, Kyn, Lent, Lcn, Leu, Lsg, Lys, /3Lys, ALys, Met, Mim, Min, nArg, Hie, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔΡΓΟ, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, ^Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tie, Tly, Trp,,.Trta,. Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, Thia, 2,2-二苯基- 胺基乙酸，2-(對甲苯基）-2-苯胺基乙酸及2-(對氯 苯基）胺基乙酸。 胺基酸侧鐽指天然或非天然胺基酸之侧鏈。氮雜胺基 酸為天然或非天然胺基酸，其中之對掌性-CHr — 或_CH 2 , 單位被-N R -或-N Η -取代。 待別適於作為亞胺基酸之自由基者為選自下列之雜環 自由基：吡咯啶-2-羧酸；六氫吡啶-2-羧酸；四氫異歧 淋-3 -袋酸；十氳異1¾咐-3 -錢酸；八氫Β5丨找-2 -矮酸； +氫瞍啉-2-羧酸；八氫環戊[b]吡咯-2 -羧酸；2 -氮雜 雙環〔2.2.2〕-辛烷-3-羧酸；2-氮雜雙環〔2.2.1〕庚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂· •線. 經濟部中央樣準局印製 雜烷 氣壬 I 2 /-\ 4 酸[4-3螺 烷雜 環雙 酸羧 酸羧 - 3 I烷 己 琛螺雜 0 烷癸 甲 4 (210X297公釐）
2134G A6 B 6 6 發明説明
C ...................................................装...........................订...................^…：線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐）
213 4C 汔·發明説明（7)
_ H0 v^c〇-； v^c〇-； "C^co-； I 經濟部中央標準局印製 形成上述自由基之基礎之雜環掲示於例如： US-A 4 344 949, US-A 4 374 847, US-A 4 350 704, EP-A50 800, EP-A 31 741, EP-A 51 020, EP-A 49 658, EP-A 49 605, EP-A 29 488, EP-A 46 953, EP-A 52 870, EP-A 271 865, DE-A 32 26 768, DE-A 31 51 690, DE-A 32 10 496, DE-A 32 11 397, DE-A 32 11 676, DE-A 32 27 055, DE-A 32 42 151, DE-A 32 46 503 與-- DE-A 32 46 757. 此等雜環中某些亦示於DE-A 38 18 850.3。 二胜呔中可包含之單位為天然或非天然胺基酸，亞胺 基酸及氮雜胺基酸。此外，天然或非天然胺基酸，亞胺 基酸，氮雜胺基酸及二胜肽類尚可呈酯類或醯胺類形式 ，如，例如：甲酯，乙醛胺，胺基脲及ω-胺基- C4-C 8 _院醒胺。 胺基酸，亞胺基酸及二胜肽之官能基可呈受保護之形 式。適當之保護基園如，例如：胺基甲酸酯保護基圍. 羧基保護基圃及側鏈保護基團，如述於胡布（H u b b u c h ) -9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _訂· •線· 甲 4 (210X297公釐） A 6 B 6 經濟部中央標準局印製 二 '發明説明ί 8) 之 Kontakte (黙克（Merck)公司）1979, 3號，第 14 至 23 頁，及布勒斯巴哈（Bullesbach), Kontakt (黙克公司 )1980, 1號，第23至35頁。可特別述及下列： Aloe, Pyoc. Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, A d o c, Msc, Moc, Z (N 0 2 ) . Z(Haln ). Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm,三級丁基 ，OBzl, ONbzl, 0 M b z 1 , Bzl, Mob, Pic, T r t. 持定之式（I)化合物之鹽類指製藥上可利用或無毒 之鹽類。 此類鹽類係由例如：含有酸根，例如：羧基之式（I )化合物與鹼金屬或鹼土金屬如，例如：Na, K, Mg與 Ca,及與生理上可忍受之有機胺類如，例如：三乙胺與 參（2-羥乙基）胺，等形成。 含有鹼性基團，例如：胺基或胍基之式（I)化合物 則與無機酸類如，例如：鹽酸，硫酸或磷酸，及與有機 羧酸或磺酸類，如，例如：乙酸，檸樣酸，苯甲酸，馬 來酸，富馬酸，酒石酸與對甲苯磺酸等形成鹽類。 較佳之式I化合物為彼等式中 R 2 為氫或Ci-C8_烷基，該基園可視需要經選自下列 之相同或相異自由基1至4次取代：羥基，Ci-Cs-烷氣基，胺基，羧基，胺基甲醒基，胍基，C3-C6-環烷基，鹵素及自由基R3,其中 R 3 為 C6 _Cl2_ 芳基，C6 _Cl2_ 芳基-Cl -C4 _ 院 -10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •訂· .線. 甲 4 (210X297公釐） 213 A 6 B 6 經濟部中央標準局印製 二'予明説叼，9) 基或5至12員單環或雙環之雜芳香環，該雜芳 香環包含一値或二個氮原子作為雜組員，且其 中芳基與雜環自由基可分別視需要經選自下列 之相同或相異自由基一次，二次或三次取代： Ci_Ce_院基，Ci_C6_院氣基，齒素，硝基 ,羥基與三氣甲基；或為自由基R4 ,其中 R 4 為NR5R6 ； OR 5 ;胺基酸側鐽；一種天然或 非天然胺基酸，亞胺基酸，可視需要經N-Ci-Cs _院基化或Cs -Cl4_芳基- Cl -C8 _院基化 之氪雜胺基酸或一種二胜肽及其酯類與醯胺類 (其中該游離官能基可視需要經氫或羥甲基取 代或經胜肽化學上習知之保護基團保護）等之 殘基；或為自由基C0R4',其中如R4之定 義； Rs與1?6分別為氫，Ci -C8 -烷基或C6 -Ci2_芳基 ο 式I化合物可特別述及式中 R 1 為一値式I自由基，式中 R ’與R ”分別為氫或C : - C 2 -烷基； R 2 為氫或經相同或相異自由基R4二次取代之Ci _C6 _院基，其中 R 4 為羥基；胺基；一種胺基酸側鏈；一種天然或 非天然胺基酸，亞胺基酸，可視需要經N-Ci- -11- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •訂· •線. 甲 4 (210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 -疗明説明ίΐο) C8 -院基化或Ce _Cl4_芳基- Cl -C8 _院基化 之氮雜胺基酸或一種二胜肽（其中該胜呔鏈結 可還原成NH-CH2),及其酯類與醯胺類（其 中該游離官能基可視需要經氩或羥甲基取代或 經胜肽化學上習知之保護基画保護）等之殘基 :或自由基C0R4',其中R4/如R4之定義；或 式I化合物，式中 R 2 為經不同自由基R4與C0R4/取代二次之甲基， 其中R4與R4'如上述定義。 極待別佳之式I化合物為彼等式中 R 1 為一値式II自由基，式中R’與R”為氫， R 2 為氫或經下列基園分別一次或二次取代之Ci-Cs-基：-OH , HH 2 , -C00H, -C0NH 2 , -NH-C(NH 2 ) =NH I C5_C8_環院基，自由基R3，其中 R 3 為可視需要經羥基取代之C6-C 14-芳基，為含 有一個氮原子作為雜組員之二環糸8至12員雜 芳香環，或自由基R4,其中 R 4 為NR5R6, —値天然或非天然胺基酸，亞胺 基酸，可視需要經N-Ci -C4 -烷基化或N-C6 -C14_芳基_Ci -C4 -烷基化之氮雜胺基酸或一 種二胜fe,或其醛胺類等之殘基，或為自由基 C0R 4,,其中R 4'如R 4之定義， R 5 為氳， -1 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .訂. •線· 甲 4 (210X297公釐） Α6 Β 6 發明説明ill) R 6 為 C i - C 6 n為3 烷基，且 .乙内醯脲通常由式a[之烷氣羰基-或芳烷氧羰基胜肽 進行鹼性處理製得[J.S. Fruton與M. Bergmann, J. Biol. Chen. 1 4 5 ( 1 942 ) 2 5 3 - 2 6 5; C . A . Dekker , S . P. Taylor, Jr.與 J.S. Fruton, J. Biol. Chem. 180 (1949) 155-173； M.E. Cox, H.G. Garg, J. Hollowood J . M . Hugo, P . M . Scopes 與 G.T. Young, J . Chem. Soc. ( 1 9 6 5 ) 6806-6813 ； W . Voelter與 A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem. (1983) 1641-1655]： H 0 a 1 " r3.c _ c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. R7-C-CO-MH-CHRa-CO-NH-CH2-CO-R9 N-CH2-CO-R9 H-N — C II 0 •訂· 經濟部中央標準局印製 (III) 式中R7為苄基或三级丁基，R8為任何所需之胺基酸側 鏈，且R9 為一種醯胺，或一種胺基酸或胜肽之殘基。 然而，此情況下之N -末端胺基酸呈消旋化〔W. Voelter 與 A. Aetenberg, Liebigs Ann. Chera. (1983) 1641- 1655] 〇 相對之一種溫和方法為在中性條件下，使式ϋ化合物 經含有四丁基鞍化氟之回流中之四氫呋喃溶液處理，環 化形成乙内醯脲[J. Pless, J. Org. Chera, 39 (1974) 26 44 -2 6 46 ]. -13- •線. 甲 4 (210X297公釐） A6 B 6 二汙明説明（12) 另一種溫和環化作用之可行性為使N -末端胺基酸與相 鄰之甘胺酸之間之胜fe鏈結與雙-三甲矽烷基三氣乙醯 胺之乙腈溶液進行三甲矽烷基化作用（回流4小時）[J . S. Davies, R.K. Merritt與 R.C. Treadgold, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1982) 2939-2947]. 現已令人驚訝地發現，式Ha胜肽即使在室溫下經過 長時期後或與四氫呋喃短暫回流，即可環化形成乙内醯 P衍生物 z-nh-ch-co-nh-ch2-co-y (CH2)n NH-R1 (Ilia) 式中 Z為苄氣羰基且 Y為OtBu，Asp(OtBu)-NH-R2，其中羧基可能呈酯型， 且n, R1與R2如上述定義。 硝基精胺酸或硝基高精胺酸（nitrohomoarginins)與 異氰醯乙酸乙酯之縮合作用形成尿素衍生物，再於鹽酸 中加熱，水解該酯，環化形成式Via乙内醯P衍生物[K. S c h〇^g 1 與 H. Fabitschowitz, Monatsh. Chem. 8 4 ( 1 9 5 3 ) , 9 3 7 ]: .........................................……裝…： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 玎 線 經濟部中央標準局印製 甲 4 (210X297公釐） 如4〇 汔.發明説明（13) Ν 2 c-- II Ν - Ν °2
2 Η C HI» C - N ! Η 翁 4 ο Η —C \ Ν-CH2-COOH (Via) / 一 c II Ο 因此本發明亦有關式I化合物之製法，該製法包括： a i )使式IV化合物 Z-NH-CH-CO-NH-CH2-CO-ASP(OtBu)-NH-R^ (ιν) (十H2)n NH-R1 式中Z, R1 ，R2與η如上述定義， 於四氫呋喃中回流約2-3小時，或 a2 )使式VI與VB化合物 . Η 〇 R1'-NH-(CH2)n-C-CN I N-CH2-COOH + H-Asp(OX)-NH-R2 N-C f It N 0 (VI) (VII, 式中 R 1 為-C(HH2 )=N-N〇2或如上述R1定義， 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -訂· •線· 經濟部中央標準局印製 且 義- 定用 述作 上合 如縮 η |了 與； 進 2 R 法 且方 ，般 Ζ11 Μ. 上 學 tB化 為呔 胜 X 依 曱 4 (210X297公釐） A6 B 6 經濟部中央標準局印製 二 '發明説明（14) b)使依此方式製成之通式V乙内醯p Η 0 • 1* I Ιι R丄-ΝΗ- (CH2)n-C -C\ N- CH2 - CO- NH- Asp (OX) - NH- R2 (V) N-〆 I II Η O 進行催化性氫化作用與/或保護基團之酸式消去作用 ，轉化成根據本發明之式I化合物。 式VI化合物係新穎者。係由式la化合物（Y = 0tBu)於 四氫呋喃中加熱，並經三氣乙酸處理製得，或依式Via 化合物之製法所述製得。 式IV與VH初始胜肽通常始自C -末端逐步合成。胜呔鐽 結可採用胜呔化學之相關文獻上己知之偶合方法進行（ 例如··胡本惠爾（Houben-Weyl),有機化學方法 (Methoden der organischen Chemie),第 15/2卷；B. Merrifield, J. Am. C h e in. Soc. 85 ( 1 963 ) 2 1 49； R. Sheppard, Int. J. Peptide Pootein res. 21 (1983) 118)。 根據本發明式I化合物具有抑制細胞與細胞間之粘附 作用之能力，該粘附作用係因含Arg-Gly-Asp之醣蛋白 與所謂之”同化素（integr in)”之交互作用。同化素為膜 移轉醣蛋白，含Arg-Gly-Asp之細胞間質醣蛋白之受皚 [E . Ruoslahti與 M.D. Pierschbacher, Science 238 (1987) 491-497； D.R. Phillips, I.F. Charo. L.V. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· •訂· .線· 甲 4 (210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 込-e明説明（15) Parise與 L. A. Fitzgerald, Blood 71 (1988) 83卜843 ]O .根據本發明新穎之式I乙内醯脲衍生物對血小板凝聚 ，移轉及蝕骨細胞與骨骼表面之結合具有抑制作用。 因此式I乙内醯P衍生物之急性用途為用於血栓症及 心肌梗塞時再度閉塞之危險時；慢性用途為預防動脈硬 化症。另一種用途為用於癌症手術期間及預防癌症。此 外，由於可抑制蝕骨細胞與骨骼表面結合，因此可避免 骨質疏鬆症。 根據本發明乙内醯P化合物優於迄今已知之含Ars-Gly-Asp胜妝[M.D. Pirschbacher與 E. Ruoslahti, Nature 309 ( 1 9 8 4) 30 -33 ； Μ . D . Pirschbacher|i| E. Ruos 1 aht i , J . Biol. Chem. 262 ( 1 987 ) 1 7294- 1 7298 ;Η, M. Charan等人，Am ΘΓ. Peptide Symp, 1989; EP-A 2 341 915]之處為除了高效力外，尚尤指更高酵素活 性與更長之半衰期。 持別試驗該等化合物對血小板凝聚作用及對纖維素原 與血小板之粘附作用之抑制劑作用。採用來自人體血液 且經凝膠過濾並經ADP或凝血酶活化之血小板。 對受二磷酸腺W (ADP)或血栓素（THR)剌激之人體GFP ( 經凝膠過濾之血小板）凝聚作用之抑制作用（Marguerie ,Plow與 Edgington, J . Biol. Chem. 25 4 ( 1 979 ) 5 3 57 - 5 3 6 3 ). -17- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· •線· 甲 4 (210X297公釐） 汔、發明説明（i6) Z-D-Arg-Gly-Asp-NH-Mbh H-D-Arg-Gly-Asp-NH-Mbh CO-D-Arg- Gly-Asp-NH-Mbh 2- D - Arg_ Gly_ Asp - NHj H- D-Arg- Gly-Asp-NH2 CO- D- Arg- Gl y- Asp - NH2 H-Arg-Gly-Asp-NH-Mbh CO-Arg-Gly-Asp-NH-Mbh H-Arg-Gly-Asp-NH2 CO-Arg-Gly-Asp-NH: CO-Arg-Gly-Asp-Phe-OH CO-Arg-Gly-Asp-Arg-Trp-NH2 CO-Arg-Gly-Asp-Val-OH »--------j c P 0 0 4 000 0 0 0 0 0 0 I D 2 5 0 0 2 ο 1 0 4 1 1 A 15 15 0 5 ) R ο ο 3 0 0 5 0 4 ο ο ^ TO 2 3 8 0 1 8 04 CO-Arg-Gly-Asp-Val-NH2 i . CO- Arg- Gly- Asp- Arg- Val-NH2 CO-Arg-Gly-Asp-Arg-isobutylamide t _______ 1 CO-Arg-Gly-Asp-Phe-Azagly-NH2 CO-Arg-Gly-Asp-Phe-N(CH3)-NH.CONH2 COArg-Gly-Asp>-Phe-N (2-naphthylmethyl)-] 2 1 ο 9 5 ο ο 5 1 3 6*1 5 5 3 7 0 3 5 5 • · 4 2 ο 〇 7 1 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •訂· CO-Arg-Gly-Asp-Gin-OH 1_I CO-Arg-Gly-Asp-Arg-4-Abu-OH V I CO-Arg-Gly-Asp-Ser-OH CO-Arg7 Gly-Asp-Arg-Hyp-NH-C2H5 5 ο 1 1 3 4 4 4 •線. 經濟部中央標準局印製 qO-Arg-Gly- = 5-(S)-(3-胍基-丙基） 1 \ -3-基）乙醯基- Mbh = 4, 4* -二甲氣二苯甲基 -18· 啶唑咪 氧 二 - 4 2 甲 4 (210X297公釐） 21 A6 B 6 i 發明説明（17) 縮寫
Acm 乙醯胺甲基
Adoc 1 -金剛烷氧羰基
Adpoc 1-(1-金剛烷基）-卜甲基乙氧羧基
Aloe 烯丙氣羰基
Boc 三级丁氣羰基
Bpoc 1 - ( 4-聯苯基）-：l -甲基乙氧羰基
Cha 環己基丙胺酸
Chg 環己基甘胺酸 DCC 二環己基磺化二亞胺
Ddz α, α-二甲基-3, 5-二甲氧爷氧羰基
Dobz 4-二羥氧硼基苄氧羰基
Fmoc 9-芴基甲氧羰基 HOBt 1 -羥基苯駢三脞 HOObt 3-羥基-4-氣-3 , 4-二氫-1 , 2 , 3-苯駢三阱
Iboc 異冰片氧羰基
Mboc 1 -甲基環丁氣羰基
Moc 4 -甲氣苄氣羰基
Msc 甲磺醯乙氣羰基 .................................................裝...........................訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 經濟部中央標準局印製 C ο 基 酸羰 胺氧 甘甲 基啶 戊吡 新4- 甲 4 (210X297公釐） 經濟部中央樣準局黾工消費合作社印製 ROC Patent Appln. Ho.80102803 中文說明書修正頁-附件㈢ ；ftgelded Pages of the Chinese Specification - Encl,(lll)_ 2l°^" f g ^ ^ ^ 且正並送 (Anended ^ ιφm i 11ed οn Htareh -^1 ,1993) 私，，曰 五、發明説明(i)?j押九 ..一
Tbg 二级丁基甘胺酸
Tcboc 2, 2, 2 -三氮-三级丁氣羰基
Th ia 2-喀吩基丙胺酸 ^ 苄氧漠基 Z ( H a 1 η ) ϋ柔取代之苄氧羰基 Ζ(Η〇2) 4 -硝基苄氣羰基· 實例 胺基酸分析：於6N HC1中進行水解（120 t：, 24小時 )。乙内HP衍生物中之A「g與Gly含量大為減少（B. Schwenzer. .E.丨/eber 與 G· Losse, J. Prakt Chem. 327 (1935) 479-486)0 1· 〔5-(3-胍基-丙基）：-2, 4-二氣-眯唑啶-3-基〕乙藍 基-L-天冬胺园4, 4’-二甲氣二苯甲基醯胺與〔5-( 3-胍基-丙基）_2，4_二氣-咪唑啶_3_基〕乙屘基_丄_ 天冬15胺 ‘ 1 a · Z - A s p ( 0 t B U ) 4 , 4 '-二甲氯二苯甲基 ϋ 胺 於0C下添加2.6毫升Η -乙基嗎啉與4. 4克二環己基碩 化二亞胺（DCC)至 6 · 5克（2 0 萆莫耳）Z-A?p (OtBu) - 0Η ，5.6克（20毫莫耳）4，4’-二甲氣二苯甲基胺盩酸發 與2_7克1-羥基苯駢三唑（H〇Bt)之30毫升二甲基乙醛胺 溶液中。混合物於0 r下®拌1小時，再靜置於室溫下 一夜。抽吸過踣沉S物，並猥縮祓液。使殘質分配在水 -2 0 - · 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌> 82.1. 20,000 (請先閱讀背面之注意事項#-塡寫本頁) •裝. 、Tr. 線. 疗明説明（19) 與乙酸乙酯之間。有機相依序經N a H C 0 3飽和溶液， KHS〇4 /K2 S〇4缓衝液，NaHC〇3飽和溶液及水洗滌， 再經Na2S〇4脫水與濃縮。殘質與石油醚磨製，抽吸過 濾，並真空乾燥。 收量10克 進一步純化時，使該物質溶於35毫升熱異丙醇中，並 添加石油醚。靜置混合物冷卻，油吸過濾並真空乾燥。 收量：8 . 7克； 熔點：126-127° , 〔a〕 $ = -1.0° (c = l,二甲基甲 醯胺中） lb. Η-Asp (OtBu) 4, 4’-二甲氧二苯甲基醯胺鹽酸鹽 使8.5克（15.5毫莫耳）乙-八3?(0七&11)4,4'-二甲氧 二苯甲基醯胺懸浮在400毫升甲醇中，並使用自動滴量 管添加鹽酸之甲醇溶液至P Η 4 . 5 ,進行催化性氫化作用 (Pd於BaS〇4上）。氫化作用完全後，抽吸過濾觸媒， 並濃縮濾液。殘質與石油醚磨製，抽吸過濾並乾燥。 收量：6.89克 取少量試樣（980毫克）溶於100毫升水中進行純化。 過濾不溶物，並冷凍乾燥澄清溶液。 收量：9 5 0毫克； [0^^=+2.2° (c=l,水中） lc. Z-Gly-Asp (OtBu) 4, 4’-二甲氧二苯甲基醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •訂. .線· 經濟部中央標準局印製 克 3 3 加 添 克 2 4 至 耳 莫 毫 化 純 未 甲 4 (210X297公釐） 2134^ A6 B 6 經濟部中央標準局印製 乏 ' 疗明説明（20) 之Η-Asp (OtBu) 4, 4'-二甲氧二苯甲基醯胺鹽酸鹽與 1.21毫升N -乙基嗎啉之50毫升二甲基甲醯胺溶液中，攪 拌混合物直到所有物質均溶解，並靜置於室溫下一夜。 真空濃縮該溶液，並依實驗la所述操作殘質。 收量：4.83 克（85.5%); 〔a〕^=-13.7° (c=l,甲醇中） ld. H-Gly-Asp (OtBu) 4, 4'-二甲氧二苯甲基醯胺鹽 酸鹽 使4.7克（7.75毫莫耳）2-017-冉3?(0七811)4,4'-二 甲氣二苯甲基醯胺依實例lb所述進行催化性氫化作用。 殘質與醚磨製。 收量：3 . 84克 取少量試樣（8 0 0毫克）依實例1 b所述進行純化。 收量：779毫克；〔a〕 $=-24.8° (c=l,水中） le. Z-D-Arg-Gly-Asp (OtBu) 4, 4’-二甲氣二苯甲基m胺 於下添加0.66克DCC至0.93克（3毫莫耳）Z-D-Arg -0H，1.52克（3毫莫耳）H-Gly-Asp (0tBu)4, 4'-二甲 氣二苯甲基醛胺鹽酸鹽與0.41克HOBt之10毫升二甲基甲 醯胺溶液中。混合物於0 C下攪拌一小時，再於室溫下 靜置一夜。抽吸過濾沉澱物，並濃縮濾液。使殘質分配 在正戊醇與N a H C 0 3 5 0 %飽和溶液之間。有機相經 NaHC〇3溶液振盪萃取三次，經水萃取一次，並濃縮。 -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •訂· •線 曱 4 (210X297公釐） 2134^ A 6 B 6 經濟部中央標準局印製
土 '予明説明（21) 殘質與石油醚磨製，抽吸過濾與乾燥。 收量：1 . 45克。該物質未經純化即用於下一個步驟。 If. 〔 5-(R ) - ( 3-胍基-丙基）-2 , 4-二氧-眯唑啉-3-基〕乙醯基Asp 4, 4’-二甲氧二苯甲基醯胺與〔5- (R)-(3-胍基-丙基）-2, 4-二氧-咪唑啶-3-基〕 乙醯基-L-Asp-醯胺 使 15.5克 Z-D-Arg-Gly-Asp (OtBu)-HH-Mbh 於 775 毫 升無水四氫呋喃中回流2小時，濃縮混合物，殘質於真 空下乾燥。牧量：14.6克。上述所得殘質溶於75毫升 二氣甲烷中。添加75毫升三氣乙酸至混合物中，於室溫 下靜置30分鐘。濃縮之。殘質與醚磨製，抽吸過濾與乾燥。 收量：1 2 . 2克 上述所得6.1克粗物質於®Sephadex LH20上進行層析 (管柱：4父200公分；溶離液：0.5«乙酸/甲醇7.5: 6 )〇 溶離份X.5-XIII.6: 540毫克。質譜（M + 1峰位於372 )及胺基酸分析（Asp 1.00， Gly 0.40， Arg 0.35,胜 Ife含量86.5%),顯示此溶離份為〔5- (3 -胍基丙基） -2 , 4-二氧-眯唑啶-3-基〕乙醯基-Asp-HH 2 . 溶離份乂〇.54乂111.6:2.86克。質譜（^1 + 1峰，位於 598)及胺基酸分析（Asp 0.99， Gly 0.38, Arg 0.34 ;胜肽含量88%),顯示此溶離份為5- (3 -胍基丙基） -2，4-二氣-咪唑啶-3-基]乙醯基-Asp 4, 4'-二甲氣 -23- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· •訂· •線 甲 4 (210X297公釐） 經濟部中央標準局印製
^ '發明説明（2¾ 二苯甲基醯胺。 實例2 〔5-(S) - (3-胍基-丙基）-2, 4-二氣-眯唑啶-3-基〕 乙醯基- Asp 4, 4’-二甲氧二苯甲基醯胺與〔5-(S)_ ( 3-胍基丙基）-2, 4 -二氧-眯唑啶-3-基〕乙醯基- Asp醯 胺 2 a . Z - A r g - G 1 y - A s p ( 0 t B u ) 4 , 4 '-二甲氧二苯甲基醯胺 類似實例 le,以 1.54 克 Z-Arg-OH 與 2.54 克 HC1· H-Gly -A s p ( 0 t B u ) - Ν Η - M b h 與 6 7 5 毫克 Η 0 B t 及 1 · 1 克 D C C 之 2 5 毫 升二甲基甲醯胺溶液進行反應與操作。收量：4.2克粗 物質，〔(c=l,甲醇中）。 2b . 〔5-(S) - (3-胍基-丙基）-2, 4-二氧-咪唑啶- 3- 基〕乙醯基- Asp 4, 4’-二甲氧二苯甲基醯胺與〔5 -(S)-(3-胍基丙基）-2, 4-二氣-眯唑啶-3-基〕 乙酸基- Asp -酷胺 類似實例 If,使 3.65克 Z-A「g-Gly-Asp (OtBu) 4, 4' -二甲氧二苯甲基醯胺之170毫升無水四氫呋喃溶液回流 加熱，再於二氯甲烷/三氟乙酸中尚去保護基園。收量 :3 . 1 5克。依此方式得到之物質依實例1 f所述進行純化： 溶離份III.3-IV.7:485毫克，質譜（M + 1峰，位於372 )與胺基酸分析（Asp 0.99, Gly 0.36, Arg 0.37;肢 妝含量：60%)顯示此溶離份為〔5-(S)_ (3-胍基丙基 )-2, 4 -二氧-眯唑啶-3-基〕乙醯基- Asp -醯胺 -24- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· .訂· •線. 甲 4 (210X297公釐） :二' 疗明説明；23) 溶離份VI.7-V0.7: 1.54克。質譜（M + 1峰，位於598 )及胺基酸分析（Asp 0.99, Gly 0.36, Arg 0.3;胜 肽含量：78%),顯示此溶離份為〔5-(S) - (3 -胍基丙 基）-2, 4 -二氣-眯唑啶-3-基〕乙醯基- Asp-4,4' -二甲氣二苯甲基醯胺。 實例3 〔5-(S) - (3-胍基-丙基）-2, 4-二氧-咪唑啶-3-基〕 乙醯基-Asp-Phe-OH 3a. Z-Arg-Gly-〇tBu 於(TC下添加 3 9 . 6 克 D C C 至 5 5 克 Z - A r g - 0 Η , 3 0 . 1 8 克 HC1 ♦ H-Gly-〇tBu與24.3克HOBt之400毫升二甲基甲醯胺 溶液中。混合物於0 下擬拌1小時，於室溫下攪拌3 小時，並於室溫下靜置一夜。抽吸過濾DC-P,並濃縮 濾液。使殘質進行逆流分佈法，分配在乙酸乙酯與 N a H C 0 3飽和溶液（各4 0 0毫升）之間。經過第三階段後 ,在第一値分離漏斗中得到所需之沉澱物質。 收量：4 0 . 2克 使母液與其他乙酸乙酯相共同濃縮，並再次進行逆流 分佈法，分配在乙酸乙酯與NaHC03之間。再次經過第 三階段後，於第一個分離漏斗中得到所需之沉澱物質。 收量：27 . 8克 總收量：68克（89.6%),熔點112-116它，分解。 經濟部中央標準局印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3b. 〔 5- (S) - ( 3-胍基-丙基）-2 , 4-二氧-眯唑啶-3- -25- 甲 4 (210X297公釐） 經濟部中央標準局印製 疗明説明< 24) 基〕乙酸 使67.5克Z-A「g-Gly-〇tBu懸浮在800毫升無水四氫呋 喃中，並回流2小時。濃縮混合物，殘質與甲基三级丁 基醚磨製。抽吸過濾沉澱，並乾燥。收量54.2克。 使53.5克上述製得之物質溶於535毫升強度90%之三 氟乙酸水溶液中。混合物於室溫下靜置1小時，並濃縮 。殘質與二乙醚磨製，抽吸過濾與乾燥。收量：53克， 〔5-(S)-(3-胍基-丙基）-2, 4-二氣-咪唑啶-3-基〕 乙酸三氣乙酸酯。 排除三氣乙酸時，使上述製得之物質於50 t：水中之 800毫升微鹼性離子交換劑（IRA-93)上進行層析。大部 份物質在冷卻時形成晶體自溶離液中析出。收量2 4 . 9克 ，熔點：287-2921 ;〔a〕f=1.0° (c=l,冰醋酸 中）。 3c. 〔 5-(S) - ( 3-胍基-丙基）-2 , 4-二氧-咪唑啶-3- 基〕乙醒基-Asp (OtBu)-Phe-OtBu 於 0 C 下添加 0.66 克 DCC 至 1.29 克 HC1‘H-Asp (OtBu) -Phe-OtBu, 0.772克〔5-(S)- (3-胍基-丙基）-2, 4- 二氣-咪唑啶-3-基〕乙酸與0.41克HOBt之30毫升二甲基 甲醯胺溶液中，混合物於0 C下攪拌1小時，並於室溫下 靜置1夜。抽吸過濾沉澱物，並濃縮濾液。殘質與二乙 醚磨製，殘質於 ®Sephadex LH20上進行層析（管柱 4X200公分，溶離液：冰醋酸/正丁醇/水3.5: 4.3: -26- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝-_ •訂· •線· 甲 4 (210X297公釐） 21340 A 6 B 6 經濟部中央標準局印製 二疗叫說叫ι25; 43) 〇 收量：800 毫克，〔ct〕 ，= -25.1(c = l,甲醇中）。 3d. 〔5-(S) - (3 -胍基-丙基）-2, 4 -二氧-眯唑啶-3- 基〕乙醒基-Asp-Phe-OH 使610毫克〔5-(R)-(3-胍基-丙基）-2, 4-二氧-眯 唑啶-3-基〕乙醯基- Asp (OtBu)-Phe-OtBu溶於5毫升強 度90%之三氟乙酸水溶液中。混合物於室溫下靜置一夜 ,並濃縮。殘質經水與二乙醚振盪萃取，並冷凍乾燥。 收量：490 毫克，〔a〕f = -18.2° (c = l,水中） 實例4 〔5-(S)-(3-胍基-丙基）-2，4-二氧-眯唑啶-3-基〕 乙醋基 _Asp_Arg_Trp_HH 2 類似實例3c,使0.772克〔5-(S)_ (3 -胍基-丙基）-2 ,4-二氧-眯唑啶-3-基〕乙酸及 2.6 2 5 克11-；\3?((^61^-Arg-Trp-NH2二甲苯磺酸酯與0.41克HOBt及0.68克DCC 之30毫升二甲基甲醯胺溶液反應，並純化。收量：1.8 克。 使160毫克上述化合物溶於3毫升強度90%三氟乙酸水 溶液/二氫硫基乙烷之9: 1混合物中。混合物於室溫下 靜置1小時，並以二乙醚振盪萃取3次。過濾水相並冷 凍乾燥。 收量：140 毫克，〔a〕 | = -25.2° (c = l,水中）。 實例5 -27- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· •線· 甲 4 (210X297公釐） A6 B6 修正 WK： 五、發明説明（>匕厂一― —~ 〔5-(S)-(3 -胍基-丙基）-2, 4 -二咪唑啶-3-基〕
乙證基 _Asp_Val-〇H .類似實例3c,使438毫克〔5-(R) - (3 -胍基-丙基）-2 ,4-二氣-咪唑啶-3-基]乙酸及648克HCl.H-Asp(OtBu) -Val-OtBu與230毫克HOBt及374毫克DCC之20毫升二甲基 甲篚胺溶液反瞎，並纯化。收量：892毫克。 類似實例3d,使上述物質於9毫升強度90%之三氣乙 酸中反應。， 收量：767毫克，〔a〕g=-36.6° (c=l,水中） 實例6 〔5-(5)-(3.-胍基-丙基）-2,4-二氧-味唑啶-3-基〕 乙韹基-Asp-Va卜NH 2 類似實例3 c .使7 7 2毫克〔5 - ( S ) - ( 3 -胍基-丙基）-2 ,4-二氣-眯唑啶-3-基〕乙.酸及971毫克HC1. H-Asp(OtBu) -Val-NH2與410萆克HOBt及680毫克DCC之30毫升二甲基 甲薛胺溶液反應，並纯化。 收量：950 毫克，〔ct〕 $ = -41.2° (C = l,水中）。 頚似實例3 d ,使上述裂得之物質1 0毫升強度9 0 %之三 氣乙酸中反應。 收量：780¾ 克，〔α〕 $ = -43.1° (c 二 1,水中）。 簧例7 〔5-.(S) - (3 -胭基-丙基）-2, 4 -二氣-眯唑啶-3-基〕 乙 IS 基-Asp-A「g-Vai-NH2 乙酸酷 -2 8 _ --------------- ------裝------訂-----f 線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家桴準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌） 82.1. 20,000 A6 B6 .修Λ 调兀 ^ 五、發明説明（y) '~~' 類似實例3c,使5 15毫克〔5- (S)-\ 3-胍基-丙基）-2 ,4 -二氧-咪唑啶-3-基〕乙酸及 1.58 克 H-AsP(0t3u)-A「g -Va 1 - HH 2二甲苯磺酸酯與270毫克HOBt及440毫克DCC之 20毫升二甲基甲醇胺溶液反應.並纯化。收量：950毫 兄。 類似實例3 d ,使4 3 0毫升上述得到之物質於5毫升強 度90%之三氬乙酸中反應。 收量：380 毫克，〔α〕$ = -23·2° (c = l,水中）。 實例8 〔5-(S)-(3-胍基-丙基）-2, 4-二氛-眯唑啶-3-基〕 乙IS基- Asp-,A rg-異丁藍胺乙酸5旨 類似實例3c,使515毫克〔5-(S) - (3-M基-丙基）-2 ,4 -二氧-眯唑啶-3-基]乙酸及 1.49 克 H-Asp(0tBu)-A「s 異丁 ϋ胺二甲苯磺酸酯與270毫克HOBt及440毫克DCC之 20毫升二甲基甲醇胺溶液反應.並纯化。收量：1.1克。 類似贲例3 d ,使3 6 0毫克上述得到之物質於5毫升強 度90 %之三氣乙酸中反應。 收 Μ : 370 毫克，〔〇〕罗=-28.3° (c = l,水中）。 實例Θ
〔5-(5)-(3-胍基-丙基）-2,4-二氧-咪唑啶-3-基〕 乙監基-Asp-Gln-OH 頚似實例3c,使770毫克〔5-(S) - (3 -胍基-丙基）-2 ,4 - P氣-眯唑啶-3 -基〕乙酸及1 . 2 3克H C 1，Η - A s p -29-. ---------------J.-------i------，玎----1·^ (請先閲讀背面之注意W-項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局or工消費合作社印5衣 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.1. 20,000 經濟部中央標準局印製 A 6 B 6 '疗明$明，28' (OtBu)-Gln-OtBu 與 410 毫克 HOBt 及 660 毫克 DCC 之 20 毫升 二甲基甲醯胺溶液反應，並純化。 收量：8 9 1毫克。 類似實例3 d ,使8 5 0毫克上述得到之物質於8毫升強 度90%之三氟乙酸中反應。 收量：742 毫克，〔a〕 $ = -29.5° (c = l,水中）。
D 賁例1 0 〔5-(S)-(3-胍基-丙基）-2, 4-二氧-咪唑啶-3-基〕 乙醯基-Asp-Arg-j-Abu-OH乙酸醋 類似實例3c，使515毫克〔5-(S)_ (3 -胍基-丙基）-2 ,4 -二氧-眯唑啶-3-基〕乙酸及1.12克2HC1· H-Asp (OtBiO-Arg-lAbu-OtBu 與 270 毫克 HOBt 及 440 毫克 DCC 之 20毫升二甲基甲醯胺溶液反應，並純化。收量：550毫 克。 類似實例3 d ,使3 0 0毫克上述得到之物質於3毫升強 度90%之三氣乙酸中反應。 收量：288 毫克，〔a〕^ = -29.8° (c = l,水中） 實例1 1 〔5-(S)-(3-胍基-丙基）-2, 4-二氯-咪唑啶-3-基〕
乙醒基-Asp-Ser-0H 類似實例3c,使770毫克〔5-(S) - (3 -胍基-丙基）-2 ,4 -二氣-眯唑啶-3-基〕乙酸及1.27克HC1· H-Asp (0tBu)-Ser-(tBu)-0tBu與 410毫克 HOBt及 660毫克 DCC之 甲 4 (210X297公釐） ...........................................;......^...........................^................... :4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 ί?] I 29} 20毫升二甲基甲醯胺溶液反應，並於矽膠上進行層析（ 移動相：二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水8: 2: 0.2: 0.2 ).〇 類似實例3 d ,使7 0 0毫克上述得到之物質於7毫升強 度90%之三氣乙酸中反應。 收量：579 毫克，〔a〕g = -19.1° (c = l,水中） 實例12 〔5-(S)-(3-胍基-丙基）-2, 4-二氧-眯唑啶-3-基〕 乙醒基- Asp_Arg_Hyp_HH_C 2 Η 5 乙酸醋 類似實例3c,使515毫克〔5-(S)_ (3 -胍基-丙基）-2 ,4 -二氧-眯唑啶-3-基〕乙酸及 1.66 克 H-AsP(0tBu)-Arg Hy p-HHC 2 H5二甲苯磺酸酯與270毫克HOBt及440毫克DCC 之20毫升二甲基甲醯胺溶液反應，並純化。 收量：947毫克。 類似實例3 d ,使6 0 0毫克上述得到之物質於6毫升強 度90%之三氟乙酸中反慝。 收量：574 毫克，〔α〕$=-43.7° (c = l,水中） 實例1 3 〔5-(S)-(3-胍基-丙基）-2, 4-二氣-眯唑啶-3-基〕 乙醯基- Asp-Phe-® 雜 Gly-NH 2 類似實例3c,使600毫克〔5-(S) - (3 -胍基-丙基）-2 ,4 -二氧-眯唑啶-3-基〕乙酸及1克HC1· H-Asp(OtBu) -Phe-® 雜 Gly-NH 2 與 327 毫克 HOBt 及 490 毫克 DCC 之 15 毫 -31 - 甲 4 (210X297公釐） ...................................................裝...........................ir..................,, :··球 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 ·：：發明説明！ 30:1 升二甲基甲醯胺溶液反應，並純化。 收量：8 0 0毫克。 類似實例3 d ,使5 4 0毫克上述得到之物質於1 0毫升強 度90%之三氟乙酸中反應。 收量：500毫克，〔a] 3 = -35° (c = l,冰醋酸中）。 實例14 〔5-(S)_ (3-胍基-丙基）-2，4 -二氧-眯唑啶-3-基〕 乙醯基-Asp-Phe-N(CH3 )-NH-C〇-NH2 類似實例3c,使257毫克〔5-(S)_ (3 -胍基-丙基）-2 ,4 -二氧-眯唑啶-3-基〕乙酸及540毫克HC1· H-Asp (OtBu)-Phe-N(CH3 )-NH-C〇-NH2 與 185毫克 HOBt及 278 毫克DCC之10毫升二甲基甲醯胺溶液反應，並於矽膠上 純化（冰醋酸/正丁醇/水1 : 8 : 1 )。 收量：670毫克。 類似實例3d,使460毫克上述得到之物質於20毫升強 度9 0%之三氣乙酸中反應。 收量：4 0 0毫克，〔a ] g = - 1 0 ° ( c = 1 ,冰醋酸中）。 實例15 〔5-(S)-(3-胍基-丙基）-2, 4-二氣-眯唑啶-3-基〕 乙醯基-Asp-Phe-H(2-蔡甲基）-NH-C0-NH2 類似實例3c,使169毫克〔5-(S) - (3 -胍基-丙基）-2 ，4-二氣-咪唑啶-3-基〕乙酸及380毫克HC卜H-Asp (OtBu)-Phe-H (2-策甲基）-NH-C0-NH2 與 93 毫克 HOBt -32- 甲 4 (210X297公釐） ...................................................裝...........................tr.................y …·#- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 A 6 B 6 及139毫克DCC之10毫升二甲基甲醯胺溶液反應，並於矽 為上純化（二氯甲烷/甲醇/水/乙酸8: 2: 0.2: 0.2 ).〇 收量：100毫克。 類似實例3d,使上述所得物質於10毫升強度90%之三 氣乙酸中反應。 收量：90毫克，〔α〕 ’ = -11.2° (c = l,冰醋酸中）。 實例16 〔5-(S)-(3-胍基-丙基）-2，4-二氧-眯唑啶-3-基〕 乙醯基-Asp-Phe-N(C2 Hs )-NH-C0-NH2 類似實例3c,使365毫克〔5-(R) - (3 -胍基-丙基）-2 ,4 -二氧-咪唑啶-3-基〕乙酸及600毫克HC1· H-Asp (OtBu)-Phe-H(C2 Hs )-NH-C〇-NH2 與 199毫克 HOBt及 298毫克DCC之5毫升二甲基甲醛胺溶液反應，並於矽膠 上純化（正丁醇/水/冰醋酸8: 1:1)。 收量：40 0毫克。 類似實例3 d ,使3 9 0毫克上述得到之物質於1 5毫升強 度90%之三氣乙酸中反應。 收量：380毫克，〔a〕# = -12.7° (c = l,冰醋酸中 )〇 實例17 〔5-(S)-(3-胍基-丙基）-2, 4-二氧-眯唑啶-3-基〕
乙醯基-Asp-Trp-Pro-0H -33- 甲 4 (210X297公釐） ..................................................裝.........................'.訂.................一' …：線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
2134X 五、發明説明（ 修正WE '^7~ Α6 Β6 烴濟部中央標準局®:工消費合作社印製 類似實例3 c，使5 1 5毫克〔5 - ( S ) - \ 3 -蹈基-丙基）-2 ，4 -二氯-眯唑啶-3-基]乙酸及1.154克HC1· H-Asp (0tBu)-T「P-P「o-0tBu與 270毫克 HOBt及 440毫克 DCC 之 20 v 毫升二甲基甲醛胺溶液反應，並於矽膠上纯化（二氛甲 烷/甲醇/冰醋酸/水8 : 2 : 0 · 1 5 : 0 · 1 5 )。 收量：8 5 0毫克 頚似實例4 .使7 9 0毫克上述得到之物質於1 0毫升強 度90%之三氣乙酸/1, 2-乙烷二硫P (9: 1)中反應。 牧量：750 毫克，〔cc〕 g = -45.5。 （c = l,水中）。 實洌13 〔5-(S) - (3.-胍基-丙基）-2, 4 -二氣-咪唑啶-3-基〕
乙 15 基- Asp-Trp-〇H 頚似實例3c,使770毫克〔5-(S) - (3-胍基-丙基）-2 ,4 -二氣-眯唑啶-3-基〕乙酸及1.4克HC1· H-Asp(OUu) -T「p-〇tBu與410毫克HOBt及660毫克DCC反辱，並於矽膠 上纯化（二氛甲烷/甲醇/冰醋酸/水8: 2: 0.2: 0.2 )〇 收量：7 6 0毫克 頚似贾例4,使700毫克上述所得物質於.11¾升強度 90%之三氣乙酸/1, 2 -乙烷二硫醇（9: 1)中反應。 收量：617 毫克，〔ct〕 $= -12.3° (c = l,水中）。 -34 ---------------^ -------裝------tr----4.^. (請先閲讀背面之注意事項、*·塡寫本頁) 本紙張尺及適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 82.1. 20,000
A6 B6 五、發明説明（w ) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 萁例19
〔5-(S) - (3-胍基-丙基）-2，4 -二氧-味唑啶-3-基〕 乙藍基- Asp-T「p-GIy-〇H 頚似實例3c,使1.21+克〔5-(S) - (3 -胍基-丙基）-2, 4 -二氣-眯唑啶-3-基〕乙酸及2.47克HC1· Η-Asp (OtBu) -Trp-Gly-OtBu 與 635 毫克 HOBt 及 635 毫克 DCC 之 30€ 升二 甲基甲藍胺溶液反匦.並於矽謬上纯化（二氛甲烷/甲 醇/冰銪酸/水9: 2: 0.2: 0.2)。 收量：1克油 類似萁例4,使上述所得物質於10毫升強度90S：之三 思；乙酸/1, 2 -乙烷二硫醇（9: 1)中反應。 收量：0.67 克，〔a〕 2^ = -2 8.2° (c = l,水中）。 赏例20 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.1. 20,000 A6 B6 7ti 五、發明説明（以） 〔5-(S) - (3 -胍基-丙基）-2, 4-二最-眯唑啶-3-基〕 乙 SS 基- Asp-T「p-NH 2 .類似實例3c與簧例4,得自〔5-(S) - (3 -胍基-丙基） -2, 4-二氣-眯唑啶-3-基〕乙酸與^{(：1*[1-六5?(0七81〇-T「p-NH 2 〇 ' 〔a〕罗=-19° (c=l,水中）。 實例2 1 〔5-(S) - (3-胍基-两基）-2, 4 -二氣-味唑淀-3 -基〕 乙 IS 基- Asp-NH-(CH2 )4-NH2 乙酸酯 類似萁例3c與簧例3d,得自〔5-(S) - (3 -胍基-丙基 )-2. 4 -二氣-味唑啶-3-基]乙酸及 HCl.H-Asp(OtBu) -NH(CH2 ) 8 -NH_Boc。 〔α〕 f = -22 . 2° ( c = l ,水中）。 S例22 〔5-(S) - (3-胍基-丙基）-2, 4-二氣-眯唑啶-3-基〕 乙醛基- Asp-L -苯基甘胺酸 類似贾例3 c與實例3 d ,得自〔5 - ( S ) - ( 3 -胍基-丙基） -2,4-二氣-眯唑啶-3-基〕乙酸與}](：1，[]-^?(0七811)-Phg-0tBuo 〔a〕 f + 2 0 . 7 ° ( c = 1 ,水中）。 實例23 〔5-(S) - (3 -胍基-丙基）-2, 4 -二氣-眯唑啶-3-基〕 乙IS華- Asp-L -六氫苯基甘胺酸 -36- · ----·τ·:τ: .Τ： .ΤΤ·ΤΤ· 77. TT. 77. ΓΓ· ΓΓ:Τ·· , .· Μ.· Ί· Μ,· ,—ΊίΎ. ΊΊ. Ί· Ί· Ί· Ί· Ί' ,—τ^· Ί.---^ 線 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 82.1. 20,000 A 6 B 6 泛.疗明説明（35 類似實例3 c與實例3 d ,得自〔5 - ( S ) - ( 3 -胍基-丙基） -2, 4-二氣-眯唑啶-3-基〕乙酸與 HCl，H-Asp(OtBu)- L-六氫苯基甘胺酸-OtBu。 〔a〕 f = -30 · 6° ( c = l ,水中）。 實例24 〔5-(S) - (3-願基-丙基）-2, 4-二氣-眯唑啶-3-基〕 乙醯基-Asp-L-α -苯基甘胺醇（phenylglycinol) 類似實例3c與實例3d,得自〔5-(S) - (3 -胍基-丙基） -2, 4-二氣-眯唑啶-3-基〕乙酸與 HC1· H-Asp(OtBu)- L - cx -苯基甘胺醇。 [a ) f = -9.8° (c=l,水中）。 實例25 〔5-(S)_ (3-胍基-丙基）-2, 4 -二氧-咪唑啶-3-基〕 乙醯基- Asp-D-α -苯基甘胺醇 類似實例3c與實例3d,得自〔5-(S) - (3 -胍基-丙基） -2, 4-二氣-眯唑啶-3-基〕乙酸與HC〗*H-Asp(0tBu)- D - α -苯基甘胺醇 〔α〕 @=-49.8° (c=l，水中）。 實例26 〔5-(S)_ (3-胍基-丙基）-2, 4-二氣-咪唑啶-3-基〕
乙 IS 基- Asp-Tyr-OH 類似實例3c與實例4,得自〔5-(S)-(3-胍基-丙基） -2, 4-二氣-眯唑啶-3-基〕乙酸與 HCl，H-Asp(OtBu)- 甲 4 (210X297公釐） ...................................................裝...........................訂.................:·. …線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 經濟部中央標準局印製 Φ .5明説叫ί 36)
Tyr (tBu) -〇tBu0 C a 3 ^=-17° (c=l,水中）。 軍例27 〔5-(S) - (3 -胍基-丙基）-2, 4 -二氧-眯唑啶-3-基〕 乙醯基- Asp-Tyr-NH 2 類似實例3c與實例4 ,得自〔5 - (S) - ( 3-胍基-丙基） -2, 4 -二氣-眯唑啶-3-基〕乙酸與[^1*^3?(0七81^-
Tyr- (tBu)-NH 2 〇 〔a ]号=-22 . 5° ( c = l，水中）。 實例2 8 〔5-(S)-(3-胍基-丙基）-2, 4-二氧-咪唑啶-3-基〕
乙醯基-Asp-Na 1 -0H 類似實例3c與實例4,得自〔5-(S) - (3 -胍基-丙基） -2, 4 -二氧-眯唑啶-3-基〕乙酸與 HC1· H-Asp(OtBu)-
Nal-0tBu〇 〔a〕 f=-8.7° (c=l,水中）。 實例29 〔5-(S)-(3-胍基-丙基）-2, 4-二氧-眯唑啶-3-基〕
乙醒基- Asp-Na丨-Aoc-0H 類似實例3c與實例4,得自〔5-(S)_ (3 -胍基-丙基） -2, 4 -二氣-眯唑啶-3-基〕乙酸與 HCl.H-Asp(OtBu)-
Na 1 - Aoc-〇tBu〇 〔α〕蓄=-15. 3° ( c = l ,甲醇中）。 -3 8 - 甲 4 (210X297公釐） ...................................................裝...........................訂.....................線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 ' ί 37) 實例30 〔5-(S) - (3 -胍基-丙基）_2, 4_二氧-眯唑症-3-基〕 乙醯基-Asp 9-芴基醯胺 a) 〔5-(S)_ (3 -硝基-胍基-丙基）-2, 4 -二氧-眯唑啶 -3-基〕乙酸 使11克（0.05奠耳）H-A「g(N02 )-0H溶於含有4.3克 (0.05莫耳）磺酸氫納之回流下之200毫升水中。於70 t下，滴加7.1克（0.055莫耳）異気醯乙酸乙酯。混合 物於7〇υ下It拌一夜，使之冷卻，並於室溫下攪拌一夜 ，添加50毫升濃鹽酸，濃縮混合物，添加20毫升50%濃 鹽酸，混合物回流加熱1小時，並濃縮，抽吸過濾沉澱 産物。 熔點：202-207¾ b) 〔5-(S) - (3 -硝基-胍基-丙基）-2, 4 -二氣-眯唑啶- 3 -基〕乙醯基- Asp(OBzI) 9 -芴基醯胺 使0.15克（0.5毫莫耳）〔5-(S) - (3_硝基-胍基-丙 基）-2, 4 -二氯-眯唑啶-3-基〕乙酸溶於5毫升二甲基 甲醯胺中。添加0.13克（0.5毫莫耳）二琥珀醯亞胺磺 酸酯及0.05克4 -二甲胺基吡啶，混合物於室溫下攪拌 1.5小時，添加0.2毫升（2.5毫莫耳）N -乙基嗎啉與0.47 克（0.5毫莫耳）H-Asp(0Bz1)9-芴基醯肢三氟乙酸酯之 3毫升二甲基甲醯胺溶液後，混合物於室溫下IS拌一夜 。蒸發至乾，添加二氯甲烷，並以碩酸氫鈉及硫酸氫鉀 -39- 甲 4 (210X297公釐） ...................................................裝...........................ir..........................線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "：· ^-^·τ»Ε3 ί38'ι 溶液萃取混合物。濃縮有機相，殘質自甲醇/乙酸乙酯 中結晶。
收量：150毫克，熔點：162-164 °C c)〔5-(S)_ (3-胍基-丙基）-2, 4-二氣-眯唑啶-3-基〕 乙醯基- Asp 9-芴基醯胺 使80毫克〔5-(S)_ (3 -硝基-胍基-丙基）-2, 4 -二氧 -眯唑啶-3-基〕乙醯基- Asp(0Bz1)9-^基醯胺溶於50毫 升二甲基甲醯胺中，添加0.1克10% Pd/C後，於50Ό下 氫化8小時。添加5 0毫升水，續於5 0 1C下氫化8小時。 趁熱過濾混合物，濃縮濂液，殘質與異丙醇攪拌，並自 甲醇中再結晶。 收量：58毫克，熔點>25010。 ...................................................裝...........................tr..........................線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 -40- 甲 4 (210X297公釐〉
Claims (1)
- 利範圍修正 A7 B7 C7 D7 ILSLSJZLI?第 3Ο 102803 诚 佟正之申諳玛利 pin. flo. 80 102803 範囤中文本-附件㈠ -Amended riaim?; in Γ h i n p «； e_- ! nr I (民國82年3月日修正並送呈） (Amended & Submitted on March * 1993) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 一搵式（I)化合物及生理上可接受之發類 0 II R'-NH-(CH2)3-CH-C COOH I ch2 I , N-CH,-CO-NH-CH-CO-NH-R3 (X) 裝· HN-CT II ο 訂. 式中 R1為具下式（II)之基 • (II) I 式中 烴濟部中央標準局8工消費合作社印製 R2為S或C^-Ce-烷S，其可S擇地披相同或相異^ 包含下列的基@1所一次或二次政代：羥基，技s , 羧基肢基，肢基•胍基，C3-Ce-塌烷基及, 其中 -41 - 太《接尺斥《用中81因定懞淮ί Γ-NSl甲(7.10 .X ?97 )經濟邾中央標準局8工消費合作社印*'1衣 Α7 Β7 C7 D7 、申請專利範園 R3為Ce-cie-芳基•其可jg擇地被羟基所取代；或一 値具5至12元之單.環或二環雜環芳族頊，.其可含有 作為雜元素之算原子；或IT基；其中 IT為NRsRe :—天然或非天然胺基眩.亞胺基眩，可 經运择地H-Ci-Ce-烷基化或n-Ce-Ci4-芳基_Ci-C4-惊 基化之気雜胺基眩或為一二胜肽，及其较胺類；或 為cor·基，其中1T·如IT之定菝； R3為氫； ' (^為匕-“-烷基。 I 2. —锺袈蔺根癍申頊專利範囡第1項之化合物的方法，其 包括 = ai)使式（IV )化合物 〇 Z - NH CH」S-Gly-Asp(〇tBu)-NH-R2 (IV), (CH3)3 HN-R' 式中Z . R1及R2定g如申語專利範囡第1項中者， 於四S呋喃中加熱迴流約2-3小時•或 a2)使式（VI)與（VII)化合物 ~ 42-, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297 ) ----------------一-------^------ΤΓ-----【« (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 C7 D7 申請專利範困 o=-c HI-c-- 3 η2) (c Η- ·Ν R, y「 I 2D -οsp( -A i + Η 〇ο 2-c Η -c Ν· 9=0 Ν—Η (VI) (VII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 式中， 為或定義如上述中者.‘， X為第三-丁基或苄基，且R3定讀如前· 佐胜故化皋上一般方法進行缩合作用，且, b)使於上述步锭31)或a =)逆所裂得之式（V)乙内酿肢 Η Ο R，'-NH-(CH2)3-C-Cv ,N-CH2-CO-NH-Asp-(OX)-NH-R2 (V) _裝- 訂. N-C 1 II HO 經濟部中央標準局R工消费合作社印製 葙箸（I化性氫化作用及/或保雄基圆之眩式消去作用 而韩化成根痪本發明之式CI)化合物。 3.根综申3專利範圍第1項之式（I)化合.物，其係用來 抑剠血小板凝聚。 4·—搜用來抑制之製ϋ组合物，其係包含根 據申汸珥利_範mt>式（i)化合物或其生理上可 接受之監類及生理上可接受之狨脰。 -43 --在·
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