KR100197329B1 - 히단토인 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

히단토인 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

신규한 일반식(Ⅰ)의 히단토인 유도체, 이의 제조방법 및 혈소판 응집을 억제하기 위한 이의 용도에 대해 기술하고 있다.
Figure kpo00001
상기식에서, n은 3 또는 4이고, R1은 알킬이거나, 일반식 R'-NH-C=N=R의 라디칼(여기서, R' 및 R는 수소 또는 알킬이다)이며; R2는 수소, -NH-CO-NH2또는 치환되거나 비치환된 알킬이다.

Description

히단토인 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 혈소판 응집 억제 작용이 있는 신규한 히단토인 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서, n은 3 또는 4의 정수이고; R1은 C1-6알킬 또는 일반식
Figure kpo00003
의 라디칼이며, 여기서 R' 및 R는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고; R2는 수소; -NH-CO-NH2; 하이드록실, 카복실, 카바모일, 카복스아미도, 이미노, 머캅토, C1-8-알콕시, 구아니디노, C3-8-사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R3으로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환된 C1-18-알킬이며, 여기서 R3은 C6-14-아릴, C6-14-아릴-C1-8-알킬, 또는 부분적으로 또는 전체적으로 수소화된 방향족일 수 있고 헤테로 원소로서 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 질소, 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5 내지 12원 헤테로사이클릭환(여기서, 아릴 및 헤테로사이클릭 라디칼은 서로 독립적으로 C1-18-알킬, 하이드록실, C1-18-알콕시, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환된다)이거나, 라디칼 R4이고, 여기서 R4는 NR5R6; OR5; SR5; 아미노산 측쇄; 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, N-C1-8-알킬화 또는 C6-14-아릴-C1-8-알킬화되거나 알킬화되지 않은 아자아미노산 또는 펩티드의 결합이 NH-CH2로 환원될 수 있는 디펩티드의 잔기, 및 이의 에스테르 및 아미드(여기서, 유리 작용기는 수소 또는 하이드록시메틸에 의해 치환 또는 비치환되거나 펩티드 화학에서 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다)이거나, 라디칼 COR4(여기서 R4는 R4에 대해 정의한 바와 같다)이며, R5는 수소, 아미노 그룹으로 치환되거나 비치환된 C1-18-알킬, C6-14-아릴, C6-14-아릴-C1-8-알킬, C1-18-알킬카보닐, C1-18-알킬옥시카보닐, C6-14-아릴카보닐, C6-12-아릴-C1-8-알킬카보닐, C6-18-아릴-C1-18-알킬옥시 카보닐, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, N-C1-8-알킬화 또는 C6-14-아릴-C1-8-알킬화되거나 알킬화되지 않은 아자아미노산 또는 펩티드 결합이 NH-CH2로 환원될 수 있는 디펩티드의 잔기이고; R6은 수소, C1-18-알킬, C6-12-아릴 또는 C6-12-아릴-C1-18-알킬이다.
알킬은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 상응하게는, 예를 들어, 알콕시, 알카노일 및 아르알킬로부터 유도된 라디칼에 적용된다.
또한, 사이클로알킬은 4-메틸사이클로헥실 또는 2,3-디메틸사이클로펜틸과 같은 알킬-치환된 라디칼을 의미한다.
C6-14-아릴은, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 비페닐릴 또는 플루오레닐이 있고 페닐 및 나프틸이 바람직하다. 상응하게는, 예를 들어, 아릴옥시, 아로일, 아르알킬 및 아르알콕시로부터 유도된 라디칼에 적용된다. 아르알킬은, 예를 들어, C1-8-알킬에 결합된 치환되거나 비치환된 C6-14-아릴 라디칼(예: 벤질, 1- 및 2-나프틸메틸, 할로벤질 및 알콕시 벤질)을 의미하나, 아르알킬은 이러한 라디칼로만 제한되지는 않는다.
본 발명에서 정의된 헤테로사이클의 예에는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인다졸릴, 인다졸릴, 프탈라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 또는 이러한 라디칼의 벤조-융합된 사이클로펜타-, 사이클로헥사- 또는 사이클로헵타-융합된 유도체가 있다.
이러한 헤테로사이클은 하나의 질소원자 상에서 옥사이드, C1-7-알킬(예: 메틸 또는 에틸), 페닐 또는 페닐-C1-4-알킬(예: 벤질)에 의해 치환되고/되거나 하나 이상의 탄소원자 상에서 C1-4-알킬(예: 메틸), 페닐, 페닐-C1-4-알킬(예: 벤질), 할로겐, 하이드록실, C1-4-알콕시(예: 메톡시), 페닐-C1-4-알콕시(예: 벤질옥시) 또는 옥소에 의해 치환될 수 있고 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있다.
이러한 종류의 라디칼의 예에는 2- 또는 3-피롤릴, 페닐-피롤릴(예: 4- 또는 5-페닐-2-피롤릴), 2-푸릴, 2-티에닐, 4-이미다졸릴, 메틸이미다졸릴(예; 1-메틸-2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 1,3-티아졸-2-일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 3- 또는 4-피리딜 N-옥사이드, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3- 또는 5-인돌릴, 치환된 2-인돌릴(예; 1-메틸-, 5-메틸-, 5-메톡시-, 5-벤질옥시-, 5-클로로- 또는 4,5-디메틸-2-인돌릴), 1-벤질-2- 또는 3-인돌릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-인돌릴, 사이클로헵타[b]-5-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4- 이소퀴놀릴, 1-옥소-1,2- 디하이드로-3-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 2-벤조푸라닐, 2-벤조티에닐, 2-벤즈옥사졸릴 또는 벤조티아졸릴이 있다. 부분적으로 또는 전체적으로 수소화된 헤테로사이클릭 환의 예에는 디하이드로피리미닐, 피롤리디닐(예: 2-, 3- 또는 4-N-메틸피롤리디닐), 피페라지닐, 모르폴리노-, 티오모르폴리노, 테트라하이드로티에닐 및 벤조디옥솔라닐이 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, 불소 또는 염소가 특히 바람직하다.
천연 또는 비천연 아미노산이, 키랄인 경우, D 또는 L 형태일 수 있다. α-아미노산이 바람직하다. 언급될 수 있는 예는 다음과 같다[참조: Houben-Weyl. Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), volume XV/1 and 2, Stuttgart, 1974]: Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, △Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hIle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, △Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, △Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, Tbg, Npg, Chg, Cha, THia, 2,2-디페닐-아미노아세트산, 2-(p-톨릴)-2-페닐아미노아세트산 및 2-(p-클로로페닐)아미노아세트산.
아미노산 측쇄는 천연 또는 비천연 아미노산의 측쇄를 의미한다. 아자아미노산은 중심의 -CHR- 또는 -CH2-유니트가 -NR- 또는 -NH-로 대체된 천연 또는 비천연 아미노산이다.
하기 그룹중에서 선택된 헤테로사이클 라디칼이 이미노산의 라디칼로서 특히 적합하다. : 피롤리딘-2-카복실산; 피페리딘-2-카복실산, 테트라하이드로 이소퀴놀린-3-카복실산; 데카하이드로이수퀴놀린-3-카복실산; 옥타하이드로인돌-2-카복실산; 데카하이드로퀴놀린-2-카복실산; 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산; 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산; 2-아자스피로[4.4]노난-3-카복실산; 2-아자스피로[4.5]-데칸-3-카복실산; 스피로[(비사이클로[2.2.1]-헵탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 스피로[(비사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3-피롤리딘-5-카복실산; 2-아자트리사이클로[4.3.0.16,9]-데칸-3-카복실산; 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-카복실산; 데카하이드로사이클로옥타[b]피롤-2-카복실산; 옥타하이드로 사이클로펜타[c]피롤; 옥타하이드로이소인돌-1-카복실산, 2,3,3a,4,6 a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산; 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-카복실산; 테트라하이드로 티아졸-4-카복실산; 이소옥사졸리딘-3-카복실산; 피라졸리딘-3-카복실산; 하이드록시프롤린-2-카복실산; 치환되거나 비치환될 수 있는 하기 그룹:
Figure kpo00004
상기 라디칼의 기본을 형성하는 헤테로사이클은, 예를 들어, 하기 특허원에 기술되어 있다: US-A 제4 344 949호, US-A 제4 374 874호, US-A 제4 350 704호, EP-A 제50 800호, EP-A 제31 741호, EP-A 제51 020호, EP-A 제49 658호, EP-A 제49 605호, EP-A 제29 488호, EP-A 제46 953호, EP-A 제52-870호, EP-A 제271 865호, DE-A 제32 26 768호; DE-A 제31 51 690호, DE-A 제 32 10 496호, DE-A 제32 11 397호, DE-A 제32 11 676호, DE-A 제32 27 055호, DE-A 제32 42 151호, DE-A 제32 46 503호 및 DE-A 제32 46 757호.
또한, 이러한 헤테로사이클 중 몇가지가 DE-A 제 38 18 850.3호에 제시되어 있다.
디펩티드에 포함될 수 있는 유니트는 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산 및 아자아미노산이다. 또한, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, 아자아미노산 및 디펩티드는 에스테르 또는 아미드 형태일 수 있으며, 예를 들어, 메틸에스테르, 에틸아미드, 세미카바지드 및 ω-아미노-C4-8-알킬아미드이다.
아미노산, 이미노산 및 디펩티드의 작용기는 보호된 형태일 수 있다. 적합한 보호 그룹(예: 우레탄 보호 그룹, 카복실 보호 그룹 및 측쇄 보호 그룹)이 문헌에 기술되어 있다[참조: Hubbuch, Kontakte(Merck)1979, no. 3, pages 14 to 23 and in Bullesbach, Kontakte(Merck)1980, no. 1, pages 23 to 35]. 다음이 특히 바람직한 것으로 언급될 수 있다 : Aloc, Pyoc, Fomc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, 3급-부틸, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 염은 특히 약제학적으로 유용하거나 무독한 염을 의미한다.
이러한 종류의 염은, 예를 들어, 산성 그룹(예: 카복실)을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물과 알칼리금속 또는 알칼리토금속(예: Na, K, Mg 및 Ca) 및 약리학적으로 허용되는 유기 아민(예: 트리에틸아민 및 트리스(2-하이드록시에틸)아민)에 의해 제조된다.
염기성 그룹(예: 아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹)을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 무기산(예: 염산, 황산 또는 인산) 및 유기 카복실산 또는 설폰산(예: 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산)과 염을 형성시킨다.
바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R2가 수소이거나, 하이드록실, C1-6-알콕시, 아미노, 카복실, 카보모일, 구아니디노, C3-6-사이클로알킬, 할로겐 및 라디칼 R3으로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 1 내지 4회 치환되거나 비치환된 C1-8-알킬이고, 여기서 R3은 C6-12-아릴, C6-12-아릴-C1-4-알킬, 또는 헤테로원소로서 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 모노- 또는 비사이클릭 5 내지 12원 헤테로사이클릭 방향족 환(여기서, 아릴 및 헤테로사이클릭 라디칼은 서로 독립적으로 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 니트로, 하이드록실 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 1 내지 3회 치환되거나 비치환된다)이거나, 라디칼 R4이고, 여기서 R4는 NR5R6; OR5; 아미노산 측쇄; 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, N-C1-8-알킬화 또는 C1-8-아릴-C6-14-알킬화되거나 알킬화되지 않은 아자아미노산 또는 디펩티드의 잔기, 및 이의 에스테르 및 아미드(여기서, 유리 작용기는 수소 또는 하이드록시메틸에 의해 치환 또는 비치환되거나 펩티드 화학에서 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다)이거나, 라디칼 COR4(여기서 R4는 R4에 대해 정의한 바와 같다)이며, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-8-알킬 또는 C6-12-아릴인 화합물이다.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1이 일반식(Ⅱ)의 라디칼(여기서, R' 및 R는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-2-알킬이다)이고; R2는 수소이거나, 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 2회 치환된 C1-6알킬이고, 여기서 R4는 하이드록실; 아미노; 아미노산 측쇄; 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, N-C1-8-알킬화 또는 C6-14-아릴-C1-8-알킬화되거나 알킬화되지 않은 아자아미노산 또는 펩티드 결합이 NH-CH2로 환원될 수 있는 디펩티드의 잔기, 및 이의 에스테르 및 아미드(여기서, 유리 작용기는 수소 또는 하이드록시메틸에 의해 치환 또는 비치환되거나 펩티드 화학에서 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다)이거나, 라디칼 COR4'(여기서, R4'는 R4에 대해 정의한 바와 같다)인 화합물, 또는 R2가 상이한 라디칼 R4및 COR4(여기서, R4및 R4'는 상기에서 정의한 바와 같다)에 의해 2회 치환된 메틸인 화합물을 언급할 수 있다.
매우 특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1이 일반식(Ⅱ)의 라디칼(여기서, R'및 R는 수소이다)이고; R2는 수소이거나, -OH, NH2, -COPH, -CONH2, -NH-C(NH2)=NH, C5-8-사이클로알킬 또는 라디칼 R3에 의해 서로 독립적으로 1회 또는 2회 치환된 C1-6-알킬이며, 여기서 R3은 하이드록실에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 C6-14-아릴이거나, 헤테로원소로서 질소원자를 함유하는 비사이클릭 8 내지 12원 헤테로사이클릭 방향족 환이거나, 라디칼 R4이고, 여기서 R4는 NR5R6, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, N-C1-4-알킬화 또는 N-C6-14-아릴-C1-4-알킬화되거나 알킬화되지 않은 아자아미노산 또는 디펩티드의 잔기 및 이의 아미드이거나, 라디칼 COR4'(여기서, R4'는R4에 대해 정의한 바와 같다)이며, R5는 수소이고, R6은 C1-6-알킬이며, n은 3인 화합물이다.
히단토인은 일반식(Ⅲ)의 알콕시 카보닐- 또는 아르알콕시카보닐-펩티드를 염기성 처리하여 매우 통상적으로 제조된다[참조: J.S. Fruton and M. Bergmann, J. Biol. Chem. 145(1942) 253-265; C.A. Dekker, S.P. Taylor, Jr. and J.S. Fruton, J. Biol. Chem. 180(1949) 155-173; M.E. Cox, H.G. Garg, J. Hollowood, J.M. Hugo, P.M. Scopes and G.T. Young. J. Chem. Soc.(1965) 6806-6813; W.Voelter and A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem.(1983) 1641-1655]
Figure kpo00005
상기식에서, R7은 벤질 또는 3급 부틸이고; R8은 바람직한 아미노산 측쇄이며; R9는 아미드이거나, 아미노산 또는 펩티드의 잔기이다. 그러나 N-말단 아미노산은 이러한 경우에 라세미화된다[참조: W. Voelter and A. Altenburg, Liebigs Ann. Chem.(1983) 1641-1655].
대조적인 온화한 방법은, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 중성 조건하에서 환류 테트라하이드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 일반식(Ⅲ)의 화합물로부터 히단토인으로 폐환시키는 방법이다[참조: J. Pless, J. Org. Chem. 39(1974) 2644-2646].
온화한 폐환반응의 또다른 방법은 아세토니트릴중의 비스트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드를 사용하여 N-말단 아미노산 및 인접 글리신 사이의 펩티드 결합을 트리메틸 실릴화시키는 방법이다(환류하에 4시간)[참조: J. S. Davies, r.K. Merritt and R.C. Treadgold, J. Chem. Soc. Perkin Trans. Ⅰ(1982) 2939-2947].
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 일반식(Ⅲa)의 펩티드가 테트라하이드로푸란으로 장시간 또는 단시간 환류시킨 후 실온에서도 히단토인 유도체로 폐환된다는 것이 밝혀졌다:
Figure kpo00006
상기식에서, Z는 벤질옥시카보닐이고; Y는 OtBu, Asp(OtBu)-NH-R2의 라디칼(여기서, 가능한 카복실 그룹은 에스테르 형태이어야 한다)이며; n, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
니트로아르기닌 또는 니트로호모아르기닌과 에틸 이소시아네이토아세테이트를 축합시켜 우레아 유도체를 생성시키고 이를 염산중에서 가열함으로써 에스테르를 가수분해시켜 일반식(Ⅵa)의 히단토인 유도체로 폐환시킨다[참조: K. Schogl and H. Fabitschowitz, Monatsh. Chem. 84(1953), 937].
Figure kpo00007
따라서 본 발명은 또한 a1) 일반식(Ⅳ)의 화합물을 테트라하이드로푸란 중에서 약 2 내지 3시간 동안 환류가열시키거나, a2) 일반식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물을 펩티드 화학의 통상적인 방법에 의해 축합시키고, b) 이와같이 생성된 일반식(Ⅴ)의 히단토인을 촉매적 수소화 및/또는 보호 그룹의 산 제거에 의해 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식에서, Z, R1, R2및 n은 상기에서 정의한 바와 같고; R1'는 -C(NH2)=N-NO2이거나, R1에 대해 정의한 바와 같으며; X는 tBu 또는 Bzl이다.
일반식(Ⅵ)의 화합물은 신규한 것이다. 이는 일반식(Ⅲa)의 화합물(Y=OtBu)로부터 테트라하이드로푸란 중에서 가열하고 트리플루오로아세트산을 사용하거나 일반식(Ⅵa)의 화합물의 제조에 대해 기술된 바와 같이 후속 처리하여 제조한다.
일반식(Ⅳ) 및 (Ⅶ)의 최초 펩티드는 일반적으로 C-말단으로부터 단계적으로 합성된다. 펩티드 결합은 펩티드 화학에 관한 문헌에 공지된 커플링 방법을 사용하여 수행할 수 있다[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume 15/2; B. Merrifield J. Am. Chem. Soc. 85(1963) 2149; R. Sheppard, Int. J. Peptide Protein res. 21(1983) 118].
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 Arg-Gly- Asp-함유 당단백질과 통칭 인테그린(integrin) 사이의 상호작용을 기본으로 하는 세포-세포 유착 억제능이 있다. 인테그린은 Arg-Gly-Asp-함유 세포 기질 당단백질에 대한 수용체인 트랜스막 당단백질이다[참조: E. Ruoslahti and M.D. Pierschbacher, Science 238(1987) 491-497; D.R. Phillips, I.F. Charo, L.V. Parise and L.A. Fitzgerald, Blood 71(1988) 831-843].
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 신규한 히단토인 유도체는 혈소판 응집, 골표면으로 파골 세포의 전이 및 결합을 억제한다.
따라서 일반식(Ⅰ)의 히단토인 유도체의 급성 사용은 혈전증의 위험이 있는 경우 및 심근 경색의 경우에 재폐색 위험이 있는 경우이고; 만성 사용은 아테롬성 동맥경화증을 예방하기 위한 경우이다. 또한, 암수술시 및 암 예방에 사용된다. 또한, 파골세포의 골 표면에 대한 결합을 억제함으로서 골다공증을 피할 수 있다.
본 발명에 따르는 히단토인 화합물의 잇점은 현재까지 알려진 Arg-Gly-Asp-함유 펩타이드와 비교하여 높은 효능 이외에 더욱 높아진 효소 안정성 및 더욱 길어진 반감기이다[참조: M.D. Pirschbacher and E. Ruoslahti, Nature 309(1984) 30-33; M.D. Pirschbacher and E. Ruoslahti, J. Biol. Chem. 262(1987) 17294-17298; H.M. Charon et al., Amer. Peptide Symp. 1989; S.P. Adams et al., Amer. Peptide Symp. 1989; EP-A2 341 915].
본 발명의 화합물들을 특히 혈소판의 응집 및 혈소판에 대한 피브리노겐의 유착을 억제하는 작용에 대해 시험한다. 제공된 사람의 혈액으로부터 겔-여과된 혈소판을 사용하고 ADP 또는 트롬빈으로 활성화시킨다.
아데노신 디포스페이트(ADP) 또는 트롬빈(THR)을 사용하여 자극시킨 사람 GFP(겔-여과된 혈소판)에 대한 혈소판 응집의 억제[참조: Marguerie, Plow and Edgington, J. Biol. Chem. 254(1979) 5357-5363]
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
[실시예]
아미노산 분석 : 6N HCl 중에서 가수분해(120℃에서 24시간 동안). 히단토인 유도체중 Arg 및 Gly의 함량은 상당히 감소된다[참조: B. Schwenzer, E. Weber and G. Losse, J. Prakt. Chem. 327(1986) 479-486].
[실시예 1]
[5-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘- 3-일]아세틸-L-아스파르트산 4,4'-디메톡시벤즈히드릴아미드 및 [5-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소이미다졸리딘-3-일]아세틸-L-아스파르트아미드
1a. Z-Asp(OtBu)4,4'-디메톡시벤즈히드릴아미드
N-에틸모르폴린 2.6㎖ 및 디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 4.4g을 0℃에서 디메틸아세트아미드 30㎖중의 Z-Asp(OtBu)-OH 6.5g(20m㏖), 4,4'-디메톡시벤즈히드릴아민 염산염 5.6g(20m㏖) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 2.7g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 정치시킨다. 침전물을 흡인여과하고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기상을 포화 NaHCL3용액, KHSO4/K2SO4완충액, 포화 NaHCO3용액 및 물로 연속적으로 세척한 다음 Na2SO4를 사용하여 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 석유 에테르로 분쇄하고 흡인 여과시키고 진공중에 건조시킨다.
수율 : 10g
추가로 정제시키기 위해, 상기 물질을 뜨거운 이소프로판올 35㎖에 용해시키고 석유 에테르를 첨가한다. 혼합물을 냉각시키고 흡인여과하고 진공중에 건조시킨다.
수율 : 8.7g
융점 : 126 내지 127℃, [α]20D = -1.0°(디메틸포름아미드중 c=1)
1b. H-Asp(OtBu) 4,4'-디메톡시벤즈히드릴아미드 염산염
Z-Asp(OtBu) 4,4'-디메톡시벤즈히드릴아미드 8.5g(15.5m㏖)을 메탄올 400㎖에 현탁시키고 자동 뷰렛을 사용하여 메탄올성 염산을 첨가함으로써 pH 4.5에서 촉매적 수소화시킨다(Pd/BaSO4). 수소화를 완결시킨 후 촉매를 흡인 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 석유 에테르로 분쇄하고 흡인여과시키고 건조시킨다.
수율 : 6.89g
소량의 (980㎎) 샘플을 정제시키기 위해 물 100㎖에 용해시킨다. 불용성 물질을 여과시키고 투명한 용액을 동결 건조시킨다.
수율 : 950㎎
[α]20D = +2.2°
1c. Z-Gly-Asp(OtBu) 4,4'-디메톡시벤즈히드릴아미드
Z-Gly-OObt 3.3g을 디메틸포름아미드 50㎖의 비정제 H-Asp(OtBu) 4,4'-디메톡시벤즈히드릴아미드 염산염 4.2g(9.3m㏖) 및 N-에틸모르폴린 1.21㎖의 용액에 첨가하고, 모든 물질이 용해될 때까지 혼합물을 교반시킨 다음 실온에서 밤새 정치시킨다. 용액을 진공중에 농축시키고 잔류물을 실험 1a에 기술된 바와 같이 후처리한다.
수율 : 4.83g(85.5%)
[α]21D = -13.7°(메탄올중 c=1)
1d. H-Gly-Asp(OtBu) 4,4'-디메톡시벤즈히드릴아미드 염산염
Z-Gly-Asp(OtBu) 4,4'-디메톡시벤즈히드릴아미드 4.7g(7.75m㏖)을 실시예 1b에 기술된 바와 같이 촉매적 수소화시킨다. 잔류물을 에테르로 분쇄시킨다.
수율 : 3.84g
소량의 (800㎎) 샘플을 실시예 1b에 기술된 바와 같이 정제시킨다.
수율 : 779㎎
[α]21D = -24.8°(수중 c=1)
1e. Z-D-Arg-Gly-Asp(OtBu) 4,4'-디메톡시벤즈히드릴 아미드
DCC 0.66g을 0℃에서 디메틸포름아미드 10㎖중의 Z-D-Arg-OH 0.93g(3m㏖), H-Gly-Asp(OtBu) 4,4'-디메톡시 벤즈히드릴아미드 염산염 1.52g(3m㏖) 및 HOBT 0.41g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 정치시킨다. 침전물을 흡인여과하고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 n-펜탄올 및 50% 포화 NaHCO3용액 사이에 분배시킨다. 유기상을 NaHCO3용액으로 3회 이상 및 물로 1회 흔들어 추출하고 농축시킨다. 잔류물을 석유 에테르로 분쇄시키고 흡인여과시키고 건조시킨다. 수율 : 1.45g. 이 물질은 다음 단계에서 정제하지 않고 사용된다.
1f. [5-(R)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸린-3-일]아세틸 Asp 4,4'-디메톡시벤즈히드릴아미드 및 [5-(R)-(3-구아니디노-프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-L-Asp-아미드
Z-D-Arg-Gly-Asp(OtBu)-NH-Mbh 15.5g을 무수 테트라 하이드로푸란 775㎖중에서 2시간 동안 환류시킨다. 다음에 혼합물을 농축시키고 잔류물을 고진공하에 건조시킨다. 수율 : 14.6g. 상기에서 수득된 잔류물을 메틸렌클로라이드 75㎖에 용해시킨다. 트리플루오로아세트산 75㎖를 혼합물에 첨가한 다음에 실온에서 30분 동안 방치시킨다. 이를 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 흡인여과시키고 건조시킨다. 수율 : 12.2g
상기에서 수득된 조물질 6.1g을
Figure kpo00016
Sephadex LH 20(칼럼 : 4 x 20㎝; 용출제 : 0.5M 아세트산/메탄올 7.5:6)상에서 크로마토그래피시킨다. 분획 X.5 내지 XIII.6 : 540㎎. 질량 스펙트럼(372에서 M+1 피이크) 및 아미노산 분석(Asp 1.00, Gly 0.40, Arg 0.35; 펩타이드 함량 86.5%)은 이러한 분획이 [5-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-NH2임을 나타낸다.
분획 XIX.5 내지 XXIII.6 : 2.86g. 질량스펙트럼(598에서 M+1 피이크) 및 아미노산 분석(Asp 0.99, Gly 0.38, Arg 0.34; 펩타이드 함량 88%)은 이러한 분획이 [5-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일] 아세틸-Asp 4,4'-디메톡시벤즈히드릴아미드임을 나타낸다.
[실시예 2]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp 4,4'-디메톡시벤즈히드릴아미드 및 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-아미드
2a. Z-Arg-Gly-Asp(OtBu) 4,4'-디메톡시벤즈히드릴아미드
Z-Arg-OH 1.54g 및 HCl H-Gly-Asp(OtBu)-NH-Mbh 2.54g과 디메틸포름아미드 25㎖중의 HOBt 675㎎ 및 DCC 1.1g에 대한 반응 및 후처리를 실시예 1e와 유사하게 수행한다. 수율 : 4.2g(조물질), [α]21D = -18°(메탄올중 c=1)
2b. [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp 4,4'-디메톡시벤즈히드릴아미드 및 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-아미드
실시예 1f와 유사하게 무수 테트라하이드로푸란 170㎖중의 Z-Arg-Gly-Asp(OtBu) 4,4'-디메톡시벤즈히드릴 아미드 3.65g을 환류가열시킨 다음 보호 그룹을 메틸렌 클로라이드/트리플루오로아세트산 중에서 제거한다. 수율 : 3.15g. 이러한 방법으로 수득된 물질은 실시예 1f에 기술된 바와 같이 정제시킨다.
분획 Ⅲ.3 내지 Ⅳ.7 : 485㎎. 질량 스펙트럼(372에서 M+1 피이크) 및 아미노산 분석(Asp 0.99, Gly 0.36, Arg 0.37; 펩티드 함량 : 60%)은 이러한 분획이 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-아미드임을 나타낸다.
분획 Ⅵ.7 내지 Ⅶ.7 : 1.54g. 질량 스펙트럼(598에서 M+1 피이크) 및 아미노산 분석(Asp 0.99, Gly 0.36, Arg 0.3; 펩티드 함량 : 78%)은 이러한 분획이 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥산-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp 4,4'-디메톡시벤즈히드릴아미드임을 나타낸다.
[실시예 3]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸
DCC 39.6g을 0℃에서 디메틸포름아미드 400㎖중의 Z-Arg-OH 55g, HCl·H-Gly-OtBu 30.18g 및 HOBt 24.3g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 3시간 동안 교반시키고 실온에서 밤새 방치시킨다. DC-우레아를 흡인 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 포화 NaHCO3용액(각 400㎖) 사이에 역류 분배시킨다. 이는 제3 단계후에 제1 분리 깔때기내에서 침전하는 목적 물질을 생성시킨다.
수율 : 40.2g.
모액과 다른 에틸 아세테이트 상을 함께 농축시키고 에틸 아세테이트 및 NaHCO3사이에서 다시 한번 역류 분배를 수행한다. 다시 한번 제3 단계후에 목적물질을 제1 분리 깔때기에서 침전시킨다.
수율 : 27.8g
총 수율 : 68g(89.6%), 융점 : 112 내지 116℃(분해)
3b. [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산
Z-Arg-Gly-OtBu 67.5g을 무수 테트라하이드로푸란 800㎖에 현탁시키고 2시간 동안 환류시킨다. 다음에 혼합물을 농축시키고 잔류물을 메틸 3급-부틸 에테르로 분쇄시킨다. 흡인 여과시키고 건조시킨다. 수율 : 54.2g
상기에서 수득된 물질 53.5g을 90% 트리플루오로아세트산 수용액 535㎖에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치시키고 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고 흡인 여과시키고 건조시킨다.
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 트리플루오로아세테이트 53g이 수득된다.
트리플루오로아세트산을 제거하기 위해 상기에서 수득된 물질을 50℃에서 수중 약염기성 이온 교환기(IRA-93) 800㎖ 상에서 크로마토그래피시킨다. 대부분의 물질은 냉각시에 용출물로부터 결정으로 침전된다. 수율 : 24.9g 융점 : 287 내지 292℃
[α]21D = 1.0°(빙초산중 c=1)
3c. [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp(OuBt)-Phe-OtBu
DCC 0.66g을 0℃에서 디메틸포름아미드 30㎖중의 HCl·H-Asp(OtBu)-Phe-OtBu 1.29g, [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 0.772g 및 HOBt 0.41g의 용액에 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 실온에서 밤새 정치시킨다. 침전물을 흡인 여과시키고 여액을 농축시킨다.
잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄시키고 잔류물을
Figure kpo00017
Sephadex LH 20(4 x 20㎝ 칼럼; 용출제 : 빙초산/n-부탄올/물 3.5 : 4.3 : 43)상에서 크로마토그래피시킨다. 수율 ; 800㎎, [α]22D = -25.1°(메탄올중 c=1)
3d. [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Phe-OH
[5-(R)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp(OtBu)-Phe-OtBu 610㎎을 90% 수성 트리플루오로아세트산 5㎖에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치시키고 농축시킨다. 잔류물을 물 및 디에틸 에테르로 흔들어 추출하고 동결 건조시킨다.
수득량 : 490㎎, [α]23D = -18.2°(수중 c=1)
[실시예 4]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Arg-Trp-NH2
실시예 3c와 유사하게 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 0.772g 및 H-Asp(OtBu)-Arg-Trp-NH2디토실레이트 2.625g을 디메틸포름아미드 30㎖중의 HOBt 0.41g 및 DCC 0.68g과 반응시키고 정제시킨다.
수율 : 1.8g
상기 화합물 160㎎을 90% 수성 트리플루오로아세트산/디머캅토에탄의 9:1 혼합물 3㎖에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시키고 농축시킨 다음 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 3회 교반시켜 추출한다. 수성상을 여과시키고 동결건조시킨다. 수율 : 140㎎, [α]21D = -25.2°(수중 c=1)
[실시예 5]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Val-OH
실시예 3c와 유사하게 [5-(R)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 438㎎ 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Val-OtBu 648㎎을 디메틸포름아미드 20㎖중의 HOBt 230㎎ 및 DCC 374㎎과 반응시키고 정제시킨다.
수율 : 892㎎
상기 물질을 실시예 3d와 유사하게 90% 트리플루오로 아세트산 9㎖중에서 반응시킨다. 수율 : 767㎎, [α]21D = -36.6°(수중 c=1)
[실시예 6]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Val-OH
실시예 3c와 유사하게 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 772g 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Val-NH2971㎎을 디메틸포름아미드 30㎖중의 HOBt 410㎎ 및 DCC 680㎎과 반응시키고 정제시킨다.
수율 : 950㎎ [α]21D = 41.2°(수중 c=1)
상기에서 수득된 물질을 실시예 3d와 유사하게 90% 트리플루오로아세트산 10㎖중에서 반응시킨다.
수율 : 780㎎, [α]21D = -43.1°(수중 c=1)
[실시예 7]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Arg-Val-NH2아세테이트
실시예 3c와 유사하게 [5-(R)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 515㎎ 및 H-Asp(OtBu)-Arg-Val-NH2디토실레이트 1.58g을 디메틸포름아미드 20㎖중의 HOBt 270㎎ 및 DCC 440㎎과 반응시키고 정제시킨다.
수율 : 950㎎
상기에서 수득된 물질 430㎎을 실시예 3d와 유사하게 90% 트리플루오로아세트산 5㎖중에서 반응시킨다.
수득량 : 380㎎, [α]20D = -23.2°(수중 c=1)
[실시예 8]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Arg 이소부틸아미드 아세테이트
실시예 3c와 유사하게 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 515㎎ 및 H-Asp(OtBu)-Arg 이소부틸아미드 디토실레이트 1.49g을 디메틸포름 아미드 20㎖중의 HOBT 270㎎ 및 DCC 440㎎과 반응시키고 정제 시킨다. 수율 : 1.2g
상기에서 수득된 물질 360㎎을 실시예 3d와 유사하게 90% 트리플루오로아세트산 5㎖중에서 반응시킨다.
수율 : 370㎎, [α]20D = -28.3°(수중 c=1)
[실시예 9]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Gln-OH
실시예 3c와 유사하게 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 770㎎ 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Gln-OtBu 1.23g을 디메틸포름 아미드 20㎖중의 HOBt 410㎎ 및 DCC 660㎎과 반응시키고 정제시킨다.
수율 : 891㎎
상기에서 수득된 물질 850㎎을 실시예 3d와 유사하게 90% 트리플루오로아세트산 8㎖중에서 반응시킨다.
수율 : 742㎎, [α]21D = -29.5°(수중 c=1)
[실시예 10]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Arg-4-Abu-OH 아세테이트
실시예 3c와 유사하게 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 515㎎ 및 2HCl·H-Asp(OtBu)-Arg-4-Abu-OtBu 1.12g을 디메틸포름 아미드 20㎖중의 HOBt 270㎎ 및 DCC 440㎎과 반응시키고 정제시킨다.
수율 : 550㎎
상기에서 수득된 물질 300㎎을 실시예 3d와 유사하게 90% 트리플루오로아세트산 3㎖중에서 반응시킨다.
수율 : 288㎎, [α]21D = -29.8°(수중 c=1)
[실시예 11]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Ser-OH
실시예 3c와 유사하게 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 770㎎ 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Ser(tBu)-OtBu 1.27g을 디메틸포름아미드 20㎖중의 HOBt 410㎎ 및 DCC 660㎎과 반응시키고 실리카겔(이동상 : 메틸렌 클로라이드/메탄올/빙초산/물=8:2:0.2:0.2)상에서 크로마토그래피시킨다.
상기에서 수득된 물질 700㎎을 실시예 3d와 유사하게 90% 트리플루오로아세트산 7㎖중에서 반응시킨다.
수율 : 579㎎, [α]21D = -19.1°(수중 c=1)
[실시예 12]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Arg-Hyp-NH-C2H5아세테이트
실시예 3c와 유사하게 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 515㎎ 및 H-Asp(OtBu)-Arg-Hyp-NHC2H5디토실레이트 1.66g을 디메틸포름 아미드 20㎖중의 HOBt 270㎎ 및 DCC 440㎎과 반응시키고 정제시킨다.
수율 : 947㎎
상기에서 수득된 물질 600㎎을 실시예 3d와 유사하게 90% 트리플루오로아세트산 6㎖중에서 반응시킨다.
수율 : 547㎎, [α]21D = -43.7°(수중 c=1)
[실시예 13]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸린-3-일]아세틸-Asp-Phe-Azagly-NH2
실시예 3c와 유사하게 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 600㎎ 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Phe-Azagly-NH21g을 디메틸포름아미드 15㎖중의 HOBt 327㎎ 및 DCC 490㎎과 반응시킨다.
수율 : 800㎎
상기에서 수득된 물질 540㎎을 실시예 3d와 유사하게 90% 트리플루오로아세트산 10㎖중에서 반응시킨다.
수율 : 500㎎, [α]21D = -35°(빙초산중 c=1)
[실시예 14]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Phe-N(CH3)-NH-CI-NH2
실시예 3c와 유사하게 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 257㎎ 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Phe-N(CH3)-NH-CO-NH2540㎎을 디메틸포름아미드 10㎖중의 HOBt 185㎎ 및 DCC 278㎎과 반응시키고 실리카겔(빙초산/n-부탄올/물=1:8:1)상에서 정제시킨다.
수율 : 670㎎
상기에서 수득된 물질 460㎎을 실시예 3d와 유사하게 90% 트리플루오로아세트산 20㎖중에서 반응시킨다.
수율 : 400㎎, [α]20D = -10°(빙초산중 c=1)
[실시예 15]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Phe-N(2-나프틸메틸)-NH-CO-NH2
실시예 3c와 유사하게 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 169㎎ 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Phe-N(2-나프틸메틸)-NH-CO-NH2380㎎을 디메틸포름 아미드 10㎖중의 HOBt 93㎎ 및 DCC 139㎎과 반응시키고 실리카겔(메틸렌 클로라이드/메탄올/물/아세트산=8:2:0.2:0.2)상에서 정제시킨다.
수율 : 100㎎
상기에서 수득된 물질을 실시예 3d와 유사하게 90% 트리플루오로아세트산 10㎖중에서 반응시킨다.
수율 : 90㎎, [α]20D = -11.2°(빙초산중 c=1)
[실시예 16]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Phe-N(C2H5)-NH-CI-NH2
실시예 3c와 유사하게 [5-(R)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 365㎎ 및 HCl H-Asp(OtBu)-Phe-N(C2H5)-NH-CO-NH2600㎎을 디메틸포름아미드 5㎖중의 HOBt 199㎎ 및 DCC 298㎎과 반응시키고 실리카겔(n-부탄올/물/빙초산=8:1:1)상에서 정제시킨다.
수율 : 400㎎
상기에서 수득된 물질 390㎎을 실시예 3d와 유사하게 90% 트리플루오로아세트산 15㎖중에서 반응시킨다.
수율 : 380㎎, [α]21D = -12.7°(빙초산중 c=1)
[실시예 17]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Trp-Pro-OH
실시예 3c와 유사하게 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 515㎎ 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Trp-Pro-OtBu 1.154g을 디메틸포름아미드 20㎖중의 HOBt 270㎎ 및 DCC 440㎎과 반응시키고 실리카겔(메틸렌클로라이드/메탄올/빙초산/물=8:2:0.15:0.15)상에서 정제시킨다.
수율 : 850㎎
상기에서 수득된 물질 790㎎을 실시예 4와 유사하게 90% 트리플루오로아세트산/1,2-에탄디티올(9:1) 10㎖중에서 반응시킨다. 수율 : 750㎎, [α]22D = -45.5°(수중 c=1)
[실시예 18]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Trp-OH
실시예 3c와 유사하게 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 770㎎ 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Trp-OtBu 1.4g을 HOBt 410㎎ 및 DCC 660㎎과 반응 시키고 실리카겔(메틸렌 클로라이드/메탄올/빙초산/물=8:2:0.2:0.2)상에서 정제시킨다.
수율 : 760㎎
상기에서 수득된 물질 700㎎을 실시예 4와 유사하게 90% 트리플루오로아세트산/1,2-에탄디티올(9:1) 11㎖중에서 반응시킨다.
수율 : 617㎎, [α]21D = -12.3°(수중 c=1)
[실시예 19]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Trp-Gly-OH
실시예 3c와 유사하게 [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 1.21g 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Trp-Gly-OtBu 2.47g을 디메틸포름아미드 30㎖중의 HOBt 635㎎ 및 DCC 635㎎과 반응시키고 실리카겔(메틸렌클로라이드/메탄올/빙초산/물=9:2:0.2:0.2)상에서 정제시킨다.
수율 : 1g(오일)
상기에서 수득된 물질을 실시예 4와 유사하게 90% 트리플루오로아세트산/1,2-에탄디티올(9:1) 10㎖중에서 반응시킨다.
수율 : 0.67g, [α]23D = -28.2°(수중 c=1)
[실시예 20]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Trp-NH2
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Trp-NH2로부터 실시예 3c 및 실시예 4와 유사하게 제조한다.
[α]24D = -19°(수중 c=1)
[실시예 21]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-NH-(CH2)4-NH2아세테이트
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 및 HCl·H-Asp(OtBu)-NH-(CH2)6-NH-Boc로부터 실시예 3c 및 실시예 3d와 유사하게 제조한다.
[α]21D = -22.2°(수중 c=1)
[실시예 22]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-L-페닐글리신
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu로부터 실시예 3c 및 실시예 3d와 유사하게 제조한다.
[α]19D = +20.7°(수중 c=1)
[실시예 23]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-L-헥사하이드로페닐글리신
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 및 HCl·H-Asp(OtBu)-L-헥사하이드로페닐글리신-OtBu로부터 실시예 3c 및 실시예 3d와 유사하게 제조한다.
[α]20D = -30.6°(수중 c=1)
[실시예 24]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-L-α-페닐글리시놀
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 및 HCl·H-Asp(OtBu)-L-α-페닐글리시놀로부터 실시예 3c 및 실시예 3d와 유사하게 제조한다.
[α]20D = -9.8°(수중 c=1)
[실시예 25]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-D-α-페닐글리시놀
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 및 HCl·H-Asp(OtBu)-D α-페닐 글리시놀로부터 실시예 3c 및 실시예 3d와 유사하게 제조한다.
[α]19D = -49.8°(수중 c=1)
[실시예 26]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Tyr-OH
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-OtBu로부터 실시예 3c 및 실시예 4와 유사하게 제조한다.
[α]17D = -17°(수중 c=1)
[실시예 27]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Tyr-NH2
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Tyr(tBu)-NH 로부터 실시예 3c 및 실시예 4와 유사하게 제조한다.
[α]21D = -22.5°(수중 c=1)
[실시예 28]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Nal-OH
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Nal-OtBu로 부터 실시예 3c 및 실시예 4와 유사하게 제조한다.
[α]21D = -8.7°(수중 c=1)
[실시예 29]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp-Nal-Aoc-OH
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 및 HCl·H-Asp(OtBu)-Nal-Aoc- OtBu로부터 실시예 3c 및 실시예 4와 유사하게 제조한다.
[α]23D = -15.3°(메탄올중 c=1)
[실시예 30]
[5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp 9-플루오레닐아미드
a) [5-(S)-(3-니트로구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산
H-Arg(NO2)-OH 11g(0.05㏖)을 환류시키면서 물 200㎖중의 중탄산나트륨 4.3g(0.05㏖)으로 용해시킨다. 70℃에서 1시간 동안 교반시키고 냉각시킨 다음 실온에서 밤새 교반시키고 진한 염산 50㎖를 첨가한 다음 혼합물을 농축시키고 50% 진한 염산 20㎖를 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류가열하고 거의 농축시키고 침전물을 흡인여과시킨다.
융점 : 202 내지 207℃
b) [5-(S)-(3-니트로구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp(OBzl) 9-플루오레닐아미드
[5-(S)-(3-니트로구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세트산 0.15g(0.5m㏖)을 디메틸포름 아미드 5㎖에 용해시킨다. 디석신이미딜카보네이트 0.13g(0.5m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.05g을 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반시키고 디메틸포름아미드 3㎖중의 N-에틸모르폴린 0.2㎖(2.5m㏖) 및 H-Asp(OBzl) 9-플루오레닐아미드 트리플루오로아세테이트 0.47g(0.5m㏖)을 첨가한 후 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 증발 건조시키고 메틸렌 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 중탄산나트륨 및 아황산칼륨 용액으로 추출한다. 유기상을 농축시키고 잔류물을 메탄올/에틸아세테이트로 결정화시킨다.
수율 : 150㎎, 융점 : 162 내지 164℃
c) [5-(S)-(3-구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp 9-플루오레닐아미드
[5-(S)-(3-니트로구아니디노프로필)-2,4-디옥소-이미다졸리딘-3-일]아세틸-Asp(OBzl) 9-플루오레닐아미드 80㎎을 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시킨 후, 10% Pd/C 0.1g을 첨가하고 50℃에서 8시간 동안 수소화시킨다. 다음에 물 50㎖를 첨가하고 50℃에서 8시간 동안 계속해서 수소화시킨다. 혼합물을 뜨거운 상태로 여과시키고 여액을 농축시키고 잔류물로 이소프로판올로 교반시키고 메탄올로부터 재결정화시킨다.
수율 : 58㎎, 융점 250℃

Claims (7)

  1. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00018
    상기식에서, n은 3 또는 4의 정수이고; R1은 C1-6알킬 또는 일반식 R'-NH-C=N-R(Ⅱ)의 라디칼이며, 여기서 R' 및 R는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; R2는 수소; -NH-CO-NH2; 하이드록실, 카복실, 카바모일, 카복스아미도, 이미노, 머캅토, C1-8알콕시, 구아니디노, C3-8사이클로알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 라디칼 R3으로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환된 C1-18알킬이며, 여기서 R3은 C6-14아릴, C6-14-아릴-C1-8알킬, 또는 부분적으로나 전체적으로 수소화된 방향족일 수 있고 헤테로 원소로서 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 질소, 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 5 내지 12원 헤테로사이클릭환(여기서, 아릴 및 헤테로사이클릭 라디칼은 서로 독립적으로 C1-18알킬, 하이드록실, C1-18알콕시, 할로겐, 니트로 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환된다)이거나, 라디칼 R4이고, 여기서 R4는 NR5R6; OR5; SR5; 아미노산 측쇄; 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, N-C1-8알킬화 또는 C6-14-아릴-C1-8알킬화되거나 알킬화되지 않은 아자아미노산 또는 펩티드의 결합이 NH-CH2로 환원될 수 있는 디펩티드의 잔기, 및 이의 에스테르 및 아미드(여기서, 유리 작용기는 수소 또는 하이드록시메틸에 의해 치환 또는 비치환되거나 펩티드 화학에서 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다)이거나 라디칼 COR4'(여기서 R4'는 R4에 대해 정의한 바와 같다)이며, R5는 수소, 아미노 그룹으로 치환되거나 비치환된 C1-18알킬, C6-14아릴, C6-14-아릴-C1-8-알킬, C1-18알킬카보닐, C1-18알킬옥시카보닐, C6-14아릴카보닐, C6-12-아릴-C1-8-알킬카보닐, C6-18-아릴-C1-18-알킬옥시 카보닐, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, N-C1-8-알킬화 또는 C6-14-아릴-C1-8-알킬화되거나 알킬화되지 않은 아자아미노산 또는 펩티드 결합이 NH-CH2로 환원될 수 있는 디펩티드의 잔기이고; R6은 수소, C1-18알킬, C6-12아릴 또는 C6-12-아릴-C1-18-알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 수소이거나, 하이드록실, C1-6알콕시, 아미노, 카복실, 카보모일, 구아니디노, C3-6사이클로알킬, 할로겐 및 라디칼 R3으로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 1 내지 4회 치환되거나 비치환된 C1-8알킬이고, 여기서 R3은 C6-12아릴, C6-12-아릴-C1-4-알킬, 또는 헤테로원소로서 1 또는 2개의 질소원자를 함유하는 모노 또는 비사이클릭 5- 내지 12원 헤테로사이클릭 방향족 환(여기서, 아릴 및 헤테로사이클릭 라디칼은 서로 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐, 니트로, 하이드록실 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 1 내지 3회 치환되거나 비치환된다)이거나, 라디칼 R4이고, 여기서 R4는 NR5R6; OR5; 아미노산 측쇄; 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, N-C1-8-알킬화 또는 C6-4-아릴-C1-8-알킬화되거나 알킬화되지 않은 아자아미노산 또는 디펩티드의 잔기, 및 이의 에스테르 및 아미드(여기서, 유리 작용기는 수소 또는 하이드록시메틸에 의해 치환 또는 비치환되거나 펩티드 화학에서 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다)이거나, 라디칼 COR4'(여기서, R4'는 R4에 대해 정의한 바와 같다)이고, R5및 R6은 서로 독립적으로 수소, C1-8알킬 또는 C6-12아릴인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 일반식(Ⅱ)의 라디칼(여기서, R' 및 R는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-2알킬이다)이고; R2는 수소이거나, 동일하거나 상이한 라디칼 R4에 의해 2회 치환된 C1-6알킬이고, 여기서 R4는 하이드록실; 아미노; 아미노산 측쇄; 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, N-C1-8-알킬화 또는 C6-14-아릴-C1-8-알킬화되거나 알킬화되지 않은 아자 아미노산 또는 펩티드 결합이 NH-CH2로 환원될 수 있는 디펩티드의 잔기, 및 이의 에스테르 및 아미드(여기서, 유리 작용기는 수소 또는 하이드록시메틸에 의해 치환 또는 비치환되거나 펩티드 화학에서 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다)이거나, 라디칼 COR4'(여기서, R4'는 R4에 대해 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 상이한 라디칼 R4및 COR4'[여기서, R4및 R4'는 각각 하이드록실; 아미노; 아미노산 측쇄; 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, N-C1-8알킬화 또는 C6-14-아릴-C1-8-알킬화되거나 알킬화되지 않은 아자 아미노산 또는 펩티드 결합이 NH-CH2로 환원될 수 있는 디펩티드의 잔기, 및 이의 에스테르 및 아미드(여기서, 유리 작용기는 수소 또는 하이드록시메틸에 의해 치환 또는 비치환되거나 펩티드 화학에서 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다)이다]에 의해 2회 치환된 메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 일반식(Ⅱ)의 라디칼(여기서, R'및 R는 수소이다)이고; R2는 수소이거나, -OH, NH2, -COPH, -CONH2, -NH-C(NH2)=NH, C5-8사이클로알킬 또는 라디칼 R3에 의해 서로 독립적으로 1회 또는 2회 치환된 C1-6알킬이며, 여기서 R3은 하이드록실에 의해 치환되거나 비치환될수 있는 C6-14아릴이거나, 헤테로원소로서 질소원자를 함유하는 비사이클릭 8 내지 12원 헤테로사이클릭 방향족 환이거나, 라디칼 R4이고, 여기서 R4는 NR5R6, 천연 또는 비천연 아미노산, 이미노산, N-C1-4-알킬화 또는 N-C6-14-아릴-C1-4-알킬화되거나 알킬화되지 않은 아자아미노산 또는 디펩티드의 잔기 및 이의 아미드이거나, 라디칼 COR4'(여기서, R4'는R4에 대해 정의한 바와 같다)이며, R5는 수소이고, R6은 C1-6알킬이며, n은 3인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  6. a1) 일반식(Ⅳ)의 화합물을 테트라하이드로푸란 중에서 약 2 내지 3시간 동안 환류가열시키거나, a2) 일반식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 화합물을 펩티드 화학의 통상적인 방법에 의해 축합시키고, b) 생성된 일반식(Ⅴ)의 히단토인을 촉매적 수소화, 보호그룹의 산 제거 또는 둘 모두에 의해 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    상기식에서, R1, R2및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고; Z는 벤질옥시카보닐이며; R1'는 -C(NH2)=N-NO2이거나, R1에 대해 정의한 바와 같고; X는 tBu 또는 Bzl이다.
  7. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에서 청구된 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염과 생리학적으로 허용되는 비히클을 함유하는 혈소판 응집 억제에 유용한 약제학적 조성물.
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