ES2202718T3 - Derivados de imidazolidina sustituidos, su preparacion, su utilizacion y preparados farmaceuticos que los contienen. - Google Patents

Derivados de imidazolidina sustituidos, su preparacion, su utilizacion y preparados farmaceuticos que los contienen.

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ES2202718T3
ES2202718T3 ES98121670T ES98121670T ES2202718T3 ES 2202718 T3 ES2202718 T3 ES 2202718T3 ES 98121670 T ES98121670 T ES 98121670T ES 98121670 T ES98121670 T ES 98121670T ES 2202718 T3 ES2202718 T3 ES 2202718T3
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Hans Ulrich Dr. Stilz
Wolfgang Dr. Schmidt
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION TRATA DE DERIVADOS SUSTITUIDOS DE IMIDAZOLIDINA DE FORMULA I, EN LA CUAL B, E, W, Y, R, R 2 , R 3 , R 30 , E Y H TIENEN LOS SIGNIFICADOS INDICADOS EN LAS REIVINDICACIONES. LOS COMPUESTOS DE FORMULA I SON PRINCIPIOS ACTIVOS VALIOSOS PARA MEDICAMENTOS QUE SON APROPIADOS POR EJEMPLO PARA LA TERAPIA Y PREVENCION DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS, POR EJEMPLO LA ARTRITIS REUMATOIDE, O DE ENFERMEDADES ALERGICAS. LOS COMPUESTOS DE FORMULA I SON INHIBIDORES DE LA ADHESION Y MIGRACION DE LEUCOCITOS Y/O ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA ADHESION VLA - 4, QUE PERTENECE AL GRUPO DE LAS INTEGRINAS. ESTAN INDICADOS GENERALMENTE PARA LA TERAPIA O PREVENCION DE ENFERMEDADES QUE SE ORIGINAN POR UNA ELEVACION NO DESEADA DE LA ADHESION DE LEUCOCITOS Y/O MIGRACION DE LEUCOCITOS, O QUE ESTAN RELACIONADAS CON ELLAS, O EN LAS CUALES LAS INTERACCIONES CELULA-CELULA O CELULA-MATRIZ SON IMPORTANTES, YA QUE TIENEN QUE VER CON EFECTOS VARIABLES DE LOS RECEPTORES DE VLA - 4 CON SUS LIGANDOS. LA INVENCION TAMBIEN TRATA DE UN PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS DE FORMULA I, SU UTILIZACION, EN PARTICULAR COMO PRINCIPIOS ACTIVOS DE MEDICAMENTOS, Y PREPARADOS FARMACEUTICOS QUE CONTIENEN LOS COMPUESTOS DE FORMULA I.

Description

Derivados sustituidos de imidazolidina, su preparación, su utilización y preparados farmacéuticos que los contienen.
La presente invención se refiere a derivados sustituidos de imidazolidina de la fórmula I
1
en donde R, E, W, Y, R, R^{2}, R^{3}, R^{30}, e y h tienen los significados indicados más adelante. Los compuestos de la fórmula I son valiosos principios activos medicamentosos adecuados, por ejemplo, para el tratamiento y la prevención de enfermedades inflamatorias, por ejemplo, de la artritis reumatoide, o de enfermedades alérgicas. Los compuestos de la fórmula I son inhibidores de la adhesión y migración de leucocitos y/o antagonistas del receptor de adhesión VLA-4, perteneciente al grupo de las integrinas. En general, son adecuados para el tratamiento o la prevención de enfermedades causadas por un grado no deseado de adhesión y/o migración leucocitaria, o que están relacionadas con ellas, o en las que las interacciones intercelulares o de célula-matriz desempeñan una función, que se basan en las interacciones de los receptores VLA-4 con sus ligandos. La invención se refiere, adicionalmente, a procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I, a su utilización, en especial como principios activos medicamentosos, y a preparados farmacéuticos que contienen compuestos de la fórmula I.
Las integrinas representan un grupo de receptores de adhesión, que juegan un papel importante en los procesos de unión intercelular o de célula-matriz extracelular. Tienen una estructura \alpha\beta-heterodímera y exhiben una amplia distribución celular y un alto grado de conservación evolutiva. Pertenece a las integrinas, por ejemplo, el receptor de fibrinógeno trombocitario, que interactúa principalmente con la secuencia RGD del fibrinógeno, o el receptor de vitronectina en los osteoclastos, que interactúa sobre todo con la secuencia RGD de la vitronectina o de la osteopontina. Las integrinas se dividen en tres grandes grupos, la subfamilia \beta2, con los representantes LFA-1, Mac-1 y p150/95, responsable especialmente de las interacciones célula-célula del sistema inmunológico, y las subfamilias \beta1 y \beta3, cuyos representantes median principalmente la fijación celular a componentes de la matriz extracelular (Ruoslahti, Annu. Rev. Biochem. 1988, 57, 375). Las integrinas de la subfamilia \beta1, denominadas también proteínas VLA (very late (activation) antigen = antígeno (activación) muy tardía), comprenden por lo menos seis receptores, que interactúan específicamente con fibronectina, colágeno y/o laminina como ligandos. Dentro de la familia VLA, la integrina VLA-4 (\alpha4\beta1) es, hasta el momento, atípica, ya que está limitada principalmente a células linfoides y mieloides, siendo responsable en éstas de interacciones célula-célula con otras múltiples células. VLA-4 media, por ejemplo, la interacción de linfocitos T y B con el fragmento de fijación de la heparina II de la fibronectina (FN) plasmática humana. La unión de VLA-4 con el factor de fijación de heparina II de la fibronectina plasmática se basa, sobre todo, en una interacción con una secuencia LDVP. A diferencia del receptor de fibrinógeno o vitronectina, VLA no es una integrina típica que se una a RGD (Kilger y Holzmann, J. Mol.Meth. 1995, 73, 347).
Los leucocitos que circulan en la sangre muestran normalmente una reducida afinidad por las células endoteliales vasculares, que revisten los vasos sanguíneos. Las citoquinas, producidas por los tejidos inflamados, determinan la activación de las células endoteliales y, con ello, la expresión de múltiples antígenos de la superficie celular. Éstos comprenden, por ejemplo, la molécula de adhesión ELAM-1 (endotelial cell adhesión molecule-1 = molécula de adhesión celular I; también designada E-selectina), que fija, entre otros, neutrófilos, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1 = molécula de adhesion intercelular-1), que interactúa con LFA-1 (leucocyte function-associated antigen 1 = antígeno asociado a la función leucocitaria 1) sobre los leucocitos, y VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1 = molécula de adhesión de células vasculares-1), que se fija adistintos leucocitos, entre otros, linfocitos (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). AL igual que ICAM-1, VCAM-1 es un miembro de la superfamilia del gen de las inmunoglobulinas. Se ha identificado VCAM-1 (conocida inicialmente como INCAM-110) como una molécula de adhesión, inducida en las células endoteliales por citoquinas inflamatorias tales como TNF e IL-1 y liposacáridos (LPS). Elices et al. (Cell 1990, 60, 577) demostraron que VLA-4 y VCAM-1 forman un par receptor-ligando, que media en la unión de linfocitos al endotelio activado. La fijación de VCAM-1 a VLA-1 no se produce por una interacción de VLA-4 con una secuencia RGD, ya que VCAM-1 no la contiene (Bergelson et al., Current Biology 1995, 5, 615). Sin embargo, VLA-4 aparece también en otros leucocitos y, a través del mecanismo de adhesión de VCAM-1/VLA-4, media también en la fijación de otros leucocitos, tales como linfocitos. Por lo tanto, VLA-4 representa un ejemplo único de un receptor de integrina \beta1 que desempeña un papel importante sobre los ligandos VCAM-1 o fibronectina, así como en las interacciones célula-célula y en las interacciones célula-matriz extracelular.
\newpage
Las moléculas de adhesión inducidas por las citoquinas juegan un papel importante en el reclutamiento de leucocitos en las regiones de los tejidos extravasculares. Las moléculas de adhesión celular, que se expresan en la superficie de células endoteliales y que actúan como ligandos para proteínas o complejos de proteínas (receptores) de la superficie celular leucocitaria, reclutan leucocitos en las regiones del tejido inflamatorio (los términos ligando y receptor se pueden utilizar también de manera inversa). En primer lugar, los leucocitos de la sangre se deben unir a las células endoteliales, antes de que puedan migrar hacia la sinovia. Dado que VCAM-1 se fija a células portadoras de la integrina VLA-4 (\alpha4\beta1), tales como eosinófilos, linfocitos T y B, monocitos o neutrófilos, tanto VCAM-1 como el mecanismo VCAM-1/VLA-4 tienen la función de reclutar este tipo de células del torrente sanguíneo en zonas infectadas y focos inflamatorios (Elices et al., Cell 1990, 60, 577; Osborn, Cell 1990, 62, 3; Issekutz et al., J. Exp. Med.1996, 183, 2175).
El mecanismo de adhesión VCAM-1/VLA-4 se ha asociado a una serie de procesos fisiológicos y patológicos. Además del endotelio inducido por citoquinas, las siguientes células expresan, entre otras, VCAM-1: mioblastos, células dendríticas linfoides e histomacrófagos, sinovia reumatoide, células nerviosas estimuladas por citoquinas, células epiteliales apriétales de la cápsula de Bowman, del epitelio túbulo-renal, tejidos inflamados en el rechazo de trasplantes de corazón y riñón y el tejido intestinal en la enfermedad del injerto contra el receptor. También se expresa VCAM-1 en zonas de tejidos del endotelio arterial, correspondientes a placas aterioscleróticas precoces en el modelo de conejo. Adicionalmente, se expresa VCAM-1 en células dendríticas foliculares de los ganglios linfáticos humanos y se encuentra en las células estromáticas de la médula ósea, por ejemplo en el ratón. Hallazgos más recientes indican una función de VCAM-1 en el desarrollo de células B. VLA-4 se encuentra, además de las células de origen hematopoyético, también, por ejemplo, en líneas celulares del melanoma, y se relaciona el mecanismo de adhesión de VCAM-1/VLA-4 en la generación de metástasis de estos tumores (Rice et al. Science 1989, 246, 1303).
La forma principal en la que se presenta VCAM-1 en células endoteliales y que representa la forma dominante in vivo, se designa como VCAM-7D y contiene siete dominios de inmunoglobulina. Los dominios 4, 5 y 6 se asemejan en sus secuencias de aminoácidos a los dominios 1, 2 y 3. El cuarto dominio está separado por una forma adicional, compuesta por seis dominios y designada como VCAM-6D, por una separación alternativa. VCAM-6D puede fijar también células que expresan VLA-4.
Se encuentran datos adicionales sobre VLA-4, VCAM-1, integrinas y proteínas de adhesión, por ejemplo, en los artículos de Kilger y Holzmann, J. Mol. Meth.1995, 73, 347; Elices, Cell Adhesion in Human Disease, Wiley, Chichester 1995, pág. 79; Kuijpers, Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 379.
En base a la función del mecanismo VCAM-1/VLA-4 en los procesos de adhesión celular, que son importantes, por ejemplo, en infecciones, inflamaciones o aterosclerosis, se intentó combatir enfermedades actuando sobre estos procesos de adhesión, en especial, por ejemplo, inflamaciones (Osborn et al., Cell 1989, 59, 1203). Un método para ello es el uso de anticuerpos monoclonales, dirigidos contra VLA-4. Estos anticuerpos monoclonales (mAK), que bloquean, como antagonistas de VLA-4, la interacción entre VCAM-1 y VLA-4, son conocidos. De esta forma, los mAK anti-VLA-4 HP2/1 y HP1/3 inhiben la fijación de células Ramos que expresan VLA-4 (células semejantes a las células B) a las células endoteliales del cordón umbilical y a células COS transfectadas con VCAM-1. Igualmente, el mAK anti-VCAM-1 4B9 inhibe la adhesión de células Ramos, células Jurkat (células semejantes a células T) y células HL60 (células semejantes a los granulocitos) a células COS transfectadas con construcciones genéticas que determinan la expresión de VCAM-6D y VCAM-7D. Datos in vitro con anticuerpos dirigidos contra la subunidad \alpha4 de VLA-4, demuestran que se bloquea la fijación de linfocitos a células endoteliales sinoviales, adhesión que juega un papel importante en la artritis reumatoide (van Dinther-Janssen et al., J. Immunol. 1991, 147, 4207).
Ensayos in vitro han demostrado que se puede inhibir una encefalomielitis autoinmunológica experimental mediante mAK anti-\alpha4. La migración de leucocitos en un núcleo inflamatorio se bloquea, igualmente, por medio de un anticuerpo monoclonal dirigido contra la cadena \alpha4 de VLA-4. La influencia de anticuerpos sobre los mecanismos de adhesión dependientes de VLA-4 se ha investigado también en un modelo de asma, con el fin de estudiar el papel de VLA-4 sobre el reclutamiento de leucocitos en tejido pulmonar inflamado (documento WO-A-93/13798). La administración de anticuerpos anti-VLA-4 inhibió la reacción de fase tardía y la sobre-reacción de las vías respiratorias en ovejas alérgicas.
El mecanismo de adhesión celular dependiente de VLA-4 se ha investigado, asimismo, en un modelo de primate de enfermedad inflamatoria intestinal (IBD). En este modelo, correspondiente a la colitis ulcerosa humana, la administración de anticuerpos anti-VLA-4 determinó una reducción significativa de la inflamación aguda.
Adicionalmente, se ha demostrado que la adhesión celular dependiente de VLA-4 desempeña una función en las siguientes situaciones clínicas, incluidos los siguientes procesos inflamatorios crónicos: artritis reumatoide (Cronstein y Weismann, Artritis Rheum. 1993, 36, 147; Elices et al., J. Clin. Invest. 1994, 93, 405), diabetes mellitus (Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 10494), lupus eritematoso sistémico (Takeuchi et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 3008), alergias de tipo retardado (alergia de tipo IV) (Elices et al., Clin. Exp. Rheumatol. 1993, 11, pág. 77), esclerosis múltiple (Yednock et al., Nature 1992, 356, 63), malaria (Ockenhouse et al., J. Exp. Med. 1992, 176, 1183), arteriosclerosis (O'Brien et al., J. Clin. Invest. 1993, 92, 945), trasplantes (Isobe et al., Transplantation Proceedings 1994, 26, 867-868), diversas enfermedades malignas, por ejemplo, melanoma (Renkonen et al., Am. J. Pathol. 1992, 140, 763), linfoma (Freedman et al., Blood 1992, 79, 206) y otras (Albelda et al., J. Cell. Biol.. 1991, 114, 1059).
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Por consiguiente, un bloqueo de VLA-4 mediante antagonistas apropiados ofrece efectivas posibilidades terapéuticas, especialmente, por ejemplo, para tratar diversos trastornos inflamatorios, incluidas el asma e IBD. La especial importancia de los antagonistas de VLA-4 para el tratamiento de la artritis reumatoide se basa, como se ha indicado anteriormente, en el hecho de que los leucocitos de la sangre deben fijarse previamente a células endoteliales antes de poder migrar hacia la sinovia, interviniendo el receptor de VLA-4 en esta fijación. Ya se ha señalado que los agentes inflamatorios inducen VCAM-1 en las células endoteliales (Osborn, Cell 1990, 62, 3; Stoolman, Cell 1989, 56, 907) y sobre el reclutamiento de diversos leucocitos en el campo de la infección y en los núcleos inflamatorios. Las células T se adhieren al endotelio activado principalmente a través de los mecanismos de adhesión de LFA-1/CAM-1 y VLA-4/VCAM-1 (Springer, Cell 1994, 76, 301). En la mayoría de las células T sinoviales, la capacidad de fijación de VLA-4 por VCAM-1 se encuentra elevada en la artritis reumatoide (Postigo et al., J. Clin. Invest. 1992, 89, 1445). Adicionalmente, se ha observado un incremento de la fijación de células T sinoviales a la fibronectina (Laffon et al., J. Clin. Invest. 1991, 88, 546; Morales-Ducret et al., J. Immunol. 1992, 149, 1424). Se produce, igualmente, una regulación hacia arriba de VLA-4, tanto en el marco de su expresión como en relación con su función sobre linfocitos T de la membrana sinovial reumatoide. El bloqueo de la fijación de VLA-4 a sus ligandos fisiológicos VCAM-1 y fibronectina permite evitar o limitar de forma eficaz los procesos inflamatorios articulares. Esto se ha confirmado también mediante experimentos con el anticuerpo HP2/1 en ratas Lewis con artritis por coadyuvantes, en las que se observó una eficaz prevención de la enfermedad (Barbadillo et al., Springer Semin. Immunopathol. 1995, 16, 427). Por lo tanto, VLA-4 representa una importante molécula diana terapéutica.
Los anticuerpos contra VLA-4 anteriormente mencionados y el uso de anticuerpos como antagonistas de VLA-4 se describen en las solicitudes de patente WO-A-93/13798, WO-A-93/15764, WO-A-94/16094, WO-A-94/17828 y WO-A-95/19790. En las solicitudes de patente WO-A-94/15958, WO-A-95/15973, WO-A-96/00581, WO-A-96/06108 y WO-A-96/20216 se describen compuestos peptídicos como antagonistas de VLA-4. El uso de anticuerpos y compuestos peptídicos como medicamentos está lastrado con inconvenientes, por ejemplo, una disponibilidad oral deficitaria, fácil degradación o acción inmunógena con el uso a largo plazo, existiendo, por lo tanto, la necesidad de antagonistas de VLA-4 con un perfil de características favorables para su empleo en el tratamiento y la prevención.
En los documentos WO-A-95/14008, WO-A-94/21607 (US-A-5 658 935), WO-A-93/18057, EP-A-449 079 (US-A-5 686 421), EP-A-530 505 (US-A-5 389 614), EP-A-566 919 (US-A-5 397 796), EP-A-580 008 (US-A-5 424 293) y EP-A-584 694 (US-A-5 554 594) se describen heterociclos de 5 anillos que tienen en el extremo N-terminal de la molécula un función amino, amidino o guanidino, y que muestran efectos inhibitorias sobre la agregación trombocitaria. En el documento EP-A-796 855 se describen heterociclos adicionales que son inhibidores de la resorción ósea. En los documentos EP-A-842 943, EP-A-842 945 y EP-A-842 944 (solicitudes de patente alemana 19647380.2, 19647381.0 y 19647382.9) se describe que compuestos de esta serie, así como otros compuestos, inhiben, sorprendentemente, la adhesión leucocitaria y son antagonistas de VLA-4. Investigaciones adicionales han demostrado que también los compuestos de la presente solicitud constituyen potentes inhibidores de la adhesión leucocitaria y/o antagonistas de VLA-4.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I
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en la que
W significa un resto bivalente de la serie R^{1}-A-C(R^{13}) y
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en donde los sistemas anulares
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pueden contener uno o dos heteroátomos iguales o diferentes de la serie N y O, pueden estar saturados o sencillamente insaturados y que pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes R^{13} iguales o diferentes y/o con un o dos átomos de oxígeno de doble enlace, y en el que L representa C(R^{13}) o N, y en donde m1 y m2 significan, de manera independiente entre sí, uno de los números 0, 1, 2, 3 y 4, pero siendo la suma de m1 + m2 igual a uno de los números 1, 2, 3 y 4;
Y significa un grupo carbonilo o tiocarbonilo;
A significa un enlace directo, uno de los restos bivalentes alquileno (C_{1}-C_{6}), cicloalquileno (C_{5}-C_{6}), fenileno, fenilen-alquilo (C_{1}-C_{4}), o un resto bivalente de un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno, y que puede estar sustituido una o dos veces con alquilo (C_{1}-C_{6}), o con oxígeno o azufre doblemente enlazado, en el que en el resto fenilen-alquilo, el resto R^{1} está unido al grupo fenileno;
B representa un resto metileno o etileno bivalente, en donde el resto metileno y el resto etileno no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos restos iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo -(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo;
E significa R^{10}CO, HO-CH_{2} o R^{8}CO-O-CH_{2};
R significa hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{8}), en donde todos los restos R son independientes entre ellos y los restos R pueden ser iguales o diferentes;
R^{1} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{10}), que puede estar sustituido una o múltiples veces con flúor, R^{21}-(arilo-(C_{6}-C_{10})) eventualmente sustituido en el resto arilo, (R^{21}-(aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{6})) eventualmente sustituido en el resto arilo, el resto Het-, Het-alquilo-(C_{1}-C_{6}) o uno de los restos X-NH-C(=NH)-R^{20}-, X^{1}-NH-R^{20}-, R^{22}N(R^{21})-C(O)-, O= y S=;
X significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil-(C_{1}-C_{8})-carboniloxi-alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, aril-(C_{6}-C_{10})-carbonilo eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-oxicarbonilo eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, que puede estar sustituido también en el resto arilo, hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{8}) o amino;
X^{1} tiene uno de los significados de X, o representa R'-NH-C(=N-R''), en donde R' y R'' tienen, de forma independiente entre sí, los significados de X;
R^{2} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
R^{3} significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con uno hasta seis átomos de flúor, arilo-(C_{6}-C_{12}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo, cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}), cicloalquil-(C_{3}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), bicicloalquilo-(C_{6}-C_{12}), bicicloalquil-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), tricicloalquilo-
(C_{6}-C_{12}), tricicloalquil-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{8}), alquinilo-(C_{2}-C_{8}), R^{11}NH, COOR^{21}, CON(CH_{3})R^{4}, CONHR^{4}, CON(CH_{3})R^{15} o CONHR^{15};
R^{4} significa alquilo-(C_{1}-C_{8}), que no está sustituido o que está una o dos veces sustituido con restos iguales o diferentes de la serie hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{8}), R^{5}, cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aril-(C_{6}-C_{10}) -alcoxi-(C_{1}-C_{4})-carbonilo, que puede estar sustituido también en el resto arilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, R^{6}-CO, R^{7}-CO, tetrazolilo, trifluorometilo;
R^{5} significa arilo-(C_{6}-C_{12}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el resto arilo, o un resto del anillo heterocíclico de 5 hasta 12 miembros, monocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido, que puede estar aromática y parcialmente o totalmente saturado y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{6} significa un resto de un aminoácido natural o no natural, iminoácido, aza-aminoácido eventualmente N-alqui-
lado-(C_{1}-C_{8}) o N-(aril-(C_{6}-C_{12})-alquilado-(C_{1}-C_{8})), que puede estar sustituido también en el resto arilo, o un resto de un dipéptido o tripéptido, asícomo sus ésteres y amidas, en donde los grupos funcionales libres pueden estar protegidos por medio de grupos protectores habituales en la química de los péptidos, y en donde los átomos de nitrógeno pueden portar en los enlaces amida en el grupo R^{6}-CO un resto R como sustituyente;
R^{7} significa un resto de un heterociclo monocíclico o heterocíclico, saturado, de 5 a 7 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, pudiendo contener el heterociclo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos anulares adicionales, iguales o diferentes, de la serie oxígeno, nitrógeno y azufre y que puede estar eventualmente sustituido en los átomos de carbono y en los átomos de nitrógeno anular adicionales, en donde los átomos de nitrógeno anular adicionales pueden portar restos iguales o diferentes de la serie hidrógeno, R^{h}, HCO, R^{h}CO, R^{h}O-CO, HO-CO-alquilo-(C_{1}-C_{4}) y R^{h}O-CO-alquilo-(C_{1}-C_{4}) como sustituyentes, y R^{h} significa alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquil -(C_{3}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido o aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo;
R^{8} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), o fenil-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto fenilo;
R^{10} significa hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{8}), aril-(C_{6}-C_{10})-alcoxi-(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido también en el resto arilo, aril-(C_{6}-C_{10})-oxi eventualmente sustituido, alquil-(C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi-(C_{1}-C_{6}), alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonil-oxi-alcoxi-(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{6})-amino, aminocarbonil-alcoxi-(C_{1}-C_{6}), o (mono-o di-(alquil-(C_{1}-C_{6})-amino)-carbonil-alcoxi-(C_{1}-C_{6});
R^{11} significa hidrógeno, R^{12a}, R^{12a}-CO, R^{12a}-O-CO, R^{12b}-CO o R^{12a}-S(O)_{2};
R^{12a} significa alquilo-(C_{1}-C_{10}), alquenilo-(C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{5}-C_{10}), cicloalquil-(C_{5}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), arilo-(C_{8}-C_{14}) eventualmente sustituido, arilo-(C_{6}-C_{14})-alquilo-(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo, o el resto R^{15};
R^{12b} significa amino, di-(alquil-(C_{1}-C_{10}))-amino o R^{12a}-NH;
R^{13} significa hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{6});
R^{15} significa R^{16}-alquilo-(C_{1}-C_{6}) o R^{16};
R^{16} significa un resto bicíclico o tricíclico de 6 hasta 14 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que puede contener también uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar también sustituido con uno o múltiples sustituyentes de la serie alquilo-(C_{1}-C_{4}) y oxo;
R^{20} significa un enlace directo, o alquileno-(C_{1}-C_{2});
R^{21} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{8}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo, el resto Het o Het-alquilo-(C_{1}-C_{4}), en donde los restos alquilo pueden estar sustituidos una o múltiples veces con flúor, y los restos R^{21}, al aparecer en múltiples ocasiones, pueden ser iguales o diferentes;
R^{22} significa uno de los restos R^{21}-, R^{21}N(R^{21}- o R^{21}N(R^{21})-C(=N(R^{21}))-;
R^{30} significa uno de los restos R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31}, R^{32}(R)N-CS-N(R)-R^{31}, R^{32}-CO-N(R)-R^{31} o R^{32}(R)N-CO-R^{31}, en donde R^{30} no puede significar R^{32}-CO-N(R)-R^{31} cuando simultáneamente W signifique R^{1}-A-C(R^{13}), A signifique un enlace directo y R^{1} y R^{13} signifiquen hidrógeno;
R^{31} significa el resto bivalente -R^{33}-R^{34}-R^{35}-R^{36}-, en donde R^{36} está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolina en la fórmula I;
R^{32} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), que puede estar eventualmente sustituido con 1 hasta 6 átomos de flúor, alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{5}-C_{6}), cicloalquil-(C_{5}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventual-mente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo;
R^{33} significa un enlace directo o un resto alquileno-(C_{1}-C_{4}) bivalente;
R^{34} significa un resto bivalente de la serie alquileno-(C_{1}-C_{6}), cicloalquileno-(C_{5}-C_{6}), arileno-(C_{6}-C_{10}) eventual-mente sustituido y heteroarileno eventualmente sustituido;
R^{35} significa un enlace directo o un resto alquileno-(C_{1}-C_{4}) bivalente;
R^{36} significa un enlace directo, el grupo -CO- o el grupo -S(O)_{n}-;
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Het significa un resto de un anillo aromático o no aromático, monocíclico o policíclico, de 5 hasta 12 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos iguales o diferentes de la serie N y O como miembros del anillo, y eventualmente puede estar sustituido con uno o múltiples sustituyentes iguales o diferentes;
e y h significan, independientemente entre sí, 0 ó 1;
n significa 1 ó 2;
en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Si en los compuestos de la fórmula I aparecen múltiples veces restos o sustituyentes, éstos pueden tener, de manera independiente entre sí, los significados indicados, siendo iguales o diferentes. En restos compuestos, por ejemplo, aril-alquilo, el enlace libre mediante el cual está unido el resto va desde los componentes indicados en el extremo derecho de la denominación, es decir, en el caso del resto aril-alquilo, desde el grupo alquilo, al cual entonces está unido, como sustituyente, un grupo arilo.
Los restos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Esto también es válido cuando portan sustituyentes o cuando aparecen como sustituyentes de otros restos, por ejemplo en restos alcoxi, restos alcoxi-carbonilo o restos aril-alquilo. Ejemplos de restos alquilo adecuados son metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, isohexilo, 3-metilfenilo,neopentilo, neohexilo, 2,3, 5-trimetilhexilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-pentilo. Restos alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e isohexilo. En caso que los restos alquilo estén sustituidos con átomos de flúor, pueden contener, mientras no se especifique lo contrario, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de flúor. Por ejemplo, en un resto alquilo sustituido con flúor, un grupo metilo puede presentarse como un grupo trifluorometilo.
Los restos alquileno (= restos alcanodiilo), es decir, restos bivalentes derivados de un alcano, también pueden ser lineales o ramificados. Pueden estar unidos a través de cualquier posición. Ejemplos de restos alquileno son los restos bivalentes correspondientes a los restos monovalentes anteriormente mencionados, por ejemplo metileno, etileno (= 1,2-etileno o 1,1-etileno), trimetileno (= 1,3-propileno), tetrametileno (= 1,4-butileno), pentametileno, hexametileno, o metileno o etileno sustituido con restos alquilo. Ejemplos de metileno sustituido son grupos metileno que están sustituidos con un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo o un grupo n-hexilo. Etileno sustituido puede estar sustituido tanto en uno como en otro átomo de carbono, como en ambos átomos de carbono.
También los restos alquenilo y alquenileno (= restos de alquenodiilo), así como los restos alquinilo pueden ser lineales o ramificados. Ejemplos de restos alquenilo son vinilo, 1-propenilo, alilo, butenilo, 2-metil-1-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-metil-2-butenilo, de los restos alquenileno, vinileno, propenileno, butenileno, y de los restos alquinilo, etinilo, 1-propinilo, propargilo.
Los restos cicloalquilo son, en especial, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo y ciclododecilo, los cuales, sin embargo, pueden estar sustituidos, por ejemplo, con alquilo-(C_{1}-C_{4}). Ejemplos de restos cicloalquilo sustituidos son 4-metilciclohexilo y 2,3-dimetilciclopentilo. Estas explicaciones para los restos cicloalquilo monovalentes son válidas también para los restos cicloalquileno (= restos cicloalcanodiilo), es decir, restos bivalentes, derivados de cicloalcanos. Los restos cicloalquileno pueden estar unidos mediante cualquier posición.
Los restos bicicloalquilo, tricicloalquilo y los restos bicíclicos y tricíclicos de 6 hasta 14 miembros que representan R^{16} se obtienen formalmente por sustracción de un átomo de hidrógeno de los bi- o triciclos. Los biciclos y triciclos básicos pueden contener, como miembros de un anillo, solamente átomos de carbono, pudiendo tratarse, por tanto, de bicicloalcanos o tricicloalcanos, pero, en caso de restos representantes de R^{16}, pueden contener también uno hasta cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, por lo que pueden ser aza-, oxa y tia-bicicloalcanos y tricicloalcanos. Si contienen heteroátomos, son preferentemente uno o dos heteroátomos, en especial átomos de nitrógeno u oxígeno. Los heteroátomos pueden ocupar cualquier posición en la estructura bicíclica o tricíclica, y se pueden encontrar en los puentes o, en el caso de átomos de nitrógeno, en las cabezas de puente. Tanto los bicicloalcanos y tricicloalcanos como sus hetero-análogos pueden estar totalmente saturados o contener uno o múltiples dobles enlaces. Preferentemente, contienen uno o dos dobles enlaces o están, en especial, completamente saturados. Tanto los bicicloalcanos y tricicloalcanos como sus hetero-análogos, así como tanto los representantes saturados como insaturados pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en cualquier posición adecuada con uno o varios grupos oxo y/o uno o varios grupos alquilo-(C_{1}-C_{4}) iguales o diferentes, por ejemplo, grupos metilo o grupos isopropilo, preferentemente, grupos metilo. El enlace libre del resto bicíclico o tricíclico puede encontrarse en cualquier posición de la molécula, pudiendo estar el resto también unido a través de un átomo de cabeza de puente o de un átomo en un puente. El enlace libre puede encontrarse también en cualquier posición estereoquímica, por ejemplo en una posición exo o en una posición endo.
Ejemplos de elementos básicos de los sistemas de anillo bicíclicos, a partir de los cuales puede derivarse un resto bicíclico, son norbornano (= biciclo[2.2.1]heptano), biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.1]octano. Ejemplos de sistemas insaturados o sustituidos, que contienen heteroátomos, son 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]oct-5-eno y canfor (= 1,7,7-trimetil-2-oxobiciclo[2.2.1]heptano).
Ejemplos de sistemas a partir de los que se puede derivar un resto tricíclico, son twistano (= triciclo-[4.4.0.0^{3,8}]decano), adamantano (= triciclo[3.3.1.1^{3,7}]-decano), noradamantano (= triciclo-[3.3.1.0^{3,7}]nonano), triciclo[2.2.1.0^{2,6}]heptano, triciclo-[5.3.2.0^{4,9}]dodecano, triciclo[5.4.0.0^{2,9}]undecano o triciclo[5.5.1.0^{3,11}]-tridecano.
Preferentemente, los restos bicíclicos o tricíclicos se derivan de biciclos o triciclos con puentes, es decir, de sistemas en los que los anillos tienen dos o más de dos átomos en total. Siempre que no se indique lo contrario, se prefieren, además, restos bicíclicos o tricíclicos con 6 hasta 18 miembros de anillo, de manera especialmente preferente los que tienen de 6 hasta 14 miembros de anillo y, de forma muy especialmente preferida, los que tienen de 7 hasta 12 miembros de anillo.
De forma individual, se prefieren de manera especial restos bicíclicos o tricíclicos que pueden significar, por ejemplo, un grupo bicicloalquilo o un grupo tricicloalquilo, el resto 2-norbornilo, así como aquellos con el enlace libre en posición exo, así como los que tienen el enlace libre en posición endo, el resto 2-biciclo[3.2.1]octilo, el resto adamantilo, así como el resto 1-adamantilo y el resto 2-adamantilo, el resto homo-adamantilo y el resto noradamantilo, por ejemplo el resto 3-noradamantilo. Adicionalmente, se prefieren los restos 1-adamantilo o 2-adamantilo.
Las anteriores explicaciones para los restos bicicloalquilo y tricicloalquilo monovalentes son válidas también para los restos bicicloalquileno y tricicloalquileno (restos bicicloalcanodiilo y triciclo-alcanodiilo) bivalentes.
Los grupos arilo-(C_{6}-C_{14}) son, por ejemplo, fenilo, naftilo, por ejemplo 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, por ejemplo 2-bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifenililo, antrilo o fluorenilo; los grupos arilo-(C_{6}-C_{10}) son, por ejemplo, 1-naftilo, 2-naftilo y fenilo. Los restos bifenililo, naftilo y, en especial, los restos fenilo son restos arilo preferidos. Los restos arilo, en especial, los restos fenilo, pueden no estar sustituidos o estarlo una o varias veces, por ejemplo, una, dos, tres o cuatro veces, con restos iguales o diferentes. Los restos arilo sustituidos, en especial restos fenilo, están preferentemente sustituidos con restos de la serie alquilo-(C_{1}-C_{8}), en especial alquilo-(C_{1}-C_{4}), tal como metilo; alcoxi-(C_{1}-C_{8}), en especial alcoxi-(C_{1}-C_{4}), tal como metoxi; alcoxi-(C_{1}-C_{8}), en especial alcoxi-(C_{1}-C_{4}), sustituido con uno o múltiples átomos de flúor, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de flúor, tal como trifluorometoxi; halógeno; nitro; amino; trifluorometilo; hidroxi; hidroxi-alquilo-(C_{1}-C_{4}) tal como, por ejemplo, hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo; metilendioxi; etilendioxi; formilo; acetilo; ciano; hidroxicarbonilo; aminocarbonilo; alcoxi-(C_{1}-C_{4})-carbonilo; fenilo; fenoxi; bencilo; benciloxi; tetrazolilo. Lo correspondientes es válido, por ejemplo, para restos arilo sustituidos en grupos tales como aril-alquilo, aril-carbonilo, etc. Restos aril-alquilo son, por ejemplo, 1- y 2-naftil-metilo, 2-, 3- y 4-bifenil-metilo o 9-fluorenil-metilo y, en especial, bencilo, todos los cuales pueden estar también sustituidos. Restos aril-alquilo sustituidos son, por ejemplo, restos bencilo y restos naftil-metilo, sustituidos en la parte arilo con uno o múltiples restos alquilo-(C_{1}-C_{8}), en especial restos alquilo-(C_{1}-C_{4}), por ejemplo 2-, 3- y 4-metil-bencilo, 4-isobutil-bencilo, 4-terc-butil-bencilo, 4-octil-bencilo, 3.5-dimetil-bencilo, pentametil-bencilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metil-1-naftil-metilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- y 8-metil-2-naftil-metilo; restos bencilo y naftil-metilo, que están sustituidos en la parte arilo con uno o múltiples restos alcoxi-(C_{1}-C_{8}), en especial restos alcoxi-(C_{1}-C_{4}), por ejemplo 4-metoxi-bencilo, 4-neopentiloxi-bencilo, 3,5-dimetoxi-bencilo, 2,3,4-trimetoxi-bencilo; 3,4-metilendioxi-bencilo; restos trifluorometoxi-bencilo; restos nitrobencilo, por ejemplo 2-, 3- y 4-nitrobencilo; restos halo-bencilo, por ejemplo 2-, 3- y 4-cloro- y 2-, 3- y 4-fluoro-bencilo, 3,4-diclorobencilo, pentafluorobencilo; restos trifluorometil-bencilo, por ejemplo 3- y 4-trifluorometil-bencilo o 3,5-bis-trifluorometil-bencilo. Los restos aril-alquilo sustituidos pueden contener también sustituyentes diferentes entre sí. Sin embargo, en los compuestos de la fórmula I, en general, no puede haber presentes más de dos grupos nitro en la molécula.
En los restos fenilo monosustituidos, el sustituyentes puede encontrarse en posición 2, 3 ó 4. El fenilo dos veces sustituido puede estar sustituido en posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. En los restos fenilo tres veces sustituidos, los sustituyentes pueden encontrarse en la posición 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,4,5, posición 2,4,6, posición 2,3,6 o posición 3,4,5.
Las anteriores explicaciones correspondientes a los restos arilo monovalentes son válidas, respectivamente, para restos arileno bivalentes, es decir, restos bivalentes derivados de aromáticos. Los restos arileno pueden estar enlazados mediante cualquier posición. Un ejemplo de restos arileno son los restos fenileno, que se pueden presentar, por ejemplo, como 1,4-fenileno o como 1,3-fenileno.
Fenilen-alquilo es, en especial, fenilen-metilo (-C_{6}H_{4}-CH_{2}-) o fenilen-etilo (por ejemplo, -C_{6}H_{4}-CH_{2}-CH_{2}-).
Heteroarilo representa un resto de un sistema aromático monocíclico o policíclico, con 5 hasta 14 miembros de anillo, que contiene 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos como miembros de anillo. Ejemplos de heteroátomos son N, O y S. Si están presentes múltiples heteroátomos, éstos pueden ser iguales o diferentes. Los restos heteroarilo pueden estar, igualmente, no sustituidos o estar sustituidos una o múltiples veces, por ejemplo, una, dos o tres veces, con restos iguales o diferentes de la serie alquilo-(C_{1}-C_{8}), en especial alquilo-(C_{1}-C_{4}), alcoxi-(C_{1}-C_{8}), en especial alcoxi-(C_{1}-C_{4}), que está sustituido con uno o múltiples átomos de flúor, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de flúor, halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo-(C_{1}-C_{4}) tal como, por ejemplo, hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, tetrazolilo. Preferentemente, heteroarilo significa un resto aromático monocíclico o bicíciclico que contiene 1, 2, 3 ó 4, en especial 1, 2 ó 3 , heteroátomos iguales o diferentes de la serie N, O y S, y que puede estar sustituido con 1, 2, 3 ó 4, en especial 1, 2 ó 3 sustituyentes iguales o diferentes de la serie alquilo-(C_{1}-C_{8}), alcoxi-(C_{1}-C_{8}), flúor, cloro, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, hidroxi-alquilo-(C_{1}-C_{4}), alcoxi-(C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo. De forma especialmente preferente, heteroarilo significa un resto aromático monocíclico o bicíclico con 5 hasta 10 miembros de anillo, en particular un resto aromático monocíclico de 5 hasta 6 miembros de anillo, que contiene 1, 2 ó 3, en especial 1 ó 2 heteroátomos iguales o diferentes de la serie N, O y S y que puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes iguales o diferentes de la serie alquilo-(C_{1}-C_{4}), alcoxi-(C_{1}-C_{4}), fenilo, fenoxi, benciloxi y bencilo.
Los heterociclos, que significan anillos heterocíclicos, monocíclicos o bicíclicos de 5 hasta 12 miembros, pueden ser aromáticos o parcial o totalmente saturados. Pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en uno o múltiples átomos de carbono, o en uno o múltiples átomos de nitrógeno con sustituyentes iguales o diferentes, como se indica para el resto heteroarilo. En especial, el anillo heterocíclico puede estar sustituido una o múltiples veces, por ejemplo, una, dos, tres o cuatro veces, en los átomos de carbono con restos iguales o diferentes de la serie alquilo-(C_{1}-C_{8}), por ejemplo alquilo-(C_{1}-C_{4}), alcoxi-(C_{1}-C_{8}), por ejemplo alcoxi-(C_{1}-C_{4}) tal como metoxi, fenil-alcoxi-(C_{1}-C_{4}), por ejemplo benciloxi, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, amino o trifluorometilo, y/o átomos de nitrógeno de anillo en anillos heterocíclicos, así como también en restos heteroarilo, pueden estar sustituidos con alquilo-(C_{1}-C_{8}), por ejemplo alquilo-(C_{1}-C_{4}) tal como metilo o etilo, con fenilo o fenil-alquilo-(C_{1}-C_{4}), eventualmente sustituido, por ejemplo, bencilo.
El grupo Het comprende, por una parte, heterociclos aromáticos y, por lo tanto, también los grupos que significan heteroarilo, siempre que éstos se adecuen a la definición de Het en lo que se refiere al número de miembros de anillo y heteroátomos. No obstante, Het comprende, adicionalmente, también heterociclos no aromáticos, que están totalmente saturados o que contienen el o los múltiples dobles enlaces en el sistema de anillo. Het puede estar sustituido en los átomos de nitrógeno y/o en los átomos de carbono con uno o múltiples, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo con alquilo-(C_{1}-C_{8}), en especial alquilo-(C_{1}-C_{4}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{12}), cicloalquil-(C_{3}-C_{12}) -alquilo-(C_{1}-C_{8}), arilo-(C_{6}-C_{14}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{14})-alquilo-(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{8}), alcoxi-(C_{1}-C_{8}), en especial alcoxi-(C_{1}-C_{4}), fenoxi eventualmente sustituido, benciloxi, halógeno, nitro, amino, alquil-(C_{1}-C_{8})-amino, di-(alquil-(C_{1}-C_{8}))-amino, trifluorometilo, hidroxi, metilendioxi, etilendioxi, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{4})-carbonilo y, en general, con grupos éster, grupos acilo, oxo, tioxo, en donde los restos alquilo pueden estar sustituidos una o múltiples veces con flúor.
Ejemplos de elementos fundamentales de los heterociclos que pueden encontrarse como base en un resto arilo, el resto Het, el resto de un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, de 5 hasta 12 miembros, del resto bivalente de un heterociclo de 5 ó 6 miembros, del resto heterocíclico que representa R^{7} o de un resto heterocíclico que representa R^{16} son, siempre que en los casos aislados se encuentren dentro de la correspondiente definición, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, indol, isoindol, indazol, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, \beta-carbolina y derivados benz-condensados, ciclopenta-, ciclohexa- o ciclohepta-condensados de estos heterociclos.
Los heterociclos de nitrógeno pueden presentarse también como N-óxidos o como sales cuaternarias.
Restos que pueden significar heteroarilo o el resto de un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, de 5 hasta 12 miembros, son, por ejemplo, 2- o 3-pirrolilo, fenilpirrolilo, por ejemplo 4- o 5-fenil-2-pirrolilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 4-imidazolilo, metilimidazolilo, por ejemplo 1-metil-2-, -4- o -5-imidazolilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-, 3- o 4-piridil-N-óxido, 2-piracinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-, 3- o 5-indolilo, 2-indolilo sustituido, por ejemplo 1-metil-, 5-metil-, 5-metoxi-, 5-benciloxi, 5-cloro o 4,5-dimetil-2-indolilo, 1-bencil-2- o -3-indolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-2-indolilo, ciclohepta[b]-5-pirrolilo, 2-, 3- o 4-quinolilo, 1-, 3- o 4-isoquinolilo, 1-oxo-1,2-dihidro-3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 2-benzofuranilo, 2-benzotienilo, 2-benzoxazolilo o 2-benzotiazolilo o, como restos de anillos heterocíclicos parcial o totalmente saturados, por ejemplo también dihidropiridinilo, pirrolidinilo, por ejemplo, 2- o 3-(N-metil-pirrolidinilo), piperacinilo, morfolinilo, tiomorfo-linilo, tetrahidrotienilo, benzodioxolanilo.
Las explicaciones correspondientes a los restos heteroarilo son válidas, respectivamente, para los restos heteroarilo bivalentes, es decir, los restos bivalentes derivados de heteroaromáticos.
Los restos heterocíclicos que representan R^{7} pueden no estar sustituidos o estarlo, una o múltiples veces, en los átomos de carbono y/o en los átomos de nitrógeno de los anillos adicionales, por ejemplo, dos, tres, cuatro o cinco veces con sustituyentes iguales o diferentes. Los átomos de carbono pueden estar sustituidos, por ejemplo, con alquilo-(C_{1}-C_{8}), en especial alquilo-(C_{1}-C_{4}), alcoxi-(C_{1}-C_{8}), en especial alcoxi-(C_{1}-C_{4}), halógeno, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxi, oxo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{4})-carbonilo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, tetrazolilo, en especial con alquilo-(C_{1}-C_{4}), por ejemplo, metilo, etilo o terc-butilo, alcoxi-(C_{1}-C_{4}), por ejemplo, metoxi, hidroxi, oxo, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi. Los átomos de azufre pueden estar oxidados para formar sulfóxido o sulfona. Ejemplos del resto Het son 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-piperacinilo, 1-piperacinilo 4-sustituido, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1-oxo-4-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-4-tiomorfolinilo, Perhidroazepin-1-ilo, 2,6-dimetil-1-piperidinilo, 3,3-dimetil-4-morfolinilo, 4-isopropil-2,2,6,6-tetrametil-1-piperacinilo, 4-acetil-1-piperacinilo, 4-etoxicarbonil-1-piperacinilo.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo, en especial flúor o cloro.
El sustituyente en un resto metilo o resto etilo sustituido que significa B, puede contener, por una parte, un ciclo, cuando se trata de un sustituyente de la serie cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido y heteroarilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo. Por otra parte, el sustituyente en un resto metileno o etileno sustituido, que significa B, puede ser acíclico, cuando se trata de un sustituyente de la serie alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{8}) y alquinilo-(C_{2}-C_{8}). Los sustituyentes acíclicos pueden contener 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono y, en caso de un resto alquilo saturado, también 1 átomo de carbono. En caso de los restos alquenilo y alquinilo, en doble o triple enlace puede encontrarse en cualquier posición y, en caso de doble enlace, tener configuración cis o configuración trans. Como se ha explicado anteriormente, estos restos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden ser lineales o ramificados.
Como ejemplos de sustituyentes que puede portar el resto metileno o etileno que significa B, se pueden citar, en especial, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, isohexilo, sec-butilo, terc-butilo, terc-pentilo, neopentilo, neohexilo, 3-metilpentilo, 2-etilbutilo, vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo. 3-metil-2-butenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 6-hexinilo, fenilo, bencilo, 1-fenil-etilo, 2-fenil-etilo, 3-fenil-propilo, 4-bifenilil-metilo, ciclopropilo, ciclopropil-metilo, ciclobutilo, Ciclobutil-metilo, ciclopentilo, Ciclopentil-metilo, ciclohexilo, ciclohexil-metilo, 2-ciclohexil-etilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridil-metilo, 3-piridil-metilo, 4-piridil-metilo, 2-(4-piridil)etilo, 2-furil-metilo, 3-furil-metilo, 2-tienil-metilo, 3-tienil-metilo o 2-(3-indolil)etilo.
El resto de un aminoácido, iminoácido o aza-aminoácido, o de un dipéptido o tripéptido que significa R^{6}, se obtiene, como es habitual en la química de péptidos, a partir del correspondiente aminoácido, iminoácido o aza-aminoácido, o del dipéptido o tripéptido, retirando formalmente del grupo amino N-terminal o del grupo imino un átomo de hidrógeno. A través del enlace libre obtenido de esta forma en el grupo amino o imino, este grupo se acopla, a modo de péptido, mediante un enlace amida con el grupo CO en el grupo R^{6}-CO.
Los aminoácidos naturales y no naturales pueden estar presentes en todas las formas estereoquímicas, por ejemplo en forma D, forma L o en forma de una mezcla de estereoisómeros, por ejemplo en forma de un racemato. Aminoácidos preferidos son \alpha-aminoácidos y \beta-aminoácidos, siendo especialmente preferidos los \alpha-aminoácidos. Como aminoácidos que se toman en consideración, se pueden citar, por ejemplo (véase Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. 15/1 y 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974):
Aad, Abu, yAbu, Abz, 2Abz, \varepsilonAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, \betaAib, Ala, \betaAla, \DeltaAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)_{2}, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, Glu, His, hIle, hLeu, Lys, hMet, hPhe, hPro, hSer, Thr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, \betaLys, \betaLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, \DeltaPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, \betaThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, terc-butil-glicina (Tbg), neopentil-glicina (Npg), ciclohexil-glicina (Chg), ciclohexil-alanina (Cha), 2-tienil-alanina (Thia), ácido 2,2-difenilaminoacético, ácido 2-(p-tolil)-2-fenilaminoacético, ácido 2-(p-clorofenil)-aminoacético.
Si R^{6} significa un resto de un \alpha-aminoácido natural o no natural, este resto se puede corresponder, por ejemplo, con la fórmula -N(R)-CH(SC)-CO-AG, en donde CO-AG representa el grupo ácido del aminoácido o un derivado del mismo, por ejemplo, un grupo éster, un grupo amido o un grupo que contiene un resto peptídico, y SC representa la cadena lateral del \alpha-aminoácido, es decir, por ejemplo, uno de los sustituyentes contenidos en posición \alpha de los \alpha-aminoácidos anteriormente enumerados. Ejemplos de cadenas laterales son restos alquilo, por ejemplo el grupo metilo en alanina o el grupo isopropilo en valina, el resto bencilo en fenilalanina, el resto fenilo en fenil-glicina, el resto 4-aminobutilo en lisina o el grupo hidroxicarbonil-metilo en ácido aspártico. Estas cadenas laterales y, por lo tanto, los aminoácidos se pueden acoplar a un grupo, además de mediante su estructura química, también en base a sus propiedades físico-químicas; por ejemplo, se puede diferenciar entre cadenas laterales lipófilas de cadenas laterales hidrófilas, que contienen grupos polares. Ejemplos de cadenas laterales lipófilas, que pueden estar contenidas en los aminoácidos que significan R^{6}, son restos alquilo, restos aril-alquilo o restos arilo. Lo mismo es válido para aminoácidos que forman parte de un resto de dipéptido o tripéptido que significa R^{6}.
Aza-aminoácidos son aminoácidos naturales o no naturales, en los que una unidad CH está sustituida por un átomo de nitrógeno, por ejemplo en los \alpha-aminoácidos de la estructura principal está sustituido
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Como restos de iminoácidos se toman en consideración especialmente restos de heterociclos de los grupos siguientes: ácido pirrolidin-2-carboxílico; ácido piperidin-2-carboxílico; ácido 1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolin-3-carboxílico; ácido decahidroisoquinolin-3-carboxílico; ácido octahidroindol-2-carboxílico; ácido decahidroquinolin-2-carboxílico; ácido octahidrociclo-penta[b]pirrol-carboxílico; ácido 2-azabiciclo[2.2.2] octan-3-carboxílico; ácido 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxí-lico; ácido 2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carboxílico; ácido 2-azaspiro[4.4]nonan-3-carboxílico; ácido 2-azaspiro[4.5]-decan-3-carboxílico; ácido espiro(biciclo[2.2.1]heptan)-2,3-pirrolidin-5-carboxílico; ácido espiro(biciclo-[2.2.2]octan)-2,3-pirrolidin-5-carboxílico; ácido 2-azatriciclo[4.3.0.1^{6,9}]decan-3-carboxílico; ácido decahidro-ciclohepta[b]pirrol-2-carboxílico; ácido decahidrociclo-octa[c]pirrol-2-carboxílico; ácido octahidrociclopenta [c]-pirrol-2-carboxílico; ácido octahidroisoindol-1-carboxílico; ácido 2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta-[b]pirrol-2-carboxílico; ácido 2,3,3a,4,5, 7a-hexahidro-indol-2-carboxílico; ácido tetrahidrotiazol-4-carboxílico; ácido isoxazolidin-3-carboxílico; ácido pirazolidin-3-carboxílico; ácido hidropirrolidin-2-carboxílico, todos los cuales pueden estar eventualmente sustituidos (véanse las fórmulas siguientes):
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Los heterociclos que constituyen la base de los anteriormente citados restos son conocidos, por ejemplo, a partir de los documentos US-A-4.344.949; US-A-4.374.847; US-A-4.350.704; EP-A 29.488; EP-A 31.741; EP-A 46.953; EP-A 49.605; EP-A 49.658; EP-A 50.800; EP-A 51.020; EP-A 52.870; EP-A 79.022; EP-A 84.164; EP-A 89.637; EP-A 90.341; EP-A 90.362; EP-A- 105.102; EP-A 109.020; EP-A 111.873; EP-A 271.865 y EP-A 344.682.
Los dipéptidos y tripéptidos pueden contener como elementos constituyentes aminoácidos, iminoácidos y aza-aminoácidos naturales o no naturales. Adicionalmente, los aminoácidos, iminoácidos, aza-aminoácidos, dipéptidos y tripéptidos, naturales o no naturales, pueden presentarse en forma de derivados del grupo de ácido carboxílico, por ejemplo como ésteres o amidas, tal como, por ejemplo, éster metílico, éster etílico, éster n-propílico, éster isopropílico, éster isobutílico, éster terc-butílico, éster bencílico, amida no sustituida, amida metílica, amida etílica, semicarbacida o \omega-amino-alquil-(C_{2}-C_{6})-amida.
Los grupos funcionales en los restos de aminoácidos, iminoácidos, aza-aminoácidos, dipéptidos y tripéptidos, así como en otras partes de los compuestos de fórmula I, pueden estar protegidos. Grupos protectores adecuados tales como, por ejemplo, grupos protectores de uretano, grupos protectores carboxílicos y grupos protectores de cadenas laterales se describen en Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, nº 3, páginas 14 a 23, y en Büllesbach, Kontakte (Merck) 1980, nº 1, páginas 23 a 35. Cabe citar especialmente: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO_{2}), Z(Hal_{n}), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc-butilo, OBzl, ONbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.
Las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de fórmula I son, en especial, sales farmacéuticamente utilizables o sales atóxicas. A partir de compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo grupos ácido carboxílico, estas sales son, por ejemplo, sales de metales alcalinos o sales de metales alcalino-térreos tales como, por ejemplo, sales sódicas, sales de potasio, sales de magnesio y sales de calcio, o sales de amonio tales como, por ejemplo, sales con iones amonio cuaternario fisiológicamente tolerables y sales por adición de ácidos con amoniaco y aminas orgánicas fisiológicamente tolerables tales como, por ejemplo, trietilamina, etanolamina, tris-(2-hidroxietil)-amina, \alpha,\alpha,\alpha-tris-(hidroximetil)-metilamina, o con aminoácidos, en especial, aminoácidos básicos.
Compuestos de la fórmula I que contienen grupos básicos, por ejemplo, un grupo amino, un grupo amidino o un grupo guanidino, forman sales con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, y con ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos sulfónicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico o ácido p-tolueno-sulfónico. Los compuestos que contienen grupos tanto ácidos como básicos, pueden presentarse también en forma de sales internas o betaínas, comprendidas también por la presente invención.
Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden obtener según procedimientos habituales, conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo mediante combinación con un ácido o base orgánico o inorgánico en un disolvente o agente dispersante, o también por intercambio de aniones o cationes de otras sales.
Los compuestos de la fórmula I pueden presentarse en formas estereoisómeras. Si los compuestos de fórmula I contienen uno o múltiples centros de asimetría, éstos pueden tener, independientemente entre sí, la configuración S o la configuración R. A la invención pertenecen todos los estereoisómeros posibles de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, enantiómeros y diastereoisómeros, y mezclas de dos o más formas estereoisómeras, por ejemplo, mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en todas las relaciones. Los enantiómeros son objeto de la invención, por tanto, en forma enantiómera pura, tanto como antípodas levógiras como dextrógiras, en forma de racematos y en forma de mezclas de ambos enantiómeros, en cualquier relación. Del mismo modo, los diastereoisómeros son objeto de la invención en forma de diastereoisómeros puros y en forma de mezclas en cualquier relación. En caso de existir una isomería cis/trans, tanto la forma cis como la forma trans, y las mezclas de estas formas en cualquier relación, son objeto de la invención. Si se desea, la preparación de estereoisómeros individuales se puede llevar a cabo utilizando sustancias de partida estéreo-químicamente uniformes en la síntesis, por síntesis estéreo-selectiva o por separación de una mezcla según métodos habituales, por ejemplo por cromatografía o cristalización; en caso de enantiómeros, por ejemplo, por cromatografía en fases quirales. Eventualmente, antes de la separación de estereoisómeros puede tener lugar una derivatización. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede llevarse a cabo en la etapa de los compuestos de la fórmula I, o en la etapa de una sustancia de partida o de un producto intermedio, en el trascurso de la síntesis.
Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I según la invención pueden contener átomos de hidrógeno desplazables, es decir, presentarse en diferentes formas tautómeras. También todos los tautómeros de los compuestos de fórmula I son objeto de la presente invención. La presente invención comprende, además, derivados de compuestos de la fórmula I, por ejemplo, solvatos, hidratos y aductos con alcoholes, ésteres, profármacos y otros derivados fisiológicamente tolerables de compuestos de la fórmula I, así como metabolitos activos de compuestos de la fórmula I. Objeto de la invención son, en especial, profármacos de los compuestos de la fórmula I que, bajo condiciones fisiológicas, se transforman en compuestos de fórmula I. El experto en la técnica conoce profármacos adecuados para los compuestos de fórmula I, es decir, derivados químicamente modificados de los compuestos de fórmula I con propiedades mejoradas de forma deseada. Datos más precisos sobre los profármacos se encuentran, por ejemplo, en Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996), 115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed. Elsevier, 1985; H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; Saulnier et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985; Safadi et al., Pharmaceutical Res. 10 (1993), 1350. Como profármacos para los compuestos de la fórmula I se toman especialmente en consideración profármacos estéricos de grupos ácido carboxílico, profármacos amídicos de grupos ácido carboxílico y profármacos alcohólicos de grupos ácido carboxílico, así como profármacos de acilo y carbamato de grupos acilables que contienen nitrógeno, tales como grupos amino, grupos amidino y grupos guanidino. En los profármacos de acilo o de carbamato, se sustituye un átomo de hidrógeno que se encuentra en un átomo de nitrógeno con un grupo acilo o carbamato. Como grupos acilo y carbamato para los profármacos de acilo y profármacos de carbamato se toman en consideración, por ejemplo, los grupos R^{p}-CO y R^{pa}-CO, en os cuales R^{p} representa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{18}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{12}), cicloalquil-(C_{3}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), arilo-(C_{6}-C_{14}), aril-(C_{6}-C_{14})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), heteroarilo y heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{8}), y R^{pa} tiene los significados señalados para R^{p}, con la excepción de hidrógeno.
Los elementos estructurales individuales en la fórmula I tienen, preferentemente, por ejemplo los siguientes significados que pueden tener de forma independiente entre sí. Los restos que aparecen múltiples veces pueden tener los significados de forma independiente entre sí, y pueden ser iguales o diferentes.
En compuestos de la fórmula I, en los que W significa el resto bivalente
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la suma de m1 + m2 representa, preferentemente, uno de los números 1, 3 y 4. Preferentemente, W significa el resto bivalente R^{1}-A-C(R^{13}), en donde R^{13} tiene los significados anteriormente indicados, pero es diferente de hidrógeno. Grupos W de este tipo especiales son, por ejemplo, los restos bivalentes di-(alquil-(C_{1}-C_{4}))metileno, (alquil-(C_{1}-C_{4}))_{2}C<, dimetilmetileno(CH_-{3})_{2}C< y (metil)(fenil)metileno (CH_{3})(C_{6}H_{5})C<.
Si W significa el resto
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una serie de grupos de este tipo forman los grupos carbocíclicos, eventualmente sustituidos del modo indicado, de la fórmula (CH_{2})_{m3}C<, en donde el número m3 significa 2, 3, 4 ó 5 cadenas de polimetileno unidas a través de los grupos en posición final al átomo de espirocarbono C<. Grupos W especiales de este tipo son, por ejemplo, los restos 1,1-ciclopropilideno (= dimetilenmetileno), 1,1-ciclopentilideno (= tetrametilenmetileno) y 1,1-ciclohexilideno (= pentametilenmetileno), es decir, los restos
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en los que los enlaces libres están simbolizados mediante las líneas con un punto en el extremo, en donde los restos derivados de los anillos 5 y 6 pueden portar, respectivamente, un átomo de oxígeno doblemente enlazado como sustituyente. En general, los compuestos de fórmula I, en los que W tiene un significado diferente de CH_{2}, forman un grupo de compuestos preferidos.
Y significa, preferentemente, un grupo carbonilo.
Un resto alquileno-(C_{1}-C_{6}) bivalente, que significa A, es, preferentemente, un resto alquileno-(C_{1}-C_{4}), un resto fenilen-alquilo-(C_{1}-C_{4}) bivalente, que significa A, es, preferentemente, un resto fenilen-alquilo-(C_{1}-C_{2}). Preferentemente, A representa un enlace directo o uno de los restos bivalentes alquileno-(C_{1}-C_{4}), fenileno y fenilen-alquilo-(C_{1}-C_{2}). Si W significa el resto R^{1}-A-C(R_{13}), se forma una serie de restos preferidos R^{1}-A- de los restos alquilo-(C_{1}-C_{4}), fenilo eventualmente sustituido y fenil-alquilo-(C_{1}-C_{2}) eventualmente sustituido en el resto fenilo, en especial de los restos alquilo-(C_{1}-C_{4}) y fenilo eventualmente sustituido.
B significa, preferentemente, un resto metileno o un resto etileno sustituido, en especial un resto metileno sustituido, portador de uno o dos restos, iguales o diferentes, de la serie alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo-(C_{2}-C_{8}), alquinilo-(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}), cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{12}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo. Un sustituyente alquilo-(C_{1}-C_{8}) en un resto metileno o resto etileno que significa B es, preferentemente, un sustituyente alquilo (C_{1}-C_{6}). Si un resto metileno o un resto etileno que significa B está sustituido, preferentemente está sustituido de forma sencilla. Si un resto metileno o un resto etileno que significa B está sustituido, está preferentemente sustituido con uno o dos restos iguales o diferentes, en especial un resto de la serie alquilo-(C_{1}-C_{8}), en especial alquilo-(C_{1}-C_{6}), es decir, alquilo lineal o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, y cicloalquil-(C_{3}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{2}).
Los restos R significan, preferentemente, de forma independiente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo.
R^{2} significa, preferentemente, hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{6})), de forma especialment preferente, hidrógeno, metilo o etilo.
R^{3} significa, preferentemente, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), que puede estar eventualmente sustituido con 1 hasta 6 átomos de flúor, arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo, cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}), cicloalquil-(C_{3}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), bicicloalquilo-(C_{6}-C_{12}), bicicloalquil-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), tricicloalquilo-(C_{6}-C_{12}), triciclo-alquil-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), R^{11}NH, COOR^{21}, CON(CH_{3})R^{4}, CONHR^{4}, CON(CH_{3})R^{15}, o CONHR^{15}. De forma especialmente preferente, R^{3} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), que puede estar eventualmente sustituido con 1 hasta 6 átomos de flúor, arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo, cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}), cicloalquil-(C_{3}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), R^{11}NH, COOR^{21}, CON(CH_{3})R^{4}, CONHR^{4}, CON(CH_{3})R^{15} o CONHR^{15}. De forma especialmente preferida, R^{3} significa, por ejemplo, alquilo-(C_{1}-C_{8}), en especial alquilo-(C_{1}-C_{4}), por ejemplo, metilo, que puede estar sustituido con 1 hasta 6 átomos de flúor, arilo-(C_{6}-C_{10}), en especial fenilo, que puede no estar sustituido o estar sustituido, o CONHR^{4}.
Un resto alquilo-(C_{1}-C_{8}) no sustituido o sustituido que significa R^{4} es, preferentemente, un resto alquilo-(C_{1}-C_{4}). Se prefiere que uno de los sustituyentes en el grupo alquilo que representa R^{4} esté unido a la posición 1 del grupo alquilo, es decir, al átomo de carbono del grupo alquilo al que está unido también en átomo de nitrógeno en el grupo CONHR^{4} o en el grupo CON(CH_{3})R^{4}, y que este sustituyente en la posición 1 sea uno de los restos hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aril-(C_{6}-C_{10})-alcoxi-(C_{1}-C_{4})-carbonilo, que puede estar sustituido también en el resto arilo, R^{6}-CO, R^{7}-CO, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo o tetrazolilo. En este caso preferido, el resto -NHR^{4} o el resto -N(CH_{3})R^{4} representa, entonces, el resto de un \alpha-aminoácido o de un N-metil-\alpha-aminoácido, o un derivado del mismo, en donde el resto del aminoácido se obtiene formalmente por sustracción de un átomo de hidrógeno del grupo amino del aminoácido (si el sustituyente en posición 1 es el grupo R^{6}-CO, el resto -NHR^{4} o el resto -N(CH_{3})R^{4} representa, respectivamente, el resto de un dipéptido, tripéptido o tetrapéptido). \alpha-aminoácidos especialmente preferidos son los que tienen una cadena lateral lipófila, por ejemplo, fenil-glicina, fenilalanina, valina, leucina, isoleucina y sus homólogos, así como derivados de estos aminoácidos tales como ésteres, amidas o los derivados en los que el grupo ácido carboxílico ha sido transferido al resto R^{6}-CO o R^{7}-CO.
R^{5} significa, preferentemente, fenilo eventualmente sustituido.
R^{11} significa, preferentemente, R^{12a}, R^{12a}-CO, R^{12a}-O-CO o R^{12a}-S(O)_{2}.
Un resto alquilo que significa R^{13} es, preferentemente, un resto metilo. Preferentemente, R^{13} significa alquilo-(C_{1}-C_{6}), de forma especialmente preferida, alquilo-(C_{1}-C_{4}) y, en especial, metilo.
R^{15} significa, preferentemente, R^{16}-alquilo-C_{1} o R^{16}.
R^{20} significa, preferentemente, un enlace directo o un resto metileno o un resto etileno (1,2-etileno), de forma especialmente preferida, un enlace directo o un resto metileno.
R^{21} significa, preferentemente, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), aril-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido o aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo, en donde los restos alquilo pueden estar sustituidos una o múltiples veces con flúor. R^{21} significa, de forma especialmente preferida, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{2}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, o aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{2}) eventualmente sustituido en el resto arilo, en donde los restos alquilo pueden estar sustituidos una o múltiples veces con flúor, en donde los restos R^{21}, si aparecen en múltiples ocasiones, son independientes entre sí y pueden ser iguales o diferentes.
R^{30} significa, preferentemente, R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31} o R^{32}(R)N-CS-N(R)-R^{31}, de forma especialmente preferida R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31}, en especial R^{32}NH-CO-NH-R^{31}.
R^{32} significa, preferentemente, hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}) que, eventualmente, puede estar sustituido con 1 hasta 6 átomos de flúor, alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{5}-C_{6}), cicloalquil-(C_{5}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmentesustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, o heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo. Un resto especialmente preferido que significa R^{32} es arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, en especial fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o múltiples sustituyentes, iguales o diferentes, en los aromáticos.
R^{33} significa, preferentemente, un enlace directo o un resto alquileno-(C_{1}-C_{2}) bivalente y, de forma especialmente preferida, un enlace directo.
R^{34} significa, preferentemente, un resto bivalente de la serie alquileno-(C_{1}-C_{6}), arileno-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido y heteroarileno eventualmente sustituido, de forma especialmente preferida un resto bivalente de la serie alquileno-(C_{1}-C_{4}) y arileno-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido.
R^{35} significa, preferentemente, un enlace directo o un resto alquileno-(C_{1}-C_{2}) bivalente, en especial un enlace directo o metileno o etileno (1,2-etileno) y, de forma especialmente preferida, alquileno-(C_{1}-C_{2}) (metileno o etileno).
R^{36} significa, preferentemente, un enlace directo.
R^{31} significa, preferentemente, un resto bivalente -R^{33}-R^{34}-R^{35}-R^{36}-, en el que uno o varios de los restos R^{33}, R^{34}, R^{35} y R^{36} tiene los significados preferidos. De forma especialmente preferida, R^{31} significa un resto bivalente de la serie alquileno-(C_{1}-C_{8}), cicloalquileno-(C_{5}-C_{6}), cicloalquilen-(C_{5}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), arileno-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, arilen-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arileno, heteroarileno eventualmente sustituido, heteroarilen-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto heteroarileno, alquilen-(C_{1}-C_{8})-CO, arilen-(C_{6}-C_{10})-CO eventualmente sustituido, arilen-(C_{6}-C_{10})-alquil-(C_{1}-C_{4})-CO eventualmente sustituido en el resto arileno, heteroarilen-CO eventualmente sustituido, heteroarilen-alquil-(C_{1}-C_{4})-CO eventualmente sustituido en el resto heteroarileno, arilen-(C_{6}-C_{10})-S(O)_{m}, arilen-C_{6}-C_{10})-alquil-(C_{1}-C_{4})-S(O)_{m} eventual-mente sustituido en el resto arileno, heteroarilen-S(O)_{n} eventualmente sustituido y heteroarilen-alquil-(C_{1}-C_{4})-S(O)_{n} eventualmente sustituido en el resto heteroarileno, en donde n representa 1 ó 2 y en donde el grupo CO y el grupo S(O)_{n} están unidos al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I, y en el caso de los restos cicloalquilenalquilo, arilenalquilo y heteroarilenalquilo, el grupo alquilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I. De forma muy especialmente preferida, R^{31} significa un resto bivalente de la serie alquileno-(C_{1}-C_{6}), arileno-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido y arilen-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo, en donde, en el caso del resto arilenalquilo, el grupo alquilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I. Adicionalmente, y de forma preferente, R^{31} significa un resto bivalente de la serie alquileno-(C_{1}-C_{6}) y arilen-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo, en especial arilen-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{2}), en donde en el caso del resto arilenalquilo, el grupo alquilo está unido al átomo de nitrógeno del anillo de imidazolidina en la fórmula I. De forma especialmente preferida, R^{31} significa un resto bivalente fenilen-metilo (-C_{6}H_{4}-CH_{2}-), en especial el resto -(1,4-fenilen)-metilo-, en el que el grupo metilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina de la fórmula I.
Si R^{3} significa hidrógeno o uno de los restos alquilo-(C_{1}-C_{8}), arilo-(C_{6}-C_{12}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo, cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}), cicloalquil-(C_{3}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), bicicloalquilo-(C_{6}-C_{12}), bicicloalquil-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), tricicloalquilo-(C_{6}-C_{12}), tricicloalquil-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{8}), alquini-lo-(C_{2}-C_{8}), COOR^{21}, CON(CH_{3})R^{4}, CON(CH_{3})R^{15} o CONHR^{15},e representa, preferentemente, 0 y h, 1. Si R^{3} significa R^{11}NH, e representa, preferentemente, 1 y h, 0. Los compuestos de la fórmula I, en los que e representa 0 y h, 1, forman un grupo preferido de compuestos. En estos compuestos preferidos, el grupo -NR-[C(R)(R)]_{e}-C(R^{2})(R^{3})-[C(R)(R)]_{n}-E representa, de forma especialmente preferida, el grupo -NH-CH(R^{3})-CH_{2}-E en la fórmula I.
Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos compuestos en los que uno o varios de los restos tienen los significados preferidos, o tienen un significado específico de los significados preferidos mencionados, en donde todas las combinaciones de significados preferidos de restos son objeto de la presente invención.
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Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos compuestos en los que
W significa el resto bivalente R^{1}-A-C(R^{13});
Y significa un grupo carbonilo;
A significa un enlace directo, uno de los restos bivalentes alquileno-(C_{1}-C_{6}), fenileno, fenilen-alquilo-(C_{1}-C_{2}), o el resto bivalente de un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno, y que puede estar sustituido una o dos veces con alquilo-(C_{1}-C_{6}) u oxígeno o azufre doblemente enlazado, en donde en el resto fenil-alquilo el resto R^{1} está unido al grupo fenileno;
B significa un resto metileno o un resto etileno bivalente, en donde el resto metileno y el resto etileno no están sustituidos, o están sustituidos con un resto de la serie alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo-(C_{2}-C_{8}), alquinilo-(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{6})
eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo;
E significa R^{10}CO, HO-CH_{2} o R^{8}CO-O-CH_{2};
R significa hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{8}), en donde todos los restos R son independientes entre sí y los restos R pueden ser iguales o diferentes;
R^{1} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{10}), que eventualmente puede estar sustituido con flúor una o múltiples veces, R^{21}-(arilo-(C_{6}-C_{10})) eventualmente sustituido en el resto arilo, (R^{21}-(aril-(C_{6}-C_{10}))-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto arilo, el resto Het-, Het-alquilo-(C_{1}-C_{4}), o uno de los restos X-NH-C(=NH)-R^{20}-, X^{1}-NH-R^{20}- y O=;
X significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil-(C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, aril-(C_{6}-C_{10})carbonilo eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-oxicarbonilo eventualmente sustituido, aril-(C_{8}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, que puede estar sustituido también en el resto arilo, hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{6}) o amino;
X^{1} tiene uno de los significados de X, o significa R'-NH-C(=N-''), en donde R' y R'' forma independiente entre sí, los significados de X;
R^{2} significa hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{6});
R^{3} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), que puede estar eventualmente sustituido con 1 hasta 6 átomos de flúor, arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo, cicloal-
quilo-(C_{3}-C_{8}), cicloalquil-(C_{3}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), bicicloalquilo-(C_{6}-C_{12}), bicicloalquil-(C_{6}-C_{12})_alquilo-(C_{1}-C_{4}), tri-cicloalquilo-(C_{6}-C_{12}), tricicloalquil-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), alquenilo-(C_{2}-C_{8}), alquinilo-(C_{2}-C_{8}), R^{11}NH, COOR^{21}, CON(CH_{3})R^{4}, CONHR^{4}, CON(CH_{3})R^{15} o CONHR^{15};
R^{4} significa alquilo-(C_{1}-C_{6}), que no está sustituido o que está sustituido una o dos veces con restos iguales o diferentes de la serie hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{8}), R^{5}, cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aril-(C_{6}-C_{10})-alcoxi-(C_{1}-C_{4})-carbonilo, que puede estar sustituido también en el resto arilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, R^{6}-CO, R^{7}-CO, tetrazolilo, trifluorometilo;
R^{5} significa arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo, o un resto de un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, de 5 hasta 12 miembros, eventualmente sustituido, que puede ser aromático, parcialmente saturado o completamente saturado, y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{6} significa un resto de un aminoácido natural o no natural, o el resto de un dipéptido o tripéptido, así como sus ésteres y amidas, en donde los grupos funcionales libres pueden estar protegidos por grupos protectores habituales en la química de péptidos, y en donde los átomos de nitrógeno en los enlaces amida en el grupo R^{6}-CO pueden portar un resto R como sustituyente;
R^{7} significa un resto de un heterociclo monocíclico, saturado y de 5 hasta 7 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, que puede contener uno o dos heteroátomos de anillo adicionales, iguales o diferentes, de la serie oxígeno, nitrógeno y azufre, y que puede estar eventualmente sustituido en los átomos de carbono y en los átomos de nitrógeno de anillo adicionales, en donde los átomos de nitrógeno de anillo adicionales pueden portar restos iguales o diferentes de la serie hidrógeno, R^{h}, HCO, R^{h}CO, R^{h}O-CO, HO-CO-alquilo-(C_{1}-C_{4}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, o arilo-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventual-mente sustituido en el resto arilo;
R^{8} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}) o feni-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto fenilo;
R^{10} significa hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{8}), aril-(C_{6}-C_{10})-alcoxi-(C_{1}-C_{6}), que puede estar también sustituido en el resto arilo, aril-(C_{6}-C_{10})-oxi eventualmente sustituido, alquil-(C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi-(C_{1}-C_{6}), alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi-(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-amino, aminocarbonil-alcoxi-(C_{1}-C_{6}) o (mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{6}))amino).carbonil-alcoxi-(C_{1}-C_{6});
R^{11} significa hidrógeno, R^{12a}, R^{12a}-CO, R^{12a}-O-CO, R^{12b}-CO, o R^{12a}-S(O)_{2};
R^{12a} significa alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo-(C_{2}-C_{8}), alquinilo-(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{5}-C_{6}), cicloalquil-(C_{5}C_{6})-alqui-
lo-(C_{1}-C_{4}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo, o el resto R^{15};
R^{12b} significa amino, di-(alquil-(C_{1}-C_{8}))-amino, o el resto R^{12a}-NH;
R^{13} significa hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{6});
R^{15} significa R^{16}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), o R^{16};
R^{16} significa un resto bicíclico o tricíclico de 6 hasta 12 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y que también puede estar sustituido con uno o múltiples sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie alquilo-(C_{1}-C_{4}) y oxo;
R^{20} significa un enlace directo o metileno;
R^{21} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{2})
eventualmente sustituido en el resto arilo, el resto Het- o Het-alquilo-(C_{1}-C_{2}), en donde los restos alquilo pueden estar sustituidos una hasta cuatro veces con flúor y los restos R^{21}, si aparecen en múltiples ocasiones, pueden ser iguales o diferentes;
R^{30} significa un resto R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31} o R^{32}(R)N-CS-N(R)-R^{31};
R^{31} significa un resto bivalente de la serie alquileno-(C_{1}-C_{6}), arileno-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, arilen-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arileno, cicloalquileno-(C_{5}-C_{6}), cicloalquilen-(C_{5}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), heteroarileno eventualmente sustituido o heteroarilen-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto heteroarileno, en donde, en caso del resto arilenalquilo, del resto cicloalquenilalquilo y del resto heteroarilenalquilo, el grupo alquilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina de la fórmula I;
R^{32} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), que puede estar eventualmente sustituido con 1 hasta 6 átomos de flúor, alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{5}-C_{6}), cicloalquil-(C_{5}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventual-mente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventual-mente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo;
Het significa un resto de un anillo monocíclico o policíclico, de 5 hasta 10 miembros, aromático o no aromático, que contiene 1 ó 2 heteroátomos iguales o diferentes de la serie N y O como miembros de anillo y que puede estar eventualmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes, iguales o diferentes;
e y h significan, independientemente entre sí, 0 ó 1;
en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Una serie de compuestos especialmente preferidos comprende los compuestos de la fórmula I en los que B significa metileno no sustituido o metileno sustituido con un resto alquilo-(C_{1}-C_{8}), en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables. En esta serie se prefieren, de manera muy especial, compuestos de la fórmula I en los que B significa metileno, sustituido con un resto alquilo-(C_{1}-C_{8}), en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Otra serie adicional de compuestos especialmente preferidos comprende los compuestos de la fórmula I en los que R^{30} significa un resto de la serie R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31} y R^{32}(R)N-CS-N(R)-R^{31} y R^{31} significa un resto bivalente de la serie alquileno-(C_{1}-C_{6}) y arilen-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arileno, en donde, en caso del resto arilen-alquilo, el grupo alquilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables. En esta serie se prefieren, adicionalmente, los compuestos de fórmula I en los que R^{30} significa el resto R^{32}-NH-CO-NH-R^{31} y R^{32} significa, en la misma, fenilo eventualmente sustituido y R^{31} significa el resto bivalente 1,4-fenilen-metilo (es decir, el resto -(1,4-C_{6}H_{4})-CH_{2}-), en el cual el grupo metileno está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina en la fórmula I, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Una serie adicional de compuestos especialmente preferidos comprende los compuestos de la fórmula I en los que R^{13} significa hidrógeno o metilo, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables. Se prefieren de forma muy especial, en esta serie, compuestos de la fórmula I en los que el grupo R^{1}-A- no significa hidrógeno y, simultáneamente, tampoco el grupo R^{13} significa hidrógeno, es decir, compuestos en los que W no significa CH_{2}, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables, prefiriéndose de forma muy especial que en estos compuestos R^{13} signifique metilo, cuando haya también compuestos en los que W signifique el resto bivalente R^{1}-A-C(CH_{3}), y en donde R^{1}-A- tenga un significado diferente de hidrógeno.
Una serie adicional de compuestos especialmente preferidos comprende compuestos de la fórmula I en los que, simultáneamente, los restos R^{13} y R^{1}-A- sean diferentes de hidrógeno, R^{30} signifique el resto R^{32}-NH-CO-NH-(1,4-C_{6}H_{4}), en el cual en el grupo -(1,4-C_{6}H_{4})- signifique un resto fenilo acoplado sobre las posiciones 1 y 4, y R^{32} signifique fenilo eventualmente sustituido, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Una serie adicional de compuestos especialmente preferidos comprende compuestos de la fórmula I en los que, simultáneamente, los restos R^{13} y R^{1}-A- son diferentes de hidrógeno, R^{30} significa el resto R^{32}-NH-CO-NH-(1,4-C_{6}H_{4})-CH_{2}, R^{32} significa fenilo eventualmente sustituido y B significa un resto metileno bivalente, que no está sustituido o, en una forma preferida, está sustituido con alquilo-(C_{1}-C_{6}) o cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{2}), en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Una serie adicional de compuestos especialmente preferidos comprende compuestos de la fórmula I en los que, simultáneamente, los restos R^{13} y R^{1}-A- son diferentes de hidrógeno, R^{30} significa el resto R^{32}-NH-CO-NH-(1,4-C_{6}H_{4})-CH_{2}, R^{32} significa fenilo eventualmente sustituido, B significa un resto metileno bivalente, que no está sustituido o, en una forma preferida, que está sustituido con alquilo-(C_{1}-C_{6}) o cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{2}), y el resto -N(R)-[C(R)(R)]_{e}-C(R^{2})(R^{3})-[C(R)(R)]_{h}-E en la fórmula I significa el resto -NH-CH(R^{3})-CH_{2}-E, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Una serie adicional de compuestos especialmente preferidos comprende compuestos de la fórmula I en los que, simultáneamente, W significa uno de los restos bivalentes 1,1-ciclopropilideno, 1,1-ciclopentilideno y 1,1-ciclohexilideno, que se han explicado de manera más detallada anteriormente, en donde los restos derivados del anillo 5 y del anillo 6 pueden portar, respectivamente, un átomo de oxígeno doblemente enlazado como sustituyente, R^{30} significa el resto R^{32}-NH-CO-NH-(1,4-C_{6}H_{4})-CH_{2} y R^{32} significa fenilo eventualmente sustituido, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Una serie adicional de compuestos preferidos comprende compuestos de la fórmula I en los que, simultáneamente, W significa un resto bivalente 1,1-ciclopropilideno, 1,1-ciclopentilideno y 1,1-ciclohexilideno, R^{30} significa el resto R^{32}-NH-CO-NH-(1,4-C_{6}H_{4})-CH_{2}, R^{32} significa fenilo eventualmente sustituido y B significa un resto metileno bivalente, que no está sustituido o, en una forma preferida, que está sustituido con alquilo-(C_{1}-C_{6}) o cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{2}), en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Una serie adicional de compuestos especialmente preferidos comprende compuestos de la fórmula I en los que, simultáneamente, W significa uno de los restos bivalentes 1,1-ciclopropilideno, 1,1-ciclopentilideno y 1,1-ciclohexilideno, R^{30} significa el resto R^{32}-NH-CO-NH-(1,4-C_{6}H_{4})-CH_{2}, R^{32} significa fenilo eventualmente sustituido, B significa un resto metileno bivalente, que no está sustituido o, en una forma preferida, que está sustituido con alquilo-(C_{1}-C_{6}) o cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{2}), y el resto -N(R)-[C(R)(R)]_{e}-C(R^{2})(R^{3})-[C(R)(R)]_{h}-E en la fórmula I significa el resto -NH-CH(R^{3})-CH_{2}-E, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Una serie adicional de compuestos especialmente preferidos comprende compuestos de la fórmula I en los que, en el resto -N(R)-[(R)(R)]_{e}-C(R^{2})(R^{3})-]C(R)(R)]_{h}-E, que está acoplado mediante un enlace amida con el grupo -B-CO-, la cadena de átomos de carbono entre el grupo N(R) y el primero de los grupos unidos a esta cadena, que representa un grupo ácido tal como un grupo ácido carboxílico o un grupo tetrazolilo, o un derivado del mismo, tal como un éster o una amida, comprende dos o más de dos átomos de carbono, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables. Este primer grupo ácido (o su derivado) que, partiendo del grupo N(R) está unido a esta cadena de átomos de carbono, puede ser el grupo E o puede ser el grupo R^{3}, cuando este último significa, por ejemplo, COOR^{21}, CONHR^{4}, etc. Se prefieren de manera muy especial en esta serie compuestos de la fórmula I en los que el resto -N(R)-[C(R)(R)]_{e}-C(R^{2})(R^{3})-[C(R)(R)]_{h}-E la cadena de átomos de carbono entre el grupo N(R) y el primer grupo unido a esta cadena, que representa un grupo ácido o un derivado del mismo, comprende exactamente dos átomos de carbono, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables. Estos compuestos muy especialmente preferidos de la fórmula I pueden ser, por ejemplo, compuestos que contengan el grupo -N(R)-C(R)(R)-C(R^{2})(R^{3})-[C(R)(R)]_{h}-E, en donde, en el caso de estos compuestos, h puede significar 1 ó 0 y en donde, en el caso de estos compuestos, se prefiere que R^{3} signifique R^{11}NH y, simultáneamente, h signifique 0, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables. Estos compuestos de la fórmula I muy especialmente preferidos pueden ser, también, compuestos en los que e signifique 0, h signifique 1 y R^{3} no signifique un grupo ácido o un derivado del mismo, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables, es decir, compuestos que contienen un resto -N(R)-C(R^{2})(R^{3a})-C(R)(R)-E, en donde R^{3a} es como se ha definido R^{3}, pero no puede significar un grupo ácido carboxílico o un derivado del mismo, tal como un éster o una amida. Preferentemente, en estos compuestos R^{3a} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), que puede estar eventualmente sustituido con 1 hasta 6 átomos de flúor, arilo-(C_{6}-C_{12}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo, cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}), cicloalquil-(C_{3}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), bicicloalquilo-(C_{6}-C_{12}), bicicloalquil-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), tricicloalquilo-(C_{6}-C_{12}), tricicloalquil-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{8}) o alquinilo-(C_{2}-C_{8}). De forma especialmente preferida, en estos compuestos R^{3a} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), que puede estar eventualmente sustituido con 1 hasta 6 átomos de flúor, arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo, cicloalquilo-(C_{5}-C_{6}), cicloalquil-(C_{5}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), ttricicloalquilo(C_{10}-C_{12}) o tricicloalquil-(C_{10}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{4}). En los compuestos de esta serie se prefiere, adicionalmente, que el grupo -N(R)- en el resto -N(R)-[C(R)(R)]_{e}-C(R^{2})(R^{3})-[C(R)(R)]_{h}-E signifique el grupo -NH-.
Una serie adicional de compuestos especialmente preferidos comprende compuestos de la fórmula I en donde en el resto -N(R)-[C(R)(R)]_{e}-C(R^{2})(R^{3})-[C(R)(R)]_{h}-E la cadena de átomos de carbono entre el grupo N(R) y el primer grupo unido a esta cadena, que representa un grupo ácido o un derivado del mismo, comprende solamente un átomo de carbono, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables, en donde, sin embargo, en estos compuestos el primer grupo ácido o su derivado, que está unido a la cadena de átomos de carbono a partir del grupo N(R), debe satisfacer la siguiente condición: a) el primer grupo ácido o su derivado es un grupo amida que no contenga, sin embargo, en los sustituyentes alquilo del átomo de nitrógeno de amida, ningún grupo ácido carboxílico unido a estos sustituyentes alquilo (o un derivado del mismo, tal como un grupo éster o un grupo amida), o b) el primer grupo ácido es un grupo ácido libre (o una sal del mismo), o c) el primer grupo ácido, o su derivado, es un grupo éster. Compuestos de esta serie pueden ser, por ejemplo, compuestos de la fórmula I, en los que e significa 0 y R^{3} significa COOR^{21}, CONHR^{15} o CON(CH_{3})R^{15}, preferentemente, CONHR^{15}, y h significa 0 ó 1, preferentemente 1. Compuestos de esta serie pueden ser también, por ejemplo, compuestos de la fórmula I, en los que e significa 0, h significa 0 ó 1, preferentemente 1, y R^{3} significa CON(CH_{3})R^{4} o CONHR^{4}, en donde,sin embargo, un resto alquilo-(C_{1}-C_{8}) que significa R^{4} no puede estar sustituido por un grupo ácido carboxílico o un derivado del mismo, tal como un éster o una amida, es decir, por ejemplo, compuestos en los que R^{4} significa alquilo-(C_{1}-C_{8}), que no está sustituido, o que está sustituido con uno o múltiples restos, iguales o diferentes, de la serie hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{8}), R^{5}, cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, tetrazolilo y trifluorometilo. En los compuestos de esta serie, E significa, preferentemente, un grupo ácido o un derivado del mismo.
En general, se prefieren compuestos de la fórmula I que tienen una configuración uniforme en uno o múltiples centros de quiralidad, por ejemplo, en la correspondiente sustitución en el átomo de carbono portador de los restos R^{2} y R^{3} y/o en el centro W en el anillo de imidazolidina en la fórmula I. Es decir, se prefieren compuestos que, en uno o múltiples centros de quiralidad, se presenten en forma uniforme o esencialmente uniforme, ya sea en la configuración R o en la configuración S, pero no como mezcla R/S. No obstante, los centros de quiralidad individuales en estos compuestos de la fórmula I pueden tener, de manera independiente entre sí, la configuración R o la configuración S, y tener configuraciones iguales o diferentes.
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar, por ejemplo, por condensación fragmentaria de un compuesto de la fórmula II
10
con un compuesto de la fórmula III,
(III)H--
\uelm{N}{\uelm{\para}{R}}
--[--
\melm{\delm{\para}{R}}{C}{\uelm{\para}{R}}
--]_{e}--
\melm{\delm{\para}{R ^{3} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{2} }}
--[--
\melm{\delm{\para}{R}}{C}{\uelm{\para}{R}}
--]_{h}--E
en donde en las fórmulas II y III los grupos W, Y, B, E, R, R^{2}, R^{3}, R^{30}, así como e y h son como se han definido anteriormente, o también en estos grupos pueden estar contenidos grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores, y en donde G significa hidroxicarbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo o derivados activados de ácido carboxílico, tales como cloruros ácidos o ésteres activos. Cuando es necesario preparar compuestos de la fórmula I en los que, por ejemplo, R^{3} significa en la fórmula I un derivado de ácido carboxílico o contenga un grupo de este tipo, en los compuestos de la fórmula III puede significar también el resto R^{3}, por ejemplo, en primer lugar, un grupo hidroxicarbonilo presente en forma protegida, o contenerlo, y sólo después de la condensación de los compuestos de las fórmulas II y III, incorporar en una o varias etapas adicionales el grupo R^{3} válido. Precursores de grupos funcionales son grupos que se pueden transformar, según procedimientos de síntesis habituales, conocidos por el experto, en los grupos funcionales deseados. Por ejemplo, se puede transformar un grupo nitro por reducción, por ejemplo, por hidrogenación catalítica, en un grupo amino, y se le puede designar como precursor para un grupo amino o un grupo que se puede obtener del citado grupo por reacciones adicionales. Un grupo ciano que, por reducción, se puede transformar en un grupo aminometilo o, por hidrólisis, en un grupo amida ácida o un grupo ácido carboxílico, se puede designar como precursor para estos grupos. Un grupo alcohol, que se puede oxidar para dar un grupo aldehído o un grupo cetona, se puede designar como precursor para estos grupos. Sin embargo, también puede ser precursor de un grupo un grupo a partir del cual, en muchas etapas de reacción llevadas a cabo posteriormente, se puede preparar la molécula diana en su mayor parte. Ejemplos de grupos protectores, que se pueden incorporar a la molécula antes de la realización de una reacción, o después de la misma, separándolos posteriormente de nuevo, se han mencionado anteriormente.
Para la condensación de los compuestos de la fórmula II con los de la fórmula III se utiliza, de manera ventajosa, métodos de acoplamiento de la química de péptidos, bien conocidos por el especialista (véase, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/1 y 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Como agentes de condensación o reactivos de acoplamiento se toman en consideración, por ejemplo, carbonil-diimidazol, carbodiimidas tales como diciclohexil-carbodiimida (DCC) o diisopropil-carbodiimida, tetrafluoroborato de O-((cian(etoxicarbonil)metilen)amino-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TOTU) o anhídrido de ácido propilfosfónico (PPA).
Las condensaciones pueden llevarse a cabo bajo condiciones estándares bien conocidas por el especialista en la técnica. En la condensación, es necesario, por lo general, que los grupos amino presentes, que no reaccionan, estén protegidos con grupos protectores reversibles. Lo mismo es válido para los grupos carboxilo que no intervienen en la reacción que, durante la reacción, están presentes, preferentemente, como éster de alquilo-(C_{1}-C_{6}), éster bencílico o éster terc-butílico. No resulta necesaria la protección de los grupos amino cuando éstos se encuentran todavía presentes en forma de precursores, por ejemplo, como grupos nitro o grupos ciano, y sólo se forman después de la condensación, por ejemplo, por hidrogenación. Después de la condensación, se separan los grupos protectores de manera adecuada. Por ejemplo, los grupos NO_{2} (protección de guanidino en aminoácidos), los grupos benciloxi-carbonilo y los grupos bencilo se pueden deshidrogenar para formar ésteres bencílicos. Los grupos protectores de tipo terc-butílico se separan en condiciones ácidas, en tanto que el resto 9-fluorenil-metiloxicarbonilo se separa por aminas secundarias. La elaboración de compuestos de la fórmula I se puede efectuar también, por ejemplo, incorporando los compuestos según métodos habituales y por etapas en una fase sólida, en donde los elementos estructurales individuales de la molécula se pueden introducir en diferentes órdenes de secuencia.
Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de la fórmula II, en los que W significa R^{1}-A-C(R^{13}) e Y significa un grupo carbonilo, haciendo reaccionar inicialmente compuestos de la fórmula IV
11
en una reacción de Bucherer, por ejemplo, con carbonato de amonio y cianuro de potasio, para dar compuestos de la fórmula V
12
(H.T. Bucherer, V.A. Lieb, J. Prakt. Chem. 141 (1934), 5), en donde, en las formulas IV y V, los grupos R^{1}, R^{13} y A se definen como se ha hecho anteriormente. Se pueden obtener, entonces, compuestos de la fórmula VI
13
en los que R^{1}, R^{13}, A, B y G son como se han definido anteriormente, haciendo reaccionar inicialmente compuestos de la fórmula V, por ejemplo, con un reactivo alquilante, lo que introduce el resto -B-G en la molécula. La reacción de compuestos de la fórmula VI con un segundo reactivo de la fórmula R^{30}-LG, en el que R^{30} tiene los significados anteriormente indicados y LG representa un grupo de partida sustituible con nucleófilos, por ejemplo, halógeno, en especial, cloro o bromo, sulfoniloxi tal como tosiloxi, etilsulfoniloxi o trifluorometil-sulfoniloxi, alcoxi-(C_{1}-C_{4}), fenoxi eventualmente sustituido, o un grupo de partida heterocíclico tal como, por ejemplo, imidazolilo, conduce, entonces, a los correspondientes compuestos de la fórmula II.
En general, y dependiendo de los significados del resto R^{30} y otros restos, puede ser conveniente no introducir en la molécula el resto R^{30} final por medio del reactivo R^{30}-LG, sino incorporar tras el acoplamiento de un precursor del grupo R^{30} en el anillo de imidazolidina, el resto R^{30} en el anillo de imidazolidina. Esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, en la etapa de un compuesto de la fórmula VI o, respectivamente, del compuesto de la fórmula II preparado a partir del mismo, o en la etapa de otro producto intermedio de la síntesis. Por ejemplo, este modo de proceder se utiliza en compuestos en los que R^{30} significa el grupo urea R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31}. Se pueden preparar, por ejemplo, compuestos de la fórmula II, en los que R^{30} significa R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31}, haciendo reaccionar según este procedimiento un compuesto de la fórmula VI inicialmente con un reactivo de la fórmula PG-N(R)-R^{31}-LG, en el que LG representa, una vez más, un grupo de partida sustituible por nucleófilos, para dar un compuesto de la fórmula VII
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en donde PG significa un grupo amino-protector, por ejemplo, terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, y en donde, por lo demás, son válidos los significados indicados. Tras separar el grupo protector PG, se obtiene por reacción del grupo amino formado HNR-con, por ejemplo, un isocianato de la fórmula R^{32}-N=C=O, compuestos de la fórmula II, en los que R^{30} significa R^{32}NH-CO-N(R)-R^{31}. Por reacción, por ejemplo, con un cloruro de carbamoílo de la fórmula R^{32}(R)N-CO-Cl se obtienen compuestos de la fórmula II, en los que R^{30} significa R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31}. De forma correspondiente, se pueden obtener con isotiocianatos y cloruros de tiocarbamoílo los derivados análogos de tiourea, mediante reacción de los grupos amino con derivados reactivos de ácido carboxílico, derivados de ácido tiocarboxílico, derivados de ácido sulfónico, derivados de ácido sulfínico y cloruros de sulfamoílo, se pueden obtener (tio)acilaminas, sulfonilaminas, sulfinilaminas y sulfamidas. Al igual que compuestos de la fórmula II, se pueden preparar y utilizar compuestos en los que, en la fórmula VII, el grupo PG-N(R)- está sustituido con un grupo que representa un precursor de un grupo amino y que, en una etapa ulterior de reacción, se transforma en un grupo amino. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar, en un principio, un compuesto de la fórmula VI con un nitrocompuesto de la fórmula O_{2}N-R^{31}-LG, o un compuesto ciano de la fórmula NC-R^{31}-LG, para dar un compuesto de los correspondientes a la fórmula VII; entonces, el nitrocompuesto o el compuesto ciano se puede transformar, por ejemplo, por hidrogenación catalítica, en el grupo amino y, entonces, el grupo amino se puede convertir en el grupo diana deseado, por ejemplo, con un isocianato de la fórmula R^{32}-N=C=O, en un derivado de urea, en el que R^{30} significa R^{32}NH-CO-NH-R^{31}, o con otros compuestos. Según esta forma de proceder se pueden sintetizar otros numerosos compuestos de la fórmula I, en los que las reacciones a realizar son siempre procedimientos estándares, conocidos por el especialista.
De forma muy general, las etapas individuales en la preparación de compuestos de la fórmula I se pueden llevar a cabo de acuerdo con métodos o técnicas análogas a métodos habituales para el especialista. Dependiendo del caso individual, y como se ha explicado anteriormente, en todas las etapas de la síntesis de compuestos de la fórmula I, los grupos funcionales que pudieran conducir a reacciones secundarias o indeseadas, se pueden bloquear temporalmente mediante una estrategia de grupos protectores adaptada al problema de síntesis, lo que es conocido por el especialista.
\newpage
El procedimiento explicado, consistente en no introducir directamente grupos funcionales en su forma final en la molécula, sino inicialmente precursores, construyendo luego, en la etapa de un producto intermedio, el grupo funcional final, se puede utilizar, como ya se ha explicado, de manera correspondiente para otras partes de la molécula, por ejemplo, para el grupo R^{1} o el grupo R^{3}.
Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de la fórmula II, en los que W significa
15
e Y significa un grupo carbonilo, haciendo reaccionar compuestos de la fórmula VIII
16
en la que R^{1}, A, L, m1 y m2 son como se han definido anteriormente, en una reacción de Bucherer, como la descrita antes para la preparación de compuestos de la fórmula V, para dar compuestos de la fórmula IX
17
transformándolos con un reactivo, que introduce el resto -B-G en la molécula, como se ha descrito anteriormente para la preparación de compuestos de la fórmula VI, en compuestos de la fórmula X
18
en donde en los compuestos de las fórmulas IX y X, los grupos R^{1}, A, B, G y L, así como m1 y m2, tienen los significados anteriormente indicados. Los compuestos de la fórmula X se pueden volver a hacer reaccionar, de acuerdo con las reacciones anteriormente descritas de compuestos de la fórmula VI, con un reactivo de la fórmula R^{30}-LG, o un reactivo de la fórmula PG-N(R)-R^{31}-LG.
Los compuestos amino de la fórmula III están disponibles en el comercio o se pueden elaborar según procedimientos estándares, o análogos, a partir de compuestos de partida, disponibles también en el comercio o que se pueden obtener según prescripciones de la bibliografía, o análogos.
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Compuestos de la fórmula I, en los que W significa R^{1}-A-C(R^{13}), se pueden obtener también de la forma siguiente: por reacción de los \alpha-aminoácidos o \alpha-aminoácidos N-sustituidos que se obtienen según procedimientos estándares o, preferentemente, sus ésteres, por ejemplo, éster metílico, éster etílico, éster terc-butílico o éster bencílico, por ejemplo, de compuestos de la fórmula XI
19
en la que R^{1}, R^{13}, R^{30} y A son como se han definido anteriormente, con un isocianato o isotiocianato, por ejemplo, de la fórmula XII,
(XII)U—B--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--
\uelm{N}{\uelm{\para}{R}}
--[--
\melm{\delm{\para}{R}}{C}{\uelm{\para}{R}}
--]_{e}--
\melm{\delm{\para}{R ^{3} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{2} }}
--[--
\melm{\delm{\para}{R}}{C}{\uelm{\para}{R}}
--]_{h}--E
en donde B, E, R, R^{2}, R^{3}, e y h son como se han definido anteriormente y U significa isocianato o isotiocianato, se obtienen derivados de urea o derivados de tiourea, por ejemplo, de la fórmula XIII
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en la que son válidas las definiciones ya indicadas y en la que Z significa oxígeno o azufre. Los compuestos de la fórmula XIII se pueden ciclar por calentamiento con ácido para dar compuestos de la fórmula Ia
21
para la que son válidas las definiciones anteriores. La ciclación de compuestos de la fórmula XIII en compuestos de la fórmula Ia se puede llevar a cabo también por tratamiento con bases en disolventes inertes, por ejemplo, por tratamiento con hidruro sódico en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida. Durante la ciclación, los grupos funcionales pueden encontrarse, una vez más, en forma protegida.
Se pueden obtener también compuestos de la fórmula I, en los que W significa R^{1}-A-C(R^{13}), haciendo reaccionar compuestos de la fórmula XI con un isocianato o isotiocianato de la fórmula XIV
22
en la que B y U son como se han definido en la fórmula XII y Q significa un grupo alcoxi, por ejemplo, un grupo alcoxi-(C_{1}-C_{4}) tal como metoxi, etoxi o terc-butoxi, un grupo aril-((C_{6}-C_{14})-oxi, por ejemplo, fenoxi, o un grupo aril-(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{4}), por ejemplo, benciloxi. Se obtiene, de esta forma, un compuesto de la fórmula XV
23
en la que Z significa oxígeno o azufre, y A, B, Q, R^{1}, R^{13} y R^{30} son como se han definido anteriormente para las fórmulas XI y XIV que, a continuación, se ciclan bajo la influencia de un ácido o una base, como se ha descrito anteriormente para la ciclación de los compuestos de la fórmula XIII, para dar un compuesto de la fórmula XVI
24
en la que W significa R^{1}-A-C(R^{13}) y Z, B, Q y R^{30} son como se han definido anteriormente. A partir del compuesto de la fórmula XVI se puede obtener entonces, por ejemplo, por hidrólisis del grupo CO-Q, para dar ácido carboxílico COOH, y posterior acoplamiento con un compuesto de la fórmula III, como se ha descrito anteriormente para el acoplamiento de los compuestos de las fórmulas II y III, un compuesto de la fórmula Ia. También en este procedimiento de síntesis, los grupos funcionales pueden estar presentes en forma protegida o como precursores.
Otro método adicional para la preparación de compuestos de la fórmula Ia es, por ejemplo, la reacción de compuestos de la fórmula XVII
25
en la que W significa R^{1}-A-C(R^{13}) y para la que son válidas, por lo demás, las definiciones anteriormente indicadas, con fosgeno o tiofosgeno, o equivalentes correspondientes (análogo, S. Goldschmidt y M. Wick, Liebigs Ann. Chem. 575 (1952), 217-231, y C. Tropp, Chem. Ber. 61 (1928), 1431-1439).
Compuestos de la fórmula Ia, en los que Z significa oxígeno, se pueden preparar también acoplando inicialmente un compuesto de la fórmula XVIII
26
en la que R^{1}, R^{13} y A tienen los significados anteriormente indicados, y PG significa un grupo amino-protector tal como, por ejemplo, un grupo benzoil-carbonilo, con un compuesto de la fórmula XIX
27
en la que B tiene el significado anteriormente indicado y Q significa un grupo ácido carboxílico-hidroxi protegido, por ejemplo, un grupo alcoxi tal como terc-butoxi, para dar un compuesto de la fórmula XX
28
en la que R^{1}, R^{13}, A, B, PG y Q' tienen los significados anteriormente indicados. En el compuesto de la fórmula XX se puede separar, entonces, de forma selectiva, el grupoprotector PG del grupo amino, por ejemplo, por hidrogenación en el caso de un grupo benciloxicarbonilo, y llevando a cabo, mediante introducción de un grupo CO, un cierre de anillo, para dar un compuesto de la fórmula XXI
29
en la que R^{1}, R^{13}, A, B y Q' tienen los significados anteriormente indicados. Para la introducción del grupo carbonilo se puede utilizar, por ejemplo, fosgeno o un equivalente de fosgeno (véase la reacción anteriormente explicada de compuestos de la fórmula XVII). Como etapa intermedia, puede intervenir, o preparar de forma dirigida, en la transformación del compuesto de la fórmula XX y el de la fórmula XXI, por ejemplo, un isocianato. La transformación del compuesto de la fórmula XX en el de la fórmula XXI puede tener lugar en una o varias etapas.
Por ejemplo, la ciclación se puede llevar a cabo de forma separada, tras la introducción del grupo carbonilo, como en las ciclaciones anteriormente descritas, en presencia de una base tal como hidruro sódico. Los compuestos de la fórmula XX, en los que PG significa el grupo benciloxicarbonilo, se pueden transformar también directamente en compuestos de la fórmula XXI, sin utilizar para la introducción del grupo carbonilo un elemento de síntesis tal como fosgeno. Si se tratan compuestos de la fórmula XX, en los que PG significa benciloxicarbonilo, con una base tal como hidruro sódico, se pueden obtener directamente los compuestos de la fórmula XXI.
En los compuestos de la fórmula XXI se puede introducir, entonces, como se ha explicado anteriormente para los compuestos de la fórmula VI, el resto R^{30}- o el resto PG-NR-R^{31}- en el grupo NH- y, tras la separación del grupo protector CO-Q' en un grupo ácido carboxílico COOH, como se ha descrito anteriormente para los grupos de las fórmulas VII y II, construir el compuesto deseado de la fórmula Ia (con Z = oxígeno). También en este procedimiento de síntesis, los grupos funcionales pueden estar presentes en forma protegida o en forma de precursores.
Por ejemplo, un grupo guanidino contenido en el resto R^{1} se puede obtener con los siguientes reactivos a partir de un grupo amino que, igualmente, se puede obtener a partir de un grupo nitro o un grupo ciano, mediante reducción:
1. O-metil-isourea (S. Weiss y H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974), 617-618)
2. S-metil-isotiourea (R.F. Borne, M.L. Forrester e I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977),771-776)
3. Nitro-S-metil-isotiourea (L.S. Hafner y R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 57)
4. Ácido formamidino-sulfónico (K. Kim, Y.-T. Lin y H.S. Mosher, Tetrah. Lett. 29 (1988), 3183-3186)
5. Nitrato de 3,5-dimetil-1-pirazolil-formamidinio (F.L. Scott, D.G. O'Donovan y J. Reilly, J. AMER. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054)
6. N,N'-di-terc-butiloxicarbonil-S-metil-isotiourea (R.J. Bergeron y J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703)
7. N-alcoxicarbonil-, N,N'-dialcoxicarbonil-, N-alquilcarbonil- y N,N'-dialquilcarbonil-S-metil-isotiourea (H. Wollweber, H. Kölling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz y H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542).
Se pueden preparar amidinas a partir de los correspondientes compuestos ciano por adición de alcoholes, por ejemplo, metanol o etanol, en medio ácido anhidro, por ejemplo, dioxano, metanol o etanol, y subsiguiente aminólisis, por ejemplo, tratamiento con amoniaco en alcoholes tales como, por ejemplo, isopropanol, metanol o etanol (G. Wagner, P. Richter y Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12-55). Un método adicional para preparar amidinas consiste en la adición de sulfuro de hidrógeno al grupo ciano, seguida de una metilación de la tioamida formada y subsiguiente reacción con amoniaco (Patente de la RDA nº 235 866). Además, se puede añadir hidroxilamina al grupo ciano, formándose de este modo N-hidroxiamidinas que, en caso deseado, se puede transformar en las amidina, por ejemplo, por hidrogenación.
En relación con la preparación de los compuestos de la fórmula I, se hace referencia, además, al contenido completo del documento WO-A-95/14008, al documento EP-A-796 855 y sus correspondientes solicitudes, así como al documento WO-A-96/33976. De manera especial, se hace también referencia, en cuanto a la preparación de compuestos de las fórmulas V y VI en forma racémica y en forma enantiómera, a las correspondientes realizaciones en el documento WO-A-96/33976, que forman parte de la presente publicación.
Los compuestos de la fórmula I son valiosos principios activos medicamentosos, adecuados, por ejemplo, para el tratamiento y la prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas o asma. Los compuestos de la fórmula I y sus sales y derivados fisiológicamente tolerables se pueden administrar, según la invención, a animales, preferentemente a mamíferos y, en especial, al ser humano, como medicamentos para el tratamiento o la prevención. Se les puede administrar solos, en mezclas entre ellos o en forma de preparados farmacéuticos, que hacen posible un uso entérico o parenteral y que contienen, como componente activo, una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables, además de excipientes y/o aditivos habituales, farmacéuticamente inocuos.
Objeto de la presente invención son, por lo tanto, también los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables para ser utilizados como medicamentos, el empleo de compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables para la preparación de medicamentos para el tratamiento y la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente y a continuación, por ejemplo, para el tratamiento y la prevención de enfermedades inflamatorias, así como el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables en el tratamiento y la prevención de estas enfermedades. Adicionalmente, son objeto de la presente invención preparados farmacéuticos que contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables, y un vehículo farmacéuticamente inocuo, es decir, excipientes y/o aditivos habituales, farmacéuticamente inocuos.
Los medicamentos se pueden administrar de forma sistémica o local. Se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, en forma de píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, granulados, cápsulas de gelatina blanda y dura, polvos, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o en cualquier otra forma de medicamento. No obstante, la administración puede ser también por vía vaginal o rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral o de implante, por ejemplo, en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, microcápsulas o bastoncillos, o por vía tópica o percutánea, por ejemplo, en forma de pomadas, soluciones o tinturas, o por otras vías, por ejemplo, en forma de nebulizadores nasales o mezclas de aerosol. Las soluciones se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraarticular, intrasinovial o de cualquier otra forma.
La elaboración de los preparados farmacéuticos según la invención tiene lugar de forma en sí conocida, en la que se pueden utilizar, además del o de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables, vehículos inorgánicos y/u orgánicos, farmacéuticamente inertes. Para la elaboración de píldoras, comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura se puede utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Vehículos para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, polietilenglicoles, aceites naturales o endurecidos, etc. Como excipientes para la preparación de soluciones, por ejemplo, soluciones para inyecciones, o de emulsiones o jarabes, resultan adecuados, por ejemplo, agua, alcoholes, glicerina, dioles, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Como vehículos para microcápsulas, implantes o bastoncillos son adecuados, por ejemplo, polímeros mixtos de ácido glicólico y ácido láctico. Los preparados farmacéuticos contienen normalmente alrededor de 0,5 hasta 90% en peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados farmacéuticamente tolerables.
Los preparados farmacéuticos pueden contener, además de los principios activos y vehículos, coadyuvantes o aditivos tales como, por ejemplo, materiales de carga, sustancias dispersantes, aglutinantes, deslizantes, reticulantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes o aromatizantes, espesantes, diluyentes, tamponantes, disolventes o solubilizadores, agentes para lograr un efecto de depósito, sales para modificar la presión osmótica, revestimientos o antioxidantes. Pueden contener, también, dos o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables.
Adicionalmente, pueden contener, además de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables, una o más sustancias terapéutica o profilácticamente activas, por ejemplo, sustancias con acción antiinflamatoria. Los preparados farmacéuticos contienen, normalmente, 0,2 hasta 500 mg, preferentemente, 1 hasta 100 mg de principio activo de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables por dosis.
Cuando los compuestos de la fórmula I o las preparaciones farmacéuticas que los contienen se administran como aerosol, por ejemplo, como aerosoles nasales o por inhalación, dicha administración se puede llevar a cabo utilizando, por ejemplo, un nebulizador, un pulverizador, un pulverizador de bomba, un dispositivo de inhalación, un inhalador dosificador o un inhalador de polvo seco. Las formas galénicas para una administración de los compuestos de la fórmula I como aerosol se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos para el especialista. Para su preparación, se toman en consideración, por ejemplo, soluciones o dispersiones de los compuestos de la fórmula I en agua, mezclas de agua-alcohol, o soluciones adecuadas de ácido clorhídrico, utilizando aditivos habituales, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, sustancias que mejoran la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizadores, agentes dispersantes y otros y, eventualmente, propelentes habituales, por ejemplo, hidrocarburos clorofluorados y/o hidrocarburos fluorados.
Los compuestos de la fórmula I tienen, por ejemplo, la capacidad para inhibir los procesos de interacción intercelular y los procesos de interacción célula-matriz, en los que juegan un papel las interacciones entre VLA-4 con sus ligandos. La eficacia de los compuestos de la fórmula I se puede demostrar, por ejemplo, en un ensayo en el que se miden la unión de células, que tienen el receptor VLA-4, por ejemplo, de leucocitos, a ligandos de este receptor, por ejemplo, a VCAM-1 que, de forma ventajosa, también se puede preparar para este fin por técnicas genéticas. Más adelante se describen los detalles de un ensayo de este tipo. En especial, los compuestos de la fórmula I permiten inhibir la adhesión y migración de leucocitos, por ejemplo la fijación de leucocitos a células endoteliales que, como se ha explicado anteriormente, se controla por medio del mecanismo de adhesión VCAM-1/VLA-4. Además de como antiinflamatorios, los compuestos de la fórmula I y sus sales y derivados fisiológicamente tolerables son adecuados, por lo tanto, en general para el tratamiento y la prevención de enfermedades que se basan en la interacción entre el receptor VLA-4 y sus ligandos, o sobre las que se puede influir mediante una inhibición de esta interacción, siendo especialmente adecuados para el tratamiento y la prevención de enfermedades que están causadas o relacionadas, al menos parcialmente, por un grado indeseado de adhesión y/o migración leucocitaria, y para cuya prevención, alivio o curación se debe reducir la adhesión y/o migración de leucocitos.
Objeto de la presente invención son, por tanto, también los compuestos de la fórmula I y sus sales y derivados fisiológicamente tolerables para la inhibición de la adhesión y/o migración de leucocitos, o para inhibir el receptor VLA-4, y el uso de los compuestos de la fórmula I para preparar medicamentos para ello, es decir, medicamentos para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que la adhesión y/o migración leucocitaria muestra un grado indeseado, o para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que los procesos de adhesión, dependientes de VLA-4, desempeñan una función, así como el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y derivados fisiológicamente tolerables en el tratamiento y la prevención de las enfermedades de este tipo.
Los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar como antiinflamatorios en manifestaciones inflamatorias de los más diversos orígenes para evitar, reducir o suprimir las consecuencias indeseadas o perjudiciales de la inflamación. Por ejemplo, se les puede utilizar en el tratamiento o la prevención de artritis, artritis reumatoide, poliartritis, enfermedad intestinal inflamatoria (colitis ulcerosa), lupus eritematoso sistémico, para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central tales como, por ejemplo, esclerosis múltiple, o en el tratamiento o la prevención de asma o de alergias, por ejemplo alergias de tipo retardado (alergia de tipo IV). Adicionalmente, resultan adecuados para el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, re-estenosis, diabetes, lesiones en trasplantes de órganos, enfermedades inmunológicas, enfermedades autoinmunes, crecimiento de tumores o metástasis tumorales de diversa malignidad, de la malaria, así como de otras enfermedades para cuya prevención, alivio o curación parece indicado el bloqueo de la integrina VLA-4 y/o una acción sobre la actividad leucocitaria.
La dosis en el empleo de compuestos de la fórmula I puede variar dentro de un extenso intervalo y, como es habitual, se debe adaptar en cada caso particular a las condiciones individuales, lo que es conocido por el médico. Depende, por ejemplo, del tipo y gravedad de la enfermedad a tratar, del compuesto utilizado o de si trata o pretende prevenir un estado patológico agudo o crónico, o si, además de los compuestos de la fórmula I, se administran otros principios activos. En general, en la administración oral se utiliza una dosis diaria de aproximadamente 0,01 hasta 100 mg/kg, preferentemente 0,1 hasta 10 mg/kg y, en especial, 0,3 hasta 2 mg/kg (siempre, por kg de peso corporal) en el adulto para alcanzar resultados eficaces. EN la administración intravenosa, la dosis diaria asciende, en general, a aproximadamente 0,01 hasta 50 mg/kg, preferentemente 0,01 hasta 10 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria se puede distribuir, sobre todo en la administración de cantidades grandes, en varias administraciones parciales, por ejemplo, 2, 3 ó 4. Eventualmente, puede ser recomendable, según el comportamiento individual, desviarse de las dosis diarias indicadas hacia arriba o hacia abajo.
Además de como principios activos medicamentosos en medicina humana y veterinaria, los compuestos de la fórmula I y sus sales y derivados adecuados para el uso previsto, se pueden utilizar, adicionalmente, con fines diagnósticos, por ejemplo en diagnósticos in vitro de sondas celulares o tisulares, y como coadyuvantes o herramientas científicas en investigaciones bioquímicas en las que se pretenda lograr un bloqueo de VLA-4 o una acción sobre las interacciones célula-célula o célula-matriz. Adicionalmente, los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden servir como productos intermedios para la preparación de otros compuestos, en especial de otros principios activos medicamentosos que se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, por conversión o introducción de restos o grupos funcionales, por ejemplo, por esterificación, reducción, oxidación u otras transformaciones de grupos funcionales.
Ejemplos
Los productos se identifican por espectro de masa (MS) y/o espectros de RMN. Los compuestos básicos purificados por cromatografía, utilizando un eluyente que contenía, por ejemplo, ácido acético o ácido trifluoroacético y que, a continuación, se liofilizaron, o que fueron tratados con un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético y que fueron liofilizados, por ejemplo, para su procesamiento, contenían en parte, según la realización de la liofilización o del procesamiento, los ácidos utilizados, y se obtuvieron, por tanto, parcial o totalmente en forma de una sal del ácido utilizado, por ejemplo, en forma de una sal de ácido acético o de ácido trifluoroacético.
Significan:
MTBE Éter metil-terc-butílico
DMF N,N-dimetilformamida
THF Tetrahidrofurano
DMAP 4-dimetil-aminopiridina
DCC N,N'-diciclohexil-carbodiimida
TOTU Tetrafluoroborato de O-((Ciano(etoxicarbonil)-metilen)amino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HOBT 1-hidroxibenzotriazol
DIPEA N,N-diisopropil-etilamina
TFA Ácido trifluoroacético
DCM Diclorometano
Me metilo CH_{3}- Et etilo CH_{3}-CH_{2}-
nPr n-propilo CH_{3}CH_{2}CH_{2}- iPr isopropilo (CH_{3})_{2}CH-
nBu n-butilo CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- iBu isobutilo (CH_{3})_{2}CHCH_{2}-
tBu terc-butilo (CH_{3})_{3}C- Ph fenilo C_{6}H_{5}-
Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo
Los compuestos de los ejemplos se prepararon, en parte, de acuerdo con procedimientos generales que se describen a continuación y que se representan en los esquemas. Los restos en las fórmulas en los esquemas, que tienen las mismas designaciones que los restos correspondientes en la fórmula I, tienen los significados indicados para la fórmula I. Los significados de otros restos se indican respectivamente. El significado de los restos para una sustancia específica de ejemplo e, igualmente, los compuestos de partida en los que se debe utilizar una sustancia de ejemplo específica en una etapa individual de la síntesis, se indican a partir de la estructura de la sustancia de ejemplo.
A) Procedimiento general según el Esquema 1
Para la preparación del producto intermedio de la fórmula VIa, se transformó en urea un éster de \alpha-aminoácido sustituido en la posición \alpha con los grupos R^{13} y R^{1}-A con un éster terc-butílico del ácido isocianato-carboxílico, ciclando dicha urea con hidruro sódico (etapas A y B), o se alquiló una hidantoína sustituida en posición 4 por los grupos R^{13} y R^{1}-A con un éster terc-butílico del ácido bromo-carboxílico (etapa C). El producto intermedio de la fórmula VIa se alquiló in situ o tras un previo aislamiento y, eventualmente, una purificación cromatográfica con bromuro de 4-nitrobencilo en un derivado de 3-(4-nitrobencil)-hidantoína (etapa D). El grupo nitro se redujo a un grupo amino por hidrogenación catalítica (etapa E) que, seguidamente, se hizo reaccionar con un isocianato de la fórmula R^{32}-N=C=O para dar urea (etapa F). Tras la transformación del grupo éster terc-butílico en el grupo ácido carboxílico con TFA (etapa G), se acopló el producto intermedio de la fórmula IIa con un compuesto amino de la fórmula III, en el que los grupos ácido carboxílico presentes estaban protegidos como ésteres (etapa H). Por separación de los grupos protectores éster se obtuvo finalmente el compuesto de la fórmula I (etapa J). Alk en el Esquema 1 significa metilo o etilo. Las etapas individuales se llevaron a cabo de la forma siguiente.
Esquema 1
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Procedimiento general para la preparación de derivados de 3-(4-nitrobencil)-hidantoína; etapas A, B, D (método 1).
El éster de \alpha-aminoácido se disolvió en DMF (aprox. 2 ml por mmol de éster) y se mezcló con 1 equivalente del éster terc-butílico del ácido isocianato-carboxílico (preparado de forma análoga a J.S. Nowick et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3929). La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La solución de la urea formada en DMF se utilizó para la reacción posterior sin ninguna purificación ni procesamiento.
Para la ciclación de la urea en hidantoína, la solución de urea se enfrió a 0ºC y se mezcló con 1,2 equivalentes (referidos a la urea) de hidruro sódico. La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0ºC y, a continuación, durante 2 horas a temperatura ambiente. Acto seguido, se añadieron 1,1 equivalentes (referidos a la urea) de bromuro de 4-nitrobencilo y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. En caso de una reacción incompleta, se añadieron otros 0,1 equivalentes de hidruro sódico y se agitó durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió mediante la adición de agua y se separó el disolvente en el evaporador rotatorio. El residuo oleoso se recogió en acetato etílico y se lavó la solución con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano/MTBE). Se purificaron las fracciones de producto.
Procedimiento general para la preparación de derivados de 3-(4-nitrobencil)- hidantoína; etapas A, B, D (método 2)
Las etapas A y B se llevaron a cabo de forma descrita anteriormente en la sección Etapas A, B, D (método 1). En el método 2, antes de la realización de la etapa D, se purificó inicialmente la etapa intermedia de la fórmula VIa por cromatografía sobre gel de sílice con heptano/MTBE. Las fracciones de producto se reunieron y el disolvente se separó al vacío. El residuo se disolvió en DMF (2,5 ml por mmol de compuesto de la fórmula VIa), se añadieron 1 equivalente de bromuro de 4-nitrobencilo y 1,2 equivalentes de carbonato de cesio y la mezcla se agitó durante aprox. 5 horas a temperatura ambiente y, seguidamente, se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Después de la filtración, se separó el disolvente al vacío y el residuo se cromatografió con heptano/MTBE sobre gel de sílice. Se concentraron las fracciones de producto y se utilizaron en la etapa E.
Procedimiento general para la preparación de derivados de 3-(4-nitrobencil)-hidantoína; etapas C, D (método 1)
La hidantoína (16 mmol) se disolvió en DMF (aprox. 7,5 ml por mmol de hidantoína) y se mezcló con 1,2 equivalentes de hidruro sódico. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Tras la adición de 1,7 equivalentes del éster terc-butílico del ácido bromo-carboxílico, se siguió agitando a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se separó en el evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (heptano/MTBE). Se obtuvo la hidantoína alquilada de la fórmula VIa.
La hidantoína alquilada de la fórmula VIa se disolvió en DMF (aprox. 4 ml por mmol de hidantoína) y se mezcló con 1,1 equivalentes de hidruro sódico. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras la adición de 1,1 equivalentes de bromuro de 5-nitrobencilo, se siguió agitando a temperatura ambiente durante 2-3 horas. La mezcla de reacción se extinguió por adición de agua y el disolvente se separó en el evaporador rotatorio. El residuo oleoso se recogió en acetato etílico y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano/MTBE). Se purificaron las fracciones de producto que contenían el derivado de 3-(4-nitrobencil)-hidantoína.
Procedimiento general para la preparación de derivados de 3-(4-nitrobencil)-hidantoína; etapas C, D (método 2)
La etapa C se llevó a cabo de la forma descrita anteriormente en la sección etapas C, D (método 1). En el método 2, se hizo reaccionar la etapa intermedia de la fórmula Via con bromuro de 4-nitrobencilo y carbonato de cesio (de manera análoga al procedimiento anteriormente descrito para las etapas A, B, D (método 2)) y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía de la forma descrita para las etapas C, D (método 1).
Procedimiento general para la reducción catalítica de los nitrocompuestos: etapa E
El derivado de 3-(4-nitrobencil)-hidantoína se disolvió en metanol (aprox. 10 ml por mmol de derivado de hidantoína) y se hidrógeno con paladio/carbono en una atmósfera de vapor de agua hasta reacción completa. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se separó en el evaporador rotatorio. Se obtuvo el derivado de 3-(4- aminobencil)-hidantoína.
Procedimiento general para la preparación de las ureas; etapa F
El derivado de 3-(4-aminobencil)-hidantoína se disolvió en THF (aprox. 4 ml por mmol de derivado de hidantoína) y se mezcló con 1 equivalente del isocianato de la fórmula R^{32}-N=C=O. La mezcla se calentó a reflujo hasta la reacción completa. El disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (hexano/MTBE). Después de concentrar las fracciones de producto, se obtuvo la correspondiente urea.
Procedimiento general para la transformación del éster terc-butílico en los ácidos carboxílicos; etapa G
Para la disociación del grupo éster terc-butílico, la urea obtenida en la etapa F se agitó en TFA (aprox. 10 ml por mmol) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de separar el TFA en el evaporador rotatorio, el residuo de liofilizó. Se obtuvo el ácido carboxílico de la fórmula IIa.
Procedimiento general para el acoplamiento de los ácidos carboxílicos con compuestos amino; etapa H (método 1)
El ácido carboxílico de la fórmula IIa se disolvió en DMF (aprox. 5 ml por mmol de ácido carboxílico) y se mezcló con 1 equivalente del compuesto amino a acoplar, de la fórmula III, en el que los grupos ácido carboxílico eventualmente presentes estaban protegidos como ésteres, y con 1 equivalente de HOBT. La mezcla se enfrió a 0ºC, se mezcló con 1 equivalente de DCC y se agitó durante 1 hora a 0ºC. A continuación, se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el disolvente se separó al vacío. La purificación del residuo por cromatografía instantánea dio el producto de acoplamiento.
Procedimiento general para el acoplamiento de los ácidos carboxílicos con compuestos amino; etapa H (método 2)
Los ácidos carboxílicos de la fórmula IIa y 1 equivalente del compuesto amino a acoplar, de la fórmula III, se disolvieron en DMF (aprox. 5 ml por mmol de ácido carboxílico). A la solución se añadieron, de manera secuencial, 1 equivalente de TOTU y 1 equivalente de DIPEA (en el caso de que el compuesto amino de la fórmula III se utilizara como hidrocloruro, se añadieron 2 equivalentes de DIPEA). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Tras finalizar la reacción, se separó el disolvente al vacío, el residuo se recogió en acetato etílico y la fase de acetato etílico se lavó secuencialmente, dos veces, con solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico, solución de hidrógeno- sulfato sódico/sulfato de potasio y solución saturada de cloruro sódico. Se separaron las fases y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración, se separó el disolvente al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. En los casos en que el compuesto de la fórmula II contuvo uno o más grupos ácido carboxílico protegidos como éster terc-butílico, éster metílico o éster etílico, los ésteres se purificaron inicialmente por cromatografía sobre gel de sílice, o se escindieron inicialmente los grupos éster (véase etapa J) y, a continuación, se purificó el producto final (el ácido carboxílico).
Procedimiento general para la separación de los grupos protectores de los ésteres terc-butílicos; etapa J (método 1)
Para la separación de los grupos protectores de los ésteres terc-butílicos, se disolvió el producto de acoplamiento de la etapa H en TFA (aprox. 10 ml por mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente se separó en el evaporador rotatorio. El residuo se liofilizó en parte, tras la adición de ácido acético/agua, o se purificó por cromatografía y, seguidamente, se liofilizó. Se obtuvo el ácido correspondiente de la fórmula I.
Procedimiento general para la separación de los grupos protectores de ésteres metílico y etílico; etapa J (método 2)
Para la separación de los grupos protectores de éster metílico o etílico, se disolvió el producto de acoplamiento de la etapa H en metanol (aprox. 15 ml por mmol) y la solución se mezcló con 3 equivalentes de una solución acuosa de hidróxido de litio 1N. La mezcla se dejo reposar durante la noche a temperatura ambiente y, a continuación, se ajustó a un valor de pH 1 con ácido clorhídrico 1N. Se añadió acetato etílico, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua y el disolvente se separó al vacío. El residuo se liofilizó tras la adición de ácido acético y agua.
B) Procedimiento general según el Esquema 2
Para la preparación del producto intermedio de la fórmula VIa, se acopló un N-benciloxicarbonil-\alpha-aminoácido con un éster terc-butílico de aminoácido (etapa K), y el producto de acoplamiento se cicló tras la separación del
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Esquema 2
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grupo benciloxicarbonilo (= grupo Z) por hidrogenación catalítica (etapa L) e introducción de un grupo CO en la función amino libre conservada, para dar el compuesto de la fórmula VIa (etapa M). Éste se alquiló, de manera análoga al procedimiento según el Esquema 1, con bromuro de 4-nitrobencilo para dar un derivado de 3-(4-nitrobencil)-hidantoína, se hizo reaccionar para dar el compuesto de fórmula II, y el compuesto de la fórmula IIa por acoplamiento con un compuesto amino de la fórmula III, en el que los grupos ácido carboxílico estaban presentes en forma protegida como ésteres, y separación de los grupos protectores en el compuesto de la fórmula I (etapas D-J). Las etapas individuales se llevaron a cabo de la forma siguiente.
Procedimiento general para la preparación de derivados de 3-(4-nitrobencil)- hidantoína; etapas K, L, M, D
En la etapa K se acoplaron los N-benciloxicarbonil-\alpha-aminoácidos y el éster terc-butílico de aminoácido de la forma descrita para el procedimiento según el Esquema 1, etapa H (método 2). En la etapa L, se hidrógeno el producto de acoplamiento de la forma descrita para el Esquema 1, etapa E, sobre paladio/carbono. A continuación, en la etapa M, se transformó inicialmente de manera análoga a J.S. Nowick et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3929, el grupo H_{2}N con fosgeno en tolueno para dar el isocianato. El isocianato obtenido se disolvió en DMF (2,5 ml por mmol de isocianato). Se añadieron a la solución, a 0ºC, 1,2 equivalentes de hidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se separó al vacío, el residuo se recogió en acetato etílico y se lavó dos veces con agua. Se separaron las fases, la fase de acetato etílico se secó sobre sulfato sódico y, tras la filtración, se separó el disolvente al vacío. Se obtuvo el compuesto de la fórmula VIa, que se hizo reaccionar con bromuro de 4-nitrobencilo directamente en la etapa D, tras una purificación cromatográfica previa, según el procedimiento descrito para el Esquema 1, etapas C, D (método 2).
Las etapas consecutivas E, F y G, el acoplamiento que llevó a cabo en la etapa H con utilización de TOTU, con el compuesto de la fórmula III y, en caso de que el producto de acoplamiento de la etapa H contuviera grupos protectores éster, la etapa J, se llevaron a cabo de manera análoga al procedimiento según el Esquema 1, etapas E, F, G, H (método 2) y J.
C) Procedimiento general según el Esquema 3
A partir de un compuesto de la fórmula VIa (véase su preparación anteriormente), se preparó mediante introducción de la cadena lateral de aminoalquilo protegida con N-Boc (etapa N) y subsiguiente separación selectiva del grupo N-Boc (etapa P), un derivado de aminoalquil-hidantoína, que se hizo reaccionar entonces de forma análoga al procedimiento según el Esquema 1, para dar el compuesto de la fórmula IIb (etapas F, G). El compuesto de la fórmula IIb se transformó, entonces, por acoplamiento con un compuesto amino de la fórmula III, en el que los grupos ácido carboxílico estaban presentes de forma protegida como ésteres, y separación de los grupos protectores, en el compuesto de la fórmula I (etapas H, J). Las etapas individuales se llevaron a cabo de la forma siguiente.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
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Procedimiento general para la preparación de derivados de 3-(aminoalquil)-hidantoína; etapas N, P
En la etapa N, se disolvió en DMF (aprox. 3 ml por mmol de derivado de hidantoína) el derivado de hidantoína, la solución se mezcló con el bromuro de N-Boc-aminoalquilo y 1,05 equivalentes de carbonato de cesio, calentando la mezcla a 60ºC durante 8-16 horas. El disolvente se separó al vacío y el residuo se filtró con heptano/MTBE sobre gel de sílice. Se reunieron las fracciones de producto. Después de separar el disolvente al vacío, se disolvió, en la etapa P, el residuo en una mezcla de TFA/DCM (1:1) (aprox. 8,5 ml por mmol) y, después de 4 minutos, se vertió en solución helada de hidrógeno-carbonato sódico (aprox. 70 ml por mmol). La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico. Tras la filtración y separación del disolvente al vacío, se obtuvo el derivado de 3-(aminoalquil)-hidantoína.
Las subsiguientes etapas F, G y H (utilizando TOTU) y, en caso de que el producto de acoplamiento de la etapa H contuviera grupos protectores éster, etapa J, se llevaron a cabo de la forma descrita para el Esquema 1, etapas F, G, H (método 2) y J.
\beta-aminoácidos racémicos, que se utilizaron en los procedimientos anteriormente descritos en la etapa H como compuestos amino de la fórmula III, se prepararon de la forma descrita para el procedimiento según el Esquema 5. Los ésteres de ácido 3-aminopropiónico 3-sustituido de enantiómeros puros o altamente enriquecidos se obtuvieron en el comercio o se prepararon de forma análoga a S.G. Davis et al., Tetrahedron Asymmetry 1991, 2(3), 183-186. En este caso, se procedió de la forma siguiente.
Procedimiento general para la preparación de ésteres terc-butílicos de ácido 3-aminopropiónico 3-sustituido
El correspondiente ácido acrílico 3-sustituido (0,1 mol) se disolvió con 1,1 equivalentes de cloruro de oxalilo en 100 ml de diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se separó en el evaporador rotatorio. El residuo se recogió en 100 ml de terc-butanol y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras finalizar la reacción, el disolvente se separó en el evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en éter dietílico y se lavó con agua, solución de hidrógeno- carbonato sódico y nuevamente con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se separó al vacío. Se obtuvo el éster terc-butílico del ácido acrílico 3-sustituido, con un rendimiento de >80%.
Para la introducción del grupo amino, se añadieron gota a gota 0,95 equivalentes de n-butil-litio (en n-hexano) a una solución de (R)-(+)-N-bencil-N-(1-fenil-etil)-amino (60 mmol) en 100 ml de THF a -70ºC, durante un espacio de tiempo de 1 hora. La mezcla se agitó durante 1 hora a esta temperatura, añadiendo seguidamente, gota a gota, una solución del éster terc-butílico de ácido acrílico 3-sustituido (0,9 equivalentes) en 75 ml de THF durante el espacio de 1 hora. La mezcla se agitó durante 2 horas a -70ºC. Tras retirar la refrigeración, se añadieron, gota a gota, 115 ml de solución de ácido cítrico al 5%. La solución se agitó durante 1 hora, se mezcló con éster acético y se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con solución de hidrógeno-carbonato sódico y agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (heptano/acetato etílico, 9:1). Se obtuvo el éster terc-butílico del ácido 3-(N-bencil-N(1-fenil-etil)-amino)-propiónico, con un rendimiento de aprox. 50% en forma de aceite amarillo. Para la separación del grupo bencilo y del grupo fenil-etil, la sustancia se disolvió (aprox. 30 mmol) en 200 ml de una mezcla de acetato etílico y ácido acético (4:1) y se mezcló con 1,5 g de hidróxido de paladio. Bajo una atmósfera de hidrógeno, se hidrógeno durante 8 horas a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró en el evaporador rotatorio. El residuo se recogió en éter/agua. La fase acuosa se neutralizó con hidrógeno-carbonato sódico y se extrajo múltiples veces con éter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron cuidadosamente en el evaporador rotatorio. Se obtuvo el éster terc-butílico del ácido 3-aminopropiónico 3-sustituido en forma de aceite fluido y fácilmente volátil, con un rendimiento de >50%.
De manera análoga a las reacciones en solución descritas anteriormente, se pueden llevar a cabo reacciones para la preparación de los compuestos de la fórmula I también en fase sólida, es decir, utilizando componentes unidos a resinas. Es posible realizar etapas aisladas o múltiples de síntesis en la fase sólida. En especial, es posible efectuar acoplamientos de compuestos de las fórmulas IIa o IIb , en lugar de con compuestos amino de la fórmula III en solución, también con compuestos de la fórmula III fijados a resinas. A continuación, se describen procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I utilizando reacciones de fase sólida, que se representan en los Esquemas 4 y 5.
Los datos cuantitativos en las prescripciones para la síntesis de fase sólida se refieren siempre a la correspondiente carga de resina, que se calculó por fotometría UV tras la separación del grupo protector Fmoc (véase, por ejemplo, "The Combinatorial Chemistry Catalog", Novabiochem).
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D) Procedimiento general según el Esquema 4 Preparación de compuestos de la fórmula I, que contienen una unidad de ácido aspártico, por síntesis de fase sólida.
Para la unión al portador polímero se utilizó un componente de ácido aspártico ortogonal protegido. Se hizo reaccionar Fmoc-Asp(OH)-O-alilo en presencia e un reactivo de acoplamiento con resina de poliestireno de Wang (Wang-PS) y, a continuación, se separó en la resina el grupo protector éster alílico (etapa Q). El extremo C libre se hizo reaccionar, entonces, en presencia de un reactivo de acopla
Esquema 4
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miento, con un éster terc-butílico de aminoácido (etapa R). Tras la separación del grupo protector Fmoc tuvo lugar, entonces, la reacción en el extremo N por acoplamiento con un ácido hidantoín-carboxílico, que se preparó de la forma anteriormente descrita (etapa S). Tras la separación de los grupos protectores y la separación de la resina, se obtuvo el compuesto de la fórmula I (etapa T). Los restos en las fórmulas del Esquema 4, que tienen las mismas designaciones que los correspondientes restos en la fórmula I, tienen los significados indicados para la fórmula I. R^{41} corresponde, junto con el grupo CH, al que está unido el resto R^{41}, y con el grupo COOtBu unido al grupo CH del grupo R^{4} en la definición de los compuestos de la fórmula I, que significa alquilo, que está sustituido con los sustituyentes indicados en la definición de R. Las etapas individuales se llevaron a cabo de la forma siguiente.
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Preparación de Fmoc-Asp(OH)-O-alilo
Se mezclaron 40 g (88,7 mmol) de Fmoc-Asp(OtBu)-O-alilo con 25 ml de TFA y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se separó en el evaporador rotatorio. El residuo se secó al vacío. Se obtuvo Fmoc-Asp(OH)-O-alilo como aceite amarillo, con un rendimiento de 33,9 g (97%).
ES(+)-MS: 395,2 (M+H)^{+}
Unión al portador polímero y separación del grupo protector éster alílico en el portador polímero; etapa Q
Se hincharon 40 g de resina de poliestireno de Wang (1,1 mmol/g; Bachem) durante 5 minutos con 20 ml de DMF a temperatura ambiente. Tras la adición de una solución de 26,0 g (1,5 equivalentes) de Fmoc-Asp(OH)-O-alilo, 34,3 g (1 equivalente) de hexafluorofosfato de 1-benzotriazoloxi-tripirrolidino-fosfonio (PyBOP) y 1,5 equivalentes de DIPEA en 120 ml de DMF, se agitó la mezcla durante 10 horas a 40ºC (como reactivo de acoplamiento se puede utilizar, con idénticos resultados, también TOTU/HOBT). Tras finalizar la reacción, la solución se aspiró con succión y la resina se lavó con DMF (5 x 20 ml). Tras la adición de una solución de hidruro de acetano (10 ml) y DIPEA (1,5 equivalentes) en 40 ml de DMF, se volvió a agitar la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se aspiró con succión y la resina se lavó tres veces consecutivas con 40 ml de DMF, metanol y DCM. A continuación, la resina se secó al vacío. La determinación de la carga según el método Fmoc dio una carga de 0,6 mmol/g.
Para la separación del grupo protector éster alílico se hinchó la resina bajo argón durante 5 minutos en DMF, a temperatura ambiente. Tras la adición de tetrakis(trifenilfosfín)paladio (0,1 equivalentes) y N-metilanilina )10 equivalentes), la mezcla se agitó bajo argón durante 6 horas a 40ºC. Después de finalizar la reacción, se aspiró la solución con succión y la resina se lavó de forma consecutiva tres veces con DMF, metanol, tolueno y DCM, secándola a continuación.
Procedimiento general para el acoplamiento con compuestos amino al portador polímero; etapa R
La resina obtenida en la etapa Q, con función carboxilo libre, se hinchó durante 5 minutos en DMF a temperatura ambiente. Tras la adición de una solución de HOBT (1,2 equivalentes), TOTU (1,2 equivalentes) y DIPEA (1,2 equivalentes) en DMF, se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. El compuesto amino (éster terc-butílico de aminoácido) (1,2 equivalentes) se añadió en forma de solución en DMF. La suspensión se agitó a temperatura ambiente hasta completar la reacción (controles de HPLC). Tras finalizar la reacción, se aspiró la solución con succión y la resina se lavó consecutivamente tres veces con DMF, metanol, tolueno y DCM, secándola a continuación.
Procedimiento general para la separación del grupo protector Fmoc del portador polímero y acoplamiento con ácidos hidantoín-carboxílicos; etapa S
A 100 mg de la resina obtenida en la etapa R se añadieron 5 ml de una solución al 20% de piperidina en DMF y se agitó la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. La resina se aspiró con succión y se repitió una vez más el proceso. La resina se lavó, seguidamente y de forma cuidadosa, con DMF y DCM.
Para el acoplamiento se añadió a la resina una solución de sendos 2 equivalentes de HOBT, TOTU, DIPEA y del ácido hidantoín-carboxílico en DMF (10 ml/g de resina), agitando la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó tres veces con sendos 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM.
Procedimiento general para la separación de la resina; etapa T
A la resina obtenida en la etapa S se añadió una mezcla de TFA y DCM (1:1). La suspensión se agitó durante 1 hora. La resina se separó por filtración y la solución se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM y acetato etílico).
E) Procedimiento general según el Esquema 5 Preparación de compuestos de la fórmula I, que contienen una unidad de \beta-aminoácido, por síntesis de fase sólida
Los \beta-aminoácidos racémicos utilizados se prepararon a partir de los correspondientes aldehídos por reacción con ácido malónico y acetato de amonio. Después de la protección de la función amino por medio de la introducción de un grupo Fmoc, se hizo reaccionar el ácido con resina de poliestireno - cloruro de tritilo (PS-Trt-Cl) (etapa U). Según el Esquema 5, Variante A, se separó entonces en el portador polímero el grupo protector Fmoc y, a continuación, se acopló con un ácido hidantoín-carboxílico, preparado de la forma anteriormente descrita (etapa V) en presencia de un reactivo de acoplamiento. Tras la separación de la resina, se obtuvo el compuesto de la fórmula I (etapa W).
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Esquema 5
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Según el Esquema 5, Variante B, tras la separación del grupo protector Fmoc, se acopló en el portador polímero, en presencia de un reactivo de acoplamiento, con un componente de hidantoína, que contenía en lugar del grupo R^{32}-NH-CO-NH, contenido en el compuesto de la fórmula IIa en el Esquema 1, el grupo Fmoc-NH (etapa Y). Este componente de hidantoína se preparó en solución según el procedimiento del Esquema 1, en donde tras la hidrogenación en la etapa E, el grupo aminobencilo se transformó en el grupo N-Fmoc-aminobencilo. En el producto de acoplamiento obtenido en la etapa Y en el portador polímero, se separó, entonces, el grupo protector Fmoc. El grupo amino libre obtenido en el sustituyente bencilo en N-3 de la hidantoína se hizo reaccionar, seguidamente, con isocianatos, isotiocianatos o ácidos carboxílicos para obtener ureas, tioureas o amidas, o se hizo reaccionar con un derivado ácido carboxílico reactivo y alcoholes o aminas para dar ésteres de ácidos carboxílicos o ureas (etapa Z). Después de la separación de la resina se obtuvo, finalmente, el compuesto de la fórmula I (etapa W). Las etapas individuales se llevaron a cabo de la forma siguiente.
Procedimiento general para la preparación de \beta-aminoácidos racémicos de la fórmula H_{2}N-CH(R^{3})-CH_{2}-COOH
Se suspendieron en 10 ml de etanol 625 mg (6,0 mmol) de ácido malónico, 789 mg (10,2 mmol) de acetato de amonio y 4,0 mmol del correspondiente aldehído de la fórmula R^{3}-CHO. La mezcla se agitó durante 6 horas a 90ºC. El precipitado se aspiró con succión y se lavó dos veces con sendos 5 ml de etanol.
Procedimiento general para la introducción del grupo protector Fmoc en \beta-aminoácidos
Se mezclaron 4,0 mmol del \beta-aminoácido y 0,66 g (8,0 mmol) de hidrógeno-carbonato sódico con 7 ml de agua. Se añadió con pipeta una solución de 1,5 g (4,0 mmol) de N-(9-fluorenilmetoxicarboniloxi)-succinimida en 15 ml de dioxano y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se filtró y el residuo de lavó posteriormente con 5 ml de acetato etílico. El residuo se recogió en 20 ml de ácido clorhídrico 1N y se extrajo dos veces con 20 ml de acetato etílico. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron.
Procedimiento general para el acoplamiento de N-Fmoc-\beta-aminoácidos al portador polímero; etapa U
Los \beta-aminoácidos protegidos con Fmoc se suspendieron con resina de poliestireno-cloruro de tritilo y 0,5 ml de DIPEA en 6 ml de DCM. La mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla 1 ml de metanol y se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. La resina se aspiró con succión y se lavó cuidadosamente múltiples veces con DMF y DCM. La identidad y pureza de los compuestos se comprobaron por HPLC y MS. La determinación de la carga según el método Fmoc evidenció una carga de 0,2-0,3 mmol/g de portador.
Variante A
Procedimiento general para la separación del grupo protector Fmoc en el portador polímero y para acoplamiento con ácidos hidantoín-carboxílicos; etapa V
A 100 mg de la resina obtenida en la etapa U se añadieron 5 ml de una solución al 20% de piperidina en DMF y se agitó la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. La resina se aspiró con succión y el proceso de repitió una vez más. A continuación, la resina se lavó cuidadosamente múltiples veces con DMF y DCM. Entonces se añadió a 100 mg de la resina, que estaba cargada con el \beta-aminoácido, una solución de 12,2 mg (0,09 mmol) de HOBT, 29,5 mg (0,09 mmmol) de TOTU, 16 \mul (0,09 mmol) de DIPEA y 0,09 mmol del ácido hidantoín-carboxílico en 5 ml de DMF, y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó tres veces con sendos 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM.
Procedimiento general para la separación del portador polímero; etapa W
Para la separación, se suspendió la resina en 3 ml de TFA/DCM y se agitó durante 1 hora. La resina se separó por filtración y se lavó con 1 ml de DCM. Las soluciones reunidas se concentraron en el evaporador rotatorio. El residuo se recogió en DCM y se cromatografió con DCM y acetato etílico sobre gel de sílice.
Variante B
Procedimiento general para la separación del grupo protector Fmoc en el portador polímero y para el acoplamiento con ácidos N-Fmoc-aminobencil-hidantoín-carboxílicos; etapa Y
Se añadieron a 100 mg de la resina obtenida en la etapa U 5 ml de una solución al 20% de piperidina en DMF y se agitó la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. La resina se aspiró con succión y se repitió el proceso una vez más. Seguidamente, la resina se lavó cuidadosamente y múltiples veces con DMF y DCM. A la resina obtenida se añadió una solución de sendos 2 equivalentes de HOBT, TOTU, DIPEA y del ácido N-Fmoc-aminobencil-hidantoín-carboxílico en DMF (19 ml/g de resina) y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó tres veces con sendos 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM.
Procedimiento general para la separación del grupo protector Fmoc en el portador polímero y para la derivatización del grupo amino; etapa Z
A 100 mg de la resina cargada con ácido N-Fmoc-aminobencil-hidantoín-carboxílico se añadieron 5 ml de una solución al 20% de piperidina en DMF y se agitó la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. La resina se aspiró con succión y el proceso de repitió una vez más. Seguidamente, la resina se lavó cuidadosamente y múltiples veces con DMF y DCM. El grupo amino libre obtenido se derivatizó entonces en la resina.
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Para la preparación de amidas, el grupo amino libre formado se acopló con ácidos carboxílicos. Se añadió a 100 mg de la resina cargada con la aminobencil-hidantoína una solución de 0,027 mmol de HOBT, 0,027 mmol de TOTU, 0,027 mmol de DIPEA y 0,027 mmol del ácido carboxílico en 5 ml de DMF y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó tres veces con sendos 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM.
Para la preparación de tioureas, se hizo reaccionar el grupo amino libre formado con isotiocianatos. Se añadió a 100 mg de la resina cargada con aminobencilhidantoína una solución de 0,027 mmol del isotiocianato y una cantidad catalítica de 1 mg de DMAP en 5 ml de DMF, agitando la mezcla durante 8 horas a temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó tres veces con sendos 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM.
Para la preparación de ureas, se hizo reaccionar el grupo amino libre formado con isocianatos. Se añadió a 100 mg de la resina cargada con aminobencil-hidantoína una solución de 0,027 mmol del isocianato y una cantidad catalítica de 1 mg de DMAP en 5 ml de DMF, agitando la mezcla durante 8 horas a temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó tres veces con sendos 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM.
Para la preparación de ureas N,N-disustituidas, se hizo reaccionar el grupo amino libre formado, en primer lugar, con carbonato de di-(N-succinimidilo) y, luego, con una amina secundaria. Se añadió a 100 mg de la resina cargada con aminobencil-hidantoína un exceso de 10 veces de carbonato de di-(N-succinimidilo) y DIPEA y se agitó durante 5 horas a 40ºC. La solución se aspiró con succión. A la resina se añadió un exceso de 10 veces de la amina en DMF. La mezcla se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. La resina se separó por filtración y se lavó tres veces con sendos 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y tres veces con 10 ml de DCM.
La separación del portador polímero (etapa W) se llevó a cabo en la Variante B como en la Variante A.
F) Procedimiento general para la preparación de compuestos de la fórmula I, que contienen una unidad peptídica, por síntesis de fase sólida
Se pueden preparar compuestos de la fórmula I, que contienen una unidad peptídica, acoplando, en primer lugar, al portador polímero el N-Fmoc-\alpha-aminoácido C-terminal, y separando el grupo protector Fmoc. La función amino así liberada se acopla luego con un N-Fmoc-aminoácido adicional y se separa el grupo protector Fmoc. Este acoplamiento de otras unidades de aminoácidos se repite hasta construir la unidad peptídica deseada. Por último, utilizando un reactivo de acoplamiento, se acopla un ácido hidantoín-carboxílico,el producto se separa de la resina y se separan los grupos protectores eventualmente presentes. Las etapas individuales se llevan a cabo de la forma siguiente.
Procedimiento general para el acoplamiento de N-Fmoc-\alpha-aminoácidos al portador polímero
El \alpha-aminoácido protegido por Fmoc (1,5 equivalentes) se suspende con resina de poliestireno-cloruro de tritilo (1,2 mmol/g) y DIPEA (2 equivalentes) en DCM (5 ml/g de portador). La mezcla se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. Se añade a la mezcla 1 ml de metanol y se agita durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. La resina se aspira con succión y se lava cuidadosamente y múltiples veces con DMF y DCM. La identidad y pureza de los compuestos se comprueba por HPLC y MS.
Procedimiento general para la separación del grupo protector Fmoc en el portador polímero
Se añaden a 100 mg de la resina cargada con el N-Fmoc-\alpha-aminoácido 5 ml de una solución al 20% de piperidina en DMF y se agita la mezcla durante 20 minutos a temperatura ambiente. La resina se aspira con succión y el proceso se repite una vez más. Seguidamente, la resina se lava cuidadosamente y múltiples veces con DMF y DCM.
Procedimiento general para el acoplamiento de los \alpha-aminoácidos al portador polímero con N-Fmoc-\alpha-aminoácidos
Se añade a 100 mg de la resina cargada con el \alpha-aminoácido una solución de 12,2 mg (0,09 mmol) de HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) de TOTU, 16 \mul (0,09 mmol) de DIPEA y 0,09 mmol del N-Fmoc-\alpha-aminoácido en 5 ml de DMF y se agita la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente. La resina se separa por filtración y se lava tres veces con sendos 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y 3 veces con 10 ml de DCM.
Para la introducción de aminoácidos adicionales en la unidad peptídica se repiten respectivamente las dos etapas anteriores (separación del grupo protector Fmoc y acoplamiento con un N-Fmoc-\alpha-aminoácido adicional).
Procedimiento general para la separación del grupo protector Fmoc en el portador polímero y para el acoplamiento de la unidad peptídica en el portador polímero con ácidos hidantoín-carboxílicos
El grupo Fmoc de la unidad peptídica incorporada a la resina se separa de la forma anteriormente descrita. Se añade, entonces, a 100 mg de la resina cargada con la unidad peptídica una solución de 12,2 mg (0,09 mmol) de HOBT, 29,5 mg (0,09 mmol) de TOTU, 16 \mul (0,09 mmol) de DIPEA y 0,09 mmol del ácido hidantoín-carboxílico en 5 ml de DMF, se agita la mezcla durante 12 horas a temperatura ambiente. La resina se separa por filtración y se lava 3 veces con sendos 10 ml de DMF, una vez con 10 ml de tolueno, una vez con 10 ml de metanol y 3 veces con 10 ml de DCM.
Procedimiento general para la separación de la resina
Para la separación del compuesto de la resina se añade a ésta una mezcla de TFA y DCM (1:9). La suspensión se agita durante 1 hora. La resina se separa por filtración. La solución remanente se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice.
G) Procedimiento general para la preparación de amidas de ácido carboxílico no sustituidas en la fase sólida
Para la transformación de compuestos de la fórmula I, que contienen un grupo ácido carboxílico -COOH, en los correspondientes compuestos con un grupo de amida de ácido carboxílico -CONH_{2} no sustituida, el grupo ácido carboxílico se acopla, utilizando un reactivo de acoplamiento, a una resina de amida-Rink. El acoplamiento a la función amino en la resina se lleva a cabo de forma análoga a la prescripción para el acoplamiento de ácidos carboxílicos a la resina Wang (véase el procedimiento según el Esquema 4). La separación con TFA proporciona entonces las amidas no sustituidas.
-CO-OH + resina \ de \ amida-Rink \rightarrow -CO-resina \ de \ amida-Rink \rightarrow -CO-NH_{2}
De manera detallada, se hacen reaccionar 0,5 g del ácido carboxílico de la fórmula I con 0,35 g de TOTU, 0,15 ml de DIPEA y 2 g de resina de amida-Rink en 10 ml de DMF. La suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La resina se aspiró con succión y se lavó cuidadosamente con DMF y DCM. A continuación, se emprendió la separación con 5 ml de TFA/DCM (1:1). Tras separar el disolvente, se purificó el residuo.
Ejemplo 1 ((RS)-2-((RS)-4-fenil-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetil)-L-as- partil-L-fenilglicina
34
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,3 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III H-Asp(OtBu)- Phg-OtBu (hidrocloruro; Asp = aspartilo; Phg = fenilglicilo). Rendimiento: 52 mg
ES(+)-MS: 777,9 (M+H)^{+}
Ejemplo 2 ((RS)-2-((RS)-4-fenil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)- acetil)-L-aspartil-L-fenilglicina
35
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,184 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III H- Asp(OtBu)-Phg-OtBu (hidrocloruro). Rendimiento: 59 mg.
ES(+)-MS: 791,9 (M+H)^{+}
Ejemplo 3 Ácido (S)-3-((RS)-2-((RS)-4-fenil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)-acetilamino)-3-(3,4-metilendioxifenil)-propiónico
36
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,184 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (S)-3-amino-3-(3,4-metilendioxifenil)-propiónico. Rendimiento: 92 mg.
ES(+)-MS: 734,9 (M+H)^{+}
Ejemplo 4 Ácido (R)-3-((RS)-2-((RS)-4-fenil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-metil-propiónico
37
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,184 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 109 mg.
ES(+)-MS: 628,4 (M+H)^{+}
Ejemplo 5 Ácido (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(3-fenilureido)-bencil)-2, 5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-(3,4-metilendioxi-fenil)-propiónico
38
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 2,6 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (S)-3-amino-3-(3,4-metilendioxifenil)propiónico. Rendimiento: 284 mg.
ES(+)-MS: 658,7 (M+H)^{+}
Ejemplo 6 Ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-metil-propiónico
39
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 2,6 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 451 mg.
ES(+)-MS: 552,6 (M+H)^{+}
El compuesto del Ejemplo 6 se preparó también de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas A, B, D (método 2), E, F, G, H (método 1), J (método 1).
El compuesto del Ejemplo 6 se preparó también de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 2.
Ejemplo 7 Ácido (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)- acetilamino)-3-(3,4-metilendioxi-fenil)-propiónico
40
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 2,3 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (S)-3-amino-3-(3,4-metilendioxifenil)-propiónico. Rendimiento: 453 mg.
ES(+)-MS: 672,7 (M+H)^{+}
Ejemplo 8 Ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)-acetilamino)-3-metil-propiónico
41
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 2,3 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 420 mg.
ES(+)-MS: 566,7 (M+H)^{+}
Ejemplo 9 Ácido (R)-3-(2.(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-3-metil- propiónico
42
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 1,5 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 440 mg.
ES(+)-MS: 510,6 (M+H)^{+}
Ejemplo 10 Ácido 2-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-acético
43 
\newpage
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1,etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 2). En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,21 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster metílico de glicina. Rendimiento: 26 mg.
ES(+)-MS: 538,4 (M+H)^{+}
Ejemplo 11 Ácido (S)-3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-3-fenil- propiónico
44
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1,etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 2). En la etapa H (tamaño de la mezcla 1,41 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster etílico del ácido (S)-3-amino-3-fenil-propiónico. Rendimiento: 534 mg.
ES(+)-MS: 572,4 (M+H)^{+}
El compuesto del Ejemplo 11 se preparó también de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 2), E, F, G, H (método 2), J (método 2).
Ejemplo 12 Ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(2-(3-(2-metilfenil)-ureido)-etil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)-acetilamino)-3-metil-propiónico
45
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 3 (etapa J según el método 1). La preparación del compuesto de la fórmula VIa tuvo lugar según el Esquema 1, etapas A, B. En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,19 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 58 mg.
ES(+)-MS: 504,4 (M+H)^{+}
Ejemplo 13 Ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(3-(3-(2-metilfenil)-ureido)-propil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)-acetilamino)-3-metil-propiónico
46
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 3 (etapa J según el método 1). La preparación del compuesto de la fórmula VIa tuvo lugar según el Esquema 1, etapas A, B. En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,25 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 54 mg.
ES(+)-MS: 518,4 (M+H)^{+}
Ejemplo 14 Ácido (R)-3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-fluorofenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-3-metil-propiónico
47
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 1,94 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 414 mg.
ES(+)-MS: 514,3 (M+H)^{+}
Ejemplo 15 Ácido 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-propiónico
48
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 2). En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,47 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster metílico del ácido 3-amino-propiónico. Rendimiento: 136 mg.
ES(+)-MS: 496,2 (M+H)^{+}
Ejemplo 16 Ácido 3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-propiónico
49
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 2). En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,21 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster metílico del ácido 3-amino-propiónico. Rendimiento: 23 mg.
ES(+)-MS: 552,3 (M+H)^{+}
Ejemplo 17 Ácido (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)- acetilamino)-3-fenil-propiónico
50
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 2). En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,208 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster etílico del ácido (S)-3-amino-3-fenil-propiónico. Rendimiento: 66 mg.
ES(+)-MS: 628,4 (M+H)^{+}
Ejemplo 18 Ácido 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-fluorofenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-propiónico
51
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1,etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 2). En la etapa H (tamaño de la mezcla 1,94 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el hidrocloruro del éster etílico del ácido 3-amino-propiónico. Rendimiento: 368 mg.
ES(+)-MS: 500,2 (M+H)^{+}
Ejemplo 19 Ácido (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilami- no)-3-fenil-propiónico
52
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 2). En la etapa H (tamaño de la mezcla 4,11 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster etílico del ácido (S)-3-amino-3-fenil-propiónico. Rendimiento: 1 g.
ES(+)-MS: 614,3 (M+H)^{+}
Ejemplo 20 (2-(3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetil)-N-metil-L-aspartil-(2-adamantilamida)
53
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 1,26 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el hidrocloruro del éster terc-butílico del ácido N-metil-L-aspártico-(2-adamantilamida). Rendimiento: 617 mg.
ES(+)-MS: 659,4 (M+H)^{+}
Ejemplo 21 (2-(3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimida-zolidin-1-il)-acetil)-L-aspartil-(2-adamantilamida)
54
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,882 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido aspártico-(2-adamantilamida). Rendimiento: 470 mg.
ES(+)-MS: 645,4 (M+H)^{+}
Ejemplo 22 (2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetil)-N-metil-L-aspartil-(2-ada- mantilamida)
55
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,942 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el hidrocloruro del éster terc-butílico del ácido N-etil-L-aspártico-(2-adamantilamida). Rendimiento: 535 mg.
ES(+)-MS: 687,4 (M+H)^{+}
Ejemplo 23 (2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-acetil)-N-metil-L-aspartil-(2-adamanti-lamida)
56
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 1,41 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el hidrocloruro del éster terc-butílico del ácido N-metil-L-aspártico-(2-adamantilamida). Rendimiento: 599 mg.
ES(+)-MS: 673,4 (M+H)^{+}
Ejemplo 24 (2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-acetil)-L-aspartil-(2-adamantilamida)
57
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,974 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido L-aspártico-(2-adamantilamida). Rendimiento: 410 mg.
ES(+)-MS: 659,4 (M+H)^{+}
Ejemplo 25 ((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetil)-L-aspartil-(2- adamantilamida)
58
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 1,28 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido L-aspártico-(2-adamantilamida). Rendimiento: 576 mg.
ES(+)-MS: 715,5 (M+H)^{+}
Ejemplo 26 Ácido (R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-3-metil-propiónico
59
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 1,5 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 7 mg.
ES(+)-MS: 482,3 (M+H)^{+}
Ejemplo 27 Ácido ((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetil)-L-aspártico
60
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 4,2 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el hidrocloruro deléster di-terc-butílico del ácido L-aspártico. Rendimiento: 692 mg.
ES(+)-MS: 596,4 (M+H)^{+}
Ejemplo 28 Ácido (2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetil)-N-metil-L-aspártico
61
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 4,7 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el hidrocloruro del éster di-terc-butílico del ácido N-metil-L-aspártico. Rendimiento: 628 mg.
ES(+)-MS: 554,3 (M+H)^{+}
Ejemplo 29 Ácido (S)-3-(2-(3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolin-1-il)-acetilamino)-3-fenil-propiónico
62
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1,etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 2). En la etapa H (tamaño de la mezcla 1,5 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster etílico del ácido (S)-3-amino-3-fenil-propiónico. Rendimiento: 59 mg.
ES(+)-MS: 544,3 (M+H)^{+}
Ejemplo 30 Ácido (R)-3-(2-(3-(4-(3-(2-clorofenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-3-metil-propiónico
63
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 1,44 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico. Rendimiento: 448 mg.
ES(+)-MS: 502,3 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplos 31-46
Los compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2). En la etapa H (tamaños de las mezclas 0,21 - 0,23 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III, en el caso de los Ejemplos 31-38, el éster-terc-butílico del ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico, en el caso de los Ejemplos 39-46, el éster etílico del ácido (S)-3-amino-3-fenil-propiónico. La etapa J, en el caso de los Ejemplos 31-38 se efectuó según el método 1 (con TFA) y, en el caso de los Ejemplos 39-46, según el método 2 (con hidróxido de litio). Rendimientos: 30-87 mg. Los compuestos preparados de la fórmula Ib aparecen mencionados en la Tabla 1.
64
TABLA 1 Ejemplos de la fórmula Ib
Ejemplo nº R^{3} R^{51} R^{52} R^{53} R^{54} ES-(+)-MS (M+H)^{+}
31 Me Me H Me Me 538,4
32 Me iPr H H H 538,4
33 Me Me H H Et 538,4
34 Me Me H H Me 524,4
35 Me Me H Me H 524,4
36 Me Me Me H H 524,4
37 Me Et H H H 524,4
38 Me CO_{2}Me H H H 554,3
39 Ph Me H Me Me 600,4
40 Ph iPr H H H 600,4
41 PP Me H H Et 600,3
42 Ph Me H H Me 586,3
43 Ph Me H Me H 586,3
44 Ph Me Me H H 586,3
45 Ph Et H H H 586,3
46 Ph CO_{2}H H H H 602,3
Ejemplo 47 ((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetil)-L-as- partil-L-fenilglicina
65 
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El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 1), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 1,04 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu (hidrocloruro). Rendimiento: 350 mg.
ES(+)-MS: 729,4 (M+H)^{+}
Ejemplos 48-69
Los compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 4, mediante acoplamiento de ácidos hidantoín-carboxílicos de la fórmula IIa con H-Asp-Phg-OtBu, que se fijó a través del grupo COOH libre de la unidad Asp a la resina de poliestireno de Wang. Como éster de aminoácido de la fórmula H_{2}N-CH(R^{41})-COOtBu en el Esquema 4 se utilizó éster terc-butílico de L-fenilglicina. Los compuestos preparados de la fórmula Ic se mencionan en la Tabla 2.
66
TABLA 2 Ejemplos de la fórmula Ic
Ejemplo nº R^{32} ES-(+)-MS (M+H)^{+}
48 3-fluorofenilo 733,4
49 4-fluorofenilo 733,4
50 4-metilfenilo 729,4
51 3-metilfenilo 729,4
52 n-propilo 681,4
53 4-isopropilfenilo 757,4
54 3,5-bistrifluorometilfenilo 851,4
55 4-trifluorometoxifenilo 799,4
56 2-trifluorometoxifenilo 799,4
57 2-nitrofenilo 760,4
58 bencilo 729,5
59 fenilo 715,3
60 4-metoxifenilo 745,4
61 2-metoxifenilo 745,4
62 2-clorofenilo 749,4
63 isopropilo 681,4
64 3-metoxifenilo 745,4
65 terc-butilo 695,4
66 ciclohexilo 721,4
67 2-fluorofenilo 733,4
68 2-trifluorometilfenilo 783,3
69 4-trifluorometilfenilo 783,3
Ejemplos 70-87
Los compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 5, Variante A, por acoplamiento de ácidos hidantoín-carboxílicos de la fórmula IIa con ácido 3-amino-3-(3,4-etilendioxifenil)-propiónico, unido a la resina mediante el grupo COOH libre. Los compuestos preparados de la fórmula Id se mencionan en la Tabla 3.
67
TABLA 3 Ejemplos de la fórmula Id
Ejemplo nº R^{32} ES-(+)-MS (M+H)^{+}
70 3-fluorofenilo 690,3
71 4-fluorofenilo 690,3
72 4-metilfenilo 686,4
73 3-metilfenilo 686,4
74 n-propilo 638,4
75 4-isopropilfenilo 714,4
76 3,5-bistrifluorometilfenilo 808,3
77 4-trifluorometoxifenilo 756,3
78 2-trifluorometoxifenilo 756,3
79 2-nitrofenilo 717,3
80 bencilo 686,4
81 2-metilfenilo 690,4
82 2-trifluorometilfenilo 740,3
83 etilo 624,4
84 4-trifluorometilfenilo 740,3
85 4-metoxifenilo 702,4
86 2-metoxifenilo 702,4
87 2-clorofenilo 706,3
Ejemplo 88 Sal sódica del ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-metil-propiónico
68
A una solución de 1 g (1,81 mmol) de ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil -3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimi-dazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil) -acetilamino)-3-metil-propiónico en 20 ml de THF y 50 ml de agua se añadió 1 equivalente de sosa cáustica 1N. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se separó al vacío la mayor parte del THF y se liofilizó el residuo. Después de cromatografiar sobre Sephadex LH20 (eluyente: agua), se obtuvieron 930 mg de la sal del título.
ES-(+)-MS: 552,5 (M+H)^{+}, 574,4 (sal sódica)
Ejemplo 89 Ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-metil-acetilamino)-3-metil-propiónico
69
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 2, (etapa J según el método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 5,2 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico.
Rendimiento: 1,86 g.
ES(+)-MS: 510,4 (M+H)^{+}
Ejemplo 90 Ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-urei-do)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-metil-acetilamino)-3-metil-propiónico
70
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 2, (etapa J según el método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 11,9 mmol) se utilizócomo compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico.
Rendimiento: 4,3 g.
ES(+)-MS: 524,3 (M+H)^{+}
Ejemplo 91 Ácido 3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-3,3-dimetil- propiónico
71 
\newpage
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 2). En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,9 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster metílico del ácido 3-amino-3,3-dimetil-propiónico. Rendimiento: 53 mg.
ES(+)-MS: 524,4 (M+H)^{+}
Ejemplo 92 Ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilmetil-acetilamino)-3-metil-propiónico
72
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 2, (etapa J según el método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 1,29 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico.
Rendimiento: 493 mg.
ES(+)-MS: 550,5 (M+H)^{+}
Ejemplo 93 Ácido (S)-3-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-3-(3,4-metilendioxi-fenil)-propiónico
73
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1,etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 4 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (S)-3-amino-3-(3,4-metilendioxifenil)- propiónico. Rendimiento: 1,08 g.
ES(+)-MS: 616,2 (M+H)^{+}
Ejemplo 94 Ácido (S)-2-benciloxi-carbonilamino-3-((4,4-dimetil-3-(4-(3-((2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-propiónico
74
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 1,89 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (S)-3-amino-2-benciloxi-carbonilamino-propiónico. Rendimiento: 410 mg.
FAB(+)-MS: 645,2 (M+H)^{+}
Ejemplos 95-116
Los ésteres de los Ejemplos 95, 96, 98-102 y 104-116 se prepararon a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos (compuestos de la fórmula I con E = R^{10}CO, R^{10} = hidroxi), por esterificación del grupo COOH según el siguiente procedimiento general: Se añadieron a una solución del ácido carboxílico en DCM absoluto (7-10 ml por mmol de ácido carboxílico) 6 equivalentes del correspondiente alcohol absoluto y, a continuación, 0,8 equivalentes de DMAP y 1,1 equivalentes de DCC, y se dejó reposar la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Después de la filtración, se separó el disolvente al vacío y el residuo se purificó por cromatografía. Los ésteres de los Ejemplos 97 y 103 se obtuvieron directamente en la preparación de los ácidos carboxílicos de los Ejemplos 19 y 11 (como productos intermedios según la etapa H). Los ésteres preparados de la fórmula Ie se mencionan en la Tabla 4.
75
TABLA 4 Ejemplos de la fórmula Ie
Ejemplo nº R^{55} R^{56} R^{3} R^{10} ES-(+)- o FAB-(+)-MS (M+H)^{+}
95 H iBu Me OiPr 594,4
96 H iBu Me Oet 580,3
97 H iBu Ph Oet 642,3
98 H iBu Ph OiPr 656,5
99 H iBu Ph OiBu 670,5
100 H iBu Me OiBu 608,5
101 H iBu Me Ome 566,4
102 Me H Ph OiPr 614,4
103 Me H Ph Oet 600,4
104 Me H Me Oet 538,4
105 Me H Me OiPr 552,4
TABLA 4 (continuación)
Ejemplo nº R^{55} R^{56} R^{3} R^{10} ES-(+)- o FAB-(+)-MS (M+H)^{+}
106 H Me Me OiPr 552,4
107 H Me Me Oet 538,4
108 Me Me Me Oet 552,4
109 Me Me Me OiPr 566,5
110 Me H Me OiBu 566,3
111 H ciclopropil-CH_{2} Me Oet 578,6
112 H ciclopropil-CH_{2} Me OiPr 592,6
113 MM H Me Ome 524,5
114 Me H 3,4-metilendioxifenilo OiPr 658,3
115 Me H Me OnPr 552,2
116 Me H Me OnBu 566,5
Ejemplo 117 Éster isopropílico de (2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetil)-L-as-partil-(2-adamantilamida)
76
El compuesto se preparó a partir de (2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin -1-il)-acetil)-L-aspartil-(2-adamantilamida) e isopropanol, como se describe para los Ejemplos 95, 96, 98-102 y 104-116. Tamaño de la muestra: 0,371 mmol del compuesto de aspartilo de partida. Rendimiento: 210 mg.
ES-(+)-MS: 715,4 (M+H)^{+}
Ejemplo 118 Éster isopropílico del ácido (S)-2-benciloxi-carbonilamino-3-((4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il))-acetilamino)-propiónico
77
El compuesto se preparó a partir de ácido (S)-2-benciloxi-carbonilamino -3-((4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metil-fenil)-ureido)-bencil)-2, 5-dioxoimidazolidin-1-il))-acetil-amino)-propiónico e isopropanol, tal como se ha descrito para los Ejemplos 95, 96, 98-102 y 104-116. Tamaño de la mezcla: 0,465 mmol del ácido propiónico de partida. Rendimiento: 233 mg.
FAB-(+)-MS: 687,3 (M+H)^{+}
\newpage
Ejemplos 119-124
La síntesis tuvo lugar de manera análoga a N.M. Nielsen, H. Bundgaard, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77 (4), 285, por reacción de ácido (R)-3-(2-((4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2, 5-dioxo-imidazolidin-1-il))-acetilamino)-3-metil-propiónico con la respectiva cloroacetamida (Ejemplos 119, 120, 122), o con pivalato de clorometilo (Ejemplo 121) o con carbonato de (1-cloroetil)-etilo (Ejemplo 123) o con acetato de bromoetilo (Ejemplo 124). Las reacciones se llevaron a cabo a 80ºC.La purificación de las sustancias se efectuó por HPLC de preparación sobre Sephadex LH20 (eluyente: acetonitrilo/agua). Tamaño de la mezcla: 1,374 mmol del ácido propiónico de partida. Los compuestos preparados de la fórmula If se mencionan en la Tabla 5.
78
TABLA 5 Ejemplos de la fórmula If
Ejemplo nº R^{10} Rendimiento ES-(+)- o FAB-(+)-MS (M+H)^{+}
119 O-CH_{2}-CO-Nme_{2} 280 mg 595,5
120 O-CH_{2}-CO-Net_{2} 435 mg 623,3
121 O-CH_{2}O-CO-tBu 291 mg 624,1
122 O-CH_{2}-CO-NH_{2} 374 mg 567,5
123 O-CH(Me)-O-CO-Oet 133 mg 626,5
124 O-CH_{2}-O-CO-Me 276 mg 582,5
Ejemplos 125-129
Los Ejemplos 125, 127, 128 y 129 se prepararon de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 2). En la etapa H se utilizaron como compuesto amino de la fórmula III (R)-3-amino-3-metil-propanol (Ejemplos 125 y 129) o (S)-3-amino-3-fenil-propanol (Ejemplo 128) o (S)-3-amino-3-(4-metoxifenil)-propanol (Ejemplo 127). El Ejemplo 126 se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2). En la etapa H se utilizó como compuesto amino de la fórmula III (S)-3-amino-3-fenil-propanol. Los compuestos preparados de la fórmula Ig se mencionan en la Tabla 6.
79
TABLA 6 Ejemplos de la fórmula Ig
Ejemplo nº R^{57} R^{58} R^{3} ES-(+)- o FAB-(+)-MS (M+H)^{+}
125 H iBu Me 538,4
126 Me H Ph 558,3
127 H iBu 4-metoxifenil 630,3
128 H iBu Ph 600,2
129 Me iBu Me 552,2
Los 3-amino-propanoles utilizados en la preparación de los compuestos de los Ejemplos 125-129 se elaboraron de la forma siguiente.
(S)-3-amino-3-fenil-propanol
A una suspensión de 3,5 g (15,2 mmol) de hidrocloruro del éster etílico del ácido (S)-3-amino-3-fenil-propiónico en 150 ml de THF absoluto, bajo refrigeración con hielo, se añadieron, en porciones, 1,45 g (38,1 mmol) de hidruro de litio-aluminio, agitando seguidamente durante 1 hora a temperatura ambiente. Seguidamente, se añadieron, bajo refrigeración con hielo y con cuidado, 5 ml de agua gota a gota. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se recogió en DCM y la solución se extrajo con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración y separación del disolvente al vacío, se obtuvieron 1,84 g de (S)-3-amino-3-fenil-propanol.
(R)-3-amino-3-metil-propanol y (S)-3-amino-3-(4-metoxi-fenil)-propanol
A una solución de tricloruro de aluminio en éter dietílico absoluto (aprox. 3 ml por mmol de tricloruro de aluminio), se añadió, en porciones, 1 equivalente de hidruro de litio-aluminio y la mezcla se calentó durante 30 minutos a reflujo. Se añadieron lentamente, gota a gota, 0,4 equivalentes de éster terc-butílico de ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico o, respectivamente, éster terc-butílico de ácido (S)-3-amino-3-(4-metoxifenil)-propiónico, y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora. A continuación, se añadieron cuidadosamente, gota a gota, agua (0,072 ml por mmol de hidruro de litio-aluminio) y una solución de hidróxido de potasio en agua (por mmol de hidruro de litio-aluminio, 1,688 g de hidróxido de potasio en 2,8 ml de agua). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche, se decantó la fase etérica y el residuo se agitó varias veces con éter dietílico y DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico. Tras la filtración y la separación del disolvente al vacío se obtuvo el correspondiente aminoalcohol.
Ejemplo 130 (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3- metil-propanal
80
Se disolvieron 56,5 mg de (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-metil-propanol con 10,8 mg de bromuro de potasio en una mezcla de 3 ml de acetato etílico, 1 ml de tolueno y 1 ml de agua. Tras la adición de una cantidad catalítica de 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-1-oxilo (= 4-acetamido-TEMPO), se añadió gota a gota y a 0ºC una mezcla de 0,5 ml de una solución de hipoclorito sódico (al 13%), 0,5 ml de solución saturada de hidrógeno-carbonato sódico y 1 ml de agua. La mezcla se agitó durante 25 minutos a 0ºC. Tras finalizar la reacción, se mezcló la tanda con acetato etílico, la fase orgánica se lavó con solución de tiosulfato sódico y se secó sobre sulfato sódico. Tras la filtración, se separó el disolvente en el evaporador rotatorio y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa(agua/acetonitrilo). Rendimiento: 15 mg.
Ejemplo 131 (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3- metil-propionamida
81
El compuesto se preparó a partir de 0,5 g de ácido (R)-3-((S)-2-(4,4 dimetil-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il) -2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-metil-propiónico y resina de amida de Rink, de acuerdo con el procedimiento general anteriormente descrito para la preparación de amidas de ácido carboxílico no sustituidas en la fase sólida. Rendimiento: 349 mg.
ES-(+)-MS: 551,3 (M+H)^{+}
Ejemplo 132 (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-fenil-propionamida
82
El compuesto se preparó de forma análoga al Ejemplo 131, a partir de ácido (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-fenil-propiónico.
ES-(+)-MS: 613,3 (M+H)^{+}
Ejemplo 133 ((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetil)-L-as- partil-L-valil-L-prolina
83 
\newpage
El compuesto se preparó de forma análoga al procedimiento general anteriormente descrito para la preparación de compuestos de la fórmula I que contienen una unidad peptídica, por síntesis en fase sólida. Para la incorporación de la unidad tripeptídica Asp-Val-Pro se cargaron inicialmente 6 g de resina de poliestireno-2-cloruro de clorotritilo con 4 g de Fmoc-Pro-OH. Tras la separación del grupo protector Fmoc, se utilizaron, en la segunda etapa de acoplamiento 3,1 g de Fmoc-Val-OH y, tras la nueva separación del grupo Fmoc, en la tercera etapa de acoplamiento, 3,4 g de Fmoc-Asp(OtBu)-OH. Se obtuvieron 11 g de la resina cargada con Fmoc-Asp(OtBu)-Val-Pro. 4 g de esta resina se acoplaron, tras la separación del grupo Fmoc, con 2,7 g de ácido (S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2, 5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acético, 1,8 g de TOTU, 0,75 g de DIPEA en 25 ml de DMF. Después de lavar la resina, se separó con TFA/DCM la unión de la resina (y, simultáneamente, se separó el grupo protector éster terc-butílico). La solución de separación se concentró y el residuo se cristalizó con éter dietílico. Rendimiento: 750 mg.
ES-(+)-MS: 792,5 (M+H)^{+}
Ejemplo 134 (2-(4,4-dimetil-3-(4-/3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetil)-L-aspartil-(2-adamantil-amida)
84
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1,etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla: 1,41 mmol) se utilizó como compuesto amino el éster terc-butílico del ácido L-aspártico-(2-adamantilamida). Rendimiento; 504 mg.
ES-(+)-MS: 673,4 (M+H)^{+}
Ejemplos 135-158
Las ureas de los Ejemplos 135-158 se prepararon de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 5, Variante B. Como se ha descrito anteriormente, se acoplaron los correspondientes ácidos 3-(4-(N-Fmoc-amino)-bencil)-hidantoín-carboxílicos con ácido 3-amino-3-(3,4-metilendioxifenil)-propiónico, que estaba unido a través del grupo COOH libre a la resina; se separó, entonces, el grupo protector Fmoc y el grupo amino se derivatizó por reacción con el correspondiente isocianato o con carbonato de di-(N-succinimidilo) y la amina correspondiente. Los compuestos preparados de la fórmula Ih se mencionan en la Tabla 7.
85
TABLA 7 Ejemplos de la fórmula Ih
Ejemplo nº R^{32} R R^{58} ES-(+)- o FAB- (+)-MS (M+H)^{+}
135 2-metilfenil H Me 672
136 2-metoxibencil H Ph 764
137 2-metilfenil Me Ph 748
138 2-trifluorometilfenilo H Me 726
139 etilo H Me 610
140 4-trifluorometilfenilo H Me 726
141 ciclohexilo H Me 664
142 3-metilfenilo H Me 672
143 4-fluorofenilo H Me 676
144 4-metilfenilo H Me 672
145 n-propilo H Me 624
146 4-isopropilfenilo H Me 700
147 3,5-bistrifluorometilfenilo H Me 794
148 4-trifluorometoxifenilo H Me 742
149 2-trifluorometoxifenilo H Me 742
150 2-nitrofenilo H Me 703
151 4-metoxifenilo H Me 688
152 2-metoxifenilo H Me 688
153 2-clorofenilo H Me 692
154 isopropilo H Me 624
155 3-metoxifenilo H Me 688
156 terc-butilo H Me 638
157 bencilo H Me 672
158 fenilo H Me 658
Ejemplos 159-166
Las tioureas de los Ejemplos 159-166 se prepararon de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 5, Variante B. Como se ha descrito anteriormente, se acoplaron los correspondientes ácidos 3-(4-(N-Fmoc-amino)-bencil)-hidantoín-carboxílicos con ácido 3-amino-3-(3,4-metilendioxifenil)-propiónico, que estaba unido a través del grupo COOH libre a la resina; seguidamente, se separó el grupo protector Fmoc y el grupo amino se derivatizó por reacción con el correspondiente isotiocianato. Los compuestos preparados de la fórmula Ik se mencionan en la Tabla 8.
86
TABLA 8 Ejemplos de la fórmula Ik
Ejemplo nº R^{32} ES-(+)- o FAB-(+)-MS (M+H)^{+}
159 2-metilfenilo 750
160 4-metilfenilo 750
161 bencilo 750
162 2-yodofenilo 862
163 2-metoxifenilo 766
164 terc-butilo 716
165 2-tetrahidrofurilmetilo 744
166 3-metoxifenilo 766
Ejemplos 167-182
Los compuestos de los Ejemplos 167-182 se prepararon de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 5, Variante B. Como se ha descrito anteriormente, se acopló el correspondiente ácido 3-(4-(N-Fmoc-amino)-bencil)-hidantoín-carboxílico con ácido 3-amino-3-(3,4-metilendioxifenil)-propiónico, que estaba unido a través del grupo COOH libre a la resina; seguidamente, se separó el grupo protector Fmoc y el grupo amino se transformó en una amida de la forma descrita. Los compuestos preparados de la fórmula Im se mencionan en la Tabla 9.
87
TABLA 9 Ejemplos de la fórmula Im
Ejemplo nº R^{59} ES-(+)- o FAB-(+)-MS(M+H)^{+}
169 fenilo 705
170 2-metilbencilo 733
171 2-metilfenilo 719
172 2-clorofenilo 740
173 2-fluorofenilo 723
174 2-nitrofenilo 750
175 2-trifluorometilbencilo 787
176 2-yodofenilo 831
177 2-metoxifenilo 735
178 2-bromofenilo 784
179 2-bromobencilo 798
180 2-fluorobencilo 737
181 2-nitrobencilo 764
182 2-clorobencilo 754
Ejemplos 184-188
Los compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 2). EN la etapa H (tamaño de la mezcla 0,5 mmol) se utilizó, en el caso de los Ejemplos 184, 185, 186 y 188 como compuesto amino de la fórmula III el correspondiente éster terc-butílico del ácido (S)-3-amino-3-aril-propiónico y, en el caso del Ejemplo 187, el éster etílico del ácido (S)-3-amino-3-pentafluorofenil-propiónico. En el caso de los Ejemplos 184, 185, 186 y 188, la etapa J se llevó a cabo según el método 1 con TFA y, en el caso del Ejemplo 187, se realizó de forma análoga al método 2 con hidróxido de litio, como se ha descrito en el Ejemplo 183. El producto obtenido en el Ejemplo 187 contuvo trifluoroacetato de litio. Los ácidos (S)-3-((S)-(2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2, 5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-aril-propiónico de la fórmula In se mencionan en la Tabla 10.
88
TABLA 10 Ejemplos de la fórmula In
Ejemplo nº R^{3} Rendimiento ES-(+)-MS (M+H)^{+}
184 2-naftilo 85 mg 678,3
185 4-bifenililo 140 mg 740,3
186 1-naftilo 100 mg 678,3
187 pentafluorofenilo 580 mg 724,5
188 2,4-dimetoxifenilo 320 mg 688,5
Ejemplo 189 Ácido (S)-3-((RS)-4-metil-4-fenil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)-acetilamino)-3-(2,4-dimetoxifenil)-propiónico
89
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,5 mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (S)-3-amino-3-(2,4-dimetoxifenil)-propiónico. Rendimiento: 320 mg.
ES-(+)-MS: 750,5 (M+H)^{+}
Ejemplos 190-194
Los compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2). En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,25 mmol) se utilizó el correspondientes éster etílico del ácido (RS)-3-amino-3-aril-propiónico. La separación del grupo protector éster en la etapa J se realizó de forma análoga al método 2 con hidróxido de litio, como se ha descrito en el Ejemplo 183. Los ácidos (RS)-3-((RS)-(2-((RS)-4-metil-4-fenil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil) -2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-aril-propiónicos de la fórmula Ip preparados se mencionan en la Tabla 11.
90
TABLA 11 Ejemplos de la fórmula Ip
Ejemplo nº R^{3} Rendimiento ES-(+)-MS (M+H)^{+}
190 3,4-dimetoxifenilo 145 mg 750,4
191 4-terc-butilfenilo 161 mg 752,4
192 4-fluorofenilo 163 mg 714,3
193 4-metoxifenilo 159 mg 720,5
194 4-isobutilfenilo 159 mg 746,5
Ejemplo 195 Ácido (RS)-2-butilsulfonilamino-3-((RS)-4-metil-4-fenil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-propiónico
91
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas C, D (método 1), E, F, G, H (método 2). En la etapa H (tamaño de la mezcla 0,25mmol) se utilizó como compuesto amino de la fórmula III el éster etílico del ácido (RS)-3-amino-2-(n-butilsulfonilamino)-propiónico. La separación del grupo protector éster en la etapa J se efectuó de forma análoga al método 2 con hidróxido de litio, como se ha descrito en el Ejemplo 183. Rendimiento: 259 mg (contenía trifluoroacetato de litio).
ES-(+)-MS: 749,4 (M+H)^{+}
Ejemplo 196 Ácido (RS)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metil-propil)-acetilamino)-3-fenil-propiónico
92
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 5, por acoplamiento del ácido (RS)-3-amino-3-fenil-propiónico fijado a una resina con el ácido hidantoín-carboxílico de la fórmula IIa correspondiente, preparado de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1 (tamaño de la mezcla de acoplamiento: 0,05 mmol de compuesto de la fórmula IIa). Rendimiento: 4,2 mg.
ES-(+)-MS: 628,1 (M+H)^{+}
Ejemplos 197-218
Los compuestos se prepararon, de manera análoga, de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 5, por acoplamiento de los correspondientes ácidos (RS)-3-amino-propiónico 3 sustituidos, unidos a una resina, con el correspondiente ácido hidantoín-carboxílico de la fórmula IIa, preparado de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1 (tamaño de la mezcla de acoplamiento: 0,05 mmol de compuesto de la fórmula IIa). Los ácidos (RS)-3-((RS)-(2-((RS)-4-metil-4-fenil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido) -bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-propiónicos de la fórmula Iq preparados se mencionan en la Tabla 12.
93
TABLA 12 Ejemplos de la fórmula Iq
Ejemplo nº R^{3} Rendimiento ES-(+)-MS (M+H)^{+}
197 2,3,5,6-tetrafluorofenilo 15,1 mg 762,3
198 3-metoxifenilo 9,7 mg 720,3
199 3,4-etilendioxifenilo 9,8 mg 748,3
200 4-trifluorometoxifenilo 15,6 mg 774,3
201 2,3-dimetoxifenilo 10,0 mg 750,5
202 2-clorofenilo 14,6 mg 724,3
203 3-metilfenilo 19,7 mg 704,3
204 3,4-difluorofenilo 15,0 mg 726,3
205 2,6-difluorofenilo 16,1 mg 726,4
206 terc-butilo 6,1 mg 669,1
207 3-fluorofenil 11,3 mg 708,2
208 2,4,4-trimetilpentilo 4,3 mg 668,3
209 4-clorofenilo 6,4 mg 724,3
210 4-dimetilamino-1-naftilo 0,8 mg 783,4
211 biciclo[2.2.1]hept-2-en-5-ilo 0,6 mg 706,4
212 n-octilo 0,5 mg 726,0
213 4-metoxi-2,3-dimetilfenilo 4,3 mg 765,2 (M+NH_{3})^{+}
214 2-fluorofenilo 1,1 mg 725,1 (M+NH_{3})^{+}
215 2,3-diclorofenilo 12,8 mg 758,3
216 4-fluorofenilo 1,7 mg 708,3
217 2-cloro-5-nitrofenilo 13,1 mg 746,4
218 4-(n-butil)fenilo 17,9 mg 746,4
Ejemplo 219 Éster terc-butílico de ((RS)-2-((RS)-4-metil-4-fenil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-L-aspartil-L-fenil-glicina
94
El compuesto se preparó de forma análoga al procedimiento según el Esquema 4 por síntesis de fase sólida. Se acopló éster terc-butílico de aspartil-fenilglicina, unido a resina de poliestireno-cloruro de clorotritilo, con el ácido hidantoín-carboxílico de la fórmula IIa, preparado de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1 (tamaño de la mezcla de acoplamiento: 0,05 mmol de compuesto de la fórmula IIa). La separación de la resina se efectuó con una solución al 10% de TFA en DCM durante 20 minutos. Rendimiento: 4,7 mg.
ES-(+)-MS: 846,9 (M+H)^{+}
Ejemplo 220 Ácido (R)-3-(2-(4,4-pentametilen-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-acetilamino)-3- metil-propiónico
95
El compuesto se puede preparar de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapa C, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H se utiliza como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico.
Ejemplo 221 Ácido (R)-3-((S)-2-((S)-4-(4-(amino-imino-metil)-fenil)-4-metil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-metil-propiónico
96
El compuesto se puede preparar de acuerdo con el procedimiento según el Esquema 1, etapas A, B, D (método 1), E, F, G, H (método 2), J (método 1). En la etapa H se utiliza como compuesto amino de la fórmula III el éster terc-butílico del ácido (R)-3-amino-3-metil-propiónico.
Investigación de la actividad biológica A) Ensayo de adhesión celular U937/VCAM-1
Como método de ensayo de la eficacia de los compuestos de la fórmula I sobre la interacción entre VCAM-1 y VLA-4 se utiliza el ensayo descrito a continuación, que es específico para esta interacción. Los miembros celulares de la unión, es decir, las integrinas VLA-4, se ofrecen en su forma natural como moléculas de superficie sobre células humanas U937 (ATCC CRL 1593), pertenecientes al grupo de los leucocitos. Como miembro específico de unión se utilizan proteínas de fusión solubles recombinantes, preparadas por técnicas génicas, compuestos por los dominios extracitoplásmicos de VCAM-1 humano y la región constante de una inmunoglobulina humana de la subclase IgG1.
Ensayo para la medición de la adhesión de células U937 (ATCC CRL 1593) a hVCAM-1(1-3)-IgG 1. Preparación de VCAM-1(1-3)-IgG humana y CD4-IgG humano
Se utilizó una construcción genética para la expresión de los dominios extracelulares del VCAM-1 humano, unida con la secuencia genética de la cadena pesada de la inmunoglobulina humana IgG1 (regiones bisagra, CH2 y CH3) (del Dr. Brian Seed, Massachussets General Hospital, Boston, EE.UU.; véase Damle y Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403-6407). La proteína de fusión soluble hVCAM-1(1-3)-IgG contenía los tres dominios aminoterminales, extracelulares, semejantes a la inmunoglobulina, del VCAM-1 humano (Damle y Aruffo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, 6403-6407). CD4-IgG (Zettlmeissl et al., DNA and Cell Biology 1990, 9, 347) actuó como proteína de fusión para controles negativos. Las proteínas recombinantes se expresaron como proteínas solubles tras la transfección de DNA, mediada por DEAE/dextrano, en células COS (ATCC CRL 1651), según procedimientos estándares (Ausubel et al., Current protocols in molecular biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994).
2. Ensayo para la medición de la adhesión de células U937 a hVCAM-1(1-3)-IgG
2.1 Se incubaron placas de microtitulación de 96 pocillos (Nunc Maxisorb) con 100 \mul/pocillo de una solución de anticuerpo de IgG antihumano de cabra (10 \mug/ml en Tris 50 mM, pH 9,5) durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de separar la solución de anticuerpo, se lavó una vez con PBS.
2.2 Se incubaron 150 \mul/pocillo de un tampón bloqueador (BSA al 1% en PBS) durante 0,5 horas a temperatura ambiente sobre las placas. Después de separar el tampón bloqueador, se lavó una vez con PBS.
2.3 Se incubaron 100 \mul por pocillo de un sobrenadante de cultivo celular de células COS transfectadas durante 1,5 horas a temperatura ambiente sobre las placas. Las células COS se transfectaron con un plasmidio que codificó para los tres dominios N-terminales, semejantes a inmunoglobulina, del VCAM-1, acoplados a la fracción Fc de IgG_{1}humana (hVCAM-1(1-3)-IgG). El contenido en hVCAM-1(1-3)-IgG ascendió a aprox. 0,5-1 \mug/ml. Después de separar el sobrenadante del cultivo celular, se lavó una vez con PBS.
2.4 Las placas se incubaron a temperatura ambiente, durante 20 minutos, con 100 \mul/pocillo de tampón bloqueador del receptor Fc (1 mg/ml \gamma-globulina, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, BSA 1 mg/ml en HEPES 50 mM, pH 7,5). Después de separar el tampón bloqueador del receptor Fc, se lavó una vez con PBS.
2.5 Se depositaron 20 \mul de tampón de fijación (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, CaCl_{2} 100 \muM, 1 mg/ml de BSA en HEPES 50 mM, pH 7,5), se añadieron las sustancias a analizar en 10 \mul de tampón de fijación y se incubó durante 20 minutos. Como controles sirvieron anticuerpos contra VCAM-1 (BBT, nº BBA6) y contra VLA-4 (Immunotech, nº 0764).
2.6 Se incubaron células U937 durante 20 minutos en tampón bloqueador del receptor Fc y se añadieron, mediante pipeta, en una concentración de 1 x 10^{6}/ml y en una cantidad de 100 \mul por pocillo (volumen final 125 \mul/pocillo).
2.7 Las placas se sumergieron lentamente y extrajeron en un ángulo de 45º en tampón de detención (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, CaCl_{2} 100 \muM en Tris 25 mM, pH 7,5). Se repitió el proceso.
2.8 Seguidamente, se incubaron 50 \mul/pocillo de una solución colorante (16,7 \mug/ml de colorante Hoechst 33258, formaldehído al 4%, Triton-X-100 al 0,5% en PBS) durante 15 minutos en las placas.
2.9 Se extrajeron las placas y se sumergieron lentamente en un ángulo de 45º en tampón de detención (NaCl 100 mM, MgCl_{2} 100 \muM, MnCl_{2} 100 \muM, CaCl_{2} 100 \muM en Tris 25 mM, pH 7,5). El proceso se repitió. Acto seguido, se midieron las placas con el líquido contenido (tampón de detención) en un citofluorímetro (Millipore) (sensibilidad: 5, filtro: longitud de onda de excitación: 360 nm, longitud de onda de emisión: 460 nm).
La intensidad de la luz emitida por las células U937 coloreadas es una medida del número de células U937 remanentes en la placa, adheridas a hVCAM-1(1-3)-IgG y, por lo tanto, una medida de la capacidad de la sustancia de ensayo añadida para inhibir esta adhesión. A partir de la inhibición de la adhesión con distintas concentraciones de la sustancia de ensayo se calculó la concentración CI_{50}, que da lugar a una inhibición de la adhesión de 50%.
3. Resultados
Los resultados experimentales obtenidos con los compuestos de la fórmula I, se mencionan en la Tabla 13.
TABLA 13 Resultados del ensayo de adhesión celular U937/VCAM-1
Ejemplo nº CI_{50} (nM) Ejemplo nº CI_{50} (nM)
1 4 5 5
6 30 7 2,5
8 3,8 9 20
10 600 11 10
15 30 16 55
17 1,5 19 3
20 160 21 520
22 4 23 16
24 6 25 6
26 2900 27 27
28 110 29 890
30 580 34 490
38 400 41 1470
42 470 43 740
47 0,85 49 13
58 450 61 24,5
62 5 67 2,3
68 300 90 82
91 210 92 40
93 7 94 22
133 1,5 184 4
185 11 186 2,9
187 2,5 188 1,6
118 50 190 8
191 122 192 50
193 15 194 450
195 23 196 25
201 25 205 95
214 17 216 50
217 40 219 175
B) Adhesión leucocitaria en ratas
En el modelo de la adhesión leucocitaria se analiza la influencia sobre la adhesión de leucocitos de los compuestos de la fórmula I en vénulas de rata. La adhesión de leucocitos al endotelio de vénulas postcapilares se considera una fase importante de las reacciones inflamatorias (J.M. Harlan, Blood 1985, 65, 513-525). En el reclutamiento de leucocitos a partir de la sangre en zonas inflamadas se desarrolla una secuencia dinámica bien coordinada de sucesos, en la que las citoquinas quimiotácticas y las moléculas de adhesión celular juegan un papel importante. Se ha descubierto que las interacciones de VCAM-1/VLA-4 desempeñan una función decisiva en la adhesión y emigración de leucocitos y la permeabilidad incrementada de los vasos para macromoléculas, inducida por diversas sustancias mediadoras y citoquinas (D. Seiffge, Int. J. Microcirc. 1995, 15, 301-308). En el presente modelo, se genera por inyección local o sistémica de endotoxinas, por ejemplo, cimosán, toxinas bacterianas tales como lipopolisacáridos (LPS) o adyuvante de Freund, una inflamación generalizada o artritis reumatoide, que conduce a una adhesión de los leucocitos y a su emigración en los órganos afectados. Se determina la adhesión incrementada, inducida por la endotoxina, al endotelio de las vénulas.
Para la determinación de la adhesión leucocitaria se utilizó un microcopio inverso de cámara (Cía. Zeiss), equipado con un sistema de vídeo. Se inyectó bajo ligera anestesia con halotano, en ratas machos Sprague-Dawley (peso corporal, aprox. 250 g), zimosán o endotoxina bacteriana. Los animales de control recibieron idéntico volumen de solución salina fisiológica al 0,9%. A continuación, se administró a los animales la sustancia de ensayo por vía subcutánea u oral, como dosis única o múltiple. Para la realización de la medición, las ratas se anestesiaron mediante una inyección intramuscular de 1,25 g/kg de uretano. Se les permitió respirar espontáneamente a través de una sonda traqueal. La temperatura corporal se mantuvo a 37ºC por medio de una cubierta calentable y regulable. Sobre una ventana provista de termostato (37ºC) del microscopio se liberó con cuidado un asa del intestino delgado, a través de una incisión practicada en el abdomen, cubriéndola con parafina líquida a 37ºC. Por medio de tres agujas romas y masa plástica se mantuvo en posición la región ileocecal del intestino. Después de un período de equilibrio de 30 minutos de duración, durante el cual se pudo estabilizar el tejido, se determinó la adhesión leucocitaria en vénulas postcapilares de 30 \mum de diámetro y aprox. 100 \mum de longitud, mediante recuento en 2-3 segmentos de las vénulas a intervalos de 10 minutos, durante 1 hora. Se considera que un leucocito está adherido al endotelio cuando se mantiene estacionario durante más de 30 segundos. Después del ensayo, se determinó el número de leucocitos sistémicos y el contenido en fibrinógeno de la sangre. La inhibición de la adhesión leucocitaria mediante la sustancia de ensayo se establece por la reducción (en %) del número de leucocitos adherentes en los animales tratados, en comparación con el número en los animales de control.
C) Hipersensibilidad de tipo retardado en el ratón
En el modelo de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH: delayed-type hypersensitivity) se investiga la acción antialérgica o antiinflamatoria de los compuestos de la fórmula I. La DTH es una reacción inflamatoria de la piel, desencadenada por una sensibilización con sustancias antígenas. Para calcular la correspondiente reacción inflamatoria y el reclutamiento de leucocitos en las zonas inflamadas in vivo, las sustancias se analizan en el siguiente modelo de DTH en el ratón (véase también T.B. Issekutz, J. Immunol. 1991, 147, 4178-4184).
En grupos de ratones BALB/c hembras (pero corporal aprox. 20 g) se produjo la sensibilización epicutánea de una zona de la piel rasurada con 150 \mul de una solución al 3% de oxazolona, que induce una intensa reacción de DTH inflamatoria. 6 días más tarde, se desencadenó la reacción mediante la administración de 20 \mul de una solución al 1% de oxazolona en la oreja derecha de los animales. Las sustancias de ensayo se administraron, respectivamente, 44 horas antes del desencadenamiento de la reacción, 20 horas antes del desencadenamiento de la reacción y 4 horas después de haberse producido la reacción, por vía subcutánea u oral. Directamente antes del desencadenamiento de la reacción y 24 horas después del mismo, se midió en la oreja derecha, con un micrómetro Mitutoyo Engineering, el grosor de la oreja modificado por la inflamación de la misma. Se calculó la diferencia entre estas dos mediciones para cada animal del grupo. Se compararon los valores medios de las diferencias de un grupo de animales tratado con la sustancia de ensayo, por una parte, y un grupo de control no tratado, por otra. Se proporciona la inhibición porcentual de la inflamación de la oreja.
D) Acción antiasmática en el cobaya
En un modelo de cobaya es posible determinar la influencia sobre la función pulmonar y la acción antiasmática de los compuestos de la fórmula I, lo que se basa en el método descrito por G. Moacevic, Arch. Toxicol. 1975, 34, 1. A tal efecto, se llevan a cabo las preparaciones técnicas para la investigación, correspondientes a los detalles descritos por Moacevic. Se utilizan cobayas albinos machos con un peso corporal de 300-500 g. Los animales se introducen en un pletismógrafo (Cía. FMI) y se registran tres valores iniciales de los parámetros frecuencia respiratoria y amplitud respiratoria. En este modelo, la respiración asmática se caracteriza por una disminución de la amplitud respiratoria (= reducción del volumen respiratorio debido a la broncoconstricción) y el incremento de la frecuencia respiratoria (= reacción refleja). Este estado se conoce en los pacientes asmáticos como disnea.
Los cobayas albinos se sensibilizan, 22 días antes de iniciar el estudio, con 1 ml por animal de una solución al 0,1% de albúmina, en dos días consecutivos. El ataque experimental de asma se desencadena por la inhalación de una solución al 0,3% de albúmina durante 1 minuto. Tras una fase de recuperación de 40-60 minutos, los animales inhalan la sustancia de ensayo como solución acuosa. Inmediatamente después, se administra durante 1 minuto una solución al 0,3% de albúmina. EN la siguiente fase de recuperación de 30 minutos, los animales respiran aire normal. Este procedimiento se repite dos veces. Cuando el ataque de asma resulta amenazante para la vida, se administra oxígeno a los animales.

Claims (26)

1. Compuesto de la fórmula I
97
en la que
W significa un resto bivalente de la serie R^{1}-A-C(R^{13}) y
98
en donde los sistemas anulares
99
pueden contener uno o dos heteroátomos iguales o diferentes de la serie N y O, pueden estar saturados o sencillamente insaturados y que pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes R^{13} iguales o diferentes y/o con un o dos átomos de oxígeno de doble enlace, y en el que L representa C(R^{13}) o N, y en donde m1 y m2 significan, de manera independiente entre sí, uno de los números 0, 1, 2, 3 y 4, pero siendo la suma de m1 + m2 igual a uno de los números 1, 2, 3 y 4;
Y significa un grupo carbonilo o tiocarbonilo;
A significa un enlace directo, uno de los restos bivalentes alquileno (C_{1}-C_{6}), cicloalquileno (C_{5}-C_{6}), fenileno, fenilen-alquilo (C_{1}-C_{4}), o un resto bivalente de un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno, y que puede estar sustituido una o dos veces con alquilo (C_{1}-C_{6}), o con oxígeno o azufre doblemente enlazado, en el que en el resto fenilen-alquilo, el resto R^{1} está unido al grupo fenileno;
B significa un resto metileno o etileno bivalente, en donde el resto metileno y el resto etileno no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos restos iguales o diferentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo;
E significa R^{10}CO, HO-CH_{2} o R^{8}CO-O-CH_{2};
R significa hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{8}), en donde todos los restos R son independientes entre ellos y los restos R pueden ser iguales o diferentes;
R^{1} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{10}), que puede estar sustituido una o múltiples veces con flúor, R^{21}-(arilo)-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido en el resto arilo, (R^{21}-(aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{6})) eventualmente sustituido en el resto arilo, el resto Het-, Het-alquilo-(C_{1}-C_{6}) o uno de los restos X-NH-C(=NH)-R^{20}-, X^{1}-NH-R^{20}-, R^{22}N(R^{21})-C(O)-, O= y S=;
X significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil-(C_{1}-C_{8})-carboniloxi-alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, aril-(C_{6}-C_{10})-carbonilo eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-oxicarbonilo eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, que puede estar sustituido también en el resto arilo, hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{8}) o amino;
X^{1} tiene uno de los significados de X, o representa R'-NH-C(=N-''), en donde R' y R'' tienen, de forma independiente entre sí, los significados de X;
R^{2} significa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8});
R^{3} significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido con uno hasta seis átomos de flúor, arilo-(C_{6}-C_{12}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo, ciclalquilo-(C_{3}-C_{8}), cicloalquil-(C_{3}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), bicicloalquilo-(C_{6}-C_{12}), bicicloalquil-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), tricicloalquilo-
(C_{6}-C_{12}), tricicloalquil-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquenilo-(C_{2}-C_{8}), alquinilo-(C_{2}-C_{8}), R^{11}NH, COOR^{21}, CON(CH_{3})R^{4}, CONHR^{4}, CON(CH_{3})R^{15} o CONHR^{15};
R^{4} significa alquilo-(C_{1}-C_{8}), que no está sustituido o que está una o dos veces sustituido con restos iguales o diferentes de la serie hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{8}), R^{5}, cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aril-(C_{6}-C_{10})-alcoxi-(C_{1}-C_{4})-carbonilo, que puede estar sustituido también en el resto arilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, R^{6}-CO, R^{7}-CO, tetrazolilo, trifluorometilo;
R^{5} significa arilo-(C_{6}-C_{12}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el resto arilo, o un resto del anillo heterocíclico de 5 hasta 12 miembros, monocíclico o bicíclico, eventualmente sustituido, que puede estar aromática y parcialmente o totalmente saturaado y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{6} significa un resto de un aminoácido natural o no natural, iminoácido, aza-aminoácido eventualmente N-alquila-
do-(C_{1}-C_{8}) o N-(aril-(C_{6}-C_{12})-alquilado-(C_{1}-C_{8})), que puede estar sustituido también en el resto arilo, o un resto de un dipéptido o tripéptido, así como sus ésteres y amidas, en donde los grupos funcionales libres pueden estar protegidos por medio de grupos protectores habituales en la química de los péptidos, y en donde los átomos de nitrógeno pueden portar en los enlaces amida en el grupo R^{6}-CO un resto R como sustituyente;
R^{7} significa un resto de un heterociclo monocíclico o heterocíclico, saturado, de 5 a 7 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, pudiendo contener el heterociclo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos anulares adicionales, iguales o diferentes, de la serie oxígeno, nitrógeno y azufre y que puede estar eventualmente sustituido en los átomos de carbono y en los átomos de nitrógeno anular adicionales, en donde los átomos de nitrógeno anular adicionales pueden portar restos iguales o diferentes de la serie hidrógeno, R^{h}, HCO, R^{h}CO, R^{h}O-CO, HO-CO-alquilo-(C_{1}-C_{4}) y R^{h}O-CO-alquilo-(C_{1}-C_{4}) como sustituyentes, y R^{h} significa alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquil -(C_{3}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido o aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo;
R^{8} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), o fenil-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto fenilo;
R^{10} significa hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{8}), aril-(C_{6}-C_{10})-alcoxi-(C_{1}-C_{6}), que puede estar sustituido también en el resto arilo, aril-(C_{6}-C_{10})-oxi eventualmente sustituido, alquil-(C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi-(C_{1}-C_{6}), alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonil-oxi-alcoxi-(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{6})-amino, aminocarbonil-alcoxi- (C_{1}-C_{6}), o (mono-o di-(alquil-(C_{1}-C_{6})-amino)-carbonil-alcoxi-(C_{1}-C_{6});
R^{11} significa hidrógeno, R^{12a}, R^{12a}-CO, R^{12a}-O-CO, R^{12b}-CO o R^{12a}-S(O)_{2};
R^{12a} significa alquilo-(C_{1}-C_{10}), alquenilo-(C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{5}-C_{10}), cicloalquil-(C_{5}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{8}), arilo-(C_{8}-C_{14}) eventualmente sustituido, arilo-(C_{6}-C_{14})-alquilo-(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroariloeventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{8}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo, o el resto R^{15};
R^{12b} significa amino, di-(alquil-(C_{1}-C_{10}))-amino o R^{12a}-NH;
R^{13} significa hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{6});
R^{15} significa R^{16}-alquilo-(C_{1}-C_{6}) o R^{16};
R^{16} significa un resto bicíclico o tricíclico de 6 hasta 14 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que puede contener también uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar también sustituido con uno o múltiples sustituyentes de la serie alquilo-(C_{1}-C_{4}) y oxo;
R^{20} significa un enlace directo, o alquileno-(C_{1}-C_{2});
R^{21} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{8}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo, el resto Het o Het-alquilo-(C_{1}-C_{4}), en donde los restos alquilo pueden estar sustituidos una o múltiples veces con flúor, y los restos R^{21}, al aparecer en múltiples ocasiones, pueden ser iguales o diferentes;
R^{22} significa uno de los restos R^{21}-, R^{21}N(R^{21}- o R^{21}N(R^{21})-C(=N(R^{21}))-;
R^{30} significa uno de los restos R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31}, R^{32}(R)N-CS-N(R)-R^{31}, R^{32}-CO-N(R)-R^{31} o R^{32}(R)N-CO-R^{31}, en donde R^{30} no puede significar R^{32}-CO-N(R)-R^{31} cuando simultáneamente W signifique R^{1}-A-C(R^{13}), A signifique un enlace directo y R^{1} y R^{13} signifiquen hidrógeno;
R^{31} significa el resto bivalente -R^{33}-R^{34}-R^{35}-R^{36}-, en donde R^{36} está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolina en la fórmula I;
R^{32} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), que puede estar eventualmente sustituido con 1 hasta 6 átomos de flúor, alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}- C_{6}), cicloalquilo-(C_{5}-C_{6}), cicloalquil-(C_{5}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo;
R^{33} significa un enlace directo o un resto alquileno-(C_{1}-C_{4}) bivalente;
R^{34} significa un resto bivalente de la serie alquileno-(C_{1}-C_{6}), cicloalquileno-(C_{5}-C_{6}), arileno-(C_{6}-C_{10}) eventual-mente sustituido y heteroarileno eventualmente sustituido;
R^{35} significa un enlace directo o un resto alquileno-(C_{1}-C_{4}) bivalente;
R^{36} significa un enlace directo, el grupo -CO- o el grupo -S(O)_{n}-;
Het significa un resto de un anillo aromático o no aromático, monocíclico o policíclico, de 5 hasta 12 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos iguales o diferentes de la serie N y O como miembros del anillo, y eventualmente puede estar sustituido con uno o múltiples sustituyentes iguales o diferentes;
e y h significan, independientemente entre sí, 0 ó 1;
n significa 1 ó 2;
en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
2. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que
W significa el resto bivalente R^{1}-A-C(R^{13});
Y significa un grupo carbonilo;
A significa un enlace directo, uno de los restos bivalentes alquileno-(C_{1}-C_{6}), fenileno, fenilen-alquilo-(C_{1}-C_{2}), o el resto bivalente de un heterociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado, que puede contener uno o dos átomos de nitrógeno, y que puede estar sustituido una o dos veces con alquilo-(C_{1}-C_{6}) u oxígeno o azufre doblemente enlazado, en donde en el resto fenil-alquilo el resto R^{1} está unido al grupo fenileno;
B significa un resto metileno o un resto etileno bivalente, en donde el resto metileno y el resto etileno no están sustituidos, o están sustituidos con un resto de la serie alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo-(C_{2}-C_{8}), alquinilo-(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}), cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{6}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{6})
eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo;
E significa R^{10}CO, HO-CH_{2} o R^{8}CO-O-CH_{2};
R significa hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{8}), en donde todos los restos R son independientes entre sí y los restos R pueden ser iguales o diferentes;
R^{1} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{10}), que eventualmente puede estar sustituido con flúor una o múltiples veces, R^{21}-(arilo-(C_{6}-C_{10})) eventualmente sustituido en el resto arilo, (R^{21}-(aril-(C_{6}-C_{10}))-alquilo-(C_{1}-C_{6}) eventualmente sustituido en el resto arilo, el resto Het-, Het-alquilo-(C_{1}-C_{4}), o uno de los restos X-NH-C(=NH)-R^{20}-, X^{1}-NH-R^{20}- 
\hbox{y
O=;}
X significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), alquil-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, alquil-(C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, aril-(C_{6}-C_{10})carbonilo eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-oxicarbonilo eventualmente sustituido, aril-(C_{8}-C_{14})-alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, que puede estar sustituido también en el resto arilo, hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{6}) o amino;
X^{1} tiene uno de los significados de X, o significa R'-NH-C(=N-R''), en donde R' y R'' tienen, de forma independiente entre sí, los significados de X;
R^{2} significa hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{6});
R^{3} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{8}), que puede estar eventualmente sustituido con 1 hasta 6 átomos de flúor, arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo, cicloal-
quio-(C_{3}-C_{8}), cicloalquil-(C_{3}-C_{8})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), bicicloalquilo-(C_{6}-C_{12}), bicicloalquil-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), tri-
cicloalquilo-(C_{6}-C_{12}), tricicloalquil-(C_{6}-C_{12})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), alquenilo-(C_{2}-C_{8}), alquinilo-(C_{2}-C_{8}), R^{11}NH, COOR^{21}, CON(CH_{3})R^{4}, CONHR_{4}, CON(CH_{3})R^{15} o CONHR^{15};
R^{4} significa alquilo-(C_{1}-C_{6}), que no está sustituido o que está sustituido una o dos veces con restos iguales o diferentes de la serie hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{8}), R^{5}, cicloalquilo-(C_{3}-C_{8}) eventualmente sustituido, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, aril-(C_{6}-C_{10})-alcoxi-(C_{1}-C_{4})-carbonilo, que puede estar sustituido también en el resto arilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo, R^{6}-CO, R^{7}-CO, tetrazolilo, trifluorometilo;
R^{5} significa arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo, o un resto de un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, de 5 hasta 12 miembros, eventualmente sustituido, que puede ser aromático, parcialmente saturado o completamente saturado, y que puede contener uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{6} significa un resto de un aminoácido natural o no natural, o el resto de un dipéptido o tripéptido, así como sus ésteres y amidas, en donde los grupos funcionales libres pueden estar protegidos por grupos protectores habituales en la química de péptidos, y en donde los átomos de nitrógeno en los enlaces amida en el grupo R^{6}-CO pueden portar un resto R como sustituyente;
R^{7} significa un resto de un heterociclo monocíclico, saturado y de 5 hasta 7 miembros, unido a través de un átomo de nitrógeno, que puede contener uno o dos heteroátomos de anillo adicionales, iguales o diferentes, de la serie oxígeno, nitrógeno y azufre, y que puede estar eventualmente sustituido en los átomos de carbono y en los átomos de nitrógeno de anillo adicionales, en donde los átomos de nitrógeno de anillo adicionales pueden portar restos iguales o diferentes de la serie hidrógeno, R^{h}, HCO, R^{h}CO, R^{h}O-CO, HO-CO-alquilo-(C_{1}-C_{4}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, o arilo-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventual-mente sustituido en el resto arilo;
R^{8} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}) o feni-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto fenilo;
R^{10} significa hidroxi, alcoxi-(C_{1}-C_{8}), aril-(C_{6}-C_{10})-alcoxi-(C_{1}-C_{6}), que puede estar también sustituido en el resto arilo, aril-(C_{6}-C_{10})-oxi eventualmente sustituido, alquil-(C_{1}-C_{6})-carboniloxi-alcoxi-(C_{1}-C_{6}), alcoxi-(C_{1}- C_{6})-carboniloxi-alcoxi-(C_{1}-C_{6}), amino, mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{6}))-amino, aminocarbonil-alcoxi-(C_{1}-C_{6}) o (mono- o di-(alquil-(C_{1}-C_{6}))amino).carbonil-alcoxi-(C_{1}-C_{6});
R^{11} significa hidrógeno, R^{12a}, R^{12a}-CO, R^{12a}-O-CO, R^{12b}-CO, o R^{12a}-S(O)_{2};
R^{12a} significa alquilo-(C_{1}-C_{8}), alquenilo-(C_{2}-C_{8}), alquinilo-(C_{2}-C_{8}), cicloalquilo-(C_{5}-C_{6}), cicloalquil-(C_{5}C_{6})-alqui-
lo-(C_{1}-C_{4}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo, o el resto R^{15};
R^{12b} significa amino, di-(alquil-(C_{1}-C_{8}))-amino, o el resto R^{12a}-NH;
R^{13} significa hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{6});
R^{15} significa R^{16}-alquilo-(C_{1}-C_{6}), o R^{16};
R^{16} significa un resto bicíclico o tricíclico de 6 hasta 12 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que puede contener uno, dos, tres o cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre, y que también puede estar sustituido con uno o múltiples sustituyentes, iguales o diferentes, de la serie alquilo-(C_{1}-C_{4}) y oxo;
R^{20} significa un enlace directo o metileno;
R^{21} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{2})
eventualmente sustituido en el resto arilo, el resto Het- o Het-alquilo-(C_{1}-C_{2}), en donde los restos alquilo pueden estar sustituidos una hasta cuatro veces con flúor y los restos R^{21}, si aparecen en múltiples ocasiones, pueden ser iguales o diferentes;
R^{30} significa un resto R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31} o R^{32}(R)N-CS-N(R)-R^{31};
R^{31} significa un resto bivalente de la serie alquileno-(C_{1}-C_{6}), arileno-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, arilen-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto arileno, cicloalquileno-(C_{5}-C_{6}), cicloalquilen-(C_{5}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), heteroarileno eventualmente sustituido o heteroarilen-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto heteroarileno, en donde, en caso del resto arilenalquilo, del resto cicloalquenilalquilo y del resto heteroarilenalquilo, el grupo alquilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina de la fórmula I;
R^{32} significa hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{6}), que puede estar eventualmente sustituido con 1 hasta 6 átomos de flúor, alquenilo-(C_{2}-C_{6}), alquinilo-(C_{2}-C_{6}), cicloalquilo-(C_{5}-C_{6}), cicloalquil-(C_{5}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{4}), arilo-(C_{6}-C_{10}) eventual-mente sustituido, aril-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventual-mente sustituido en el resto arilo, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroaril-alquilo-(C_{1}-C_{4}) eventualmente sustituido en el resto heteroarilo;
Het significa un resto de un anillo monocíclico o policíclico, de 5 hasta 10 miembros, aromático o no aromático, que contiene 1 ó 2 heteroátomos iguales o diferentes de la serie N y O como miembros de anillo y que puede estar eventualmente sustituido con uno o múltiples sustituyentes, iguales o diferentes;
e y h significan, independientemente entre sí, 0 ó 1;
en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
3. Compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 y/o 2, en el que W tiene un significado diferente de CH_{2}, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
4. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en el que W significa el resto bivalente (alquilo-(C_{1}-C_{4})_{2}C<, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
5. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en el que B significa metileno no sustituido o metileno sustituido con alquilo-(C_{1}-C_{6}) o cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{2}), en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
6. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{30} significa uno de los restos R^{32}(R)N-CO-N(R)-R^{31} y R^{32}(R)N-CS-N(R)-R^{31}, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
7. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{31} significa arilen-(C_{6}-C_{10})-alquilo-(C_{1}-C_{2}) eventualmente sustituido en el resto arilo, en el que el grupo alquilo está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
8. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{32} significa arilo-(C_{6}-C_{10}) eventualmente sustituido, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
9. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{3} significa alquilo-(C_{1}-C_{4}), que puede estar eventualmente sustituido con 1 hasta 6 átomos de flúor, e significa 0 y h significa 1, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
10. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{3} significa arilo-(C_{6}-C_{10}) no sustituido o sustituido, e significa 0 y h significa 1, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
11. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R^{30} significa el resto R^{32}NH-CO-NH-R^{31} y, en el mismo, R^{31} significa el resto bivalente -(1,4-fenilen)-CH_{2}-, en el que el grupo metileno está unido al átomo de nitrógeno en el anillo de imidazolidina, y R^{32} significa fenilo no sustituido o sustituido, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
12. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 11, en el que W tiene un significado diferente de CH_{2}, B significa metileno no sustituido o metileno sustituido con alquilo-(C_{1}-C_{6}) o cicloalquil-(C_{3}-C_{6})-alquilo-(C_{1}-C_{2}), R^{30} significa el resto R^{32}NH-CO-NH-R^{31}, R^{31} significa el resto bivalente -(1,4-fenilen)-CH_{2}-, en el que el grupo metileno está unido al átomo de nitrógeno del anillo de imidazolidina, R^{32} significa fenilo no sustituido o sustituido, y el grupo -NR-[C(R)(R)]_{e}-C(R^{2})(R^{3})-[C(R)(R)]_{h}-E en la fórmula I significa el grupo -NH-CH(R^{3})-CH_{2}-E, en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
13. Ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido)-bencil)-2, 5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-
acetilamino)-3-metil-propiónico de la fórmula
100
y sus sales fisiológicamente tolerables.
14. Ácido (S)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-(2-metilfenil)-ureido)-bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-fenil-propiónico de la fórmula
101
y sus sales fisiológicamente tolerables.
15. Sal sódica del ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido) -bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-(2-metilpropil)-acetilamino)-3-metil -propiónico de la fórmula
102
y sus sales fisiológicamente tolerables.
16. Sal sódica del ácido (R)-3-((S)-2-(4,4-dimetil-3-(4-(3-fenilureido) -bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-2-ciclopropilmetil-acetilamino)-3-metil -propiónico de la fórmula
103
y sus sales fisiológicamente tolerables.
17. Compuesto de la fórmula
104
en el que R^{3} significa metilo, R^{57} significa hidrógeno y R^{58}, isobutilo.
18. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque se lleva a cabo una condensación fragmentaria de un compuesto de la fórmula II
105
con un compuesto de la fórmula III
(III)H---
\uelm{N}{\uelm{\para}{R}}
---[---
\melm{\delm{\para}{R}}{C}{\uelm{\para}{R}}
--]_{e}---
\melm{\delm{\para}{R ^{3} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{2} }}
---[---
\melm{\delm{\para}{R}}{C}{\uelm{\para}{R}}
---]_{h}---E
en donde en las fórmulas II y III los grupos W, Y, B, E, R, R^{2}, R^{3}, R^{30}, así como e y h son como se han definido en las reivindicaciones 1 a 17, o pueden estar contenidos también grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores, y en donde G significa hidroxicarbonilo, alcoxi-(C_{1}-C_{6})-carbonilo o derivados activados de ácidos carboxílicos.
19. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, y/o una sal fisiológicamente tolerable del mismo, para utilizar como medicamento.
20. Preparado farmacéutico, caracterizado porque contiene uno o múltiples compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, y/o sus sales fisiológicamente tolerables y un vehículo farmacéuticamente inocuo.
21. Preparado farmacéutico, caracterizado porque contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, y/o una sal fisiológicamente tolerable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente inocuo.
22. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, y/o una sal fisiológicamente tolerable del mismo, para utilizar como antiinflamatorio.
23. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, y/o una sal fisiológicamente tolerable del mismo, para utilizar en el tratamiento o la prevención de la artritis, artritis reumatoide, poliartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, o de enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central.
24. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, y/o una sal fisiológicamente tolerable del mismo, para utilizar en el tratamiento o la prevención de asma o alergias.
\newpage
25. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, y/o una sal fisiológicamente tolerable del mismo, para utilizar en el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, re-estenosis, diabetes, lesiones de trasplantes de órganos, enfermedades inmunológicas, enfermedades auto-inmunológicas, crecimiento de tumores o metástasis tumorales, o de la malaria.
26. Compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 17, y/o una sal fisiológicamente tolerable del mismo, para utilizar como inhibidor de la adhesión y/o migración de leucocitos, o para inhibir el receptor VLA-4.
ES98121670T 1997-11-19 1998-11-13 Derivados de imidazolidina sustituidos, su preparacion, su utilizacion y preparados farmaceuticos que los contienen. Expired - Lifetime ES2202718T3 (es)

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